CH628034A5 - Process for the preparation of new benzo[c]quinol-9-(8H)-ones - Google Patents

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Description

Cette invention concerne la préparation de certaines nouvelles l-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoléine-9(8H)-ones et de leurs dérivés, utilisables comme agents agissant sur le système nerveux central, en particulier comme analgésiques et tranquillisants, comme agents hypotenseurs chez les mammifères et l'homme, comme agents permettant de traiter le glaucome et comme agents diurétiques; et cette invention concerne également la préparation de certains produits de départ servant à obtenir les composés susmentionnés.
L'invention a pour objet des procédés de préparation d'un composé de formule
10
OR
R,
'6
dans laquelle
Ri = H, benzyle, benzoyle, C^-alcanoyle ou -CO-(CHi)p—NR2R3 (p = 0; 1 à 4) où R2 et R3 pris séparément, identiques ou non, sont de l'hydrogène ou des groupements Cj^-alkyle ; ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un noyau pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino ou N-(Cj^,-alkyl)-pipérazino ;
R4 = H, C1_fi-alkyle ou -(CH2)Z-C6H5 (z = 1 à 4) ;
R5 = H,CH3,C2H5;
R6 = H; -(CH2)y-COO(C1_Jalkyle) (y = 0; 1 à 4);
-(CH2)y-carbobenzyloxy, formyle, C,_5-alcanoyle, C^-al-kyle; -(CH2) W-C6H5 ou -^0(CH2),„-C6H5;
Z = C^tj-alkylène ou -(alk1)m-X-(alk2)n où (alkj) et (alk2) sont identiques ou différents et sont un groupement C1_9-alky-lène la somme des atomes de carbone de (alkj) + (alk2) n'étant pas supérieure à 9 ; chacun de n et m est 0 ou 1 ; et X est O, S, SO ou S02;et
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
628 034
W est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, pyridyle, pipéridyle,
"O"
W! où W, est un atome d'hydrogène, de fluor, ou de chlore, ou un groupement
-CH
\
(CH2)b
CH-W2 où W2 est un atome d'hydrogène ou
Wj ; a = 1 à 5 et b = 0 à 5, la somme de a et b n'étant pas supérieure à 5.
Une autre possibilité de nomenclature pour les composés décrits ici est basée sur le remplacement de la racine «benzofc]-quinoléine» par «phénanthridine». Ainsi, la d,l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10aa-octahydro-l-acetoxy-9ß-hydroxy-6ß-méthyl-3(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine devient la d, l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10, lOaa-octahydro- l-acétoxy-9P-hydroxy-6ß-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyIoxy)phénanthridine.
En dépit de la disponibilité actuelle d'un certain nombre d'agents analgésiques, la recherche en vue de trouver de nouveaux agents améliorés se poursuit, ce qui met en évidence l'absence d'un agent utilisable pour lutter contre les douleurs élevées avec un minimum d'effets secondaires. L'agent le plus couramment utilisé, l'aspirine, n'est pas d'un intérêt pratique pour lutter contre les douleurs élevées et on sait qu'il présente divers effets secondaires indésirables. D'autres agents analgésiques plus puissants comme le d-propoxyphène, la codéine et la morphine, possèdent des propriétés d'accoutumance. Le besoin d'agents analgésiques améliorés et puissants et donc évident.
Les propriétés analgésiques du 9-nor-9ß-hydroxyhexahy-drocannabinol et d'autres composés de structures cannabi-noïdes, comme le A8-tétrahydrocannabinol (A8-THC) et de son métabolite primaire, le 1 l-hydroxy-As-THC, ont été décrites par Wilson and May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MEDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17,475-476 (1974), et J. Med. Chem., 18,700-703 (1975).
Les brevets des E.U.A. Nos 3 507 885 et 3 636 058 délivrés respectivement le 21 Avril 1970 et le 18 Janvier 1972, décrivent divers l-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo[b, djpyrannes ayant en position 9 des substituants comme les groupements oxo, hydro-carbyle, et hydroxy ou chloro, hydrocarbylidène, et leurs intermédiaires appropriés.
Le brevet des E.U.A. N° 3 649 650 délivré le 14 Mars 1972 décrit une série de dérivés de tétrahydro-6,6,9-trialkyl-6H-di-benzo[b, d]pyranne ayant en position 1 un groupement u)-di-alkyl-aminoalcoxy, actifs comme agents psychothérapeutiques.
La demande de brevet allemande N° 2 451 934 publiée le 7 Mai 1975 décrit des l,9-dihydroxyhexahydrodibenzo[b, djpyrannes et certains dérivés 1-acylés ayant en position 3 un groupement alkyle ou alkylène, comme agents hypotenseurs, psychotropes, sédatifs et analgésiques. Les hexahydro-9H-diben-zo[b, d]pyran-9-ones utilisées comme précurseurs dans leur préparation et dont il est indiqué qu'elles ont la même utilité que les composés 9-hydroxylés correspondants, sont décrites dans la demande de brevet allemande N° 2 451 932 publiée le 7 Mai 1975.
Le brevet des E.U.A. N° 3 856 821 délivré le 24 Décembre 1974 décrit une série de 3-alcoxy-dibenzo[b, d]pyrannes ayant une activité anti-arthritique, anti-inflammatoire et une activité sur le système nerveux central.
Bergel et al., J. Chem. Soc., 286-287 (1943) ont étudié le remplacement du groupement pentyle en position 3 du 7,8,9,10-tétrahydro-3-pentyl-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo[b,
d]pyran-l-ol par un groupement alcoxy (butoxy, pentyloxy, hexyloxy et octyloxy) et ont trouvé qu'il conduit à une inactivité biologique. Il est indiqué que le dérivé hexyloxy présente une faible activité du type hashish à 10-20 mg/kg. Les autres éthers s ne présentent pas d'activité à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg.
Dans une étude plus récente, Loev et al., J. Med. Chem., 16, 1200-1206 (1973) décrivent une comparaison des 7,8,9,3 0-té-trahydro-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-ols substitués en position 3 par des groupements -OCH(CH3)C=;H1.. io -CH2CH(CH3)C5Hn ou -CH(CH3)-C5Hn. Le composé comportant une chaîne latérale éther est moitié moins actif, en ce qui concerne l'activité sur le système nerveux central, que le composé correspondant dans lequel la chaîne latérale alkyle est fixée directement au cycle aromatique au lieu d'être fixée par 15 l'intermédiaire d'un atome d'oxygène; et 5 fois plus actif que le composé dans lequel l'oxygène est remplacé par un groupement méthylène.
Hoops et al., J. Org. Chem., 33,2995-2996 (1968) décrivent la préparation de l'homologue 5-aza du A6a (10a)-tétrahy-20 drocannabinol appelé ici 7,8,9,10-tétrahydro-l-hydroxy-
5.6.6.9-tétraméthyl-3-n-pentylphénanthridine, mais n'indiquent aucune utilité pour le composé. Beil dans «Psychomimetic Drugs», édité par Efron, Raven Press, New York, 1970, page 336, indique que le composé est «totalement inerte en pharma-
25 cologie animale».
Hardman et al., Proc. West. Pharmacol. Soc., 14,14-20 (1971) indique une certaine activité pharmacologique pour la
7.8.9.10-tétrahydro-l-hydroxy-6,6,9-triméthyl-3-n-pentyl phénanthridine, un 5-aza-A6a(10)a-tétrahydrocannabinol.
30 Mechoulam et Edery dans «Marijuana» édité par Mecou-lam, Academic Press, New York, 1973, page 127, observent que les changements structuraux principaux dans la molécule de té-trahydrocannabinol semblent donner des réductions importantes de l'activité analgésique.
35 Paton dans Annual Review of Pharmacology, 15,192 (1975) présente des généralisations sur les relations structure-action parmi les dérivés du type cannabinoïde. La présence du groupement gem-diméthyle sur le cycle pyranne est cruciale pour l'activité du type cannabinoïde et la substitution de N à O 40 dans le cycle pyranne enlève l'activité.
On a maintenant trouvé que certains benzo[c]quinoIéines, notamment les l,9-dihydroxyoctahydro-6H-benzo[c]quino-léines (I), les l-hydroxyhexahydro-6H-benzo[c]quinoléine-9(8H)-ones (II) et les 1-hydroxy-tétrahydroquinoléines (IV) 45 sont efficaces comme agents agissant sur le système nerveux central, en particulier comme analgésiques et tranquillisants, comme agents hypotenseurs, qui ne sont pas narcotiques et qui sont exempts d'accoutumance, comme agents pour le traitement du glaucome et comme agents diurétiques. Les composés sus-50 mentionnés et leurs dérivés ont les formules I, II et IV. Les composés de formules III et IV sont des précurseurs des composés de formules II et I.
55
60
628 034
4
alkylène ayant de 5 à 9 atomes de carbone alkylène ayant de 2 à 5 5 atomes de carbone -(alk ! ) m-0-(aIk2) n-
-(alkOm-O-Calkz),,-
m n E - - HouCHj
(iv)
Dans ces formules:
R est choisi parmi les groupement hydroxy, alcanoyloxy ayant de un à cinq atomes de carbone et hydroxyméthyle;
R0 est choisi parmi les groupements oxo, méthylène et alky-lènedioxy ayant de deux à quatre atomes de carbone; et R' est choisi parmi R et R0; les autres symboles ayant les significations données ci-dessus.
Les composés de formule III ci-dessus présentent des centres asymétriques aux positions 6a et/ou 10a. Il peut exister des centres asymétriques supplémentaires dans le substituant en position 3 (-Z-W) et aux positions 5,6 et 9. Les diastéréoisomères ayant la configuration 9ß sont généralement préférés aux isomères 9a en raison de leur activité biologique supérieure au point de vue quantitatif. Parmi les énantiomères d'un composé donné, l'un sera généralement préféré par rapport à l'autre et au racémique en raison de sa plus grande activité.
L'énantiomère préféré est déterminé par les modes opératoires décrits ici. Pour des raisons de commodité, les formules précédentes décrites les composés racémiques. Cependant, les formules précédentes sont considérées comme étant générales et comme comprenant les diverses possibilités racémiques des composés obtenus selon cette invention, les mélanges diastéréoisomères, les énantiomères purs et leurs diastéréoisomères. L'utilité des mélanges racémiques, des mélanges diastéréoisomères ainsi que des énantiomères et des diastéréoisomères purs est déterminée par les essais biologiques décrits ci-dessous.
En raison de la plus grande activité biologique par rapport à celle d'autres composés finals décrits ici, on préfère la préparation des composés de formule III dans laquelle R est tel que défini précédemment:
Ri est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle;
R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle;
et chacun de R4 et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle;
Z et W ont les significations indiquées ci-dessous:
1 1
0 1
1 0 1 1
0 1
1 0
C6H5,4-FC6H4,4-C1C6H4,4-pyridyle C5H5,4—FC6H4,4— C1C6H4j 4-pyridyle
{ H ou CH3 { H ou CH3 {Hou CH3
On préfère particulièrement les composés de formule III dans laquelle:
15 Rj est un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle ; R5 est un atome d'hydrogène;
R4 est un groupement méthyle ou propyle ;
R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle;
20 quand Z est un groupement alkylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone, W est un groupement phényle ou 4-pyridyle;
quand Z est un groupement -(alk1)m-0-(alk2)n- où m est 0 est n est 1, (alk2)n est un groupement alkylène ayant de quatre à neuf atomes de carbone, W est un atome d'hydrogène ou un 25 groupement phényle; et quand Z est un groupement alkylène ayant de cinq à neuf atomes de carbone, W est un atome d'hydrogène.
Les composés de formule III dans laquelle R6 est quatre qu'un atome d'hydrogène qu'un groupement alkyle et qu'un 30 groupement-(CH2)X-C6H5, peuvent servir également d'intermédiaires pour les composés de formules III dans lesquelles R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou -(CH2)x-C6H5.
Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de 35 formule III dans laquelle R, = H et R6 = H est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
40
45
(vi)
cho alkylène ayant de 5 à 9 atomes de carbone alkylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone -(alkOm-O-CalkJn—
-(alk i)m—O—(alk2)rl—
m n W - - HouCH3
1 1
0 1
1 0 1 1
0 1
1 0
C6H5, 4-FQH4,4-CIQH4,4-pyridyle C6H5, 4-FC6H4,4-
C1C6H4,4-pyridyle
{ H ou CH3 { H ou CH3 { H ou CH3
R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle;
et chacun de R4 et Rf) est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ;
Z et W ont les significations indiquées ci-dessous:
avec la méthyl vinyl cétone en présence d'une base et puis avec duKOH.
L'obtention préfère du composé de départ de formule VI est décrite plus bas ; ou l'obtient en effet généralement à partir d'un 50 composé de formule V, voir le schéma A qui suit.
On peut préparer les composés de formule V à partir des anilines substituées de façon appropriée, par exemple les 3-hydroxy-5-(Z-W—) anilines (VIII) ou leurs dérivés dans lesquels le groupement 3-hydroxy est protégé par un groupement 55 (Yi) facilement éliminable pour régénérer le groupement hydroxy. Les groupements protecteurs appropriés sont ceux qui ne gênent pas les réactions ultérieures desdites anilines 5 substituées et protégées en position 3, et qui peuvent être éliminés dans des conditions qui ne provoquent pas des réactions indési-60 rables à d'autres sites du ou desdits composés obtenus à partir de l'aniline. Les groupements protecteurs types (Y!) sont les groupements méthyle, éthyle, benzyle, benzyle substitué dont le substituant est, par exemple, un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène (Cl, Br, F, I) ou 65 alcoxy ayant de un à quatre atomes de carbone.
La structure chimique exacte du groupement protecteur n'est pas déterminante car son importance réside dans son aptitude à jouer le rôle décrit précédemment.
5
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Le choix e l'identification du groupement protecteur approprié peuvent facilement et rapidement être faits par l'homme de l'art. Le caractère approprié et l'efficacité d'un groupement comme groupement protecteur du groupement hydroxy sont déterminés en utilisant un tel groupement dans la séquence de réaction décrite ci-dessu. Ce doit donc être un groupement qui est facilement éliminé pour permettre la récupération des groupements hydroxy. Le groupement méthyle est favori comme groupemment alkyle protecteur car on l'élimine facilement par traitement par le chlorhydrate de pyridine. Le groupement benzyle qui est également un groupement protecteur favori, est éliminé par hydrogénolyse catalytique ou hydrolyse acide.
Quand Z est un groupement -(alk1)m-X-(alk2)n-, Y ! est de préférence un groupement benzyle ou bnezyle substitué car il peut ensuite être éliminé sans nuire au groupement Z.
5 Le dérivé d'aniline protégé VIII est ensuite transformé en un composé de formule IX par des procédés connus, comme décrits ici.
On donne ci-dessous un schéma de réaction abrégé (Schéma io A) de la préparation de composés représentatifs de formule V, en partant d'une 3-(hydroxy protégé)-5-(Z—W—)aniline de formule VIII ou -Z-W est OCH3:
Schéma A
oc11.
0 11
OCiI.
i j r,-c-cfl_cc0 r
U £
jox
- (Vtu)
och
3 0
COOC2H5
(v-a)
HBr-HOAc
OH 0
HOAc
Cil.
J&Ji
C00R R,
I
H
(I*)
R#R_c=n»-ccoa * èu
R^,—CO CH., C00?.
H.
(1) cicooc2h5
(2) 0H~
(3) ?pa och eoo,
CH30
R,
Br-(alk2)n-W
KÖH '
V-(alk_) -0' z n cr5 = H)
(X)
OH 0
.A. R,
IV-C)
R° dans le schéma précédent représente un groupement alkyle ayant de un à six atomes de carbone (R5 pour les besoins de l'illustration dans le schéma global est représenté comme étant un atome d'hydrogène. Cependant, dans la eraction VIII X ou VIII -* V-B, R5 peut être un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle).
Le substituant en position 5 des composés de formule VIII peut être le groupement -Z-W désiré dans les composés de 65 formules II ou I, ou un groupement facilement transformable en ce composé. Quand la partie Z du groupement -Z—W est -(alkj),,,—X-(alk2)m- où X est O ou S et chacun de m et n est 0, le substituant en position 5 quand W est un atome d'hydrogène
est -XH {c'esî-à-dire GI I ou SH) ou un groupement —XH protégé de formule —X-Y, où Y, est tel que défini précédemment. Quand évidemment -Z-W est —(alki)m—X—(alk2)n—W où m est 1, n est 0 et W est l'hydrogène, le substituant en position 5 devient -(alk^-X-H. Le groupement -XH est avantageusement protégé de la manière décrite précédemment.
On fait réagir les 3-hydroxy-anilines 5-substituées appropriées décrites précédemment, de préférence sous forme de dérivés dans lesquels le groupement 3-hydroxy (et le groupement 5-hydroxy s'il est présent) est protégé comme mentionné précédemment pour obtenir les réactions satisfaisantes, avec un p-cétoester lakylique, par exemple un acétoacétate d'allcyle, en présence d'acide acétique pour former le ß-[(3-hydroxy pro-tégéj-anilino-5-substitué]-p-(R4)-acrylate correspondant (IX). On effectue généralement la réaction dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme le benzène ou le toluène, à des températures allant d'environ 50 °C à la température de reflux du solvant dans les conditions qui entraînent l'élimination d'eau comme sous-produit. Le benzène et le toluène sont des solvants efficaces quand on effectue îa réaction à la température de reflux, car ils permettent l'élimination azéotrope de l'eau formée comme sous-produit. D'autres moyens d'élimination de l'eau -ou l'élimination effective de l'eau - comme les tamis moléculaires peuvent être utilisés, ainsi que d'autres solvants qui permettent l'élimination azéotrope de l'eau.
Les groupement protecteurs favoris pour les réactifs 3-hydr-oxv-aniline 5-substituée sont les groupements méthyle, éthyle et benzyle car les éthers sont facilement préparés, fournissent des rendements satisfaisants des composés de formules IX et V et sont facilement éliminés.
On utilise généralement un excès du P-cétoester alkylique, de préférence un dans lequel le groupement alkyle a de un à six atomes de carbone, pour assurer une transformation maximale du réactif aniline en ß-anilino-ß-(R4)-acrylate d'alkyle correspondant (IX). Un excès de dix à vingt pour cent du P-cétoester alkylique est généralement suffisant pour obtenir des transformations satisfaisantes. On utilise l'acide acétique en quantités catalytiques pour faciliter la réaction.
On réduit ensuite le ß-anilino-ß-(R4)-acrylate d'alkyle (IX) en 3-[(3-hydroxy protégé)-anilino-5-substitué]-3-(R4)~ propionate d'alkyle correspondant (X) à l'aide par exemple du mélange borohydrure de sodium-acétique et d'une hydrogénation catalytique. Un catalyseur préféré est le dioxyde de platine car il permet d'effectuer commodément la réaction à de basses pressions, c'est-à-dire à des pressions inférieures à 3,5 kg/cm2. D'autres catalyseurs comme les métals nobles, par exemple le platine, le palladium le rhodium, sur support ou non, peuvent être utilisés avec des pressions d'hydrogène allant de la pression atmosphérique à des pressions supérieures, par exemple 140 kg/ cm2. En plus de ces catalyseurs qui sont des catalyseurs hétérogènes, on peut effectuer cette étape en utilisant des catalyseurs homogènes comme le catalyseur de Wilkinson, le tris-(triphé-nylphosphine)chlororhodium (I).
Evidemment, quand ie ou les groupements protecteurs sont un groupement benzyle ou benzyle substitué, l'hydrogénation catalytique entraînera leur élimination. Pour cette raison, on préfère les groupements éthyle ou méthyle comme groupements protecteurs des groupements 3- et/ou 5-hydroxy des réactifs de formule VIII.
Ou bien, on peut préparer directement les composés de formule X à partir des composés de formule VIII, par réaction des composés de formule VIII avec un 3,3-R4R5-acrylate d'alkyle dans l'acide acétique. On effectue commodément la réaction en faisant réagir des quantités équimolaires du 3,3-R4R5-acrylate d'alkyle et de l'aniline disubstituée (VIII) dans 0,1 à 2 équivalents d'acide acétique glacial à des températures comprises entre 0 °C et la température de reflux.
Ou bien, on peut préparer directement les composés de formule V-B par condensation de quantités équimolaires de VIII avec l'acide acrylique substitué de façon appropriée (R4R5C=CH-COOH) dans le chlorhydrate de pyridine à 150— 200 °C.
En outre, quand les groupements R4 et Rs sont tous deux des groupements alkyle, le traitement par l'acétate mercurique du composé de formule VIII et du R4, R5-acrylate d'alkyle dans un solvant inerte vis-à-vis de 1a réaction, par exemple le tétrahy-drofuranne, puis la réduction par le borohydrure de sodium donnent le composé X.
On effectue également commodément la transformation directe du composé de formule VIII en composé de formule X en traitant un chlorhydrate de 3,5-(diyhdroxy protégé)-aniline avec un excès d'un acétoacétate d'alkyle, par exemple l'acéto-acétate d'éthyle, en présence de cyanoborohydrure de sodium dans un solvant comme le méthanol.
Puis on cyclise le 3-anilino-3-(R4)-propionate d'alkyle (X) en 2-(R4)-quinoléine-4-one correspondante (formule V-A ou V-B) à l'aide d'un agent de cyclisation approprié comme l'acide polyphosphorique (PPA), le mélange bromure d'hydrogène-acide acétique, l'acide sulfurique, un oléum (acide sulfurique fumant), le fluorure d'hydrogène, l'acide trifluoroacétique, le mélange acide phosphorique-acide formique, et d'autres agents de cyclisation connus de l'homme de l'art. Dans une modification de cette transformation, on peut transformer le 3-anilino-3-(R4)-propionate d'alkyle de formule (X) en acide correspondant, par exemple par saponification de l'ester suivie d'une acidification, avant cyclisation.
Les groupements protecteurs d'éther sont les groupements 3-(et 5-)-hydroxy peuvent être éliminés au moment de la cyclisation en tulisant de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique comme agent de cyclisation et agent de déblocage. On utilise généralement de l'acide bromhydrique aqueux à 48% car il fournit une cyclisation et un déblocage satisfaisants. On effectue la réaction à températures élevées et de préférence à la température de reflux. Cependant, quand Z est -(alk1)m-X-(alk2)n-, des conditions de cyclisation utilisant l'acide polyphosphorique ou l'acide trifluoroacétique doivent être utilisées pour éviter la coupure de liaison éther ou thioéther.
Ou bien, on peut enlever le ou les groupements protecteurs après la réaction de cyclisation. Le mélange acide bromhydri-que-acide acétique est également un agent favori pour le déblocage à ce stade de la synthèse golbale. On effectue la réaction comme décrit précédemment.
On peut utiliser d'autres réactifs comme l'acide iodhydrique, le chlorhydrate ou le bromhydrate de pyridine, pour enlever les groupements éther protecteurs comme les groupements méthyle et éthyle. Quand les groupements protecteurs sont les groupements benzyle ou benzyle substitués, on peut les enlever par hadrogénolyse catalytique. Les catalyseurs appropriés sont le palladium ou le platine, en particulier sur support de charbon. Ou bien, on peut les éliminer par solvolyse en utilisant l'acide trifluoroacétique. Evidemment, quand le groupement -Z-W contient du soufre, on utilise la débenzylation acide au lieu de la débenzylation catalytique.
Une méthode favorite pour la transformation des composés de formule X en composés de formule V, qui fournit des rendements satisfaisants et permet l'utilisation de conditions relativement modérées, comporte la transformation des composés de formule X en dérivés N-carbalcoxy dans lesquels le groupement N-carbalcoxy a de deux à cinq atomes de carbone, par réaction avec le chloroformiate d'alkyle ou de benzyle appropriés. Le dérivé N-carbalcoxy ou N-carbobenzyloxy de formule X est ensuite cyclisé à l'aide d'un acide polyphosphorique en dérivé N-carbalcoxy ou carbobenzyloxy correspondant des composés de formule V. Les dérivés N-substitués des composés de formule X peuvent si on le désire être hydrolysés en acide 3-[(N-substitué)-3-(hydroxy protégé)-anilino 5-substitué]-3-(R4)-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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propionique correspondant avant cyclisation. L'acide polyphosphorique donne généralement une cyclisation maximale et est un agent de cyclisation préféré.
On traite par le mélange acide bromhydrique-acide acétique, pour obtenir les composés de formule V-A, les composés de formule V dans lesquels le ou les groupements hydroxy sont protégés et dans lesquels l'atome d'azote est substitué par un groupement carbalcoxy. Quand le ou les groupements protecteurs du groupement hydroxy sont des groupements benzyle ou benzyle substitué, la régénération des groupements hydroxy est effectuée par hydrogénolyse catalytique. Un groupement carbalcoxy, s'il est présent sur l'atome d'azote, n'est pas modifié par cette réaction. Il peut si on le désire être ensuite éliminé par traitement par le mélange acide bromhydrique-acide acétique ou par l'un quelconque de divers acides ou bases. L'élimination du groupement protecteur benzyle par traitement par l'acide trifluoroacétique, élimine également tout groupement N-carbalcoxy présent.
Quand le substituant -Z-W des composés de formule V est -XH (X = O ou S) et que l'on désire que ce substituant zZ-W représente dans les composés de formule II ou I un groupement -X-(alk2)n-W où X est O, S, SO ou S02 et que W est tel que défini précédemment, on effectue la transformation du groupement -XH en groupement -X-(alk2)n-W, de manière commode et avantageuse à ce moment dans la séquence globale de réaction. Ainsi, on transforme le groupement 7-XH de formule V-B ci-dessus (qui était représenté à titre d'illustration par -OH) à l'aide de la réaction de Williamson avec le bromure [Br-
Sch6ma B
(alk2)n-W), le mésylate ou le tosylate appropriés, en groupement -0-(alk2)n—W (formule V-C).
De même, quand le groupement -Z-W de la formule V est -(alkj-X-H, sa transformation en groupement -(alkj)—X— s (alk2)n-W où n vaut 0 ou 1 et W est autre qu'un atome d'hydrogène, est commodément effectuée à cette étape de la séquence de réaction, par l'intermédiaire de la réaction de Williamson.
Divers groupements, comme ceux inclus dans la définition de R6, peuvent être utilisés à la place des groupements carbalc-io oxy ou carbobenzyloxy dans ce procédé préféré pour protéger l'azote de la protonation.
Le groupement R6 s'il n'est pas déjà présent dans les composés de formule V-A, V-B ou V-C, peut être introduit avant formation du dérivé à groupement hydroxyméthylène (formule 15 VI) par réaction avec le réactif Cl-R6 ou Br-R6 approprié, selon des modes opératoires connus. Evidemment, quand on désire un groupement R6 acyle, par exemple acétyle, dans les produits de formules I ou II, ces groupements sont généralement introduits à ce moment de la séquence de réaction (schéma B) après for-20 mation des composés de formule II dans lesquels R6 est un atome d'hydrogène, par exemple par acylation avec l'halogé-nure d'acyle approprié selon des modes opératoires connus.
Les composés de formule V et évidemment de formule V-A, V-B et V-C, peuvent être transformés selon le schéma 25 représentatif suivant (schéma B) d'abord en composés de formule VI. Ceux-ci seront à leur tour transformés, selon l'invention en composés de formule III qui peuvent finalement donner les composés représentatifs de formules II et I (R5 = H dans la représentation).
W-Z
(V3Ï) £+ dérivé 1,3-bis-formylé (VII-A)l
£+ isomère cisj
(I)
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On transforme les quinoléines de formule V en dérivés hydroxy-méthylène de formule V par réaction avec le formiate d'éthyle et l'hydrure de sodium. Cette réaction, une réaction de formylation, fournit le dérivé bis-formylé de formule (VI) avec un excellent rendement. Le traitement du dérivé bis-formylé par la méthylvinyl-cétone donne un mélange du produit d'addition de Michael mono-N-formylé correspondant (VII) et du produit d'addition de Michael 1,3-bis-formylé. On sépare commodément les deux produits par Chromatographie sur colonne de gel de silice.
On effectue la transformation des composés de formule VII en composés de formule III dans une condensation aldolique du composé mono-N-formylé de formule VII. Le produit d'additon de Micheal 1,3-bis-formylé, quand on le soumet à la condensa-5 tion aldolique, donne un produit de cyclisation spirannique (III-A) comme produit principal. Cependant, on peut transformer VII—A en VII par traitement par un équivalent de carbonate de potassium dans le méthanol.
10
oh
II
Nün ck-ck o^ci TO !
ko
(vii-a)
(iii-a)
En plus de produit de cyclisation spirannique, on obtient également des petites quantités de l'énone désirée (formule III) et du composé (V).
On peut transformer l'énone de formule III par réduction de Birch en composé de formule II. On obtient les isomères eis et trans. On effectue commodément cette réduction en utilisant du lithium comme métal. On peut également utiliser du sodium ou du potassium. On effectue la réaction à une température d'environ — 35 °C à environ — 80 °C. On préfère la réduction de Birch car elle permet une stéréo-sélectivité entraînant la formation de la trans-cétone désirée de formule II comme produit principal. La rduction catalytique sur métal noble est préférée quand on désire comme produit principal les cis-diastéréoiso-mères.
Les hydroxy cétones de formule II (composés dans lesquels R0 est un groupement oxo et Rj est un atome d'hydrogène) et les composés dihydroxylés de formule I (R = ORj = OH) semblent être plutôt instables. Au repos, ils subissent une oxydation comme le montre la formation de colorations pourpre à rouge. La formation des sous-produits colorés se produit même quand l'hydroxy cétone est soumise à une réduction par le borohydrure de sodium. On a trouvé que l'on peut empêcher la 30 formation des sous-produits colorés par acylation, et en particulier acétylation, du groupement 1-hydroxy (ORj) par l'anhydride acétique dans la pyridine, et par formation des sels d'addition d'acide, par exemple les chlorhydrates. Les dérivés acétylés sont stables au repos et même quand ils sont soumis à une 35 réaction ultérieure.
On pense que les sous-produits colorés susmentionnés ont une structure quinonoïde provenant de l'oxydation du groupement 1-hydroxy (ORs) en groupement oxo et l'introduction d'un second groupement oxo en position 2 ou 4.
40 On peut également préparer les composés de formules I et II, y compris ceux dans lesquels chacun de R4 et R5 est un groupement alkyle, par les réactions du schéma C ci-dessous.
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10
On peut préparer les 3-hydroxy-5-(Z-W)anilines à partir des 5-(Z-W)-résorcinols par le réaction de Bucherer qui consiste à faire réagir le 5-(Z—W)résorcinol approprié avec le sulfite ou le bisulfite d'ammonium aqueux. On effectue la réaction dans un autoclave à températures élevées, par exemple d'environ 150 à environ 230 °C. On isole l'aniline obtenue en acidifiant le mélange réactionnel refroidi et en extrayant le mélange acide avec, par exemple, de l'acétate d'éthyle. On neutralise la solution acide et on l'extrait avec un solvant approprié, par exemple le chloroforme, pour recueillir l'aniline obtenue. Ou bien, on isole l'aniline obtenue en extrayant le mélange réactionnel refroidi par un solvant approprié puis en effectuant une Chromatographie sur colonne du produit brut.
Si les 5-(Z-W)résorcinols ne sont pas connus, on peut les préparer à partir de l'acide 3,5-dihydroxybenzoïque. Le mode 5 opératoire consiste à estérifier l'acide 3,5-dihydroxybenzoïque dans lequel les groupements hydroxy sont protégés (par exemple sous forme d'éther méthylique, éthylique ou benzylique) ; ou bien à effectuer l'amidation de l'acide 3,5-[di(hydroxy protégé)] benzoïque.
10 La séquence globale abrégée est illustrée ci-dessous (schéma E).
Schéma E
HO ~ COD H (XI)
oy.
O
(XII)
co-Y.
On transforme la substance de départ, l'acide 3,5-dihydr- particulièrement utile pour les composés dans lesquels Z est un oxybenzoïque XI, en un composé de formule XII dans laquelle groupement alkylène.
Y2 représente un groupement alcoxy, de préférence un groupement méthoxy ou éthoxy pour des raisons de facilité de prépara- 55 débloque les groupements éther par les moyens suivants: tion, ou un groupement amino ; et Y! est un groupement protec- traitement par le chlorhydrate de pyridine (Yj — méthyle) ou teur du groupement hydroxy, selon des procédés décrits dans la hydrogénolyse catalytique (Yj benzyle), ou traitement par un littérature. On transforme ensuite le dérivé diprotégé d'acide acide comme 1 acide trifluoroacétique, chlorhydrique, bromhy-benzoïque de formule XII en un composé de formule XIV par driclue ou sulfurique. La débenzylation acide est évidemment des procédés connus. Dans un mode opératoire, on hydrolyse le 60 utilisée quand le groupement —Z-W contient du soufre.
composé XII en acide correspondant (Y2 = OH) ou son sel de Un autre procédé de transformation des composés de for-
lithium, et on fait réagir avec l'alkyl-lithium approprié pour pro- mu'e en ceux c'e formule XIV comprend la réaction d une duire l'alkyl-(phényl disubstitué)-cétone (Y2 = alkyle). Quand cétone de formu!e xn (Y2 = alkyle)avec le dérivé approprié de on utilise le méthyl-lithium le dérivé résultant d'acétophénone bromure de triphénylphosphonium [(C6H5)3P -Z-W]Br en pré-est traité par un réactif de Grignard (W-Z'-MgBr). On hydro- 65 sence d'une base, par exemple l'hydrure de sodium. La réaction lyse le produit d'addition intermédiaire en alcool correspondant se fait par l'intermédiaire d'un alcène que l'on hydrogène en-que l'on hydrogénolyse ensuite pour remplacer le groupement suite par voie catalytique en alcane correspondant (Z—W) et que hydroxy par un atome d'hydrogène. Ce mode opératoire est l'on débloque pour obtenir le composé dihydroxylé XIV. Evi-
9 628 034
N I
h
11
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demment, quand -Z- est (alk1)m-X-(alk2)n et Y[ est un groupement benzyle, l'hydrogénation catalytique entraîne également la coupure des éthers benzyliques.
Ou bien, on peut effectuer la transformation des composés de formule XII en ceux de formule XIV par la séquence XII —» XIII —» XIV. Dans cette séquence, on transforme le benzamide deux fois protégé (XII, Y2 = NH2) en cétone (XII, Z' = Z moins un groupement CH;) par réaction avec le réactif de Grignard approprié (BrMg-Z'-W) puis réaction avec l'halo-génure de méthyl- ou d'éthyl-magnésium pour former l'alcool correspondant. La déshydratation de l'alcool, par exemple avec l'acide p-toluènesulfonique, fournit l'aîcène correspondant que l'on hydrogène ensuite par voie catalytique (Pd/C) pour obtenir falcane (XIV). On débloque (on transforme en groupement hydroxy) les groupements éthers comme décrit précédemment.
Quand Z est un groupement alkylène, Y] est de préférence un groupement alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone ou benzyle. Le rôle du groupement Y, est de protéger les groupements hydroxy pendant les réactions ultérieures. C'est son aptitude à effectuer un rôle particulier, c'est-à-dire la protection des groupements hydroxy, plutôt que sa structure qui est importante. Le choix et l'identification des groupements protecteurs appropriés peuvent facilement et rapidement être effectués par l'homme de l'art. Le caractère approprié et l'efficacité d'un groupement comme groupement protecteur du groupement hydroxy sont déterminés en utilisant un tel groupement dans la 5 séquence de réaction décrite précédemment. Ce doit donc être un groupement qui est facilement éliminé pour permettre la restauration des groupements hydroxy. Le groupement méthyle est favori comme groupement alkyle protecteur car il est facilement éliminé par traitement par le chlorhydrate de pyridine. Le io groupement benzyle, si on l'utilise comme groupement protecteur, est enlevé par hadrogénolyse catalytique ou hydrolyse acide.
Quand Z est un groupement -(alki)m-X-(alk2)n, Y ! est de préférence un groupement benzyle ou benzyle substitué car il 15 peut ensuite être éliminé sans nuire au groupement Z.
Les composés de formule VIII-A peuvent également être préparés à partir des acides 3-amino-5-hydroxybenzoïque par le mode opératoire du schéma F ci-dessous.
Les composés de formule VIII-A dans lesquels -Z-W est 20 un groupement alkylène-W ou-(alk1)-X'-(alk2)„-W où (alkj, (alk2), W et n sont tels que définis précédemment et X' est O ou S, sont obtenus par le schéma suivant (schéma F):
Schèma F
OY,
(Ac=acétyle) I 1
OY
(c6h5)3p-chcooc2h5 1 a
R"
(R* - B, ulkyl)
CH,
CH X00C«H
I
R*
2 5
CH20H
Cite Âôsyle f1
fol ai ^CH0-OTs AcN
I» ••
W-(alk0) -X'E x n
(<V5>/
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12
AcNH
_Ol ^CH JOj
CH -X» AcliiT^TTE
I
; (alk2)n R"
w I S
OY,
,CR ©
œ2-*«W3
Br
G
r"-c-(ch0) -w 1 2 v
°v
AcKH
JL
^CH.
ck Vh«=c™ (gyv-w
R"
R"
La première étape de la séquence précédente (réaction de Wittig) fournit la possibilité, en choisissant les réactifs appropriés, d'obtenir des composés ayant des groupements alkylène droits ou ramifiés. Le groupement amino est protégé par acéty-lation selon des modes opératoires classiques. Dans la représentation donnée, si R" est un groupement méthyle ou éthyle, on a la formation d'un composé ayant une substitution alkyle sur l'atome de carbone (a) adjacent au groupement phényle. La substitution d'un groupement méthyle ou éthyle à d'autres sites, par exemple sur les atomes de carbone ß du gropement alkylène, est obtenue en choisissant le carboalcoxyalkylidène triphé-nylphosphorane approprié, par exemple (C6H5)3P = C(R")-COOC2H5. L'ester insaturé ainsi obtenu est réduit en alcool saturé correspondant par réaction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. La présence d'une petite quantité de chlorure d'aluminium accélère parfois cette réaction. Ou bien, quand Yt est autre qu'un groupement benzyle (par exemple méthyle), on produit I l'alcool par réduction catalytique de l'ester insaturé en utilisant du palladium sur charbon, puis en traitant l'ester saturé ainsi obtenu par l'hydrure de lithium et d'aluminium. La transformation de l'alcool en tosylate ou mésylate correspondant puis l'alkylation du tosylate ou du mésylate par un sel de métal alcalin du réactif HX'-(alk2)„-W approprié et l'élimination finale des groupements protecteurs Y! fournissent le composé désiré de formule VIII-A. Quand X' est le soufre, le groupement protecteur Y ! est un groupement méthyle.
Une variante de la séquence précédente comporte la broma-tion de l'alcool plutôt que sa transformation en tosylate ou mésylate. Le tribromure de phosphore est un agent de bromation approprié. On fait ensuite réagir le dérivé bromé avec le réactif HX'-(alk2)n-W approprié en présence d'une base appropriée (réaction de Williamson).
Les composés bromés servent également d'intermédiaires intéressants permettant d'augmenter la longueur de la chaîne de la partie alkylène dans la séquence précédente pour obtenir des composés dans lesquels Z est un groupement -alkylène-W. Le procédé consiste à traiter le dérivé bromé par la triphénylphos-phine pour former le bromure de triphénylphosphonium correspondant. La réaction du bromure de triphénylphosphonium avec l'aldéhyde ou la cétone appropriés en présence d'une base comme l'hydrure de sodium ou le n-butyl-lithium, fournit un dérivé insaturé que l'on hydrogène catalytiquement ensuite en composé saturé correspondant.
Dans cette variante, l'acidification du groupement protecteur Yj choisi dépend de la séquence particulière suivie. Quand on utilise la séquence verticale sur la droite, le groupement benzyle est le groupement protecteur préféré en raison de l'étape d'hydrogénation catalytique. Le groupement méthyle est le groupement protecteur préféré quand on suit la séquence verticale de gauche, car il est commodement éliminé par traitement par un acide comme décrit ici.
On peut obtenir les composés de formule III dans lesquels -Z-W est -(alk1)m-X-(alk2)n-W et X est -SO- ou -S02-, par oxydation des composés correspondants dans lesquels X est -S-. Le peroxyde d'hydrogène est un agent commode pour l'oxydation des thioéthers en sulfoxydes. L'oxydation des thio-éthers en sulfones correspondantes est commodément effectuée à l'aide d'un peracide comme l'acide perbenzoïque, perphtali-que ou m-chloroperbenzoïque. Ce dernier peracide est particulièrement utile car le sous-produit, l'acide m-chlorobenzoïque, est facilement éliminé.
On prépare facilement les esters des composés de formule III où Ri est un groupement alcanoyle ou —CO-(CH2)p-NR2R3, en faisant réagir les composés de formule III avec l'acide alca-noïque approprié ou l'acide de formule HOQC-(CH2)p-NR2R3, en présence d'un agent de condensation comme le dicy-clohexylcarbodiimide. Ou bien, on les prépare par réaction d'un composé de formule III avec le chlorure ou l'anhydride de l'acide alcanoïque approprié, par exemple le chlorure d'acéthyle ou l'anhydride acétique, en présence d'une base comme la pyridine.
La présence d'un groupement basique dans la partie ester (ORi) des composés de formule III permet la formation de sels 55 d'addition d'acide impliquant ledit groupement basique. Quand on prépare les esters basiques décrits ici par condensation du chlorhydrate de l'aminoacide approprié (ou d'un autre sel d'addition d'acide) avec le composé approprié de formule III en présence d'un agent de condensation, on obtient le chlorhydrate 60 de l'ester basique. Une neutralisation soigneuse fournit la base libre. On peut ensuite transformer la base libre en d'autres sels d'addition d'acide par de modes opératoires connus.
Il est évident pour l'homme de l'art que les sels d'addition d'acide peuvent être formés avec l'azote du système benzo[c] 65 quinoléine. Ces sels sont préparés par des modes opératoires classiques. Les dérivés esters basique peuvent évidemment former des mono- ou di-sels d'additon d'acide, en raison de leur double fonction basique.
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Les propriétés analgésiques des composés de formule I et II sont déterminées par des essais utilisant des stimulus nociceptifs thermiques, comme le mode opératoire de tressaillement de la queue d'une souris, ou des stimulus nociceptifs chimiques, par exemple en mesurant l'aptitude d'un composé à supprimer les convulsions induites par un agent irritant qui est la phénylben-zoquinone, chez les souris.
Leur utilité antihypertension est déterminée par leur aptitude à abaisser la tension sanguine de rats et de chiens hypertendus conscients à un degré statistiquement significatif quand on les administre par voie orale aux hôtes aux doses susmentionnées.
Leur activité tranquillisante est démontrée par administration par voie orale à des rats à des doses d'environ 0,01 à 50 mg/ kg, avec des diminutions subséquentes de l'activité motrice spontanée. La dose quotidienne chez les mammifères est d'environ 0,01 à environ 100 mg.
On pense que l'utilité de ces composés pour le traitement du glaucome est due à leur aptitude à réduire la pression intraocu-laire.
Préparation Al d, 1-3 -(3,5-diméthoxyaniline)butyrate d'éthyle
On chauffe à reflux pendant 15 heures sous atmosphère d'azote un mélange de 95,7 g (0,624 mole) de 3,5-diméthoxy-aniline, de 87,2 ml (0,670 mole) d'acétoacétate d'éthyle, de 535 ml et de 3,3 ml d'acide acétique glacial, et l'on recueille l'eau à l'aide d'un piège Dean-Stark. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le décolore avec du charbon actif, on le filtre puis on le concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit, le 3-[3,4-(diméthoxy)anilino]-2-buténoate d'éthyle, sous forme d'une huit (168,7 g).
On hydrogène dans un agitateur de Parr à 3,5 kg/cm2 pendant 1,5 heure un mélange de 3-(3,5-diméthoxyanilino)-2-buté-noate d'éthyle (5,0 g, 18,7 mmoles) dans 42 ml d'acide acétique glacial et de 250 mg d'oxyde de platine. On filtre le mélange réactionnel sur un adjuvant de filtration, on ajoute 50 ml de benzène et on concentre la solution sous pression réduite jus-
portions de 500 ml jusqu'à traitement du mélange réactionnel entier.
On réunit les couches de chlorure de méthylène et on les sèche sur MgS04, on les décolores avec du charbon, on les filtres 5 et on les évapore ce qui donne une huile de couleur jaune.
On distille l'excès d'acétoacétate d'éthyle à une température du bain d'huile de 130 °C et une pression de 1-5 mm, ce qui laisse 376 g (rendement de 72%) du 3-(3,5-diméthoxyanilino) butyrate d'éthyle brut qui est une huile visqueuse de couleur io ambre que l'on utilise sans autre purification.
Le composé a les caractéristiques spectrales suivantes:
RMN !H (60 MHz) ô$^i3 (ppm) : 5,82-6,0 (m, 3H, aromatiques), 4,20 (q, 2H, méthylène de l'ester), 3,80-4,00 (m,
I
15 2H, -NH et N-CH-CH3), 3,78 (s, 6H, -OCH3), 2,40-2,55 (m, 2H, -CH2COOEt), 1,78 (d, 3H, méthyle) et 1,29 (t, 3H, méthyle).
Préparation A3 20 d,l-3-(3,5-diméthoxyanilino)hexanoate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de la préparation A2, la condensation du chlorhydrate de 3,5-diméthoxyaniline et du buty-rylacétate d'éthyle donne le d,l—3-(3,5-diméthoxyanilino) hexanoate d'éthyle. On le transforme en chlorhydrate par addi-25 tion de chlorure d'hydrogène à une solution de ce composé dans le chlorure de méthylène; p.f. 127-129,5 °C. La recristallisation dans un mélange 5:1 de cyclohexane et de benzène donne l'échantillon analytique, p.f. 126-128,5 °C.
30 Analyse: Calculée pour Ci6H2504N ■ HCl:
C, 57,91; H, 7,90; N,4,22%
Trouvée: C, 57,89; H, 7,74; N,4,40%
m/e-295 (m+)
35 'H RMN (60 MHz) ô"gjsa (ppm): 10,76-11,48 (large, variable, 2H, NH2+), 6,77 (d, J= 2Hz, 2H, H en méta), 6,49, 6,45 (d de d, J= 2Hz, 1H, H en méta), 4,08 (q, 2H, OCH2), 3,77 (s, 6H, [OCH3]2), environ 3,5-4,8 (m, IH, CH-N), 2,90 (t, 2H, CH2-C=0), environ 1,4-2,2 (m, 4H, [CH2]2), 1,21 (t, 3H,
donne 160,8 g de produit.
qu'à une huile. On reprend l'huile dans du chloroforme, on lave successivement la solution avec une solution saturée de bicarbo- 40 O-C-CH3), 0,84 (t, 3H, -C-CH3).
nate de sodium (2X50 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium. Puis on la sèche sur MgS04, on la filtre et on la Préparation B1
concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit sous I. d,l-3-[3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]butyrate forme d'une huile (5,1 g). d'éthyle
La répétition du mode opératoire précédent mais en utili- 45 Méthode A sant 168,7 g de 3-(3,5-diméthoxyanilino)-2-buténoate d'éthyle, On ajoute goutte à goutte en 45 mn71,4 ml (0,75 mole) de 320 ml d'acide acétique glacial et 2,15 g d'oxyde de platine chloroformiate d'éthyle à un mélange de 159,8 g (0,598 mole)
de 3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle, de 100 ml de chlorure de méthylène et de 5 ml (1,24 mole) de pyridine à 0 °C 50 sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant 40 mn après l'addition du chloroformiate d'éthyle puis on le verse dans un mélange de 750 ml de chloroforme et de 500 ml d'eau glacée. On sépare la couche chloroformique, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique à 10% (3 X 500 ml), une 55 solution saturée de bicarbonate de sodium (1X 300 ml) et une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium (1X400 ml) puis on la sèche sur MgS04. On la décolore ensuite avec du charbon activé et on la concentre sous pression réduite jusqu'à une huile (215 g). On utilise le produit tel quel.
Préparation A2
d,l -3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle
A une solution de 370 g (1,45 mole) de chlorhydrate de 3,5-diméthoxyaniline, de 4,5 I de méthanol réactif et de 286,3 g (2,64 moles) d'acétoacétate d'éthyle dans un ballon à fond rond de 12 litres, à 3 tubulures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on ajoute en une fois 54 g (0,76 mole) de cyanoborohydrure de sodium. Une fois que le reflux a repris (10 nm), on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant 20 minutes supplémentaires. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute 5,4 g (0,07 mole) de cyanoborohydrure de sodium supplémentaire et 28,6 g (0,26 mole) d'acétoacétate d'éthyle et on chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes. On répète une fois supplémentaire cette dernière opération.
On isole le mélange réactionnel par portions en versant environ 500 ml dans 1 litre d'eau glacée mélangée à 500 ml de chlorure de méthylène, en séparant les couches et en lavant en retour la phase aqueuse avec 100 ml supplémentaires de chlorure de méthylène. On répète ce processure en utilisant des
60
Méthode B
Sous atmosphère positive d'azote, on agite et on refroidit dans un bain de glace à 0-5 °C un mélange de 376 g (1,4 mole) de 3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrare d'éthyle, de 1,41 de chlo-65 rure de méthylène et de 388,8 g (2,81 moles) de carbonate de potassium anhydre. On ajoute en une fois 153 g (1,41 mole) de chloroformiate d'éthyle. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en une heure, on ajoute une fois
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encore 153 g (1,41 mole) de chloroformiate d'éthyle et on chauffe le mélange à reflux au bain de vapeur pendant 1 heure. Puis on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante et on enlève par filtration le carbonate de potassium. On lave successivement le filtrat rouge avec de l'eau (2 X1000 ml), une saumure (1X 500 ml), on le sèche sur MgS04 puis on le décolore et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne 439 g de produit brut que l'on utilise sans autre purification.
'H RMN (60 MHz) ôjjf ,3 (ppm): 6,2-6,42 (m, 3H, aromatiques), 4,65 (sextet, 1H, -N-CH-, CH3), 4,10-4,15 (2 quar-tets, 4H, méthylène de l'ester), 3,70 (s, 6H, -OCH3), 2,30-2,60 (m, 2H, -CH2COOEt), 1,00-1,40 (m, 9H, 3 méthyles).
méthoxy-N-éthoxycarbonyl)-anilino]butyrique sous forme d'une huile, [a]^ = — 20,0 ° (c= 1,0, CHCl3). L'addition de 1500 ml d'éther provoque la cristallisation d'un solide blanc que l'on sépare par filtration et que l'on sèche, 102 g, p.f. 114-5116 °C. La recristallisation dans un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane fournit 71,1 g (34 %) du sel de l_-éphédrine de l'acide 1—3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)-anilino]butyri-que; p.f. 126-127 °C.
io Analyse: Calculée pour C25H3607N2:
C, 63,00; H, 7,61; N,5,88%
Trouvée: C, 62,87; H, 7,64; N,5,88%
II. Acide d,l—3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anili-nojbutyrique
Méthode A
On réunit et on agite à la température ambiante pendant une nuit 202 g (0,595 mole) de 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxy-carbonyl)anilino]butyrate d'éthyle, 595 ml d'hydroxyde de sodium aqueux IN et 595 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel à un volume d'environ 600 ml sous pression réduite, on dilue le concentré avec de l'eau jusqu'à un volume de 1200 ml et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 X 750 ml). Puis on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10% jusqu'à pH 2 et on l'extrait de nouveau avec de l'acétate d'éthyle (3 X 750 ml). On réunit ces derniers extraits, on les lave avec une saumure, on les sèche sur MgS04, on les filtre et on les concentre sous vide, ce qui donne le produit cité en titre sous forme d'ime huile (163,5 g, 88,2%).
Méthode B
On introduit dans un ballon à fond rond à trois tubulures, de 5 litres, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, une solution de 439 g (1,41 mole) de 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilinoj-butyrate d'éthyle dans 2 1 d'éthanol. On ajoute 21 d'hydroxyde de sodium IN et l'on chauffe le mélange à reflux sur un bain de vapeur pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur 5 1 d'eau glacée et on l'extrait par portions de 1 1 avec de l'éther diéthylique (500 ml par portion). On refroidit la couche aqueuse en ajoutant environ 11 de glace puis en acidifiant avec de l'acide chlorhydrique concentré (1,75 ml, 2,1 moles). On l'extrait en portions de 11 avec du chlorure de méthylène (250 ml par portion). On réunit les couches de chlorure de méthylène et on les sèche sur sulfate de magnésium, on les décolore avec du charbon et on les évapore à siccité, ce qui donne une huile jaune visqueuse. La cristallisation dans un mélange 1:2 d'éther et de cyclohexane fournit 224 g (55,3%) du produit cristallin, p.f. 78-80 °C. On utilise cette substance sans autre purification dans l'étape suivante.
'H RMN (60 MHz) ô'Sf,, (ppm): 6,24-6,53 (m, 3H, aromatiques), 4,65 (sextet, 1H, -N(COOC2H5)CH(CH3) CTLC002H5), 4,10 (quartet, 2H, méthylène de l'ester), 3,78 (s, 6h'-OCH3), 2,40-2,60 (m, 2H,-CH2COOH), 1,18 (t), 1,28 (d, 6H, méthyle), 10,8 (s large, variable, IH, COOH).
SM (ion moléculaire)m/e- 311.
Un échantillon analytique obtenu par recristallisation dans un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane fond à 89-91 °C.
Analyse: Calculée pour C15H2]06H:
C, 57,86; h, 6,80; N,4,50%
Trouvée: C, 58,08; H, 6,65; N, 4,46%
III. Acides d- et l_-3 f(3,5-diméthoxy-4-N-éthoxycarbonyl) anilino]-butyriques
On dissout dans 500 ml de chlorure de méthylène un mélange d'acide d,l-3-f(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anili-no]butyrique (136,6 g, 0,44 mole) et de 1-éphédrine (72,5 g, 0,44 mole). Puis on chasse le chlorure de méthylène sous vide pour obtenir le sel de 1-éphédrine de l'acide d,l—3-f(3,5-di-
[«]□ = - 43,5 ° (c= 1,0, CHCI3).
15 On agite le sel de 1-éphédrine de l'isomère 1_ dans un mélange de 1000 ml d'acétate d'éthyle et de 400 ml d'acide chlorhydrique à 10% pendant 10 minutes. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'acide chlorhydrique à 10%
(2 X 400 ml), on la sèche et on la concentre sous pression réduite 20 jusque'à une huile. La cristallisation de l'huile dans 400 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane fournit 34,6 g de l'acide l-3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]butyri-que, p.f. 96-97 °C.
,5 Analyse: Calculée pour C:5H2i06N: C, 57,86; H, 6,80;
Trouvée:
C, 57,90; H, 6,66;
N, 4,50% N, 4,45 %
[cx]d = - 25,4 ° (c= 1,0, CHC13).
3Q On traite la liqueur mère restante de la recristallisation du sel de 1-éphédrine de l'isomère J_, par de l'acide chlorhydrique comme décrit précédemment, pour obtenir l'acide d-3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]butyrique brut. Le traitement de l'acide brut par la d-éphédrine donne, après cristallisa-tion dans l'éther, le sel de d-éphédrine de l'isomère d, p.f. 124-125 °C.
40
Analyse: Calculée pour C25H3607N2: C, 63,00; H, 7,61;
Trouvée:
C, 62,82; H, 7,47;
N, 5,88% N, 5,97%
[aß5 = +44,0 °(c= 1,0, CHC13).
On transforme le sel de d-éphédrine en acide d-3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]butyrique de la même manière que décrit précédemment pour la transformation du sel de 1-éphédrine en acide libre, p.f. 96-97 °C après recristallisation dans un mélange 3:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane.
50
Analyse: Calculée pour C15H2i06N:
Trouvée:
C, 57,: C, 57,95;
H, 6,80; H, 6,57;
N,4,50% N, 4,35%
[aß5 = +25,3 ° (c= 1,0, CHC13).
55
Préparation C
3-(3,5-diméthoxyanilino)propionate de méthyle
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 3,5-60 diméthoxyaniline (114,9 g, 0,75 mole), d'acrylate de méthyle (69,73 g, 0,81 mole) et de 2 ml d'acide acétique glacial. On arrête le reflux et on concentre le mélange réactionnel puis on le distille sous vide, ce qui donne 106,8 g (73,9%) du produit cité en titre, p.e. 174—179 °C (0,7 mm).
« 'H RMN (60 MHz)ô™!,3 (ppm): 5,62-5,95 (m, 3H, aromatiques), 4,1 (variable, s large, 1H, -NH), 3,74 (s, 6H, -OCH3), 3,68 (s, 3H, COOCH3), 3,41 et 2,59 (deux triplets de 2H, —NCH2CH2C02).
15
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Préparation D
d,l-3-{[3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)]anilino}propionate de méthyle
On chauffe à 106-110 °C pendant une nuit un mélange de 1,0 g de 3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline, de 345 mg d'acrylate de méthyle et de 0,1 ml d'acide acétique. On dissout le résidu refroidi dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave deux fois avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Puis on sèche la phase organique sur MgSO.; et on l'évaporé jusqu'à un résidu brut que l'on Chromatographie sur 130 g de gel de silice en utilisant un mélange 2:1 de benzène et d'éther comme éluant. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille 540 mg (40%) de d,l-3-{[3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyI)]ani!ino}propionate de méthyle. Ce produit a les caractéristiques spectrales suivantes:
'H RMN (60 MHz) ôj^i5 (ppm): 7,14 (s, 5H, aromatiques), 5,83-6,13 (m, 3H, aromatiques), 3,66 (s, 3H, -CO-OCH3), 3,37 (t, 2H, -NCH,), 2,16-2,78 (m, 5H, -CH2COO et benzyliques), 1,28-1,69 (m, 4H, -(CH2)2-), 1,11 (d, 3H, >-CH3), 4,4-5,2 et 1,28-2,78 (variable, IH, NH, OH).
m/e-341 (m+)
Préparation B2
I. 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]propionate de méthyle
On ajoute goutte à goutte 2,0 g (8,4 mmoles) de chloroformiate d'éthyle, en 10 minutes, à un mélange de 1,0 ml (10,5 mmoles) de 3-(3,5-diméthoxyanilino)propionate de méthyle de 5 ml de chlorure de méthylène et de 5 ml de pyridine à 0 °C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange 0 °C pendant 20 mn après l'addition du chloroformiate d'éthyle puis à la température ambiante pendant 20 mn supplémentaires, et on le verse ensuite dans un mélange de 75 ml de chlorure de méthylène et de 50 ml d'eau glacée. On sépare la couche de chlorure de méthylène, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique à 10% (2 X 50 ml), une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (1X 30 ml) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (1x40 ml) et on la sèche sur MgS04. Puis on la décolore avec du charbon activé et on la concentre sous pression réduite jusque'à une huile (2,72 g). On utilise le produit tel quel.
nate de sodium (3 X100 ml), une saumure (1X100 ml) puis on sèche sur MgS04. La concentration de l'extrait séché donne le produit sous forme d'une huile qui cristallise dans le benzène. On obtient 645 mg, p.f. 109-111 °C.
Analyse: Calculée pour C14HnOsN:
C, 60,21; H, 6,14; N,5,02% Trouvée: C, 60,11; H, 6,14; N,4,80%
II. 5,7-dihydroxy-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 60 ml d'acide acétique glacial, de 60 ml d'acide bromhydrique à 48% et de 4,0 g (14,3 mmoles) de 1-carbéthoxy-5,7-diméthoxy-4-15 oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine puis on concentre sous vide jusqu'à une huile foncée. On dissout l'huile dans 50 ml d'eau et on neutralise la solution aqueuse à pH 6-7 avec de l'hydroxyde de sodium IN. On ajoute 50 ml d'une solution saturée de sel dans l'eau et l'on extrait le mélange résultant avec de l'acétate 20 d'éthyle (3 X150 ml). On réunit les extraits, on les sèches sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile. On reprend l'huile dans un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle et l'on charge la solution dans une colonne de gel de silice. On élue la colonne avec un volume de benzène égal au volume de la colonne puis avec 250 ml d'un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle puis 250 ml d'un mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 75 ml. On réunit les fractions 4 à 9 et on les évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu huileux dans un mé-30 lange 1:10 d'éthanol et d'hexane. On obtient 1,86 g, p.f. 166°-169 °C.
Une recristallisation ultérieure élève le point de fusion à 35 171°-172,5 °C.
m/e-179 (m+)
Analyse: Calculée pour C9H9O3N:
C, 60,33; H, 5,06; N,7,82%
40 Trouvée: C,60,25; H,4,94; N,7,55%
II. Acide 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]-propionique
On réunit 2,72 g (8,36 mmoles) de 3-[(3,5-diméthoxy-N- 45 éthoxycarbonyl)anilino]propionate de méthyle, 8,4 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à IN et 8,4 ml d'éthanol et on les agite pendant une nuit sous azote à la température ambiante.
Puis on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à moitié volume, on dilue avec 35 ml d'eau et on extrait so avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on extrait avec du chlorure de méthylène (3 X 50 ml). On lave avec une saumure les extraits réunis, on les sèche sur MgS04 et on les concentre, ce qui donne le produit sous forme d'une huile (2,47 g) que l'on 55 utilise telle quelle.
Préparation E
I. 1-carbéthoxy-5,7-diméthoxy-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-quinoléine 60
On chauffe à 65 °C pendant 45 minutes sous atmosphère d'azote un mélange de 1,10 g (3,7 mmoles) d'acide 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]propionique et de 4 g d'acide polyphosphorique puis on refroidit à 0 °C. On le reprend ensuite dans 200 ml d'un mélange 1:1 de chlorure de méthylène 65 et d'eau. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse à nouveau avec du chlorure de méthylène (2 X100 ml). On lave les extraits réunis avec une solution saturée de bicarbo-
Préparation F
d, 1-1 -carbéthoxy-5,7-diméthoxy-2-méthyl-4-oxo-l, 2,3,4-tétra-hydroquinoléine
On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 4,0 g (12,8 mmoles) d'acide 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyI) anilino]butyrique dans 2 ml de chloroforme à 5,0 g d'acide polyphosphorique chauffés à 60°C sur un bain de vapeur. On maintient le mélange réactionnel à 60 °-65 °C pendant 2 heures puis on le verse dans un mélange de 100 g de glace et de 100 ml d'acétate d'éthyle. On extrait ensuite la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 X100 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3 X100 ml), une saumure (1X100 ml) puis on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. La concentration sous pression réduite de l'extrait séché donne 2,6 g de produit brut.
On effectue la purification par Chromatographie sur colonne d'une solution benzènique de 2,5 g du produit, sur 95 g de gel de silice. On élue la colonne avec un volume de benzène égal à la moitié du volume de la colonne, puis par un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 40 ml. On réunit les fractions 9:18 et on les évapore sous vide, ce qui donne 1,55 g du produit qui l'on purifie ensuite par recristallisation dans l'éther de pétrole, 1,33 g, p.f. 92,5-94 °C.
La recristallisation de ce produit dans un mélange 1:1 chaud d'acétate d'éthyle et d'hexane fournit un échantillon analytique ; p.f. 94-95 °C.
628 034
16
Analyse: Calculée pour C15H1905N: Analyse: Calculée pour C10HuO3 N:
C, 61,42; H, 6,53; N,4,78% C, 61,16; H, 5,74; N,7,25%
Trouvée: C, 61,54; H, 6,55; N,4,94% Trouvée: C, 62,01; H, 5,85; N,7,02%
m/e-293(m+) 5 De même, on transforme le d,l-3-{[3-hydroxy-5-(5-phé-
IR (KBr) - 5,85, 5,95 |x(>=0) nyl-2-pentyl)]anilino}propionate en d,l-5-hydroxy-7-(5-phé-
nyl-2-pentyl)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine que l'on pu-Préparation G rifie par Chromatographie sur colonne en utilisant du gel de d, 1-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydro- silice et un mélange 5:1 de benzène et d'éther comme éluant.
quinoléine io m/e — 309 (m+)
Méthode A RMN (60 MHz) ô$^3 (ppm): 12,22 (s, IH, OH en 5),
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 240 ml 7,14 (s, 5H, QH5), 6,04 (d, J=2,5Hz, 1H, H en méta), 5,87 (d, d'acide acétique glacial, de 240 ml d'acide bromhydrique à 48% J=2,5Hz, 1H, H en méta), 4,19^1,60 (large, IH, NH), 3,48 (t, et de 16,0 g (55 mmoles) de l-carbéthoxy-5,7-diméthoxy-2- 2H, CH2N), 2,18-2,89 (m, 5H, ArCH, ArCH2, CH2-C=0), méthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine puis on le concen- îs 1,38—1,86 (m, 4H, -[Ctî2]2-), 1,13 (d, 3H, CH3).
tre sous vide jusqu'à une huile foncée. On dissout l'huile dans Et on transforme le chlorhydrate du d,l-3-(3,5-diméthoxy-
200 ml d'eau et l'on neutralise la solution aqueuse à pH 6-7 anilino)hexanoate d'éthyle en d, 1 -5,7-dihydroxy-2-propyl-4-avec de l'hydroxyde de sodium IN. On ajoute une solution satu- oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine; p.f. 117-119 °C (dans le rée de sel dans l'eau (200 ml) et l'on extrait le mélange résultant chlorure de méthylène).
avec de l'acétate d'éthyle (3X500 ml). On réunit les extraits, on 20 m/e-221 (m+), 135 (pic de base, m+-propyle).
les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite Et on transforme l'acide L-3-[(3,5-diméthoxy-(N-éhtoxy-
jusqu'à une huile foncée (12,8 g). On ajoute à l'huile un mé- carbonyl)anilino]butyrique en d-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-
lange 10:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle et l'on recueille par oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 167—168 °C.
filtration des cristaux résultants, 3,8 g, p.f. 158°-165 °C. La [aß5 = +167,8 ° (c= 1,0, CH3OH).
trituration des cristaux dans de l'acétate d'éthyle donne 1,65 g 25 m/e -193 (m+)
de produit, p.f. 165-168 °C.
Du matériau supplémentaire se sépare des liqueurs mères Analyse: Calculée pour C10HnO3N:
par repos (2,9 g, p.f. 168-170 °C). La Chromatographie du fil- C, 62,16; H, 5,74; N, 7,25%
trat sur colonne de gel de silice en utilisant comme solvant un Trouvée: C, 61,87; H, 5,62; N, 6,96%
mélange 1:1 de benzène et d'éther donne 4,6 g supplémentaires 30
de produit, p.f. 167-169 °C. et on transforme l'acide d-3-[3,5-diméthoxy-N-éthoxycar-
On obtient une purification plus poussée en recristallisant le bonyl)-anilino]butyrique en l:-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-produit dans l'acétate d'éthyle; p.f. 173-174 °C. 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine; p.f. 166-168 °C.
[aß5 = - 168,5 0 (c —1,0, CH3OH).
Analyse: Calculée pour C10HnO3N: 35 m/e _ 193 (m+)
C, 62,16; H, 5,74; N,7,25%
Trouvée: C, 62,00; H, 5,83; N,7,14% Analyse: Calculée pour C10HnO3N:
C, 62,16; H, 5,74; N,7,25%
m/e-193 (m+) Trouvée: C, 61,82; H, 5,83; N,7,22%
40
Mé'tf>°deB . ,, nu Préparation H
On chauffe dans un barn a huile a 110 C pendant 2 heures , 7 ~ 0 a i o q a un mélange de 100 g (0,32 mole) d'acide çU-3-[(3,5-diméth- ^J^dn»cy.2-n^l^^l^,4^m^droq^ oxy-N-éthoxycarbonyl)anilmo]butyrique, de 500 ml d'acide Qn chauffe à reflux dant 6 heures un mé, de 230
bromhydrique a 48% et de 300 ml d acide acetique glacial. Puis 4s (1 5 mole) de 3)5_diméthoxyanilinej de 150 (1,5 mole) de croto-on eleve la temperature du bain d huile a 145 C et 1 on poursuit nate de méth le et de 90 (15 mole) d'acide acétique glacial. le chauffage pendant 2 heures supplémentaires. Pendant cette Qn ajoute 9Q supplémentaires d>acide acétique glacial et l'on dermere periode de chauffage un melange azeotrope distille chauffe mé, à refiu;; dant une nuit Qn ajoute (point d ebulltion 42 - 110 C, environ 200-300 ml) et on 10Q0 m, d,une solution à48% d'acide bromhydrique et 850 ml laisse la solution homogene rouge fonce se refroiàr jusqu a la 50 acéti ,adal au mé, réactionnel que ron chauffe temperature ambiante. On verse le melange sur de 1 eau et de la à reflux dant 4h ^ Qn isole Je duit dté en titre et on ,e glace (3 litres) et de 1 ether (2 litres) ^P^ 'es couches et on rifie se[on lg mode opératoire de la préparation EII. On lave la solution aqueuse avec de 1 ether (2 X1000 ml). On réunit obtient 36 e o f 166-170 °C les couches éthérées et on les lave successivement avec de l'eau '
(2 X1000 ml), une saumure (1X 500 ml), une solution saturée 55 p - r t- j fe Na»CS (4X250 ml) et une saumure (1X500 ml) puis on dZ5J-daiydroxy-2-mêthyl-4-oXo-l,2,3A-tétrahydwquino-
les seche (MgS04). La décoloration avec du charbon et 1 evapo- [gine ration de l'éther fournissent une mousse jaune que l'on recristal- „ , ,, MOI
,. . . ,, ,, . . ,? ., On chauffe a 185-200 C pendant 45 minutes un melange lise dans environ 300 ml de chlorure de methylene ce qui donne de mole) de 3,5-diméthoxyaniline, de 2,54 g (0,03
31,3 g (50,4% de 5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l 2,3,4-te- 6Q mo]e) toni et de 3 0 {126 mole) de chlorh trahydroqu.nole.ne pure. On peut .soler davantage de produit a drate de jdfne Qn met Je mél réactionnei refroidi en partir de la liqueur mere par Chromatographie sur gel de silice. suspension dans 500 ml d^eau (pH environ 3) et on ajuste le pH
'H RMN (60 MHz) ô™s (100 mg d'échantillon/0,3 ml de à 7 et on agite le mélange résultant pendant 10 minutes. On
CDCl3/0,2 ml de CD3SOCD3) (ppm): 12,40 (s, 1H, C5-OH), sépare la couche organique, on la sèche sur MgS04 et on la
5,72 (d, 2H, H en méta), 5,38-5,60 (s, large, IH, C7-OH), 65 concentre jusqu'à 3,2 g d'une huile jaune.
3,50-4,00 (m, IH, C2H), 2,38-2,60 (m, 2H, C3-H2), 1,12 (d, On chauffe un mélange de 110 ml d'acide acétique glacial,
3H, méthyle). de 110 ml d'acide bromhydrique à 48 % et de l'huile jaune pen-
m/e — 193 (m4^ ) dant 1 heure puis on le concentre sous vide jusqu'à une huile
17
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foncée. On dissout l'huile dans de l'eau et l'on neutralise la solution aqueuse à pH 6-7 avec de l'hydroxyde de sodium IN. On ajoute une solution saturée de sel dans l'eau et on extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on les sèche sur MgSQ4 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile foncée (2,8 g). Une Chromatographie sur colonne de gel de silice du résidu brut en utilisant un mélange 4:1 de benzène et d'éther comme éluant donne 510 mg supplémentaires de produit, p.f. 168-170 "C.
On obtient une purification supplémentaire en recristallisant le produit dans l'acétate d'éthyle, p.f. 173-174 °C.
Analyse: Calculée pour CioHn03N:
C, 62,16; H, 5,74; N,7,25%
Trouvée: C, 62,00; H, 5,83; N,7,14%
m/e -193 (m+), 178 (m+-méthyle, pic de base.)
D'une manière similaire, l'acide 3,3-diméthylacrylique et la 3,5-diméthoxyaniline donnent après purification par Chromatographie sur gel de silice (mélange 1:1 de benzène et d'éther comme éluant), la5,7-dihydroxy-2,2,-diméthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile jaune.
Analyse (SM)
Pic parent (m+)
Calculée pour C1 jH^OjN: 207,0895
Trouvée: 207,0895 Pic de base (m+ -15)
Calculée pour C10H10O3N: 192,0661
Trouvée: 192,0655
par filtration le produit désiré et on le recristallise dans de l'hexane chaud, p.f. 76-77 °C.
On répète le mode opératoire précédent sur une échelle 20 fois plus importante mais en utilisant comme solvant chromato-5 graphique une mélange 9:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 750 ml chaque. La combinaison des fractions 2-6 fournit 32 g d'une huile qui cristallise partiellement dans l'hexane par repos et refroidissement en donnant 18,2 g de produit. On obtient 3,2 g supplémentaires de produit io en concentrant la liqueur mère et en la laissant cristalliser par repos au froid. On obtient au total 21,4 g.
Analyse: Calculée pour Q7H25O3N:
C, 70,07; H, 8,65; N,4,81%
15 Trouvée: C, 69,82; H, 8,67; N,4,93%
De même, l'acide styrylacétique et la 3,5-diméthoxyaniline se condensent en donnant la d, 1 -5,7-dihydroxy-2-benzyl-4-oxo-l,2,3,4~tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile après purification en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'éther comme éluant.
m/e - 269 (m+) et 178 (m+-benzyl, pic de base) RMN (CDCI3) Ô (ppm): 8,76 (s, IH, 5-OH), 7,18-7,6 (m, 5H. QH5,5,84 (d, J=3Hz, 1H) et 5,62 (d, J=3Hz, 1H) pour les aromatiques couplés en méta, et 2,14-4,82 (4m, 7H), pour les protons restants (7-OH, CH-N, CH2-C=0, -CH2-C6H5 et N-H). — —
Préparation J
d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétra-hydroquinoléine
On ajoute 325 mg (52 mmoles) de pastilles d'hydroxyde de potassium à une solution de 1,0 g (52 mmoles) de d,l-5,7-dihy-droxy-2-méthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléinedans 10 ml de N,N-diméthylformamide. On chauffe le mélange à 100 °C et à la solution résultante on ajoute en une fois avec une bonne agitation 1,08 g (60 mmoles) de d, 1 -2-bromoheptane. Au bout de 10 minutes, on ajoute 160 mg d'hydroxyde de potassium supplémentaires puis 500 mg de d, 1 -2-bromoheptane supplémentaires. On répète deux fois supplémentaires l'addition de l'hydroxyde de potassium et du d, 1 -2-bromoheptane, en utilisant à chaque fois 80 ml d'hydroxyde de potassium et 250 mg de d, 1 -2-bromoheptane. On agite le mélange réactionnel 10 minutes supplémentaires puis on le refroidit. On ajoute 50 ml de chloroforme et 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux IN, on agite le mélange pendant 10 minutes et on sépare les couches. On répète l'extraction au chloroforme, on réunit les extraits, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression résuite jusqu'à une huile foncée. On Chromatographie l'huile sur 120 g de gel de silice en utilisant du benzène comme solvant. On recueille des fractions de 30 ml chaque. On combine les fractions 12-18 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile jaune claire (850 mg) qui cristallise au repos. On sépare m/e-291 (m+)
IR (KBr) : 6,01 [t (=0)
De la même manière, on transforme la 5,7-dihydroxy-4-20 oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine en d,l-5-hydroxy-7-(2-hep-tyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, qui est une huile.
'H RMN (60 MHz) ô™ci3 (PPm): 13,3 (s, 1H, phénolique), 5,5 et 5,7 (d, 2H, J = 2Hz, aromatiques), 4,6 (s large, 1H, -NH), 4,1—4,6 (m, IH, -0-CH-), 3,3 (t, 2H, J = 7 Hz, 25 -CH2-), 2,6 (t, 2H, J = 7 Hz, -CH2-), 2,0-0,7 (m, protons restantes).
Préparation K
d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-30 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine
On refroidit dans un bain de glace et d'eau un mélange de 16,4 g (5 mmoles) de 5-phényl-2-(R, S)-pentanol, de 28 ml (200 mmoles) de triéthylamine et de 80 ml de tétrahydrofurane sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 8,5 ml (110 35 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de tétrahydrofurane sec à une vitesse telle que la température reste essentiellement constante. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante puis on le filtre pour enlever le chlorhydrate de triéthylamine. On lave le gâteau de filtration 40 avec du tétrahydrofuranne sec et l'on évapore le liquide de lavage de le filtrat réunis, sous pression réduit pour obtenir le produit sous forme d'une huile. On dissout l'huile dans 100 ml de chloroforme et on lave la solution à l'eau (2 X100 ml) puis avec une saumure saturée (1X20 ml). L'évaporation du solvant 45 fournit 21,7 g (89,7 %) du mésylate du d, 1 -5-phényl-2-pentanol que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.
On chauffe à 80-82 °C dans un bain d'huile pendant 1 h Vi un mélange de 1,0 g (5,2 mmoles) de d,l-5,7-dihydroxy-2-mé-thyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, et 14,35 g (0,104 50 mole) de carbonate de potassium, de 60 ml de N,N-diméthylfor-mamide et de 13,68 g (57 mmoles) de mésylate de d,l-5-phé-nyl-2-pentanol, sous atmosphère d'azote. On refroidit le mélange à la température ambiante puis on le verse dans 300 ml de glace et d'eau. On extrait la solution aqueuse avec de l'acétate 55 d'éthyle (2 X 50 ml) et on lave les extraits réunis successivement avec de l'eau (3 X 50 ml) et de la saumure saturée (1X 50 ml). Puis on sèche l'extrait sur MgS04, on décolore avec du charbon et on évapore pour obtenir le produit.
m/e -339 (m+)
60 On répète le mode opératoire précédent mais en utilisant 114,8 g (0,594 mole) de la d, 1 -5-hydroxy-2-méthyl-7--phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, 612 ml de N,N-diméhtyIformamide, 174,8 g (1,265 mole) de carbonate de potassium et 165,5 g (0,638 mole) de mésylate de 65 d, 1 -5-phényl-2-pentanol. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse sur 41 d'eau glacée et on extrait la solution aqueuse dans de l'acétate d'éthyle (2 X 4 1). On lave l'extrait réuni avec de l'eau (4X21) une saumure (1X 2 1) et on le sèche sur MgS04.
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L'évaporation fournit 196 g du produit cité en titre. On l'utilise sans autre purification.
'H RMN (60 MHz) ö^fis (ppm): 12,73 (s, IH, OH), 7,22 (s, 5H, aromatiques), 5,80 (d, J=3 Hz, 1H, H en méta), 5,58 (d, J = 3 Hz, ÎH, H en méta), 1,25 (d, 6H, CHj-CH-N et CH3-CH-0-), 1,41-4,81 (m, 11 H, protons restants).
Préparation Kl d,l -5-hydroxy-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-l ,2,3,4-tétra-hydroquinoléine
La répétition du mode opératoire de la préparation K mais en utilisant la 5,7-dihydroxy-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquino-léine à la place de la 5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-l,2,3,4-té-îrahydroquinoléine fournit la d, 1 -5-hydroxy-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile avec un rendement de 74 %.
mle-
lS (m+)
Analyse: Calculée pour C20H23NO3:
C, 73,70; H, 7,12; N,4,31%
Trouvée: C,73,69; H,7,15; N,4,08%
'H RMN (60 MHz) ô™ci3(PPm): 12>6 (s large, 1H, phénoli-que), 7,3 (s, 5H, aromatiques), 5,8 (d, 1H, aromatique, J = 2Hz), 5,6 (d, 1H, aromatique, J = 2Hz), 4,7—4,1 (m, 2H, NH et O-CH), 3,5 (t, 2H, CH2, J = 7Hz), 3,1-2,1 (m, 4H, 2-CH2-), 2,1-1,5 (m, 4H, 2-CH2), 1,3 (d, 3H, -CH-CH3, J = 6Hz).
De même, on alkyle 27 g (0,14 mole) de la d,l-5,7-dihydr-oxy-2-méthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine avec 35,2 g (0,154 mole) du méthanesulfonate de 4-phénylbutyle, ce qui donne 41,1 g (90%) de la d, 1 -5-hydroxy-2-méthyl-7-(4-phé-nylbutyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétraquinoléine désirée, p.f. 88-90 °C. La recristallisation dans un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane donne l'échantillon analytique, p.f. 90-91 °C.
Calculée pour C29 H2303N:
" C,73,82; H, 7,12; N,4,30%
Trouvée: C,73,60; H,7,09; N,4,26%
m/e —235 (m+)
'H RMN (60 MHz) ôj^i/ppm): 12,58 (s, IH, -OH), 7,21 (s, 5H, C6H5), 5,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H, H en méta), 5,5 (d, J = 2,5 Hz, 1H, H en méta), 4,36 (s large, IH, NH), 3,33—4,08 (m, 3H, -0-CH2, -CH-N), 2,29-2,83 (m, 4H, -CH2-C=0, C6H5-CH2), 1,51-1,92 (m, 4H, -[CH2]2), 1,23 (d, 3H, CH3-).
De la même manière, l'alkylation de la d-5,7-dihydroxy-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine avec le méthanesulfonate de d-2-octyle fournit la d-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-(R)-octyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 64 °-68 °C. D — 5+110,2° (c = 1,0, CHC13),
et l'alkylation de la d,l-5,7-dihydroxy-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine avec le mésylate de d,l-5-phényl-2-pentanol donne la d,l-5-hydroxy-7(5-phényl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine; m/e — 367 (m+).
Préparation L
d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméhtylène-2-méthyl- 7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine (VI)
On ajoute goutte à goutte une solution de 195 g (environ 0,58 mole ) de d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyl-oxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans 1140 g (14,6 moles) de formiate d'éthyle à 72 g d'hydrure de sodium (3,0 moles), obtenus en lavant 140 g d'une solution à 50% d'hydrure de sodium avec 3 fois 500 ml d'hexane, en agitant bien. Après environ 1 h1/: quand on a ajouté les 7? de la solution de formiate d'éthyle, on arrête l'addition pour laisser se résorber la mousse importante qui s'est formée. On ajoute 600 ml d'éther diéthylique et l'on agite le mélange pendant 15 minutes avant d'ajouter le reste de la solution de formiate d'éthyle. Quand l'addition est terminée, on ajoute 600 ml d'éther diéthylique, on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes supplémentaires puis on le verse sur 21 d'eau glacée. On acidifie à pH 1 s avec HCl à 10% et l'on sépare la phase que l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle (2X2 1). On lave les solutions organiques réunies successivement avec de l'eau (2X2 1), une saumure (1X11) et on les sèche sur MgS04. La concentration donne 231 g d'une huile brun rouge que l'on utilise sans autre purification.
io Rf = 0,1-0,5 (étiré) sur plaque de gel de silice de Chromatographie sur couche mince, benzène/éther 1:1.
De même, on transforme la d,l-5-hydroxy-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine en d, 1 -1 -formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-7-(5-phényl-2-15 pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine. On l'utilise dans les exemples suivants telle quelle.
Exemple 1
A) d, l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-20 7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine
A 18,2 g (0,38 mole) d'hydrure de sodium obtenus en lavant avec du pentane une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans une huile minérale on ajoute goutte à goutte, en V2 heure, une solution de 11,1 g (0,038 mole) de d, 1 -5-hydroxy-2-mé-25 thyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4,-tétrahydroquinoléine dans 110 g (1,48 mole) de formiate d'éthyle. Il se produit une réaction exothermique avec un dégagement vigoureux d'hydrogène et formation d'un précipité jaune. On refroidit le mélange réactionnel, on ajoute 150 ml d'éther puis on chauffe le mélange 30 résultant à reflux et on agite pendant 3 heures. On refroidit ensuite à 0 °C et on neutralise par addition de 400 ml d'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche éthérée et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther (2 X150 ml). On réunit les extraits éthérés, on les lave successivement avec une solution satu-35 rée de bicarbonate de sodium (2 X100 ml) et une saumure (1X150 ml) puis on les sèche sur MgS04. La concentration de l'extrait séché fournit une mousse orange (10,8 g). On obtient 2,3 g supplémentaires en acidifiant les solutions de lavage au bicarbonate de sodium avec de l'acide chlorhydrique concentré 40 puis en extrayant la solution acide avec de l'éther (2 X100 ml). La concentration des extraits éthérés réunis, après séchage, donne 2,3 g de produit (au total 13,1 g). On utilise le produit tel quel.
'H RMN (60 MHz) ô^,3(ppm): 12,27 (s large, IH, OH 45 phénolique), 8,8-11,9 (m, 1H, variable, =COH), 8,73 (s, 1H, N-CHO), 7,41 (s, 1H, =CH), 6,32 (s, 2H, aromatiques), 5,52 (q, 1H, -CH-N), 4,18-4,77 (m, 1H, -O-CH), 0,6-2,08 (m, 17H, CH3-C-C5Hu et CH3-C-N).
De la même manière; on transforme la d, l-5-hydroxy-2-50 méthyl-7-(5-phényl-2-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-té-trahydroquinoléine en d, 1 -1 -formyl-5-hydroxy-3-hydroxymé-thylène-2-méthyl-7-(5 -phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-l ,2,3,4-té-trahydroquinoléine.
!H RMN : (60 MHz) ôgfë,3(60 MHz) ôj^h(ppm): 12,22 (s ss large, IH, Ar OH), 8,8-11,6 (variable, 1H, =COH), 8,64 (s, 1H, -CHO), 7,21 (s large, épaulement à 7,30,6H, aromatiques et =CH), 6,23 et 6,17 (deux doublets de 1H, J = 2Hz, méta), 5,42 (q large, IH, N-CH), 4,18-4,70 (m, 1H, -OCH), 2,4-3,0 (m, 2H, Ar—CH2), 1,53-2,0 (m, 4H,-(CH2)2-), 1,29 (doublets 60 se chevauchant, 6H, CH3-C-N et CH3-C-O).
On transforme la d,l-5-hydroxv-7-(2-heptyIoxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en d, 1 -1 -formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, qui est une huile.
65 iH RMN (60 MHz), 0^-,/ppm): 12,1 (s large, 1H, phénolique), 8,8 (s, 1H, -N-CHO), 8,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,1 (s, 2H, aromatiques), 4,5 (s large, 2H, -CH2-), 4,2-4,8 (m, —O-CH2-), 2,0-0,7 (protons restants).
19
628 034
On transforme la d, 1 -5-hydroxy-7-(5-pentyl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine en d, 1 -1 -formyl-5-hydr-oxy-3 -hydroxyméthy lène-7 - (5 -phényl -2-penty loxy) -4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine.
'H RMN (60 MHz) 6™(S;.(ppm): 12,4 (s large, 1H, phénoli-que), 8,5 (s, 1H, CHO), 7,2 (m, 6H, aromatiques et =CH~),
6.2 (m, 2H, aromatique«), 4,5 (s, 2H, -CH;-), 4,4 (m. 1H, -CH-CH3), 2,6 (bt, 2H. -CH2-), 1,7 (m, 5H, protons restants),
1.3 (d, 3H, -CH-ŒL, J = 6Hz).
et on transforme la d, 1 -5-hydroxy-2-méthvl-7-(4-phénylbu-tyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine en d,l-l-formyl-5-hydroxy-méthylène-2-méthyl-7-(4-phénylbutyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 132-135 °C (dans l'hexane). La recristallisation dans le méthanol chaud donne l'échantillon analytique, p.f. 131-132 °C.
Calculée pour C22H23O5N:
C, 69,27; H, 6,08; N,3,67%
Trouvée: C, 69,25; H, 5,88; N,3,88%
m/e-381 (m+)
■H RMN (60 MHz) ôf^ci (ppm): 12,4-13,6 (m, H,
V
103 °C. On obtient l'échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol, p.f. 104-105 °C.
Calculée pour Cï5H-,905N: s " C 70,90;
Trouvée: C, 70,77 ;
H, 6,90; N, 3,31% H, 6,81; N, 3,46%
.OH
), 12,26 (s, IH, 5-OH), 8,62 (s, 1H, -C( = 0)-H),
.H
), 7,27 (s, 5H, C6H5), 6,26 (s large, 2H, H en méta), 5,46 (q, 1H, CH-N), 3,82-4,23 (m, 3H, -CHi-O), 2,49-2,80 (m, 3H, ArCIL), 1,67-2,02 (m, 4H, -CH, 1,27 (d, 3H, CH3).
7,18-7,48 (m, 1H,
B) d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyl-oxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-l ,2,3,4-tétrahydroquinoléine
A une solution de d, 1 -1 -formy 1-3-hydroxyméthylène-5-hy-droxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétra-hydroquinoléine (229 g, environ 0,58 mole) dans 880 ml de méthanol sous atmosphère d'azote, on ajoute 27,2 ml de triéthylamine en agitant. Puis on ajoute 97,0 ml de méthylvinylcétone et l'on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante.
La réaction est terminée à ce moment et comprend un mélange du composé cité en titre et de la d, 1 -1,3-diformyl-5-hy-droxy-2-méthyl-7-(5-phény]-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobu-tyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Les étapes suivantes sont nécessaires pour transformer le composé diformylé en composé désiré cité en titre.
On dilue le mélange réactionnel avec 6 1 d'éther puis on le lave successivement avec du carbonate de sodium aqueux à 10% (4X1700 ml), une saumure (1X21) puis on le sèche sur MgS04. La concentration de la solution fournit 238 g d'une huile brun rouge. On dissout l'huile dans 1920 ml de méthanol et on refroidit la solution à 0 °C. On ajoute 21,2 g de carbonate de potassium, on agite le mélange pendant 3 heures à 0 °C puis on le traite par 18,7 g d'acide acétique. On chasse le méthanol sous pression réduite et on agite l'huile résultante avec 2 1 d'eau et 2 1 d'acétate d'éthyle pendant 10 minutes. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (1X 21) et on lave les solutions d'acétate d'étyhle réunis avec de l'eau (2X2 1), une saumure (1X 2 1) et on les sèche sur MgS04. La concentration sous pression réduite et la Chromatographie du concentré sur gel de silice (1,8 kg) donne 159 g du produit cité en titre.
m/e-437 (m+)
'H RMN (60 MHz) ôj^,3(ppm): 12,7 (s, IH, OH), 8,78 (s large, 1H, -CHO), 7,22 (s, 5H, aromatiques), 6,22 (s large, 2H, H en méta), 2,12, 2,07 (s, 3H, -CH3-CO-), 1,31 (d, 3H, -CH3-C-0), et 1,57-5,23 (m, 13H, protons restants).
Le traitement similiare de 35 g (0,09 mole) de d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(4-phénylbutyl-oxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine donne 22,7 g (60%) de d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(4-phénylbutyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 101-
<H RMN (60 MHz) 0™^ (ppm): 12,88 (s, IH, -OH) 9,08 10 (s large, 1H, -CHO), 7,29 (s, 5H, C6H5), 6,25 (s large, 2H, H en méta), 4,88-5,43 (m, IH, -CHN), 3,86-4,21 (m, 2H, -CH2-O-), environ 2,49-3,02 [m, 7H, ArCHz, -(CH2, -(CH2),-C( = 0)-, -CH-C(=0)], 2,18 [s, 3H, CH3-C(=0)], 1,68-2,03 [m, 4H, -(CH2)2-], 1,13 (d, 3H, CH3). 15 m/e-423(m+)
et la d,l-l -formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine fournit la d, 1 -1 -formyl-5-hydroxy-7-(5-phényl-2-pentyl-oxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine que 20 l'on utilise telle quelle.
C) d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine et d,l-l,3-di-formyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxo-25 butyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine
A une solution de 13,1 g (37,7 mmoles) de d,l-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans 56 ml de méthanol et 5,52 mg (68 mmoles) de méthylvinylcétone, on ajoute 1,3 ml (9,3 mmoles) 30 de triéthylamine. On agite le mélange pendant 18 heures sous atmosphère d'azote à la température ambiante puis on le dilue avec 550 ml d'éther. On lave la solution avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium (4 X 60 ml), puis avec une saumure (1X100 ml) et on la sèche sur MgS04. L'élimina-35 tion de l'éther par évaporation donne une huile foncée (16 g). On dissout l'huile dans un volume minimum de benzène et l'on charge la solution sur une colonne de 500 g de gel de silice. Puis on élue la colonne avec un volume de benzène égal au volume de la colonne. On utilise alors comme solvant d'élution un mé-40 lange de benzène à 15 % d'éther et l'on recueille des fractions de 100 ml quand la première bande colorée commence à éluer de la colonne. On réunit les fractions 5 à 13 et on les concentre sous pression réduite, ce qui donne la d, 1 -1,3-diformyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahy-45 droquinoléine sous forme d'une huile jaune (8,7 g).
On élue ensuite la colonne avec un mélange de 15 % d'éther et de benzène. On réunit les fractions 19 à 37 et on les concentre sous pression réduite, ce qui donne la d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-3 -(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydro-50 quinoléine sous forme d'une huile (4,6 g). On obtient du produit monoformylé supplémentaire de la manière suivante:
On agite 1 g du produit diformylé avec 200 mg de carbonate de potassium dans 25 ml de méthanol pendant 2 heures à 0 °C. Puis on évapore le solvant sous vide et on met le résidu en 55 suspension dans de l'éther et on filtre. On concentre le filtrat et on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau. On sépare la couche organique, on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on l'extrait avec de l'éther. On lave les extraits éthérés réunis successivement avec une solution saturée 60 de bicarbonate de sodium et une solution saline puis on les sèche sur MgS04, on les filtre et on les concentre pour obtenir du produit monoformylé supplémentaire.
Le dérivé monoformylé a le spectre RMN suivant:
'H RMN (60 MHz) (ppm): 12,73 (S, IH, OH phé-65 nolique), 8,87 (S, 1H, N-CHÖ), 6,12 (S, 2H, Aromatiques), 4,78-5,50 (M, IH, N-CH), 4,11-4,72 (M, 1H, -O-CH), 2,21 (S, 3H, CH3-C-C(=0), 0,63-3,12 (M, 22H, autres hydrogènes).
628 034
20
De même, on prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés:
d,l-1 -formyl-5-hydroxy-7-(2-heptyloxy) -4-oxo-3-(3 -oxo-butyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, qui est une huile,
'H RMN (60 MHz) ôJ^i3(PPm): 12,8 (S, 1H, phénolique), 8,7 (S, 1H, N-CHO), 6,1 (S, 2H, aromatiques), 4,1-4,6 (m, 1H, -O-CH), 4,1 (d, 2H, J=5H2, -CH2-), 2,3-3,0 (m, 3H, CH2 et CH-C)=0)), 2,2 (S, 3H, -C(=0)-CH3), 2,3-0,7 (protons restants),
d,l-l-formyi-5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényi-2-pentyl-oxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine.
'H RMN (60 MHz) ôjîf ,3(ppm): 12,68 (S, IH, -OH), 8,82 (s large, 1H, -C(O)H), 7,20 (s large, 5H, C6H5), 6,18 (s large, 2H, aromatiques), 4,78-5,34 (m, IH, -N-CH), 4,18-4,68 (m, 1H, -O-CH), 2,17 (S, 3H, -C(0)CH3), 1,30 (d, 3H, -O-C-CHj), 1,12 (d, 3H, -N-C-CH3), 1,4-3,1 (m, 11H, autres protons).
d, 1 -1 -formyl-5 -hydroxy-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine.
m/e-423 (m+)
On obtient également comme sous-produit dans chacune de ces préparations le dérivé 1,3-diformylé correspondant.
D) d, 1—5,6,6a, 7-tétrahydro-l -hydroxy-6ß-mithyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléin-9(8H)-one
On agite et on chauffe à reflux pendant 1 nuit sous atmosphère d'azote une solution de 174 g (0,398 mole) de d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans 5,91 de potasse méthanolique 2N et 5,9 litres de méthanol. A la solution refroidie, on ajoute 708 g d'acide acétique goutte à goutte en agitant, en 15 minutes. On concentre la solution résultante dans un évaporateur rotatif (sous vide, trompe à eau) jusqu'à un semi-solide que l'on filtre et qu'on lave d'abord avec de l'eau pour enlever l'acétate de potassium puis avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que le goudron noir soit éliminé. On obtient 68 g (44%) de solides jaunes, p.f. 188-190 °C. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle chaud fournit le produit pur, p.f. 194-195"C.
m/e —391 (m+)
Analyse: Calculée pour C25H29O3N:
C,76,09; H, 7,47; N,3,58%
Trouvée: C, 76,43; H, 7,48; N,3,58%
'H RMN (60 MHz) ô™s (100 mg dissous dans 0,3 ml de CD3OD et 0,3 ml de CD3S (C) CD3) (ppm): 7,21 (s, 5H, aromatiques), 5,80 (s, 2H, H en méta), 1,20 (d, 6H, CH3-CHO et CHj-CH-N). —
A partir des liqueurs mères, on obtient par évaporation une petite quantité du dérivé méthylé axial correspondant. On le purifie par Chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant au mélange 1:1 de benzène et d'éther comme éluants. L'é-vaporation de l'éluat et la recristallisation du résidu dans un mélange 1:1 d'éther et d'hexane fournit une substance pure au point de vue analytique, p.f. 225-228 "C.
Son Rf par Chromatographie sur couche mince de gel de silice en utilisant 2,5 % de méthanol dans l'éther comme éluant et une mise en évidence avec le bleu solide est 0,34. Le dérivé 6p-méthyle présente un Rf de 0,41.
m/e-391 (m+)
'H RMN (60 MHz) 0™s (100 mg dissous dans 0,3 ml de CD3OD de 0,3 ml de CD3S(0)CD3) (ppm): 7,19 (s, 5H, aromatiques), 5,75 (s, 2H, H en méta), 1,21 (d, 3H, CH3-CHO-), et 0,95 (d, 3H, CH3-CH-N). ~
Le traitement similaire de 22 g de la d, 1 -1 -formy 1-5-hy-droxy-2-méthyl-7-(4-phénylbutyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-
1,2,3,4-tétrahydroquinoléine donne 17,1 g (87 %) de la d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-6p-méthyl-3-(4-phényIbutyl-oxy)benzo[c]quinoléin-9(8H)-one, p.f. 222-224 °C. On obtient l'échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol, 5 p.f. 224-225 °C.
Calculée pour C24H2703N:
C, 76,36; H, 7,21; N,3,71%
Trouvée: C, 76,03; H, 7,08; N,3,68%
10
'H RMN (60 MHz) [mélange 1:1 de (CD3)2SO et DC3OD]: 1,24 (d, 3H, 6ß-CH3)
m/e - 377 (m+)
L'évaporation de la liqueur mère donne 2,8 g (p.f. 185-15 195 °C) de produit dont la RMN montre qu'il est un mélange du dérivé 6P-méthylé (environ 40%), et de la d,l-5,6,6a,7-tétra-hydro-l-hydroxy-6a-méthyl-3-(4-phénylbutyloxy)-benzo[c]-quinoléin-9(8H)-one.
!HRMN (60 MHz) [mélange 1:1 de (CD3)2SO et CD3OD]: 20 1,24 (d, 1,2H, 6ß-CH3 et 0,95 (d, 1,8H, 6a-CH3).
Exemple 2
d, 1—5,6,6a, 7-tétrahydro-l-hydroxy-6ß-mäthyl-3-(2-heptyl-oxy-)benzo[c]quinoléin-9(8H)-one 25 On traite une solution de 4,5 g (11,5 mmoles) de d,l-l)-formyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxo-butyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans 150 ml de méthanol par 150 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium méthanolique 2N. On agite ce mélange pendant une heure à la tempéra-30 ture ambiante puis on le chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. On laisse le mélange rouge foncé se refroidir jusqu'à la température ambiante, on neutralise avec de l'acide acétique et on concentre sous pression à environ 100 ml. On dilue le concentré avec 400 ml d'eau et l'on sépare le solide 35 rouge brun par filtration, on le lave et l'on sépare le solide rouge brun apr filtration, on le lave à l'eau et on le sèche (environ 6 g). On le triture d'abord dans l'éther puis dans le méthanol, on le filtre et on le sèche (1,96 g) ; p.f. 223-229 °C. La recristallisation dans le méthanol chaud fournit des cristaux fondant à 235-40 237 °C.
Analyse: Calculée pour C2iH2903N:
C, 73,43; H, 8,51; N,4,08%
Trouvée: C, 73,22; H, 8,30; N,4,ll%
45 On recueille du matériau supplémentaire en évaporant toutes les liqueurs mères et en extrayant au chloroforme la solution aqueuse à partir de laquelle le produit brut rouge brun a été obtenu et en évaporant ensuite l'extrait. On purifie les résidus réunis, par Chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éther comme éluant.
De la même manière, on prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés:
d, 1 -5,6,6a,7-tétrahydro-1 -hydroxy-3-(5-phényI-2-pentyl-oxy)benzo[c]quinoléin-9(8H)-one; p.f. 170°—173 °C. (recristal-55 lisée dans le chloroforme).
m/e-377 (m+)
Analyse: Calculée pour C24H2703N:
C, 76,36; H, 7,21; N,3,71%
6oTrouvée: C, 76,38; H, 7,21; N, 3,85%
d, 1 -5,6,6a,7-tétrahydro-1 -hydroxy-3-(2-heptyloxy)benzo [c]quinoléin-9(8H)-one ; p.f. 208 °—209 °C.
m/e — 329 (m+)
65
Analyse: Calculée pour C2()H2703N:
C, 72,92; H, 8,26; N,4,25%
Trouvée: C, 72,92; H, 8,31; N,4,42%
21
628 034
d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-3-(5-phényI-2-pentyl-oxy)-6ß-propylbenzo[c]quinol6in-9(8H)-one ; p.f. 164°—166°C.
Analyse: Calculée pour C25H29O3N:
C, 76,69; H, 7,47; N,3,58% Trouvée: C,76,32; H,7,36; N,3,33%
Analyse: Calculée pour C27H33O3N:
C, 77,29; H, 7,93; N,3,34% Trouvée: C, 76,97; H, 7,98; N,3,41%
1-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-3-(5-phényI-2-pentyI-oxy)-6p-méthylbenzo[c]quinoIéin-9(8H)-one ; p.f. 176°-178°C.
[aß5 = - 416,0 °C(c=0,33, CH3OH)
m/e-391 (m+)
5 d-5,6,6a,7-tétrahydro-l -hydroxy-3-(5-phényl-2-pentyl-oxy)-6P-méthyIbenzo[c]quinoléin-9(8H)-one ; p.f.
172°-174°C.
[aß5 = + 412,9° (c= 1,0, CH3OH)
m/e- 391 (m+)
10
Analyse: Calculée pour C25H29O3N:
C, 76,69; H, 7,47; N,3,58%
Trouvée: C, 76,40; H, 7,39; N,3,51%
15 D'autres composés selon le tableau suivant ont été préparés par cette méthode:
C-77,00 C-76,86
-0-CH(CH3) (CH2)3C6H5 C2Hs H H 405 155-6 C26H3103N H-7,71 H-7,62
N-3,45 N-3,45
-0-CH(CH3) (CH2)3C6H5 C6Hi
H H
461 139-141 C30H39O3N
C-78,05
H-8,52
N-3,08
C-78,16
H-8,53
N-3,09
-0-CH(CH3)(CH2)3C6H5 C5H!
H H
447 150-3
C29H3703N
C-77,81
H-8,33
N-3,13
C-77,78
H-8,19
N-3,13
C-77,56 C-77,28
-0-CH(CH3) (CH2)3C6HS C4H9 H H 433 160-2 C28H3503N H-8,14 H-7,92
N-3,23 N-3,18
C-79,80 C-79,64
-0-CH(CH3) (CH2)3C6Hs -(CH2)2-C6H5 H H 481 200-201 C32H3503N H-7,33 H-7,34
N-2,91 N-2,93
-0-CH(CH3) (CH2)3C6H5 CH3
H H 363 246-7 C23H2503N
C-76,00
H-6,93
N-3,85
C-76,19
H-7,14
N-3,89
-C(CH3)2-C5H3
CH,
H H 355 261-2 C23H3302N
C-77,70
H-9,36
N-3,94
C-77,94
H-9,36
N-3,99
-0(CH2)2C6H5
CH,
H H 349 248-250 C22H2303N
C-75,72
H-6,63
N-4,01
C-75,26
H-6,66
N-3,93
C-77,56 C-77,86
-0-CH(CH3) (CH2)3C6H5 H C4H9 H 433 95-98 C28H3503N H-8,14 H-8,37
N-3,23 N-3,17
(a)i-enantiomère; [aß = - 416,0° (C = 0,33, CH3OH)
(b)d-enantiomère; [aß = +412,9° (C = 1,0, CH3OH)
22
Exemple 3
d, 1-5,6,6a,7,10,1 Oa-hexahydro-1 -hydroxy-6ß-mithyl-3-(2-hepîyloxy)benzo[c]quinoléin-9(8H)-one
On ajoute goutte à goutte par l'intermédiaire d'une ampoule à brome une solution de 1,0 g (2,91 mmoles) de d,1-5,6,6a,7-tétrahydro-1 -hydroxy-6p-méthyl-3(2heptyloxy)benzo[c]qui-noléin-9(8H)-one dans 20 ml de tétrahydrofuranne, à une solution rapidement agitée de 0,1 g de lithium dans 75 ml d'ammoniac liquide (distillé à travers des pastilles d'hydroxyde de potassium.) On rince l'ampoule à brome avec 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 10 minutes puis on ajoute du chlorure d'ammonium solide pour éliminer la couleur bleue. On laisse l'excès d'ammoniac s'évaporer et on reprend le résidu dans 100 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On lave les extraits réunis avec une saumure, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à un semi-solide brun (1,35 g). La trituration du semi-solide dans un mélange 1:1 de pentane et d'éther donne un solide brun clair (0,884 g) ; p.f. 130-138 °C.
On répète le mode opératoire précédent mais en utilisant 1,84 g (5,36 mmoles) de la benzo[c]quinoléine-9-one. 0,184 g de lithium, 140 ml d'ammoniac liquide et 45 ml de tétrahydrofuranne. On dissout dans du benzène le résidu (2,1 g) restant après évaporation de l'ammoniac et on l'introduit sur une colonne chromatographique (3,8 X 61 cm) contenant 250 g de gel de silice. On élue la colonne avec un volume de benzène dégazé égal au volume de la colonne puis avec 1700 ml d'un mélange 9:1 de benzène dégazé et d'éther. Une élution continue (1 100 ml) donne un éluat rouge brillant que l'on concentre à 580 mg d'un solide pourpre brillant sous pression réduite que l'on triture dans un mélange 1:1 de benzène et d'éther, ce qui donne 370 mg de solide; p.f 154-156 °C. On le conserve sous azote et à l'obscurité. Les solides isolés sont des mélanges des formes eis et trans du produit cité en titre.
m/e —345 (m+)
'H RMN (100 MHz) (ppm): 6,85 et 7,49 (1H, variable large, OH), 5,67,5,71,5,85,5,93 (d, J=2Hz, 2H au total, hydrogènes aromatiques du mélange cis/trans), 0,90 (t, 3H, CH3 terminal), 1,12-4,43 (m, H restants).
Exemple 5
d,l-5,6,6a, 7,10,10a-hexahydro-l-acétoxy-6fi-méthyl-3-(2hep-tyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one
On répète le mode opératoire de l'exemple 3 mais en utili-5 sant le double des quantités de réactifs. On acyle ensuite directement le produit (2,22 g) selon le mode opératoire de l'exemple 4, ce qui donne 2,35 g du produit acétylé. On triture ce produit dans un mélange 3:1 de pentane et d'éther jusqu'à obtention d'un solide jaune brun (905 mg) qui, une fois recristal-io lisé dans l'éthanol, donne 404 mg de cristaux jaune brun clair; p.f. 112-113,5 °C.
On réunit et on concentre les liqueurs mères à partir desquelles on a séparé chacun des solides précédents. On dissout le résidu dans un minimum d'un mélange 1:1:1 de benzène, d'é-îs ther, et de chlorure de méthylène et on l'introduit dans une colonne de 275 g de gel de silice (garnie et éluée avec un mélange de 3:1 d'éther de pétrole et d'éther). On élue d'abord la colonne avec 21 d'un mélange 3:1 d'éther de pétrole et d'éther, puis avec 1,5 1 d'un mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'éther, 20 puis avec 2 1 d'un mélange 1:1 d'éther de pétrole et d'éther. On réunit les fractions 2—11 (50 ml chacune) de l'éluat provenant du système de solvants 1:1 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une mousse (496 mg). La cristallisation dans l'éther de pétrole fournit des cristaux blancs, p.f. 100—113 °C 25 (410 mg). La recristallisation dans un mélange 1:1 d'éthanol et d'eau donne la d,l-trans-5,6,6aß-7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-6P-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoIéine-9(8H)-one fondant à 111-112 °C.
m/e-387 (m+)
30
Analyse calculée pour C23H34N:
C, 71,29; H, 8,58; N,3,61%
Trouvée: C,70,95; H, 8,64; N,3,58%
35
On recueille les fractions 12 à 18 et 19 à 27 (50 ml chaque) et on les concentre, ce qui donne 273 mg et 208 mg respectivement du produit acétylé. La cristallisation du résidu des fractions 19-27 dans l'éther de pétrole donne 119 mg de cristaux 40 blancs, p.f. 84-88 °C. La recristallisation dans un mélange 1:10 d'acétate d'éthyle et d'hexane donne la d,l-cis-5,6,6ap,7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-3-(2-heptyloxy)-6p-méthyl-benzo[c]quinoléine-9(8H)-one, p.f. 84-86 °C.
Exemple 4
5,6,6a, 7,10,1 Oa-hexahydro-l -acétoxy-6fi-méthyi-3-(2-heptyl- 45 oxy)benzo-[c]quinoléine-9(8H)-ones isomères.
On ajoute 2,2 ml de pydridine à une suspension de 222 mg (0,642 mmole) de 5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-hydroxy-6ß-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-onedans 2,2 ml d'anhydride acétique sous atmosphère d'azote. On agite so le mélange pendant une heure et demie à la température ambiante puis on le verse sur 50 ml de glace. On extrait avec de l'éther (3 x 50 ml) la gomme qui se sépare et on lave les extraits réunis d'abord avec de l'eau (4 x 50 ml) puis avec une saumure (1X 60 ml). On sèche l'extrait sur MgS04 puis on l'évaporé sous 55 pression réduite jusqu'à une huile rouge (250 mg).
On dissout l'huile dans un minimum d'éther chaud et on la charge sur une colonne de 45 g de gel de silice, garnie et éluée avec un mélange 3:1 de pentane et d'éther. On élue la colonne avec 200 Ml d'un mélange 3:1 de pentane et d'éther. On pour- 60 suit l'élution et on recueille les fractions de 10 ml. On réunit les fractions 22-32 et on les concentre jusqu'à une mousse (113,5 mg) qui cristallise dans l'éther de pétrole sous forme de cristaux blancs ; p.f. 112-114 °C.
On réunit les fractions 33-50 et on les concentre jusqu'à une 65 mousse (89,7 mg) que l'on recristallise dans l'éther de pétrole sous forme de cristaux blancs; p.f. 78-82 °C.
Les produits sont les composants monoacétylés isomères.
Analyse calculée pour C23H3304N:
€,71,29; H, 8,58; N,3,61%
Trouvée: €,71,05; H, 8,48; N,3,56%
De même, on prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés:
la d,l-trans-5,6,6aß-7,l 0,10aa-hexahydro-l -acétoxy-6P-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyIoxy)benzo[c]quinoléine-9-(8H)-one, p.f. 80-82 °C.
m/e-435(m+)
Analyse calculée pour C27H3304N:
€,74,45; H, 7,64; N, 3,22%
Trouvée: C, 74,43; H, 7,73; N,3,28%
ladj.-cis-5,6,6aß,7,10,10aß-hexahydro-l-ac0toxy-6ß-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one, p.f. 172-176 °C, sous forme du chlorhydrate dans l'acé-tone-éther (1:1).
Analyse calculée pour C27H3304N • HCl:
C, 68,71; H, 7,26; N,2,97%
Trouvée: C,68,86; H,7,16; N,2,97%
23
628 034
la d, 1 -trans-5,6,6aß-7,10,1 Oaa-hexahydro-1 -acétoxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy)-6p-propylbenzo[c]quinoIéine-9(8H>-one; pi. 79-80 °C.
m/e -463 (m+)
la d, l-cis,5,6,6ap-7,10,1 Oaß-hexahydro-l-acétoxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy)-6p-propyIbenzo[c]quinoléine-9(8H)-one ; p.f. 144-146 °C, sous forme du chlorhydrate, m/e-463 (m+)
la d, 1 -cis-5,6,6aß,7,10,1 Oaß-hexahydro-1 -acétoxy-3-(5-phényl-2-pentyIoxyj-6p-méthylbenzo[c]quinoIéine-9(8H)-one, pf 90-94 °C. sousforme du chlorhydrate.
[aß5 = + 22,8° (c=0,31, CH3OH)
m/e-435 (m+)
Analyse calculée pour C27H3304N • HCl:
C, 68,71; H, 7,26; N,2,97%
Trouvée: C, 69,24; H, 7,30; N,3,01%
la d, 1 -trans-5,6,6aß-7,10,10ap-hexahydro-1 -acétoxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy)-6P-méthyIbenzo[c]quinoléine-9-(8H)-one; p.f. 90-95°C, sous forme du chlorhydrate. [cx]p = +78,46° (c=0,13, CH3OH)
m/e-435 (m+)
Analyse calculée pour C27H3304N • HCl:
C, 68,71; H, 7,26; N,2,97%
Trouvée: C,70,20; H,7,23; N,3,07%
5 la dJ-cis-5,6,6aß-7,10,1 Oaß-hexahydro-l-acétoxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy)^-méthylbenzo[c]-quinoIéine-9(8H)-one, p.f. 90-92 °C, sous forme du chlorhydrate. [a]&5 = - 20,5° (c = 0,19, CH3OH)
m/e -435 (m+)
io Analyse calculée pour C27H3304N • HCl:
C, 68,71; H, 7,26; N,2,97%
Trouvée: C,68,92; H,7,23; N,3,09%
la d, 1 -trans-5,6,6aß-7,10,1 Oaß-hexahydro-1 -acétoxy-3-(5-ph0nyl-2-pentyloxy)-6ß-m0thylbenzo[c]quinoMine-9(8H)-15 one; p.f. 92-96 °C, sous forme du chlorhydrate. [a]p = — 79,0° (c=0,10, CH3OH)
m/e -435 (m+)
Analyse calculée pour C27H3304N • HCl: 20 C, 68,71; H, 7,26; N,2,97%
Trouvée: C, 68,67; H, 7,23; N,3,02%
De façon similaire, on a préparé des composés suivants:
ZW
-C(CH3)2C6H13
R4 R5 Rfi
CH, H H
-OCH(CH3) (CH2)3C6H5 H CH3 H [6R, 6aR]
-OCH(CH3) (CH2)3C6Hs CH3 H H [6S, 6aR]
-OCH(CH3) (CH2)3C6H5 CH3 H H [2'S, 6S, 6aR)
-OCH(CH3) (CH2)3C6H5 CH3 H H [2'R, 6S, 6aR]
-OCH2CH2C6H5
CH, H H
(°C) p.f.
m/e (m+)
108-112 397
145-146 433
167-168 433
159-160 391
Formule c25h35no3
125-130 433 C27H3104N
C27H310<N
c27h31o4n
120-121 433 C27H3104N
Q4H23O4N
Cale.
Trouvé
C, H, N
C, H, N
C-75,53
C-75,62
H-8,87
H-8,83
N-3,52
N-3,52
C-74,80
C-74,96
H-7,21
H-7,11
N-3,23
N-3,19
C-74,80
C-74,91
H-7,21
H-7,20
N- 3,23
N- 3,24
C-74,80
C-74,66
H-7,21
H-7,20
N-3,23
N-3,33
C-74,80
C-74,58
H-7,21
H-7,19
N-3,23
N-3,27
C-73,63
C-73,38
H-6,44
H-6,41
N-3,58
N-3,59
Exemple 6
d,l-trans-5,6,6aß- 7,10,1 Oaa-hexahydro-1 -acétoxy-5-
acétyl-6fi-mêthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)-benzo[c]quino-
léine-9(8H)-one
63 On dissout dans 20 ml de chloroforme exempt d'alcool, 3,49 g (8 mmole) de d,l-trans-5,6,6aß,7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-6P-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)-benzo[c]-qui-noléine-9(8H)-one, on refroidit la solution dans un bain de
628 034
24
glace, et l'on ajoute d'abord 14 ml de pyridine (séché sur des pastilles de KOH) puis une solution de 0,95 ml (13 mmole) de chlorure d'acétyle dans 5 ml de chloroforme. On agite la solution homogène pendant 18 heures à température ambiante, on verse le mélange dans 50 ml d'eau glaciale. Et l'on extrait avec deux fois 25 ml de chloroforme. Les phases organiques combinées sont successivement lavées avec 25 ml NaHC03 saturé,
25 ml d'eau et 25 ml de solution de NaCl, séchées sur du MgS04, filtrées et evaporées à siccité à pression réduite. On purifie par Chromatographie (200 g de gel de silice Brinkman;
solvant: 3 p. cyclohexane, 1 p. éther), et l'on obtient 2,20 g (rendement 83,8%) du composé du titre.
Analyse: calculeé pour C29H35O5N:
C, 72,90; H, 7,39; N,2,80%
Trouvée: C, 72,69; H, 7,48; N,2,49%
I.R. (KBr): 2,90 n (m), 3,38 (s), 3,48 (s), 5,62 [x (s),
5,78 fi (s), 6,00 (.t (s), 6,15 jx (s), 6,30 fx (s).
mie —Ail (m+)
'HRMN (60 MHz); (PPm): 7,20 (m, 5H, arom.),
6,53 (d, IH, CU), 4,71-4,08 (m, 2H, méthines), 2,29 (s, 3H,
r?Hî,xw?fis p-*™
(2d, 3H, C_„ CH), 1,12 (d, 3H, CH3 de la chaîne laterale), 3,20 i'acide acétique pour maintenir un pH neutre jusqu'à ce que la
' T^a ftreS Prot°ns restfnts)' . 25 réaction soit terminée, comme le met en évidence l'absence de
De façon analogue de la ^-as-5;6,6aß,7,10aß-hexahy- substances de départ dans une chromatographie sur couche dro-î-acetoxy-6p-methyI-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]- mince. On isole le produit de la manière suivante.
ff,^f;(ou)0nte? tra,nsformee e" ii-f" , u , , On ajoute au mélange réactionnel de l'eau glacée et de l'é-
/' '^aP' ' 10aß-hexahy^o-l-acetoxy-5-acetyl-6ß-methyl-3- ^ Qn & la couche éthérée et on extrait la hase a e l5;?Î1!7 ^enty XjSfnZ0[c]qUm0 eme"9( )"0ne'Pi-125 30 une fois supplémentaire avec de l'éther. On réunit les couches a _8 C, ren ement %. éthérées, on les sèche et on les évapore, ce qui donne la d,l-
. , . _ TT XT trans-5,6,6aß,7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-5-méthyl-6p-
Analyse ca eu ee pour Q9H35Os : méthyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]quinoléine-9(8H)-one désirée
Trouvée: C, 72,80; H, 7,35; N,2,70% 35 s^i^^^Sh1 (60 MHz, CDCI3) présente une absorp-
2H, C2 et C4) 5,02-4,62 m, IH C^ methine), 4^2-4,12 (m, ir des réactifs
1H mettane dans chaîne laterale), 2,28 (s 3H, CH, de l ace^ M-5,6,6afr7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-5-méthyl-3-
tate), 2,11 et 2 13 (3H, CH3 de I amide), 1,26 et 1,28 (3H, CH3 40 (2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9-(8H)-one, une huile, du C,), 1,22 (d, 3H, CH3 de la chaîne laterale), 3,42-1,65 çU-trans-5,6,63^7,8,9,lO^lOa-octahydro-l,9-diacét-
WSÎ W?3,43 L (s), 5,65 ,1 (s), 5,81 [X (s),
6,02 u (s), 6,16 fi (s), 6,32 ^ (s), 6,70 [x (s). m/ _ 445 (m+)
m/e — 477 (m ). 45 outre, on prépare de la même manière, les composés suivants:
on les filtre, ce qui donne après concentration et cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, la d,l-trans-5,6,6aP-7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-3-(2-heptyloxy-5-benzoyl-6P-méthylbenzo[c]quinoléine-9(8H)-one, p.f. 108— s 110 °C.
m/e-491(m+)
La répétition du mode opératoire précédent mais en utilisant une quantité équivalente de chlorure d'acétyle à la place du chlorure de benzoyle, et la benzo[c]quinoléine approprié, four-io nit le composé suivant:
d,l-trans-5,6,6ap,7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-3-(2-heptyloxy)-5-acétyl-6P-méthylbenzo[c]quinoléine-9(8H)-one. m/e-433 (m+)
15 Exemple 8
d,l-trans-5,6,6aß, 7,10,1 Oaa-hexahydro-l-acétoxy-5-
méthyl-6fi-méthyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]quinoléine-
9(8H)-one
A une solution agitée de 387 mg de d,ltrans-5,6,6aß,7, 20 10,lQaa-hexahydro-l-ac0toxy-6ß-m0thyl-3-(2-heptyloxy) benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 3 ml d'acétonitrile, refroi-
Hip à 1 S °P nn aimitp. H 5 ml Hp. fnrmalHp.lwrte arniftiiY à 37%
Exemple 7
d, 1 -trans-5,6,6aß, 7,10,1 Oaa-hexahydro-1 -acétoxy-3 - (2-hep-tyloxy)-5-(benzoyl-6ß-mithylbenzo[c]quinoMine-9(8H)-one 50
A une solution agitée du produit de l'exemple 5,812 mg de dj-trans-5,6,6aß-7,10,1 Oaa-hexahydro- l-acétoxy-6ß-mé-thyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 2,5 ml de pyridine, on ajoute 421 mg de chlorure de benzoyle dans 5 ml de chloroforme. Au bout de 2 heures, on verse le mélange 55 réactionnel sur de la glace et on l'extrait deux fois avec de l'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, on les sèche sur MgS04 et
0-c-CH
3
H jf jÇX <i\
5 Rg
-z-w ch,
I
-0-ch-(ch2)3c6h5
ch3
r.
CH,
H
Rä
CH,
r«
p.f.
m/e (m+)
""H 94-97"C1 449
-0-ch-(ch,)3c6h5 ch3 h ch3
-0-(ch2)4c6h5 ch3 h ch3
-H huile2 449
""H 102°—103°C3 435
25
628 034
1 sous forme chlorhydrate Analyse
Calculée pour: C28H35N- CHI:
C,69,19; H,7,47; N,2,88%
Trouvée: C,68,72; H,7,18; N,2,74%
2Analyse Calculée pour: C28H35O4N:
C,74,80; H,7,85; N,3,12%
Trouvée: C,74,66; H, 8,05; N,2,66% 10
3Analyse Calculée pour: CU7H33O4N:
" C, 74,45; H, 7,64; N, 3,22%
Trouvée* C, 73,89; H, 7,51; N,3,04% 15
25
30
Exemple 9
d, 1-trans-5,6,6aß, 7,10,1 Oaa-hexahydro-1 - acétoxy-5-isobutyryl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one 1
On ajoute lentement une solution de 114 mg (1,07 mmole) de chlorure d'isobutyryle dans 20 ml de chloroforme, en agitant à une solution de 450 mg (1,07 mmole) de d,l-trans-5,6,6aß7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-3-(5-phényI-2-pen-tyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 1,5 ml de pyridine sèche à 0 °C et sous atmosphère d'azote. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures puis on le verse dans 50 ml de glace et d'eau. On sépare la couche chloroformique et l'on extrait la couche aqueuse avec du chloroforme (2 fois 20 ml). On réunit les extraits chloroformiques et on les lave avec de l'acide chlorhydrique à 10% (2 fois 10 ml) puis avec une saumure (1 fois 10 ml) et on les sèche sur MgS04. La concentration de la solution chloroformique sous vide donne une huile jaune qui se solidifie au repos. La trituration du solide avec de l'hexane donne un solide cristallin blanc que l'on recueille par filtration et35 que l'on sèche (400 mg), p.f. 128-129 °C.
La concentration du filtrat d'hexane donne 121 mg d'huile.
Exemple 10
d,l — 5,6,6aß7,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6ß-mithyl-3- <*o (2-heptyl-sulfinyl)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one
On ajoute des quantités équimolaires d'acide m-chloroper-benzoïque et d, 1 — 5,6,6aß,7,10,1 Oaa-hexahydro-1 -hydroxy-6p-méthyl-3-(2heptylthio)benzo[c]quinoIéine-9(8H)-one à un mélange de chloroforme et d'acide acétique (2:1) et l'on agite le 45 mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante. On sépare ensuite la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur MgS04 et on l'évaporé à siccité pour obtenir le produit cité en titre.
50
Exemple 11
d,l-trans-5,6,6a, 7,10,10a-hexahydro-l -hydroxy-6ft-méthyl-3-(2-heptylsulfonyl)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one
On répète le mode opératoire de l'exemple 10 mais en utilisant 2 équivalents d'acide m-chloroperbenzoïque d'agent oxy- 55 dant par mole de réactif thio-éther, pour obtenir le composé cité en titre.
Préparation M—l
2-Bromo-5 -phénylpentane 60
A du pentabromure de phosphore, préparé par addition de 9,0 g de brome dans 10 ml de chlorure de méthylène à 15,0 g de tribromure de phosphore dans 15 ml dé chlorure de méthylène à 0 °C, on ajoute 812 g de 5-phényl-2-pentanol dans du chlorure de méthylène à 0 °C. On agite le mélange pendant 2 heures et 65 demie à 0 °C puis on le laisse réchauffer à la température ambiante. On ajoute 50 ml d'eau, on agite le mélange pendant une heure et on sépare la couche de chlorure de méthylène. On répète l'extraction et on lave les extraits réunis avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure puis on les sèche sur sulfate de magnésium. La concentration des extraits séchés donne 12,4 g du produit cité en titre sous forme d'une huile jaune clair.
RMN: ÔJKci, !'6 (D>3 méthyle, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (M, 4, éthylène), 2,3-3,0 (T large, 2, méthylène benzylique), 3,7-4,2 (M, 1, méthine), 6,9-7,4 (M, 5, aromatiques).
Préparation M—2
2-(3,5-Diméthoxyphényl)-5-phénylpentane
On ajoute goutte à goutte en deux heures une solution de 51,7 g de 1-bromopropylbenzène dans 234 ml d'éther à un mélange à reflux de 7,32 g de magnésium dans 78 ml d'éther. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 30 minutes supplémentaires puis on ajoute goutte à goutte une solution de 50 g de 3,5-diméthoxy-acétophénone dans 78 ml d'éther et on chauffe à reflux pendant une heure et demie. On arrête la réaction par addition de 234 ml de chlorure d'ammonium saturé, on sépare la couche éthérée et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther, (3 fois 200 ml). On sèche les extraits éthérés réunis sur sulfate de magnésium et on les concentre sous vide ce qui donne 81g d'une huile. On hydrogène 40 g de l'huile dans un mélange * contenant 300 ml d'éthanol, 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et 5 g de palladium sur charbon à 5 %. On filtre le catalyseur et on élimine l'éthanol sous vide. On distille le résidu sous vide, ce qui donne 28 g de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phényIpen-tane, pe à 0,125 mm, 154—159 °C.
RMN: ô£Kci, 1.25 (d,3,a-CH3), 1,3-2,1 (M, 4, éthylène), 2,2-2,9 (M, 3, méthylène benzylique, méthinyle), 3,45 (S, 6, méthoxy), 6,2-6,7 (M, 3, aromatiques), 7,2 (S, 5, aromatiques).
Préparation M-3
2-(3,5-Dihydroxyphényl)-5-phénylpentane
On chauffe à 190 °C pendant 2 heures sous agitation vigoureuse un mélange de 22 g de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phé-nylpentane et de 94 g de chlorhydrate de pyridine sous azote. On refroidit le mélange réactionnel, on le dissout dans 200 ml d'acide chlorhydrique 6N et on le dilue avec de l'eau jusqu'à 600 ml. On extrait la solution aqueuse avec 4 fois 100 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide, ce qui donne 24 g de produit brut. On purifie le produit par Chromatographie sur gel de silice, ce qui donne 19,2 g de 2-(3,5-dihydroxyphényl)-5-phénylpentane sous forme d'une huile.
RMN: ô™ci3 1>1 (d, 2, a-méthyle), 1,35—1,65 (M, 4, éthylène), 2,2-2,8 (M, 3, méthylène benzylique, méthinyle), 6,1-6,5 (M, 3, aromatiques), 6,65 (S large, 2, hyroxyle), 7-7,4 (M, 5, aromatiques).
En suivant les modes opératoires des préparations B et C on prépare les composés indiqués ci-dessous en substituant le 1-bromoalkylbenzène approprié au 1-bromopropylbenzène: 2-(3,5-dihydroxyphényl)-6-phénylhexane. RMN: 1,1 (D, 3, a-méthyle, J=7 Hz), 1,0-1,9
[M, 6,0CH2(CH2)3-CH(CH3)-Ar], 2,2-2,8 (M, 3, méthylène benzyliques, méthinyle), 6,0 (s large, 1 OH phénoliques), 6,2-6,4 (M, 3, aromatique), 7,1-7,4 (M, 5, aromatiques).
1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-phényléthane p.f.: 76-77 °C
2-(3,5-dihydroxyphényl-4-phénylbutane (huile)
RMN: i, 1,1,1,25 (d, 2, méthyle), 1,45-2,0 (M, 2, méthylène), 2,15-2,7 (M, 3, méthylène benzylique, méthinyle), 6,3 (S, 3, aromatiques), 6,85 (S, 2, recouvrement DzO-OH), 7,1 (S, 5, aromatiques).
Préparation M-4
l-(3,5-Dihydroxyphényl)-2-méthyl-4-phénylbutane
On ajoute goutte à goutte 29 ml d'une solution 2,2 M de
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26
n-butyl-lithium à 31,5 g de bromure de 3,5-diméthoxybenzyl triphényl-phosphonium dans 200 ml de tétrahydrofuranne, en agitant, et l'on agite pendant une demi-heure la solution rouge foncée résultante. On ajoute goutte à goutte 9,4 g de benzylacé-tone et on agite le mélange réactionnel pendant 12 heures. Puis s on ajuste le pH à 7 par addition d'acide acétique et l'on concentre le mélange sous pression réduite. On extrait le résidu avec du chlorure de méthylène et on évapore l'extrait, ce qui donne le 1 -(3,5-diméthoxyphényl)-2-méthyl-4-phényl-l-butène brut sous forme d'une huile. On le purifie par chromographie de io 400 g sur gel de silice et par élution avec du benzène. On obtient 10g sous forme d'une huile.
RMN: Ô^Jci, 1,95 (S, 3), 2,3-3,1 (M, 4), 3,8 (S, 6), 6,15-6,6 (xM, 3), 7,1-7,5 (M, 6).
On dissout dans 250 ml d'éthanol 9,4 g du l-(3,5-diméth- is oxy-phényl)-2-méthyl-4-phényl-l-butène ainsi préparé et on hydrogène catalytiquement à 3,15 kg/cm2 en présence de 1 g de palladium sur charbon à 10% et de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On obtient 9,4 g de l-(3,5-diméthoxyphényl-2-mé-thyl-4-phénylbutane sous forme d'une huile. 20
RMN: ôj^i3 O-9 (A, 3), 1,35-1,95 (M, 3), 2,2-2,9 (M, 4), 3,75 (S, 6), 6,35 (S, 3), 7,25 (S, 5).
On le déméthyle selon le mode opératoire de la préparation C pour obtenir le l-(3,5-dihydroxyphényl)-2-méthyl-4-phényl-butane. 25
On prépare le bromure de 3,5-diméthoxybenzyltriphényl-phosphonium en chauffant à reflux un mélange de 12 g de bromure de 3,5-diméthoxybenzyle et de 14,2 g de triphénylphos-phine dans 200 ml d'acétonitrile pendant une heure. Puis on refroidit le mélange réactionnel et l'on recueille le produit cris- 30 tallin par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche, 20 g, p.f. 269-270 °C.
Préparation M—5
2-Méthyl-2 -(3,5-dihydroxyphényl)-5-phénylpentane 35
A une solution de réactif de grignard préparée à partir de 5,5 g de 2-phénylbromoéthane, de 0,8 g de magnésium et de 60 ml d'éther sec, on ajoute une solution de 2,75 g de 2-méthyl-2-(3-5-diméthoxyphényl)propionitrile dans 20 ml d'éther. On distille l'éther et on le remplace par 50 ml de benzène sec et l'on 4» chauffe le mélange à reflux pendant 48 heures. On le décompose ensuite par traitement précautionneux avec de l'acide sulfurique dilué et on chauffe sur un bain de vapeur pendant une heure. On extrait ensuite le mélange avec de l'éther, on sèche l'extrait sur MgS04 et on le concentre jusqu'à une huile. La 45 distillation de l'huile sous vide fournit la 2-méthyl-2-(3,5-di-méthoxyphényl)-5-phényl-3-pentanol, pe 168 °C/0,2 mm, 2,32 g (60%).
On dissout 58 g de la pentanone ainsi obtenue dans 400 ml d'éther et on traite par 10 g de borohydrure de sodium à la so température ambiante. On agite le mélange réactionnel pendant 12 heures puis on le refroidit et on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique 6N. On chasse l'éthanol sous pression réduite et on extrait le résidu avec de l'éther. On sèche l'extrait sur MgS04 et on le concentre, ce qui donne 52 g (rendement de 88 %) de ss 2-méthyl-2(3,5-diméthoxyphényl)-5-3-pentanol sous forme d'une huile.
On reprend 16 g du pentanol dans 100 ml d'éther et on le fait réagir avec 2,5 g de potassium en poudre dans 200 ml d'é- 60 ther. On ajoute une quantité équimolaire de disulfure de carbone par rapport au potassium et on agite le mélange penda' une demi-heure. Puis on ajoute 9,0 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 6 heures. On filtre la suspension résultante et l'on concentre le filtrat sous pression ré- « duite. On reprend le résidu dans 150 ml d'éther, on ajoute 25 g nickel de Raney et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 18 heures. L'évaporation de l'alcool et la distillation du résidu donne le 2-méthyl-2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phényl-3-pen-tène.
On hydrogène par voie catalytique le dérivé de pentène selon le mode opératoire de la préparation M-4 et l'on déméthyle le 2-méthyl-2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phényI-3-pentane résultant selon le mode opératoire de la préparation C pour obtenir le produit.
Préparation M-6
En une heure et demie, on ajoute 531 ml d'une solution de 2 M de méthyl-lithium (1,06 mole) sous atmosphère d'azote à une solution rapidement agitée de 175 g (0,531 mole) d'acide 3,5-dibenzyloxybenzoïque dans 250 ml d'éther et 1400 ml de tétrahydrofuranne, maintenue à 15-20 °C. Après agitation pendant trois quarts supplémentaires à 10-15 "C, on ajoute lentement 600 ml d'eau en maintenant la température de réaction en-dessous de 20 °C. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait avec de l'éther (3 x 250 ml). On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium (4 fois 300 ml), on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide, ce qui donne une huile qui cristallise lentement dans l'éther isopropylique. On recristallise le produit brut dans de l'éther-hexane, ce qui donne 104,7 g (59%) de produit, p.f. 59-61 °C.
Préparation M—7
3-(3,5-Dibenzyloxyphényl)crotonate d'éthyle (réaction de Wittig)
On chauffe sous atmosphère d'azote à 170 °C pendant 4 heures un mélange de 43,2 g (0,13 mole) de 3,5-dibenzyloxy-acétophénone et de 90,5 g (0,26 mole) de carbéthoxyméthy-lènetriphénylphosphorane. On refroidit à la température ambiante la masse fondue limpide, on la triture avec de l'éther, et l'on enlève par filtration le précipité d'oxyde de triphénylphos-phine. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à un résidu huileux que l'on Chromatographie sur 1500 g de gel de silice en éluant avec des solutions de benzène et d'hexane dont la concentration en benzène va croissant en partant de 40:60 et en finissant avec 100% de benzène. La concentration des fractions appropriées donne un résidu huileux que l'on cristallise dans l'hexane. On obtient 40,2 g (77%), p.f. 73-75 °C.
Analyse calculée pour C26H2604:
C, 77,58; H, 6,51%
Trouvée: C, 77,72; H, 6,60%
De la même manière, on prépare le 3-(3,5-diméthoxyphé-nyl)-crotonate d'éthyle à partir de la 3,5-diméthoxyacétophé-none (51,7 g) et le carbéthoxyméthylènetriphénylphosphorane (200 g). On obtient 61,8 g, 86%, pe 146-162 °C à 0,3 mm.
Préparation M-8
3-(3,5-Dibenzyloxyphényl)-l -butanol
On ajoute une solution de 24,1 g (60 mmoles) de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)crotonate d'éthyle dans 250 ml d'éther à un mélange de 3,42 g (90 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 250 ml d'éther. On ajoute 0,18 g (1,35 mmole) de chlorure d'aluminium et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures puis on le refroidit. Puis on ajoute successivement au mélange réactionnel 3,4 ml d'eau. 3,4 ml d'hydroxyde de sodium 6N et 10 ml d'eau. On filtre les sels minéraux qui précipitent puis on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne l'alcool désiré sous forme d'une huile, 2,4 g (98%).
Rf = 0,25 [sur gel de silice/benzène (18): acétate d'éthyle (1)]
m/e-362 (m+)
27
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Analyse calculée pour C24H2f)03:
C, 79,53; H, 7,23%
Trouvée: C, 79,37; H, 7,11%
De la même manière, on réduit le 3-(3,5-diméthoxyphényl)-crotonate d'éthyle (60,4 g) en 3-(3,5-diméthoxyphényl)butanol (48,0 g, 90%).
Préparation M-9
Tosylate de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)butyle
Onajoute 11,1 g(58,l mmoles) de chlorure de tosyle à une solution de 20,7 g (57 mmoles) de 3-(3,5-dibenzyloxyphényI)-1 -butanol dans 90 ml de pyridine à — 45 °C. On maintient le mélange réactionnel à — 35 °C pendant 18 heures puis on le dilue avec 1500 ml d'acide chlorhydrique 2N froid et on extrait avec de l'éther (5 fois 250 ml). On lave les extraits réunis avec une solution saturée de chlorure de sodium (4 fois 250 ml) puis les sèche sur Na2S04. La concentration de l'extrait séché fournit le produit sous forme d'une huile. On le cristallise par traitement avec un mélange d'éther et d'hexane. On en obtient 24,63 g (84%).
Analyse calculée pour C31H3205S:
C, 72,06; H, 6,24%
Trouvée: C, 72,05; H, 6,29%
Préparation M-10
3-(3-Dibenzyloxyphényl)-l-phénoxybutane
On ajoute une solution de 4,56 g (48,6 mmoles) de phénol dans 40 ml de diméthylformamide, sous atmosphère d'azote, à une suspension de 2,32 g d'hydrure de sodium (48,6 mmoles d'un produit à 50% préalablement lavé au pentane) dans 70 ml de diméthylformamide à 60 °C. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 60-70 °C après quoi on ajoute une solution de 23,93 g (46,3 mmoles) de tosylate de 3-(3,5-dibenzyloxy-phényl)butyle dans 80 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à 80 °C pendant une demi-heure puis on refroidit jusqu'à la température ambiante on le dilue avec 500 ml d'eau froide et on l'extrait avec de l'éther (4 fois 400 ml). On lave les extraits réunis successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N froid (2 fois 300 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium (3 fois 300 ml) puis on les sèche sur Na2S04. L'élimination du solvant sous pression réduite fournit le produit sous forme d'une huile. On dissout le résidu huileux dans du benzène et on le filtre sur gel de silice (100 g). La concentration du filtrat sous pression réduite donne un produit sous forme d'une huile,14,86 g (73%).
Rf = 0,7 (gel de silice, benzène)
m/e-438 (m+)
Analyse calculée pour C30H3üO3:
C, 82,16; H, 6,89%
Trouvée: C, 82,07; H, 6,84%
Préparation M—11
3- (3,5- Dihydroxyphényl)-1 -phénoxybutane
On hydrogène pendant 2 heures sous 4,2 kg/cm2 d'hydrogène en présence de 1,5 g de palladium sur charbon à 10% une solution de 14,7 g (133,5 mmoles) de 3-(3,5-dibenzyloxyphé-nyl)-l -phénoxybutane dans un mélange de 110 ml d'acétate d'éthyle, de 110 ml d'éthanol et de 0,7 ml d'acide chlorhydrique concentré. L'élimination du catalyseur par filtration et la concentration du filtrat donnent une huile. On purifie l'huile par Chromatographie sur 100 g de gel de silice en éluant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle comprenant de 0 à 10% d'acétate d'éthyle. On réunit les fractions du milieu et on les concentre pour obtenir le produit cité en titre: 7,8 g (80%) sous forme d'une huile.
Rf = 0,25 [gel de silice, benzène (4), méthanol (1)] m/e —258 (m+)
Analyse calculée pour CIf)H1803:
Trouvée:
C, 74,39; H, 7,02% C, 74,13; H, 7,00%
15
Préparation M—12 5 l-Bromo-3- (3,5-diméthoxyphényl)butane
On ajoute une solution de 5,7 ml (0,06 mole) de tribromure de phosphore dans 30 ml d'éther à une solution de 30,0 g (0,143 mole) de 3-(3,5-diméthoxyphényl)-l-butanol dans 20 ml d'éther à une température de — 5 °C à — 10 °C, et l'on agite le 10 mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures et demie. Puis on le réchauffe jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 30 minutes supplémentaires. On verse le mélange sur 200 g de glace, et on extrait le mélange résultant avec de l'éther (3 fois 50 ml). On lave les extraits réunis avec une solution à 5% d'hydroxyde de sodium (3 fois 50 ml), une solution saturée de chlorure de sodium (1 fois 50 ml) et on sèche sur Na2S04. L'élimination de l'éther et la distillation sous vide du résidu fournissent le produit cité en titre ; 25 g (55%), pe 125-132 °C à 0,4 mm.
20
Préparation M-13
4-(3,5-Dihydroxyphényl)-l-(4-pyridyl)pentane
On ajoute un mélange de 19,0 g (35,4 mmoles) de bromure de 3-(3,5-diméthoxyphényl)butyltriphénylphosphonium dans 25 50 ml de diméthylsulfoxyde à 3,79 g (35,4 mmoles) de 4-pyridi-necarboxaldéhyde dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Puis on ajoute le mélange résultant goutte à goutte à une suspension de 1,87 g (39 mmoles) d'hydrure de sodium à 50% dans 20 ml de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'azote à 0-5 °C. Une fois 3o l'addition terminée, on agite le mélange pendant une heure à
0-5 °C puis on le concentre sous pression réduite. On dilue le concentré avec 200 ml d'eau puis on l'acidifie avec HCl 6N. On extrait la solution acide aqueuse avec du benzène (4 fois 50 ml). Puis on l'alcalinise et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3
35 fois 50 ml). L'évaporation des extraits réunis après séchage (MgS04) fournit le 4-(3,5-diméthoxyphényl)-l-4-(pyridyl)-l-pentène, 7,1 g, 70%, sous forme d'une huile.
L'hydrogénation catalytique du dérivé de pentène ainsi obtenu selon le mode opératoire de la préparation D, fournit le 40 4-(3,5-diméthoxy-phényl)-l-(4-pyridyl)pentane en rendement quantitatif ; p.f. 131-133 °C.
On déméthyle le dérivé de pentane ainsi obtenu en chauffant un mélange de 7,15 g (25 mmoles) du composé et de 105 g de chlorhydrate de pyridine sous atmosphère d'azote à 210 °C 45 pendant 8 heures. On verse le mélange chaud dans 40 ml d'eau et l'on alcanilise la solution résultante avec de l'hydroxyde de sodium 6N. On chasse l'eau et la pyridine par distillation sous vide. On ajoute au résidu 50 ml d'éthanol et l'on filtre les sels minéraux qui précipitent. On concentre le filtrat sous vide et 50 l'on Chromatographie le résidu sous 150 g de gel de silice un utilisant comme agent d'élution 4 litres d'éthanol à 5 % dans du benzène, un litre d'éthanol à 10% dans du benzène, 11 d'éthanol à 13% dans du benzène et 5 1 d'éthanol à 16% dans du benzène. On isole le produit sous forme d'un solide vitreux, par 55 concentration des fractions appropriée de l'éluat. On obtient 5,0 g (78%).
On prépare le bromure de 3-(3,5-diméthoxyphényl)butyl-triphénylphosphonium en chauffant à reflux un mélange de
1-bromo-3-(3,5-diméthoxyphényl)butane (21,5 g, 78,5
60 mmoles) et de triphénylphosphine (20,5 g, 78,5 mmoles) dans 60 ml de xylène pendant 18 heures. Puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on le filtre. On lave le gateau de filtration à l'éther et on le sèche dans un dessicateur sous vide ce qui donne 36,4 g (86%) de produit, p.f. 65 190-200 °C.
Préparation M—14
Oxyde de 3,5-diméthoxy-améthylstyrène
A une solution de 69,4 mmoles de méthylure de dimethyl-
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sulfoxonium, dans 65 ml de diméthylsulfoxyde à la température ambiante, on ajoute 10 g (55,5 mmoles) de 3,5-diméthoxy-acétophénone solide. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 25 °C, pendant une demi-heure à 50 °C, puis on le refroidit. On dilue le mélange avec 50 ml d'eau et on l'ajoute à 5 un mélange de 200 ml d'eau glacée, 250 ml d'éther et 25 ml d'éther de pétrole de bas point d'ébullition. On lave l'extrait organique deux fois avec de l'eau (250 ml, on le sèche sur MgS04 et on l'évaporé jusqu'à une huile. La distillation fractionnée de l'huile fournit 8,0 g (75 %) de l'oxyde de 3,5-di- io méthoxy-a-méthylstyrène, pe 93-97 °C, 0,2 mm.
IR (CC14): 2780,1595,1196,1151,1058 cm"1 UV (éthanol à 95%) Xmax = 279 nm (e = 2068) m/e-194 (m"*")
RMP (CDCI3) (60 MHz) :ô 1,70 (S, CH3-), 2,76 (d, J = 6 15
O O
Hz,ZA.H) 2,95 (d, J = 6 Hz, ZA.H), 3,81 (S, CH3O-), 6,41 (t, J = 2 Hz, ArH) et 6,58 (d, J = 2 Hz, ArH).
Analyse calculée pour CuHi403:
C, 68,02; H, 7,27% Trouvée: C, 67,96; H, 7,28%
20
25
Préparation M-15 Oxyde de2-(3,5-diméthoxyphényl)-2-hydroxypropyle et de 2-phényléthyle
On chauffe à 110 °C pendant 30 minutes un mélange de 30 ml (251 mmoles) de 2-phényléthanol sec et de 690 mg (30 mmoles) de sodium métallique. On refroidit à 60 °C la solution 30 1M résultante de 2-phényléthylate de sodium, on ajoute 2 g (10,3 mmoles) d'oxyde de 3,5-diméthoxy-a-méthylstyrène et on chauffe le mélange réactionnel 15 heures à 60 °C. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à un mélange d'éther et d'eau. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et on 35 l'évaporé. On chasse l'excès de 2-phényléthanol par distillation sous vide (pe environ — 65 °C, 0,1 mm), ce qui laisse un résidu de 3,5 g. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne sur gel de silice 60 de Merck (330 g) et on élue en fractions de 15 ml avec un mélange de 60 % d'éther dans du pentane. Les 40 fractions 52-88 fournissent 2,9 g (89%) d'oxyde de 2-(3,5-di-méthoxyphényl)-2-hydroxypropyle et de 2-phényléthyle. IR (CC14): 3534,1595,1202,1153 cm"1 UV (éthanol à 95%): Xmax 278 (e = 1830), 273 (e = 1860). «
m/e-316 (m+)
RMP (CDC12, 60 MHz): ô 1,46 (S, CH3-), 2,86 (S, OH), 2,86 (t, J = 7 Hz, -CH2-Ph), 3,53 (S, CH20), 3,71 (t, J = 7 Hz, -CH1O), 3,80 (S, OCH3), 6,38 (t, J = 2 Hz, ArH), 6,61 (d, so J = 2Hz, ArH) et 7,23 (S, PhH).
Analyse calculée pour ClgH2404:
C, 72,12; H, 7,65%
Trouvée: C, 71,92; H, 7,63% 55
Préparation M-16
Oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)propyle et de 2-phényléthyle A une solution à 0 °C d'oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-2-hydroxypropyle et de 2-phényléthyle (550 mg, 1,74 mmole), 60 dans 2 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 477 ml (5,22 mmoles) d'oxychlorure de phosphore. On laisse ce mélange reâctionnel se réchauffer jusqu'à 20 °C en une heure et demie.
Puis on l'agite pendant une heure et demie à 20 °C et on l'ajoute à 150 ml d'éther et 100 ml de carbonate de sodium à 5 %. On 65 sépare la phase organique et on la lave avec du carbonate de sodium à 15% (3 fois 50 ml), on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé jusqu'à une huile. On dissout l'huile dans
15 ml d'éthanol absolu, on ajoute 100 mg de palladium sur charbon à 10% et l'on agite le mélange sous une atmosphère d'hydrogène gazeux. Quand la prise d'hydrogène cesse (26,5 ml, 20 minutes), on filtre le mélange réactionnel sur terre de diatomées et on évapore le filtrat jusqu'à une huile. On purifie l'huile par Chromatographie sur couche mince preparative sur une plaque de gel de silice, on élue deux fois avec un mélange 10:1 de pentane et d'éther, ce qui donne 211 mg (40%) de l'oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)propyle et de 2-phényl-éthyle.
IR (CC14): 1600,1205,1155,1109 cm"1.
m / - 300 (m+)
RMP (CDC13,60 MHz) ô 1,22 (d, J = 7 Hz, CH3-), 2,82 (t, J = 7 Hz, CH2Ph), 2,8 (H-C-Me), -3,6 (-CH2-0-CH2-), 3,75 (S, OCH3), 6,35 (m, ArH) et 7,18 (S, PhH).
Préparation M—l 7
Oxyde de 2-(3,5-dihydrophényl)propyle et de 2-phényléthyle
On chauffe à 190 °C pendant 6 heures un mélange de 195 mg (0,65 mmole) d'oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)pro-pyle et de 2-phényléthyle, de 0,4 ml (4,96 mmoles) de pyridine et de 4 g (34,6 mmoles) de chlorhydrate de pyridine sec. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à un mélange de 100 ml d'eau et de 150 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré une fois avec de l'eau (50 ml) puis avec un second extrait éthéré (50 ml) de la phase aqueuse, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé jusqu'à une huile. On purifie l'huile par Chromatographie sur couche mince préparative sur plaques de gel de silice, on élue 6 fois avec un mélange à 30% d'éther dans du pentane, ce qui donne 65,8 mg (37%) de l'oxyde de 2-(3,5-dihydroxyphényl)propyle et de 2-phényléthyle.
IR (CHC13); 3559,3279,1605,1147,1105 cm"-1.
mie —212 (m+)
RMP (CDClj, 60 MHz), ô 1,18 (d, J = 7 Hz, CH3-), 2,80 (t, J = 7 Hz, -CH2Ph), 2,80 (H-C-Me), 3,4-3,8 (-CH2OCH2-), 6,08 (t, J = 2 Hz, ArH), 6,21 (d, J = 2 Hz, ArH) et 7,16 (S, PhH).
Préparation M—18
4-(3,5-Dihydroxyphényl)-l-phénoxypentane
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte en une heure trois quarts un mélange de 50,0 g (0,15 mole) de 3,5-dibenzyloxyacétophénone dans 175 ml de tétrahydrofuranne et de 7,18 g (0,15 mole) de bromure de 3-phénoxypropyltriphé-nylphosphonium dans 450 ml de diméthylsulfoxyde, à une suspension d'hydrure de sodium à 50% (7,89 g, 0,165 mole) (préalablement lavée au pentane) dans 75 ml de tétrahydrofuranne, maintenue à 0,5 °C. Après 4 heures d'agitation à 0 °C-5 °C, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusque'à la température ambiante, puis on l'agite soigneusement dans 2 000 ml d'eau glacée, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (5 fois 400 ml). On lave les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium (3 fois 300 Ml), on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide, ce qui donne une huile que l'on triture avec de l'éther pour faire précipiter l'oxyde de triphénylphos-phine. La filtration puis la concentration du filtrat donnent un résidu huileux que l'on Chromatographie sur 1300 g de gel de silice en éluant avec un mélange de benzène et d'hexane allant de 30 à 100% de benzène. A partir des fractions du milieu, on isole sous forme d'une huile 51 g (75%) de 4-(3,5-dibenzyloxy-phényl)-l-phénoxypentène-3, Rf 0,8 (gel de silice, ben-zène:hexane2:l); m/e-450 (m+)
Analyse calculée pour C31H30O3:
C, 82,63; H, 6,71%
Trouvée: C, 82,90; H, 6,69%
29
628 034
On hydrogène pendant 12 heures sous 3,85 kg/cm2 d'hydrogène en présence de Pd/C à 10%, une solution de 51 g (0,113 mole) de4-(3,5-dibenzyloxyphényl)-l-phénoxypentène-3 dans un mélange de 160 ml d'éthanol absolu, de 160 ml d'acétate d'éthyle et de 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré. L'élimi- s nation du catalyseur par filtration et la concentration du filtrat sous vide fournissent 30,8 g (100%) du produit sous forme d'une huile visqueuse.
Analyse calculée pour C17H20O3:
C, 74,97; H, 7,40%
Trouvée: C, 74,54; H, 7,45%
Préparation M—l 9 3-Hydroxy-5-pentylaniline
On réunit 1,8 g (0,01 mole) d'olivétol, 2,65 g (0,05 M) de 15 chlorure d'ammonium, 5,2 g (0,05 mole) de bisulfite de sodium et 12,5 ml d'hydroxyde d'ammonium et on les chauffe dans une bombe en acier à 230 °C pendant une demi-heure. Puis on refroidit la bombe et on dissout le contenu dans 350 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 300 ml d'acide chlorhydrique à 10%, on 20 agite le mélange puis on sépare la couche organique. On répète l'extraction deux fois supplémentaires. On neutralise la solution acide aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 6N et on l'extrait avec du chloroforme (3 fois 300 ml). On sèche et on concentre les extraits chloroformiques réunis. On reprend le résidu dans 25 de l'acétate d'éthyle, on le décolore avec du charbon et on le concentre. L'addition d'hexane au résidu le fait cristalliser: 270 mg; p.f. 88-91 °C. Quand on le recristallise dans un mélange 1:1 chaud d'acétate d'éthyle et d'hexane, il fond à 95-96 °C.
30
35
Analyse calculée pour CuH17ON:
C, 73,70; H, 9,56; N,7,81%
Trouvée: C,73,64; H,9,62; N,7,91%
Préparation M-20
d, 1 -N-Acétyl-3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline
On agite à la température ambiante pendant 45 minutes, une solution de 2,4 g (9,4 mmoles) de d,l-3-hydroxy-5-(5-phé-nyl-2-pentyl)aniline dans 24 ml de pyridine et 24 ml d'anhydride acétique. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. Après 10 minutes d'agitation, on sépare la phase organique et on la lave successivement avec de l'eau (4 fois 100 ml), une saumure (une fois 100 ml), on la sèche sur MgS04, on la filtre et on la concentre ce qui donne 3,5 g de d,l-N-acétyl-3-acétoxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline brute. On agite une solution de la d,l-N-acétyl-3-acétoxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline et de 1 g de carbonate de potassium dans 100 ml de méthanol à la température ambiante pendant une heure, on la filtre, on la concentre et on la dissout dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution organique avec de l'eau,
on la sèche sur MgS04 et on la concentre jusqu'à une huile qui cristallise dans l'hexane en donnant 1,5 g de d,l-acétyl-3-hy-droxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline, p.f. 128-130 °C.
m/e-297(m+) 55
'H RMN (60 Hz) Ôfka, (ppm): 8,64 (s large, 1H, -NH), 7,12,6,58 et 6,45 (s large, î H variable, ArOH), 2,19-2,78 (m, 3H, Ar-CH, et Ar-CH2), 2,05 (s, 3H, CH3-C(=0)-), 1,3-1,78 (m, 4H, (CH2)2,1,12 (d, 3H, -C-CH3).
Préparation M—21 60
d, 1 -3-Benzyloxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline
A une solution agitée de 1,2 g (4,03 mmoles) de d,l-N-acétyl-3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 193 mg (4,03 mmoles) d'hydrure de sodium à 50%. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute 65 1,38 g (8,06 mmoles) d'alpha-bromotoluène et l'on poursuit l'a45
50
gitation pendant 16 heures. Puis on filtre le mélange réactionnel, on ajoute 1 ml d'acide acétique au filtrat que l'on concentre ensuite et que l'on Chromatographie (gel de silice, benzène/ éther 2:1 comme éluant) ce qui donne 1,43 g de d,l-N-acétyl-3 -benzyloxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline sous forme d'une huile, m/e-387 (m+)
'H RMN (60 MHz) (ppm): 7,88 (s large, IH, N-H), 7,38,7,20,6,84,6,59 (s large, 5H, 6H, IH, 1H, aromatiques), 5,0 (s, 2H, -0-CH2Ar), 2,21-2,98 (m, 3H, Ar-CH et Ar-CH2), 2,07 (s, 3H, CH3-C(=0)-N), 1,30-1,69 (m, 4H,
I
-(CH2)2), 1,15 (d, 3H, CH3-c-Ar).
On chauffe à reflux sur un bain de vapeur pendant 4 jours une solution de 1,4 g de d, 1 -N-acétyl-3-benzyloxy-5-(5-phényl-2-pentyl)-aniline, de 14 ml d'hydroxyde de potassium à 20%, de 14 ml de méthanol et de 10 ml de 2-propanol. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 10 minutes. On sépare la phase organique et l'on extrait de nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les solutions organiques, on les sèche sur MgS04, on les concentre sous vide, et on les Chromatographie sur 35 g de gel de silice en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'éther comme éluant, et l'on obtient la d, 1 -3-benzyloxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline sous forme d'une huile, m/e -345 (m+)
!HRMN (60 Hz) ô™q3 (ppm): 7,32 (s large, 5H, aromatiques), 7,13 (s large, 5H, aromatiques), 6,01-6,33 (m, 3H, aromatiques), 4,95 (s, 2H, ArCH20), 3,48 (s large, 2H, variable NH2), 2,17-2,88 (m, 3H, Ar-CH et Ar-CH2), 1,32-1,76 (m, 4H, (CH2)2), 1,14 (d, 3H, -C-CH3).
Préparation M-22
Mésylate de d, 1 -5-phênyl-2-pentanol
A une solution agitée de 482 g (2,94 moles) de 5-phényl-2-pentanol dans 2250 ml de tétrahyrofuranne à 0 °C, on ajoute 300 Ml de chlorure de méthanesulfonyle, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève pas au-dessus de 10 °C (durée totale d'addition 4,5 heures). Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, et on poursuit l'agitation pendant une heure supplémentaire. On filtre le mélange réactionnel et on concentre la liqueur surnageant jusqu'à une huile jaune clair (2800 g) que l'on dissout dans 2 1 de chloroforme et qu'on lave avec de l'eau (4 fois 1 litre) une saumure (1 fois un litre), que l'on traite par 50 g de charbon, que l'on sèche sur MgS04, que l'on filtre sur terre de diatomées, et que l'on concentre jusqu'à une huile orange clair (687 g, rendement de 95%). Ce matériau peut être utilisé sans autre purification.
'H RMN (60 Hz) ôj^i, : (PPm)= 7,23 (s, 5H, aromatiques), 4,53-5,13 (m, 1H, -CH-O), 2,93 (s, 3H, 0-S02-CH3), 2,42-2,93 (m, 2H, -CH2C6H5), 1,50-1,92 (m, 4H, -(CH2)2-), 1,23 (s, 3H, 0-CH-CH3).
De même on prépare les mésylates suivants à partir des alcools appropriés:
mésylate de 4-phénylbutanol, huile jaune m/e-228 (m+)
'H RMN (60 MHz) ô£Kci,(PPm): 7,22 (s large, 5H, aromatiques), 4,08-4,34 (m, 2H, -CH2-0-), 3,93 (s, 3H, S02CH3), 2,40-2,82 (m, 2H, -CH2C6H5), 1,51-1,93 (m, 4H, -(CH2)2-). Mésylate de 1-2-octanol, huile incolore [a]gs = - 9,695° (C-2,6, CHClj)
!H RMN (60 Hz) ppm: 4,79 (q large, 1H, -CH-O), 2,97 (s, 3H, S, CH3), 1,40 (d, 3H, CH3-CH), 0,87 (t, 3H, CH3-ché), 1,0-2,0 (m, 10H,-(CH2)5-).
Mésylate de d-2-octanol [a]p = + 89,238° (C = 2,8, CHC13)
'H RMN, identique à la forme 1..
C

Claims (7)

  1. 628 034
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ dans lequel:
    R4 = H ou alkyle,
    R5 = H,CH3ouC2H5,
    Z = alkylène en C5 à C9 et W = H ou CH3, ou bien
    Z = alkylène en C2 à C5 et W = phényle, p-fluorophényle, p-chlorophényle ou 4-pyridyle, ou bien
    Z = -(alk])in -O- (alk2)n - où alk,, alk2, m et n ont la signification donnée à ia revendication 1, et W = H, CH3, p-fluorophényle, 4-chlorphényle ou pyridyle.
    2
    REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule
    OR,
    R,
  3. 3. Procédé pour la préparation d'un composé de formule III dans laquelle R6 est un radical alkyle en Q à C6 ou un groupement de formule -(CH^^CgHs, caractérisé en ce qu'on effectue le procédé de la revendication 1 et qu'on soumet le composé obtenu à une alkylation ou aralkylation, respectivement.
  4. 4. Procédé pour la préparation d'un composé de formule III dans laquelle R6 est un radical alkyle en Q à C6 ou un groupement de formule -(CH2)1_tC6H5, caractérisé en ce qu'on effectue le procédé de la revendication 1 et qu'on soumet le composé obtenu à une acylation correspondante suivie de la réduction du groupe carbonyle.
  5. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule III avec du formaldéhyde puis avec le borohydrure d'un métal alcalin pour préparer le composé correspondant où R6 est méthyle.
  6. 6. Procédé pour la préparation d'un composé de formule III dans laquelle R6 est un radical -CO(CH2)o_3-C6H5 ou C^-alcanoyle, caractérisé en ce qu'on effectue le procédé selon la revendication 1 et qu'on fait réagir le composé obtenu avec un halogénure d'acide correspondant.
    6
    dans laquelle Ri = H;
    R4 = H, Cj __6-aIkyle ou -(CH2)Z-C6H5 (z = 1 à 4); R5 = H,CH3,C2H5;
    R6 = H;
    Z = Ci-çralkylèneou-Calki^-X-Ca^nOÙCalk^et (alk2) sont identiques ou différents et sont un groupement
    C^Q-akylène, la somme des atomes de carbone de (alkj) + (alk2) n'étant pas supérieure à 9 ; chacun de n et m est 0 ou 1 ; et X est O, S, SO ou S02 ; et
    W est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, pyridyle, pipéridyle,
    où Wj est un atome d'hydrogène, de fluor, ou de chlore, ou un groupement (CH2)a\
    -CH îf CH—W-> où W2 est un atome d'hydrogène ou
    N(CH2)r"
    Wj ; a = 1 à 5 et b = 0 à 5, la somme de a et b n'étant pas supérieure à 5 ;
    caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule i-W
    CHO
    avec la méthyl vinyl cétone en présence d'une base et puis avec du KOH.
  7. 7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule III dans laquelle Ri est un radical benzoyle, alcanoyle en Cl à C5 ou -CO(CH2)pNR2R3 dans laquelle p = 0 où 1 à 4, où R2 et R3, pris séparément, sont identiques ou non et sont de l'hydrogène ou des groupements alkyle en Q à C4; ou bien R2 et R3 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un noyau pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino ou N-ÇC^-alkyl)-pipérazino, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on estérifie le composé obtenu.
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