CH626881A5 - Process for the preparation of new octahydrobenzo[c]quinolines - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zum Behandeln von feuchtem Holz, bei welchem das in eine geschlossene Kammer bei Atmosphärendruck eingebrachte feuchte Holz im wesentlichen durch Kontakt mit Heizelementen zur Verdampfung des Wassers erhitzt wird und aus dem Holz austretender Wasserdampf mit in der Kammer befindlicher Luft bei einer Kammerdruckreduzierung abgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Dampfbildung im feuchten Holz der Kammerdruck auf 2 bis 45 bar erhöht und anschliessend während eines Zeitraumes von 10 bis 180 Minuten durch Ablassen von Luft aus der Kammer auf Atmosphärendruck reduziert wird und dass spätestens zu Beginn dieser Reduzierung des Kammerdruckes auf das Holz ein konstanter mechanischer Druck von 1 bis 150 bar wenigstens bis zum Ab-schluss des Schrumpfens des Holzes ausgeübt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als zusätzliches Heizmittel die Luft in der Kammer auf 70 bis 200 °C erhitzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Holz durch den mechanischen Druck verformt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Reduzierung des Kammerdrucks der mechanische Druck auf das Holz erhöht wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Holz nachfolgend einem Vakuum ausgesetzt und anschliessend daran mit mit Wasser unverträglichen Substanzen behandelt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Holz entweder bis 60 °C ohne mechanische Druckbelastung oder bis 80 °C bei einer mechanischen Druckbelastung von 1 bis 5 bar vorerhitzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass vor dem Erhitzen das Holz einem Vakuum ausgesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass unter dem Vakuum das Holz mit einer Spülflüssigkeit zum Entfernen schädlicher Stoffe aus dem Holz kontaktiert wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Holz vor dem Erhitzen einer Beize, einem Färbe- oder Imprägniermittel, die Mittel auf Alkohol-, Öl- oder Wasserbasis sein können, oder Polyurethan, Phenolharz, Polyester, Polyäthylen, Epoxyharz, Kupferchromarsenat oder Ammoniumchlorid ausgesetzt wird.

10. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine wärmeisolierte Kammer (20), die beheizbar und mit einem Überdruck und einem Vakuum beaufschlagbar ist, durch wenigstens zwei in der Kammer (20) angeordnete, vertikal bewegbare, beheizbare Platten (26, 30), zwischen denen das zu behandelnde Holz (W) anzuordnen bestimmt ist, und durch wenigstens eine am Kolben eines Hydraulikzylinders (P) sitzende Kolbenstange (27), die an einer Platte (26) angreift.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch mehrere jeweils an wenigstens einer der Platten (26,30) angreifende Kolbenstangen (98a, 97a) von Hydraulikzylindern (98, 97).

12. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens an einer Platte (30) dem Holz (W) zugewandte Vorsprünge (32) vorgesehen sind.

13. Vorrichtung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die Platten (26, 30) vertikal durchsetzende Bohrungen (67).

14. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die einander gegenüberliegenden Plattenflächen als Formgebungsstücke zur Formgebung des behandelnden Holzes ausgebildet sind.

15. Vorrichtung nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch Einrichtungen (36) zum Zuführen von trockener Heissluft ins

Kammerinnere und zum Abführen von mit Feuchte beladener Heissluft aus der Kammer (20).

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von feuchtem Holz, bei welchem das in eine geschlossene Kammer bei Atmosphärendruck eingebrachte feuchte Holz im wesentlichen durch Kontakt mit Heizelementen zur Verdampfung des io Wassers erhitzt wird und aus dem Holz austretender Wasserdampf mit in der Kammer befindlicher Luft bei einer Kammerdruckreduzierung abgeführt wird.

Es ist bereits bekannt, Holz mittels Heissluft zu trocknen. Dabei wird das Holz so gestapelt, dass Kanäle für den Durch-15 ström der Trocknungsluft freibleiben. Der Holzstapel wird in einer Kammer angeordnet, in der die für das Trocknen erhitzte Luft zugeführt wird, durch die Kanäle im Stapel strömt, dabei das Holz erwärmt und aus dem Holz entweichende Feuchte zu einer Entfeuchtungseinrichtung abtransportiert, der eine Ein-20richtungzum Aufheizen der Luft nachgeschaltet ist (US-PS 3 940 860).

Bei diesem Verfahren werden zunächst die äusseren Holzschichten getrocknet. Anschliessend muss dann der weiter im Inneren des Holzes gebildete Dampf durch die bereits getrock-25 neten äusseren Bereiche hindurchgehen, was zu einer Rissbildung, zum Splittern und zu einer Formveränderung des Holzes führt.

Zur Herstellung von formbeständigem Holz ist es bekannt, das Holz, das einen Feuchtegehalt von 15 bis 30% hat, in einem 30 Autoklaven bei einem Überdruck von bis zu 6,5 bar 15 Stunden lang einer Temperatur von 160 °C auszusetzen (DE-AS 22 63 758). Dies erfordert eine sehr lange Behandlungszeit des Holzes unter Zuhilfenahme einer aufwendigen Vorrichtung.

Bei einem anderen bekannten Verfahren zum gleichzeitigen 3S Stabilisieren und Trocknen von Holz in einer Warmpresse wird das Holz, das einen Wassergehalt von 15 bis 30% hat, in einem Zeitraum von 15 Minuten bis 5 Stunden senkrecht zur Faserrichtung einem Pressdruck von 1 bis 100 bar bei einer Temperatur von 110 bis 200 °C ausgesetzt. Dabei soll das Holz soweit 40 getrocknet werden, dass der Wassergehalt nach der Behandlung weniger als 12% beträgt (AT-PS 247 590). Mit dieser Presstrocknung wird die Bildung von Flecken am Holz vermieden. Das Holz wird dabei nur senkrecht zur Pressrichtung, nicht jedoch in der Pressrichtung stabilisiert.

45 Zum Stand der Technik gehört schliesslich noch ein Verfahren zum Trocknen von Holzbrettern und Holzleisten, die in einem Stapel angeordnet werden, in welchem die Bretter durch flache thermostatgeregelte Heizelemente getrennt sind. Mittels der Heizelemente wird die Temperatur im Inneren der Bretter auf den gewünschten Wert gebracht. Dabei wird das Holz einem Unterdruck ausgesetzt, der kleiner ist als der Dampfdruck des Sattdampfs in dem erhitzten Holz (DE-OS 17 79 223). Dieses Verfahren erfordert ein genaues Einhalten nach Erfahrung gewonnener Betriebsparameter. Trotzdem lässt sich bei bestimm-55 ten Hölzern ein Splittern manchmal nicht ausschliessen.

Alle bekannten Verfahren haben insgesamt den Nachteil, dass die in der beschriebenen Weise behandelten Hölzer ihre Eigenschaften dann, wenn sie extremen Bedingungen über längere Zeit ausgesetzt sind, nicht beibehalten.

60 Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht deshalb darin, das Verfahren der eingangs genannten Art so auszubilden, dass sich mit ihm ein trockenes formbeständiges Holz herstellen lässt, dessen Eigenschaftsbild bei lang andauernden extremen Umweltbedingungen unverändert bleibt.

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Diese Aufgabe wird bei dem Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass vor der Dampfbildung im feuchten Holz der Kammerdruck auf 2 bis 45 bar erhöht und

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anschliessend während eines Zeitraums von 10 bis 180 Minuten durch Ablassen von Luft aus der Kammer auf Atmosphärendruck reduziert wird und dass spätestens zu Beginn dieser Reduzierung des Kammerdrucks auf das Holz ein konstanter mechanischer Druck von 1 bis 150 bar wenigstens bis zum Ab-schluss des Schrumpfens des Holzes ausgeübt wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren hat den Vorteil, dass sich mit ihm die verschiedensten Hölzer unter Anwendung sehr hoher Temperaturen sehr schnell trocknen lassen. Diese hohen Temperaturen ergeben einen sehr hohen Dampfdruck im Holz, der an sich zu einer sofortigen Zerstörung der Holzstruktur führen würde, wenn diesem Druck nicht in der erfindungsgemässen Weise entgegengewirkt würde. Erst dadurch ist es möglich, den Dampf aus dem Inneren des Holzes zu entfernen, ohne dass Strukturschäden am Holz auftreten. Es können somit in äusserst günstiger Weise Hölzer in Grossproduktion, insbesondere geformte Schafthölzer für Gewehre und dergleichen hergestellt werden, die sich in ihrem Eigenschaftsbild auch dann, wenn sie extremsten Umweltbedingungen langzeitig ausgesetzt werden, nicht verändern und absolut form- und massstabil bleiben.

Damit von dem Holz keine Wärme an es umgebende Luft in der Kammer abgeführt werden kann, kann vorteilhaft als zusätzliches Heizmittel die Luft in der Kammer auf 70 bis 200 °C erhitzt werden.

Da sich das Holz in einem elastischen Zustand befindet, kann es durch den mechanischen Druck verformt werden.

Die Dichte des Holzes und somit seine Festigkeit, Oberflächenhärte und Elastizität können dadurch verbessert werden, dass nach der Reduzierung des Kammerdrucks der mechanische Druck auf das Holz erhöht wird.

Das Holz kann nachfolgend einem Vakuum ausgesetzt und anschliessend daran mit mit Wasser unverträglichen Substanzen behandelt werden. Mit dieser Massnahme kann eine noch vorhandene Restfeuchte vollständig entfernt werden, wobei der mechanische Druck und die Kammertemperatur aufrechterhalten werden können. Das vollständig getrocknete Holz kann dann mit den genannten, mit Wasser nicht verträglichen imprägnierenden Gemischen behandelt werden.

Um eine Vortrocknung des Holzes zu erreichen, kann es entweder bei 60 °C ohne mechanische Druckbelastung oder bis 80 °C bei einer mechanischen Druckbelastung von 1 bis 5 bar vorerhitzt werden. Dabei kann vor dem Erhitzen das Holz einem Vakuum ausgesetzt werden. Dadurch, dass unter diesem Vakuum das Holz mit einer Spülflüssigkeit zum Entfernen schädlicher Stoffe aus dem Holz kontaktiert werden kann, kann beispielsweise Salz aus dem Holz entfernt werden, das bei der späteren Verwendung des Holzes zusammen mit Stahl zu einem vorzeitigen Rosten des Stahls führen würde. Es lassen sich auch andere Stoffe, wie Säuren aus dem Holz entziehen. Der Spülvorgang kann mehrfach ausgeführt werden.

Um dem Fertigprodukt spezielle Eigenschaften zu geben, kann das Holz vor dem Erhitzen einer Beize, einem Färbe- oder Imprägniermittel, die Mittel auf Alkohol-, Öl- oder Wasserbasis sein können, oder Polyurethan, Phenolharz, Polyester, Polyäthylen, Epoxyharz, Kupferchromarsenat oder Ammoniumchlorid ausgesetzt werden.

Auf diese Weise können trockene Hölzer bzw. Schichthölzer in der gewünschten Form hergestellt werden, wobei als Ausgangsmaterial entsprechendes Frischholz verwendet wird, das auch in Form von Brettern oder Schichten eingesetzt werden kann, die miteinander verleimt sind. Man erhält formstabile Hölzer, die gebeizt sind, deren Oberfläche behandelt ist, die durch Imprägnierung feuerfest und termitensicher gemacht sind und die in der gewünschten Form eine hohe Zugfestigkeit, eine hohe Dichte, eine hohe Oberflächenhärte und eine ausgezeichnete Elastizität aufweisen.

Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendete Vorrichtung hat eine wärmeisolierte Kammer, die beheizbar ist und mit einem Überdruck und einem Vakuum beaufschlagbar ist, wenigstens zwei in der Kammer angeordnete vertikal bewegbare, beheizbare Platten, zwischen denen das zu behandelnde Holz anzuordnen bestimmt ist und wenigstens eine 5 am Kolben eines Hydraulikzylinders sitzende Kolbenstange, die an einer Platte angreift. Es können auch mehrere, jeweils an einer der Platten angreifende Kolbenstangen von Hydraulikzylindern vorgesehen werden.

Zweckmässigerweise hat wenigstens eine der Platten dem io Holz zugewandte Vorsprünge. Damit lässt sich einerseits ein Muster in die Oberfläche des Holzes prägen, andererseits ist es möglich, dass zwischen den Vorsprüngen aus dem Holz austretender Dampf abgeführt werden kann. Dieser Dampf kann auch durch die Platten vertikal durchsetzende Bohrungen entwei-15 chen.

Wenn das Holz verformt werden soll, können die einander gegenüberliegenden Plattenflächen der durch Verformen zu erzielenden Gestalt des Holzes (W) angepasst werden.

Für das Zuführen von Heissluft ins Kammerinnere und für 20 das Abführen von mit Feuchte beladener Heissluft aus der Kammer können Einrichtungen in Form entsprechender Leitungen und Ventile vorgesehen sein.

Anhand der Zeichnungen wird die Erfindung beispielsweise näher erläutert. Es zeigt 25 Fig. 1 eine erste Ausführungsform einer Kammer zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens im Längsschnitt,

Fig. 2 eine Draufsicht auf einen Teil einer Platte der Vorrichtung von Fig. 1,

30 Fig. 3 eine zweite Ausführungsform der Vorrichtung teilweise im Längsschnitt,

Fig. 4 eine Einzelheit einer Platte der Vorrichtung von Fig. 3

und

Fig. 5 eine dritte Ausführungsform einer Vorrichtung sche-35 matisch in einer Seitenansicht.

Die in Fig. 1 gezeigte Kammer 20 ist mit einer Isolierung 23 zur Reduzierung der Wärmeverluste im Kammerinneren versehen. Die Kammer ist fahrbar und hat eine Tür 21 zum Einbringen und Entfernen des Holzes W. Durch die Oberseite der 40 Kammer 20 erstreckt sich eine Büchse 28, in der abdichtend eine Kolbenstange 27 eines Hydraulikzylinders P geführt ist. An dem kammerseitigen Ende der Kolbenstange 27 ist eine Platte

26 befestigt, die sich im wesentlichen über den ganzen Kammerquerschnitt erstreckt und vertikal durch Bewegung der Kolben-

45 stange 27 verschiebbar ist. Auf dem Boden 31 der Kammer 20 liegt eine Platte 30 mit pyramidenstumpfförmigen Vorsprüngen 32, deren Oberseiten 33 in einer Ebene liegen. Auf den Oberseiten 33 der Vorsprünge 32 liegt das Holz W in Form eines Blocks auf. Auf der Oberseite des Holzes W liegen die pyrami-50 denstumpfförmigen Vorsprünge 32 einer weiteren Platte 30 auf, an der die Platte 26 anliegt.

Wie aus Fig. 2 zu ersehen ist, haben die Platten 30 Heizleiter 35 zum Erhitzen der Platten mittels elektrischer Energie, Hochfrequenzenergie oder mittels eines Fluids.

55 In den Kammerwänden sind Sichtöffnungen 22 und Rohranschlüsse 36 vorgesehen, mit denen eine Verbindung mit einer Vakuumquelle, mit einer Zuführung für Heissluft oder Dampf oder mit einer Zuführung für Chemikalien hergestellt werden kann.

60 Durch den Hydraulikzylinder P kann über die Kolbenstange

27 und die Platte 26 auf das zwischen den Vorsprüngen 32 liegende Holz W ein mechanischer Druck ausgeübt werden, wobei dem Holz W durch den Kontakt mit den Vorsprüngen 32 Wärme zugeführt wird, die in den Platten 30 mittels der Heizlei-

65 ter 35 erzeugt wird.

Die in Fig. 3 gezeigte Ausführungsform entspricht dem wesentlichen Aufbau der Vorrichtung von Fig. 1, wobei anstelle eines einzigen Blocks mehrere Balken in Schichten angeordnet

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les changements structuraux principaux dans la molécule de té-trahydrocannabinol semblent donner des réductions importantes de l'activité analgésique.

Paton dans Annual Review of Pharmacology, 15,192 (1975) présente des généralisations sur les relations structure-action parmi les dérivés du type cannabinoïde. La présence du groupement gem-diméthyle sur le cycle pyranne est cruciale pour l'activité du type cannabinoïde et la substitution de N à O dans le cycle pyranne enlève l'activité.

On a maintenant trouvé que certaines benzo[c]quinoléines, notamment les l,9-dihydroxyoctahydro-6H-benzo[c]quino-Iéines (I), sont efficaces comme agents agissant sur le système nerveux central, en particulier comme analgésiques et transquil-lisants, comme agents hypotenseurs, qui ne sont pas narcotiques et qui sont exempts d'accoutumance, comme agents pour le traitement du glaucome et comme agents diurétiques. Est également compris dans cette invention la préparation de divers dérivés desdits composés qui sont utilisables comme formes poso-Iogiques. Les composés susmentionnés et leurs dérivés ont la formule I. Les composés de formules II, III et IV sont des précurseurs des composées de formule I.

z-w

6 (II)

y.-w

6 (m)

Dans ces formules:

R est choisi dans le groupe comprenant les groupements hydroxy, alcanoyloxy ayant de un à cinq atomes de carbone et hydroxyméthyle.

Rj est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements benzyle, benzoyle, alcanoyle ayant de un à cinq atomes de carbone et -CO-(CH2)p-NR2R3 où p est 0 ou un entier de 1 à 4; chacun de R2 et R3, pris individuellement, est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone ; ou bien R2 et R3 pris avec l'atome d'azote auxquels ils sont fixés forment un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons choisis dans le groupe comprenant les groupements pipéridino, pyrrolo, pyr-rolidino, morpholino et N-alkylpipérazino dont le groupement alkyle a de un à quatre atomes de carbone ;

R4 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et -(CH2)z-C6H5 où z est un entier de 1 à 4;

Rs est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements méthyle et éthyle;

R() est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements -(CH2)y-carbalcoxy ayant de un à quatre atomes de carbone dans le groupement alcoxy et y est 0 ou un entier de 1 à 4 ; carbobenzyloxy, formyle, alcanoyle ayant de deux à cinq atomes de carbone, alkyle ayant de un à six atomes de carbone; -(CTL)X-C6H5 où x est un entier de 1 à 4 et -CO(CH2)x_,-C6H5;

Ru est choisi dans le groupe comprenant les groupements oxo, méthylène et alkylènedioxy ayant de deux à quatre atomes de carbone ;

R' est choisi dans le groupe formé de R et Ro ;

s Z est choisi dans le groupe comprenant:

(a) les groupements alkylène ayant de un à neuf atomes de carbone;

(b) -(alk^n,—X—(alk2)n— où chacun de (alkt) et (alk2) est un groupement alkylène ayant de un à neuf atomes de carbone,

îopourvu que la somme des atomes de carbone dans (alkj) plus (alk2) ne soit pas supérieure à neuf ; chacun de m et n est 0 ou 1 ; X est choisi dans le groupe comprenant O, S, SO et S02; et

W est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements méthyle, pyridyle, pipéridyle,

15

, W! où Wi est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène, de fluor ou de chlore ; et

20 .(CH2)

-CH / CH-W2 oûWi est choisi dans

\(CH2)r le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et

25

W| ; a est un entier de 1 à 5 et b est 0 ou un entier de

1 à 5 ; pourvu que la somme de a et b ne soit supérieure à 5 ; et les cétals des composés de formules II, III et IV dans lesquels la 30 partie cétal a de deux à quatre atomes de carbone.

Est également compris dans cette invention la préparation des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I. Des exemples de ces sels sont les sels d'acides minéraux comme le chlorhydrate, le bromhydrate, le 35 sulfate, le nitrate, le phosphate ; les sels d'acides organiques comme le citrate, l'acétate, le suifosalicylate, le tartrate, le gly-colate, le malonate, le maléate, le fumarate, le malate, le 2-hydroxy-3-naphtoate, le pamoate, le salicylate, le stéarate, le phtalate, le succinate, le gluconate, le mandélate, le lactate et le 40 méthanesulfonate.

Les composés de formules I, II et III ci-dessus présentent des centres asymétriques aux positions 6a et/ou 10a. Il peut exister des centres asymétriques supplémentaires dans le substituant en position 3 (-Z-W) et aux position 5,6 et 9. Les diasté-roisomères ayant la configuration 9ß sont généralement préférés aux isomères 9a en raison de leur activité biologique supérieure au point de vue quantitatif. Pour la même raison, les trans(6a, 10a) diastéréoisomères des composés de formule I sont généralement préférés aux cis(6a, 10a)diastéréoisomères. so En ce qui concerne les composés de formule II où l'un de R4 et R5 est autre qu'un atome d'hydrogène, on préfère les diastéréoisomères eis en raison de leur plus grande activité biologique. En ce qui concerne les composés de formule IV, des centres asymétriques existent en position 9 et dans les substituants en position. 55 3. Parmi les énantiomètres d'un composé donné, l'un sera généralement préféré par rapport à l'autre et au racémique en raison de sa plus grande activité. L'énantiomère préféré est déterminé par les modes opératoires décrits ici. Par exemple, le 1-énantiomère de la 5, 6, 6aß, 7, 8, 9,10, 1 Oaa-octahydro-1-acétoxy-60 9ß-hydroxy-6ßméthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]-qui-noléine est préféré à l'énantiomère d et au racémique, en raison de sa plus grande activité analgésique. Pour des raisons de commodité, les formules précédentes décrivent les composés racémi-ques. Cependant, les formules précédentes sont considérées 65 comme étant générales et comme comprenant les diverses possibilités racémiques des composés de cette invention, les mélanges diastéréoisomères, les énantiomères purs et leurs diastéréoisomères. L'utilité des mélanges racémiques, des mélanges diasté-

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réoisomères ainsi que des énantiomères et des diastéréoisomères purs est déterminée par les essais biologiques décrits ci-dessous.

En outre, divers intermédiaires utilisables dans la préparation des composés de formules I, II, III et IV seront également décrits ici. Les intermédiaires ont les formules dans lesquelles R4, R5, R6 et Z-W sont tels que définis précédemment;

R7 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements formyle; et

Yj est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements protecteurs du groupement hydroxy, en particulier les groupements méthyle, éthyle et benzyle.

Des centres asymétriques peuvent exister dans les intermédiaires V, VI et VII en position 2 dans le substituant en position 7 (-Z-W) et évidemment à d'autres positions, par exemple dans le substituant en position 1. Les position 2 et 7 des formules V à VII correspondent respectivement aux positions 6 et 3 des composés de formules I, II, III et IV.

En raison de leur plus grande activité biologique par rapport à celle d'autres composés décrits ici, on préfère les composés de formules I et II dans lesquelles R et Rq sont tels que définis précédemment ;

R[ est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle;

R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle.

et chacun de R4 et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ;

Z et W ont les significations indiquées ci-dessous:

Z m n W

alkylène ayant de 5 à 9 atomes de carbone alkylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone -(alki)m-0-(alk2)n-

—(alk ! )m-0-(alk2)n-

iî

1 oj

î î

0 1

1 0

H ou CH3

C6Hs,4-FC6H4,4-C1C6H4,4-pyridyle Cf,H5,4-FC6H4,4— C1C6H4,4-pyridyle

{HouCH {H ou CH (HouCH

Les composés préférés de formule I sont les composés préférés décrits ci-dessus où R représente un groupement hydroxy et qui ont la configuration trans. Les composés préférés de formule II sont ceux dans lesquels R0 est un groupement oxo.

On préfère particulièrement les composés préférés de formules I et II dans lesquelles:

R est un groupement hydroxy (formule I seulement) ;

Ri est un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle; s R5 est un atome d'hydrogène ;

R4 est un groupement méthyle ou pyropyle;

R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle;

quand Z est un groupement alkylène ayant de 2 à 5 atomes io de carbone, W est un groupement phényle ou 4-pyridyle ;

quand Z est un groupement -(alk^-O-Çal^),,- où m est 0 et n est 1, (alk2)n est un groupement alkylène ayant de quatre à neuf atomes de carbone, W est un atome d'hydrogène ou un groupement phényle ; et 15 quand Z est un groupement alkylène ayant de cinq à neuf atomes de carbone, W est un atome d'hydrogène.

En outre, les catégories préférées d'intermédiaires de formules III, IV, V, VI et VII comprennent les composés ayant lesdites formules qui servent d'intermédiaires pour préparer les 20 composés préférés de formules I et II.

Les composés de formules I et II dans lesquelles R6 est autre qu'un atome d'hydrogène, qu'un groupement alkyle et qu'un groupement -(CH2)X-C6H5, servent également d'intermédiaires pour les composés de formules I et II dans lesquelles R6 est un 25 atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou -(CH2)X-C6H5.

On peut préparer les composés de formule V à partir des anilines substituées de façon appropriée, par exemple les 3-hydroxy-5-(Z-W-)-anilines (VIII) ou leurs dérivés dans lesquels le groupement 3-hydroxy est protégé par un groupement 30 (Yt) facilement éliminable pour régénérer le groupement hydroxy. Les groupements protecteurs appropriés sont ceux qui ne gênent pas les réactions ultérieures desdites anilines 5 substituées et protégées en position 3, et qui peuvent être éliminés dans des conditions qui ne provoquent pas des réactions indési-35 rables à d'autres sites du ou desdits composés obtenus à partir de l'aniline. Les groupements protecteurs types (Yi) sont les groupements méthyle, éthyle, benzyle, benzyle substitué dont le substituant est, par exemple, un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène (Cl, Br, F, I) ou 40 alcoxy ayant de un à quatre atomes de carbone.

La structure chimique exacte du groupement protecteur n'est pas déterminante vis-à-vis de l'invention car son importance réside dans son aptitude à jouer le rôle décrit précédemment.

45 Le choix et l'identification du groupement protecteur approprié peuvent facilement et rapidement être faits par l'homme de l'art. Le caractère approprié et l'efficacité d'un groupement comme groupement protecteur du groupement hydroxy sont déterminés en utilisant un tel groupement dans la séquence de 50 réaction décrite ci-dessus. Ce doit donc être un groupement qui est facilement éliminé pour permettre la récupération des groupements hydroxy. Le groupement méthyle est favori comme groupement alkyle protecteur car on l'élimine facilement par traitement par le chlorhydrate de pyridine. Le groupement ben-55 zyle qui est également un groupement protecteur favori, est éliminé par hydrogénolyse catalytique ou hydrolyse acide.

Quand Z est un groupement -(alk1)m-X-(alk2)n-, Y ! est de préférence un groupement benzyle ou benzyle substitué car il peut ensuite être éliminé sans nuire au groupement Z. 60 Le dérivé d'aniline protégé VIII peut ensuite être transformé en un composé de formule IX par des procédés connus, comme décrits ici.

On donne ci-dessous un schéma de réaction abrégé (Schéma A) de la préparation de composés représentatifs de formule V, 65 en partant d'une 3-(hydroxy-protégé)-5-(Z-W-)aniline de formule VIII ou -Z-W est OCH,:

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6

Schéma A

0CU3 °

ra-c-cn,cgo r

OC!

CH30

o

(VXII)

OCH

3 0

(V-A)

cooc2h5

HBr-HOAc

HOAc

CIL

„i9U

ccor

V Ra

(ix)

r,r.c=ch-ccor a 5

OU

r^-coch-jcoor0 NaCNBH^

och,

(1) c1c00c2h5 [ 3

jéu

CH30

eoo R-r.

cr5 = k)

(X)

OH 0

Br-(alk-) -W

JL n oh o

W-(alk-) -0'

XI

O

.N^ R.

I

il ot-c)

R° dans le schéma précédent représente un groupement al- solvants efficaces quand on effectue la réaction à la température kyle ayant de un à six atomes de carbone (R5 pour les besoins de de reflux, car ils permettent l'élimination azéotrope de l'eau l'illustration dans le schéma global est représenté comme étant 40 formée comme sous-produit. D'autres moyens d'élimination de un atome d'hydrogène. Cependant, dans la réaction VIII —X l'eau - ou l'élimination effective de l'eau - comme les tamis ou VIII —» V-B, R5 peut être un atome d'hydrogène ou un moléculaires peuvent être utilisés, ainsi que d'autres solvants qui groupement méthyle ou éthyle). permettent l'élimination azéotrope de l'eau.

Le substituant en position 5 des composés de formule VIII Les groupements protecteurs favoris pour les réactifs 3-hy-

peut être le groupement —Z—W désiré dans les composés de 45 droxy-aniline-5-substituée sont les groupements méthyle, éthyle formules II ou I, ou un groupement facilement transformable en et benzyle car les éthers sont facilement préparés, fournissent ce composé. Quand la partie Z du groupement —Z-W est des rendements satisfaisants des composés de formules IX et V

—(allcj)m—X-(alk2)n— où X est O ou S et chacun de m et n est 0, et sont facilement éliminés.

le substituant en position 5 quand W est un atome d'hydrogène On utilise généralement un excès du P-cétoester alkylique,

est -XH (c'est-à-dire OH ou SH) ou un groupement -XH pro- 50 de préférence un dans lequel le groupement alkyle a de un à six tégé de formule -X-Yi où Yj est tel que défini précédemment. atomes de carbone, pour assurer une transformation maximale Quand évidemment -Z-W est -(alkj),,,—X-(alk2)n—W où m est du réactif aniline en ß-anilino-ß-(R4)-acrylate d'alkyle corres-1, n est 0 et W est l'hydrogène, le substituant en position 5 pondant (IX). Un excès de dix à vingt pour cent du p-cétoester devient -(alkj)m—X-H. Le groupement -XH est avantageuse- alkylique est généralement suffisant pour obtenir des transforment protégé de la manière décrite précédemment. 55 mations satisfaisantes. On utilise l'acide acétique en quantités

On fait ensuite réagir les 3-hydroxy-anilines 5-substituées catalytiques pour faciliter la réaction.

appropriées décrites précédemment, de préférence sous forme On réduit ensuite le p-anilino-p-(R4)-acrylate d'alkyle de dérivés dans lesquels le groupement 3-hydroxy (et le groupe- (IX) en 3-[(3-hydroxy-protégé)-anilino-5-substitué]-3-(R4)-ment 5-hydroxy s'il est présent) est protégé comme mentionné propionate d'alkyle correspondant (X) à l'aide par exemple du précédemment pour obtenir les réactions satisfaisantes, avec un so mélange borohydrure de sodium-acétique et d'une hydrogéna-P-cétoester alkylique, par exemple un acétoacétate d'alkyle, en tion catalytique. Un catalyseur préféré est le dioxyde de platine présence d'acide acétique pour former le ß-[(3-hydroxy-pro- car il permet d'effectuer commodément la réaction à de basses tégé)-anilino-5-substitué-]-p-(R4)-acrylate correspondant pressions, c'est-à-dire à des pressions inférieures à 3,5 kg/cm2.

(IX). On effectue généralement la réaction dans un solvant D'autres catalyseurs comme les métals nobles, par exemple le inerte vis-à-vis de la réaction comme le benzène ou le toluène, à 65 platine, le palladium, le rhodium, sur support ou non, peuvent des températures allant d'environ 50 °C à la température de être utilisés avec des pressions d'hydrogène allant de la pression reflux du solvant dans les conditions qui entraînent l'élimination atmosphérique à des pressions supérieures, par exemple 140 kg/ d'eau comme sous-produit. Le benzène et le toluène sont des cm2. En plus de ces catalyseurs qui sont des catalyseurs hétéro-

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gènes, on peut effectuer cette étape en utilisant des catalyseurs homogènes comme le catalyseur de Wilkinson, le tris-(triphé-nylphosphine)chlororhodium (I).

Evidemment, quand le ou les groupements protecteurs sont un groupement benzyle ou benzyle substitué, l'hydrogénation catalytique entraînera leur élimination. Pour cette raison, on préfère les groupements éthyle ou méthyle comme groupements protecteurs des groupements 3- et/ou 5-hydroxy des réactifs de formule VIII.

Ou bien, on peut préparer directement les composés de formule X à partir des composés de formule VIII, par réaction des composés de formule VIII avec un 3,3-R4R5-acrylate d'alkyle dans l'acide acétique. On effectue commodément la réaction en faisant réagir des quantités équimolaires du 3,3-R4R5-acrylate d'alkyle et de l'aniline disubstituée (VIII) dans 0,1 à 2 équivalents d'acide acétique glacial à des températures comprises entre 0 °C et la température de reflux.

Ou bien, on peut préparer directement les composés de formule V-B par condensation de quantités équimolaires de VIII avec l'acide acrylique substitué de façon appropriée (R4R5C=CH-COOH) dans le chlorhydrate de pyridine à 150 °-200 °C.

En outre, quand les groupements R4 et R5 sont tous deux des groupements alkyle, le traitement par l'acétate mercurique du composé de formule VIII et du R4,R5-acrylate d'alkyle dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple le tétrahy-drofuranne, puis la réduction par le borohydrure de sodium donnent le composé X.

On effectue également commodément la transformation directe du composé de formule VIII en composé de formule X en traitant un chlorhydrate de 3,5-(dihydroxy protégé)-aniline avec un excès d'un acétoacétate d'alkyle, par exemple l'acéto-acétate d'éthyle, en présence de cyanoborohydrure de sodium dans un solvant comme le méthanol.

Puis on cyclise le 3-anilino-3-(R4)-propionate d'alkyle (X) en 2-(R4)-quinoléine-4-one correspondante (formule V-A ou V-B) à l'aide d'un agent de cyclisation approprié comme l'acide polyphosphorique (PPA), le mélange bromure d'hydrogène-acide acétique, l'acide sulfurique, un oléum (acide sulfurique fumant), le fluorure d'hydrogène, l'acide trifluoroacétique, le mélange acide phosphorique-acide formique, et d'autres agents de cyclisation connus de l'homme de l'art. Dans une modification de cette transformation, on peut transformer le 3-anilino-3-(R4)-propionate d'alkyle de formule (X) en acide correspondant, par exemple par saponification de l'ester suivie d'une acidification, avant cyclisation.

Les groupements protecteurs d'éther sont les groupements 3-(et 5-)hydroxy peuvent être éliminés au moment de la cyclisation en utilisant de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique comme agent de cyclisation et agent de déblocage. On utilise généralement de l'acide bromhydrique aqueux à 48% car il fournit une cyclisation et un déblocage satisfaisants. On effectue la réaction à températures élevées et de préférence à la température de reflux. Cependant, quand Z est -(alk^-X-(alk2)n-, des conditions de cyclisation utilisant l'acide polyphosphorique ou l'acide trifluoroacétique doivent être utilisées pour éviter la coupure de la liaison éther ou thioéther.

Ou bien, on peut enlever le ou les groupements protecteurs après la réaction de cyclisation. Le mélange acide bromhydri-que-acide acétique est également un agent favori pour le déblocage à ce stade de la synthèse globale. On effectue la réaction comme décrit précédemment.

On peut utiliser d'autres réactifs comme l'acide iodhydrique, le chlorhydrate ou le bromhydrate de pyridine, pour enlever les groupements éther protecteurs comme les groupements méthyle et éthyle. Quand les groupements protecteurs sont les groupements benzyle ou benzyle substitués, ou peut les enlever par hydrogénolyse catalytique. Les catalyseurs appropriés sont le palladium ou le platine, en particulier sur support de charbon. Ou bien, on peut les éliminer par solvolyse en utilisant l'acide trifluoroacétique. Evidemment, quand le groupement -Zr-W contient du soufre, on utilise la débenzylation acide au lieu de la 5 débenzylation catalytique.

Une méthode favorite pour la transformation des composés de formule X en composés de formule V, qui fournit des rendements satisfaisants et permet l'utilisation de conditions relativement modérées, comporte la transformation des composés de io formule X en dérivés N-carbalcoxy dans lesquels le groupement N-carbalcoxy a de deux à cinq atomes de carbone, par réaction avec le chloroformiate d'alkyle ou de benzyle appropriés. Le dérivé N-carbalcoxy ou N-carbobenzyloxy de formule X est ensuite cyclisé à l'aide d'un acide polyphosphorique en dérivé 15 N-carbalcoxy ou carbobenzyloxy correspondant des composés de formule V. Les dérivés N-substitués des composés de formule X peuvent si on le désire être hydrolysés en acide 3-[(N-substitué)-3-(hydroxy protégé)-anilino 5-substitué]-3-(R4)-propionique correspondant avant cyclisation. L'acide polyphos-20 phorique donne généralement une cyclisation maximale et est un agent de cyclisation préféré.

On traite par le mélange acide bromhydrique-acide acétique, pour obtenir les composés de formule V-A, les composés de formule V dans lesquels le ou les groupements hydroxy sont 25 protégés et dans lesquels l'atome d'azote est substitué par un groupement carbalcoxy. Quand le ou les groupements protecteurs du groupement hydroxy sont des groupements benzyle ou benzyle substitué, la régénération des groupements hydroxy est effectuée par hydrogénolyse catalytique. Un groupement carb-30 alcoxy, s'il est présent sur l'atome d'azote, n'est pas modifié par cette réaction. Il peut si on le désire être ensuite éliminé par traitement par le mélange acide bromhydrique-acide acétique ou par l'un quelconque de divers acides ou bases. L'élimination du groupement protecteur benzyle par traitement par l'acide 35 trifluoroacétique, élimine également tout groupement N-carbalcoxy présent.

Quand le substituant -Z-W des composés de formule V est -XH (X=0 ou S) et que l'on désire que ce substituant zZ-W représente dans les composés de formule II ou I un groupement 40 _x_(alk2)n-W où X est O, S, SO ou S02 et que W est tel que défini précédemment, on effectue la transformation du groupement -XH en groupement -X-(alk2)n-W, de manière commode et avantageuse à ce moment dans la séquence globale de réaction. Ainsi, on transforme le groupement 7-XH de formule 45 V-B ci-dessus (qui était représenté à titre d'illustration par -OH) à l'aide de la réaction de Williamson avec le bromure [Br-(alk2)n-W], le mésylate ou le tosylate appropriés, en groupement -Ó-(alk2)n-W (formule V-C).

De même, quand le groupement -Zr-W de la formule V est 50-(alkj)-X-H, sa transformation en groupement -(aUq)-X-(alk2)n—W où n vaut 0 ou 1 et W est autre qu'un atome d'hydrogène, est commodément effectuée à cette étape de la séquence de réaction, par l'intermédiaire de la réaction de Williamson.

Divers groupements, comme ceux inclus dans la définition 55 de R6, peuvent être utilisés à la place des groupements carbalcoxy ou carbobenzyloxy dans ce procédé préféré pour protéger l'azote de la protonation.

Le groupement R6 s'il n'est pas déjà présent dans les composés de formule V-A, V-B ou V-C, peut être introduit avant so formation du dérivé à groupement hydroxyméthylène (formule VI) par réaction avec le réactif Cl-R6 ou Br-R6 approprié, selon des modes opératoires connus. Evidemment, quand on désire un groupement R6 acyle, par exemple acétyle, dans les produits de formules I ou II, ces groupements peuvent généralement être 65 introduits à ce moment de la séquence de réaction (schéma B) après formation des composés de formule II dans lesquels R6 est un atome d'hydrogène, par exemple par acylation avec l'halogé-nure d'acyle approprié selon des modes opératoires connus.

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Les composés de formule V et évidemment de formule V—A, V-B et V-C, peuvent être transformés par le schéma représentatif suivant (schéma B) en composés représentatifs de formules II et I (R5=H dans la représentation).

Schéma B

OH 0

Z-W

ai3-CO-CK=CH„ Base, CK„OK

Z-W

(VII) £+ dérivé 1,3-1)13-formylé (VII—A)T__

(II) [ + isomère eis]

(La transformation III —» II —» I et II -s-1 fait l'objet de l'invention). 40

On peut transformer les quinoléines de formule V en dérivés hydroxyméthylène de formule V par réaction avec le formiate d'éthyle et l'hydrure de sodium. Cette réaction, une réaction de formylation, fournit le dérivé bis-formylé de formule (VI) avec un excellent rendement. Le traitement du dérivé bis-formylé par 45 la méthylvinyleétone donne un mélange du produit d'addition de Michael mono-N-formylé correspondant (VII) et du produit d'addition de Michael 1,3-bis-formylé. On sépare commodément les deux produits par Chromatographie sur colonne de gel de silice.

On peut effectuer la transformation des composés de formule VII en composés de formule III dans une condensation aldolique du composé mono-N-formylé de formule VII. Le produit d'addition de Michael 1,3-bis-formylé, quand on le soumet à la condensation aldolique, donne un produit de cyclisation spirannique (III-A) comme produit principal. Cependant, on peut transformer VII—A en VII par traitement par un équivalent de carbonate de potassium dans le méthanol.

H.

0 OH

II

XGK

TO !

z-w

* ko

CH„GH

(VII-A)

(III-A)

En plus du produit de cyclisation spirannique, on obtient également des petites quantités de l'énone désirée (formule III) et du composé (V).

On peut transfomer l'énone de formule III par réduction de Birch en composé de formule II. On obtient les isomères eis et trans. On effectue commodément cette réduction en utilisant du lithium comme métal. On peut également utiliser du sodium ou du potassium. On effectue la réaction à une température d'envi-65 ron — 35 °C à environ — 80 °C. On préfère la réduction de Birch car elle permet une stéréo-sélectivité entraînant la formation de la trans-cétone désirée de formule II comme produit principal. La réduction catalytique sur métal noble est préférée

9

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quand on désire comme produit principal les cis-diastéréoiso-mères.

Les hydroxy cétones de formule II (composés dans lesquels R0 est un groupement oxo et R( est un atome d'hydrogène) et les composés dihydroxylés de formule I (R = OR, = OH) semblent être plutôt instables. Au repos, ils subissent une oxydation comme le montre la formation de colorations pourpre à rouge. La formation des sousproduits colorés se produit même quand l'hydroxy cétone est soumise à une réduction par le boro-hydrure de sodium. On a trouvé que l'on peut empêcher la formation des sous-produits colorés par acylation, et en particulier acétylation, du groupement 1-hydroxy (ORJ par l'anhydride acétique dans la pyridine, et par formation des sels d'addition d'acide par exemple les chlorhydrates. Les dérivés acétylés sont stables au repos et même quand ils sont soumis à une réaction ultérieure.

On pense que les sous-produits colorés susmentionnés ont une structure quinonoïde provenant de l'oxydation du groupement 1-hydroxy (OR,) en groupement oxo et l'introduction d'un second groupement oxo en position 2 ou 4. Les sous-produits ont par eux-mêmes une activité sur le système nerveux central, en particulier, comme analgésiques et tranquillisants et comme agents hypotenseurs, et sont utilisés de la même manière et aux mêmes doses que le sont les composés de formules I et II.

La réduction du groupement 9-oxo des composés de formule II, et de préférence pour les raisons de stabilité mentionnées précédemment du dérivé acétylé de formule II, par réduction par un hydrure métallique fournit des composés de formule I dans lesquels le groupemment hydroxy en position 1 est présent sous forme du dérivé acétylé. Le borohydrure de sodium est préféré comme agent de réduction dans cette étape car non seulement il fournit des rendements satisfaisants en produit mais il garde le groupement acétoxy en position 1 et réagit suffisamment lentement avec les solvants hydroxylés (méthanol, étha-nol, eau) pour permettre leur utilisation comme solvants. On utilise généralement une température d'environ 0 °C à environ 30 °C. On peut utiliser des températures inférieures allant même jusqu'à environ — 70 °C pour améliorer la sélectivité de la réduction. Des températures supérieures provoquent la réaction du borohydrure de sodium avec le solvant hydroxylé et la désacétylation. Si l'on désire des températures supérieures ou si elles sont nécessaires pour une réduction donnée, on utilise comme solvants l'alcool isopropylique ou l'éther diméthylique du diéthylène glycol. Un agent réducteur préféré est le tri-s-butyl borohydrure de sodium car il favorise la formation stéréo-sélective du groupement 9a-hydroxy. On effectue la réduction dans le tétrahydrofuranne sec à une température inférieure à environ — 50 °C en utilisant des quantités équimolaires du composé 9-oxo et d'un agent réducteur.

Des agents réducteurs comme le borohydrure de lithium ou l'hydrure double de lithium et d'aluminium nécessitent des conditions anhydres et des solvants non hydroxylés, comme le 1,2-diméthoxy-éthane, le tétrahydrofuranne, l'éther, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol.

Ou bien, et de préférence, on transforme les composés de formule III, en particulier ceux dans lesquels le groupement 1-hydroxy est protégé par un ester ou un éther benzylique, en composés de formule I par hydrogénation catalytique. Un mode opératoire commode comprend l'hydrogénation catalytique sur palladium par exemple palladium-sur-charbon ou sur un autre métal noble, sur support ou non.

Les dérivés acétylés de formule I ainsi obtenus sont transformés en dérivés hydroxylés correspondants par coupure du groupement acétylé selon des procédés classiques.

Les composés isomères 9a- et 9ß-hydroxy de formule I sont obtenus dans les étapes de réduction décrites ci-dessus. Le traitement des composés cétoniques de formules II—IV par l'al-kylèneglycol ou l'akylènedithiol approprié ayant deux à quatre atomes de carbone, en présence d'un agent de déshydratation comme l'acide p-toluènesulfonique, ou un autre acide utilisé dans la cétalisation (oxalique, adipique), fournit les cétals ou thiocétals correspondants (Fahrenholtz et al., J. Am Chem. s Soc., 89, 5934 1967).

Un autre mode opératoire permettant d'introduire des groupements alkyle en position 6, avec production finale des composés de formule I et II, est celui du schéma D.

Schéma D

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On peut préparer les 6-oxohexahydrobenzo[c]quinoIéines de formules IV-C et IV-E à partir de composés de formule IV-45 A et IV-D, en les faisant réagir avec l'hydroxyde de sodium ou de potassium à températures élevées, par exemple à environ 200 300 °C. La transformation en dérivés quaternaires de l'azote du composé IV-A, par réaction du composé IV-A avec l'iodure de méthyle ou d'éthyle, le bromure de benzyle ou un se autre halogénure d'aralkyle, permet d'effectuer la réaction avec l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans des conditions plus modérées. La produit d'addition intermédiaire formé est facilement oxydé par les agents oxydants modérés, comprenant l'air, en composé oxo de formule IV-E mais qui évidemment par 55 suite de la réaction de formation de dérivés quaternaires, porte un substituant (méthyle, éthyle, aralkyle) sur l'atome d'azote.

Un autre mode opératoire consiste à traiter le composé IV-A par un peracide, par exemple l'acide m-chloroperbenzoïque, l'acide peracétique, pour former le N-oxyde correspondant que 60 l'on fait réagir ensuite avec l'anhydride acétique dans une transposition du N-oxyde pour donner le composé de formule IV-C (transposition de Boekelheide). D'autres procédés connus dans la technique peuvent être utilisés pour la transformation des N-oxydes en lactames.

65 On traite ensuite les composés de formule IV-C ou IV-E par un excès d'un réactif de Grignard approprié, par exemple le bromure de méthyl ou éthylmagnésium, pour former le composé 6,6-dialkylé correspondant II-B.

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On peut préparer les 3-hydroxy-5-(Z-W)aniIines à partir (phényl disubstitué)-cétone (Y2 = alkyle). Quand on utilise le des 5-(Z-W)-résorcinols par la réaction de Bucherer, qui con- méthyl-lithium, le dérivé résultant d'acétophénone est traité par siste à faire réagir le 5-(Z-W)résorcinol approprié avec le sulfite un réactif de Grignard (W—Z'-MgBr). On hydrolyse le produit ou le bisulfite d'ammonium aqueux. On effectue la réaction d'addition intermédiaire en alcool correspondant que l'on hy-

dans un autoclave à températures élevées, par exemple d'envi- 5 drogénolyse ensuite pour remplacer le groupement hydroxy par ron 150 à environ 230 °C. On isole l'aniline obtenue en acidi- un atome d'hydrogène. Ce mode opératoire est particulièrement fiant le mélange réactionnel refroidi et en extrayant le mélange utile pour les composés dans lesquels Z est un groupement alky-acide avec, par exemple, de l'acétate d'éthyle. On neutralise la lène.

solution acide et on l'extrait avec un solvant approprié, par On débloque les groupements éther par les moyens suivants:

exemple le chloroforme, pour recueillir l'aniline obtenue. Ou îotraitement par le chlorhydrate de pyridine (Y, = méthyle) ou bien, on isole l'aniline obtenue en extrayant le melange réac- hydrogénolyse catalytique (Y, = benzyle), ou traitement par un tionnel refroidi par un solvant approprié puis en effectuant une acide comme l'acide trifluoroacétique, chlorhydrique, bromhy-chromatographie sur colonne du produit brut. drique ou sulfurique. La débenzylation acide est évidemment

Si les 5-(Z-W)résorcinols ne sont pas connus, on peut les utilisée quand le groupement -Z-W contient du soufre.

préparer à partir de l'acide 3,5-dihydroxybenzoïque. Le mode 15 Un autre procédé de transformation des composés de for-opératoire consiste à estérifier l'acide 3,5-dihydroxybenzoïque mule XII en ceux de formule XIV comprend la réaction d'une dans lequel les groupements hydroxy sont protégés (par exem- cétone de formule XII (Y2 = alkyle) avec le dérivé approprié de pie sous forme d'éther méthylique, éthylique ou benzylique) ; ou +

bien à effectuer l'amidation de l'acide 3,5-[di(hydroxy proté- bromure de triphénylphosphonium [(C6H5)3p-Z-W]Br en pré-gé)]benzoïque. 20 sence d'une base, par exemple l'hydrure de sodium. La réaction

La séquence globale abrégée est illustrée ci-dessous (schéma se fait par l'intermédiaire d'un alcène que l'on hydrogène ensuite par voie catalytique en alcane correspondant (Z-W) et que l'on débloque pour obtenir le composé dihydroxylé XIV. Evidemment, quand -Z- est (alk1)m-X-(alk2)n et Y[ est un groupe-25 ment benzyle, l'hydrogénation catalytique entraîne également la coupure des éthers benzyliques.

Ou bien, on peut effectuer la transformation des composés de formule XII en ceux de formule XIV par la séquence XII —> XIII —» XIV. Dans cette séquence, on transforme le benzamide 30 deux fois protégé (XII, Y2 = NH2) en cétone (XII, Z' = Z moins un groupement CH2) par réaction avec le réactif de Grignard approprié (BrMg-Z'—W) puis réaction avec l'halogénure de méthyl- ou d'éthyl-magnésium pour former l'alcool correspondant. La déshydratation de l'alcool, par exemple avec l'acide 35 p-toluènesulfonique, fournit l'alcène correspondant que l'on hydrogène ensuite par voie catalytique (Pd/C) pour obtenir Falcane (XIV). On débloque (on transforme en groupement hydroxy) les groupements éthers comme décrit précédement

•»o Quand Z est un groupement alkylène, Yj est de préférence un groupement alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone ou benzyle. Le rôle du groupement Y1 est de protéger les groupements hydroxy pendant les réactions ultérieures. C'est son aptitude à effectuer un rôle particulier, c'est-à-dire la protection 45 des groupements hydroxy, plutôt que sa structure qui est importante. Le choix et l'identification des groupements protecteurs appropriés peuvent facilement et rapidement être effectués par l'homme de l'art. Le caractère approprié et l'efficacité d'un groupement comme groupement protecteur du groupement 50 hydroxy sont déterminés en utilisant un tel groupement dans la séquence de réaction décrite précédemment. Ce doit donc être un groupement qui est facilement éliminé pour permettre la restauration des groupements hydroxy. Le groupement méthyle est favori comme groupement alkyle protecteur car il est facile-55 ment éliminé par traitement par le chlorhydrate de pyridine. Le groupement benzyle, si on l'utilise comme groupement protec-On transforme la substance de départ, I acide 3,5-dihydr- teur, est enlevé par hydrogénolyse catalytique ou hydrolyse oxy-benzoïque XI, en un composé de formule XII dans laquelle acide

Y2 représente un groupement alcoxy, de préférence un groupe- Quand z est un groupement -(alk,)m-X-(alk2)n, Y, est de ment méthoxy ou éthoxy pour des raisons de facilité de prépara- go préférence un groupement benzyle ou benzyle substitué car il tion, ou un groupement amino ; et Y] est un groupement protec- peut ensuite être éliminé sans nuire au groupement Z.

teur du groupement hydroxy, selon des procédés décrits dans la Les composés de formule VIII—A peuvent également être littérature. préparés à partir des acides 3-amino-5-hydroxybenzoïque par le

On transforme ensuite le dérivé diprotégé d'acide benzoïque mode opératoire du schéma F ci-dessous.

de formule XII en un composé de formule XIV par des procédés es Les composés de formule VIII-A dans lesquels -Z-W est connus. Dans un mode opératoire, on hydrolyse le composé XII un groupement alkylène-W ou -(alk:)-X'-(alk2)n-W où (alk,), en acide correspondant (Y2 = OH) ou son sel de lithium, et on (alk2), W et n sont tels que définis précédemment et X' est O ou fait réagir avec l'alkyl-lithium approprié pour produire l'alkyl - S) sont obtenus par le schéma suivant (schéma F):

E).

Schéma E

V

OH

11

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Schéma F

(Ac-acétyle) J 1 (c,Ht.),P-CHCOOC„H[. ' 1

b o 3 l j

AcNlJ\/\r^0

Z

XOOC-H

R"

(R1 - H, alkyl)

2 5

fYl

AcKH •

M,

Gl CH2OH

Ä \

CjHjN/chlorure \®r3

'_de ^tòsyle \i

OY,

OY,

~OI £H_ lOi ,ch,,

AcNir\^\ai^ CH2~OTs AcKIÎ^-^Ol "CH2Br

V-(alk_) -X'H Z n

R"

(c6h5)3P

AcNH

r"-c-(ch2)v-w

OY,

AcKH

o

JSL.

2 s

CH CH=C-(CH2>V-W

R"

R"

La première étape de la séquence précédente (réaction de Wittig) fournit la possibilité, en choisissant les réactifs appropriés, d'obtenir des composés ayant des groupements alkylène droits ou ramifiés. Le groupement amino est protégé par acéty-lation selon des modes opératoires classiques. Dans la représentation donnée, si R" est un groupement méthyle ou éthyle, on a la formation d'un composé ayant une substitution alkyle sur l'atome de carbone (a) adjacent au groupement phényle. La substitution d'un groupement méthyle ou éthyle à d'autres sites, par exemple sur les atomes de carbone ß du groupement alkylène, est obtenue en choisissant le carboalcoxyalkylidène triphé-nylphosphorane approprié, par exemple (C6H5)3P=C(R")~ COOC2H5. L'ester insaturé ainsi obtenu est réduit en alcool saturé correspondant par réaction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. La présence d'une petite quantité de chlorure d'aluminium accélère parfois cette réaction. Ou bien, quand Y j est autre qu'un groupement benzyle (par exemple méthyle), on produit l'alcool par réduction catalytique de l'ester insaturé en utilisant du palladium sur charbon, puis en traitant l'ester saturé ainsi obtenu par l'hydrure de lithium et d'aluminium. La transformation de l'alcool en tosylate ou mésylate correspondant puis l'alkylation du tosylate ou du mésylate par un sel de métal alcalin du réactif HX'-(alk2)n-W approprié et l'élimination finale des groupements protecteurs Y] fournissent le composé désiré

45 de formule VIII-A. Quand X' est le soufre, le groupement protecteur Y[ est un groupement méthyle.

Une variante de la séquence précédente comporte la broma-tion de l'alcool plutôt que sa transformation en tosylate ou mésylate. Le tribromure de phosphore est un agent de bromation 50 approprié. On fait ensuite réagir le dérivé bromé avec le réactif HX'-(alk2)n—W approprié en présence d'une base appropriée (réaction de Williamson).

Les composés bromés servent également d'intermédiaires intéressants permettant d'augmenter la longueur de la chaîne de 55 la partie alkylène dans la séquence précédente pour obtenir des composés dans lesquels Z est un groupement -alkylène-W. Le procédé consiste à traiter le dérivé bromé par la triphénylphos-phine pour former le bromure de triphénylphosphonium correspondant. La réaction du bromure de triphénylphosphonium 60 avec l'aldéhyde ou la cétone appropriés en présence d'une base comme l'hydrure de sodium ou le n-butyl-lithium, fournit un dérivé insaturé que l'on hydrogène catalytiquement ensuite en-composé saturé correspondant.

Dans cette variante, l'acidification du groupement protec-65 teur Yj choisi dépend de la séquence particulière suivie. Quand on utilise la séquence verticale sur la droite, le groupement benzyle est le groupement protecteur préféré en raison de l'étape d'hydrogénation catalytique. Le groupement méthyle est le

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groupement protecteur préféré quand on suit la séquence verticale de gauche, car il est commodement éliminé par traitement par un acide comme décrit ici.

On obtient les composés de formule II dans lequels -Z—W est -(alk1)Itl-X-(alk2)n-W et X est -SO- ou -S02-, par oxydation des composés correspondants dans lesquels X est -S-. Le peroxyde d'hydrogène est un agent commode pour l'oxydation des thioéthers en sulfoxydes. L'oxydation des thioéthers en sul-fones correspondantes est commodément effectuée à l'aide d'un peracide comme l'acide perbenzoïque, perphtalique ou m-chlo-roperbenzoïque. Ce dernier peracide est particulièrement utile car le sous-produit, l'acide m-chlorobenzoïque, est facilement éliminé.

On peut préparer facilement les esters des composés de formule II à IV où Rj est un groupement alcanoyle ou -CO-(CH2)p-NR2R3, en faisant réagir les composés de formules II à IV avec l'acide alcanoïque approprié ou l'acide de formule HOOC-(CH2)p—NR2R3, en présence d'un agent de condensation comme le dicyclohexylcarbodiimide. Ou bien, on les prépare par réaction d'un composé de formule II-IV avec le chlorure ou l'anhydride de l'acide alcanoïque approprié, par exemple le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique, en présence d'une base comme la pyridine.

On peut préparer les esters des composés de formule I dans lesquels chacun des groupements R et Ri est estérifié, par acyla-tion selon les modes opératoires décrits précédemment. Les composés dans lesquels seul le groupement 9-hydroxy est acylé sont obtenus par hydrolyse modérée du dérivé 1,9-diacylé correspondant, en utilisant la plus grande facilité d'hydrolyse du groupement acyle phénolique. On obtient les composés de formule I dans lesquels seul le groupement 1-hydroxy est estérifié par réduction par le borohydrure de la cétone correspondante de formule II estérifiée en position 1. Les composés de formule I ainsi obtenus portant une substitution l-acyl-9-hydroxy ou une substitution l-hydroxy-9-acyl peuvent ensuite être acylés à l'aide d'un agent d'acylation différent pour former un composé diestérifié de formule I dans lequel les groupements esters en position 1 et 9 sont différents.

La présence d'un groupement basique dans la partie ester (ORO des composés de cette invention permet la formation de sels d'addition d'acide impliquant ledit groupement basique. Quand on prépare les esters basiques décrits ici par condensation du chlorhydrate de l'amino-acide approprié (ou d'un autre sel d'addition d'acide) avec le composé approprié de formule I-IV en présence d'un agent de condensation, on obtient le chlorhydrate de l'ester basique. Une neutralisation soigneuse fournit la base libre. On peut ensuite transformer la base libre en d'autres sels d'addition d'acide, par des modes opératoires connus.

Il est évidemment pour l'homme de l'art que les sels d'addition d'acide peuvent être formés avec l'azote du système benzo [c]quinoléine. Ces sels sont préparés par des modes opératoires classiques. Les dérivés esters basiques peuvent évidemment former des mono- ou di-sels d'addition d'acide, en raison de leur double fonction basique.

Les propriétés analgésiques des composés obtenus selon cette invention sont déterminées par des essais utilisant des stimulus nociceptifs thermiques, comme le mode opératoire de tressaillement de la queue d'une souris, ou des stimulus nociceptifs chimiques, par exemple en mesurant l'aptitude d'un composé à supprimer les convulsions induites par un agent irritant qui est la phénylbenzoquinone, chez les souris. Ces essais et d'autres sont décrits ci-dessous.

Essais utilisant des stimulus nociceptifs thermiques a) Essai analgésique de la plaque chaude chez la souris

La méthode utilisée est modifiée d'après Woolfe et McDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80,300-307 (1944). On applique un stimulus thermique déterminé sur les pattes des souris sur une plaque d'aluminium d'une épaisseur de 3,2 mm. Une lampe chauffante aux infrarouges, réflectrice, de 250 watts est placée sous la partie inférieure de la plaque d'aluminium. Un s régulateur thermique, relié à des thermistors sur la surface de la plaque, programme la lampe de chauffage pour maintenir une température constante de 57 °C. Chaque souris est placée dans un cylindre de verre (165 mm de diamètre) reposant sur la plaque chaude, et on commence le chronométrage quand les pattes ic de l'animal touchent la plaque. Une demi-heure et deux heures après le traitement par le composé d'essai, on observe la souris pur déterminer les premiers mouvements de «tressaillement» de l'une ou des deux pattes arrière, ou jusqu'à ce que 10 secondes s'écoulent sans apparition de ces mouvements. Pour la mor-15 phine, MPE50=4—5,6 mg/kg par voie sous-cutanée.

b) Essai analgésique de tressaillement de la queue d'une souris

L'essai de tressaillement de la queue chez les souris est modifié d'après D'Amour et Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 20 74—79 (1941), en utilisant une chaleur d'intensité élevée déterminée appliquée à la queue. Chaque souris est placée dans un cylindre métallique étroit, la queue faisant saillie à une extrémité. Ce cylindre est placé de sorte que la queue repose à plat sur une lampe chauffante cachée. Au début de l'essai, on enlève 25 un cache d'aluminium sur la lampe, en laissant le faisceau lumineux traverser la fente et se focaliser sur l'extrémité de la queue. On actionne simultanément un chronomètre. On détermine le temps d'attente pour un tressaillement soudain de la queue. Les souris non traitées réagissent habituellement dans les 3 à 4 se-30 condes après l'exposition à la lampe. Le point final pour la protection est 10 secondes. Chaque souris est testée une demi-heure et 2 heures après traitement par de la morphine et le composé d'essai. Pour la morphine, MPE50 est 3,2-5,6 mg/kg par voie sous-cutanée.

35

Essai utilisant des stimulus nociceptifs chimiques Suppression des convulsions induites par la phénylbenzoquinone

On traite préalablement des groupes de 5 souris Carworth Farms CF-1, par voie sous-cutanée ou orale par une solution 40 saline, de la morphine, de la codéine ou par le composé d'essai. Vingt minutes après (si on les traite par voie souscutanée) ou cinquante minutes après (si on les traite par voie orale), on traite chaque groupe par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, agent irritant produisant des contractions abdomi-45 nales. On observe les souris pendant 5 minutes pour déterminer la présence ou l'absence des convulsions commençant 5 minutes après l'injection de l'agent irritant. On détermine les MPE5() que donne le prétraitement par le médicament en ce qui concerne le blocage des convulsions.

50

Les résultats des essais précédents sont enregistrés comme le pourcentage de l'effect possible maximum (% MPE). On compare statistiquement le % MPE de chaque groupe au % MPE du produit de référence et du témoin avant médicament. Le % 55 MPE est calculé comme suit:

„ durée d'essai — durée du témoin

% MPE = —^ ———; :— X 100

moment d arrêt — duree du témoin

Dans les tableaux ci-dessous, l'activité analgésique est don-60 née en valeurs MPE5(1, dose à laquelle on observe dans un essai donné la moitié de l'effet analgésique possible maximal.

Les composés de formule I sont des analgésiques actifs par administration orale et parentérale et sont commodément administrés sous forme de composition. De telles compositions com-65 prennent un support pharmaceutique choisi selon la voie d'administration prévue et l'usage pharmaceutique classique. Par exemple, on peut les administrer sous forme de comprimés, pilules, poudres ou granulés contenant des excipients comme

13

626 881

l'amidon, le lactose, certains types d'argile, etc. ... On peut les administrer en capsules, en mélanges avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents. On peut également les administrer sous forme de suspensions, solutions, émulsions, sirops et élixirs destinés à la voie orale, qui peuvent contenir des agents aromatisants et colorants. Pour l'administration par voie orale de ces agents thérapeutiques, des comprimés ou des capsules contenant d'environ 0,01 à environ 100 mg conviennent pour la plupart des applications.

Le médecin traitant déterminera la dose qui conviendra le mieux au patient particulier, et cette dose variera avec l'âge, le poids et la réaction du patient particulier et la voie d'administration. Cependant, de manière générale, la dose analgésique initiale chez les adultes peut aller de 0,01 à 500 mg/jour, en une seule dose ou en plusieurs doses séparées. Dans la plupart des cas, il n'est pas nécessaire de dépasser 100 mg/jour. L'intervalle de dose orale favori est d'environ 0,01 à environ 300 mg/jour; la dose préférée est d'environ 0,10 à environ 50 mg/jour. La s dose parentérale favorite est d'environ 0,01 à environ 100 mg/ jour, l'intervalle préféré va d'environ 0,01 à environ 20 mg/ jour.

On a déterminé à l'aide des modes opératoires précédents l'activité analgésique de plusieurs composés obtenus selon l'in-io vention et de certains composés de la technique antérieure.

Dans les tableaux on utilise les abréviations suivantes:

PBQ = convulsion induite par la phénylbenzoquinone; TQ = tressaillement de la queue; PC = plaque chaude.

Tableau I

Activité analgésique (MPES0-mg/kg, s.c.) x = chlorhydrate + = 9cc-OH

r

Ri r4

R5

Rfi z-w

6a, 10a bpq tq pc h

h ch3

h h

-0-ch(ch3)c5hn cis/trans

1,05

1,32

10-32

h

COCH3

ch3

h h

-0-ch(ch3)c5hn trans

1,0-1,76

1,0

5,6

h

COCH3

ch3

h h

-0-ch(ch3)c5hn trans*

100 à 10

5,6

5,6

h h

ch3

h h

-0-ch(ch3)c5h1 !

trans

0,5

3,2

10

cochj

COCH3

ch3

h h

-0-ch(CH3)c5hh trans

1,78-3,2

10

>10

coch3

COCH3

ch3

h h

-och(CH3)c5hh trans*

<10

5,6-10

>10

h h

ch3

h

COCH3

-0-ch(CH3)c5hu trans

>10

>10

>10

COCH3

COCH3

ch3

h ch,

-0-ch(CH3)c5hh trans

100 à 10

1-3,2

3,2-5,6

h h

ch3

h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans

0,1-0,56

1-3,2

1-3,2

h

COCH3

ch3

h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans*

0,25

0,42

1-3,2

h

COCH3

ch3

h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

eis

0,56-1,0

1-3,2

3,2-10

h h

ch3

h qh5

-och(CH3)c5hu trans

0,09

h

COCH3

h h

h

-och(CH3)csh! !

trans

10

>10

>10

h

COCH3

ch3

h ch3

-och(ch3)(ch2)3c6h5

trans*

0,05

h

COCH3

h h

h

-och(ch3)(ch2)3c6h5

trans

0,83

h coch-j h

h ch3

-och(ch3)(ch2)3c6h5

trans

0,1

0,32-0,56

0,56-1,1

h

COCH3

h h

ch3

-och(CH3)c5hu trans

100 à 3,2

100 à 10

<10

morphine

0,8

3,2-5,6

4,0-5,6

h

COCH3

n-C3H7

h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans*

0,14

0,34

h coch3

n-C3H7

h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

eis*

0,12

0,44

0,61

h coch3

ch3

h

H

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans(a)

0,14

0,26

h

COCH3

ch3

h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans(b)

7,40

h oh ch3

h c2h5

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans*

0,21

1,47

3,64

h oh ch3

h

(ch2)2c6h5

-0-ch(ch3)(ch2)3 c6h5

trans

14,33

h oh ch3

h

(ch2)3c6h5

-o-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans

29 à 10

a) 6S, 6aR, 9R, IOaR b) 6R, 6aS, 9S, lOaS

626 881

14

Tableau H

Inhibition de la liaison de 3H-dihydromorphine à des récepteurs d'opiates par les benzo[c]quinoléines de la formule suivante à une concentration de 10"4 :

MP-M

•HA

r ri r4

r5

r6

rH

z-w

HA

Inhib

ß-OH

coch3

ch3

H

H

a-H

a

HCl

31

ß-OH

coch3

ch3

H

H

ß-H

a

HCl

59

ß-OH

h ch3

H

h a-H

a

HCl

20

ß-OH

coch3

ch3

h ch3

a-H

a

HCl

12

ß-OH

coch3

H

h h

a-H

a

—

9

ß-OH

coch3

ch3

h h

a-H

b

HCl

19

ß-OH

coch3

ch3

h ch3

a-H

b

—

11

a-OH

coch3

H

h ch3

a-H

a

HCl

44

ß-OH

co(c2)3-pipéridino ch3

h h

a-H

a

2hc1

78

ß-OH

coch3

h ch3

h a-H

a

HCl

19

a-OH

coch3

ch3

h h

ß-H

a

HCl

35

ß-OH

coch3

n-C3H7

H

H

a-H

a

HCl

28

ß-OH

coch3

n-C3H7

H

H

ß-H

a

HCl

23

ß-OH

H

ch3

H

(ch2)3c6h5

a-H

a

HCl

-3

ß-OH

H

ch3

H

n-C3H7

a-H

a hcl

19

ß-OH

H

ch3

H

n-C6Hi3

a-H

a

HCl

4

ß-OH

H

ch3

H

n-C5Hn a-H

a

HCl

19

ß-OH

H

ch"3

H

(CH2)4C6H5

a-H

a

HCl

-4

ß-OH

H

ch3

H

n—CjHy a-H

a

HCl

7

ß-OH

H

ch3

H

CH3

a-H

a

HCl

8

ß-OH

coch3

c2h5

h

H

a-H

a

HCl

53

ß-OH

coch3

n-C6Hi3

H

H

a-H

a

HCl

9

a-OH

coch3

ch3

H

CH3

a-H

a

HCl

52

ß-OH

coch3

ch3

H

ch3

ß-H

a

HCl

39

ß-OH

coch3

(ch2)2c6h5

H

H

a-H

a

HCl

3

ß-OH

COCH2)2COOH

ch3

H

H

a-H

a

HCl

17

ß-OH

coch3

ch3

H

H

a-H

c

HCl

9

ß-COCH3

coch3

ch3

H

H

~H

c

-

-5

ß-CH2OH

H

ch3

H

QH5

a-H

a

HCl

23

a-CH2OH

H

ch3

H

W

a-H

a

HCl

27

a-CH2OH

H

ch3

H

COCH3

a-H

a

-

44

ß-CH2OH

H

ch3

H

COCH3

a-H

a

-

89

a-CHiOH

H

ch3

H

COCH3

ß-H

a

-

89

ß-CH2OH

H

ch3

H

coch3

ß-H

a

-

88

ß-OH

coch3

n—C5Hh

H

H

a-H

a

HCl

21

ß-OH

coch3

n-C4H9

H

H

a-H

a

HCl

25

a-CH2OH

coch3

ch3

H

c2h5

ß-H

a

HCl

45

ß-OH

coch3

H

n-C4H9

H

a-H

a

18

-OH

COCHJ

ch3

H

H

-H

ai i in

38

-OH

COCH,

ch3

H

H

-H

a2

HCl

40

-coch3

H

ch3

H

COCH3

-H

a

-

66

-OH

H

ch3

H

COCH3

-H

a

-

70

sulfate de morphine

92*

tartrate de lévorphénol

100*

a=Z-W = -OCH(CH3)(CH2)3-CftH5; b = Z-W = -0(CH2)4-C6H5 ; c = Z-W = —0(CH2)3-C6H5; a, = diastereomère «A» deZ—W = a; a2 = diastereomère «B» de Z-W = a; *concentration = 10~3

15

626 881

Ri

R4

RÄ

Rfi

Z-W

6a,10a pbq tq pc h

ch,

h h

-0~ch(ch3)c5h,,

cis/trans

3,2

coch,

chì

h h

-0~ch(ch3)c5h1 !

eis

100 à 10

coch,

ch3

h h

-0-ch(ch3)c5hn trans

10

>10

>10

coch,

ch3

h

COCH3

-0-ch(ch3)c5hn trans

>10

>10

>10

h ch3

h ch3

-0-ch(ch3)c5hu trans

100 à 10

-10

-10

coch3

ch3

h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

eis

0,1-0,56

3,2-5,6

10

coch,

ch3

h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans

1,78

2,4

<10

COCH3

h h

ch3

-0-ch(ch3)c5h1,

trans

100 à 10

coch,

h h

h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6hs trans

100 à 10

1,0-3,2

>10

COCH3

h h

h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

eis

100 à 28

coch,

ch,

h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

eis*

0,31

3,9

h ch3

h

COCH3

-0-ch(CH3)c5hu trans

>10

>10

coch,

h h

h

-0-ch(CH3)c5hu trans

>10, -56

>10

COCH3

ch3

h coc6h5

-0-ch(ch3)c5h [ i trans

>10

h ch,

h coc6h5

-och(ch3)c5hn trans

>10

COCH3

ch3

H

ch3

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans*

0,17

coch,

H

h ch,

-0~ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans

2,07

<5,6

coch,

n-c3H7

H

h '

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans*

0,38

2,37

83 à

COCH3

n-c3H7

h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

eis*

0,16

1,76

COCH3

ch3

h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

cis*(a>

25 à 10

COCH3

ch3

H

h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

CÌs*(b)

0,62

COCH3

ch3

h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans *(a'

2,11

COCH3

ch3

H

H

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans*(b)

7,28

COCH3

c2h5

h

H

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

eis

0,17

0,78

1,62

COCH3

c6h,3

H

h

-0-ch(ch3)(ch2)3c5h5

trans

35 à 10

COCH3

c2h5

H

H

-0-ch(CH3)(ch2)3c6hs trans*

1,60

COCH3

c6h,3

H

H

-0-ch(ch3)(ch2)3c5h5

eis

21 à 10

COCH3

(CH2)2c6hs h

H

-o-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans

100 à 10

COCH3

(ch2)2c6h5 h h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5

eis

34 à 10

COCH3

ch3

h h

-0(ch2)3c6h5

trans

22 à 56

COCH3

ch3

h

H

-o(ch2)3c6h5

eis

12 à 56

coch,

c5h„

h h

-o-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans

14 à 10

COCH3

C5Hu h

H

-o-ch(ch3)(ch2)3c6h5

eis

14 à 10

COCH3

c4h9

h h

-o-ch(ch3)(ch2)3c6h5

trans

4,36

COCH3

c4h9

h h

-o-ch(ch3)(ch2)3c6h5

eis

16 à 10

(a)=6S, 6aR, 9R, IOaR

(b)=6R, 6aS, 9S, lOaS

Leur utilité antihypertension est déterminée par leur aptitude à abaisser la tension sanguine de rats et de chiens hypertendus conscients à un degré statistiquement significatif quand on les administre par voie orale aux hôtes aux doses susmentionnées.

Leur activité tranquillisante est démontrée par administration par voie orale à des rats à des doses d'environ 0,01 à 50 mg/ kg, avec des diminutions subséquentes de l'activité motrice spontanée. La dose quotidienne chez les mammifères est d'environ 0,01 à environ 100 mg.

On pense que l'utilité de ces composés pour le traitement du glaucome est due à leur aptitude à réduire la pression intraocu-laire. Leurs effets sur la pression intra-oculaire sont déterminés

55 par des essais sur les chiens. Le médicament d'essai est instillé dans l'œil d'un chien sous forme d'une solution ou est administré par voie générale à diverses périodes de temps, après quoi on anesthésie l'œil par instillation de chlorhydrate de tétracaïne, 0,5%, 2 gouttes. Quelques minutes après cette anesthésie lo-60 cale, on fait des mesures de pression intra-oculaire avec un to-nomètre mécanique Schiotz, et après administration de fluores-céine avec un tonomètre à application manuelle Holberg. Le médicament d'essai est utilisé de façon commode dans une solution comme la suivante: médicament d'essai (1 mg), éthanol 65 (0,05 ml), Tween 80 (dérivé de polyoxyalkylène du mono-oléate de sorbitane, disponible chez Atlas Powder Co., Wil-mington, Delaware 19 899, U. S. A.) (50 mg) et une solution saline (pour faire 1 ml), ou dans une solution plus concentrée où

626 881

16

les ingrédients sont présents dans les proportions respectives de 10 mg, 0,10 ml, 100 mg et 1 ml. Pour l'utilisation chez l'homme, des concentrations de médicament de 0,01 mg/kg à 10 mg/kg sont utilisables.

Leur activité comme agents diurétiques est déterminée par le mode opératoire de Lipschitz et al., J. Pharmacol., 79,97 (1943) qui utilise des rats comme animaux d'essai. L'intervalle de dose pour cette utilisation est la même que celle indiquée précédemment pour l'utilisation des composés décrits ici comme agents analgésiques.

Préparation A

dl-3-(3,5-diméthoxyaniline)butyrated'éthyle

On chauffe à reflux pendant 15 heures sous atmosphère d'azote un mélange de 95,7 g (0,624 mole) de 3,5-diméthoxy-aniline, de 87,2 ml (0,670 mole) d'acétoacétate d'éthyle de 535 ml et de 3,3 ml d'acide acétique glacial, et l'on recueille l'eau à l'aide d'un piège Dean-Stark. On refroidit le mélange réaction-nel à la température ambiante, on le décolore avec du charbon actif, on le filtre puis on le concentre sous pressions réduite, ce qui donne le produit, le 3-[3,4-diméthoxy)anilino]-2-buténoate d'éthyle, sous forme d'une huit (168,7 g).

On hydrogène dans un agitateur de Parr à 3,5 kg/cm2 pendant 1,5 heure un mélange de 3-(3,5-diméthoxyanilino)-2-buté-noate d'éthyle (5,0 g, 18,7 mmoles) dans 42 ml d'acide acétique glacial et de 250 mg d'oxyde de platine. On filtre le mélange réactionnel sur un adjuvant de filtration, on ajoute 50 ml de benzène et on concentre la solution sous pression réduite jusqu'à une huile. On reprend l'huile dans du chloroforme, on lave successivement la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 X 50 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium. Puis on la sèche sur MgS04, on la filtre et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit sous forme d'une huile (5,1g).

La répétition du mode opératoire précédent mais en utilisant 168,7 g de 3-(3,5-diméthoxyanilino)-2-buténoate d'éthyle, 320 ml d'acide acétique glacial et 2,15 g d'oxyde de platine donne 160,8 g de produit.

Préparation B

dl-3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle

A une solution de 370 g (1,45 mole) de chlorhydrate de 3,5-diméthoxyaniline, de 4,51 de méthanol réactif et de 286,3 g (2,64 moles) d'acétoacétate d'éthyle dans un ballon à fond rond de 12 litres, à 3 tubulures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on ajoute en une fois 54 g (0,76 mole) de cyanoborohydrure de sodium. Une fois que le reflux a repris (10 mn), on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant 20 minutes supplémentaires. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute 5,4 g (0,07 mole) de cyanoborohydrure de sodium supplémentaire et 28,6 g (0,26 mole) d'acétoacétate d'éthyle et on chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes. On répète une fois supplémentaire cette dernière opération.

On isole le mélange réactionnel par portions en versant environ 500 ml dans 1 litre d'eau glacée mélangée à 500 ml de chlorure de méthylène, en séparant les couches et en lavant en retour la phase aqueuse avec 100 ml supplémentaires de chlorure de méthylène. On répète ce processus en utilisant des portions de 500 ml jusqu'à traitement du mélange réactionnel entier.

On réunit les couches de chlorure de méthylène et on les sèche sur MgS04, on les décolore avec du charbon, on les filtre et on les évapore ce qui donne une huile de couleur jaune.

On distille l'excès d'acétoacétate d'éthyle à une température du bain d'huile de 130 °C et une pression de 1-5 mm, ce qui laisse 376 g (rendement de 72%) du 3-(3,5-diméthoxyanilino) butyrate d'éthyle brut qui est une huile visqueuse de couleur ambre que l'on utilise sans autre purification.

Le composé a les caractéristiques spectracles suivantes:

RMN 'H (60 MHz) ôj^ppm): 5,82-6,0 (m,3H, aromatiques), 4,20 (q, 2H, méthylène de l'ester), 3,80-4,00 (m, 2H, -NH et N-CH-CHj), 3,78 (s, 6H, -OCH3), 2,40-2,55 (m, 2H, 5 -CH2COOEt), 1,78 (d, 3H, méthyle) et 1,29 (t, 3H, méthyle).

Préparation C

dl-3-(3,5-diméthoxyanilino)hexanoate d'éthyle

En suivant le mode opératoire de la préparation B, la conio densation du chlorhydrate de 3,5-diméthoxyaniline et du buty-rylacétate d'éthyle donne le d,l-3-(3,5-diméthoxyanilino)hexa-noate d'éthyle. On le transforme en chlorhydrate par addition de chlorure d'hydrogène à une solution de ce composé dans la chlorure de méthylène; p.f. 127-129,5 °C. La recristallisation 15 dans un mélange 5:1 de cyclohexane et de benzène donne l'échantillon analytique, p.f. 126-128,5 °C.

Analyse: Calculée pour C16H2504N.HC1:

C, 57,91; H, 7,90; N,4,22%

20Trouvée: C, 57,89; H, 7,74; N,4,40%

m/e-295 (m+)

'H RMN (60 MHz) ôgfë,, (ppm): 10,76-11,48 (large, variable, 2H, NH2+), 6,77 (d, J=2Hz, 2H, H en méta), 6,49, 25 6,45 (d de d, J=2Hz, 1H, H en méta), 4,08 (q, 2H, OCH2), 3,77, (s, 6H, [OCH3]2), environ 3,5-4,8 (m, IH, CH-N), 2,90 (t, 2H, CH2-C=0), environ 1,4-2,2 (m, 4H, [CH2]2), 1,21 (t, 3H, 0-C-CH3), 0,84 (t, 3H, -C-CH3).

30 Préparation D

d, 1-3-[3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]butyrate d'éthyle

Méthode A -

On ajoute goutte à goutte en 45 mn 71,4 ml (0,75 mole) de 35 chloroformiate d'éthyle à un mélange de 159,8 g (0,598 mole) de 3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle, de 100 ml de chlorure de méthylène et de 5 ml (1,24 mole) de pyridine à 0 °C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant 40 mn après l'addition du chloroformiate d'éthyle puis on le verse dans 40 un mélange de 750 ml de chloroforme et de 500 ml d'eau glacée. On sépare la couche chloroformique, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique à 10% (3 X 500 ml), une solution saturée de bicarbonate de sodium (1 X 300 ml) et une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium (IX 400 ml) puis on la 45 sèche sur MgS04. On la décolore ensuite avec du charbon activé et on la concentre sous pression réduite jusqu'à une huile (215 g). On utilise le produit tel quel.

Méthode B

50 Sous atmosphère positive d'azote, on agite et on refroidit dans un bain de glace à 0-5 °C un mélange de 376 g (1,4 mole) de 3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle, de 1,41 de chlorure de méthylène et de 388,8 g (2,81 moles) de carbonate de potassium anhydre. On ajoute en une fois 153 g (1,41 mole) de 55 chloroformiate d'éthyle. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en une heure, on ajoute une fois encore 153 g (1,41 mole) de chloroformiate d'éthyle et on chauffe le mélange à reflux au bain de vapeur pendant 1 heure. Puis on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante et on 60 enlève par filtration le carbonate de potassium. On lave successivement le filtrat rouge avec de l'eau (2 X 1000 ml), une saumure (IX 500 ml), on le sèche sur MgS04 puis on le décolore et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne 439 g de produit brut que l'on utilise sans autre purification. 65 'H RMN (60 MHz) (ppm): 6,2-6,42 (m, 3H, aromatiques), 4,65 (sextet, 1H, -N-CH-, CH3), 4,10-4,15 (2 quar-tets, 4H, méthylène de l'ester), 3,70 (s, 6H, -OCH3), 2,30-2,60 (m, 2H, -CH,COOEt), 1,00-1,40 (m, 9H, 3 méthyles).

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Préparation E

Acide d,1-3[(3,5 -diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]butyri-que

Méthode A -

On réunit et on agite à la température ambiante pendant une nuit 202 g (0,595 mole) de 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxy-carbonyl)anilino]butyrate d'éthyle, 595 ml d'hydroxyde de sodium aqueux IN et 595 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel à un volume d'environ 600 ml sous pression réduite, on dilue le concentré avec de l'eau jusqu'à un volume de 1200 ml et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 X 750 ml). Puis on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10% jusqu'à pH 2 et on l'extrait de nouveau avec de l'acétate d'éthyle (3 X 750 ml). On réunit ces derniers extraits, on les lave avec une saumure, on les sèche sur MgS04, on les filtres et on les concentre sous vide, ce qui donne le produit cité en titre sous forme d'une huile (163,5 g, 88,2%).

Analyse: Calculée pour C25H3607N2:

C, 63,00; H, 7,61 ; N, 5,88%

Trouvée: C, 62,87; H, 7,64; N,5,88%

s MD = - 43,5 ° (c = 1,0, CHCy.

On agite le sel de J_-éphédrine de l'isomère _1 dans un mélange de 1000 ml d'acétate d'éthyle et de 4001 d'acide chlorhydrique à 10% pendant 10 minutes. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'acide chlorhydrique à 10% (2 X 400 io ml), on la sèche et on la concentre sous pression réduite jusqu'à une huile. La cristallisation de l'huile dans 400 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane fournit 34,6 g de l'acide l_-3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]butyrique, p.f. 96-97 °C.

15

Analyse: Calculée pour C15H2106N:

C, 57,86; H, 6,80; N,4,50%

Trouvée: C, 57,90; H, 6,66; N,4,45%

Méthode B —

On introduit dans un ballon à fond rond à trois tubulures, de 5 litres, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, une solution de 439 g (1,41 mole) de 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]-butyrate d'éthyle dans 21 d'éthanol. On ajoute 21 d'hydroxyde de sodium IN et l'on chauffe le mélange à reflux sur un bain de vapeur pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur 51 d'eau glacée et on l'extrait par portions de 11 avec de l'éther diéthylique (500 ml par portion). On refroidit la couche aqueuse en ajoutant environ 11 de glace puis en acidifiant avec de l'acide chlorhydrique concentré (1,75 ml, 2,1 moles). On l'extrait en portions de 11 avec du chlorure de méhtylène (250 ml par portion). On réunit les couches de chlorure de méthylène et on les sèche sur sulfate de magnésium, on les décolore avec du charbon et on les évapore à siccité, ce qui donne une huile jaune visqueuse. La cristallisation dans un mélange 1:2 d'éther et de cyclohexane fournit 224 g (55,3%) du produit cristallin, p.f. 78-80 °C. On utilise cette substance sans autre purification dans l'étape suivante.

'H RMN (60 MHz) ô$^i, (ppm): 6,24-6,53 (m, 3H, aromatiques), 4,65 (sextet, 1H, —N(COOC2H5)CH(CH3) CH2COO,H5), 4,10 (quartet, 2H, méthylène de l'ester), 3,78 (s, 6H, -OCH3), 2,40-2,60 (m, 2H, -CH2COOH), 1,18 (t), 1,28 (d, 6H, méthyle), 10,8 (s large, variable, IH, COOH).

SM (ion moléculaire)m/e - 311.

Un échantillon analytique obtenu par recristallisation dans un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane fond à 89-91 °C.

Analyse: Calculée pour C|5H2106H:

C, 57,86; H, 6,80; N,4,50%

Trouvée: C,58,08; H,6,65; N,4,46%

Préparation F

Acides d- et 1—3[(3,5-diméthoxy-4-N-éthoxycarbonyl)anilino]-butyriques

On dissout dans 500 ml de chlorure de méthylène un mélange d'acide d,l-3-f(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anili-no]butyrique (136,6 g, 0,44 mole) et de 1^-éphédrine (72,5 g, 0,44 mole). Puis on chasse le chlorure de méthylène sous vide pour obtenir le sel de l_-éphédrine de l'acide d,l-3-[(3,5-di-méthoxy-N-éthoxycarbonyl)-anilino]butyrique sous forme d'une huile, [0J55 = — 20,0 0 (c= 1,0, CHC13). L'addition de 1500 ml d'éther provoque la cristallisation d'un solide blanc que l'on sépare par filtration et que l'on sèche, 102 g, p.f. 114°— 116 °C. La recristallisation dans un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane fournit 71,1 g (34%) du sel de L-éphédrine de l'acide lL-3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)-anilino]bu-tyrique; p.f. 126-127 °C.

20 [a]o = - 25,4 0 (c = 1,0, CHC13).

On traite la liqueur mère restante de la recristallisation du sel de 1-éphédrine de l'isomère 1, par de l'acide chlorhydrique comme décrit précédemment, pour obtenir l'acide d-3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)butyrique brut. Le traitement de 25 l'acide brut par la d-éphédrine donne, après cristallisation dans l'éther, le sel de d-éphédrine de l'isomère d, p.f. 124-125 °C.

Analyse: Calculée pour C25H3607N2:

C, 63,00; H, 7,61; N,5,88%

30 Trouvée: C, 62,82; H, 7,47; N,5,97%

[aß5 = +44,0 0 (c = 1,0, CHCI3).

On transforme le sel de d-éphédrine en acide d-3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]butyrique de la même 35 manière que décrit précédemment pour la transformation du sel de 1-éphédrine en acide libre, p.f. 96-97 °C après recristallisation dans un mélange 3:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane.

Analyse: Calculée pour C15H2106N: 40 C, 57,86; H, 6,80; N,4,50%

Trouvée: C, 57,95; H, 6,57; N,4,35%

[cxF = +25,3 0 (c = 1,0, CHCIj).

45 Préparation G

3-(3,5-diméthoxyanilino)propionate de méthyle

On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 3,5-diméthoxyaniline (114,9 g, 0,75 mole), d'acrylate de méthyle (69,73 g, 0,81 mole) et de 2 ml d'acide acétique glacial. On 50 arrête le reflux et on concentre le mélange réactionnel puis on le distille sous vide, ce qui donne 106,8 g (73,9%) du produit cité en titre, p.e. 174-179 °C (0,7 mm).

'H RMN (60 MHz) ôj^/ppm) : 5,62-5,95 (m, 3H, aromatiques), 4,1 (variable, s large, 1H, -NH), 3,74 (s, 6H, 55 -OCH3), 3,68 (s, 3H, COOCH3), 3,41 et 2,59 (deux triplets de 2H, -NCH2CH2C02).

Préparation H

rf,7-J-{[3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)]anilino}propionate 60 de méthyle

On chauffe à 106-110 °C pendant une nuit un mélange de 1,0 g de 3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline, de 345 mg d'acrylate de méthyle et de 0,1 ml d'acide acétique. On dissout le résidu refroidi dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave 65 deux fois avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Puis on sèche la phase organique sur MgS04 et on l'évaporé jusqu'à un résidu brut que l'on Chromatographie sur 130 g de gel de silice en utilisant un mélange 2:1 de benzène et

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d'éther comme éluant. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille 540 mg (40%) de d,l-3-{[3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)]anilino}propionate de méthyle. Ce produit a les caractéristiques spectrales suivantes:

'H RMN (60 MHz) òj™ , (ppm): 7,14 (s, 5H, aromatiques), 5,83-6,13 (m, 3H, aromatiques), 3,66 (s, 3H, -CO-OCH3), 3,37 (t, 2H, -NCH2), 2,16-2,78 (m, 5H, -CH2COO et benzyliques), 1,28-1,69 (m, 4H, -(CH2)2-), 1,11 (d, 3H, X'H.O, 4,4-5,2 et 1,28-2,78 (variable, IH, NH, OH), m/e — 341 (m+)

Préparation Gl a) 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]propionate de méthyle

On ajoute goutte à goutte 2,0 g (8,4 mmoles) de chlorofor- 15 miate d'éthyle, en 10 minutes, à un mélange de 1,0 ml (10,5 mmoles) de 3-(3,5-diméthoxyanilino)propionate de méthyle, de 5 ml de chlorure de méthylène et de 5 ml de pyridine â 0 °C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange à 0 °C pendant 20 mn après l'addition du chloroformiate d'éthyle puis à la tempéra- 20 ture ambiante pendant 20 mn supplémentaires, et on le verse ensuite dans un mélange de 75 ml de chlorure de méthylène et de 50 ml d'eau glacée. On sépare la couche de chlorure de méthylène, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique à 10% (2 X 50 ml), une solution aqueuse saturée de bicar- 25 bonate de sodium (1 X 30 ml) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (1 X 40 ml) et on la sèche sur MgS04.

Puis on la décolore avec du charbon activé et on la concentre sous pression réduite jusqu'à une huile (2,72 g). On utilise le produit tel quel. 30

b) Acide 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]-propio-nique

On réunit 2,72 g (8,36 mmoles) de 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)aniIino]propionate de méthyle, 8,4 ml d'hydroxyde de sodium aqueux IN et 8,4 ml d'éthanol et on les agite 35 pendant une nuit sous azote à la température ambiante. Puis on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à moitié volume, on dilue avec 35 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on extrait avec du chlorure de 40 méthylène (3 X 50 ml). On lave avec une saumure les extraits réunis, on les sèche sur MgS04 et on les concentre, ce qui donne le produit sous forme d'une huile (2,47 g) que l'on utilise telle quelle.

c)l-carbéthoxy-5,7-diméthoxy-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquino- 45 léine

On chauffe à 65 °C pendant 45 minutes sous atmosphère d'azote un mélange de 1,10 g (3,7 mmoles) d'acide 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]propionique et de 4 g d'acide polyphosphorique puis on refroidit à 0 °C. On le reprend 50 ensuite dans 200 ml d'un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'eau. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse à nouveau avec du chlorure de méthylène (2 X 100 ml). On lave les extraits réunis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3 X 100 ml), une saumure (1 X 100 ml) puis on sèche sur MgS04. La concentration de l'extrait séché donne le produit sous forme d'une huile qui cristallise dans le benzène. On obtient 645 mg, p.f. 109—111 °C.

jusqu'à une huile foncée. On dissout l'huile dans 50 ml d'eau et on neutralise la solution aqueuse à pH 6-7 avec de l'hydroxyde de sodium IN. On ajoute 50 ml d'une solution saturée de sel dans l'eau et l'on extrait le mélange résultant avec de l'acétate 5 d'éthyle (3 X 150 ml). On réunit les extraits, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile. On reprend l'huile dans un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle et l'on charge la solution dans une colonne de gel de silice. On élue la colonne avec un volume de benzène égal 10 au volume de la colonne puis avec 250 ml d'un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle puis 250 ml d'un mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 75 ml. On réunit les fractions 4 à 9 et on les évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu huileux dans un mélange 1:10 d'éthanol et d'hexane. On obtient 1,86 g, p.f. 166-169 °C.

Une recristallisation ultérieure élève le point de fusion à 171-172,5 °C.

m/e -179 (m+)

Analyse: Calculée pour C9H9O3N:

C, 60,33; H, 5,06; N,7,82%

Trouvée: C, 60,25; H, 4,94; N,7,55%

Préparation I

d,l-l-carbéthoxy-5,7-diméthoxy-2-méthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétra-hydroquinoléine

On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 4,0 g (12,8 mmoles) d'acide 3-[(3,5-diméthoxy-N-éthoxycarbonyl) anilino]-butyrique dans 2 ml de chloroforme à 5,0 g d'acide polyphosphorique chauffés à 60 °C sur un bain de vapeur. On maintient le mélange réactionnel à 60-65 °C pendant 2 heures puis on le verse dans un mélange de 100 g de glace et de 100 ml d'acétate d'éthyle. On extrait ensuite la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 X 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3 X 100 ml), une saumure (1 X 100 ml) puis on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. La concentration sous pression réduite de l'extrait séché donne 2,6 g de produit brut.

On effectue la purification par Chromatographie sur colonne d'une solution benzénique de 2,5 g du produit, sur 95 g de gel de silice. On élue la colonne avec un volume de benzène égal à la moitié du volume de la colonne, puis par un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 40 ml. On réunit les fractions 9:18 et on les évapores sous vide, ce qui donne 1,55 g du produit que l'on purifie ensuite par recristallisation dans l'éther de pétrole, 1,33 g, p.f. 92,5-94 °C.

La recristallisation de ce produit dans un mélange 1:1 chaud d'acétate d'éthyle et d'hexane fournit un échantillon analytique; p.f. 94-95 °C.

55

Analyse: Calculée pour C15H1905N:

C, 61,42; H, 6,53; Trouvée: C, 61,54; H, 6,55;

m/e-293 (m+)

IR (KBr) - 5,85,5,95^- ( ) = 0)

N, 4,78% N, 4,94%

Analyse: Calculée pour C14H1705N:

C,60,21; H, 6,14; N,5,02%

Trouvée: C, 60,11; H, 6,14; N,4,80%

à)5,7-dihydroxy-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine

On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 60 ml d'acide acétique glacial, de 60 ml d'acide bromhydrique à 48% et de 4,0 g (14,3 mmoles) de l-carbéthoxy-5,7-diméthoxy-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine puis on concentre sous vide

60

65

Préparation J

d,1-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquino-léine

Méthode A —

On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 240 ml d'acide acétique glacial, de 240 ml d'acide bromhydrique à 48 % et de 16,0 g (55 mmoles) de l-carbéthoxy-5,7-diméthoxy-2-méthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine puis on le concentre sous vide jusqu'à une huile foncée. On dissout l'huile dans 200 ml d'eau et l'on neutralise la solution aqueuse à pH 6-7 avec de l'hydroxyde de sodium IN. On ajoute une solution satu-

19

626 881

rèe de sel dans l'eau (200 ml) et l'on extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle (3 X 500 ml). On réunit les extraits, on les sèche surMgS04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile foncée (12,8 g). On ajoute à l'huile un mélange 10:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle et l'on recueille par filtration les cristaux résultants, 3.8 g, p.f. 158-165 °C. La trituration des cristaux dans de l'acétate d'éthyle donne 1,65 g de produit, p.f. 165-168 °C.

Du matériau supplémentaire se sépare des liqueurs mères par repos (2,9 g, p.f. 168-170°C). La Chromatographie du filtrat sur colonne de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange 1:1 de benzène et d'éther donne 4,6 g supplémentaires de produit, p.f. 167—169 °C.

On obtient une purification plus poussée en recristallisant le produit dans l'acétate d'éthyle ; p.f. 173—174 °C.

Analyse: Calculée pour C10HnO3N:

C, 62,16; H, 5,74; N,7,25%

Trouvée: C, 62,00; H, 5,83; N,7,14%

m/e -193 (m+)

Méthode B —

On chauffe dans un bain d'huile à 110 °C pendant 2 heures un mélange de 100 g (0,32 mole) d'acide d, 1-3-f(3,5-diméth-oxy-N-éthoxycarbonyl)anilino]butyrique, de 500 ml d'acide bromhydrique à 48% et de 300 ml d'acide acétique glacial. Puis on élève la température du bain d'huile à 145 °C et l'on poursuit le chauffage pendant 2 heures supplémentaires. Pendant cette dernière période de chauffage, un mélange azéotrope distille (point d'ébulltion 42 —> 110 °C, environ 200-300 ml) et on laisse la solution homogène rouge foncé se refroidir jusqu'à la température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau et de la glace (3 litres) et de l'éther (2 litres), on sépare les couches et on lave la solution aqueuse avec de l'éther (2 X 1000 ml). On réunit les couches éthérées et on les lave successivement avec de l'eau (2 X 1000 ml), une saumure (1 X 500 ml), une solution saturée de NaHC03 (4 X 250 ml) et une saumure (1 X 500 ml) puis on les sèche (MgS04). La décoloration avec du charbon et l'évaporation de l'éther fournissent une mousse jaune que l'on recristallise dans environ 300 ml de chlorure de méthylène, ce qui donne 31,3 g (50,4%) de 5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine pure. On peut isoler davantage de produit à partir de la liqueur mère par Chromatographie sur gel de silice.

1H RMN (60 MHz) ô™s (100 mg d'échantillon/0,3 ml de CDCl3/0,2 ml de CD3SOCD3) (ppm): 12,40 (s, 1H, C5-OH), 5,72 (d, 2H, H en méta), 5,38-5,60 (s, large, 1H, C7-OH), 3,50-4,00 (m IH, C2H), 2,38-2,60 (m, 2H, Qr-H3), 1,12 (d, 3H, méthyle).

m/e -193 (m+)

Analyse: Calculée pourC10HnO3N:

C, 62,16; H, 5,74; N,7,25%

Trouvée: C, 62,01; H, 5,85; N,7,02%

De même, on transforme le d, 1 -3- {[3-hydroxy-5-(5-phé-nyl-2-pentyl]anilino}propionate en d,l-5-hydroxy-7-(5-phé-nyl-2-pentyl)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine que l'on purifie par Chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice et un mélange 5:1 de benzène et d'éther comme éluant.

m/e-309 (m+)

'H RMN (60 MHz) ôj^/ppm) : 12,22 (s, IH, OH en 5), 7,14 (s, 5H, C6H5), 6,04 (d, J=2,5Hz, 1H, H en méta), 5,87 (d, J=2,5Hz, 1H, H en emta), 4,19^,60 (large, IH, NH), 3,48 (t, 2H, CH2H), 2,18-2,89 (m, 5H, ArCH, ArCH2, CH2-C=0), 1,38-1,86 (m, 4H, -[CH2]2-),1,13 (d, 3H, CH3).

et on transforme le chlorhydrate de d,l-3-(3,5-diméthoxy-

anilino)hexanoate d'éthyle en d, 1 -5,7-dihydroxy-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoIéine, p.f. 117°—119°C (dans le chlorure de méthylène).

m/e —221 (m+), 135 (pic de base, m+ -propyle).

s et on transforme l'acide l-3-[(3,5-diméthoxy-(N-éthoxycar-bonyl) anilino]butyrique en d-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 167—168 °C.

[a]o = +167,8 ° (c = 1,0, CH3OH).

m/e -193 (m+)

10

Analyse: Calculée pour Ci0HnO3N:

C, 62,16; H, 5,74; N,7,25%

Trouvée: C,61,87; H,5,62; N,6,96%

15 et on transforme l'acide d-3-[3,5-diméthoxy-N-éthoxycar-bonyl)-anilino]butyrique en l_-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine; p.f. 166 °—168 °C. [a]ß5 = - 168,5 ° (c = 1,0, CH3OH).

m/e _ 193 (m+)

20

Analyse: Calculée pour C10HnO3N:

C, 62,16; H, 5,74; N,7,25%

Trouvée C, 61,82; H, 5,83; N,7,22%

25 Préparation K

a )d, 1 -5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquino-léine

A) On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 230 g (1,5 mole) de 3,5-diméthoxyaniline, de 150 (1,5 mole) de

30 crotonate de méthyle et de 90 g (1,5 mole) d'acide acétique galcial. On ajoute 90 g supplémentaires d'acide acétique glacial et l'on chauffe le mélange à reflux pendant une nuit. On ajoute 1000 ml d'une solution à 48% d'acide bromhydrique et 850 ml d'acide acétique glacial au mélange réactionnel que l'on chauffe

35 à reflux pendant 4 h V2. On isole le produit cité en titre et on le purifie selon le mode opératoire de l'Exemple 12. On obtient 36 g, p.f. 166-170 °C.

B) On chauffe à 185-200 °C pendant 45 minutes un mélange de 4,6 g (0,03 mole) de 3,5-diméthoxyaniline, de 2,54 g

40 (0,03 mole) d'acide crotonique et de 3,0 g (1,26 mole) de chlorhydrate de pyridine. On met le mélange réactionnel refroidi en suspension dans 500 ml d'eau (pH environ 3) et on ajuste le pH à 7 et on agite le mélange résultant pendant 10 minutes. On sépare la couche organique, on la sèche sur MgS04 et on la

45 concentre jusqu'à 3,2 g d'une huile jaune.

On chauffe un mélange de 110 ml d'acide acétique glacial, de 110 ml d'acide bromhydrique à 48% et de l'huile jaune pendant 1 heure puis on le concentre sous vide jusqu'à une huile foncée. On dissout l'huile dans de l'eau et l'on neutralise la

50 solution aqueuse à pH 6-7 avec de l'hydroxyde de sodium IN. On ajoute une solution saturée de sel dans l'eau et on extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile foncée (2,8 g). Une Chromatographie

55 sur colonne de gel de silice du résidu brut en utilisant un mélange 4:1 de benzène et d'éther comme éluant donne 510 mg supplémentaires de produit, p.f. 168-170 °C.

On obtient une purification supplémentaire en recristallisant le produit dans l'acétate d'éthyle, p.f. 173-174 °C.

60

Analyse: Calculée pour C10H1IO3N:

C, 62,16; H, 5,74; N,7,25%

Trouvée: C, 62,00; H, 5,83; N,7,14%

65 m/e -193 (m+), 178 (m+-méthyle, pic de base)

D'une manière similaire, l'acide 3,3-diméthylacryIique et la 3,5-diméthoxyaniline donnent après purification par Chromatographie sur gel de silice (mélange 1:1 de benzène et d'éther

626 881

20

comme éluant), la 5,7-dihydroxy-2,2-diméthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile jaune.

Analyse (SM) Pic parent (m+)

Pic de base (mH

Calculée pour CuH[303N: 207,0895 Trouvée: 207,0895

•15)

Calculée pour CinH10O3N: 192,0661 Trouvée: 192,0655

De même, l'acide styrylacétique et la 3,5-diméthoxyaniline se condensent en donnant la d, 1 -5,7-dihydroxy-2-benzyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile après purification en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'éther comme éluant.

m/e = 269 (m+) et 178 (m+-benzyl- piede base) RMN (CDC13) ô (ppm) : 8,76 (s, IH, 5-OH], 7,18-7,6 (m, 5H, CfiHs, 5,84 (d, J=3Hz, 1H) et 5,62 (d, J=3Hz, 1H) pour les aromatiques couplés en méta, et 2,14—4,82 (4m, 7H), pour les protons restants (7-OH, CH—N, CN?-C=Q, -CH2-C6H5 et N-H.

b)d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétra-hydroquinoléine

On ajoute 325 mg (52 mmoles) de pastilles d'hydroxyde de potassium à une solution de 1,0 g (52 mmoles) de d,l-5,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléinedans 10 ml de N,N-diméthylformamide. On chauffe le mélange à 100 °C et à la solution résultante on ajoute en une fois avec une bonne agitation 1,08 g (60 mmoles) de d, 1 -2-bromoheptane. Au bout de 10 minutes, on ajoute 160 mg d'hydroxyde de potassium supplémentaires puis 500 mg de d, 1-2-bromoheptane supplémentaires. On répète deux fois supplémentaires l'addition de l'hydroxyde de potassium et du d,1-2-bromoheptane, en utilisant à chaque fois 80 ml d'hydroxyde de potassium et 250 mg de d,1-2-bromoheptane. On agite le mélange réactionnel 10 minutes supplémentaires puis on le refroidit. On ajoute 50 ml de chloroforme et 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux IN, on agite le mélange pendant 10 minutes et on sépare les couches. On répète l'extraction au chloroforme, on réunit les extraits, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile foncée. On Chromatographie l'huile sur 120 g de gel de silice en utilisant du benzène comme solvant. On recueille des fractions de 30 ml chaque. On combine les fractions 12—18 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile jaune claire (850 mg) qui cristallise au repos. On sépare par filtration le produit désiré et on le recristallise dans de l'hexane chaud, p.f. 76-77 °C.

On répète le mode opératoire précédent sur une échelle 20 fois plus importante mais en utilisant comme solvant chromato-graphique un mélange 9:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 750 ml chaque. La combinaison des fractions 2-6 fournit 32 g d'huile qui cristallise partiellement dans l'hexane par repos et refroidissement en donnant 18,2 g de produit. On obtient 3,2 g supplémentaires de produit en concentrant la liqueur mère et en la laissant cristalliser par repos au froid. On obtient au total 21,4 g.

Analyse: Calculée pour Q7H25O3H:

C, 70,07; H, 8,65; N,4,81%

Trouvée: C, 69,82; H, 8,67; N,4,93%

-NH), 4,1-4,6 (m, IH, -0-CH-), 3,3 (t, 2H, J = 7Hz, -CH2-), 2,6 (t, 2H, J = 7Hz, -CH2-), 2,0-0,7 (m, protons restants).

5 Préparation L a)d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine

A) On refroidit dans un bain de glace et d'eau un mélange de 16,4 g (5 mmoles) de 5-phényl-2-(R, S)-pentanol, de 28 ml 10 (200 mmoles) de triéthylamine et de 80 ml de tétrahydrofurane sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 8,5 ml (110 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de tétrahydrofurane sec à une vitesse telle que la température reste essentiellement constante. On laisse le mélange se réchauffer 15 jusqu'à la température ambiante puis on le filtre pour elever enlever le chorhydrate de triéthylamine. On lave le gâteau de filtration avec du tétrahydrofurane sec et l'on évapore le liquide de lavage et le filtrat réunis, sous pression réduite pour obtenir le produit sous forme d'une huile. On dissout l'huile dans 100 ml 20 de chloroforme et on lave la solution à l'eau (2 X 100 ml) puis avec une saumure saturée (1 X 20 ml). L'évaporation du solvant fournit 21,7 g (89,7%) du mésylate du d,l-5- phényI-2-pentanol que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.

25 On chauffe à 80-82 °C dans un bain d'huile pendant 1 h 7-t un mélange de 1,0 g (5,2 mmoles) de d, 1 -5,7-dihydroxy-2-mé-thyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahyquinoléine, et 14,35 g (0,104 mole) de carbonate de potassium, de 60 ml de N,N-diméthylforma-mide et de 13,68 g (57 mmoles) de mésylate de d,l-5-phényl-2-30 pentanol, sous atmosphère d'azote. On refroidit le mélange à la température ambiante puis on le verse dans 300 ml de glace et d'eau. On extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 X 50 ml) et on lave les extraits réunis successivement avec de l'eau (3 X 50 ml) et de la saumure saturée (1 X 50 ml). Puis on 35 sèche l'extrait sur MgS04, on décolore avec du charbon et on évapore pour obtenir le produit.

m/e-339 (m+)

On répète le mode opératoire précédent mais en utilisant 114,8 g (0,594 mole) de la d, 1 -hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, 612 ml de N,N-diméthylformamide, 174,8 g (1,265 mole) de carbonate de potassium et 165,5 g (0,638 mole) de mésylate de d,l-5-phényl-2-pentanol. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse sur 41 d'eau glacée et on extrait la solution aqueuse dans de 45 l'acétate d'éthyle (2X41). On lave l'extrait réuni avec de l'eau (4X21) une saumure (1 X 21) et on le sèche sur MgS04. L'évaporation fournit 196 g du produit cité en titre. On l'utilise sans autre purification.

'HRMN (60MHz) ô"^scli(ppm) : 12,73 (s, IH, OH), 7,22 50 (s, 5H, aromatiques), 5,80 (d, J=33Hz, 1H, H en méta), 5,58 (d, J=3Hz, 1H, H en méta), 1,25 (d, 6H, CH3-CH-N et CHj-CH-O-), 1,41-4,81 (m, 11H, protons restants). d,l-5-hydroxy-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétra-hydroquinoléine 55 B. La répétition du mode opératoire ci-dessus mais en utilisant la 5,7-dihydroxy-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine à ia place de la 5,7-diyhdroxy-2-méthyl-4-oxo-l ,2,3,4-tétrahydro-quinoléine fournit la d,l-5-hydroxy-7-(5-phényI-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile avec 60 un rondement de 74%.

m/e -325 (m+)

m/e - 291 (m+)IR (KBr) : 6,01 jx (=0) Analyse: Calculée pour CjoH^NO,:

De la même manière, on transforme la 5,7-dihydroxy-4- C, 73,70; H, 7,12; N,4,31%

oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en d,l-5-hydroxy-7-(2-hep- 65 Trouvée: C, 73,69; H, 7,15; N, 4,08% tyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, qui est une huile.

'H RMN (60 MHz) )ppm) : 13,3 (s, 1H, phénoli- 'H RMN (60 MHz) ôjî&, (ppm) : 12,6 (s large, 1H, phéno-que), 5,5 et 5,7 (d, 2H, J = 2Hz, aromatiques), 4,6 (s large, 1H, lique), 7,3 (s, 5H, aromatiques, 5,8 (d, 1H, aromatique, J =

21

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2Hz), 5,6 (d, IH, aromatique, J = 2Hz), 4,7-4,1 (m, 2H, NH et O-CH), 3,5 (t, 2H, CH2, J = 7Hz), 3,1-2,1 (m, 4H, 2-CH2-), 2,1-1,5 (m, 4H, 2-CH2), 1,3 (d, 3H, -CH-CH3, J = 6Hz).

De même, on alkyle 27 g (0,14 mole) de la d,l-5,7-dihydr-oxy-2-méthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine avec 35,2 g (0,154 mole) du méthanesulfonate de 4- phénylbutyle, ce qui donne 41,1 g (90%) de la d,l-5-hydroxy-2-méthyI-7-(4-phé-nylbutyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine désirée, p.f. 88-90 °C. La recristallisation dans un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane donne l'échantillon analytique, p.f. 90-91 °C.

Calculée pour C29H2303N:

C, 73,82; H, 7,12; N,4,30%

Trouvée: C, 73,60; H, 7,09; N,4,26%

m/e-235 (m+)

'RMN (60 MHz) ôj^,, (ppm) : 12,58 (s, IH, -OH), 7,21 (s, 5H, C6HS), 5,74 d, J = 2,5 Hz, 1H, H en méta), 5,5 (d, J = 2,5 Hz, 1H, H en méta, 4,36 (s large, IH, NH), 3,33-4,08 (m, 3H, -0-CH2, -CH-N), 2,29-2,83 (m, 4H, -CH2-C=0, QHj-CH,), 1,51-1,92 (m, 4H,-[CH2]2), 1,23 (d, 3H, CH3-).

De la même manière, l'alkylation de la d-5,7-dihydroxy-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine avec le méthanesulfonate de d-2-octyle fournit la d-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-(R)-octyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 64-68 °C.

g5 = +110,2 ° (c = 1,0, CHC13),

et l'alkylation de la d,l-5,7-dihydroxy-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine avec le mésylate de d,l-5-phényl-2-pentanol donne la d,l-5-hydroxy-7(5-phényl-2-pentyIoxy)-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine ; m/e — 367 (m+).

b) d, 1 -l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-l, 2,3,4-tétrahydroquinoléine

On ajoute goutte à goutte une solution de 195 g (environ 0,58 mole) de d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyl-oxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans 1140 g (14,6 moles) de formiate d'éthyle à 72 g d'hydrure de sodium (3,0 moles), obtenus en lavant 140 g d'une solution à 50% d'hydrure de sodium avec 3 fois 500 ml d'hexane, en agitant bien. Après environ 1 h '/i quand on a ajouté les de la solution de formiate d'éthyle, on arrête l'addition pour laisser se résorber la mousse importante qui s'est formée. On ajoute 600 ml d'éther. diéthylique et l'on agite le mélange pendant 15 minutes avant d'ajouter le reste de la solution de formiate d'éthyle. Quand l'addition est terminée, on ajoute 600 ml d'éther diéthylique, on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes supplémentaires puis on le verse sur 21 d'eau glacée. On acidifie à pH 1 avec HCl à 10% et l'on sépare la phase que l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 X 21). On lave les solutions organiques réunies successivement avec de l'eau (2X21), une saumure (1 X 11) et on les sèche sur MgS04. La concentration donne 231 g d'une huile brun rouge que l'on utilise sans autre purification.

Rf = 0,1-0,5 (étiré) sur plaque de gel de silice de Chromatographie sur couche mince, benzène/éther 1:1.

De même, on transforme la d, 1 -5-hydroxy-7-(5-phényI-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine en d, 1 - l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine. On l'utilise dans les exemples suivants telle quelle.

Préparation M

d, l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7- (2-heptyloxy)-4-oxo-l, 2,3,4-tétrahydroquinoléine

A 18,2 g (0,38 mole) d'hydrure de sodium obtenus en lavant avec du pentane une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans une huile minérale, on ajoute goutte à goutte, en- 'A heure, une solution de 11,1 g (0,038 mole) de d, 1 -5-hydroxy-2-mé-thyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans

110 g (1,48 mole) de formiate d'éthyle. Il se produit une réaction exothermique avec un dégagement vigoureux d'hydrogène et formation d'un précipité jaune. On refroidit le mélange réactionnel, on ajoute 150 ml d'éther puis on chauffe le mélange s résultant à reflux et on agite pendant 3 heures. On refroidit ensuite à 0 °C et on neutralise par addition de 400 ml d'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche éthérée et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther (2 X 150 ml). On réunit les extraits éthérés, on les lave successivement avec une solution io saturée de bicarbonate de sodium (2 X 100 ml) et une saumure (1X150 ml) puis on les sèche sur MgS04. La concentration de l'extrait séché fournit une mousse orange (10,8 g). On obtient 2,3 g supplémentaires en acidifiant les solutions de lavage au bicarbonate de sodium avec de l'acide chlorhydrique concentré 15 puis en extrayant la solution acide avec de l'éther (2 X 100 ml). La concentration des extraits éthérés réunis, après séchage, donne 2,3 g de produit (au total 13,1 g). On utilise le produit tel quel.

'H RMN (60 MHz) ô^ci3 (ppm) : 12,27 (s large, IH, OH 20 phénolique), 8,8-11,9 (m, 1H, variable, = COH), 8,73 (s, 1H, N-CHO), 7,41 (s, 1H, =CH), 6,32 (s, 2H, aromatiques), 5,52 (q, 1H -CH-N), 4,18-4,77 (m, lH,-0-CH), 0,6-2,08 (m, 17H, CH3-C-C5HU et CH3-C-N).

De la même manière, on transforme la d,l-5-hydroxy-2-25 méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroqui-noléine en d,l-l-formyl-5-hydroxy-5-hydroxyméthylène-2-mé-thyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquino-léine.

'H RMN : (60 MHz) (60 MHz) ô^ci3 (ppm) : 12,22 30 (s large, 1H, ArOH), 8,8-11,6 (variable, 1H, =COH), 8,64 (s. IH, -CHO), 7,21 (s large, épaulement à 7,30,6H, aromatiques et =CH), 6,23 et 6,17 deux doublets de IH, J = 2Hz, méta), 5,42 (q large, IH, N-CH), 4,18-4,70 (m, 1H, -OCH), 2,4-3,0 (m 2H, Ar-CH2), 1,53-2,0 (m, 4H,-(CH2)2-), 1,29 (doublets 35 se chevauchant, 6H, CH3-C—N et CH3-C-O).

On transforme la d, 1 -5-hydroxy-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en d, 1 -1 -formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, qui est une huile.

40 1 RMN (60 MHz), ô™q, (PPm) : 12,1 (s large, 1H, phénolique), 8,8 (s, 1H, -N-CHO); 8,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,1 (s, 2H aromatiques), 4,5 (s large, 2H, -CH2-), 4,2-4,8 (m, -0-CH2-), 2,0-0,7 (protons restants).

On transforme la d, 1 -5 -hydroxy-7-(5 -pentyl-2-pentyloxy)-45 4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine en d,l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine.

'H RMN (60 MHz) ô™ci3 (PPm) : 12,4 (s large, 1H, phénolique), 8,5 (s, 1H, CHO), 7,2 (m, 6H, aromatiques et =CH~), so 6,2 (m, 2H, aromatiques), 4,5 (s, 2H, -CH2-), 4,4 (m, 1H, -CH-CH3), 2,6 (bt, 2H, -CH2-), 1,7 (m, 5H, protons restants, 1,3 (d, 3H, -CH-CH3, J = 6Hz).

et on transforme la d, 1 -5-hydroxy-2-méthyl-7-(4-phénylbu-tyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoIéine en d,l-l-formyI-5-55 hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(4-phénylbutyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 132-135 °C (dans l'hexane). La recristallisation dans le méthanol chaud donne l'échantillon analytique, p.f. 131-132 °C.

60 Calculée pour C2iH2305N:

C,69,27; H,6,08; N,3,67%

Trouvée: C, 69,25; H, 5,88; N, 3,88%

m/e-381 (m+)

65 'H RMN (60 MHz) (ppm) : 12,4-13,6 (m, H, = OH), 12,26 (s, IH, 5-OH), 8^62 (s, IH, -C( = 0)-H), ~ 7,18-7,48 (m, 1H, = H), 7,27 (s, 5H, C6H5), 6,26 (s large, 2H, H en méta), 5,46 (q, 1H, CH-N), 3,82-4,23 (m, 3H, -CHn-O),

626 881

22

2,49-2,80 (m, 3H, ArCH2), 1,67-2,02 (m, 4H, -CH2 2-), 1,27 (d, 3H, CH3).

Préparation N

d.,1-1 -formyl-5-hydroxy-2-méthyl- 7-(5 -phényl-2-pentyloxy) -4-oxo-3 -(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine

A une solution de d, 1 -1 -formyI-3 -hydroxyméthylène-5 -hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-té-trahydroquinoléine (229 g, environ 0,58 mole) dans 880 ml de méthanol sous atmosphère d'azote, on ajoute 27,2 ml de triéthylamine en agitant. Puis on ajoute 97,0 ml de méthylvinyl-acétone et l'on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante.

La réaction est terminée à ce moment et comprend un mélange du composé cité en titre et de la d, 1 -3-diformyl-5-hydr-oxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Les étapes suivantes sont nécessaires pour transformer le composé diformylé en composé désiré cité en titre.

On dilue le mélange réactionnel avec 61 d'éther puis on le lave successivement avec du carbonate de sodium aqueux à 10% (4 X 1700 ml), une saumure (1 X 21) puis on le sèche sur MgS04. La concentration de la solution fournit 238 g d'une huile brun rouge. On dissout l'huile dans 1920 ml de méthanol et on refroidit la solution à 0 °C. On ajoute 21,2 g de carbonate de potassium, on agite le mélange pendant 3 heures à 0 °C puis on le traite par 18,7 g d'acide acétique. On chasse le méthanol sous pression réduite et on agite l'huile résultante avec 21 d'eau et 21 d'acétate d'éthyle pendant 10 minutes. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (1 X 21) et on lave les solutions d'acétate d'éthyle réunies avec de l'eau (2X2 1), une saumure (1 X 21) et on les sèches sur MgS04. La concentration sous pression réduite et la Chromatographie du concentré sur gel de silice (1,8 kg) donne 159 g du produit cité en titre.

m/e —437 (m+)

'H RMN (60 MHz) (ppm) : 12,7 (s, IH, OH), 8,78 (s large, 1H, -CHO), 7,22 (s, 5H, aromatiques), 6,22 (s large, 2H, H en méta), 2,12,2,07 (s, 3H, -CH3-CO-), 1,31 (d, 3H, -CH3-C-O-), et 1,57-5,23 (m, 13H, protons restants).

Le traitement similaire de 35 g (0,09 mole) ded,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(4-phénylbutyl-oxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine donne 22,7 g (60%) de d,l-1 -formyl-5-hydroxy-2-méthyI-7-(4-phénylbutyIoxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 101— 103 °C. On obtient l'échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol, p.f. 104-105 °C.

Calculée pour C25H2905N:

C, 70,90; H, 6,90; N,3,31%

Trouvée: C, 70,77; H, 6,81; N,3,46%

'H RMN (60 MHz) ôj^ci, (ppm) : 12,88 (s, IH, -OH), 9,08 (s large, 1H, -CHO), 7,29 (s, 5H, C6H5), 6,25 (s large, 2H, H en méta), 4,88-5,43 (m, IH, -CHN), 3,86-4,21 (m, 2H, -CH2-0-), environ 2,49-3,02 [m, 7H, ArCH2) -(CH2, -(CH2)2-C(=O)-, —CH-C(=0)], 2,18 [s, 3H, CH3-C(=0)], 1,68-2,03 [m, 4H, -(CH2)2-], 1,13 (d, 3H, CH3).

m/e-423 (m+);

et la d, 1 -1 -formyl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine fournit la d, 1 -1 -formyl-5-hydroxy-7-(5-phényl-2-pentyl-oxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine que l'on utilise telle quelle.

Préparation O

d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine et d, 1-1,3-diformyl-5 -

hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)~ 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine

A une solution de 13,1 g (37,7 mmoles) de d, 1-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans 56 ml de méthanol et 5,52 mg (68 mmoles) de méthylvinylcétone, on ajoute 1,3 ml (9,3 mmoles) de triéthylamine. On agite le mélange pendant 18 heures sous atmosphère d'azote à la température ambiante puis on le dilue avec 550 ml d'éther. On lave la solution avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium (4 X 60 ml), puis avec une saumure (1 X 100 ml) et on la sèche sur MgSÔ4. L'élimination de l'éther par évaporation donne une huile foncée (16 g). On dissout l'huile dans un volume minimum de benzène et l'on charge la solution sur une colonne de 500 g de gel de silice. Puis on élue la colonne avec un volume de benzène égal au volume de la colonne. On utilise alors comme solvant d'élu-tion un mélange de benzène à 15% d'éther et l'on recueille des fractions de 100 ml quand la première bande colorée commence à éluer de la colonne. On réunit les fractions 5 à 13 et on les concentre sous pression réduite, ce qui donne la d,l-l,3-difor-myl-5 -hydroxy-2-méthyl-7 - (2-heptyloxy)-4-oxo-3 -(3 -oxobu-tyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile jaune

(8,7 g).

On élue ensuite la colonne avec un mélange de 15 % d'éther et de benzène. On réunit les fractions 19 à 37 et on les concentre sous pression réduite, ce qui donne la d, 1 -1 -formyl-5-hydroxy-

2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-3-(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile (4,6 g). On obtient du produit monoformylé supplémentaire de la manière suivante.

On agite 1 g du produit diformylé avec 200 mg de carbonate de postassium dans 25 ml de méthanol pendant 2 heures à 0 °C. Puis on évapore le solvant sous vide et on met le résidu en suspension dans de l'éther et on filtre. On concentre le filtrat et on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau. On sépare la couche organique, on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on l'extrait avec de l'éther. On lave les extraits éthérés réunis successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saline puis on les sèche sur MgS04, on les filtre et on les concentre pour obtenir du produit monoformylé supplémentaire.

Le dérivé monoformylé a le spectre RMN suivant:

XH RMN (60 MHz) (ppm) : 12,73 (S, IH, OH phé-nolique), 8,87 (S, 1H, N-CHO), 6,12 (S, 2H, Aromatiques), 4,78-5,50 (M, IH, N-CH), 4,11-4,72 (M, 1H, -O-CH), 2,21 (S, 3H, CH3-C-C(=0), 0,63-3,12 (M, 22H, autres hydrogènes.)

De même, on prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés:

d,l-l-formyl-5-hydroxy-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxo-butyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, qui est une huile,

!H RMN (60 MHz) ô$^i, (ppm) : 12,8 (S, 1H, phénoli-que), 8,7 (S, 1H, N-CHO), 6,1 (S, 2H, aromatiques), 4,1-4,6 (m, 1H, -O-CH), 4,1 (d, 2H, J=5H2, -CH2-), 2,3-3,0 (m, 3H, CH2 et CH-C(=0)), 2,2 (S, 3H, -C(=0)-CH3), 2,3-0,7 (protons restants),

d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(5-phényl-2-pentyI-oxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine.

1 H RMN (60 MHz) (PPm) : 12,68 (S, IH, -OH), 8,82 (s large, 1H, -C(0)H), 7,20 (s large, 5H, C6H5), 6,18 (s large, 2H, aromatiques), 4,78-5,34 (m, 1H, -N-CH), 4,18-4,68 (m, 1H, -O-CH), 2,17 (S, 3H, -C(0)CH3), 1,30 (d, 3H, -0-C-CH3), 1,12 (d, 3H, -N-C-CH3), 1,4-3,1 (m, 11H, autres protons).

d,l-l-formyl-5-hydroxy-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-

3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine.

m/e —423 (m+)

On obtient également comme sous-produit dans chacune de ces préparations le dérivé 1,3-diformylé correspondant.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

23

626 881

Préparation P

d, 1-5,6,6a, 7-tétrahydro-1 -hydroxy-6ji-méthyl-3 -(5 -phényl-1 -pentyloxy) benzo[cjquinoléin- 9(8H)-one

On agite et on chauffe à reflux pendant 1 nuit sous atmosphère d'azote une solution de 174 g (0,398 mole) de d,l-l-formyl-5 -hydroxy-2-méthyl-7-(5 -phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoIéine dans 5,91 de potasse méthanolique 2N et 5,9 litres de méthanol. A la solution refroidie, on ajoute 708 g d'acide acétique goutte à goutte en agitant, en 15 minutes. On concentre la solution résultante dans un évaporateur rotatif (sous vide, trompe à eau) jusqu'à un semi-solide que l'on filtre et qu'on lave d'abord avec de l'eau pour enlever l'acétate de potassium puis avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que le goudron noir soit éliminé. On obtient 68 g (44%) de solides jaunes, p.f. 188-190 °C. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle chaud fournit le produit pur, p.f. 194-195 °C.

m/e -391 (m+)

Analyse: Calculée pour C25H29O3N:

C, 76,09; H, 7,47; N,3,58%

Trouvée: C, 76,43; H, 7,48; N,3,58%

'H RMN (60 MHz) ô™s (100 mg dissous dans 0,3 ml de CD3OD et 0,3 ml de CD3S(0)CD3) (ppm) : 7,21 (s, 5H, aromatiques), 5,80 (s, 2H, H en méta), 1,20 (d, 6H, CH3-CHO et CH3-CH-N. ~~

A partir des liqueurs mères, on obtient par évaporation une petite quantité du dérivé méthylé axial correspondant. On le purifie par Chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant au mélange 1:1 de benzène et d'éther comme éluants. L'évaporation de l'éluat et la recristallisation du résidu dans un mélange 1:1 d'éther et d'hexane fournit une substance pure au point de vue analytique, p.f. 225-228 °C.

Son Rf par Chromatographie sur couche mince de gel de silice en utilisant 2,5 % de méthanol dans l'éther comme éluant et une mise en évidence avec le bleu solide est 0,34. Le dérivé 6ß-m0thyle présente un Rf de 0,41.

m/e-391 (m+)

'H RMN (60 MHz) ô™s (100 mg dissous dans 0,3 ml de CD3OD de 0,3 ml de CD3S(0)CD3) (ppm) : 7,19 (s, 5H, aromatiques), 5,75 (s, 2H, H en méta), 1,21 (d, 3H, CH3-CHO-), et 0,95 (d, 3H, CH3-CH-N).

Le traitement similaire de 22 g de la d, 1 -1 -formyl-5-hydr-oxy-2-méthyl-7-(4-phénylbutyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine donne 17,1 g (87%) de la d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-6P-méthyl-3-(4-phénylbutyl-oxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one, p.f. 222-224 °C. On obtient l'échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol, p.f. 224-225 °C.

Calculée pour C24H2703H:

C,76,36; H,7,21; N,3,71%

Trouvée: C, 76,03; H, 7,08; H, 3,68%

'H RMN (60 MHz) [mélange 1:1 de (CD3),SO et DC3OD]: 1,24 (d, 3H, 6ß-CH3.

m/e-377 (m+)

L'évaporation de la liqueur mère donne 2,8 g (p.f. 185-195 °C) de produit dont la RMN montre qu'il est un mélange du dérivé 6ß-nrethylö (environ 40%), et de la d,l-5,6,6a,6-tétra-hydro-l-hydroxy-6a-méthyl-3-(4-phényl butyloxy)-benzo[c]-quinoléine-9 (8H)-one.

!H RMN (60 MHz) [mélange 1:1 de (CD3)2SO et CD3OD]: 1,24 (d, 1,2H, 6ß-CH3 et 0,95 (d, 1,8H, 6a-CH3.)

Préparation Q

d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-6fi-méthyl-3-(2-heptyloxy) benzo-[c]-quinoléine-9(8H)-one

On traite une solution de 4,5 g (11,5 mmoles) de d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxo-butyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans 150 ml de méthanol par 150 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium méthanolique 2N. On agite ce mélange pendant une heure à la température ambiante puis on le chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. On laisse le mélange rouge foncé se refroidir jusqu'à la température ambiante, on neutralise avec de l'acide acétique et on concentre sous pression à environ 100 ml. On dilue le concentré avec 400 ml d'eau et l'on sépare le solide rouge brun par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche (environ 6 g). On le triture d'abord dans l'éther puis dans le méthanol, on le filtre et on le sèche (1,96 g) ; p.f. 223-229 °C. La recristallisation dans le méthanol chaud fournit des cristaux fondant à 235-237 °C.

Analyse: Calculée pour C2iH2903H:

C, 73,43; H, 8,51; N,4,08%

Trouvée: C, 73,22; H, 8,30; H, 4,11%

On recueille du matériau supplémentaire en évaporant toutes les liqueurs mères et en extrayant au chloroforme la solution aqueuse à partir de laquelle le produit brut rouge brun a été obtenu et en évaporant ensuite l'extrait. On purifie les résidus réunis, par Chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éther comme éluant.

De la même manière, on prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés:

d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-3-(5-phényl-2-pentyl-oxy)-benzo[c]-quinoléine-9(8H)-one; p.f. 170-173 °C. (recristallisée dans le chloroforme).

m/e-377 (m+)

Analyse: Calculée pour C24H2703N:

C, 76,36; H, 7,21; N,3,71%

Trouvée: C, 76,38; H, 7,21; N,3,85%

d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-3-(2-heptyloxy)benzo[-c]-quinoléine-9(8H)-one; p.f. 208-209 °C.

m/e-329 (m+)

Analyse: Calculée pour C2oH2703H:

C, 72,92; H, 8,26; N,4,25%

Trouvée: C, 72,92; H, 8,31; N,4,42%

d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-3-(5-phényl-2-pentyl-oxy)-6P-propylbenzo[c]quinoléine-9(8H)-one; p.f. 164-166 °C.

Analyse: Calculée pour C27H3303N:

C,77,29; H,7,93; N,3,34%

Trouvée: C, 76,97; H, 7,98; N,3,41%

1-5,6,6 a, 7-tétrahydro-1 -hydroxy-3 - (5 -phényl-2-penty 1-oxy)-6ß-m0thylbenzo[c]quinol0ine-9)8H)-one; p.f. 176-178 °C.

[<*]£ = - 416,0 0 (c = 0,33, CH3OH)

m/e-391 (m+)

Analyse: Calculée pour C2sH2903N:

C,76,69; H,7,47; N,3,58%

Trouvée: C,76,32; H,7,36; N,3,33%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

626 881

24

d-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-3-(5-phényl-2-pentyl- Analyse: Calculée pour C25H29O3N: oxy)-6ß-m0thylbenzo[c]quinol0ine-9(8H)-one; p.f. 172- C, 76,69; H, 7,47; N, 3,58%

174°C. Trouvée: C,76,40; H,7,39; N,3,51%

[a]f/ = 412,9 0 (c = 1,0, CH3OH)

m/e -391 (m+) 5 D'autres composés selon le tableau suivant ont été préparés par cette méthode:

ZW R4 R5

-0-ch(ch3)(ch2)3c5h5 c2hs h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6hs c6h13 h m/e ( °C) Cale. Trouvé

R(i (m+) p.f. Formule C, H, N C, H, N

c-77,00 c-76,86 h 405 155-6 c26h3103n h-7,71 h-7,62

n-3,45 n-3,45 c-78,05 c-78,16 h 461 139-141 c3üh3903n h-8,52 h-8,53

n-3,08 n-3,09

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5 c5hu h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5 c4h9 h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5 -(ch2)2-c6h5 h

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5 ch3 h c-77,81 c-77,78

h 477 150-3 c29h3703n h-8,33 h-8,19

n-3,13 n-3,13

c-77,56 c-77,28

h 433 160-2 qiftsojn h-8,14 h-7,92

n-3,23 n-3,18

c-79,80 c-79,64

h 481 200-201 c32h3503n h-7,33 h-7,34

n-2,91 n-2,93

c-76,00 c-76,19

h 363 246-7 c,3h2503n h-6,93 h-7,14

n-3,85 n-3,89

c-77,70 c-77,94

-c(ch3)2-c6h3 ch3 h h 355 261-2 c^h^c^n h-9,36 h-9,36

n-3,94 n-3,99

c-75,62 c-75,26

-0(ch2)2c6h5 ch3 h h 349 248-250 c22h2303n h-6,63 h-6,66

n-4,01 n-3,93

c-77,56 c-77,86

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5 h c4h9 h 433 95-98 c^h^c^n h-8,14 h-8,37

n-3,23 n-3,17

(a) l_-enantiomère ; [a]f,5 = — 416,0 0 (C=0,33, CH3OH) moniac liquide (distillé à travers des pastilles d'hydroxyde de

(b) d-enantiomère; [a]p = +412,9 0 (C= 1,0, CH3OH) potassium). On rince l'ampoule à brome avec 10 ml de tétrahy drofuranne. On agite le mélange pendant 10 minutes puis on 60 ajoute du chlorure d'ammonium solide pour éliminer la couleur Exemple 1 bleue. On laisse l'excès d'ammoniac s'évaporer et on reprend le d, 1 -5,6,6a, 7,10,10a-hexahydro-l-hydroxy-6ß-mäthyl~3-(2- résidu dans 100 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On sépare heptyloxy)-benzofc]quinoléine-9(8H)-one la couche d'acétate d'éthyle et on extrait la phase aqueuse avec

On ajoute goutte à goutte par l'intermédiaire d'une ampoule de l'acétate d'éthyle (2 X 50 ml). On lave les extraits réunis avec à brome une solution de 1,0 g (2,91 mmoles) de d,1-5,6,6a,7- 65 une saumure, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous tétrahydro-1 -hydroxy-6ß-m0thyl-3(2-hepty!oxy)benzo[c]qui- pression réduite jusqu'à un semisolide brun (1,35 g). La tritura-noléine-9(8H)-one dans 20 ml de tétrahydrofuranne, à une so- tion du semi-solide dans un mélange 1:1 de pentane et d'éther lution rapidement agitée de 0,1 g de lithium dans 75 ml d'am- donne un solide brun clair (0,884 g); p.f. 130-138 °C.

25

626 881

On répète le mode opératoire précédent mais en utilisant 1,84 g (5,36 mmoles) de la benzo[c]quinoléine-9-one, 0,184 g de lithium, 140 ml d'ammoniak liquide et 45 ml de tétrahydrofuranne. On dissout dans du benzène le résidu (2,1 g) restant après évaporation de l'ammoniac et on l'introduit sur une colonne chromatographique (3,8X61 cm) contenant 250 g de gel de silice. On élue la colonne avec un volume de benzène dégazé égal au volume de la colonne puis avec 1700 ml d'un mélange 9:1 de benzène dégazé et d'éther. Une élution continue (1100 ml) donne un éluat rouge brillant que l'on concentre à 580 mg d'un solide pourpre brillant sous pression réduite que l'on triture dans un mélange 1:1 de benzène et d'éther, ce qui donne 370 mg de solide; pf 154-156 °C. On le conserve sous azote et à l'obscurité. Les solides isolés sont des mélanges des formes eis et trans du produit cité en titre.

m/e — 345 (m+)

'H RMN (100 MHz) ô$fë,3 (ppm): 6,85 et 7,49 (1H, variable large, OH), 5,67,5,71,5,85,5,93 (d, J=2Hz, 2H au total, hydrogènes aromatiques du mélange cis/trans), 0,90 (t, 3H, CH3 terminal), 1,12-4,43 (m, H restants).

Exemple 2

5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-l-acétoxy-6fi-méthyl-3-(2-heptyl-oxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-ones isomères.

On ajoute 2,2 ml de pyridine à une suspension de 222 mg (0,642 mmole) de 5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-hydroxy-6ß-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 2,2 ml d'anhydride acétique sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant une heure et demie à la température ambiante puis on le verse sur 50 ml de glace. On extrait avec de l'éther (3 X 50 ml) la gomme qui se sépare et on lave les extraits réunis d'abord avec de l'eau (4 X 50 ml) puis avec une saumure (1X 60 ml). On sèche l'extrait sur MgS04 puis on l'évaporé sous pression réduite jusqu'à une huile rouge (250 mg).

On dissout l'huile dans un minimum d'éther chaud et on la charge sur une colonne de 45 g de gel de silice, garnie et éluée avec un mélange 3:1 de pentane et d'éther. On élue la colonne avec 200 ml d'un mélange 3:1 de pentane et d'éther. On poursuit l'élution et on recueille les fractions de 10 ml. On réunit les fractions 22-32 et on les concentre jusqu'à une mousse (113,5 mg) qui cristallise dans l'éther de pétrole sous forme de cristaux blancs; pf 112-114 °C.

On réunit les fractions 33-50 et on les concentre jusqu'à une mousse (89,7 mg) que l'on recristallise dans l'éther de pétrole sous forme de cristaux blancs; pf 78-82 °C.

Les produits sont les composants monoacéthylés isomères.

Exemple 3

d,l-5,6,6a-10,10a-Hexahydro-l -acétoxy-6fi-méthyl-3-(2-hep-tyloxy)-benzo[c]quinolêine-9(8H)-one

On répète le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant le double des quantités de réactifs. On acyle ensuite directement le produit (2,22 g) selon le mode opératoire de l'exemple 10, ce qui donne 2,35 g du produit acétylé. On triture ce produit dans un mélange 3:1 de pentane et d'éther jusqu'à obtention d'un solide jaune brun (905 mg) qui, une fois recristallisé dans l'éthanol, donne 404 mg de cristaux jaune brun clair; pf 112-113,5 °C.

On réunit et on concentre les liqueurs mères à partir desquelles on a séparé chacun des solides précédents. On dissout le résidu dans un minimum d'un mélange 1:1:1 de benzène, d'éther, et de chlorure de méthylène et on l'introduit dans une colonne de 275 g de gel de silice (garnie et éluée avec un mélange de 3:1 d'éther de pétrole et d'éther). On élue d'abord la colonne avec 2 1 d'un mélange 3:1 d'éther de pétrole et d'éther, puis avec 1,5 1 d'un mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'éther, puis avec 2 1 d'un mélange 1:1 d'éther de pétrole et d'éther. On réunit les fractions 2—11 (50 ml chacune) de l'éluat provenant du système de solvants 1:1 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une mousse (496 mg). La cristallisation dans l'éther de pétrole fournit des cristaux blancs, pf 100-113 °C (410 mg). La recristallisation dans un mélange 1:1 d'éthanol et s d'eau donne la d, 1 -trans-5,6,6aß-7,10,1 Oaa-hexahydro-1 -acétoxy^-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoIéine-9(8H)-one fondant à 111—112 °C.

m/e-387 (m+)

io Analyse Calculée pour C23H34N:

C, 71,29; H, 8,58; N,3,61%

Trouvée: C, 70,95; H, 8,64; N,3,58%

On recueille les fractions 12 à 18 et 19 à 27 (50 ml chaque) 15 et on les concentre, ce qui donne 273 mg et 208 mg respectivement du produit acétylé. La cristallisation du résidu des fractions 19-27 dans l'éther de pétrole donne 119 mg de cristaux blancs, pf 84-88 °C. La recristallisation dans un mélange 1:10 d'acétate d'éthyle et d'hexane donne la d,l-cis-5,6,6aß, 20 7,10,10aa-hexahydro-l -ac0toxy-3-(2-heptyloxy)-6ß-m0thyI-benzo[c]quinoléine-9(8H)-one, pf 84-86 °C.

Analyse: Calculée pour C23H3304N:

C, 71,29; H, 8,58; N,3,61%

25 Trouvée: C, 71,05; H, 8,48; N,3,56%

De même, on prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés:

la d, 1 -trans-5,6,6aß, 7,10,1 Oaa-hexahydro-1 -acétoxy-30 6ß-methyl-3-(5-ph0nyl-2-pentyloxy)benzo[c]quinol0ine-9-(8H)-one, pf 80-82 °C.

m/e-435m+)

Analyse: Calculée pour C27H3304N:

C,74,45; H, 7,64; N,3,22%

35 Trouvée: C, 74,43; H, 7,73; N,3,28%

ladjl-cis-5,6,6aß,7,10,10aß-hexahydro-l-ac0toxy-6ß-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one, pf 172-176 °C sous forme du chlorhydrate dans l'acétone-40 éther (1:1).

Analyse: Calculée pour C27H3304.HC1:

C, 68,71; H, 7,26; N,2,97%

Trouvée: C,68,86; H,7,16; N,2,97%

45

la d,l-trans-5,6,6aP,7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-3-(5-ph6nyl-2-pentyIoxy)-6ß-propylbenzo[c]quinoI0ine-9(8H)-one;pf 79-80 °C.

m/e-463 (m+) 50 la d1l-cis-5,6,6aß,7,10,10aß-hexahydro-l-ac0toxy-3-(5-ph0nyl-2-pentyloxy)-6ß-propylbenzo[c]quinolöine-9(8H)-one; pf 144-146 °C. sous forme du chlorhydrate, m/e -463 (m+).

la dJ-cis-5,6,6aß,7,10,10aß-hexahydro-l-ac0toxy-3-(5-55 ph0nyl-2-pentyloxy)-6ß-nwthylbenzo[c]quinol0ine-9(8H)-one, pf 90-94 °C sous forme du chlorhydrate.

[ajg5 = +22,8 0 (c=0,31, CH3OH)

m/e -435 (m+)

60 Analyse: Calculée pour C27H3304N.HC1:

C, 68,71; H, 7,26; N,2,97%

Trouvée: C, 69,24; H, 7,30; N,3,01%

Iad1l-trans-5,6,6aß,7,10,10aß-hexahydro-l-ac0toxy-3-65 (5-phényI-2-pentyloxy)^-méthylbenzo[c]quinoléine-9-(8H)-one; pf 90-95 °C sous forme du chlorhydrate. [a]b5 = +78,46 °(c-0,13, CH3OH)

m/e —435 (m+)

626 881

26

Analyse: Calculée pour C27H33O4N.HCI: 5,6 g (23,4%) de l'isomère trans du produit cité en titre. On

C, 68,71 ; H, 7,26 ; N, 2,97 % réunit les fractions 21—27 et l'on obtient 7,6 g (rendement

Trouvée: C, 70,20; H, 7,23; N,3,07% 31,8%) d'un mélange des isomères trans et eis, et on réunit les fractions 28-32 ce qui donne 2,5 g (10,4%) de l'isomère eis du la d,l-cis-5,6,6aß,7,10,1 Oaß-hexahydro-l-acétoxy-3-(5- 5 produit cité en titre. ph0nyl-2-pentyIoxy)-6ß-m6thylbenzo[c]quino[0ine-9(8H)- L'isomère trans présente les caractéristiques suivantes:

one, pf 90-92 °C, sous forme du chlorhydrate. m/e - 435 (m+)

[a]n = - 20,5 0 (c=0,19, CH3OH) 'H RMN (60 MHz) (ppm) 7,24 (s, 5H, aromati-

m/e - 435 (m+) ques), 5,97 (2,2H, H en méta), 2,28 (s, 3H, CH3-COO), 1,23

ic (d, 3H, CH3-CH-O-), 1,20 (d, 3H, Œ3-, CH-N), 1,3-4,5 (m, Analyse: Calculée pour C27H3304N.HC1: 17H, protons restants), pf — 81-83 °C.

C, 68,71; H, 7,26; N,2,97%

Trouvée: C, 68,92; H, 7,23; N, 3,09% Analyse: Calculée pour C27H33O4N:

C, 74,45 ; H, 7,64 ; N, 3,22%

la d, 1 -trans-5,6,6aß,7,10,1 Oaß-hexahydro-l-acétoxy-3- 15 Trouvée: C,74,15; H, 7,68; N,3,18%

(5-ph0nyl-2-pentyloxy)-6ß-m0thylbenzo[c]quinol0ine-9(8H)-

one ; pf 92-96 °C sous forme du chlorhydrate. L'isomère eis a les caractéristiques suivantes:

[cx]d = - 79,0 0 (c= 0,10, CH3OH) m/e - 435 (m+)

m/e — 435 (m+) P.F du chlorhydrate —172—176 °C (déc.) (dans acétone-

20 éther)

Analyse: Calculée pour C27H33O4N.HCI:

C, 68,71; H, 7,26; N, 2,97% Analyse: Calculée pour C27H3304N.HC1:

Trouvée: C, 68,67; H, 7,23; N,3,02% C, 68,71; H, 7,26; N,2,97%

Trouvée: C,68,86; H,7,16; N,2,97%

Exemple 4 25

d,l-5,6,6a, 7,10,1 Oa-Hexahydro-1 -acétoxy-6ß-mithyl-3 -(5- Exemple 5

phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one, isomères eis d,l-5,6,6a, 7,10,1 Oa-Hexahydro-1 -acétoxy-6(i-méthyl-3-(4-et trans phénylbutyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8Hà)-one, isomères trans

On condense directement 1150 ml d'ammoniac sous atmos- et eis.

phère d'azote, dans un ballon à trois tubulures, de 3 1, séché à la 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on réduit flamme et équipé d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à d'abord la d,l-5,6,6a,7-^trahydro-l-hydroxy-6ß-ir^thyl-3-brome de 500 ml et d'un refroidissement par neige carbonique/ (4-phénylbutyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one avec le li-acétone, (environ — 75 °C). On ajoute du fil de lithium, (2,2 g, thium et l'ammoniac puis on l'acyle pour obtenir les isomères coupé en morceaux de 8 mm) et il se forme immédiatement une hexahydrogénés désirés. La séparation par Chromatographie sur couleur bleue caractéristique. A la solution bleue agitée à - 35 colonne de gel de silice en utilisant l'éther comme éluant fournit 78 °C, on ajoute 21,5 g (0,055 mole) de d,l-5,6,6a,7-tétrahy- d'abord la d,l-trans-5,6,6aß-7,10,1 Oaa-hexahydro-1 -acét-dro-l-hydroxy-6P-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]- oxy^-méthyl-3-(4-phénylbutyloxy)benzo[c]quinoléine-quinoléine-9(8H)-one dissous dans 250 ml de tétrahydrofu- 9(8H)-one, pf 155-156 °C, après recristallisation dans un mé-ranne, goutte à goutte en 10 minutes. Après 5 mn supplémen- lange 1:5 d'acétate d'éthyle et de pentane.

taires d'agitation à — 78 °C, on arrête la réaction par addition de 40

20 g de chlorure d'ammonium sec. Puis on arrête le refroidisse- Analyse: Calculée pour C26H3104N:

ment et on réchauffe lentement le mélange réactionnel sur un C, 74,08; H, 7,41; N, 3,32%

bain de vapeur pour évaporer l'ammoniac. Quand il est presque Trouvée: C,74,00; H,7,47; N,3,22%

sec, on ajoute 21 d'acétate d'éthyle, et 11 d'eau et on agite le mélange pendant 10 minutes. On sépare ensuite les couches et 45 m/e — 421 (m+)

on extrait la phase aqueuse une fois de plus avec 500 ml d'acé- Une purification plus poussée des dernières colonnes par tate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis une fois avec Chromatographie supplémentaire sur colonne de gel de silice en de l'eau (11), on les sèche sur MgS04et on les concentre jusqu'à utilisant comme éluant un mélange 1:1 de cyclohexane et un semi-solide brun (environ 28 g). On dissout immédiatement d'éther, fournit la d,l-cis-5,6,6aß,7,10,1 Oaß-hexahydro-1 -ce résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 7,5 g 50 acétoxy-6ß-méthyl-3-(4-phénylbutyloxy)benzo[c]quinoléine-(0,061 mole) de 4-diméthylaminopyridine et 6,1 g (0,061 mole) 9(8H)-one isomère, pf 95-96 °C, après recristallisation dans un de triéthylamine et on refroidit la solution agitée à 0 °C (refroi- mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane.

dissement glace/eau) sous atmosphère d'azote. Puis on ajoute m/e — 421 (m+)

goutte à goutte en 5 minutes en agitant bien 6,1 g (0,061 mole)

d'anhydride acétique. Après 30 minutes supplémentaires d'agi- 55 Analyse: Calculée pour C26H3104N:

tation à 0 °C, on dilue le mélange réactionnel avec 21 d'acétate C, 74,08; H, 7,41; N, 3,32%

d'éthyle et 11 d'eau et on agite pendant 10 minutes. On extrait Trouvée: C, 73,95 ; H, 7,51 ; N, 3,31 %

une fois de plus avec de l'eau et on lave les phases organiques réunies successivement avec de l'eau (quatre fois 1 litre) une Exemple 6

solution saturée de bicarbonate de sodium (1X11), une solution 60 d,l-5,6,6aß, 7,10,10aß-hexahydro-l-acétoxy-3-(2-heptyloxy)-saline (1X11) ; on les sèche sur MgS04 et on les concentre benzo[c]-quinoléine-9(8H)-one jusqu'à une huile brun clair (environ 27 g). On Chromatographie On ajoute goutte à goutte une solution de 9,0 g de d,l-le résidu sur 1,8 g de gel de silice, en utilisant comme solvant 5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quino-d'élution du benzène 15/acétate d'éthyle. On recueille des frac- léine-9(8H)-one dans 100 ml de tétrahydrofuranne, à une solutions d'un litre. 65 tion rapidement agitée de 0,1 g de lithium dans 750 ml d'aramo-

Après élution des impuretés non polaires, on réunit les frac- niac liquide. On ajoute par portions 0,1 g supplémentaire de tions 16-20 et on les évapore jusqu'à un résidu qu'on cristallise lithium pendant l'addition, pour maintenir une coloration bleue, dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, ce qui donne On agite le mélange pendant 10 minutes puis on élimine la

27

626 881

couleur bleue par addition d'un excès de chlorure d'ammonium. On laisse l'excès d'ammoniac s'évaporer et on reprend le résidu dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse deux fois de plus avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les extraits réunis, avec une saumure, on les sèche sur MgS04 et on les évapore, ce qui donne 8,45 g du produit brut sous forme d'un solide brun.

On met 8,0 g du produit brut en suspension dans 48 ml de chlorure de méthylène à 0 °C et on le traite par 3,24 g de N,N-diméthyl-4-aminopyridine et 3,72 ml de triéthylamine. Puis on ajoute au mélange 2,52 ml d'anhydrique acétique et on agite ensuite pendant 30 minutes à 0 °C. On dilue avec 300 ml de chlorure de méthylène et on sépare la couche de chlorure de méthylène qu'on lave à l'eau (3 X 150 ml), avec du bicarbonate de sodium saturé (1 X 100 ml), une saumure (1 X 100 ml) et on sèche sur MgS04. L'évaporation du chlorure de méthylène donne 13,7 g d'une huile foncée qu'on Chromatographie sur une colonne de 450 g de gel de silice. On élue la colonne successivement avec un mélange 1:1 d'éther et d'hexane, un mélange 2:1 d'éther et d'hexane, et de l'éther. On recueille les fractions de 18 ml chacune. On réunit les fractions 176-224 et on les concentre jusqu'à une huile qu'on cristallise dans l'hexane, ce qui donne 3,24 g (32%) de l'isomère trans du composé cité en titre, sous forme de cristaux jaune clair, pf 65,5 °-68 °C.

m/e - 373 (m+)

IR (KBr) : 5,82 (cétone C = 0), 5,75 (ester C = 0), 295 (NH)n.

On réunit les fractions 246-290 et on les concentre, ce qui donne 0,55 g (5 %) de l'isomère eis brut du composé cité en titre sous forme d'une huile. On le purifie ensuite par Chromatographie sur colonne comme décrit précédemment, pour obtenir l'isomère eis pure sous forme d'une huile.

m/e - 373 (m+)

IR (CHCI3) : 5,82 (cétone C = 0), 5,67 (ester = C = 0), 2,92 (NH)n.

Analyse: Calculée pour C22H31O4N :

C, 70,75; H, 8,37; N,3,75%

Trouvée: C, 70,90; H, 8,54; N,3,79%

partir de lad, 1-5,6, 6a, 7-tétrahydro-l-hydroxy-3-(5-phényI-2-pentyloxy)-benzo[c]quinoléine-9(8H)-one.

d,l-trans-5,6,6aP,7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-3-(5-phényI-2-penty!oxy)-benzo[c]quinoIéine-9(8H)-one, qui est 5 une huile.

m/e -421 (m+)

Analyse: Calculée pour C26H3104N :

C, 74,08; H, 7,41; N,3,32%

10 Trouvée: C, 74,16; H, 7,59; N,3,20%

d,l-cis-5,6,6aß,7,10,10a/?-hexahydro-l-acétoxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy) benzo[c]quinoléine-9(8H)-one, qui est une huile.

15 m/e-421(m+)

Analyse: Calculée pour C26H3104N:

C, 74,08; H, 7,41; N,3,32%

Trouvée: C, 74,04; H, 7,49; N,3,54%

20

et on transforme la d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-6a-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-oneen d,l-trans-5,6,6aß,7,10,10aa-hexahydro-l-acétóxy-6a-

25 méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one,

et d,l-cis-5,6,6aß,7,10,1 Oaß-hexahydro-1 -acétoxy-6a-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one.

30 On transforme les produits isomères en leurs chlorhydrates comme décrit dans le mode opératoire général de formation de sels. Les caractéristiques des sels sont données ci-dessous:

35 isomère chlorhydrate P.F ( °C.)

m/e Rf (m+)

(a) Analyse (b) C H N

trans eis

107-110 94-102

435 0,74 68,92 435 0,72 68,74

7,17 2,86 6,93 3,12

40

On réunit les fractions 225-245 et on les évapore, ce qui donne 2,69 g (26%) d'un mélange des isomères eis et trans que l'on sépare par le mode opératoire décrit précédemment. On prépare de manière similaire les composés suivants à

(a) Chromatographie sur couche mince dans benzène: éther 1:1

(b) calculée pour C27H3304N.CH1 : C, 68,71 ; H, 7,26 ; N, 2,96 Selon la méthode décrite ci-dessus, on a obtenu les composés du tableau suivant:

(°c.)

m/e

Cale.

Trouvé

ZW

r4

r5

r9

p.f.

(m+)

Formule

C, H, N

C, H, N

C-69,18

C-68,89

-0-CH(CH3)(CH2)3C6H5

c2h5

H

< H

125-130

449

CÄO.KHCl

H-7,47 N-2,88

C-69,18

H-7,45 N-2,90

C-69,18

-o-ch(ch3)(ch2)3c6h5

c2h5

H

" 'h

153-155

449

c28h35o4n.hci

H-7,47 N-2,88

H-7,47 N-2,93

626 881

28

( °C.) m/e Cale. Trouvé

ZW R4 Rs R9 p.f. (m+) Formule C, H,N C, H, N

C-76,00 C-75,88

-0-ch(ch3(ch2)3c6h5 c6h13 h '"h 103-104 505 c32h4304n h-8,57 h-8,47

N-2,77 N-2,84

C-76,00 C-75,62

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5 c6h13 h 100-101 505 c32h4304n h-8,57 h-8,39

N-2,77 N-2,63

C-77,68 C-77,54

-0-ch(ch3)(ch,)3c6h5 ch2ch2 h '"h 100-105 525 c34h3904n h-7,48 h-7,40

I N-2,66 N-2,65

c6h5

c-77,68 c-77,62

-0-ch(ch3)(ch,)3c6h5 ch2ch2 h 118-119 525 c34h3904n h-7.48 h-7,61

I N-2,66 N-2,64

c6h5

C-75,73 C-75,82

-0-ch(ch3)(ch2)3c5h5 c5hn h '"h 99-100 491 c31h4104n h-8,41 h-8,31

N-2,85 N-3,12

C-75,73 C-75,68

-0-ch(ch3)(ch2)3c6hs c5h„ h ^h 129-130 491 c31h4104n h-8,41 h-8,26

N-2,85 N-2,95

C-75,44 C-75,50

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5 c4h9 h '"h 86-88 477 c,0h39o4n h-8,23 h-8,12

N-2,93 N-2,91

c-75,44 c-75,76

—0-ch(ch3)(ch2)3c6h5 c4h9h h <«h 104-106 477 c3„h3904n h-8,23 h-8,26

N-2,93 N-3,02

C-73,68 C-73,93

-0-(ch2)3c6h, ch3 h '"h 132-134 407 c2sh2904n h-7,17 h-7,05

N-3,44 N-3,41

C-73,68 C-73,45

—0-(ch2)3c6hs ch3 h '"h 110-112 407 c25ho904n h-7,17 h-7,23

N-3,44 N-3,39

(a) et (b) : Transformé en le chlorhydrate par la procédure générale de formation de sels. La Chromatographie en couche mince dans du benzène/éther (1:1) a donné Rf de (a) = 0,74 et Rf de (b) = 0,72.

Exemple 7 RMN (60 MHz) ô™ci, présente un singulet caractéristique d,l-Trans-5,6,6aß, 7,8,9,10,1 Oaa-octahydro-l-acétoxy-9- à 2,82 ppm pour le méthyle de l'acétate.

hydroxy-6fi-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine 50 On sépare les isomères principale et mineure, de la manière

A une solution agitée de 150 mg (0,39 mmole) de d,l-trans- suivante: on introduit 180 mg des alcools de la d,l-trans-5,6,6aß,7,10,10aa-hexahydro-l-ac0toxy-6ß-m0thyl-3-(2- 5,6,6aß-7,8,9,10,10aa-octahydro-l-ac0toxy-9-hydroxy-6ß-heptyloxy)-benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 10 ml d'éthanol méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine dans une colonne à 0 °C, on ajoute 40 mg de borohydrure de sodium. Après une contenant 15 g de gel de silice et on élue avec un mélange sol-demi-heure, on verse le mélange réactionnel dans un mélange 55 vant de 3 parties de benzène et 1 partie d'éther. On recueille des de 50 ml d'acide acétique à 5 % et de 75 ml d'éther à la tempé- fractions de 15 ml. On réunit les fractions 6-8, on les concentre rature de la glace. Après séparation de la couche éthérée, on sous pression réduite, ce qui donne 13 mg de la dj.-transextrait de nouveau la phase aqueuse avec de l'éther (2 X 50 ml). 5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahydro-l-ac0toxy-9a-hydroxy-On lave les extraits éthérés réunis successivement avec de l'eau 6ß-möthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinol0ine.

(2 X 50 ml), du bicarbonate de sodium saturé (1X50 ml), une 60 On réunit les fractions 11-16 et on les concentre, ce qui saumure (1X 75 ml), on les sèche sur MgS04, on les filtre et on donne 83 mg de la d, l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,1 Oaa-octahy-

Ies concentre sous pression réduite, ce qui donne 156 mg d'une dro-1 -ac0toxy-9ß-hydroxy-6ß-m0thyl-3-(2-hepty!oxy)ben-

mousse blanche contenant un mélange de l'alcool axial (faible zo[c]quinoléine.

quantité) et de l'alcool équatorial (quantité prépondérante) de D'autres composés préparés à partir des réactifs appropriés la d4-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahydro-l-ac0toxy-9- 65 selon le mode opératoire précédent comprennent les suivants:

hydroxy-6ß-m0thyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoföne. d,l -trans-5,6,6aß,7,8,9,10,1 Oaa-octahydro-l-acétoxy-9-

m/e - 389 (m+) hydroxy-6P-méthyl-3(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quino-

IR (CHC13 à 5,72 |x (carbonyle de l'ester) léine.

29

626

m/e-437 (m+)

IR (CHC13) - 5,70 [x (carbonate de l'ester)

La transformation en chlorhydrate fournit un solide, pf 188-190 °C. Une recristallisation dans un mélange 25:1:100 d'acétone, de méthanol et d'éther fournit un échantillon analytique du 9ß-alcool, pf 193-194 °C.

Analyse: Calculée pour C27H3504N,HC1:

C, 68,42; H,7,66; N,2,96%

Trouvée: C, 68,48; H, 7,70; N,2,89%

La transformation en méthane sulfonate (avec l'acide mé-thanesulfonique dans le dichlorométhane) donne un solide que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle on obtenant des cristaux blancs, pf 110-114 °C. 1

IR (CHCI3). 2,95, 3,70, 3,95, 5,60, 6,06, 6,19 et 6,27 fi.

Analyse: Calculée pour C27H3504N.CH403S:

C,63,02; H,7,37; N,2,63%

Trouvée: C, 62,90; H, 7,31; N,2,74% ;

d,l-cis-5,6,6aP,7,8,9,10,10aP-octahydro-l-acétoxy-9-hydroxy-6P-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quino-léine.

m/e-437 (m+)

IR (CHCI3) - 5,71 [i (carbonyle de l'ester). j_-trans-5,6,6aß-7,8,9,10,10aa-octahydro-l-ac0toxy-9ß-hydroxy-6ß-m0thyl-3-(5-ph0nyl-2-pentyIoxy)benzo[c]quino-léine; pf 120-125 °C. (déc.) sous forme de chlorhydrate. [«Iß5 -98,57 0 (c=0,351, CH3OH)

m/e-437 (m+)

Analyse: Calculée pour C27H3504N.HC1:

C, 68,42; H, 7,66; N,2,96%

Trouvée: C, 68,24; H, 7,68; N,3,00% 35

U

25

30

U

a +

U

O

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00

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sc ü x s

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E -C XS -fi

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; TT;:;; T Y ▼

d-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahydro-l-ac0toxy-9ß-hydroxy-6ß-m0thyl-3-(5-plwnyl-2-pentyloxy)-benzo[c]quino-léine; pf 120-125 °C (déc.) sous forme du chlorhydrate.

[a]o = + 99,33 0 (c=0,30, CH3OH) 40

m/e-437 (m+)

Analyse: Calculée pour C27H35O4H.HCI:

C, 68,42; H, 7,66; N,2,96%

Trouvée: C, 68,41; H, 7,54; N,2,95% 45

De la même manière, on prépare àpartir des réactifs appropriés les composés donnés dans le tableau cis-dessous.

PS

OS

Ì

P"1 es

öcacSSSsnccacacsc

X X O ,0

4-1 -M

c c

<D <U Cl, Cu

M M CN (N

C C

Xi

Cl, Cl.

>> >>

X X

o o c c >►

0) <D X X Q- a o o

3 3 £

c c x: js

Cl, O.

>>

C c

-C X

a o.

X X

o o

■*-> -4->

c c a>

ex, eu O O J. J.

"C "s.

£* £* c c

Û. 0-v<Ü MD

a> <D js -c xi x: a a

626 881 30

De façon similaire, on a préparé des composés suivants: OH

0-COCH-

0-ÇH-(CÎ!2)3-C6H5 C1U

HCl 3

Configuration

(°C)

p.f.

m/e (b) Analyse (m+) C H

N

25 (d) D

(—) 2'R,6S,6aR,9R,10aR 145-154 437 68,41 7,66

(dee.)

(-) 2'S,6S,6aR,9R,10aR 224-225 437 68,09 7,47

(dee.)

+2',6R,6aS,9S, 1 OaS

135-140 437 67,29 7,56 (dee.)

+2'R,6R,6aS,9S,l OaS 218-220 437 67,75 7,58

(dee.)

(b) 100%

(c) Cale, pour C27H3504N.HC1: C: 68,41; H: 7,66; N: 2,95

(d) C = 1,0, CH3OH

2,95 2,94 3,02 2,89

-100

-118

+ 110

+ 110

ZW

-C(CH3)2C6H,3

(°C)

R4 R5 Rfi p.f.

m/e

(m+) Formule

CH3 H H 108-112 397 Ç^NC^

-OCH(CH3)(CH2)3C6H5 H CH3 H 125-130 433 C27H3i04N [6R,6aR]

-OCH(CH3)(CH2)3C6H5 CH3 H H 145-146 433 C27H3104N [6S,6aR]

-OCH(CH3)(CH2)3C6H5 CH3 H H 167-168 433 C27H3104N [2'S,6S,6aR]

Cale. Trouvé C, H, N C, H, N

C-75,53 C-75,62 H- 8,87 H- 8,73 N- 3,52 N- 3,52

C-74,80 C-74,96 H- 7,21 H- 7,11 N- 3,23 N- 3,19

C-74,80 C-74,91 H- 7,21 H- 7,20 N- 3,23 N- 3,24

C-74,80 C-74,66 H- 7,21 H- 7,20 N- 3,23 N- 3,33

31 626 881

( °C.) m/e Cale. Trouvé

ZW R4 R5 Rf) m.p. (m+) Formule C, H, N C, H, N

C-74,80 C-74,58

-OCH(CH,)(CH2),C6H,) CH3 H H 120-121 433 C27H3104N H- 7,21 H- 7,19 [2'R,6S,6aR] N- 3,23 N- 3,27

C-73,63 C-73,38

-OCH2CH2C6H3 CH3 H H 159-160 391 C24H2504N H- 6,44 H- 6,41

N- 3,58 N- 3,59

Exemple 8

On prépare les composés suivants de la manière similaire à partir des réactivs appropriés:

ZW

Rj

-0-ch(ch3)(ch2),c6h5 cshn

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5 c4h9

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5 ch3

( °C.) m/e Rs R6 m.p. (m+)

H H 209-210 493

H H 159-160 479

H H 130-138 409

Formule

Cale. Trouvé C, H, N C, H, N

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5 c3h7

-0-CH(CH3)(CH2)3C6H5 C2H5

-0-ch(ch3)(ch2)3c6h5 c6h1:

-0-ch(ch3) (ch2)3c6h5 c3h7

-o-(ch2)2c6h5

CH,

H H 193-195 465

H H 154-157 451

H H 196-199 507

H CH, 154-156 479

H H 210-212 395

C(CH3)2-(CH2)5CH3 CH3 H H 114-115 401

(a) = eis 6a,10a c31h43o4h.hci

C,nH4i04N-HCl

C^H^O.N.HCI

-0-CH(CH3)(CH2)3C6H5 (CH2)2C6H5 H H 199-200 527 C34H4104N.HC1

c29h39o4n.hci c28h37o4n.hci

C„H4<i04N.HCl

C30H41O4N.HCl c,4h,9o4n.hci c25h39o3n

C-70,23 C-70,04 H- 8,37 H- 8,15 N- 2,64 N- 2,30

C-69,82 C-70,05 H- 8,20 H- 8,44 N- 2,71 N- 2,66

C-67,33 C-67,60 H- 7,23 H- 7,22 N- 3,14 N- 3,06

C-72,39 C-72,33 H- 7,51 H- 7,38 N- 2,48 N- 2,50

C-69,35 C-69,89 H- 8,03 H- 8,36 N- 2,79 N- 3,05

C-68,88 C-68,58 H- 7,85 H- 7,52 N- 2,87 N- 2,79

C-70,61 C-69,75 H- 8,53 H- 8,19 N- 2,58 N- 2,51

C-69,79 C-69,76 H- 8,21 H- 8,16 N- 2,72 N- 2,74

C-66,73 C-66,37 H- 7,00 H- 6,93 N- 3,24 N- 3,18

C-74,77 C-74,47 H- 9,79 H- 9,24 N- 3,49 N- 3,24

626 881

32

Exemple 9

dl-trans-5,6,6aß, 7,10,1 Oaa-hexahydro-1 -acétoxy-5-acétyl-6ß-nwthyl-3-(5 -phényl-2-pentyloxy)-benzo[cjquinoléìne-9(8H)-one

On dissout dans 20 ml de chloroforme exempt d'alcool, 3,49 g (8 mmole) de dl-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahy-dro-l-acétoxy-6P-méthyl-(5-phényl-2-pentyloxy)-benzo[c]-quinoléine-9(8H)-one, on refroidit la solution dans un bain de glace, et l'on ajoute d'abord 14 ml de pyridine (séché sur des pastilles de KOH) puis une solution de 0,95 ml (13 mmole) de chlorure d'acétylé dans 5 ml de chloroforme. On agite la solution homogène pendant 18 heures à température ambiante, on verse le mélange dans 50 ml d'eau glaciale, et l'on extrait avec deux fois 25 ml de chloroforme. Les phases organiques combinées sont successivement lavées avec 25 ml NaHCÓ3 saturé, 25 ml d'eau et 25 ml de solution de NaCl, séchées sur du MgS04, filtrées et evaporées à siccité à pression réduite. On purifie par Chromatographie (200 g de gel de silice Brinkman; solvant: 3p. cyclohexane, lp. éther), et l'on obtient 2,20 g (rendement 83,8%) du composé du titre.

Analyse: Calculée pour Ç29H35O5N:

C, 72,90; H, 7,39; N,2,80 Trouvé: C, 72,69; H, 7,48; N,2,49%

I. R. (KBr) : 2,90 jx (m), 3,38 |x (s), 3,48 (x (s), 5,62 [x (s), 5,78 y. (s), 6,00 n (s), 6,15 fi (s), 6,30 ji (s), m/e: 477 (m+)

'H RMN (60 MHz) ; 0$}^ (ppm): 7,20 (m, 5H, arom.), 6,53 (d, 1H, C_4), 4,71-4,08 (m, 2H, méthines), 2,29 (s, 3H, acétate -CH3), 2,02 et 2,04 (2s, 3H, amide -CH3), 1,25 et 1,23 (2d, 3H, C_ 6 CH), 1,12 (d, 3H, CH3 de la chaine latérale), 3,20-1,36 (autres protons restants).

De façon analogue, de la dl-cis-5,6,6aß,7,10aß-hexahy-dro-l-ac0toxy-6ß-möthyl-3-(5-ph0nyl-2-pentyloxy)benzo[c]-quinoléine-9(8H)one est transformée en dl-cis-5,6,6aß-7,10aß-hexahydro-l-ac0toxy-5-ac0tyl-6ß-m0thyl-3-(5-plre-nyl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one.

p.f. 125 à 128 °C, rendement 82%.

Analyse: Calculée pour C29H3505N:

C,72,90; H,7,39; N,2,80%.

Trouvée: C, 72,80; H, 7,35; N,2,70%.

'H NMR (60 MHz) 0$^, : 7,22 (m, 5H, arom.), 6,55 (2d,

2H, C2 et C4), 5,02-4,62 (m, IH, C_ 6 méthine), 4,52-4,12 (m, 1H, méthine dans chaine latérale), 2,28 (s, 3H, CH3 de l'acétate, 2,11 et 2,13 (3H, CH3 de l'amide), 1,26 et 1,28 (3H, CH3 du C_ 6), 1,22 (d, 3H, CH3 de la chaine latérale), 3,42-1,65 5 (protons restants variables).

I.R. (KBr): 2,95 \i (w), 3,43 [x (s), 5,65 |x (s), 5,81 [x (s), 6,02 jx (s), 6,16 jx (s), 6,32 p. (s), 6,70 [x (s).

m/e: 477 (m+).

10 Exemple 10

dJ-cis-5,6,6aß, 7,8,9,10,10aß-octahydro-l-acitoxy-9a-hydr-oxy-6fi-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine

A une solution de 1,0 g (2,296 mmoles) de d,l-cis 5,6,6aß,7,10,1 Oaß-hexahydro-1 -acétoxy-6ß-méthyl-3-(5-15 phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec à — 78 °C, on ajoute en agitant 4,6 ml d'une solution 0,5 M de tri-s-butylborohydrure de potassium (2,296 mmoles) goutte à goutte en 5 minutes. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes supplémentaires à 20 — 78 °C puis on le verse, avec agitation, dans une solution de 250 ml d'acide acétique à 5 % et de 500 ml d'éther, préalablement refroidie à 0 °C. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 250 ml supplémentaires d'éther. On lave les extraits éthérés réunis successivement avec de l'eau (2 X 250 25 ml) ; une solution saturée de bicarbonate de sodium (1 X 250 ml), et une saumure (IX 250 ml), on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous vide ce qui donne une huile jaune (1,4 g). On Chromatographie l'huile brute sur 100 g de gel de silice en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'éther comme éluant. Après 30 élution des impuretés moins polaires, on isole le composé en titre sous forme d'une huile limpide (700 mg). On dissout l'huile dans 35 ml d'éther et on le traite par de l'éther saturé d'HCl gazeux pour obtenir le chlorhydrate du composé cité en titre (448 mg), pf 115-124 °C après recristallisation dans un mélange 35 d'éther et de chloroforme.

SM (ion moléculaire)

IR (KBr) 5,58 (>C = 0 de l'ester)

Analyse: Calculée pour C-,7H3504N.HC1: 40 C, 68,41; H, 7,66; N,2,96%

Trouvée: C, 68,52; H,7,91; N,2,73%

On prépare les composés suivants de la même manière à partir des réactifs appropriés:

PF SM

-Z-W R4 R, Rf) Rs (°C) ion mol.

5-phenyI-2-pentyloxy CH, H CH, '"H 159-162"' 451

H CH, H «H huile

*' chlorhydrate.

Analyse: Calculée pour C2KH3704N.HCI: C, 68,88; H, 7,85; N,2,87%

Trouvée: C, 68,42; H, 7,78; N,2,75%

Exemple 11

d, 1 -5,6,6aß, 7,8,9,10,1 Oa-octahydro-1,9-diacétoxy-6fi-mé-thyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine

On agite 1,2 g du produit de réduction non chromatographié de la d,l-trans-5,6,6aP,7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-6P-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-onede l'exemple 3, avec un excès d'anhydride acétique et de la pyridine pendant une nuit à la température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau glacée, on extrait le mélange aqueux avec de l'éther (3 X100 ml), et on lave les extraits réunis avec de l'eau, une saumure puis on les sèche sur MgS04 et on les évapore. On soumet le résidu à une Chromatographie sur colonne (40 g de gel de silice, benzène: éther 9:1 comme solvant d'élu-tion), ce qui donne 680 mg de la d,l-trans-5,6,6aß-7,8,9,10, 10aa-octahydro-l,9-diacétoxy-6p-méthyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]quinoléine désirée, qui cristallise par addition d'hexane et d'acétate d'éthyle, pf. 86-87 °C.

m/e -431 (m+)

IR (KBr) - 5,73 |x (carbonyle des esters)

'H RMN (60 MHz) ô^,3 (ppm): 5,88 (s large, H2, H4 -2H), 2,28 et 2,05 [2 singulets de 3 protons, CH3-C (=0)-] et environ 0,8-5,0 (multiplets, protons restants);

Analyse: Calculée pour C25H3705N:

C, 69,57; H, 8,64; N,3,25%

Trouvée: C, 69,51; H, 8,54; N,3,14%

Le traitement similaire de 60 mg de la d,l-trans-5,6,6aß, 7,8,9,10,10aa-octahydro-l-ac0toxy-9ß-hydroxy-6ß-m0thyl-3-(4-phénylbutyloxy)benzo[c]quinoléine dans 1 ml de pyridine et 1 ml d'anhydride acétique pendant une heure à la température ambiante, fournit la d,l-trans-5,6,6aß!=t:!7,8,9,10,10aa-octahydro-l^-diacétoxy-6p-méthyl-3-(4-phénylbutyloxy)-benzo[c]quinoléine désirée pf 146-147 °C après recristallisation dans un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane. m/e -465 (m+)

Analyse: Calculée pour C28H35O5N:

C,72,23; H,7,58; N,3,01%

Trouvée: C, 72,17; H, 7,61; N,3,08%

Préparation R

d,l-trans-5,6,6aß, 7,8,9,10,10aa-octahydro-l, 9-dihydroxy-6fi-mêthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine

On agite à la température ambiante une solution de 130 mg de dil-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahydro-l-ac0toxy-9-hydroxy-6P-méthyI-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine et de 46 mg de carbonate de potassium dans 35 ml de méthanol.

Après 30 minutes, on neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide acétique et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 ml d'éther, on le lave successivement avec 2 fois 35 ml d'eau, 1 fois 35 ml de bicarbonate de sodium, 1 fois 40 ml de saumure, on le sèche sur MgS04 et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 96 mg de la d,l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahydro-l,9-dihydroxy-6ß-m0thyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine, sous forme d'un solide amorphe, pf 80-100 °C avec décomposition.

m/e - 347 (m+)

Le spectre RMN (CDC13, 60 MHz), ne présente pas l'absorption pour le méthyle de l'acétate et le spectre IR (CHC13) ne présente pas d'absorption pour un carbonyle dans l'ester.

De la même manière, on prépare le composé suivant en partant du dérivé 1-acétoxy correspondant de l'exemple 7.

d,l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahydro-l,9-dihydr-oxy-6ß-m0thyl-3-(5-ph0nyl-2-pentyloxy)benzo[c]quinol0ine. m/e —395 (m+)

La transformation en chlorhydrate donne une poudre, pf 151-156 °C.

33 626 881

IR (KBr): 3,00,4,00 (H$=) ; 6,10 et 6,25 jx.

De même, on hydrolyse la d,l-trans-5,6,6aß-7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-5-méthyl-6P-méthyl-3-(2-heptyloxy) benzo[c]quinoléine-9(8H)-one en composé 1-hydroxy corres-5 pondant, pf 157-160 °C.

m/e-359(m+)

Analyse: Calculée pour C22H3303N:

C, 73,50; H, 9,25; N, 3,90%

10Trouvée: C,73,16; H, 9,14; N,3,85%

Exemple 12

d, 1 -trans-5,6,6aß, 7,10,1 Oaa-hexahydro-1 -acétoxy-3-(2-hep-tyloxy)-5-benzoyl-6fi-méthylbenzo[c] quinoléine- 9(8H)-one 15 A une solution agitée du produit de l'exemple 3, 812 mg de d1l-trans-5,6,6aß,7,10,10aa-hexahydro-l-ac0toxy-6ß-m0-thyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 2,5 ml de pyridine, on ajoute 421 mg de chlorure de benzoyle dans 5 ml de chloroforme. Au bout de 2 heures, on verse le mélange 20 réactionnel sur de la galee et on l'extrait deux fois avec de l'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, on les sèche sur MgS04 et on les filtre, ce qui donne après concentration et cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, la d,l-trans-25 5,6,6aß-7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-3-(2-heptyloxy-5-benzoyI-6P-méthylbenzo[c]quinoléine-9(8H)-one, pf 108-110 °C.

m/e —491 (m+).

La répétition du mode opératoire précédent mais en utili-30 sant ùne quantité équivalente de chlorure d'acétylé à la place du chlorure de benzoyle, et la benzo[c]quinoléine appropriée, fournit le composé suivant:

cy.-trans-5,6,6aß,7, 10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-3-(2-heptyloxy)-5-acétyl-6p-méthylbenzo[c]luinoléine-9(8H)-one. 35 m/e — 433 (m+)

Exemple 13

d,l-trans-5,6,6aß, 7,10,1 Oaa-hexahydro-1 -acétoxy-5-méthyl-40 6ß-méthyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]quinoléine-9(8H)-one A une solution agitée de 387 mg de d,l-trans-5,6,6aß,7, 10,1 Oa-hexahydro-1 -acetoxy-6 ß-m0thyl-3-(2-heptyloxy) benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 3 ml d'acétonitrile, refroidie à 15 °C, on ajoute 0,5 ml de formaldéhyde aqueux à 37% 45 puis 100 mg de cyanoborohydrure de sodium. On ajoute de l'acide acétique pour maintenir un pH neutre jusqu'à ce que la réaction soit terminée, comme le met en évidence l'absence de substances de départ dans une Chromatographie sur couche mince. On isole le produit de la manière suivante. 50 On ajoute au mélange réactionnel de l'eau glacée et de l'éther, on sépare la couche éthérée et on extrait la phase aqueuse une fois supplémentaire avec de l'éther. On réunit les couches éthérées, on les sèche et on les évapore, ce qui donne la d,l-trans-5,6,6aP,7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-5-méthyl-6P-55 méthyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]quinoléine-9(8H)-one désirée sous forme d'une huile.

Le spectre RMN H, (60 MHz, CDC13) présente une absorption caractéristique à 2,85 ppm pour ^5N-CH3.

De la même manière, on prépare les composés suivants à 60 partir des réactifs appropriés :

d,l-trans-5,6,6a|3,7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-5-mé-thyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9-(8H)-one, une huile.

d, l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10ct, 10a -octaydro-l,9-diacétoxy-5-méthyl^-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine, une 65 huile.

m/e — 445 (m+)

En outre, on prépare de la même manière, les composés suivants:

626 881

34

5 r o-c-ch.

Z-W

-z-w

R4 R5 Rfî Rg pf m/e (m+)

CH,

-0-ch-(ch2)3c6h5

ch3

CH, H

CH,

'H

-0-ch-(ch2)3c6h5 ch3 h ch, -4 h

94-97 °C

huile2

449

449

-0-(CH2)4C6H5 CH3 H

'sous forme chlorhydrate

CH,

"H

102-103 °C.3 435

Analyse: Calculée pour C28H35N • CHI: C, 69,19; H, 7,47; C, 68,72; H, 7,18; ;: Calculée pour C28H3504N: C, 74,80; H, 7,85; C, 74,66; H, 8,05; ;: Calculée pour C27H3304N: C, 74,45; H, 7,64; C, 73,89; H, 7,51;

Trouvée: 2Analyse:

Trouvée: 'Analyse:

Trouvée:

N, 2,88% N, 2,74%

N, 3,12% N, 2,66%

N, 3,22% N, 3,04%

Exemple 14

d,l-trans-5,6,6aß, 7,8,9,10,10aa-octahydro-l, 9-dihydroxy-5-éthyl-6P-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine.

A une solution de 100 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec (refroidie dans un bain de glace et d'eau), on ajoute goutte à goutte une solution de 90 mg de d, 1 -trans-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahydro-l ,9-di-hydroxy-5-acétyl-6p-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quino-léine dans 3 ml de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une heure puis on le laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute des quantités équivalentes d'eau puis d'hydroxyde de potassium 3N, on filtre le précipité résultant et on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne le dérivé N-éthylé désiré sous forme d'une huile.

m/e-375 (m+)

Exemple 15

d,l-trans,5,6,6aß, 7,8,9,10,1 Oaa-octahydro-1 -acétoxy-9-hydr-oxy-5-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine

On ajoute 1,1 ml d'une solution aqueuse à 7% de formaldé-hyde à une solution de d,l-trans-5,6,6aß,7,10,10aa-hexahy-dro-l-acétoxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9-(8H)-one dans 15 ml d'acétonitrile à la température ambiante, puis 0,262 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant une heure, durée pendant laquelle on maintient le pH à la neutralité par addition d'acide acétique comme nécessaire. On ajoute 0,262 g de cyanoborohydrure supplémentaire et 15 ml de méthanol au mélange réactionnel que l'on acidifie ensuite à pH 3, que l'on agite pendant 2 heures et que l'on concentre sous pression réduite jusqu'à une huile. On dilue l'huile avec 50 ml d'eau, puis on ajuste le pH à 9-10 à

25 l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange alcalin avec de l'éther (parfois 200 ml). On lave avec une saumure les extraits éthérés réunis, on les sèche sur Na2S04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile limpide. Puis on dissout l'huile dans un mélange à 50% 30 d'éther et d'hexane et on l'introduit sur une colonne de gel de silice. On élue la colonne d'abord avec un mélange à 50% éther-hexane puis avec des mélanges à 60%, 70% et 75% éther-hexane. On contrôle l'éluat par Chromatographie sur couche mince (éther/hexane 10:1). Le premier produit recueilli est la 35 d,l-trans-5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-acétoxy-5-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9-(8H)-one (0,125 g).

m/e—435 (m+)

40 Analyse: Calculée pour C27H3304N:

C, 74,45; H, 7,64; N,3,22%

Trouvée: C,74,06; H,7,77; N,3,31%

Le second produit est le diastéréoisomère 9a-hydroxy du 45 composé cité en titre (25 mg).

m/e —437 (m+)

Analyse: Calculée pour C27H3504N:

C, 74,11; H, 8,06; N,3,20%

50 Trouvée: C, 73,96; H, 8,34; N,3,00%.

Le troisième produit est le diast0reoison^re-9ß-hydroxy du composé cité en titre (0,7 g)

m/e-437 (m+)

55

Analyse: Calculée pour C27H3504N:

C, 74,11; H, 8,06; N,3,20%

Trouvée: C,73,56; H,7,86; N,3,21%

60

De même, on traite la d, 1 -trans,5,6,6aß,7,10,1 Oaa-hexa-hydro-l-acétoxy-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)one par le cyanoborohydrure de sodium pour obtenir:

d, 1 -trans-5,6,6aß,7,10, lOaa-hexahydro-1 -acétoxy-5-mé-65 thyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9-(8H)-one sous forme d'huile.

m/e-387 (m+)

IR (CHC13): 5,80 (C=0 cétonique), 5,65 (C=0 de l'ester),

35

626 881

Analyse: Calculée pour: ^23^33^4^:

C, 71,29; H, 8,58; N,3,61%

Trouvée: C, 70,78; H, 8,71; N,3,27%

d, 1 -trans-5,6,6aß,7,8,9,10,1 Oaa-octahydro-1 -acétoxy-9P-hydroxy-5-méthyl-3-(2-heptyIoxy)benzo[c]quinoIéine, une huile.

m/e-389 (m+)

IR (CHClj): 2,80 (O-H); 5,70 (C=0 de l'ester).

Analyse: Calculée pour C23H35O4N:

C, 70,92; H, 9,06; N, 3,60%

Trouvée: C, 70,56; H, 8,95; N, 3,56%

et on transforme la d, 1 -trans-5,6,6aß,7,10,1 Oaa-hexahy-dro-l-acétoxy^-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]-quinoléine-9(8H)-one en:

cU-trans-5,6,6aß,7,10,1 Oaa-hexahydro-1 -acétoxy-5-mé-thyl-6ß-m6thyl-3-(5-ph6nyl-2-pentyIoxy)benzo[c]quinoMine-9(8H)-one;

d, 1 -trans-5,6,6aß,7,8,9,10,1 Oaa-octahydro-1 -acétoxy-9ß-hydroxy-5-m0thyI-6ß-m0thyI-3-(5-phönyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-quinoléine, que l'on isole sous forme du chlorhydrate, pf 163-165 °C.

m/e-451 (m+)

Exemple 16

d, l-trans-5,6,6aß, 7,10,1 Oaa-hexahydro-l-acétoxy-5-ìsobuty-ryl-3 -(5 -phényl-2 -pentyloxy)benzo[c]quinolêine-9(8H)-one

On ajoute lentement une solution de 114 mg (1,07 mmole) de chlorure d'isobutyryle dans 20 ml de chloroforme, en agitant, à une solution de 450 mg (1,07 mmole) de d,l-trans-5,6,6aß, 7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy) benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 1,5 ml de pyridine sèche à 0 °C et sous atmosphère d'azote. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures puis on le verse dans 50 ml de glace et d'eau. On sépare la couche chloroformique et l'on extrait la couche aqueuse avec du chloroforme (2 fois 20 ml). On réunit les extraits chloroformiques et on les lave avec de l'acide chlorhydrique à 10% (2 fois 10 ml) puis avec une saumure (1 fois 10 ml) et on les sèche sur MgS04. La concentration de la solution chloroformique sous vide donne une huile jaune qui se solidifie au repos. La trituration du solide avec de l'hexane donne un solide cristallin blanc que l'on recueille par filtration et que l'on sèche (400 mg), pf 128-129 °C.

La concentration du filtrat d'hexane donne 121 mg d'huile.

Exemple 17

d, l-trans-5,6,6aß, 7,8,9,10,10a-octahydro-l -acetoxy-9ß-hy-droxy-5-isobutyryl-3 -(5 -phényl-2 -pentyloxy)benzo[c]quino-léine

On ajoute lentement 38 mg (1,0 mmole) de borohydrure de sodium à une solution de 260 mg (0,529 mmole) de d,l-trans-5,6,6aß,7,10,l Oaa-hexahydro-1 -acétoxy-5 -isobutyryl-3-(5 -phényl-2-pentyloxy)-benzo[c]quinoléine-9(8H)-one (260 mg, 0,529 mmole) dans 20 ml d'éthanol absolu, à 5-10 °C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10%. On chasse l'éthanol par concentration sous pression réduite. On ajoute 10 ml d'eau à la solution résultante que l'on extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle (2 fois 50 ml). On combine les extraits, on les lave avec une saumure puis on les sèche, (MgS04). La concentration sous vide fournit le composé cité en titre sous forme d'un solide amorphe (213 mg) que l'on utilise sans autre purification.

Exemple 18

d, l-trans-5,6,6aß, 7,8,9,10,1 Oaa-octahydro-1,9ß-diacitoxy-5-isobutyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine.

Sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de d,l-5trans-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahydro-l-ac0toxy-9ß-hydr-oxy-5-isobutyryl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)-benzo[c]quinoléine (213 mg, 0,432 mmole) dans 5 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 100 mg (2,6 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 5 ml de tétrahydrofuranne à la température am-10 biante. On agite le mélange pendant une nuit puis on ajoute 0,1 ml d'eau, 0,1 ml d'une solution à 15% d'hydroxyde de sodium et 0,3 ml d'eau. Puis on filtre sous azote et on lave le gâteau de filtration avec du tétrahydrofuranne (2 fois 5 ml). On concentre le filtrat et la solution de lavage réunis jusqu'à obten-15 tion d'une huile rougeâtre (0,174 g).

On dissout l'huile sous azote dans 1 ml de pyridine et on refroidit la solution à 0 °C. On ajoute à la solution de pyridine en agitant 1 ml d'anhydride acétique et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0 °C. On le verse ensuite dans 20 20 ml d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois 25 ml). On réunit les extraits, on les lave avec une saumure, on les sèche sur MgS04 et on les concentre jusqu'à une huile brute (184 mg). On purge l'huile avec de l'azote et on la Chromatographie sur gel de silice (40 g) en utilisant un mélange 9:1 de ben-25 zène et d'éther comme éluant. On recueille des fractions de 10 ml chacune. On réunit les fractions 2:10 et on les concentre jusqu'à une huile (109 mg).

m/e —521 (m+)

30 Analyse: Calculée pourC32H4305N:

C, 73,67; H, 8,31; N,2,68%

Trouvée: C, 74,33; H, 8,89; N,2,23%

'H RMN (60 MHz) ô$$ci, (PPm): 7>22 (s. 5H, aromati-35 ques), 6,05 (d, 1H, aromatique), 5,90 (d, 1H, aromatique), 4,90 (s large, 1H) 4,30 (s large, 1H), 3,10 (d, 2H, N-CH2), 2,90 (d, 2H, N-CH2), 2,70 (s large, 2H), 2,40 et 2,15 (s, 6H, 2-CH3-COO-), 1,85 (s large, 2H, H7 et H8), 1,5 (m), 1,05

40 (d, 6H—> 1,0-3,0 (variable, protons restants).

Les préparations suivantes donnent des illustrations sur les transformations possibles des composés obtenus.

45 Préparation SI

dl-trans-5,6,6aß4,l, 10,10aa-hexahydro-5-acétyl-l -hydroxy-6fi-méthyl- 9-méthylène-3 -(5 -phényl-2 -pentyloxy)-benzo[c] -quinoléine.

On chauffe une dispersion de 0,94 g (39 mmole) d'hydrure 50 de sodium, obtenu en lavant 1,87 g d'hydrure de sodium à 50% dans une dispersion d'une huile minérale avec du pentane sec, dans 75 ml de diméthylsulfoxyde pendant 2'/? heures à 50 °C. Après addition de 15,32 g (43 mmole) de bromure de triphényl-méthylphosphonium, on chauffe le mélange réactionnel pendant 55 2 heures à 60 °C. On ajoute une solution de 1,86 g (4 mmole) de dl-trans-5,6,6aß,7,10,10aa-hexahydro-l-acétoxy-5-acé-tyI-6P-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)-benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 57 ml de diméthylsulfoxyde, et l'on chauffe encore le mélange pendant 30 minutes à 60 °C. Le mélange refroi-60 di est alors versé dans un mélange d'eau et de glace (200 ml) contenant 20 g de bicarbonate de sodium. Le tout est extrait avec 2 X 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques combinées avec 50 ml d'eau et 50 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de mangésium, on filtre et l'on evapore le solvant 65 pour obtenir une huile orange (contient de l'oxyde de triphényl-phosphine, détecté par Chromatographie en couche mince). On purifie par Chromatographie (125 g de gel de silice selon Brink-man ; solvant: 3 p. de cyclohexane et 1 p. d'éther) pour obtenir

626 881

36

1,251 g du composé du titre, rendement: 74%; p.f. 174 à 176 °C.

Analyse: Calculée pour C^8H3503N:

C,77,56; H, 8,14; N,3,23%

Trouvée: C, 77,29; H, 7,96; N,3,22%

I.R. (KBr): 2,98 |x (s), 3,34 n (m), 3,38 (x (m), 3,44 |x (m), 6,10 [x (s), 6,24 |x (s), 6,58 (x (s), 6,90 |x (s).

m/e: 433 (m+).

'HNMR (60 MHz) : 8,80 (s, 1H, phénol), 7,16 (m, 5H, arom.), 6,32 (d, 1H, C_2H), 6,09 (d, 1H, C_4H), 4,64 (large s, 2H, vinyle), 1,96 et 1,93 (2s, 3H, CH3 amide), 1,27 et 1,25 (2d, 3H, C6-CH3), 1,02, d, 3H (CH3 chaîne latérale), 0,9-4,5 (protons restants variables).

On prépare le composé suivant à partir du produit de départ approprié:

dl-cis-5,6,6aß,7,10,1 Oaß- hexahydro-5-acétyl-l-hydroxy-

6P-méthyl-9-méthylène-3-(5-phényl-2-pentyloxy)-benzo[c]-

quinoléine.

pf 168-169,5, rendt.: 88%.

Analyse: Calculée pour C28H3503N:

C,77,56; H, 8,14; N,3,23%

Trouvée: C, 77,25; H, 8,14; N,3,12%.

1HNMr (60 MHz) Sgg,: 8,82 (s, 1H, phénol), 7,16 (m, 5H, arom.), 6,36 (d, 1H, C_ 2H), 6,12 (d, 1H, C_4H), 4,68 (s large, 2H, vinyle), 2,08 et 2,06 (2s, 3H, CH3 amide), 1,22 et 1,20 (2d, 3H, C_6CH3), 1,10 (d, 3H, CH3 chaîne latérale), 1,50—4,50 (protons restants variables).

I.R. (KBr): 2,95 |X (m), 3,36 jx (s), 6,10 (X (s), 6,33 fx (s), 6,88 (i (s), 7,20 [x (s), 7,35 |x (s), 8,50 u (s).

m/e: 433 (m+).

Préparation S2

(2 R,6S,6aR, 9R, 10aR)-(—)-l-Acétoxy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-9-hydrOxy-5,6-diméthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)-benzo[c]quinoléine.

On ajoute à une solution agitée de 1,0 g (2,1 mmole) du chlorhydrate de (2'R,6S,6aR,9R,10aR)-(— )-l-acétoxy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-9-hydroxy-6-méthyl-3-(5-phé-nyl-2-pentyloxy)-benzo[c]quinoléine dans 30 ml de CHC13, 30 ml d'une solution saturée de NaHC03, et l'on agite le tout pendant 5 minutes à température ambiante. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 20 ml de CHC13. On sèche les couches combinées chloroformées sur du MgS04, on filtre et l'on chasse le solvant sous vide pour obtenir la base libre sous forme d'une mousse incolore.

Cette mousse est dissoute dans 4 ml de tétrahydrofuranne, et l'on ajoute 1,0 g de 5% de Pd/C, 1,05 ml (18 mmole = 8,7 équiv.) d'acide glacial acétique et 15,8 ml (0,20 mole = 100 équiv.) de formaldehyde aqueux à 37 %. On place le mélange dans un appareil Parr et l'on hydrogène pendant 50 minutes à 3,5 atmosphères. On filtre le catalyseur sur la terre de diatomées, et l'on lave avec de l'acétate d'éthyle. On dilue le filtrat à 50 ml avec de l'acétate d'éthyle et l'on lave cette solution successivement avec 3 X100 ml de solution saturée de NaHC03, 3 X75 ml de H20,1X75 ml de saumure et l'on sèche sur du MgS04. On filtre et l'on chasse le solvant sous vide pour obtenir une huile visquese jaune qu'on Chromatographie sur 50 g de gel de silice (0,04 à 0,63 mm) et l'on élue avec du toluène/éther de diéthyle (1:1). On combine des fractions similaires qui sont sé-chées sous vide pour fournir une huile incolore qu'on redissout dans 50 ml d'éther de diéthyle ; on fait barboter du HCl sec sous une atsmophère d'azote et sous agitation à travers cette solution. Le précipité blanc solide est filtré sous une atmosphère d'azote et séché sous vide (0,1 mm) pendant 24 heures à température ambiante, et finalement on obtient 0,45 g (rendt. 44%) du produit du titre avec un pf de 90 à 95 °C (décomposition).

NMR (CDC13) -2,73 ppm, singlet, 3H (N-CH3).

O

I

1R (KBr) - 4,25 [X [-N H<+> Cl(- >] 5,61 (-O-Ç -CH3)

I

CH3

Cale, pour C28H3704N.HCI:

C, 68,90; H, 7,85; N, 2,87%

Trouvée C,68,60; H,7,92; N,2,77%.

[a]g = — 73 °(C, 1,0, méthanol).

Spectre de masse m/c = 451 (m+).

On prépare de la façon similaire les composés suivants: chlorhydrate de dl-l-ac0toxy-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahy-dro-9p-hydroxy-5,6P-diméthyl-3-(l,l-diméthylheptyl)-ben-zo[c]quinoléine,

pf 129-130 °C (décomp.)

m/e = 415 (m+, 100%).

O

II

IR (KBr) - 5,67 (X (-C -CH3),

et chlorhydrate de dl-l-ac0toxy-5,6,6aß,7,8,9,l0,10aa-octahydro-9ß-hydroxy-5-m0thyl-6ß-n-butyl-3-(5-ph0nyl-2-pentyloxy)-benzo[c]quinoléine.

pf106-108 °C.

m/e = 493.

C31H4304N.HC1: Cale.

C, 70,21; H, 8,37; N,2,6%

Trouvée: C, 71,02; H, 8,43; N,2,6%

Préparation S3

dl-5,6,6aß, 7,8,9a, 10,1 Oaa-octahydro-1 -acétoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6fi-méthyl-3- ( 1 -méthyl-4-phénylbutoxy) -benzò[c]-quinoléine.

On refroidit une suspension agitée de 47,4 g (0,10 mole) du chlorhydrate de dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,10a«-octahydro-6ß-méthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutoxy)-benzo[c]quinoléine dans 500 ml de CHC13 sous une atmosphère de N2 à 0 °C, et on traite cette suspension avec 250 ml de pyridine, puis avec 58 ml (0,50 mole) de chlorure de benzoyle dans 500 ml de chloroforme. On chauffe la solution homogène qui se forme au reflux sur un bain de vapeur pendant une heure. Le mélange reaction-nel est alors versé sur de la glace pilée et le mélange formé est extrait avec du chloroforme. On combine les extraits organiques, on les lave successivement avec 2 X 500 ml d'eau, 10% d'acide chlorhydrique, 500 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 500 ml d'une saumure saturée, on sèche sur du MgS04, on filtre et on concentre pour obtenir 119 g d'une huile jaune claire. La Chromatographie sur 2000 g de gel de silice (élué avec 20% d'acétate d'ethyle dans du eyelohexane) donne 50,5 g(78%) de dl -5,6,6aß,7,8,9ct, 10, lOaa-octahy-dro-l-acétoxy-5~benzoyl-9-benzoyloxy^-methyl-3-(l-mé-thyl-4-phényibutoxy)-benzo[c]quinoléine, pf 125 à 130 °C.

Analyse: Calculée pour C4IH4306N:

C, 76,24; H, 6,72; N, 2,17%

Trouvée C, 76,35; H, 6,92; N,2,19%

Séparation de dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,lOaa-octahydro-1 -acétoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6P-méthyI-3-(la-méthyl-4-phenylbutoxy)- benzo[c]quinoIéine et de dl-5,6,6aß,7,8,9a, 10,1 Oaa-octahydro-l -acétoxy-i5-benzoyl-9-benzoyloxy-6p-méthyl-3-(lp-méthyl-4-phénylbutoxy)-benzo[c]quinoléine

Recristallisation de 5,5 g de dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,10aa-octoahydro-l-acétoxy-5-benzoyI-9-benzoyloxy-6P-méthyl-3-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

37

626 881

(l-méthyl-4-phénylbutoxy)-benzo[c]quinoléine à partir de 21 de 2-propanol a donné 23,8 g d'un solide blanc, pf 136 à 138 °C, et après deux autres recristallisation à partir de 2-propanol et une à partir d'acétonitrile, on a finalement obtenu 5,7 g du même composé la avec un pf de 148 à 149 °C. s

Le filtrat de la première reçristallisation à partir du 2-propanol du composé ci-dessus a été évaporé pour donner une mousse blanche qui a été triturée avec 500 ml d'éther pour donner 12,9 g d'un solide blanc, pf 129 à 132 °C. On a trituré ce solide encore deux fois avec éther, et l'on a obtenu 3,8 g du composé io lß ayant un pf de 139 à 141 °C.

Préparation du chlorhydrate de dl-5,6,6aß,7,8,9a,

10,10aa -octahydro-l-ac6toxy-9-hydroxy-6ß-m6thyl-3-(lß-méthyl-4-phénylbutoxy)-benzo[c]quinoléine

A une solution de 2,0 g (5,3 mmole) dans 150 ml de tètra- is hydrofuranne est ajoutée, sous une atmosphère d'azote, une solution de 5,7 g (8,8 mmole) de dl-5,6,6aß,7,8,9a,10,10aa-octahydro-l-acétoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6P-méthy]-3-(1 P-méthyl-4-phénylbutoxy)-benzo[c]quinoléine dans 112 ml de tétrahydrofuranne goutte-à-goutte au cours de 5 minutes. On 20 chauffe le mélange pendant 45 minutes au reflux, on refroidit et verse avec précaution sur un mélange glacial de 1125 ml d'acide acétique à 5% dans l'eau et 2250 ml d'éther. On agite ce mélange biphasique pendant dix minutes et l'on laisse séparer les couches. La couche aqueuse est extraite avec 500 ml d'éther, et 25 les phases éthérées combinées sont lavées successivement avec 3 X 500 ml d'eau, 2 X 500 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 1X 500 ml de solution saturée de NaCl, sé-chées sur du MgS04, filtrées et évaporées pour donner 5,4 g de d 1 -5-benzyl-5,6,6aß,7,8,9a, 10, lOaa-octahydro-1,9-dihydr- 30 oxy-6ß-möthyl-3-(lß-m0thyl-4-ph0nylbutoxy)-benzo[c]qui-noléine sous forme d'une huile légèrement pourprée.

Ce produit est immédiatement repris dans 450 ml de méthanol et hydrogéné à pression atmosphérique sur 4,27 g de Pd/C pendant 3 heures pour donner de la dl-5,6,6aß,7,8,9a, 35

10,1 Oaa-octahydro-1,9-dihydroxy-6ß- méthyl-3-(l ß-nre-thyl-4-phénylbutoxy)-benzo[c]quinoléine après filtration du catalyseur et évaporation du méthanol.

Ce composé est immédiatement dissous dans 210 ml de chlorure de méthylène, la solution est refroidie à 0 °C sous une 40 atmosphère d'azote et traitée successivement avec 1,35 ml de triéthylamine, 1,19 g (9,7 mmole) de 4-diméthylaminopyridine et finalement avec 0,834 ml (8,8 mmole) d'anhydride acétique. Après agitation pendant 30 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 250 ml d'eau et on sépare la couche organique. On 45 extrait la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène, et l'on lave les couches combinées de chlorure de méthylène successivement avec 2 X150 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 150 ml d'eau et une solution saturée de NaCl, on sèche sur du MgS04, filtre et évapore et Chromatographie fina- 50 lement sur 300 g du gel de silice en utilisant de toluène contenant 33 % d'éther comme éluent pour obtenir 1,4 g de dl-5,6,6aß,7,8,9,a,10,10aa-octahydro-l-ac0toxy-9-hydroxy-6ß-m0thyl-3-(lß-m0thyI-4-phenylbutoxy)-benzo[c]quino-léine sous forme de base libre. Le traitement de ce produit en solution éthérée avec du HCl gazeux donne 795 mg de dl-5,6,6aß,7,8,9a, 10,10aa-octahydro-l -acétoxy-9-hydroxy-6ß-m0thyl-3-(lß-möthyl-4ph0nylbutoxy)-benzo[c]quinoMine sous forme de chlorhydrate, pf 213 à 215 °C après filtration et trituration avec de l'acétone, m/e = 437 (m+ 100%). 60

Analyse: Calculée pour C27H3504N.HC1:

C, 68,42; H, 7,66; N,2,96 Trouvée C, 68,48; H, 7,63; N,3,05

55

65

De façon similaire, on prépare 1,1 g de chlorhydrate de dl-5,6,6aß,7,8,9a, 10,1 Oaa-octahydro- l-acétoxy-9-hydroxy-6ß-m0thyl-3-(lß-nrethyI-4-ph0nylbutoxy)-benzo[c]quino-

léine à partir de 3,8 g dl-5,6,6aß,7,8,9a, 10,1 Oaa-octahydro-l-ac6toxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6ß-m0thyl-3-(lß-m6thyl-4-phénylbutoxy)-benzo[c]quinoIéine, pf 202—205 0 (déc.), m/e = 437 (100%, m+).

Analyse: Calculée pour C27H3504N.HC1:

C, 68,42; H, 7,66; N,2,96 Trouvée C, 68,20; H, 7,56; N, 3,04.

Préparation S4

d,l-5,6,6a/?, 7,10,1 Oaa-Hexahyd.ro-1 -hydroxy-6ß-méthyl-3-(2-heptylsulfinyl)benzo[cjquinoléine- 9(8H)-one

On ajoute des quantités équimolaires d'acide m-chloroper-benzoïque et d, 1-5,6,6aß-7,10,1 Oaa-hexahydro-1 -hydroxy-6ß-m0thyl-3-(2-heptyIthio)benzo[c]quinoI0ine-9(8H)-one à un mélange de chloroforme et d'acide acétique (2:1) et l'on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante. On sépare ensuite la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur MgS04 et on l'évaporé à siccité pour obtenir le produit cité en titre.

Préparation S 5

d, l-trans-5,6,6a, 7,10,1 Oa-Hexahydro-1 -hydroxy-6fi-méthyl-3-(2-heptylsulfonyl)benzol[c]quinoléine-9(8H)-one

On répète le mode opératoire de la préparation S 4 mais en utilisant 2 équivalents d'acide m-chloroperbenzoïque d'agent oxydant par mole de réactif thio-éther, pour obtenir le composé cité en titre.

Préparation S 6

d,l-5,6,6a,7-tétrahydro-l-(4-morpholinobutyryioxy)-6fi-mé-thyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one

Aune solution de 0,51 g (1,5 mmole) de d,l-5,6,6a,7-tétra-hydro-l-hydroxy-6p-méthyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]quino-léine-9(8H)-one dans 25 ml de méthylène sec, on ajoute 0,315 g (1,5 mmole) du chlorhydrate de l'acide 4-morpholinobutyrique et on agite le mélange à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte une solution 0,1N de dicyclohexylcarbodiimide dans du chlorure de méthylène (12,5 ml, 1,5 mmole) et on agite le mélange pendant 24 heures. On le filtre ensuite et on l'évaporé pour obtenir le composé cité en titre que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de gel de silice.

Préparation S 7

Chlorhydrate de d,l-trans-5,6,6aß, 7,8,9,10,1 Oaa-octahydro-1 -(4-N-pipéridyl-butyryloxy)-9-hydroxy-6fi-méthyl-3 - (5-phé-nyl-2-pentyloxy)benzo-[c]quinoléine

A une solution 25 °C de 1,0 g (2,53 mmoles) de d,l-trans, 5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahydro-l,9-dihydroxy-6ß-ntethyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,524 g (2,53 mmoles) du chlorhydrate de l'acide 4-N-pipéridylbutyrique et 0,573 g (2,78 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange réactionnel à 25 °C pendant 6 heures puis on le refroidit pendant 12 heures et on le filtre. L'évaporation du filtrat et la trituration du résidu avec de l'éther donne 1,3 g de solide qui est le monochlorhydrate.

IR (KBr) : 2,95, 3,70, 5,65 (C = 0 de l'ester), 6,13 et 6,27[x. Une Chromatographie préparative sur couche mince d'une partie de ce solide sur du gel de silice de 0,5 mm d'épaisseur et l'élution avec un mélange à 10% de méthanol dans du dichlorure de méthylène fournit la base libre, la d,l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahydro-l-(4-N-pip0ridylbutyryl-oxy)-9-hydroxy-6P-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyIoxy)benzo [c]quinoléine.

»H RMN (60 MHz) (ppm) : 1,12 (d, J = Hz, mé-

626 881

38

thyle de la chaîne latérale en C3), 1,25 (d, J = 6Hz, méthyle en C-6), 5,84 (s, 2H aromatiques) et 7,16 (s, 5H).

Le traitement de cette base libre par un excès de chlorure d'hydrogène dans l'éther fournit le dichlorhydrate sous forme d'une poudre hygroscopique.

Préparation S 8

Chlorhydrate de dj-5,6,6a, 7-tétrahydro-l-(4-N-pipéridylbuty-ryloxy)-6§-méthyl-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]-quinoléine-9(8H)-one

10

A une solution à 25 °C de 550 mg (1,41 mmole) de d,l.-5,6,6a,7-tétrahydro-l-hydroxy-6P-méthyl-3-(5-phényl-2-pen-tyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 26 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 291 mg (1,41 mmole) de chlorhydrate 15 d'acide 4-N-pipéridybutyrique et 319 mg (1,55 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite ce mélange réactionnel pendant 18 heures puis on le refroidit à 0 °C et on le filtre. L'évaporation du filtrat et la trituration du résidu avec de l'éther donnent 800 mg du chlorhydrate de la d, 1 -5,6,6a,7-tétrahydro-1 -(4-N-pipé- 20 ridyIbutyryloxy)-6P-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[-c]quinoléine-9(8H)-one sous forme d'une poudre jaune hygroscopique. ©

IR (CHCI3) : 2,92; 4,14 (HN=), 4,69 (ester), 6,00, 6,20 et 6,40. 25

De la même manière, on prépare le chlorhydrate de la d,l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,1 Oaa-octahydro-1 -(4-N-morpholino-butyryloxy)-9-hydroxy-6p-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy) benzo[c]quinoléine à partir de l'acide 4-N-morpholinobutyrique et de la d,l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,10aa-octahydro-l,9-dihy- 30 droxy-6P-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quino-léine.

IR (KBr) : 3,00,3,75,5,67 (ester), 6,15 et 6,30[x.

Préparation S 9 35

dJ_-7,10-Dihydro-l-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-6-méthylbenzo-

[c]-quinoléine-9(8H)-one-éthylènecétal

On ajoute lentement une solution de 371 mg (1,0 mmole) du d, 1,10-dihydro-l-hydroxy-3-(2-heptyloxy)benzo[c] quino-léine-9(8H)-one-éthylènecétal dans 50 ml d'éther à une solu- 40 tion à la température de la glace de 44 mg (2,0 mmoles) de méthyl-lithium dans 25 ml d'éther. On dissout dans de l'éther sec le dérivé 5-lithio-6-méthylé ainsi obtenu et on le traite par de l'oxygène sec pour obtenir le composé cité en titre, après filtration et évaporation du solvant. 45

Formation générale des chlorhydrates

On fait passer un excès de chlorure d'hydrogène dans une solution de la benzo[c]quinoléine appropriée de formule I ou II et l'on sépare le précipité résultant que l'on recristallise dans un 50 solvant approprié par exemple un mélange 1:10 de méthanol et d'éther.

De cette manière, on prépare le sel suivant: d,l-trans-5,6,6aß,7,8,9,10,1 Oaa-octahydro-1-acétoxy-9ß-hydroxy-6ß-m0thyl-3-(5-ph0nyl-2-pentyloxy)benzo[c]-quinoléine, pf 191-193 °C.

m/e —437 (m+)

55

Analyse: Calculée pour C27H3604NC1 :

C, 68,48; H, 7,70; N,2,89% Trouvée: C,68,42; H,7,66; N,2,96%

60

Préparation T1 2-Bromo-5-phénylpentante

A du pentabromure de phosphore, préparé par addition de 65 9,0 g de brome dans 10 ml de chlorure de méthylène à 15,0 g de tribromure de phosphore dans 15 ml de chlorure de méthylène à 0 °C, on ajoute 812 g de 5-phényl-2-pentanol dans du chlorure de méthylène à 0 °C. On agite le mélange pendant 2 heures et demie à 0 °C puis on le laisse réchauffer à la température ambiante. On ajoute 50 ml d'eau, on agite le mélange pendant une heure et on sépare la couche de chlorure de méthylène. On répète l'extraction et on lave les extraits réunis avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure puis on les sèche sur sulfate de magnésium. La concentration des extraits séchés donne 12,4 g du produit cité en titre sous forme d'une huile jaune clair.

RMN 1.6 (D, 3, méthyle, J = 7Hz), 1,6-2,0

(M,4,éthylène), 2,3-3,0 (T large, 2, méthylène benzylique), 3,7^4,2 (M, 1, méthine), 6,9-7,4 (M, 5, aromatiques).

Préparation T2

2-(3,5-Diméthoxyphényl)-5 -phénylpentane

On ajoute goutte à goutte en deux heures une solution de 51,7 g de 1 -bromopropylbenzène dans 234 ml d'éther à un mélange à reflux de 7,32 g de magnésium dans 78 ml d'éther. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 30 minutes supplémentaires puis on ajoute goutte à goutte une solution de 50 g de 3,5-diméthoxy-acétophénone dans 78 ml d'éther et on chauffe à reflux pendant une heure et demie. On arrête la réaction par addition de 234 ml de chlorure d'ammonium saturé, on sépare la couche éthérée et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther, (3 fois 200 ml). On sèche les extraits éthérés réunis sur sulfate de magnésium et on les concentre sous vide ce qui donne 81g d'une huile. On hydrogène 40 g de l'huile dans un mélange contenant 300 ml d'éthanol, 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et 5 g de palladium sur charbon à 5 %. On filtre le catalyseur et on élimine l'éthanol sous vide. On distille le résidu sous vide, ce qui donne 28 g de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phénylpen-tane, pe à 0,125 mm, 154—159 "C.

RMN : ô™c!3 1,25 (d, 3,a-CH3), 1,3-2,1 (M, 4, éthylène), 2,2-2,9 (M, 3, méthylène benzylique, méthinyle), 3,45 (S, 6, méthoxy), 6,2-6,7 (M, 3 aromatiques), 7,2 (S,5, aromatiques).

Préparation T 3

2-(3,5-Dihydroxyphényl)-5 -phénylpentane

On chauffe à 190 °C pendant 2 heures sous agitation vigoureuse un mélange de 22 g de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phé-nylpentane et de 94 g de chlorhydrate de pyridine sous azote. On refroidit le mélange réactionnel, on le dissout dans 200 ml d'acide chlorhydrique 6N. et on le dilue avec de l'eau jusqu'à 600 ml. On extrait la solution aqueuse avec 4 fois 100 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide, ce qui donne 24 g de produit brut. On purifie le produit par Chromatographie sur gel de silice, ce qui donne 19,2 g de 2-(3,5-dihydroxyphényl)-5-phénylpentane sous forme d'une huile.

RMN : ô"^sc,3 1,1 (d, 2, a-méthyle), 1,35-1,65 (M, 4, éthylène), 2,2-2,8 (M, 3, méthylène benzylique, méthinyle), 6,1-6,5 (M, 3, aromatiques) 6,65 (S large, 2, hydroxyle), 7-7,4 (M, 5, aromatiques).

En suivant les modes opératoires des préparations T2 et T3 on prépare les composés indiqués ci-dessous en substituant le 1-bromoalkylbenzène approprié au 1-bromopropylbenzène: 2-(3,5-dihydroxyphényl)-6-phénylhexane.

RMN : ô"gJsCIi 1,1 (D, 3, a-méthyle, J=7 Hz), 1,0-1,9 [M, 6,0CH2(CH2)3-CH(CH3)—Ar], 2,2-2,8 (M, 3, méthylène benzylique, méthinyle), 6,0 (s large, 2 OH phénoliques), 6,2-6,4 (M, 3, aromatique), 7,1-7,4 (M, 5, aromatiques).

1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-phényléthane pf : 76-77 °C

2-(3,5-dihydroxyphényl-4-phénylbutane (huile)

RMN 1,1,1,25 (d, 2, méthyle), 1,45-2,0 (M, 2,méthylène), 2,15-2,7 (M, 3, méthylène benzylique, méthinyle], 6,3 (S, 3, aromatiques), 6,85 (S, 2,recouvrement DzO-OH), 7,1 (S, 5, aromatiques).

39

626 881

Préparation T4

l-(3,5-Dihydroxyphényl)-2-méthyl-4-phénylbutane

On ajoute goutte à goutte 29 ml d'une solution 2,2M de n-butyl-lithium à 31,5 g de bromure de 3,5-diméthoxybenzyI triphényl-phosphonium dans 200 ml de tétrahydrofuranne, en agitant, et l'on agite pendant une demi-heure la solution rouge foncée résultante. On ajoute goutte à goutte 9,4 g de benzylacé-tone et on agite le mélange réactionnel pendant 12 heures. Puis on ajuste le pH à 7 par addition d'acide acétique et l'on concentre le mélange sous pression réduite. On extrait le résidu avec du chlorure de méthylène et on évapore l'extrait, ce qui donne le

1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-méthyl-4-phényl-l-butènebrut sous forme d'une huile. On le purifie par Chromatographie de 400 g sur gel de silice et par élution avec du benzène. On obtient 10 g sous forme d'une huile.

RMN : 1,95 (S, 3), 2,3-3,1 (M, 4), 3,8 (S, 6), 6,15-6,6 (M, 3), 7,1-7,5 (M, 6).

On dissout dans 250 ml d'éthanol 9,4 g du l-(3,5-diméth-oxy-phényl)-2-méthyl-4-phényl-l-butène ainsi préparé et on hydrogène catalytiquement à 3,15 kg/cm2 en présence de 1 g de palladium sur charbon à 10% et de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On obtient 9,4 g de l-(3,5-diméthoxyphényI-2-mé-thyl-4-phénylbutane sous forme forme d'une huile.

RMN : 0,9 (d, 3), 1,35-1,95 (M, 3), 2,2-2,9 (M, 4), 3,75 (S, 6), 6,35 (S, 3), 7,25 (S, 5).

On le déméthyle selon le mode opératoire de la préparation pour obtenir le l-(3,5-dihydroxyphényl)-2-méthyI-4-phénylbu-tane.

On prépare le bromure de 3,5-diméthoxybenzyltriphényl-phosphonium en chauffant à reflux un mélange de 12 g de bromure de 3,5-diméthoxybenzyle et de 14,2 g de triphénylphos-phine dans 200 ml d'acétonitrile pendant une heure. Puis on refroidit le mélange réactionnel et l'on recueille le produit cristallin par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche, 20 g, pf 269-270 °C.

Préparation T 5

2-Méthyl-2-(3,5-dihydroxyphényl)-5-phénylpentane

A une solution de réactif de grignard préparée à partir de 5,5 g de 2-phénylbromoéthane de 0,8 g de magnésium et de 60 ml d'éther sec, on ajoute une solution de 2,75 g de 2-méthyl-2-2 C3,5-diméthoxyphényl)propionitrile dans 20 ml d'éther. On distille l'éther et on le remplace par 50 ml de benzène sec et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 48 heures. On le décompose ensuite par traitement précautionneux avec de l'acide sulfurique dilué et on chauffe sur un bain de vapeur pendant une heure. On extrait ensuite le mélange avec de l'éther, on sèche l'extrait sur MgS04 et on le concentre jusqu'à une huile. La distillation de l'huile sous vide fournit la 2-méthyl-2-(3,5-di-méthoxyphényl)-5-phényl-3-pentanol, pe 168 °C/0,2 mm, 2,32 g (60%).

On dissout 58 g de la pentanone ainsi obtenue dans 400 ml d'éther et on traite par 10 g de borohydrure de sodium à la température ambiante. On agite le mélange réactionnel pendant 12 heures puis on le refroidit et on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique 6N. On chasse l'éthanol sous pression réduite et on extrait le résidu avec de l'éther. On sèche l'extrait sur MgS04 et on lé concentre, ce qui donne 52 g (rendement de 88%) de 2-méthyl-2(3,5-diméthoxyphényl)-5-3-pentanoI sous forme d'une huile.

On reprend 16 g du potassium en poudre dans 100 ml d'éther et on le fait réagir avec 2,5 g de potassium en poudre dans 200 ml d'éther. On ajoute une quantité équimolaire de disulfure de carbone par rapport au potassium et on agite le mélange pendant une demi-heure. Puis on ajoute 9,0 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 6 heures. On filtre la suspension résultante et l'on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans 150 ml d'éther, on ajoute 25 g de nickel de Raney et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 18 heures. L'évaporation de l'alcool et la distillation du résidu donne le 2-méthyl-2(3,5-diméthoxyphényl)-5-5 phényl-3-pentène.

On hydrogène par voie catalytique le dérivé de pentène selon le mode opératoire de la préparation T4 et l'on déméthyle le

2-méthyI-2-(3,5-diméthoxyphényI)-5-phényl-3-pentane résultant selon le mode opératoire de la préparation T3 pour obtenir io le produit.

Préparation T6

En une heure et demie, on ajoute 531 ml d'une solution de 2M de méthyl-lithim (1,06 mole) sous atmosphère d'azote à une 15 solution rapidement agitée de 175 g (0,531 mole) d'acide 3,5-dibenzyloxybenzoïque dans 250 ml d'éther et 1400 ml de tétrahydrofuranne, maintenue à 15-20 °C. Après agitation pendant trois quarts supplémentaires à 10-15 °C, on ajoute lentement 600 ml d'eau en maintenant de réaction en-dessous de 20 °C. 2o On sépare la couche aqueuse et on l'extrait avec de l'éther (3 X 250 ml). On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium (4 fois 300 ml), on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide, ce qui donne une huile qui cristallise lentement dans l'éther isopropyli-25 que. On recristallise le produit brut dans de l'éther-hexane, ce qui donne 104,7 g (59%) de produit, pf 59-61 °C. ,

Préparation T7

3-(3,5-Dïbenzyloxyphényl)crotonate d'éthyle (réaction de 30 Wittig)

On chauffe sous atmosphère d'azote à 170 °C pendant 4 heures un mélange de 43,2 g (0,13 mole) de 3,5-dibenzyloxy-acétophénone et de 90,5 g (0,26 mole) de carbéthoxyméthy-lènetriphénylphosphorane. On refroidit à la température am-35 biante la masse fondue limpide, on la triture avec de l'éther, et l'on enlève par filtration le précipité d'oxyde de triphénylphos-phine. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à un résidu huileux que l'on Chromatographie sur 1500 g de gel de silice en éluant avec des solutions de benzène et d'hexane dont la concentration 40 en benzène va croissant en partant de 40:60 et en finissant avec 100% de benzène. La concentration des fractions appropriées donne un résidu huileux que l'on cristallise dans l'hexane. On obtient 40,2 g (77%), pf 73-75 °C.

45 Analyse: Calculée pour C26H2604:

C, 77,58; H, 6,51%

Trouvée: C, 77,72; H, 6,60%

De la même manière, on prépare le 3-(3,5-diméthoxyphé-50 nyI)-crotonate d'éthyle à partir de la 3,5-diméthoxyacétophé-none (51,7 g) et le carbéthoxyméhtylèneriphénylphosphorane (200 g). On obtient 61,8 g, 86%, pe 146-162 °C à 0,3 mm.

Préparation T8 55 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)-l-butanol

On ajoute une solution de 24,1 g (60 mmoles) de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)crotonate d'éthyle dans 250 ml d'éther à un mélange de 3,42 g ( 90 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 250 ml d'éther. On ajoute 0,18 g (1,35 mmoles) 60 de chlorure d'aluminium et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures puis on le refroidit. Puis on ajoute successivement au mélange réactionnel 3,4 ml d'eau, 3,4 ml d'hydroxyde de sodium 6N et 10 ml d'eau. On filtre les sels minéraux qui précipitent puis on concentre le filtrat sous vide, ci qui donne 65 l'alcool désiré sous forme d'une huile, 2,4 g (98%).

Rf = 0,25 [sur gel de silice /benzène (18) : acétate d'éthyle

(1)]

m/e-362(m+)

626 881

40

Analyse: Calculée pour ^-'24^26^3*

C, 79,53; H, 7,23%

Trouvée: C,79,37; H, 7,11%

De la même manière, on réduit le 3-(3,5-diméthoxyphényl)-crotonate d'éthyle (60,4 g) en 3-(3,5-diméthoxyphényl)butanol (48,0 g, 90%).

Préparation T9

Tosylate de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)butyle

On ajoute 11,1 g (58,1 mmoles) de chlorure de tosyle à une solution de 20,7 g (57 mmoles) de 3-(3,5-dibenzyIoxyphényl)-1-butanol dans 90 ml de pyridine à — 45 °C. On maintient le mélange réactionnel à — 35 °C pendant 18 heures puis on le dilue avec 1500 ml d'acide chlorhydrique 2N froid et on extrait avec de l'éther (5 fois 250 ml). On lave les extraits réunis avec une solution saturée de chlorure de sodium (4 fois 250 ml) puis les lèche sur Na2S04. La concentration de l'extrait séché fournit le produit sous forme d'une huile. On le cristallise par traitement avec un mélange d'éther et d'hexane. On en obtient 24,63 g (84%).

Analyse: Calculée pour Q1H32O5S:

C, 72,06; H, 6,24%

Trouvée: C, 72,05; H, 6,29%

Préparation TIO

3-(3-Dibenzyloxyphényl)-l-phénoxybutane

On ajoute une solution de 4,56 g (48,6 mmoles) de phénol dans 40 ml de diméthylformamide, sous atmosphère d'azote, à une suspension de 2,32 g d'hydrure de sodium (48,6 mmoles d'un produit à 50% préalablement lavé au pentane) dans 70 ml de diméthylformamide à 60 °C. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 60-70 °C après quoi on ajoute une solution de 23,93 g (46,3 mmoles) de tosylate de 3-(3,5-dibenzyloxyphé-nyl)butyle dans 80 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à 80 °C pendant une demi-heure puis on le refroidit jusqu'à la température ambiante on le dilue avec 500 ml d'eau froide et on l'extrait avec de l'éther, (4 fois 400 ml). On lave les extraits réunis successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N froid (2 fois 300 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium (3 fois 300 ml) puis on les sèche sur Na2S04. L'élimination du solvant sous pression réduite forunit le produit sous forme d'une huile. On dissout le résidu huileux dans du benzène et on le filtre sur gel de silice (100 g). La concentration du filtrat sous pression réduite donne un produit sous forme d'une huile 14,86 g (73%).

Rf = 0,7 (gel de silice, benzène)

m/e-438 (m+)

Analyse: Calculée pour C3UH30O3:

C, 82,16; H, 6,89%

Trouvée: C, 82,07; H, 6,48%

Préparation Tll

3-(3,5-Dihydroxyphényl)-l-phénoxybutane

On hydrogène pendant 2 heures sous 4,2 kg/cm2 d'hydrogène en présence de 1,5 g de palladium sur charbon à 10% une solution de 14,7 g (133,5 mmoles) de 3-(3,5-dibenzyloxyphé-nyl)-l-phénoxybutane dans un mélange de 110 ml d'acétate d'éthyle, de 110 ml d'éthanol et de 0,7 ml d'acide chlorhydrique concentré. L'élimination du catalyseur par filtration et la concentration du filtrat donnent une huile. On purifie l'huile par chormatographie sur 100 g de gel de silice en éluant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle comprenant de 0 à 10% d'acétate d'éthyle. On réunit les fractions du milieu et on les concentre pour obtenir le produit cité en titre: 7,8 g (80%) sous forme d'une huile.

Rf = 0,25 [gel de silice, benzène (4), méthanol (1)] m/e-258 (m+)

118°3:

Analyse: Calculée pour C^Hf 5 C, 74,39; H, 7,02%

Trouvée: C, 74,13; H, 7,00%

Préparation T12

l-Bromo-3-(3,5-diméthoxyphényl)butane 10 On ajoute une solution de 5,7 ml (0,06 mole) de tribromure de phosphore dans 30 ml d'éhter à une solution de 30,0 g (0,143 mole) de 3-(3,5-diméthoxyphényl)-l-butanol dans 20 ml d'éther à une température de — 5 °C à —10 °C, et l'on agite le mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures et 15 demie. Puis on le réchauffe jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 30 minutes supplémentaires. On verse le mélange sur 200 g de glace, et on extrait le mélange résultant avec de l'éther (3 fois 50 ml). On lave les extraits réunis avec une solution à 5% d'hydroxyde de sodium (3 fois 50 ml), une solu-20 tion saturée de chlorure de sodium (1 fois 50 ml) et on sèche sur Na2S04. L'élimination de l'éther et la distillation sous vide du résidu fournissent le produit cité en titre ; 25 g (55%), pe 125-132 °C à 0,4 mm.

25 Préparation T13

4-(3,5Dihydroxyphényl)-l-(4-pyridyl)pentane

On ajoute un mélange de 19,0 g (35,4 mmoles) de bromure de 3-(3,5-diméthoxyphényl)butyltriphénylphosphonium dans 50 ml de diméthylsulfoxyde à 3,79 g (35,4 mmoles) de 4-pyridi-30 necarboxaldéhyde dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Puis on ajoute le mélange résultant goutte à goutte à une suspension de 1,87 g (39 mmoles) d'hydrure de sodium à 50% dans 20 ml de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'azote à 0-5 °C. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant une heure à 35 0-5 °C puis on le concentre sous pression réduite. On dilue le concentré avec 200 ml d'eau puis on l'acidifie avec HCl 6N. On extrait la solution acide aqueuse avec du benzène (4 fois 50 ml). Puis on l'alcalinise et on l'extrait avec de l'acétat d'éthyle (3 fois 50 ml). L'évaporation des extraits réunis après séchage 40 (MgS04) fournit Ie4-(3,5-diméthoxyphényI)-l-4-(pyridyl)-l-pentène, 7,1 g, 70%, sous forme d'une huile.

L'hydrogénation catalytique du dérivé de pentène ainsi obtenu selon le mode opératoire de la préparation T4, fournit le 45 4-(3,5-diméthoxy-phényl)-l-(4-pyridyl)pentene en rendement quantitatif; pf 131-133 °C.

On déméthyle le dérivé de pentane ainsi obtenu en chauffant un mélange de 7,15 g (25 mmoles) du composé et de 105 g de chlorhydrate de pyridine sous atmosphère d'azote à 210 °C 50 pendant 8 heures. On verse le mélange chaud dans 40 ml d'eau et l'on alcanilise la solution résultante avec de l'hydroxyde de sodium 6N. On chasse l'eau et la pyridine par distillation sous vide. On ajoute au résidu 50 ml d'éthanol et l'on filtre les sels minéraux qui précipitent. On concentre le filtrat sous vide et 55 l'on Chromatographie le résidu sous 150 g de gel de silice en utilisant comme agent d'élution 4 litres d'éthanol à 5 % dans du benzène, un litre d'éthanol à 10% dans du benzène 11 d'éthanol à 13 % dans du benzène et 5 1 d'éthanol à 16% dans du benzène. On isole le produit sous forme d'un solide vitreux, par concen-60 tration des fractions appropriées de l'éluat. On obtient 5,0 g (78%).

On prépare le bromure de 3-(3,5-diméthoxyphényl)butyl-triphényl-phosphonium en chauffant à reflux un mélange de l-bromo-3-(3,5-diméthoxyphényl)butane (21,5 g, 78,5 65 mmoles) et de triphénylphosphine (20,5 g, 78,5 mmoles) dans 60 ml de xylène pendant 18 heures. Puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on le filtre. On lave le gateau de filtration à l'éther et on le sèche dans un

41

626 881

dessicateur sous vide ce qui donne 36,4 g (86%) de produit, pf 190-200 °C.

Préparation T14

Oxyde de 3,5-diméthoxy-a-méthylstyrène

A une solution de 69,4 mmoies de méthylure de diméthyl-sulfoxonium, dans 65 ml de diméthylsulfoxyde à la température ambiante, on ajoute 10 g (55,5 mmoles) de 3,5-diméthoxyacé-tophénone solide. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 25 °C, pendant une demi-heure à 50 °C, puis on le refroidit. On dilue le mélange avec 50 ml d'eau et on l'ajoute à un mélange de 200 ml d'eau glacée, 250 ml d'éther et 25 ml d'éther de_pétrole de bas point d'ébullition. On lave l'extrait organique deux fois avec de l'eau (250 ml, on le sèche sur MgS04 et on l'évaporé jusqu'à une huile. La distillation fractionnée de l'huile fournit 8,0 g (75%) de l'oxyde de 3,5-di-méthoxy-a-méthylstyrène, pe 93-97 °C, 0,2 mm.

IR (CCU): 2780,1595,1196,1151,1058 cm"1 UV (éthanol à 95%) *.max = 279 nm (e = 2068) m/e-194 (m+)

RMP (CDCI3) (60 MHz): ô 1,70 (S, CH3-), 2,76 (d, O O

J=6 Hz, / \ H) 2,95 (d, J=6 Hz), / \ H), 3,81 (S, CH3O-), 6,41 (t, J=2 Hz, ArH) et 6,58 (d, J=2 Hz, ArH).

Analyse: Calculée pour CnHi403:

C, 68,02; H, 7,27%

Trouvée: C, 67,96; H, 7,28%

Préparation T15

Oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-2-hydroxypropyle et de 2-phényléthyle

On chauffe à 110 °C pendant 30 minutes un mélange de 30 ml (251 mmoles) de 2-phényléthanol sec et de 690 mg (30 mmoles) de sodium métallique. On refroidit à 60 °C la solution 1M résultante de 2-phényléthylate de sodium, on ajoute 2 g (10,3 mmoles) d'oxyde de 3,5-diméthoxy-a-méthylstyrène et on chauffe le mélange réactionnel 15 heures à 60 °C. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à un mélange d'éther et d'eau. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On chasse l'excès de 2-phényléthanol par distillation sous vide (pe environ — 65 °C, 0,1 mm), ce qui laisse un résidu de 3,5 g. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne sur gel de silice 60 de Merck (330 g) et on élue en fractions de 15 ml avec un mélange de 60% d'éther dans du pentane. Les fractions 52-88 fournissent 2,9 g (89%) d'oxyde de 2-(3,5-di-méthoxyphényl-2-hydroxypropyle et de 2-phényléthyle. IR (CC14): 3534,1595,1202,1153 cm"1 UV (éthanol à 95%): 278 (e = 1830), 273 (e =

1860).

m/e-316 (m+)

RMP (CDC12, 50 MHz): ô 1,46 (S, CH3-), 2,86 (S, OH), 2,86 (t, J=7 Hz, -CH2-Ph), 3,53 (S, CH20), 3,71 (t, J=7 Hz, -CH20), 3,80 (S, OCH3), 6,38 (t, J=2 Hz, ArH), 6,61 (d, J=2 Hz, ArH) et 7,23 (S, PhH).

Analyse: Calculée pour C19H2404:

C, 72,12; H, 7,65%

Trouvée: C, 71,92; H,7,63%

Préparation T16

Oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)propyle et de 2-phényléthyle A une solution à 0 °C d'oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-2-hydroxypropyle et de 2-phényléthyle (550 mg, 1,74 mmole), dans 2 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 477 ml (5,22 mmoles) d'oxychlorure de phosphore. On laisse ce mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à 20 °C en une heure et demie. Puis on l'agite pendant une heure et demie à 20 °C et on l'ajoute à 150 ml d'éther et 100 ml de carbonate de sodium à 5 %. On sépare la phase organique et on la lave avec du carbonate de sodium à 15 % (3 fois 50 ml), on la sèche sur sulfate de mangésium et on l'évaporé jusqu'à une huile. On dissout l'huile 5 dans 15 ml d'éthanol absolu, on ajoute 100 mg de palladium sur charbon à 10% et l'on agite le mélange sous une atmosphère d'hydrogène gazeux. Quand la prise d'hydrogène cesse (26,5 ml, 20 minutes), on filtre le mélange réactionnel sur terre de diatomées et on évapore le filtrat jusqu'à une huile. On puri-10 fie l'huile par Chromatographie sur couche mince préparative sur une plaque de gel de silice, on élue deux fois avec un mélange 10:1 de pentane et d'éther, ce qui donne 211 mg (40%) de l'oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)propyle et de 2-phényl-éthyle.

15 IR (CC14): 1600,1205,1155,1109 cm" '.

m/e-300 (m+)

RMP (CDC13, 60 MHz) ô 1,22 (d, J=7 Hz, CH3-), 2,82 (t, J = 7 Hz, CH2Ph), 2,8 (H-C-Me), -3,6 (-CH2-0-CH2-), 3,75 (S, OCH3), 6,35 (m, ArH) et 7,18 (S, PhH).

20

Préparation T17

Oxyde de2-(3,5-dihydrophényl)-propyle et de 2-phényléthyle On chauffe à 190 °C pendant 6 heures un mélange de 25 195 mg (0,65 mmole) d'oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)pro-pyle et de 2-phényléthyle, de 0,4 ml (4,96 mmoles) de pyridine et de 4 g (34,6 mmoles) de chlorhydrate de pyridine sec. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à un mélange de 100 ml d'eau et de 150 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré une 30 fois avec de l'eau (50 ml) puis avec un second extrait éthéré (50 ml) de la phase aqueuse, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé jusqu'à une huile. On purifie l'huile par Chromatographie sur couche mince préparative sur plaques de gel de silice, on élue 6 fois avec un mélange à 30% d'éther dans du 35 pentane, ce qui donne 65,8 mg (37%) de l'oxyde de 2-(3,5-dihydroxyphényl)propyle et de 2-phényléthyle.

IR (CHCI3) ; 3559,3279,1605,1147,1105 cm"1 m/e-272 (m+)

RMP (CDCIj, 60 MHz), ô 1,18 (d, J=7 Hz, CH3-), 2,80 (t, J=7 Hz, -CH2Ph), 2,80 (H-C-Me), 3,4-3,8 (-CH2OCH2-), 6,08 (t, J=2 Hz, ArH), 6,21 (d, J=2 Hz, ArH) et 7,16 (S,

PhH).

Préparation T18 45 4-(3,5-Dihydroxyphényl)-l-phénoxypentane

Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte en une heure trois quarts un mélange de 50,0 g (0,15 mole) de 3,5-dibenzyloxyacétophénone dans 175 ml de tétrahydrofuranne et de 7,18 g (0,15 mole) de bromure de 3-phénoxypropyItriphé-50 nylphosphonium dans 450 ml de diméthylsulfoxyde, à une suspension d'hydrure de sodium à 50% (7,89 g, 0,165 mole) (préalablement lavée au pentane) dans 75 ml de tétrahydrofuranne, maintenue à 0,5 °C. Après 4 heures d'agitation à 0 °C-5 °C, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la tempéra-55 ture ambiante, puis on l'agite soigneusement dans 2000 ml d'eau glacée, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (5 fois 400 ml). On lave les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium (3 fois 300 Ml), on sèche sur sulfate de sodium 60 et on concentre sous vide, ce qui donne une huile que l'on triture avec de l'éther pour faire précipiter l'oxyde de triphényiphos-phine. La filtration puis la concentration du filtrat donnent un résidu huileux que l'on Chromatographie sur 1300 g de gel de silice en éluant avec un mélange de benzène et l'hexane allant de 65 30 à 100 % de benzène. A partir des fractions du milieu, on isole sous forme d'une huile 51 g (75 %) de 4-(3,5-dibenzyloxyphé-nyl)-l-phénoxypentène-3, Rf 0,8 (gel de silice, benzène:hexane 2:1); m/e 450 (m+)

626 881

42

Analyse: Calculée pour C31H3()C>3:

C, 82,63; H, 6,71%

Trouvée: C, 82,90; H, 6,69%

On hydrogène pendant 12 heures sous 3,85 kg/cm2 d'hydrogène en présence de Pd/C â 10%, une solution de 51 g (0,113 mole) de 4-(3,5-dibenzyloxyphényl)-l-phénoxypen-tène-3 dans un mélange de 160 ml d'éthanol absolu, de 160 ml d'acétate d'éthyle et de 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré. L'élimination du catalyseur par filtration et la concentration du filtrat sous vide fournissent 30,8 g (100%) du produit sous forme d'une huile visqueuse.

Analyse: Calculée pour Cl7H,nO-,:

C, 74,97; H, 7,40%

Trouvée: C, 74,54; H, 7,45%

Préparation T19 3-Hydroxy-5-pentylaniline

On réunit 1,8 g (0,01 mole) d'olivétol, 2,65 g (0,05 M) de chlorure d'ammonium, 5,2 g (0,05 mole) de bisulfite de sodium et 12,5 ml d'hydroxyde d'ammonium et on les chauffe dans une bombe en acier à 230 °C pendant une demi-heure. Puis on refroidit la bombe et on dissout le contenu dans 350 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 300 ml d'acide chlorhydrique à 10%, on agite le mélange puis on sépare la couche organique. On répète l'extraction deux fois supplémentaires. On neutralise la solution acide aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 6N et on l'extrait avec du chloroforme (3 fois 300 ml). On sèche et on concentre les extraits chloroformiques réunis. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le décolore avec du charbon et on le concentre. L'addition d'hexane au résidu le fait cristalliser: 270 mg; pf 88-91 °C. Quand on le recristallise dans un mélange 1:1 chaud d'acétate d'éthyle et d'hexane, il fond à 95-96 °C. Analyse: Calculée pour CnH17ON:

C,73,70; H,9,56; N,7,81%

Trouvée: C, 73,64; H, 9,62; N,7,91%

Préparation T20

d, 1 -N-Acétyl-3-hydroxy-5- (5 -phényl-2 -pentyl)aniline

On agite à la température ambiante pendant 45 minutes, une solution de 2,4 g (9,5 mmoles) de d,l-3-hydroxy-5-(5-phé-nyl-2-pentyl)aniline dans 24 ml de pyridine et 24 ml d'anhydride acétique. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. Après 10 minutes d'agitation, on sépare la phase organique et on la lave successivement avec de l'eau (4 fois 100 ml), une saumure (une fois 100 ml), on la sèche sur MgS04, on la filtre et on la concentre ce qui donne 3,5 g de d,l-N-acétyl-3-acétoxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline brute. On agite une solution de la d,l-N-acétyl-3-acétoxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline et de 1 g de carbonate de potassium dans 100 ml de méthanol à la température ambiante pendant une heure, on la filtre, on la concentre et on la dissout dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution organique avec de l'eau, on la sèche sur MgS04 et on la concentre jusqu'à une huile qui cristallise dans l'hexane en donnant 1,5 g de d,l-N-acétyl-3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline, pf 128-130 °C m/e-297 (m+)

'H RMN (60 Hz) ô^i, (ppm): 8,64 (s large, 1H, -NH), 7,12,6,58 et 6,45 (s large, ÌH variable, ArOH), 2,19-2,78 (m, 3H, Ar-CH, et Ar-CH2), 2,05 (s, 3H, CH3-C) (=0)-), 1,3-1,78 (m, 4H, (CH2)2,1,12 (d, 3H,-C-CH3).

Préparation T21

d,l-3-Benzyloxy-5-(5-phényl-2-pentyl)-aniline

A une solution agitée de 1,2 g (4,03 mmoles) de d,l-N-acétyl-3-hydroxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 193 mg (4,03 mmoles) d'hydrure de sodium à 50%. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute 1,38 g (8,06 mmoles) d'alpha-bromotoluène et l'on poursuit l'agitation pendant 16 heures. Puis on filtre le mélange réactionnel, on ajoute 1 ml d'acide acétique au filtrat que l'on concentre ensuite et que l'on Chromatographie (gel de silice, benzène/ éther 2:1 comme éluant) ce qui donne 1,43 g de d,l-N-acétyl-3-benzyloxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline sous forme d'une huile.

5 m/e — 387 (m+)

!H RMN (60 MHz) (ppm): 7,88 (s large, IH, N-H), 7,38,7,20,6,84,6,59 (s larges, 5H, 6H, IH, 1H, aromatiques), 5,0 (s, 2H, -0-CH2Ar), 2,21-2,98 (m, 3H, Ar-CH et Ar-CH2), 2,07 (s, 3H, CH3-C(=0)-N), 1,30-1,69 (m, 4H, io I

-(CH2)2), 1,15 (d, 3H, CHj-C -Ar).

On chauffe à reflux sur un bain de vapeur pendant 4 jours une solution de 1,4 g de d,l-N-acétyl-3-benzyloxy-5-(5-phényl-2-pentyl)-aniline, de 14 ml d'hydroxyde de potassium à 20%, 15 de 14 ml de méthanol et de 10 ml de 2-propanol. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 10 minutes. On sépare la phase organique et l'on extrait de nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les solutions organiques, on les sèche sur 20 MgS04, on les concentre sous vide, et on les Chromatographie sur 35 g de gel de silice en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'éther comme éluant, et l'on obtient la d, l-3-benzyloxy-5-(5-phényl-2-pentyl)aniline sous forme d'une huile, m/e-345 (m+)

25 !H RMN (60 Hz) ô™ci, (ppm): 7,32 (s large, 5H, aromatiques) 7,13 (s large, 5H, aromatiques), 6,01-6,33 (m, 3H, aromatiques), 4,95 (s, 2H, ArCHzO), 3,48 (s large, 2H, variable, NH2), 2,17-2,88 (m, 3H, Ar-CH et Ar-CH,), 1,32-1,76 (m, 4H, (CH2)2), 1,14 (d, 3H, -C-CH3).

30

Préparation T22

Mésylate de dyl -5-phényl-2-pentanol

A une solution agitée de 482 g (2,94 moles) de 5-phényl-2-pentanol dans 2250 ml de tétrahydrofuranne à 0 °C, on ajoute 35 300 Ml de chlorure de méthanesulfonyle, à une vitesse telle que la température interne ne s'élève pas au-dessus de 10 °C (durée totale d'addition 4,5 heures). Une fois l'addition terminée; on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, et on poursuit l'agitation pendant une heure sup-40 plémentaire. On filtre le mélange réactionnel et on concentre la liqueur surnageante jusqu'à une huile jaune clair (2800 g) que l'on dissout dans 2 1 de chloroforme et qu'on lave avec de l'eau (4 fois 1 litre) une saumure (1 fois un litre), que l'on traite par 50 g de charbon, que l'on sèche sur MgS04, que l'on filtre sur 45 terre de diatomées, et que l'on concentre jusqu'à une une huile orange clair (687 g, rendement de 95 %). Ce matériau peut être utilisé sans autre purification.

'H RMN (60 Hz) ô™q. : (ppm) 7,23 (s, 5H, aromatiques), 4,53-5,13 (m, lH,-CH-0-), 2,93 (s, 3H, 0-S02-CH3), so 2,42-2,93 (m, 2H, -CH,C6H5), 1,50-1,92 (m, 4H, -(CH2)2-), 1,23 (s, 3H, O-CH-CH3).

De même on prépare les mésylates suivants à partir des alcools appropriés:

mésylate de 4-phénylbutanol, huile jaune 55 m/e —228 (m+)

'H RMN (60 MHz) (ppm) 7,22 (s large, 5H, aromatiques), 4,08-4,34 (m, 2H, -CH2-0-), 3,93 (s, 3H, S02CH3), 2,40-2,82 (m, 2H, -CH2C6H5), 1,51-1,93 (m, 4H, -(CH2)2-). Mésylate de ^-2-octanoI, huile incolore «o [a]25 = _ 9)695 « (c _ 2,6, CHCI3)

'H RMN (60 Hz) ppm: 4,79 (q large, 1H, -CH-O), 2,97 (s, 3H, S, CH3), 1,40 (d, 3H, CH3-CH), 0,87 (t, 3H, CH3-che-), 1,0-2,0 (m, 10H, -(CH2)5-).

Mésylatede d-2-octanol 65 Mb5 = +9,238 0 (C=2,8, CHCI3)

'H RMN, identique à la forme 1.

On donne ci-après un aperçu de quelques composés obtenus par le procédé de l'invention.

6a, 10a = trans (1): chlorhydrate (d): décomposition

R*

R,

R«

Z-W

Calculée C H

c2h5

h ho>

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

68,88

7,85

n-C4H9

H

rf»

OCH (CH3) (CH2)3C6H5

69,82

8,20

n—C5Hi !

H

H<'>

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

70,23

8,37

n_CéH13

h hd)

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

70,61

8,53

(CH2)2

c6h5

H

H<">

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

72,39

7,51

n-C3H7

H

ch3(1)

OCH(CH3)(CH2)3C6Hs

69,79

8,21

n-C4H9

h ch3<"

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

70,21

8,37

ch3

h

CH3(,)

C(CH3)2(CH2)sCH3

69,06

9,37

ch3

h h

C(CH3)2(CH2)sCH3

74,77

9,79

ch3

h h<»

OCH2CH2C6Hs

66,73

7,00

ch3

h ch3("

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

68,90

7,85

ch3

h h'»

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

68,42

7,66

ch3

h ho

OCH(CH3)(CH2)3c6H5

68,42

7,66

ch3

h h0)

OCH(CH3)(CH2)3C6Hs

68,42

7,66

ch3

h h0>

OCH(CH3)(CH2)3C6Hs

68,42

7,66

h ch3

n-C4H9 H

h ho

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

0(ch2)3c6h5

67,33

7,23

Composés préparés par les méthodes des

Exemples 4—11,14,15,17 et 18

(a): 2A = un des deux diastéréomères;

2B: l'autre des deux diastéréomères de la chaîne -Z-W.

Analyse

Trouvé

N

C

H

N

m/e

P.F.

Z-W(a»

(m+)

(°C)

2,87

67,58

7,52

2,87

451

154-

157

2,71

70,05

8,44

2,66

479

195-

196

2,64

70,04

8,16

2,59

493

209-

210

2,58

68,75

8,19

2,51

507

196-

199

2,48

72,33

7,38

2,50

527

199-

200

2,72

69,76

8,16

2,74

479

154-

156

2,64

71,02

8,43

2,66

493

106-

108

3,10

67,27

8,97

2,88

415

129-

130(d)

3,49

70,47

9,24

3,24

401

114-

115

3,24

66,27

6,93

3,18

395

210-

212

2,87

68,60

7,92

2,77

152-

2A, levo

154(d)

2,96

68,18

7,61

2,96

145-

2 A, levo

154(d)

2,96

68,09

7,47

2,94

224-

2B, levo

225(d)

2,96

68,48

7,63

3,05

437

213-

2B

2i5(d>

2,96

68,20

7,66

3,04

437

202-

2A

205(d)

479

huile

3,14

67,60

7,22

3,06

409

138-

140(d)

R.

r6

R

Z-W

Calculé C H

COCH3

ch3o)

a-OH

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

68,88

7,85

coœ3

CH,<»

ß-OH *)

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

68,88

7,85

COCH3

COQHj

ß-OCOC6H5

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

COCH3

coc6h5

ß-OCOC6H5

NOCH(CH3)(CH23C6H5

76,24

6,72

H

COCH3

ß-OH

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

74,11

8,06

H

COCH3

ß-OCOCH,

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

72.62

7.78

H

H(1)

ß-OH

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

69,49

7,94

H

H<»

ß-OH

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

69,49

7,94

COCH3

h(i)

ß-OCOC6H5

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

75,37

7,26

h ch3o

ß-OH

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

69,99

8,14

h n-CA"»

ß-OH

och(ch;)(ch2)3c6h5

71,34

8,84

coch3

h

COC3 H7 (CH2)2

c6h5o

ß-OCOC3H7 ß-OH

OCH(CH3)(CH2)3C6H5 OCH(CH3)(CH2)3CftH5

74,49

8,22

H

n-C5H„<»

ß-OH

OCH(CH3)(CH2)3C6H5

71,74

8,84

6a, 10a = trans *) 6a, 10a = eis

(1), (a): voir p. 43

Analyse

Trouvé

N

C

H

N

m/e

P.F.

(m+)

(°C)

2,87

68,42

7,78

2,74

451

159-

162

2,87

68,55

7,77

2,86

451

114-

148-

149

2,17

76,02

6,90

2,30

139-

141

3,20

74,11

7,84

3,28

437

195-

196

2.92

72.26

7.72

2.94

479

158-

161

3,25

64,69

7,46

3,02

395

178-

183(d)

3,25

67,07

7,45

3,16

395

17-

183(d)

2,59

75,75

7,19

2,68

541

131—

133

3,14

70,11

8,21

3,14

409

238-

240

2,79

70,33

8,36

2,91

451

238-

240(d)

89-91

2,48

73,37

8,04

2,24

527

207-

210

2,79 70,74 8,57 2,82 222-

224

2B

levo

45

626 881

N

fr. u fÛ Z-S

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