CH631447A5 - Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. Download PDF

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CH631447A5
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alpha
amino
dimethylaminosulfonyl
benzimidazole
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Charles Johnson Paget
James Wesley Chamberlin
James Howard Wikel
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Lilly Co Eli
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Description

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer benzimidazole, die das Wachstum von Viren, insbesondere von Rhinoviren, Polioviren, Coxsackieviren, Echoviren und Mengoviren hemmen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Sulfonylbenzimid-azole weisen die folgende Formel auf worin
R für CrC4-Alkyl oder -NR3R4 steht, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander CrC3-Alkyl bedeuten, R2 Cj-Q-Alkyl oder Phenyl ist,
Z C1-C4-Acyloxyimino, Benzoyloxyimino oder d-Methoxy-
carbonyloxyimino bedeutet und der Rest
R2\Cf sich in Stellung 5 oder 6 befindet.
Die neuen Sulfonylbenzimidazole der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
R —
worin R und R2 die oben angegebene Bedeutungen haben und Z' die Hydroxyiminogruppe ist, in 5(6)-Stellung entsprechend acyliert.
Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
R — VC
NMR
(IA)
2
worin R, R2 weiter oben definiert sind, Z" C1-C4-Acyloxy-imino ist und Rj C1-C4-Acyl bedeutet. Das Verfahren zur
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Herstellung der Verbindungen der Formel IA ist dadurch gekennzeichnet, dass man die weiter oben genannten Verbindungen der Formel II gleichzeitig in 5(6)-Stellung und 2-Stellung entsprechend acyliert.
Die Angabe «tautomeres Benzimidazol» bezieht sich auf ein als Ausgangsmaterial verwendetes Benzimidazol, das an einem der beiden Stickstoffatome durch ein Wasserstoffatom substituiert sein kann. Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzimidazol, das am Stickstoff unsubstituiert ist und in Stellung 5 des Benzolrings eine Substituentengruppe aufweist, hat eine entsprechende tautomere Form, bei der der Substituent wahlweise in Stellung 6 liegen kann. Das Isomerengemisch lässt sich bezeichnen, indem man die möglichen Positionen durch 5(6) beziffert. Infolge dieser Tautomerie entsteht bei der Umsetzung eines 5(6)-substituierten Benzimidazols mit einem Sulfonylchlorid der Formel III ein Isomerengemisch der 5(6)-substituierten Sulfonylbenzimidazole.
Der Ausdruck CrC4-Alkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, nämlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl. Die Angabe CrC4-Alkyl schliesst die Definition CrC3-Alkyl ein.
Die Ausgangsmaterialien sind Benzimidazole, die in den Stellungen 5(6) Substituenten aufweisen, welche unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen bei ihrer Herstellung nicht mit dem als Reaktant verwendeten Sulfonylchlorid reagieren sollten. Benzimidazol und Sulfonylchlorid werden normalerweise in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt, gewünschten-falls kann man jedoch auch mit einem Überschuss einer der beiden Verbindungen arbeiten. Die Umsetzung lässt sich in einer Reihe nichtreaktionsfähiger Lösungsmittel durchführen, und Beispiele hierfür sind Aceton, Tetrahydrofuran (THF), tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Di-chlorethan oder Chloroform. Das Reaktionsmedium kann ferner mit Base versetzt werden, die dann als Säurebindemittel dient. Einige Beispiele für zu diesem Zweck geeignete Basen sind Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Na-triumbicarbonat oder Natriumhydrid. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Umsetzung ist Aceton, das Triethylamin oder Tetrahydrofuran mit DMF enthält, welches Natriumhydrid als Base enthält.
Die Umsetzung wird am besten bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittelsystems durchgeführt. Vorzugsweise wird bei Rückflusstemperatur gearbeitet, und bei dieser Temperatur ist die Reaktion praktisch innerhalb von 1 bis 48 Stunden beendet.
Als Reaktionsprodukt erhält man ein 1-SuIfonylbenz-imidazol, und dieses wird im folgenden einfach als Sulfonyl-benzimidazol bezeichnet. Das Reaktionsprodukt kann durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Einengen des Filtrats zur Einleitung der Kristallisation isoliert werden. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol behandeln, um auf diese Weise irgendwelches unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die das gewünschte Sulfonylbenzimidazol enthaltende Lösung wird gewöhnlich zur Auskristallisierung des Produkts konzentriert, oder man dampft sie unter Bildung eines zweiten Rückstands ein, den man beispielsweise in Methanol löst. Aus dem Methanol kann das Sulfonylbenzimidazol durch Kristallisation gewonnen werden. Die Umsetzung des tautomeren Benzimidazols mit dem Sulfonylchlorid führt im allgemeinen zu einem 1 : 1 Gemisch aus den 5- und 6-substituierten Sulfonylbenzimidazol-Isomeren. Diese Isomeren lassen sich durch fraktionierte Kristallisation
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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4
oder Säulenchromatographie voneinander trennen. Normalerweise kristallisiert das 6-Isomer zuerst aus einer Lösung des Gemisches aus. Setzt man beispielsweise Ethyl-2-amino--5-benzimidazolcarboxylat mit Dimethylsulfamoylchlorid in Aceton, das Triethylamin enthält, um, dann kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch zuerst Ethyl-l-dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat und Restmengen an 6-Isomer.
Die Isomeren können durch ihre kernmagnetischen Resonanzspektren im Vinylprotonenbereich (7,0 bis 8,3 ppm) identifiziert werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können aus den entsprechenden Sulfonylbenzimidazolen, in welchen Z' Sauerstoff bedeutet, durch Umsetzung mit Hydroxylamin erhalten werden.
Diejenigen neuen 2-Acylaminosulfonylbenzimidazole, bei denen der Substituent Rx eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden hergestellt, indem man ein entsprechendes 2-Aminosulfonylbenzimidazol mit einem entsprechenden Säureanhydrid acyliert. Durch Rühren eines Gemisches eines l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-ben-zoylbenzimidazol-Isomeren mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur erhält man so beispielsweise ein 1-Dime-thylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzoylbenzimidazol in Form eines Gemisches. Die isomeren 2-Acetamidosulfonyl-benzimidazole können durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton oder vorzugsweise Methanol oder Ethanol voneinander getrennt werden.
5(6)-Ketosulfonylbenzimidazole, bei denen Z für Sauerstoff steht, und die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II dienen, können aus den entsprechenden 5(6)-Ketobenzimidazolen durch Umsetzen mit einem Sulfonylchlorid der Formel RS02C1 hergestellt werden. Das hierzu als Ausgangsmaterial benötigte Ketobenzimidazol kann in in der Benzimidazolchemie bekannter Weise aus dem entsprechenden Keto-o-phenylendiamin hergestellt werden. In der belgischen OS 93 791 wird beispielsweise die Herstellung von Keto-o-phenylendiamin der Formel
0 .
« / \
R —0—< >—NU
\ __ /
'\h
2
beschrieben, worin R2 für Niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht. Die Herstellungsmethode besteht gewöhnlich in einer Ammonolyse und Reduktion eines 4--Halogen-3-nitro-phenylketons, zu dem man durch Friedel-Crafts-Reaktion von entweder (1) einem Halogen-3-nitro-benzoylchlorid mit einem entsprechenden Kohlenwasserstoff oder (2) einem Halogenbenzol mit einem entsprechenden Säurechlorid und nachfolgende Aromatennitrierung gelangt. Die als Ausgangsmaterial benötigten Ketobenzimidazole können wahlweise auch aus Acetanilid durch eine Friedel-Crafts-Acylierung mit dem jeweiligen Derivat einer C2-C8-Alkancarbonsäure hergestellt werden. Durch anschliessende Nitrierung des dabei erhaltenen 4-Ketoacetanilids kann man ein 2-Nitro-5-ketoacetanilid erhalten. Die nachfolgende bevorzugte Hydrolyse dieses Acetanilids führt zu einem 2--Nitro-4-ketoanilin. Dieses Nitroanilin kann anschliessend zu einem 4-Keto-o-phenylendiamin hydriert werden, aus dem durch Ringschluss das entsprechende 2-substituierte--5(6)-ketobenzimidazol entsteht.
Die für das oben beschriebene Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Benzimidazole können nach einer Reihe in der Benzimidazolchemie bekannter Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung zahlreicher Benzimidazole 5 dieser Art wird in dem Buch «The Chemistry of Heterocy-clic Compounds, Imidazole and Its Derivatives (Interscience Publishers Co., New York, 1953)» von Weissberger näher beschrieben. Die als Ausgangsmaterial benötigten 2-Amino-benzole können hergestellt werden, indem man die entspre-10 chenden o-Phenylendiamine mit Cyanogenbromid cyclisiert, wie dies beispielsweise in Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) und GB-PS 551 524 beschrieben wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die in diesen Beispielen 15 zur Charakterisierung der Produkte verwendete Angabe (m/e) bezieht sich auf das Verhältnis von Masse zu Ladung von Ionen, die im Massenspektrum der Produkte erscheinen. Im allgemeinen entsprechen diese Werte Molekulargewichten der vorwiegenden Maxima.
20
Beispiel 1
Eine Lösung von 359 mg (1 mMol) 1-Dimethylamino-sulfonyl-2a-mino-5(6)-(aIpha-hydroxyiminobenzyl)benzimid-azol in 4,4 ml Dimethylformamid versetzt man unter Rüh-25 ren mit 54 mg (1 mMol) Natriummethoxid. Die Lösung wird anschliessend mit 102 mg (1 mMol) Essigsäureanhydrid versetzt und 5 Minuten gerührt. Hierauf versetzt man die Lösung mit 26,5 ml Wasser und 25 ml eines Puffers (pH = 7,00). Durch anschliessendes einstündiges Rühren 30 und nachfolgendes Filtrieren dieser Lösung erhält man 320 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-acet-oxyiminobenzyl)benzimidazol, das bei 137 - 139°C schmilzt. Analyse für C18H19N504S; MG 401;
berechnet: C 53,85 H 4,77 N 17,45 35 gefunden: C 53,58 H 4,59 N 17,80
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1 g (0,003 Mol) l-Isopropylsulfonyl-2-40 -amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 162 mg (0,003 Mol) Natriummethoxid, 10 ml Dimethylformamid und 0,3 ml Essigsäureanhydrid wiederholt, wodurch man zu 900 mg l-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-acetoxy-iminobenzyl)benzimidazol gelangt.
45 Analyse für C19H20N4O4S; MG 400;
berechnet: C 56,99 H 5,03 N 13,99 gefunden: C 57,20 H 5,24 N 13,86
Beispiel 3
50 181mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha--hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 2 ml Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid werden miteinander vermischt, worauf man das Ganze 17,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft, wor-55 auf man den Rückstand mit Methanol extrahiert und den Methanolextrakt eindampft. Auf diese Weise erhält man 132 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-(alpha--acetoxyiminobenzyl)benzimidazol, das bei 162 bis 165°C unter Zersetzung schmilzt.
60 Analyse für C29H21N505S; MG 443;
berechnet: C 54,17 H 4,77 N 15,79 gefunden: C 54,03 H 4,89 N 15,85
Beispiel 4
65 Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 359 mg (1 mMol) 1-Dimethylaminosulfo-nyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 4,4 ml Dimethylformamid, 54 mg (1 mMol) Natriummeth-
5
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oxid und 130 mg Propionsäureanhydrid wiederholt, wodurch man 367 mg l-DimethyIaminosulfonyl-2-amino-5(6)--(alpha-propionyloxyiminobenzyl)benzimidazol, m/e = 415, erhält.
Beispiel 5
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 359 mg (1 mMol) 1-Dimethylaminosulfo-nyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 4,4 ml Dimethylformamid, 54 mg Natriummethoxid und 158 mg (1 mMol) Buttersäureanhydrid wiederholt, wodurch man zu 342 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)--(alpha-butyryloxyiminobenzyl)benzimidazol gelangt.
Analyse für C20H23N5O4S; MG 429;
berechnet: C 55,93 H 5,40 N 16,31
gefunden: C 54,05 H 5,21 N 17,13
Beispiel 6
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 539 mg (1,5 mMol) 1-Dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimid-azol, 6,6 ml Dimethylformamid, 81 mg (15 mMol) Natriummethoxid und 339 mg (1,5 mMol) Benzoesäureanhydrid wiederholt, wodurch man 600 mg 1-DimethylaminosulfonyI--2-amino-5(6)-(alpha-benzoyloxyiminobenzyl)-benzimidazol, m/e = 463 erhält.
Beispiel 7
Eine Lösung von 359 mg (1 mMol) 1-Dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-(aIpha-hydroxyiminobenzyl)benzimid-azol in 4 ml Dimethylformamid wird mit 63 mg (1,2 mMol) Natriummethoxid versetzt. Anschliessend versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 100 mg (1,1 mMol) Methoxycarbonylchlorid in 0,5 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird dann 5 Minuten gerührt und hierauf mit 40 ml eines Puffers (pH = 7,00) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann erneut 5 Minuten gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 290 mg l-DimethyIaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-meth-oxycarbonyloxyiminobenzyl)benzimidazol, m/e = 417, erhält.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (IA) sind antivirale Mittel mit Breitbandwirkung. Sie hemmen nicht nur in besonderer Weise das Wachstum von Echovirus, Mengo-virus, Coxsackievirus (A9, 21, B5), Poliovirus (Typen I, II, III) oder Rhinovirus (25 Stämme), sondern inhibieren auch verschiedene Arten von Influenzaviren, wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B). Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Unterdrückung des Wachstums verschiedener Viren in vitro wird anhand eines Plättchensuppres-sionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology 9(1), 66-72 (1961) beschriebenen Test ähnelt. Die hierzu im einzelnen verwendeten Untersuchungsmethoden werden im folgenden näher beschrieben.
Untersuchungsmethoden
Nierenzellen (BSC-1) oder Helazellen (5-3) afrikanischer grüner Meerkatzen lässt man bei einer Temperatur von 37°C in 25 ml Kolben in Medium 199 wachsen, das 5% inaktiviertes fötales Rinderserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150 mcg/ml) enthält. Sobald zusammenhängende Einschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer entsprechenden Virusverdünnung (Echovirus, Mengovirus, Coxsackievirus, Poliovirus oder Rhinovirus). Nach 1 Stunden langer Absorption bei Raumtemperatur überdeckt man die mit den Viren infizierte Zellschicht mit einem Medium aus einem Teil 1-prozentigem Ionagar Nr. 2 und einem Teil doppelstarkem Medium 199 mit FBS, Penicillin und Streptomycin, das Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50, 25, 12, 6, 3 und 0 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) enthält. Derjenige Kolben, der keinen Wirkstoff enthält, dient als Kontrolle für die Untersuchungen. Die Herstellung entsprechender Stammlösungen der Sulfonylbenzimidazole der Formeln (I) und (IA) erfolgt in Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 104 mcg/ml. Die Kolben werden 72 Stunden bei einer Temperatur von 37°C mit Poliovirus, Coxsackievirus, Echovirus und Mengovirus inkubiert und 120 Stunden bei einer Temperatur von 32°C mit Rhinovirus inkubiert. Plättchen sind an denjenigen Stellen zu sehen, an denen das Virus die Zellen infiziert hat und sich reproduziert. Zur Inakti-vierung des Virus und zur Fixierung der Zellschicht auf der Oberfläche des Kolbens versetzt man jeden Kolben mit einer Lösung aus lOprozentigem Formalin und 2% Natriumacetat. Die Virusplättchen werden unabhängig von ihrer jeweiligen Grösse nach Anfärben der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett gezählt. Die Plättchenauszählung vergleicht man bei jeder Wirkstoffkonzentration mit der Kontrollauszählung. Die Aktivität des jeweiligen Wirkstoffs wird in Form der prozentualen Plättchenreduktion oder der prozentualen Inhibierung ausgedrückt. Als Mass für die Aktivität lässt sich wahlweise auch die durch das Symbol I50 angegebene Wirkstoffkonzentration verwenden, die die Plättchenbildung um 50% inhibiert. Die 50prozentige Inhibierung wird durch das Symbol I50 bezeichnet.
Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Form der Inhibierung von Poliovirus Typ I ausgedrückt, da dieses Virus leicht wächst und zu übereinstimmenden Ergebnissen führt. Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen ist jedoch auch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt worden, wie gegenüber Coxsackievirus (A9, A21, B5), Echovirus (Stämme 1-4), Mengovirus, Rhinovirus (25 Stämme) und Poliovirus (Typ I, II, III). Die für verschiedene Thiazolinylbenzimidazole erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist die Nummer des jeweiligen Beispiels angegeben, das dem jeweiligen Wirkstoff entspricht. In Spalte 2 ist die Stellung 5(6) des entsprechenden Benzimidazols angeführt, und aus den Spalten 3 bis 10 geht die jeweilige prozentuale Virusplättchenreduktion bei Wirkstoffverdünnungen von 0,75 bis 100 Microprogramm pro Milliliter (mcg/ml) hervor.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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TABELLE 1
Polio I Blättchenreduktion durch l-substituierte-sulfonyl-2-amino-5(6)-substituierte-benzimidazole
Wirkstoffkonzentration (mcg/ml) *
Beispiel Nr.
Isomer
100
50
25
12
6
3
1,5
0,75
1
6
tox.
tox.
leicht tox.
100
100
100
100
100
2
6
mittel tox.
mittel tox.
100
100
100
81
57
19
3
6
tox.
100
100
100
100
100
100
100
4
6
100
100
100
100
100
100
100
100
6
6
tox.
mittel tox.
100
100
100
100
100
100
7
6
mittel tox.
mittel tox.
100
100
100
100
100
100
0
N
01
I
£L ?T
S
Ss Ä
s* §
3
i o o
Wirkstoffkonzentration in Mikroprogramm pro Milliliter.
Die Sulfonylbenzimidazole werden sowohl in Form reiner Verbindungen als auch in Form von Isomerengemischen untersucht. Beide Isomeren hemmen das Virenwachstum, das 6-Isomer ist im allgemeinen jedoch wirksamer als das 5-Isomer.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (IA) unterdrücken das Wachstum mehrerer Viren, wenn man sie zu einem Medium gibt, in dem die Viren wachsen. Die genannten Verbindungen können daher in wässriger Lösung, vorzugsweise zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekontaminierung von Oberflächen verwendet werden, auf denen Polioviren, Coxsackieviren, Rhinoviren oder Influenzaviren vorhanden sind, wie beispielsweise Krankenhausglaswaren, Krankenhausarbeitsflächen und Flächen, wie sie zur Herstellung von Nahrungsmitteln verwendet werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen lassen sich ferner auch oral Menschen und warmblütigen Tieren in Dosen von 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht verabreichen. Die Verabfolgung kann bedarfsweise periodisch wiederholt werden. Im allgemeinen wird die antivirale Verbindung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht. 30 Die Verbindungen der Formeln (I) und (IA) werden vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Ad-juvantien, die sich für die jeweilige Verabreichungsart eignen, verwendet. Im Falle einer oralen Verabreichung kann man die Verbindungen daher mit pharmazeutischen Ver-35 dünnungsmitteln oder Trägern modifizieren, wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesium-stearat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumalginat, Natriumbenzoat oder Stearinsäure. Zubereitungen dieser Art lassen sich für entsprechende Ver-40 abreichungszwecke als Tabletten oder in Kapseln eingeschlossen formulieren. Darüberhinaus können die neuen Verbindungen auch parenteral verabfolgt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe lassen sich ferner auch mit Flüssigkeiten vermischen und dann als 45 Nasentropfen oder Intranasalspray verwenden.
v

Claims (9)

631447 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylbenz-imidazolen der Formel (I) worin R für Cj-C4-Alkyl oder -NR3R4 steht, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander C1-Cs-Alkyl bedeuten, K2 C,-C4-Alkyl oder Phenyl ist, Z Ci-C4-Acyloxyimino, Benzoyloxyimino oder d-Methoxy- carbonyloxyimino bedeutet, und der Rest sich in Stellung 5 oder 6 befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) worin Z' die Hydroxyiminogruppe ist, in 5(6)-Stellung entsprechend acyliert.
1
(IA)'
20 worin
R für Cj-Q-Alkyl oder -NR3R4 steht, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Cj-Co-Alkyl bedeuten, Rj Cj-C^Acyl darstellt,
R2 Ci-Q-Alkyl oder Phenyl ist,
25 Z" Cj-Q-Acyloxyimino bedeutet,
und der Rest sich in Stellung 5 oder 6 befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
35
R
40
*—NH
(II)
worin Z' die Hydroxyiminogruppe ist, gleichzeitig in 5(6)-45 Stellung und in 2-Stellung entsprechend acyliert.
1 -Isopropylsulf onyl-2-amino-5 (6)-(alpha-acetoxyiminobenzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Isopro-pyIsulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benz-imidazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-DimethyIaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-acetoxyimino-benzyl)benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-DimethylaminosuIfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyimino-benzyDbenzimidazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-propionyloxy-iminobenzyDbenzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-(alpha-hydroxy-iminobenzyl)benzimidazol mit Propionsäureanhydrid umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-benzoyloxy-iminobenzyl)benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxy-iminobenzyl)benzimidazol mit Benzoesäureanhydrid umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-DimethylaminosuIfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-methoxycar-bonyliminobenzyDbenzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha--hydroxyiminobenzyl)benzimidazol mit Methoxycarbonyl-chlorid umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-butyryloxy-iminobenzyl)benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxy-iminobenzyl)benzimidazol mit Buttersäureanhydrid umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylbenz-imidazolen der Formel
-NHR
9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-(alpha-acetoxy-iminobenzyl)benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxy-50 iminobenzyl)benzimidazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
Der obere Atmungstrakt wird äusserst häufig von Viren 55 befallen. Allein in den Vereinigten Staaten von Amerika kommt es entsprechenden Schätzungen zufolge jährlich zu nahezu einer Billion derartiger Erkrankungen. Entsprechende Studien in England [Tyrell, Lancet und Bynoe, 16 (1966)] haben gezeigt, dass 74 Prozent von Personen mit Erkältun-60 gen durch Rhinoviren infiziert sind. Es wurden bereits über 80 Stämme von Rhinoviren identifiziert, und die Entwicklung eines einfachen Vaccins gegen Rhinoviren ist daher nicht möglich. Günstiger scheinen die Aussichten zur Bekämpfung solcher Erkrankungen daher mit Chemotherapeu-55 tika zu sein.
Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrückung des Wachsens von Viren in vitro wurde bereits unter Einsatz eines Virus-Plättchensuppressionstests gezeigt,
der dem in Applied Microbiology 9(1), 66 (1961) beschriebenen Test ähnlich ist.
Bestimmte antifungal wirksame 1-Dimethylaminosulfo-nyl-2-aminobenzimidazole sind aus US-PS 3 853 908 bekannt.
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