CH623586A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH623586A5
CH623586A5 CH744779A CH744779A CH623586A5 CH 623586 A5 CH623586 A5 CH 623586A5 CH 744779 A CH744779 A CH 744779A CH 744779 A CH744779 A CH 744779A CH 623586 A5 CH623586 A5 CH 623586A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
hydrogen
formula
amino
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
CH744779A
Other languages
English (en)
Inventor
Howard John Schaeffer
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10402412&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CH623586(A5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of CH623586A5 publication Critical patent/CH623586A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Purine, von denen insbesondere die 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-Derivate, wie Adenin, Guanin, Thioguanin und 2,6-Diaminopurin, von Bedeutung sind.
Über die Synthese verschiedener acyclischer Purin-Nucleo-side wurde von Schaeffer et al. in J. Med. Chem. 14 (1971) 367 in einer Studie über die Wechselwirkung zwischen Adenos-indesaminase und dem Enzymsubstrat berichtet, wobei insbesondere 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-adenin erwähnt und über die Messung von dessen Substrataktivität mit Adenos-indesaminase berichtet wurde.
Es wurde nun gefunden, dass substituierte Purine der Formel I
R
worin X Sauerstoff oder Schwefel und R1, R2, R3, R4, Rs und R6 verschiedenartige Substituenten darstellen, eine Antivirus-Wirkung zeigen und insbesondere gegenüber den verschiedenen Arten von DNA- und RNA-Viren wirksam sind, wie sowohl in vitro als auch in vivo-Versuche zeigten. Diese Verbindungen sind insbesondere gegen die folgenden Viren wirksam: Cytomegalovirus, Adenovirus, insbesondere Adenovirus 5, Rhinovirus, Mengovirus und Sindbisvirus, ferner ganz besonders gegen Kuhpocken- und Herpes-Viren, einschliesslich H. simplex, H. zoster und H. varicella, bei Säugetieren, welche Krankheiten, wie Keratitis herpetica bei Kaninchen und Encephalitis herpetica bei Mäusen, hervorrufen. Darüberhinaus sind die Verbindungen zur Behandlung von Mononucleosis infectiosa nützlich.
In Formel I bedeuten:
X Sauerstoff oder Schwefel;
R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Azido, Mercapto, Alkylthio, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino;
R2 Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azido ; R3 Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Benzyloxyalkyl oder Phenyl;
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoyloxy, Benzoyloxymethyl, Benzyloxy, Sulfamoyloxy, Phosphato, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder substituiertes Carbamoyl der Formel NH-CO-Z, worin Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Sulfonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl,
Aryl oder Aralkyl; und R6 Wasserstoff oder Alkyl;
vorausgesetzt, dass, sofern X Sauerstoff und R2, R3, R4 und R6 Wasserstoff bedeuten, R1 nicht Amino oder Methylamino bedeutet, wenn R5 Hydroxy, Wasserstoff oder Benzyloxy darstellt; ausserdem vorausgesetzt, dass R1 nicht Chlor bedeutet, wenn R2 Wasserstoff ist; weiterhin vorausgesetzt,
dass R1 nicht Äthylamino oder Amino bedeutet, wenn X Sauerstoff, R2, R3, R4 und Rs Wasserstoff und R6 Methyl darstellen.
Die Verbindungen der Formel I sind mit Ausnahme der aufgrund der Arbeiten von Schaeffer et al. (I.e.) und von J. J. McDonald et al. (Phytochemistry 10 (1971) 1429) ausdrücklich ausgeschlossenen neu.
Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin
X Sauerstoff;
R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto,
Alkylthio, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Azido;
R2 Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azido;
R3 Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette,
Cycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl;
R4 Wasserstoff oder Hydroxy;
Rs Wasserstoff, Hydroxy, Benzoyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Carboxypropionyloxy, Acetoxy, Benzyloxy, Benzoyloxymethyl, Phosphato, Sulfamoyloxy, substituiertes Carbamoyl der Formel NH-CO-Z, worin Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Sulfonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet; und R6 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, vorausgesetzt, dass a) R5 nur dann Hydroxy bedeutet, wenn R1 Hydroxy, Alkylthio, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino, R2 Amino und R6 Wasserstoff darstellen;
b) Rs nur dann Hydroxyalkyl bedeutet, wenn R1 Hydroxy darstellt;
c) Rs dann Wasserstoff bedeutet, wenn R1 Hydroxy oder Halogen darstellt;
d) nur dann Rs Benzoyloxy darstellt, wenn R2 nicht Halogen bedeutet;
e) Rs nur dann Acetoxy bedeutet, wenn R1 und R2 beide Amino oder Halogen bedeuten;
f) R5 nur dann eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH-CO-Z, worin Z der Gruppe -CH(NH2)-CTh-CfiHs entspricht, bedeutet, wenn R1 Dialkylamino darstellt; ausgenommen, dass R2 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R5 Hydroxy und R1 Monoalkylamino darstellen;
g) R1 nur dann Chlor bedeutet, wenn R2 nicht Wasserstoff darstellt;
h) R1 nicht Amino oder Monoalkylamino bedeutet, wenn Rs Benzyloxy und R2, R3 und R6 Wasserstoff darstellen;
und i) R1 nicht Äthylamino oder Amino bedeutet, wenn R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff und R6 Methyl bedeuten,
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
623586
4
sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Aufgrund ihrer starken Wirkung sind diejenigen Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, worin
X Sauerstoff;
R1 Halogen, Amino, Hydroxy oder Alkylthio;
R2 Amino;
Rs Hydroxy, Benzoyloxy, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder Hydroxyalkyl; und R3, R4 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, vorausgesetzt, dass Rs nur dann Hydroxyalkyl bedeutet, wenn R1 Hydroxy darstellt, und dass R5 nur dann Acetoxy bedeutet, wenn R1 Amino darstellt.
Verbindungen der Formal A, worin
X Schwefel;
R1 Halogen, Amino oder Monoalkylamino; und R2, R3, R4, Rs und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, haben sich ebenfalls als hochwirksam erwiesen.
Als Halogensubstituent wird Chlor bevorzugt. Alkyl bedeutet im vorliegenden Fall allgemein eine Gruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8, Kohlenstoffatomen.
Als Säureadditionssalze, die für therapeutische Anwendungen bevorzugt sind, kommen insbesondere solche in Betracht, die sich von pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren, wie Milchsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, herleiten.
Gegenstand der Erfindung ist das in Patentanspruch 1 definierte Verfahren.
Für A kommen beispielsweise reaktive Reste organischer oder anorganischer Säuren, z. B. Halogen oder Carboxylat, in Betracht. Bedeutet Q eine abspaltbare Gruppe, so ist diese bevorzugt eine Acylgruppe.
Die bevorzugte Methode zur Durchführung des Verfahrens besteht in der Kondensation von Purinen, die in 2- und 6-Stellung die gewünschten Substituenten tragen, mit einem acyl- oder aralkyl-blockierten 2-Halogenalkoxy-äthanol, z. B. 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid, in einem stark polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Dabei wird allgemein ein längerer Zeitraum, z. B. von mehreren Tagen, benötigt, um vernünftige Ausbeuten zu erhalten.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Kondensation durch Einwirkung von Wärme, z. B. in der Schmelze, zu bewirken. Dabei wird das gewünschte Produkt direkt erhalten.
Für diese Art der Reaktion erhitzt man ein geeignet substituiertes Purin zusammen mit einem Acyloxyalkoxymethyl-carboxylat, z. B. 2-Oxa-l,4-butandiol-diacetat, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, wie Schwefelsäure. Im allgemeinen sind Temperaturen oberhalb 100°C erforderlich, sie sollten jedoch 200°C nicht überschreiten, um die Gefahr einer Zersetzung auf ein Minimum zu reduzieren.
Zweckmässigerweise wählt man die Temperatur so, dass das Gemisch der Reaktionspartner zusammenfliesst, d. h. schmilzt, bevor sich diese zersetzen.
Die Schmelzreaktion kann auch durchgeführt werden,
indem man ein 9-Acylpurin mit einem entsprechenden Alkoxymethylcarboxylat oder -halogenid unter im wesentlichen gleichen Bedingungen, jedoch möglicherweise etwas niedrigeren Temperaturen, reagieren lässt.
Ausserdem kann die Schmelzreaktion auch unter Verwendung eines entsprechenden Diesters, z. B. 2-Acetoxy-äthoxymethylacetat, durchgeführt werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zu pharmazeutischen Zubereitungen oder Präparaten verarbeitet werden. Hierfür besonders geeignet sind solche Verbindungen, bei denen R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, ferner solche Verbindungen, bei denen die Substituenten einen Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen. Die Wirkstoffe können, insbesondere in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, mit geeigneten, in der Pharmazie üblichen, Trägerstoffen verarbeitet werden. Bevorzugt werden die Präparate in Form von Einzeldosiszubereitungen angeboten.
Dieser oben verwendete Ausdruck «wirksame Einzeldosis» bedeutet eine vorausbestimmte gegen Viren wirksame Menge, die genügt, um in vivo den Virusorganismus zu bekämpfen. Pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe sind Stoffe, welche sich zur Darreichung des Medikamentes eignen. Sie können fest, flüssig oder gasförmig sein, ferner sollen sie inert und medizinisch annehmbar und mit den Wirkstoffen verträglich sein.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral, oral, als Zäpfchen oder als Scheideneinlage verabreicht werden, ferner lokal als Salbe, Crème, Aerosol oder Puder angewendet werden, oder als Augen- oder Nasentropfen verabreicht werden. Die jeweilige Zubereitungsform hängt davon ab, ob eine innerliche oder äusserliche Virusinfektion behandelt werden soll.
Bei innerlichen Infektionen werden die Zubereitungen für gewöhnlich oral oder parenteral in Dosen verabreicht, welche für die freie Base berechnet sind, nämlich 0,1 bis 250, vorzugsweise 1,0 bis 50, mg/kg Körpergewicht des Säugetiers. Beim Menschen werden sie als Einzeldosis, und zwar mehrmals täglich, in einer Menge von 1 bis 250 mg/ Einzeldosis verabreicht.
Für die orale Darreichung geeignete Zubereitungen können feine Pulver oder Granulate, Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und in einer Mixtur, entweder in Wasser oder in Sirup, in Kapseln oder Sachets in trockenem Zustand oder in einer nicht-wässrigen Lösung oder Suspension, welche Suspen-dierungsmittel enthalten, vorliegen. Ferner können die Zubereitungen Tabletten sein, welche Bindemittel oder Gleitmittel enthalten oder aber Suspensionen in Wasser oder Sirup.
Ist es wünschenswert oder notwendig, so können in den Zubereitungen auch Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Suspensionsmittel, Eindickungsmittel oder Emul-gatoren enthalten sein. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Tabletten und Granulate, wobei diese auch überzogen sein können. Für die parenterale Darreichung oder für die Darreichung in Tropfenform, beispielsweise bei Augeninfektionen, können die Verbindungen in wässriger Lösung in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 7, am meisten bevorzugt in einer Konzentration von 0,2, Gew./VoI./%, vorliegen. Die Lösungen können Anti-oxydantien, Puffer und/oder andere Zusätze enthalten.
Andererseits können die vorliegenden Verbindungen bei der Infektion von Augen oder anderen äusserlichen Geweben, beispielsweise im Mund oder auf der Haut, als äusserliche Salbe oder Crème an dem infizierten Körperteil des Patienten angewendet werden. Die Verbindungen können in einer Salbe, beispielsweise mit einer wasserlöslichen Salbengrundlage, oder in einer Crème, beispielsweise mit einer Öl-in-Wasser-Crèmegrundlage, in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis 10,0 vorzugsweise 0,1 bis 7,0 am besten jedoch
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
623 586
1,0 Gew./Vol. /% verabreicht werden.
Besonders bevorzugt aufgrund ihrer äusserst starken Wirkung gegen Viren, insbesondere gegen Herpes-Viren,
sind 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin (R1 = OH, R2 = NH:) und 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin. Darüberhinaus besitzen auch die nachfolgenden Verbindungen eine sehr starke Wirkung gegen die Herpes-Viren und Kuhpocken-Viren: 2-Amino-6-chlor-9-{(2-benzoyl-oxyäthoxy)methyl}purin, 9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)-guanin, 9-(3-Hydroxypropoxymethyl)guanin, 2-Amino-6-methylthio-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)purin, 9-{2-(3-Carb-oxypropionyloxy)äthoxymethyl}guanin, 9-(2-Acetoxyäthoxy-methyl)-2,6-diaminopurin, 6-Chlor-9-äthylthiomethylpurin, 9-ÄthylthiomethyIadenin und das 9-ÄthylthiomethyI-6-methylaminopurin.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
6-Chlor-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)purin Eine Lösung von 103 g Benzonitril in 310 g Äthylenglykol wurde unter Rückfluss 3 Tage lang unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu ungefähr 300 ml eines Eis/Wasser-Gemisches hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde mit 3 X 300 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge mit 2 X 300 ml Wasser und anschliessend mit 300 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung erneut ausgewaschen. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde der Äther abgedampft und das zurückbleibende Öl destilliert, wobei 108 g (65% der theoretischen Ausbeute) Äthylenglykolmonobenzoat resultierten. Siedepunkt: 132 bis 135°C/1,5 mm Hg.
Ein kaltes Gemisch (0°C) von 166 g Äthylenglykolmonobenzoat und 30 g Paraformaldehyd in trockenem Dichloräthan wurde unter Rühren 3 Stunden lang mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Die pink-rote Flüssigkeit wurde über Calciumchlorid getrocknet und die flüchtigen Bestandteile mittels eines Rotationsverdampfers bei 30° C entfernt, wobei 215 g l-Benzoyloxy-2-chlormethoxyäthan resultierten. Mittels des Infrarotspektrums konnte das Fehlen einer Hydroxylgruppe nachgewiesen werden.
Anschliessend wurde im wesentlichen das Verfahren nach Schaeffer et al. (I.e.), jedoch mit kleineren Abweichungen, durchgeführt, indem man unter Rühren 4,4 g 1-Benzoyloxy-2-chlormethoxyäthan zu einer trockenen Lösung von 3,1 g 6-Chlorpurin und 6,5 ml Triäthylamin in 50 ml Dimethyl-formamid hinzufügte. Die Reaktion verlief exotherm, wobei sofort das Triäthylaminhydrochlorid ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mittels eines Rotationsverdampfers bei 70°C eingedampft. Das verbliebene dicke bernsteinfarbene Öl wurde in der Mindestmenge Benzol gelöst und mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäure gereinigt. Mittels einer Benzoleluierung wurde eine Spur einer nicht identifizierten Substanz entfernt. Die Eluierung mit Äther entfernte zuerst eine kleine Menge Äthvlenglykol-monobenzoat und sodann das 6-Chlor-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)purin. Die Umkristallisierung aus Äther ergab eine weisse Substanz.
Schmelzpunkt: 108,5 bis 111 °C.
Beispiel 2
2-Chlor-9-(2~hydroxyäthoxymethyl)-adenin 2,6-Dichlorpurin wurde mit l-Benzoyloxy-2-chlormethoxy-äthan kondensiert, wobei im wesentlichen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode gearbeitet wurde. Man erhielt 2,6-Dichlor-9-(2-benzoyloxy-äthoxymethyl)-purin einer Ausbeute von 417c. d. Th.: Schmelzpunkt 121 bis 125°C. Die so erhaltene Verbindung wurde mit Ammoniak und Methanol im Bombenrohr auf 95°C erhitzt. Dabei erfolgte eine gleichzeitige Ammonolyse der 6-Chlor- und der Benz-oyloxygruppe. Man erhielt die Titelverbindung einer Ausbeute von 94% d. Th.
Schmelzpunkt 188 bis 190°C nach Umkristallisieren aus Isopropanol.
Beispiel 3 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)guanin (I; R1 = OH, R- = NH:)
Eine Mischung von 2,0 g Guanin, 1,5 g Ammoniumsulfat und 126 g Hexamethyldisilazan wurde unter Rückfluss unter Stickstoff über Nacht erwärmt. Überschüssiges Hexamethyldisilazan wurde durch Destillieren bei vermindertem Druck entfernt. 10 ml trockenes Benzol wurden zu dem öligen Rückstand hinzugefügt und das ganze restliche Ammoniumsulfat durch Filtrieren entfernt. Zu dieser Lösung wurden 4 ml Triäthylamin und eine Lösung von 2,8 g 2-Benzoyloxyäthyl-methylchlorid in 15 ml trockenem Benzol hinzugefügt und das Gemisch unter Rückfluss in Stickstoffatmosphäre über Nacht erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 95-%igem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad eine halbe Stunde lang erwärmt, um die Hydrolyse der Silylgruppen zu bewirken. Das Äthanol wurde sodann abgedampft und der restliche Feststoff sorgfältig mit Wasser ausgewaschen, filtriert und getrocknet. Die Umkristallisierung aus Methanol und sodann aus Wasser (restliches Guanin war in den heissen Lösungsmitteln unlöslich und wurde durch Filtrieren entfernt) ergaben 0,58 g 9-(2-Benzoyloxyäthylmethyl)guanin; Ausbeute 14% d. Th. Schmelzpunkt: 222 bis 226° C.
Die spätere Kondensation des Tris-(trimethylsilyl)guanin mit einem 60-%igen Überschuss an 2-Benzoyloxyäthoxy-methylchlorid ergaben 9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)guanin mit einer Ausbeute von 82% d. Th.
0,58 g 9-(Benzoyloxyäthylmethyl)guanin und 80 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol wurden in einem Bombenrohr 16 Stunden lang auf 80 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Bombenrohr entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde sorgfältig mit Äther ausgewaschen und sodann aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,31 g (75% der theoretischen Ausbeute) 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)guanin resultierten.
Schmelzpunkt: 256,5 bis 257°C.
Beispiel 4
2-Amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)purin Eine Suspension aus 4,1 g Kaliumcarbonat und 5,0 g 2-Amino-6-chlorpurin in 120 ml trockenem Dimethylform-amid wurde 20 Minuten lang gerührt. Sodann wurden 6,3 g 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid hinzugefügt und die resultierende pinkfarbene Suspension bei Zimmertemperatur 6 Tage lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in 210 ml einer Mischung aus Eis und Wasser unter heftigem Rühren gegossen. Die wässrige Mischung wurde dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert und die erhaltene Chloroformlösung mit einer 5-%igen Essigsäurelösung und anschliessend zweimal mit Wasser ausgewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in der Minimalmenge Chloroform gelöst und die resultierende Lösung auf eine Säule, welche 200 g Silicagel in Chloroform
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
623 586
6
enthielt, gegeben. Die Säule wurde mit 2% Methanol/ 98% Chloroform eluiert und das Eluat in 30 ml Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen, welche das 2-Amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)purin (mittels Dünnschichtchromatographie bestimmt) enthielten, wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Es resultierte 12,0 g 2-Amino-6-chIor-9-(2-benzoyloxy-äthoxymethyl)purin.
Schmelzpunkt: 130 bis 133,5 °C.
Beispiel 5
2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)adenin-Hydrochlorid 0,25 g 2-Amino-9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-adenin wurden in 50 ml heissem Äthanol gelöst und die Lösung in einem Eisbad abgekühlt. Zu der kalten Lösung wurde soviel HCl-gesättigtes Äthanol hinzugefügt, dass ein pH-Wert von 1,0 vorlag. Dann wurden 50 ml trockener Äther zugefügt und die Mischung vollständig abgekühlt. Der resultierende fleischfarbene Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Äthanol ausgewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 0,21 g (74% der theoretischen Ausbeute) 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)adenin.
Schmelzpunkt: 207 bis 211 °C.
Elementaranalyse und NMR bestätigten diese Struktur.
Beispiel 6
Eigenschaften des 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)guanins Die Bestimmung mittels UV-Licht ergab, dass das 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)guanin entweder in Wasser oder in 0,1 n-wässriger Salzsäure bis zu ungefähr 2 % löslich war.
Es war entweder in 0,01 n oder 0,1 n wässriger Salzsäure bei 26°C bzw. bei 37°C stabil und zeigte nach einer Woche noch keine Hydrolyse. Jedoch hydrolisierte es in 1 n-wässriger Salzsäure entweder bei 26°C oder bei 37° C langsam zu Guanin.
Beispiel 7
Herstellung des 2,6-Dichlor-9-(2-acetyloxy-äthoxymethyl)purins 5,5 g 2,6-Dichlorpurin und 513 g 2-Oxa-l,4-butandiol-diacetat wurden in einen Kolben eingefüllt; dieser wurde partiell evakuiert und sodann anfänglich auf 138°C erhitzt. Die Mischung war zum Rühren zu dick, ergab aber nach und nach eine Schmelze, die gerührt wurde. Nach 20 Minuten war alles vollständig geschmolzen und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten weiter erhitzt (Gesamte Erwärmungszeit: 30 Minuten). Die Mischung wurde sodann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 150 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Dann wurde erneut ein Vakuum angelegt und die Mischung unter Rühren erhitzt. Nach 20-minütigem Erhitzen konnte eine kräftige Blasenbildung festgestellt werden. Nachdem das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt worden war, wurde Chloroform zugesetzt und die Lösung einmal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser extrahiert. Sodann wurde die Chloroformphase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der in Benzol gelöste ölige Rückstand wurde auf eine Säule aus 200 g Silicagel in Benzol gegeben. Die Benzoleluierung entfernte die Acetatnebenprodükte. Die Eluierung mit Äther ergab das 9-Isomer in einer Ausbeute von 64%. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhielt man glänzende weisse Flocken mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 99 °C.
Beispiel 8
2,5-Diamino-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)purin Eine Mischung aus 2,0 g 2,6-Diaminopurin-Monohydrat, 1,32 g Ammoniumsulfat und 100 g Hexamethyldisilazan wurde unter Rückfluss in Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand in der Minimalmenge Benzol gelöst. Zu der Benzollösung wurden 2,56 g 2-Benzoyloxy-äthoxymethylchlorid, 2 ml Triäthylamin und 55 ml Benzol zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss und in einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang erhitzt. Sodann wurden zusätzlich 2,56 g 2-Benzoyloxy-äthoxymethylchlorid und 2 ml Triäthylamin zugesetzt und " erneut weitere 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand auf einem Dampfbad 30 Minuten lang in 40 ml 95-%igem Äthanol digeriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der harzartige Rückstand aus Äthanol, zweimal aus Methanol und schliesslich aus Wasser umkristallisiert. Es resultierte das 2,6-Diamino-9-(2-benzoyloxy-äthoxymethyl)purin in 7,5-%iger Ausbeute als gelbe Substanz. Schmelzpunkt: 205 °C.
Beispiel 9 9-Äthylthiomethyladenin
Ein Reaktionsgemisch, welches 5,53 g Chlormethyläthylsulfid, 7,73 g 6-ChIorpurin und 5,57 g Triäthylamin in 50 ml Dimethylformamid enthielt, wurde 3 Tage lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Sodann wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde in ungefähr 80 ml Chloroform gelöst, auf eine Säule aus 360 g «Florisil» (aktiviertes Magnesiumsilikat) in Chloroform gegeben und mit Chloroform eluiert. Das anfängliche Eluat (zirka 500 ml) wurde verworfen; die nächsten 2,8 Liter wurden aufgefangen und eingedampft. Sodann wurden ungefähr 50 ml Ligroin zu dem öligen Rückstand gegeben, die Mischung abgekühlt und das resultierende weissliche kristalline 6-Chlor-9-äthylthiomethyIpurin abfiltriert und mit Ligroin ausgewaschen. Ausbeute: 3,3 g.
Schmelzpunkt: 78 bis 81°C.
Die Umkristallisierung aus Äther./Ligroin ergab weisse Nadeln.
Schmelzpunkt: 81 bis 82,5°C.
1,5 g 6-Chlor-9-äthylthiomethylpurin und 20 ml flüssiger Ammoniak wurden in ein Bombenrohr gefüllt und über Nacht auf 60 °C erwärmt. Nach Abdampfen des Ammoniaks erhielt man einen Rückstand, welcher mit kaltem Wasser versetzt, anschliessend filtriert und mit kaltem Wasser ausgewaschen wurde. Man erhielt 1,17 g 9-Äthylthiomethyladenin als weissen Feststoff, Schmelzpunkt 140 bis 142°C. Die Um-kristallisation aus Äthanol ergab weisse Platten, Schmelzpunkt 142 bis 143°C.
Beispiel 10 9-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)adenin
Nach der von Miles und Owen in J. Chem. Soc. (1952)
Seite 817 beschriebenen Methode wurde 2-Acetoxyäthan-thiol hergestellt. Dabei wurden 102,1 g Essigsäureanhydrid während 11U Stunden zu einer Mischung aus 78,1 g 2-Mer-captoäthanol und 3 ml einer 10-%igen Schwefelsäurelösung in Essigsäure zugesetzt. Während der Zugabe wurde von aussen gekühlt, um die Reaktionstemperatur unterhalb 40° C zu halten. Nach Beendigung der Zugabe des Essigsäureanhydrids wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang auf 65 ° C erhitzt und sodann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Sodann wurden 500 ml Äther zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und die resultierende Lösung dreimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml Kochsalzlösung ausgewaschen. Die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat und Natriumbicarbonat getrocknet. Die Destillation ergab 77,5 g 2-Acetoxyäthanthiol.
Siedepunkt: 57 bis 67°C bei 10 mm Hg.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
623 586
In eine Mischung von 24,0 g 2-AcetoxyäthanthioI und 6,0 g Paraformaldehyd wurde 3 Stunden lang Chlorwasserstoffgas bei mässiger Geschwindigkeit unter äusserem Kühlen eingeleitet. Sodann wurden 25 g Calciumchlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch in einem Salz/Eisbad 4 Stunden lang stehen gelassen. 200 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt, das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel unter strengstem Feuchtigkeitsausschluss abgedampft. Der ölige Rückstand wurde destilliert und ergab 18,5 g 2-Acetyl-oxyäthyl-chlormethylsulfid.
Siedepunkt: 82 bis 87 °C bei 3 mm Hg.
Auf die von Schaeffer in J. Med. Chem., Band 14 (1971) Seite 367 beschriebene Weise wurden 3,37 g 2-Acetoxy-äthyl-chlormethylsulfid zu einer Mischung aus 3,09 g 6-Chlor-purin, 2,23 g Triäthylamin und 20 ml Dimethylformamid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 90 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel sodann bei vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde in 30 ml Chloroform gelöst und in eine Säule aus 200 g «Florisil» in Chloroform eingebracht. Die Eluie-rung ergab das gewünschte Produkt in 2,1 Liter Eluat, nachdem die anfänglichen 300 ml Eluat verworfen worden waren. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und ergab einen öligen Rückstand. Sodann wurde Äther/Petroläther zugesetzt und die Mischung abgeschreckt, wobei 1,4 g 9-(2-Acetoxy-äthylthiomethyl)-6-chlorpurin (Schmelzpunkt: 82 bis 87 °C) resultierten. Die Umkristallisation aus Äther ergab weisse Prismen mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 910 C. 1,1g 9-(2-Acetoxyäthylthiomethyl)-6-chlorpurin und 20 ml Ammoniak wurden in ein Bombenrohr eingebracht und 24 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Bombenrohr entfernt und der Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wurde mit kaltem Wasser verrieben, filtriert und mit zusätzlichem kaltem Wasser ausgewaschen. Man erhielt 0,73 g rohes 9-(2-HydroxyäthyI-thiomethyl)adenin mit einem Schmelzpunkt bei 166 bis 169,5°C. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man weisse Plättchen mit einem Schmelzpunkt bei 170 bis 172° C.
Beispiel 11 9-(3-Hydroxypropoxymethyl)guanin
96,32 g Natriumbenzoat in 690 ml DMF wurden auf 80°C erhitzt und 63,06 g l-Chlor-3-hydroxypropan während 15 Minuten zugesetzt. Die Temperatur stieg auf 135°C. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang weiter bei 135 bis 175 °C erhitzt. Es konnten 38 g Natriumchlorid (97% des theoretischen Wertes) abfiltriert werden. Das Filtrat wurde zeitweise bei vermindertem Druck bei weniger als 40°C abgedampft. Das konzentrierte Filtrat wurde in Eiswasser gegossen und gut mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde sodann in einer Vigreux-Kolonne destilliert und ergab 85,2 g 2-Benzoyl-l-propanol.
Siedepunkt: 124 bis 132°C bei 0,055 mm Hg.
Wasserfreier Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von 15,02 g 3-Benzoyl-l-propanol und 2,49 g Paraformaldehyd in 35 ml Dichlormethan eine Stunde lang bei 0°C eingeblasen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck unterhalb 40 °C abgedampft und ergab rohes Benzoyl-oxypropoxymethylchlorid mit einer Ausbeute von 92 %.
Dieses wurde ohne Reinigung weiterverwendet.
Eine Lösung vom trimethylsilylierten Guanin in 25 ml Benzol, hergestellt nach Beispiel 2 (aus 2,0 g Guanin),
welche Triäthylamin enthielt, wurde unter Rückfluss erhitzt. Dann wurden 2,96 g Benzoyloxypropoxymethylchlorid, gelöst in 15 ml Benzol, während 3 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss in Stickstoffatmosphäre
über Nacht erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und zu dem öligen Rückstand 95-%iges Äthanol und Methanol zugesetzt. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad einige Minuten lang erhitzt und das Lösungsmittel sodann bei vermindertem Druck abgedampft. Anschliessend wurden 200 ml Chloroform zugesetzt und der resultierende Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in der Minimalmenge DMF gelöst, filtriert, um alles Guanin zu entfernen, und durch Wasserzugabe ausgefällt. Durch Umkristallisieren aus Methanol (mit Kohlezusatz) erhielt man 0,94 g 9-(3-Benzoyloxypropoxymethyl)guanin als fahlgelbe Substanz.
Schmelzpunkt: 198 bis 201 °C.
Eine Mischung aus 0,5 g 9-(3-Benzoyloxypropoxymethyl)-guanin und 10 ml wässrigem 45-%igem Methylamin wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Überschüssiges Methylamin und Wasser wurden bei weniger als 30°C unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,24 g 9-(3-Hydroxypropoxy-methyl)guanin als das 1/2-Hydrat resultierten.
Schmelzpunkt: 223°C (mit Wiederverfestigung).
Beispiel 12 Herstellung von 9-(2-Benzoyloxy-äthoxymethyl)-2,6-diaminopurin Eine wasserfreie Lösung von 2,6-Diaminopurin in Dimethylformamid wurde durch Erhitzen von 3,45 g des Mono-hydrats in 250 ml des Lösungsmittels auf einem Dampfbad bis zum Lösen hergestellt, dann gekühlt und 18 Stunden über dem Molekularsieb stehen gelassen.
Zu diesem Gemisch wurden 0,95 g einer 57-%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugesetzt. Nachdem die Aufschlämmung über Nacht gerührt worden war, wurden 4,66 g 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid tropfenweise zu der weissen Aufschlämmung zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine grünlichgelbe Färbung erscheint in der überstehenden Flüssigkeit.
Nach Abfiltrieren des Molekularsiebs und eines weissen harzartigen Feststoffs wurde die Mutterlauge, vereinigt mit der Chloroformwaschflüssigkeit des Feststoffs, bei 1 mm Hg durch Entspannungsverdampfung eingeengt (Badtemperatur 60°C).
Das erhaltene grünlichgelbe Öl wurde mit siedendem Benzol extrahiert, worauf das unlösliche Rohprodukt zurückblieb. Die Umkristallisation aus Äthanol und Wasser ergab 0,9 g 9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)-2,6-diaminopurin vom Schmelzpunkt 184 bis 186°C (Ausbeute 15% d. Th.). Die NMR- und UV-Spektren stimmten mit den gewünschten Werten überein.
Beispiel 13 9-(3-Benzoylpropoxymethyl)guanin (R1 = OH, R2 = NH2) 9-(3-Benzoylpropoxymethyl)guanin wurde nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt (Schmelzpunkt 198 bis 201 °C).
Beispiel 14 9-Äthoxymethylguanin 9-Äthoxymethylguanin wurde nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt (Schmelzpunkt 275 bis 280°C, Zers.).
Beispiel 15
6-Diäthylamino-9-[l-(2-benzoyloxyäthoxy)äthyl]purin 6-Diäthylamino-9-[l-(2-benzoyloxyäthoxy)äthyl]purin wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt (Schmelzpunkt 83 bis 86°C).
5
10
is
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
623 586
8
Beispiel 16
2-Amino-6-chlor-9-[l-(2-benzoyloxyäthoxy)äthyl]purin 2-Amino-6-chlor-9-[l-(2-benzoyloxyäthoxy)äthyI]purin wurde nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt (Schmelzpunkt 125 bis 130°C).
Beispiel 17
2-Amino-6-chlor-9-(4-benzoyloxy-butoxymethyI)purin 2-Amino-6-chlor-9-(4-benzoyloxy-butoxymethyl)purin wurde nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren s hergestellt (Schmelzpunkt 119 bis 121 ° C).
B

Claims (11)

  1. 623 586
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff;
    R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Alkylthio, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Azido; R2 Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azido; R3 Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette,
    Cycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl;
    R4 Wasserstoff oder Hydroxy;
    R5 Wasserstoff, Hydroxy, Benzoyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Carboxypropionyloxy, Acetoxy, Benzyloxy, Benzoyloxymethyl, Phosphato, Sulfamoyloxy, substituiertes Carbamoyl der Formel NH—CO-Z, worin Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Sulfonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet; und R6 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung substituierter Purine der Formel I
    (I),
    CH-X-CK-CH-h5 R6 M
  3. 3
    623 586
    zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, worin Q Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V, worin A Halogen bedeutet, in Gegenwart einer Base kondensiert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff;
    Amino, Hydroxy, Halogen oder Alkylthio;
    Amino;
    Hydroxy, Benzyloxy, Carboxypropionyloxy oder Acetoxy; und
    R4 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff;
    Amino, Mercapto oder Hydroxy;
    Amino;
    Hydroxy; und
    R4 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Schwefel;
    R1 Halogen, Amino oder Monoalkylamino ; und R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff;
    R1 und R2 beide Amino;
    Rs Hydroxy; und so R3, R4 und R6 jeweils Wasserstoff ( IV ) , bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff;
    ss R1 und R5 beide Hydroxy;
    R2 Amino; und
    R3, R4 und R5 jeweils Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-60 zeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel IV,
    worin Q Wasserstoff oder eine Silyl- oder Acylgruppe be-' deutet, ausgeht und diese mit einer Verbindung der Formel V, worin A einen reaktiven Rest einer organischen oder anorganischen Säure bedeutet, umsetzt.
    65
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V, worin A Halogen oder Carboxylat bedeutet, verwendet.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekenn-
    R1 R2 R5
    R3,
    R1 R2 Rs R3,
    40
    45
    10
    IS
    t> 4-4 Fr R
    R1
    R2 R3
    R4 R5
    wonn
    X Schwefel oder Sauerstoff;
    Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Azido;
    Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azido;
    Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Benzyloxyalkyl oder Phenyl; Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl;
    Wasserstoff, eine Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Hydroxy-alkyl-, Phosphato-, Benzoyloxy-, Benzoyloxymethyl-, Benzyloxy-, Sulfamoyloxy-, Carboxypropionyloxy-, Acetoxy- oder eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH—CO—Z, wobei Z unsubstituiertes oder ein-oder mehrfach durch Sulfonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl; und Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, vorausgesetzt, dass, falls X Sauerstoff und R2, R3, R4 und R6 Wasserstoff bedeuten, R1 nicht Amino oder Methyl-amino ist, wenn Rs Wasserstoff, Hydroxy oder Benzyloxy darstellt, und dass R1 nicht Chlor bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff steht, und weiterhin vorausgesetzt, dass R1 nicht Äthylamino oder Amino bedeutet, wenn X Sauerstoff, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff und R6 Methyl darstellen, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der Formel IV
    30
    R6
    worin Q Wasserstoff oder eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V
    A-CH-X-CH-CH-R5 R6 R3 R4
    (V)
    worin A eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt und dass man, sofern das Reaktionsprodukt als freie Base anfällt, die Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt oder, falls das Reaktionsprodukt ein
    Salz der Verbindung der Formel I ist, dieses gegebenenfalls in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.
  11. 11. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, worin Q Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V, worin A Carboxylat bedeutet, oder eine Verbindung der Formel IV, worin Q Acyl bedeutet, und eine Verbindung der Formel V, worin A Carboxylat oder Wasserstoff bedeutet, in der Schmelze in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure kondensiert.
CH744779A 1974-09-02 1979-08-14 CH623586A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB38278/74A GB1523865A (en) 1974-09-02 1974-09-02 Purine compunds and salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH623586A5 true CH623586A5 (de) 1981-06-15

Family

ID=10402412

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1132275A CH626363A5 (de) 1974-09-02 1975-09-02
CH744679A CH626364A5 (de) 1974-09-02 1979-08-14
CH744779A CH623586A5 (de) 1974-09-02 1979-08-14
CH744879A CH623587A5 (de) 1974-09-02 1979-08-14
CH292381A CH629206A5 (de) 1974-09-02 1981-05-05 Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine.
CH292481A CH629805A5 (de) 1974-09-02 1981-05-05 Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine.
CH292581A CH628897A5 (de) 1974-09-02 1981-05-05 Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1132275A CH626363A5 (de) 1974-09-02 1975-09-02
CH744679A CH626364A5 (de) 1974-09-02 1979-08-14

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH744879A CH623587A5 (de) 1974-09-02 1979-08-14
CH292381A CH629206A5 (de) 1974-09-02 1981-05-05 Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine.
CH292481A CH629805A5 (de) 1974-09-02 1981-05-05 Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine.
CH292581A CH628897A5 (de) 1974-09-02 1981-05-05 Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine.

Country Status (35)

Country Link
US (3) US4360522A (de)
JP (1) JPS5154589A (de)
AR (4) AR220299A1 (de)
AT (1) AT354462B (de)
AU (1) AU503160B2 (de)
BE (1) BE833006A (de)
BG (4) BG26389A3 (de)
CA (1) CA1062257A (de)
CH (7) CH626363A5 (de)
CS (2) CS203093B2 (de)
CY (1) CY1033A (de)
DD (1) DD122092A5 (de)
DE (1) DE2539963C2 (de)
DK (1) DK146595C (de)
ES (3) ES440631A1 (de)
FI (1) FI60709C (de)
FR (1) FR2282892A1 (de)
GB (1) GB1523865A (de)
HK (1) HK84379A (de)
HU (1) HU176730B (de)
IE (1) IE42282B1 (de)
IL (1) IL48035A (de)
KE (1) KE3002A (de)
LU (1) LU73304A1 (de)
MC (1) MC1068A1 (de)
MY (1) MY8200191A (de)
NL (1) NL175061C (de)
NO (1) NO144216C (de)
NZ (1) NZ178556A (de)
RO (4) RO74276A (de)
SE (1) SE428562C (de)
SU (7) SU904523A3 (de)
YU (4) YU39947B (de)
ZA (1) ZA755574B (de)
ZM (1) ZM12875A1 (de)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146715A (en) 1975-08-27 1979-03-27 Burroughs Wellcome Co. 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines
US4060616A (en) * 1976-03-01 1977-11-29 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives with repeating unit
AU521577B2 (en) * 1977-02-24 1982-04-22 Wellcome Foundation Limited, The 9-hydroxyethoxymethyl guanine phosphates
US4287188A (en) 1977-02-24 1981-09-01 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives
KR830005852A (ko) * 1980-07-18 1983-09-14 미첼 페터 잭슨 피부와 점막의 비루스 감염치료에 적합한 국소치료제의 제조방법
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
US5157120A (en) * 1980-09-16 1992-10-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Guanine derivatives
AU547311B2 (en) * 1980-10-15 1985-10-17 Wellcome Foundation Limited, The Treating viral infections in fish
US4423050A (en) * 1981-05-21 1983-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US4603219A (en) * 1981-05-21 1986-07-29 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
US4355032B2 (en) * 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
PL247394A1 (en) * 1981-08-11 1984-10-22 Wellcome Found Process for preparing derivatives of purine
AT382152B (de) * 1981-09-16 1987-01-26 Ens Bio Logicals Inc Verfahren zur herstellung einer neuen 9-substituierten guaninverbindung
AU564576B2 (en) * 1981-09-24 1987-08-20 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Purine derivatives
US5250535A (en) * 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
WO1983002723A1 (en) * 1982-02-12 1983-08-18 Smith, Kendall, O. Anti-viral compositions
SE8203855D0 (sv) * 1982-06-21 1982-06-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of guanine i
SE8203856D0 (sv) * 1982-06-21 1982-06-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of guanine ii
NL8202626A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Stichting Rega V Z W Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine.
US4745119A (en) * 1982-10-14 1988-05-17 Burroughs Wellcome Co. Method for using purine derivatives
US4649140A (en) * 1982-10-14 1987-03-10 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives
EP0108285B1 (de) * 1982-10-14 1988-04-20 The Wellcome Foundation Limited Antivirale Purinderivate
US5059604A (en) * 1982-10-14 1991-10-22 Burroughs Wellcome Co. 2-amino purine derivatives
US4609662A (en) * 1982-10-14 1986-09-02 Burroughs Wellcome Co. Method for using purine derivatives
US4612314A (en) * 1982-12-22 1986-09-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
US4461757A (en) * 1983-02-23 1984-07-24 Ens Bio Logicals Inc. Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds
ES520140A0 (es) * 1983-02-25 1984-04-01 Ind Farma Especial Un procedimiento para la preparacion de acicloguanosina.
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
US4557934A (en) 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
ZA844744B (en) * 1983-06-24 1986-02-26 Merck & Co Inc Antiviral agents
US4880820A (en) * 1983-06-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Guanine derivatives
US5684153A (en) 1984-08-16 1997-11-04 Beecham Group Plc Process for the preparation of purine derivatives
US4897479A (en) * 1983-09-30 1990-01-30 Merck & Co., Inc. Arylsulfonyloxy purine intermediates
JPS6094992A (ja) * 1983-10-28 1985-05-28 Sankyo Co Ltd グリゼオ−ル酸誘導体
US4806642A (en) * 1984-10-05 1989-02-21 Warner-Lambert Company Purine derivatives
IE842642L (en) * 1983-10-31 1985-04-30 Harvard College Purine Derivatives
US4918219A (en) * 1983-10-31 1990-04-17 Warner-Lambert Company Glycerine derivatives
ZA848080B (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Warner Lambert Co Purine derivatives
US4579849A (en) * 1984-04-06 1986-04-01 Merck & Co., Inc. N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents
US4617304A (en) * 1984-04-10 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Purine derivatives
DK163985A (da) * 1984-04-13 1985-10-14 Wellcome Found Antivirale purinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4636507A (en) * 1984-04-30 1987-01-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Host defense mechanism enhancement
EP0167385B1 (de) 1984-07-03 1992-03-18 The Wellcome Foundation Limited Antiviren-Verbindungen, Behandlung und Formulierungen
EP0190123A1 (de) * 1984-07-20 1986-08-13 GAUNTT, Charles, O. Immunoregulierende und antivirale verbindung
SE8406538D0 (sv) * 1984-12-21 1984-12-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of purine
US5683990A (en) * 1985-03-16 1997-11-04 Glaxo Wellcome Inc. Treatment of human viral infections
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263952B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
IL78643A0 (en) * 1985-05-02 1986-08-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3667058D1 (en) 1985-05-02 1989-12-28 Wellcome Found Antiviral compounds
DE3529497A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-26 Boehringer Mannheim Gmbh N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3627024A1 (de) * 1985-09-24 1987-04-02 Hoechst Ag In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine
IT1207507B (it) * 1985-10-21 1989-05-25 Baldacci Lab Spa Coniugato della 9-(2-idrossietossimetil)guanina con albumina umana lattosaminata, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che la contengono.
JP2930589B2 (ja) * 1986-10-06 1999-08-03 ザ ユニバーシィティ オブ バージニア アルミニ パテンツ ファンデーション 外科手術中における改善された心臓保護のためのアデノシン，ヒポキサンチン及びリボース含有溶液の使用
WO1988003923A1 (fr) * 1986-11-25 1988-06-02 Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latv Guanines substitutees en position 9
US4978655A (en) * 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
US4829055A (en) * 1987-01-23 1989-05-09 Naficy Sadeque S Method of treatment for herpes infections of external tissues
US5565566A (en) * 1987-04-24 1996-10-15 Discovery Therapeutics, Inc. N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists
US6306647B1 (en) 1987-06-16 2001-10-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing and purifying 2′,3′-dideoxynucleosides, and process for producing 2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydronucleosides
US4835104A (en) * 1987-06-16 1989-05-30 Ajinomoto Co., Inc., Patent & Licensing Department Process for producing and purifying 2',3'-dideoxynucleosides, and process for producing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB8719367D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
GB8725939D0 (en) * 1987-11-05 1987-12-09 Wellcome Found Therapeutic compounds
CA1302887C (en) * 1987-11-24 1992-06-09 Yves Langelier Combination of acyclovir or a derivative thereof and bacitracin
JPH01121424U (de) * 1988-02-10 1989-08-17
GB8815241D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Antiviral combinations & compounds therefor
US5164395A (en) * 1988-06-27 1992-11-17 Burroughs Wellcome Co. Antiviral acetyl pyridine derivative or said acetyl pyridine derivative in combination with acyclovir
GB8816760D0 (en) * 1988-07-14 1988-08-17 Wellcome Found Therapeutic compounds
DE68907013D1 (de) * 1988-10-24 1993-07-15 Wellcome Found Guaninderivate mit antiviraler wirkung und deren pharmazeutisch vertraegliche salze.
KR910700253A (ko) * 1989-01-31 1991-03-14 로버트 제이, 바란 N_6-치환-9-메틸아데닌: 신규한 부류의 아데노신 수용체 길항질
US4966895A (en) * 1989-02-02 1990-10-30 Merck & Co. Inc. Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents
GB8907173D0 (en) * 1989-03-30 1989-05-10 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8912043D0 (en) * 1989-05-25 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9001886D0 (en) * 1990-01-26 1990-03-28 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
DE4008858A1 (de) * 1990-03-20 1991-09-26 Hoechst Ag Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
CA2033447C (en) * 1990-12-31 1999-08-31 Robert Deziel Synergistic combination for treating herpes infections
US5580571A (en) * 1991-10-15 1996-12-03 Hostetler; Karl Y. Nucleoside analogues
US5879700A (en) * 1991-10-15 1999-03-09 Hostetler; Karl Y. Nucleoside analogue phosphates for topical use
CA2091732C (en) * 1992-07-08 1998-07-21 Anica Markovac A process for the preparation of 2-fluoro-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine
DK169121B1 (da) 1992-09-09 1994-08-22 Gea Farmaceutisk Fabrik As Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf
EP0589335B1 (de) * 1992-09-24 2003-06-18 Hoechst Aktiengesellschaft N1-Substituierte 1H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel
US5654286A (en) * 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
US6015573A (en) * 1993-05-12 2000-01-18 Hostetler; Karl Y. Nucleoside phosphate therapy for viral infection
IT1264599B1 (it) * 1993-06-14 1996-10-04 Solar Chem Sa Processo per la sintesi della 9-(2-idrossietossimetil)- guanina
US5567816A (en) * 1994-07-26 1996-10-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Preparation of acyclovir using 1,3 dioxolane
US5543414A (en) * 1994-07-28 1996-08-06 Syntex (Usa) Inc. Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives
US5840891A (en) * 1994-07-28 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5565565A (en) 1994-08-04 1996-10-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Preparation of N-9 substituted guanine compounds
US5627185A (en) * 1994-11-23 1997-05-06 Gosselin; Gilles Acyclovir derivatives as antiviral agents
US5700936A (en) * 1996-01-26 1997-12-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate
US5840890A (en) * 1996-01-26 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US5756736A (en) * 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US6040446A (en) 1996-01-26 2000-03-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
IN179493B (de) * 1996-02-22 1997-10-11 Lupin Laboraties Ltd
US5789589A (en) * 1996-04-22 1998-08-04 Drug Innovation & Design, Inc. Guanine analog phosphates
US6440980B1 (en) * 1996-09-17 2002-08-27 Avanir Pharmaceuticals Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs
RU2111967C1 (ru) * 1996-09-26 1998-05-27 Генкин Дмитрий Дмитриевич Способ получения ацикловира
US6180790B1 (en) 1997-05-15 2001-01-30 Drug Innovation And Design, Inc. Methods of preparing acyclovir prodrugs
CA2289969A1 (en) * 1997-05-15 1998-11-19 Drug Innovation & Design, Inc. Acyclovir diester derivatives
RU2160105C1 (ru) * 2000-04-27 2000-12-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Противовирусное средство и способ его получения
RU2179851C1 (ru) * 2000-12-21 2002-02-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Противовирусный фармацевтический состав
RU2175230C1 (ru) * 2001-01-23 2001-10-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция с противовирусной активностью и способ ее получения
HRP20040421B1 (hr) * 2001-10-16 2013-05-31 Avanir Pharmaceuticals INHIBICIJA VIRUSA n-DOKOZANOLOM
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
WO2003037860A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
WO2004048380A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the synthesis of ganciclovir
RU2233842C1 (ru) * 2003-01-13 2004-08-10 Петров Владимир Иванович Производные пурина, обладающие противовирусной активностью
DK1583542T3 (da) 2003-01-14 2008-09-22 Gilead Sciences Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi
US20040200730A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Kyo Jibiki Hydrometallurgical copper recovery process
BRPI0510820A (pt) 2004-05-19 2007-11-27 Emisphere Tech Inc composição farmacêutica, forma unitária de dosagem e seus usos
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
WO2007106561A2 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Alt Solutions, Inc. Prevention and treatment of cancer and other diseases
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
NZ593649A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
SG184324A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
GB201819418D0 (en) 2018-11-29 2019-01-16 Daniel Calladine Ltd Anti-viral compositions
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
US4146715A (en) * 1975-08-27 1979-03-27 Burroughs Wellcome Co. 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines

Also Published As

Publication number Publication date
IE42282L (en) 1976-03-02
GB1523865A (en) 1978-09-06
NL175061B (nl) 1984-04-16
MY8200191A (en) 1982-12-31
YU40079B (en) 1985-06-30
CH626363A5 (de) 1981-11-13
AR220299A1 (es) 1980-10-31
SU686618A3 (ru) 1979-09-15
AR220508A1 (es) 1980-11-14
CH629805A5 (de) 1982-05-14
DK146595C (da) 1984-04-24
CH628897A5 (de) 1982-03-31
MC1068A1 (fr) 1976-05-21
ES455978A1 (es) 1978-01-16
RO74274A (ro) 1981-09-24
DD122092A5 (de) 1976-09-12
YU120082A (en) 1982-08-31
CA1062257A (en) 1979-09-11
FI60709B (fi) 1981-11-30
YU119982A (en) 1982-08-31
CH623587A5 (de) 1981-06-15
US4294831A (en) 1981-10-13
IE42282B1 (en) 1980-07-16
KE3002A (en) 1979-12-14
BG24815A3 (bg) 1978-05-12
BG25094A3 (bg) 1978-07-12
SU799664A3 (ru) 1981-01-23
SU700064A3 (ru) 1979-11-25
YU120182A (en) 1982-08-31
SU858569A3 (ru) 1981-08-23
SE428562C (sv) 1985-11-18
HU176730B (en) 1981-04-28
ES440631A1 (es) 1977-06-16
YU40080B (en) 1985-06-30
FR2282892B1 (de) 1980-04-25
SE7509675L (sv) 1976-03-03
US4360522A (en) 1982-11-23
RO74276A (ro) 1981-06-26
NZ178556A (en) 1978-09-25
DE2539963A1 (de) 1976-03-18
JPS6147839B2 (de) 1986-10-21
YU39947B (en) 1985-06-30
CS203093B2 (en) 1981-02-27
CY1033A (en) 1980-08-01
DK146595B (da) 1983-11-14
NO753009L (de) 1976-03-03
AU8445975A (en) 1977-03-10
AU503160B2 (en) 1979-08-23
CH629206A5 (de) 1982-04-15
AT354462B (de) 1979-01-10
AR212914A1 (es) 1978-11-15
SU751325A3 (ru) 1980-07-23
HK84379A (en) 1979-12-14
IL48035A0 (en) 1975-11-25
ZA755574B (en) 1977-04-27
FI60709C (fi) 1982-03-10
JPS5154589A (en) 1976-05-13
ES455979A1 (es) 1978-01-16
BG26389A3 (bg) 1979-03-15
RO74275A (ro) 1981-09-24
DE2539963C2 (de) 1987-01-22
AR220885A1 (es) 1980-12-15
RO76939A (ro) 1981-06-22
BE833006A (fr) 1976-03-02
ATA676375A (de) 1979-06-15
IL48035A (en) 1981-07-31
YU222075A (en) 1982-08-31
LU73304A1 (de) 1976-08-13
FR2282892A1 (fr) 1976-03-26
NO144216B (no) 1981-04-06
FI752465A7 (de) 1976-03-03
NO144216C (no) 1981-07-15
US4323573A (en) 1982-04-06
NL7510342A (nl) 1976-03-04
ZM12875A1 (en) 1977-09-21
BG26536A4 (bg) 1979-04-12
SU784777A3 (ru) 1980-11-30
CS203092B2 (en) 1981-02-27
CH626364A5 (de) 1981-11-13
DK392675A (da) 1976-03-03
NL175061C (nl) 1984-09-17
SU904523A3 (ru) 1982-02-07
SE428562B (sv) 1983-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH623586A5 (de)
DE68922903T2 (de) Antivirale Pyrimidin- und Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
DE3852682T2 (de) Therapeutische Nucleoside.
DE69132389T2 (de) 2-aralkoxy und 2-alkoxy-adenosinderivate als koronarvasodilatoren und antihypertensive stoffe
DE69033915T2 (de) Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Anwendung
US4146715A (en) 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines
DD202717A5 (de) Antivirale purinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DD203052A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl)-guanin, dessen salzen und bestimmten benzylderivaten desselben
DE2165962C2 (de) 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine
DE3875769T2 (de) Therapeutische nukleoside.
CH640534A5 (de) In 2- und 9-stellung substituierte 9h-adenine.
CH632759A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine.
EP0452680B1 (de) Substituierte Purine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel
CH634844A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 9-stellung substituierten 8-azapurinen.
DE2808096C2 (de)
CH632758A5 (en) Process for preparing substituted purines
DE69118016T2 (de) Cyclobutan-Derivate
DE2626792A1 (de) Acylderivate von adenosin-5'-monophosphorsaeure, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE69029547T2 (de) Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen
AT361941B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten purinen
AT360043B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten purinen und deren salzen
AT352751B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten 6-hydroxypurinen und deren salzen
AT361942B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten purinen und ihren salzen
AT360041B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten 2-aminopurinen
EP0466164B1 (de) Verfahren zur Herstellung 2-Chlor-1,7-dihydropurin-6-on und Verfahren zu dessen Reinigung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased