CH639948A5 - Neue phenylaethanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung. - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue Phenyläthanolaminderivate und ihre Säureadditionssalze und genauer bezeichnet bezieht sie sich auf neue Phenyläthanolaminderivate und ihre Säureadditionssalze, die a- und ß-adrenergische Blok-kierungswirkungen aufweisen und vorteilhaft als antihypertonische Mittel mit geringen Nebenwirkungen verwendbar sind. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
In der GB-PS 1 321 701 ist eine Reihe von Verbindungen mit der allgemeinen Formel
OH Ii,
i i4
CH-CH-NR5R6
beschrieben, worin R, die Bedeutung von RS, RSO oder RSO, hat. (worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt); R, und R3 können iedes ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato men oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen; R4 ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R5 und R6 stellen jedes eine Alkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einer Phenylgrüppe oder mit einer substituierten Phenylgruppe, dar. Nach der dortigen Beschreibung sollen jene Verbindungen ß-adrenergische Blockierungswirkungen, periphere vasodilatatorische Effekte, antiarrhythmische Effekte und hypotonische Effekte aufweisen.
' In der US-PS 3 860 647 ist eine Anzahl von Verbindungen mit der allgemeinen Formel
H2NS02
ffiR»
20 beschrieben, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R' ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo-alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, XC6H4(CH2)-CH(CH3), XC6H4(CH2)2C(CH3)2, XC6H4CH2CH(CH3) oder 25 XC6H4CH2C(CH3)2, (worin X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygrappe oder eine Methoxygruppe darstellt); und Y stellt èin Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe dar. Es ist dort angegeben, dass diese Verbindungen ß-adrener-gische Blockierungswirkung besitzen.
so In der GB-PS 1 266 058 ist eine Reihe von Verbindungen mit der folgenden Formel
H2N0C
CH-CH2-NHR'
beschrieben, worin R' eine Aralkylgruppe oder Aryloxyalkyl-40 grappe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere OH- oder O-AIkylgruppen im Arylrest, darstellt. Es ist dort beschrieben, dass diese Verbindungen a- und ß-adrenergische Blockierungswirkungen besitzen und als Arzneimittel für die Behandlung von Hypertonie und Angina pectoris 45 verwendbar sind.
Auf dem Gebiet der Behandlung der Hypertonie bringt das Einsetzen von peripheren Vasodilatatoren für hypertonische Zwecke eine Anzahl von beachtlichen Nachteilen mit sich, denn es bewirkt eine Reflextachykardie, hervorge-50 rufen durch die Herabsetzung des Blutdrucks. Kühzlich hat man sich bemüht, diese Schwierigkeit durch die Verwendung von peripheren Vasodilatatoren zusammen mit ß-adrenergischen Blockierungsmitteln, die eine Wirkung zur Steuerung der Reflextachykardie aufweisen, zu überwinden. 55 Aber diese Behandlungsart ist unbefriedigend, da zwei verschiedene Arten von Arzneimitteln erforderlich sind und sie separat eingenommen werden müssen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutisch verwendbare Verbindungen zur Verfügung zu stellen, so die einen hypotonischen Effekt infolge peripherer Vasodilatation (a-adrenergische Blockierungswirkung) und ß-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und die als antihypertonisches Mittel verwendet werden können, ohne dabei die unerwünschte Nebenwirkung der Reflextachykardie hervor-65 zurufen, wie dies jedoch im Falle der Verwendung der herkömmlichen Vasodilatatoren der Fall ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend schon erläuterten neuen,
639948
4
pharmazeutisch wertvollen Verbindungen zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der Erfindung sind Phenyläthanolderivate mit der Formel
R.
r-jhnsog
R.
chchnhc(ch2)nr5
AH 1.
worin R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Acylaminogruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylaminogruppe darstellt; Rj, R,, R, und Rj. die gleich oder verschieden sein können, bedeutet jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R5 bedeutet eine Arylgruppe, die einen oder zwei Substituenten tragen kann, eine Benzodioxanringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die einen oder zwei Substituenten tragen kann oder eine Arylthiogruppe. die einen Substituenten aufweisen kann; das genannte R5 soll nicht eine Arylgruppe sein, wenn R eine Hydroxylgruppe ist; n bedeutet den Wert null oder einen Zahlenwert von 1 bis 3 sowie ihre Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen dieser Erfindung sind als antihypertonische Mittel geeignet.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanol-aminderivate mit der schon genannten Formel I zur Verfügung gestellt, bei dem das Halogenhydrin mit der Formel
R-jHNSOg durch Umsetzen mit dem Amin mit der Formel
R3
H2N-
-C—(CH2)nR5
R*
worin R, Rj, R2, R3, R4, R5 und n die gleiche Bedeutung wie in der Formel I besitzen und X ein Halogenatom darstellt, oder bei dem das Epoxid mit der Formel
R^NSOg
.GH-
0
ÏH-
B,
und das Amin mit der Formel r3
R-jHNSOg
,2 p
CO.CH-N-C- ( CH0 ) Rk m - 2 n 5
Z R.
worin R, Rt, R2, R3, R4, Rs und n die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und Z ein Wasserstoffatom oder eine 10 Benzylgruppe darstellen, und wenn Z eine Benzylgruppe darstellt, durch Entfernung der Gruppe aus dem Produkt erhalten werden.
Nun soll der Ausdruck «niedere», der für die vorstehenden Formeln verwendet worden ist, erläutert werden, er be-15 deutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft umfasst eine niedere Alkylgruppe die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentylgruppe, iso-Butylgruppe usw. und eine niedere Alkoxygruppe umfasst die Methoxy-20 gruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Butoxygruppe usw. Beispiele für die Arylgruppe, Aryloxygruppe und Arylthiogruppe, dargestellt durch R5 in den vorstehend beschriebenen Formeln, sind beispielsweise die Phenylgruppe, Naph-thylgruppe, Phenyloxygruppe, Phenylthiogruppe usw. Diese 25 Gruppen, dargestellt durch R5 oder die Benzodioxanring-gruppe, die eine andere durch R5 dargestellte Gruppe ist, können Substituenten tragen und Beispiele für solch einen Substituenten sind eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, Halogenatom, eine 30 Cyanogruppe, eine Carbamoylgrappe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe, Methylendioxygruppe (-0-CH?-0-), eine Äthylendioxygruppe (-0-CH2-CH2-0-), eine niedere Acyl-gruppe usw. Auch kann in den vorstehend beschriebenen Formeln die Sulfamoylgruppe (-SOjNHRj) und R. welches 35 Substituenten des Benzolringes sind, in allen Stellungen, nämlich ortho, meta und para zu der Seitenkette angeordnet sein. Da weiterhin die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung leicht ihre Salze bilden können und diese mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und die 40 Verbindungen dieser Erfindung auch ihre Salze umfassen, gehören hierzu ihre Racematverbindung, ein Gemisch der Racematverbindungen und jede der optisch aktiven Substanzen.
Wenn in der Beschreibung dieser Erfindung die Kohlen-45 Stoffatome durch % und *2 in bezug auf die Isomeren in den folgenden Verbindungen mit den Formeln (A), (B) und (C) bezeichnet werden, sind diese ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. wobei die Racematverbindung und das Racemat-gemisch als ix und i, bezeichnet werden und wenn die Koh-5o lenstoffatome mit *3 und *< bezeichnet werden, wird die Racematverbindung und das Racematgemisch als V und i2' bezeichnet;
55
HjHNSOg
R3
*1 *2 1*3 *4
ch-ch-n-ckch,) -er (a)
i I ii2°5
60
oh r2 z r4
H2N—C-
R.
-(CH2)nR5
worin R, Rt, R2, R3, R4, R5 und n die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, umgesetzt werden oder durch Reduktion des Aminoketons mit der Formel r
r-,hnsop-^/v \\ *2 1*3 . "4 (b) «s 1 \y_CO-CH-N-C-tcH2)n-R5
/ i i i rn z r/
5
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\K
ZNH-C-( CHp ) „-Rj- (C),
| . ^
worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe darstellt und R, Rt, R2, R3, R4, R5 und n die gleiche Bedeutung wie in der Formel I besitzen.
Die Verbindungen, der Formel I und ihre Säureadditionssalze, die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden, weisen sowohl a- als auch ß-adrenergische Blockierungswirkungen auf. Daher körnen sie für verschiedene Behandlungen verwendet werden. Beispielsweise können sie als antihypertonische Mittel mit geringen ungünstigen Nebenwirkungen für die Behandlung der peripheren vaskulären Störung, wie einer Raynauds Erkrankung, und für die Behandlung von Angina pectoris, Arrhythmie und Migräne verwendet werden.
Die pharmakologischen Effekte der Verbindungen dieser Erfindung wurden durch die folgenden Untersuchungen bestimmt. Die Effekte der typischen Verbindungen dieser Erfindung wurden verglichen mit jenen von 5-[l-Hydroxy-2--(1 -methyl-3-phenylpropyl)aminoäthyl] salicylamid (allgemeine Bezeichnung: Labetalol), welches eine der typischen Verbindungen ist, die in der GB-PS 1 266 058 beschrieben ist.
Pharmakologische Untersuchungen:
A. a-Adrenergische Blockierungswirkung:
a) Der Blutdruck wurde an mit Urethan anästhesierten Ratten, die mit Pentolonium [freie internationale Kurzbezeichnung für l,5-(l,r-Dimethyl-l,r-dipyrroIidyl)-pentan:] behandelt waren, gemessen. Die Effekte der Testproben (intravenöse Injektion), um die hypertonische Reaktion auf Phenylephrin [freie, internationale Kurzbezeichnung für (—)--l-(3'-HydroxyphenyI)-methylaminoäthanol] (10 fig/kg i.v.) zu antagonisieren, wurde gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.
b) ß-Adrenergische Blockierungswirkung:
Die ß-adrenergische Blockierungseigenschaft wurde gemäss der Tachikawa, Takenaka et al-Methode [Yakugaku-Zasshi, 93 (12), 1573-1580 (1973)] ermittelt. Die Herzrate wurde an Ratten gemessen, die mit Reserpin (8 mg/kg i.p.) 18 Stunden vor der Versuchsdurchführung vorbehandelt und mit Pentobarbital (55 mg/kg i.p.) anästhesiert waren. Bilaterale Vagotonie wurde im Genick durchgeführt. Die Effekte der Testproben, um die durch Isoproterenol (freie internationale Kurzbezeichnung für N-Isopropyl-nor-adrenalin-sulfat) (0,1 (ig/kg i.v.) ausgelöste Tachykardie zu antagonisieren, wurden gemessen und die erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle I wiedergegeben.
B. Antihypertonische Effekte an hypertonischen Ratten mit vorhandenem Überdruck:
Intravenöse Verabreichung: Der systolische Blutdruck und die Herzrate wurden durch direkte Aufzeichnung des Blutdrucks an ausgewählten hypertonischen Ratten mit vorhandenem Überdruck und mit einem systolischen Blutdruck oberhalb von 150 mm Hg gemäss der Mizoguchi et al-Me-thode gemessen. [Nippon Taishitsugaku-Zasshi, 32, 59-63 (1969)].
Orale Verabreichung: Der systolische Blutdruck wurde indirekt am Schwanz unter Verwendung eines programmierten Elektrospygmanometers (Nacro Bio-Systems Inc.. PE-300) an hypertonischen Ratten mit einem vorhandenen Überdruck und mit einem systolisches Blutdruck oberhalb von
150 mm HG gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II dargestellt.
TABELLE 1
a-, ß-Blockierungs-A ktivität
Probe a-Blockierung (Rat)
ED50 (mg/kg) i.v.
ß-Blockierung (Rat)
ED50 (mg/kg) i.v.
Verbindungen dieser Erfindung (Beispiel Nr.)
9
0,89
0,26
13
0,23
0,014
15
0,13
0,15
25
1,3
0,035
28
1,1
0,42
30
1,8
0,052
34
0,068
0,28
36 (ij+i-j)
0,43
0,095
36 GO
1,2
0,071
36 (i2)
0,093
0,41
39
0,066
0,27
41
0,66
0,044
43
0,0091
0,53
45
0,86
0,013
47
0,034
0,16
50
0,30
0,049
52
1,1
0,022
63
0,27
0,080
64
0,20
0,12
73 (i,+i2)
0,27
0,083
73 (ij)
0,24
0,057
73 (i2)
0,054
0,47
Bekannte Verbindung Labetalol
1,1
0,1.1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
TABELLE 2 Antihypertonischer Effekt
TABELLE 2 (Fortsetzung)
Probe
Verbindungen dieser Erfindung (Beispiel Nr.)
9 15 18 24
28 (V)
34
36 (ii+ijt) 36 (i,) 36 (y 39 41 43
46
47
48
60
61
62 73
73 (i,)
Änderung im systolischen Blutdruck (mmHg) bei 10 mg/kg p.o.
-25 ± 4,2 -11 ±4,3 -34 ± 5,2 -27 ± 6,1 -23 ± 4,3 -20 ± 4,3 -40 ± 6,6 -18 ± 6,1 -33 ± 5,7 -11 ± 5,5 -30 ± 4,9 —33 ± 6,9 -20 ± 4,5 -35 ± 6,4 -49 ± 4,9 -31 ± 2,8 -54 ± 5,4 -47 ± 6,6 -43 ± 5,8 -28 ± 7,7
Probe s Verbindungen dieser Erfindung (Beispiel Nr.)
Änderung im systolischen Blutdruck (mmHg) bei 10 mg/kg p.o.
73 02)
I
74 (V)
75"
76 (ii)
-32 ± 6,7 -27 ± 6,1 -27 ± 6,2 -30 ± 4,3
Bekannte
Verbindung
Labetalol
-10 ±3,6
20
Die Werte sind Mittelwerte von 5 bis 10 Tieren.
Die klinische Verabreichung der Verbindungen dieser 25 Erfindung wird gewöhnlich durch intravenöse Injektion ausgeführt oder durch orale Verabreichung als freie Basen oder durch ihre Säureadditionssalze (z.B. Hydrochloride, Sulfate, Maleate. Acétate, Fumarate. Lactate. Citrate usw.). Es ist üblich, 10 bis 50 mg als jeweilige Dosis der Verbindungen 30 zur mehrmaligen Verabreichung pro Tag der intravenösen Verabreichung zu verwenden. Im Falle der oralen Verabreichung ist es üblich, bei dreimaliger Verabreichung innerhalb eines Tages 50 bis 300 mg der Verbindungen zu verwenden.
35 Die Verbindungen dieser Erfindung können in der üblichen Dosierunasform formuliert werden beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pillen, Lösungen und dgl., in diesen Fällen können die Arzneimittel nach üblichen Herstellungsverfahren unter Verwendung üblicher Trägerstoffe, Verdün-« nungsmittel und Hilfsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
Verfahren 1
R-jHNSO
R,
TV«
R iH I3
H2N-Ç(CHa)nR5 R,
R1HNS02
II.
4 III
1
> /
CH—CH-R0 II,
b
R-jHNSOg
R
W
Ro ^
i2 i3
CH0Hl'fH0(CH„)„Rc i i 2 n 5
0H R„
H2NC(CH2)nR5 R,
III,
7
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worin X ein Halogenatom darstellt und R, R2, Rs, R4 R5 und n die gleiche schon früher genannte Bedeutung besitzen.
In dem Verfahren, bei dem die gewünschte Verbindung der Formel I durch Aminieren des Halogenhydrins der Formel IIj oder des Epoxids der Formel II2 mit dem Amin der Formel IIIj hergestellt wird, können diese Umsetzungen unter nahezu den gleichen Bedingungen erfolgen.
Die Umsetzung wird gewöhnlich durch Umsetzen des Halogenhydrins der Formel IIj oder des Epoxids der Formel II2 mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge des Amins mit der Formel IIIj in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel können bei der Umsetzung Äthanol, Toluol, Methyläthylketon, Acetonitril, Tetrahydrofuran usw. verwendet werden. Die Reaktion ist bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen durchführbar. Jedoch wird die Umsetzung gewöhnlich unter Erhitzen zum Rückfluss durchgeführt, um den Ablauf der Reaktion zu beschleunigen.
Das gebildete Reaktionsprodukt kann durch eine Extraktion mit Lösungsmittel, Säulenchromatographie-Trennung, Kristallisation isoliert und gereinigt werden.
Verfahren 2
Rp ^
R.HNSOp-VTlX \ \?
COGH?"î'(CH2)nR5 H
R f7 T>
r? r-z
R.HîTscu^r^x r r 1 y— ch-ch-nhc-(ch~) r,- i n^==/ I | ^ n p oh r4
worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe als Schutzgruppe darstellt und R, Rl5 R2, R3, R„, R5 und n die gleiche schon vorstehend erläuterte Bedeutung haben.
In dem Verfahren, bei dem die gewünschte Verbindung der Formel I durch Reduktion des Aminoketons der Formel II3 hergestellt wird, wird
(1) die gewünschte Verbindung der Formel I durch Reduzieren der Ketongruppe (-CO-) in der Seitenkette des Aminoketons der Formel II3 in die -CHOH-Gruppe unter Verwendung eines geeignetes Reduktionsmittels, wie z.B.
einer komplexen metallischen Hydridverbindung, z.B. Na-triumborhydrid, Diboran, hergestellt. Die Reduktion wird in einem organischen Lösungsmittel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Wenn Z eine Benzylgruppe ist und als Schutzgruppe fungiert, wird die Benzylgruppe bei der Reduktion des Aminoketons unter Verwendung der vorstehend genannten Reduktionsmittel nicht beeinflusst und um die Abspaltung der Benzylgruppe sicherzustellen wird die katalytische Hydrierung in herkömmlicher Weise unter Verwendung von Palladium-Kohle als Katalysator nach der Reduktion durchgeführt.
(2) In einem anderen Verfahren wird die Reduktion durchgeführt, indem das Aminoketon der Formel II3 einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines herkömmlichen Hydrierungskatalysators, wie Palladium-Holzkohle, unterworfen wird, wobei die Reduktion der Carbonylgruppe in der Seitenkette und die Abspaltung der Benzylgruppe gleichzeitig durchgeführt wird, selbst wenn Z eine Benzylgruppe ist und als Schutzgruppe vorhanden ist.
Die gewünschte, so gebildete Verbindung der Formel I besitzt mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder im Maximalfall vier asymmetrische Kohlenstoffatome (z.B. in dem Fall, wenn die Kohlenstoffatome, bezeichnet durch % *z, *? und *„ alles asymmetrische Kohlenstoffatome sind) und damit sind ihre Isomeren eingeschlossen. In den Isome-s ren der Formel I wird die Trennung der Racematverbin-dungen oder Racematgemische (i,. i,) durchgeführt, wenn die Kohlenstoff atome von *, und *, asymmetrische Kohlenstoffatome sind, und die Trennung der Racematgemische (i„ io) wird durchgeführt, wenn die Kohlenstoff atome von io und *„ asymmetrische Kohlenstoffatome sind, nach herkömmlichen Methoden wie fraktionierte Kristallisation oder es kann leicht ein anderes Verfahren durchgeführt werden durch Trennen der Benzylderivate der Formel I unter Verwendung einer Silikagelsäulenchromatographie, wonach die i5 Benzylderivate einer Benzylabspaltung unterworfen werden. Auch kann die Trennung des Racematgemisches der gewünschten Verbindung dieser Erfindung durch vorherige Auswahl eine der Isomeren ix' und i2' für das Ausgangsmaterial der Formel IIIX bewirkt werden.
2o Das Herstellungsverfahren für die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I wurde vorstehend erläutert und typische Beispiele der durch das Verfahren erhaltenen Verbindungen sind die folgenden:
5-{ 1 -Hydroxy-2- [2-(2-methoxyphenoxy)-1 -methyläthyl-25amino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid. 5-{l-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-l-methyläthyl-amino] äthyl }-2-methoxybenzolsulf onamid. 2-Hydroxy-5-{l-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-l-me-thyläthylamino] äthyl }benzolsulf onamid. 30 5-{ l-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}--2-methylbenzolsulfonamid.
5-{l-Hydroxy-2-[3-(2-methoxyphenyl)-l-methylpropyl-amino]äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid. 2-Hydroxy-5-{l-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthyl-35 amino] äthyl }benzolsulfonamid.
5- {1 -Hydroxy-2- [2-(2-hydroxyphenoxy)-1 -methyläthyl-amino] äthyl} -2-methylbenzolsulfonamid.
5- {l-Hydroxy-2- [2-(2-äthoxyphenoxy)- 1-methyläthylamino] -äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid. 40 5-{ l-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2--methylbenzolsulfonamid.
5-{l-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2--methoxybenzolsulfonamid.
5- {1 -Hydroxy-2- [2-(2-hydroxymethylphenoxy)äthylamino] -45 äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid. 2-Hydroxy-5-{l-hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)äthyI-amino] äthyl} benzolsulfonamid.
5-{l-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}--2-methoxybenzolsulfonamid. so 5-{ 1-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxy-4-hydroxymethylphenoxy)-äthylamino] äthyl }-2-methyIbenzolsulfonamid. 5-{l-Hydroxy-2-[2-(2-hydroxyphenoxy)äthyIamino]äthyl}--2-methyIbenzolsulfonamid.
Nun wird das Herstellungsverfahren dieser Erfindung in 55 den folgenden Beispielen näher praktisch beschrieben. Zusätzlich werden die Ausgangsmaterialien der Formel IIIj für das Verfahren dieser Erfindung, die neue Verbindungen beinhalten, und deren Herstellung in den folgenden Referenzbeispielen beschrieben:
60
Referenzbeispiel 1:
639948
(1) Zu 400 ml eines Gemisches aus Essigsäure und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure im Volumenverhältnis 1:1 wurden 54 g 3-Amino-4-methylacetophenon hinzugefügt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 0°C wurde eine Lösung von 42 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser tropfenweise zu dem Gemisch bei 0-2°C hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch 20 Minuten bei 0°C durchgerührt und auf — 10°C bis —5°C abgekühlt. Dann wurde eine kalte Lösung von
20 g Cuprichlorid-Dihydrat und 120 g Schwefeldioxid in 300 ml Essigsäure aufgelöst und schnell zu dem Gemisch hinzugefügt.
Dann wurde nach dem Durchrühren des erhaltenen Gemisches für 3 Stunden bei Zimmertemperatur 250 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben, und das Reaktionsprodukt wurde mit 800 ml Benzol extrahiert. Die abgetrennte Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Magnesiumsulfats wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch ein brauner öliger Rückstand erhalten wurde. Zu dem öligen Rückstand wurden 250 ml wässeriges Ammoniak unter Kühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt, um Kristalle abzuscheiden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 61g rohes 5-Acetyl-2-methylbenzol-sulfonamid erhalten. Das rohe Produkt wurde aus iso-Pro-panol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen Produktes latì bei 144-146°C.
(2) Zu 480 ml Essigsäure wurden 50 g 5-Acetyl-2-me-thylbenzolsulfonamid hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt bis das Sulfonamid vollständig aufgelöst wurde. Dann wurde das Erhitzen beendet. Es wurden 38 g Brom tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben, das Gemisch wurde noch 20 Minuten durchgerührt. Dann wurde Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Danach wurden Kristalle ausgefällt und nach fast vollständigem Ab-destillieren der Essigsäure wurden 50 ml Äther zugegeben.
Nach gutem Waschen der Kristalle wurden diese durch Filtrieren abgetrennt. Die Kristalle wurden danach mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 52 g farblose Kristalle von 5-Bromacetyl-2-methylbenzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt bei 144,5-146,5°C erhalten.
Referenzbeispiel 2:
Referenzbeispiel 3: Isomere von so9nhq r2 2
CH.?—v V-CH—CH2
3 \=^ \/
In 200 ml Methanol wurden 10 g 5-Bromacetyl-2-me-thylbenzolsulfonamid aufgelöst. Dann wurde in kleinen Anteilen insgesamt 6,5 g Natriumborhydrid zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Wasser gegeben, das Reaktionsprodukt wurde dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl-acetatschichten wurden abgetrennt, vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Äthylacetat wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 6,2 g schwach gelbe Kristalle von 5-Epoxyäthyl-2-methyl-benzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 151-153°C erhalten.
CH-NHo I * CH,
10 (1) In 100 ml iso-Propanol wurden 35,4 g (0,02 Mole) von 2-Acetyl-l,4-benzodioxan und 25,6 g (0,024 Mole) Ben-zylamin aufgelöst. Nach Zugabe von 0,02 g Platinoxid zu der Lösung wurde die Hydrierung durch eine katalytische Reduktion bei Normaldruck bis zur Beendigung der Absorp-15 tion durchgeführt. Das Platinoxid wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 37,0 g rohes N-Benzyl-l-(l,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin mit einem Siedepunkt von 150-165°C/0,7 mm Hg erhalten.
(2) In 200 ml Äther wurden 13.5 g rohes N-Benzyl-1-20 -( 1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin aufgelöst. Dann wurden
100 ml 1 normale Chlorwasserstoffsäure zu der Lösung hinzugefügt. Anschliessend wurde durchgeschüttelt. Dann wurde die Ätherschicht sofort entfernt, 100 ml Äther wurden zu der Lösung hinzugefügt und bei Zimmertemperatur wurde bis 25 zur farblosen Kristallbildung durchgerührt. Das Gemisch wurde 3 Tage im Eisschrank stehen gelassen und die Kristalle dann durch Filtration abgetrennt. Es wurde rohes N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin-Hydrochlorid (Isomeres ix') erhalten. Durch Umkristallisieren des rohen 30 Produktes aus 20 ml Wasser wurden 4.5 g reines N-Benzyl--l-(l,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 178-180°C erhalten. Das Produkt wurde in eine Base in üblicher Weise überführt und anschliessend, destilliert. Es wurden 3 g reines N-Benzyl-l-(l,4-benzo-35 dioxan-2-yl)äthylamin (Isomeres i,') Base erhalten.
Ferner wurde die wässerige Schicht aus dem vorstehend genannten Filtrat abgetrennt. Das darin befindliche Produkt wurde in die Base in üblicher Weise überführt. Die Lösung wurde einer Silikagelsäulenchromatographie mit einer Pak-40 kung von 200 ml Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 3:1 als Eluiermittel unterworfen. Die restliche Base i3' wurde vollständig eluiert, dann wurde rohes N-Benzyl-1-(1.4--benzodioxan-2-yDäthylamin (Isomeres i,') Base eluiert. Die 45 Fraktionen, die das Isomere i,' enthielten, wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 2,5 g reines N-Benzyl-] -(1.4-benzodioxan-2-yl)-äthvlamin (Isomeres i„') Base mit einem Siedepunkt bei 165-50 168°C/0-8 mm Hg erhalten.
(3) In 50 ml Methanol wurden 7 g reines N-Benzyl-1--(1.4-benzodioxan-2-vMthy1amin (i3') aufgelöst. Nach Zugabe eines Tropfens Äthanol-Chlorwasserstoff-Lösung und 0 5g 10%iger Palladium-Holzkohle zu der Lösung wurde
55 die katalytische Reduktion unter Normaldruck ausgeführt bis die Absorption des Wasserstoffgases beendet war. Darm wurde die Palladium-Holzkohle abfiltriert. Das Filtrat wurde angesäuert durch Zugabe von Äthanol-Chlorwasserstoff-Lösung, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Dann wur-6o den 20 ml iso-Propanol zu dem Rückstand gegeben, das gebildete Produkt wurde durch Filtration abgetrennt. Es Wurden 4,4 g (75,7%) l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)äthylamin (i/J-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 234-235°C erhalten. Das Produkt wurde dann in üblicher Weise in die 65 Base überführt und unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 2,9 g 62,3%) l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)äthylamin (it!) mit einem Siedepunkt von 88-90°C/0,l mm Hg erhalten.
9
639948
Referenzbeispiel 4:
CHgNHCHgCHg
Beispiel 1
•ch2oh og2h5
(1) Unter Rühren eines Gemisches aus 30 g 3-Äthoxy--4-hydroxybenzylalkohol, 125 g wasserfreiem Kaliumcarbo-nat, 600 ml Methyläthylketon wurden 168 g 1,2-Dibrom-äthan zu dem Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 48 Stunden unter Rühren durch Erhitzen unter Rück-fluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter Absaugen filtriert, das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck destilliert, wodurch ein schwach gelber öliger Rückstand erhalten wurde. Das Produkt wurde in 300 ml Äther aufgelöst und die Lösung zweimal mit je 50 ml einer wässerigen 5%igen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Dann wurde mit 50 ml Wasser nachgewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Es wurde ein gelber öliger Rückstand erhalten. Zu dem Rückstand wurden 100 ml eines Gemisches aus Äther und Petroleumäther im Volumenverhältnis 1:1 hinzugefügt, um Kristalle zu bilden. Die Kristalle wurden durch Filtration unter Absaugen abgetrennt. Es wurden 39 g 3-Äthoxy-4-(2-bromäthoxy)benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 51-53°C erhalten.
(2) Ein Gemisch aus 27,5 g 3-Äthoxy-4-(2-bromäthoxy)-benzylalkohol und 53,5 g Benzylamin wurden auf 130-135°C 1,5 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 300 ml Äthylacetat dazugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Es wurde ein orangeöliger Rückstand erhalten. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Aceton zur Bildung von Kristallen zugefügt. Die Kristalle wurden durch Filtration unter Absaugen abgetrennt. Es wurden 22.5 g N-Benzyl-2-(2-äthoxy-4-n-hydroxymethyl-phenoxy)äthylamin mit einem Schmelzpunkt von 164-167°C erhalten.
Referenzbeispiel 5:
SOoNH
CH-jO—\y— GOCH,
Nach dem Abkühlen von 200 g Chlorsulfonsäure auf 0-5°C wurden 30 g 4-Methoxyacetophenon in kleinen Anteilen zu der Säure unter Rühren zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt und dann drei Stunden auf 50-60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde dies auf Eisstücke gegossen und die dadurch gebildeten Kristalle wurden mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Magnesiumsulfates wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 37.1 g eines schwach-gelben festen Produktes erhalten. Das Produkt wurde in 150 ml Tetra-hydrofuran aufgelöst, nach Zugabe von 300 ml wässerigem Ammoniak unter Kühlung wurde das Gemisch über Nacht zur Bildung von Kristallen durchgerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 25 g 5-Acetyl-2-methoxybenzolsulfon-amid mit einem Schmelzpunkt von 207-209°C erhalten.
so2nh2
CHCH2NHGHCH2CH^-^J^ OH CH3
10
Ein Gemisch aus 3.3 g l-Methyl-3-phenylprooylamin. 50 ml Äthanol und 2.5 g 3-(2-Brom-l-hydroxyäthyl)benzol-sulfonamid wurde 4 Stunden unter Rühren durch Erhitzen unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen des Reak-15 tionsgemisches wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Benzol aufgelöst und nach dem Abfiltrieren der abgeschiedenen Kristalle wurde Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Dann wurde der so erhaltene viskose ölige Rückstand 20 einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 8,5:1,5 eluiert. Es wurde 1,1 g viskoser öliger Rückstand erhalten.
Der ölige Rückstand wurde erneut einer Silikagelsäulen-25 Chromatographie unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis 9:1. Es wurden 0,4 g amorphes Pulver aus 3-[l-Hydroxy-2--(l-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]benzolsulfonamid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und so chemischen Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C18H24N203S berechnet: C 62,04 H 6,94 N 8,04 gefunden: C 62,13 H 6,88 N 8,06
35 3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) ppm: 1,03 (3H, d, CHCH,)
4,66 (IH, m, CHÓH).
Beispiel 2
S02NH2
CHCHgNHCH
CH,
In 20 ml Äthanol wurden das Isomere (ix') von 2,1 g (0,012 Mole) l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)äthylamin und 1,4 g (0,006 Mole) 2-Chlor-5-epoxyäthylbenzolsulfonamid aufge-50 löst. Die Lösung wurde 3 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluss und Rühren gehalten. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und unter Verwendung 55 von Äthylacetat als Eluierlösungsmittel gereinigt. Dann wurde Äthylacetat vollständig unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 1,1 g des karamelartigen Isomeren (ij') von 2-Chlor-5-{l-hydroxy-2-[l,4-benzodioxan-2-yl)äthyl-amino]äthyl}benzolsulfonamid erhalten. Das Produkt hat 60 die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C18H21N205SC1 berechnet: C 52,36 H 5,13 N 6,78 gefunden: C 52,09 H 5,21 N 6,52
« 3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) ppm: 1,12 (3H, d, CHCHj)
4,67 (IH, q, CHOH)
4) Massenspektrum: 412 (M+).,
639948
10
Bei der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 2 angege-
Beispiel 6
OH
CH,
2-ChIor-5- [ 1 -hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-
äthyl]benzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C18Ho,N2OsSC1 berechnet: C 56,46 H 6,05 N 7,32 gefunden: C 56,67 H 6,18 N 7,29
3) NMR (CDC1,) ppm:
1,05 (3H, d, CHCH,, 4;60 (IH, q, CHOH)
4) Mass: 382 (M+).
Beispiel 4
so2im ciich2hhchch2ch2-^^) .HCl OH CHr/
3-Chlor-5- [ 1 -hydroxy-2-( 1 -methyl-3-phenylpropylamino)-
äthyl]benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C18H,,N20,SC1. HCl) berechnet: C 51,55 H 5,77 N 6.68 gefunden: C 51,35 H 5,74 N 6,41
3) NMR (CDC1, + D„0 + Na,CO,) ppm:
1,09 (3H, d, CHCHj, 4,72 (1H, m, CHOH).
Beispiel 5
5-{l-Hydroxy-2-[2-(2-chlorphenoxy)-l-methyläthylamino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form 15 2) Elementaranalyse für: C18H23N204SC1
berechnet: C 54,20 H 5,81 N 7,02 gefunden: C 54,02 H 5,67 N 6,66 3) NMR (CDC1S) ppm:
1,15 (3H, d, CHCH3), 2,60 (3H, s, CH3 —»^3 )> 20 4,70 (IH, m, CHÓH).
Beispiel 7
s02nh2
oh3s°2^ chch2mohch2ch2-^
OH
CH,
5-[l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]-2--methylsulfonylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften: 1) Schmelzpunkt: 136-145°C 35 2) Elementaranalyse für: C19H26N205S2
berechnet: C 53,50 H 6,14 N 6,54 gefunden: C 53,61 H 5,94 N 6,63 3) NMR (d6-DMSO) ppm:
1,00 (3H, d, CHCHj), 3,92 (3H, s, CH3S02), 40 4,87 (3H, m, CHOH).
Beispiel 8
SOgKHg
45
3r/7 CHCH0NHCHCH9CH,
rO
H\^C00H
'1/2 lf
H' C00H
0H
CH,
OH
CH,
5-[l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]-2-
-methylthiobenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 109-110°C
2) Elementaranalyse für: C19H26N203S2 berechnet: C 57,84 H 6,64 N 7,10 gefunden: C 57,54 H 6,77 N 6,93
3) NMR (CDCI3) ppm:
1,12 (3H, d, CHCHy, 2,53 (3H, s, SCH3), 4,70 (1H, m, CHOH).
2-Brom-5- [ l-hydroxy-2-( 1 -methyl-3-phenylpropylamino)-50 àthyl]benzolsulfonamid-Fumarat Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: CaoHyäi^OgBrS berechnet: C 49,49 H 5,19 N 5,77
55 gefunden: C 49,76 H 5,28 N 5,51
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
1,29 (3H, m, CHCHj), 5,02 (1H, m, CHOH).
so2nii2
Beispiel 9
65
ch,
CHCH2KTHCCH20
ch3
och-2
5-{ l-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy-l, 1-dimethyläthyl-amino] äthyl }-2-methylbenzolsulfonamid
11
639948
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 161-162°C
2) Elementaranalyse für: C20H28N2O5S berechnet: C 58,80 H 6,91 N gefunden: C 58,52 H 7,11 N
3) NMR (CDC13 + dß-DMSO) ppm:
6,86 6,67
1,17 [6H, s, C(CH3)2L 2,64 (3H, s, CH, -Q 3,79 (3H, s, OCH3), 4,64 (1H, q, CHOH). V~/
Beispiel 10
CH5
oh
In 70 ml Äthanol wurden 2,26 g 2-Phenylthioäthylamin aufgelöst. Es wurden 3 g 5-Epoxyäthyl-2-methylbenzolsul-fonamid zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde durch Erhitzen 6 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein schwachgelber öliger Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und nacheinander unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:1, dann mit Äthylacetat allein und darauffolgend mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis 9:1 eluiert. Es wurden 850 mg schwachgelbes viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde aus einer kleinen Menge iso-Propanol kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Abfiltrieren unter Absaugen abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurden 385 mg farblose Kristalle aus 5-[l-Hydroxy-2-(2-phenylthio-äthylamino)äthyl]-2-methylbenzolsolfonamid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 100,5-103,5°C
2) Elementaranalyse für: C17H,,N.,0,S,
berechnet: C 55,71 H 6,05 gefunden: C 55,46 H 6,12
S S
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13 + df
N N
7,64 7,62
-DMSO) ppm: 2,64 (3H, s.CH^-^)
),
4,69 (1H, m, CHOH).
Durch das gleiche Verfahren wie im Beispiel 10 angegeben, wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele 11 bis 23 hergestellt.
Beispiel 11
o2nh2
CHCH2NHCH2CH2S
-o-
so2kh2
Beispiel 12
CH3H^^^HCH2ffiICH2CH20~\_/ 01 "HC1
0H
5- {1 -Hydroxy-2- [2-(4-chl orphenoxy) äthyl amino] äthyl ] -2--methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften: ' 1) Schmelzpunkt: 169-172°C
2) Elementaranalyse für: C17H21N204SCI. HCl berechnet: C 48,46 H 5,26 N 6,65 gefunden: C 48,37 H 5,23 N 6,51
3) NMR (d6-DMSO + D20 + Na2C03) ppm:
2,64 (3H, s, CHg —), 4,80 (1H, m, CHOH). Beispiel 13
so2nh2
CHCH2KHCH2CH20-^r^>-0H
3
CH,
r
OCH,
OH
30
5-{l-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-2-methoxyphenoxy)äthyl-amino] äthyl} -2-methylbenzolsuIfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 189-191°C
2) Elementaranalyse für: c13h24n2o6s berechnet: c 54,53 h 6,10 n 7,07 gefunden: c 54,46 h 6,19 n 7,13
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
2,58 (3H, s, CH, —), 3,68 (3H, s, OCHs), 4,92 (1H, m, CHOH).
17,50 17,22
Beispiel 14
S02Î3H2
CH3 CHCHgMHCHgCHgO —CH2GH=GK2
45
OH
OCHj
5- { 2- [2-(4-Allyl-2-methoxyphenoxy)äthylamino] -1 -hydroxy-äthyl V2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften: 50 1) Schmelzpunkt: 152-154°C
2) Elementaranalyse für: C21H28N,05S berechnet: C 59,98 H 6,71 N 6,66 gefunden: C 59,88 H 6,79 N 6,74
3) NMR (d's-DMSO) ppm:
ss
HCl 2,60 (3H, s, CH,—^3 ), 3,76 (3H, s, OCH3), 4,76 (1H, t, CHOH).
2-Chlor-5- [ l-hydroxy-2-(2-phenylthioäthylamino)äthyl] -ben-
zolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
Elementaranalyse für: C16H19C1N203S2 . HCl berechnet: C 45,39 H 4,76 N 6,62 gefunden: C 45,26 H 4,79 N 6,54 NMR (d6-DMSO + CDC13 + D20 + Na2C03) ppm: 4,62 (1H, q, CHOH).
60
2)
3)
Beispiel 15
so2nh2
CHCH2NHCH2CH20-V_^
OH
CH20H
639948
12
5-f 1 -Hydroxy-2- [2-(2-hydroxymethylphenoxy)äthylamino] -äthyl V2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 129-130°C
2) Elementaranalyse für: ClsH,,N,05S berechnet: C 56.83 H 6,36 N 7.36 gefunden: C 56.69 H 6,43 N 7,44
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
2,56 (3H, s, CHj —), 4,03 (2H, t, CH.CHjO), 4,51 (2H, s, CHgOH), 4,68 (1H, t, CHOH).
Beispiel 16
S02ÌJH2
CHCH2NHCHCH20 0H CH3 OCH5
2-Chlor-5-{ 1 -hydroxy-2- [2-(2-methoxyphenoxy)- 1-methyl-amino] äthyl} benzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 176-179°C
2) Elementaranalyse für: C18H23C1N206S berechnet: C 52,11 H 5,59 N 6,27 gefunden: C 52,19 H 5,66 N 6,09
3) NMR (d0-DMSO + CDC1S) ppm:
1,15 (3H, d, CHCH3), 3,82 (3H, s, OCH3), 4,75 (1H, m, CHOH).
Beispiel 17
CH-
^2^2 CH5
chch2nhcch2o -^3
■-0-
OH
CHr
2-Methyl-5-[2-(l,l-dimethyl-2-phenoxyäthylamino)-l-hy-droxyäthyl] benzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 184-185°C
2) Elementaranalyse für: C19H26N.04S berechnet: C 60,30 H 6,92 N 7,40 gefunden: C 60,36 H 7,04 N 7,45
3) NMR (de-DMSO) ppm: r-,
1,12 [6H, s, C(CH3).2], 2,62 (3H, s, CH3 (<_>> ),
3,76 (2H, s, CCH20), 4,68 (1H, t, CHOH).
Beispiel 18
S02lïri2
ck3 —chch2nhch2ch2o —<
0h och2ch=ch2
5- {2- [2-(2-Allyloxyphenoxy)äthylamino]-1 -hydroxyäthyl}--2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 141-142°C
2) Elementaranalyse für: C20H2GN2O5S . HCl berechnet: C 54,23 H 6,14 N 6,32 gefunden: C 53,98 H 6,17 N 6,48
3) NMR (d6-DMSO + DaO + Na2C03) ppm:
2,64 (3H, s, CH3 —), 4,78 (1H, m, CHOH), s 6,08 (1H, m, OCH2CH=CH2).
Beispiel 19
so2nh2
CHCH2MCK2CH20-^_y-Cl OH OCHx
15 ^
5-fl-Hydroxy-2-[2-(4-chlor-2-methoxyphenoxy)äthylamino]-äthylV2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 124-126°C 20 2) Elementaranalyse für: C18H,,N?05SC1
berechnet: C 52,11 H 5.59 N 6,75 gefunden: C 52,24 H 5,48 N 6,69 3) NMR (de-DMSO) ppm:
2.57 (3H, s, CH, )> 3>77 (3H> s> OCH3>>
4,68 (1H, m, CHOH).
Beispiel 20
SOgNHg chch2nhch2ch2o-
35
OH
COCH
5-{2-[2-(2-Acetylphenoxy)äthylamino]-l-hydroxyäthyl}-2--methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften: 401) Schmelzpunkt: 104-106°C
2) Elementaranalyse für: C19H24N205S berechnet: C 58,15 H 6,16 N 7,14 gefunden: C 57,99 H 6,07 N 7,11
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
2,48 (6H, s, CHj + COCH^),
4,66 (1H, m, CHOH)
Beispiel 21
so2nh2
CH
chch2nhch2ch20 oh
•CONHo 'HCl
•HCl
5- {2- [2-(4-Carbamoylphenoxy)äthylamino] - 1-hydroxyäthyl}--2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid 60 Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 180-182°C
2) Elementaranalyse für: C18H23N30,S . HCl berechnet: C 50,29 H 5,63 N 9,77 gefunden: C 50,11 H 5,78 N 9,51
65 3) NMR (d6-DMSO + DaO + Na2C03) ppm:
2,58 (3H, s, CH, ^ - ), 2.95 (2H, t. NCH^CH,),
4,08 (2H, t, CH2CH20), 4,68 (1H, t, CHOH).
13
639948
Beispiel 22
SOgMg ch,0 -// w chcîig khch2 chgo—\_)
OH
och2ch=ch2
5-{l-Hydroxy-2-[2-(2-allyloxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2-
-methoxybenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 156-158°C
2) Elementaranalyse für:
berechnet: C 56,86 H 6,20 N 6,63 gefunden: C 56,55 H 6,24 N 6,67
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
2,72 (2H, d, CHCHjN), 2,92 (2H, t, NCH,CH2), 3,90 (3H, s, OCH3), 4,03 (2H, t, CH.CH^O),
4,40-4,80 (3H, CH2CH=CH2 + CHOH).
so2nh2
ch3~W~ i oh
Beispiel 23
chchokhchochoo
CONHr
5- {l-Hydroxy-2- [2-(2-carbamoylphenoxy)äthylamino] äthyl }-
-2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 148-150°C
2) Elementaranalyse für: C18H23N305S berechnet: C 54,95 H 5,89 N 10,68 gefunden: C 55,10 H 5,91 N 10,74
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
2,59 (3H, s, CHj ). 2>74 (2H> d> CHCH2N),
3,01 (2H, t, CHjCHjN), 4,22 (2H, t, CH2CH,0), 4,73 (1H, t, CHOH).
Beispiel 24
eingeengt. Es wurden etwa 9 g schwach-gelbes viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagel-säulenchromatographie unterworfen. Es wurde zuerst mit Benzol und dann mit einem Gemisch aus Benzol und Äthyl-s acetat im Volumenverhältnis 10:1 eluiert. Es wurden 6,9 g 5-[l-Hydroxy-2-(N-benzyl-l-methyI-3-phenylpropylamino)-äthyl]-2-methylbenzolsulfonamid als farbloses viskoses öliges Produkt erhalten.
(3) In 50 ml Methanol wurde 2,8 g des vorstehend er-io haltenen Produktes aufgelöst. Nach Zugabe von 1 g 10%-iger Palladium-Holzkohle wurde das Produkt einer katalyti-schen Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck unterworfen. Dann wurde, nachdem die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden war, der Katalysator abfil-15 triert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Es wurde ein farbloses viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde mit Äthanol-Chlorwasserstoff-Lösung behandelt. Es wurden 2,34 g farbloses amorphes festes Produkt (Hydrochlorid) erhalten. Das Produkt wurde aus iso-2o Propanol kristallisiert. Es wurden 1,8 g farblose Kristalle aus 5-[l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]-2-me-thylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
25 1) Schmelzpunkt: 169-172,5°C
2) Elementaranalyse für: C19H26N2OsS . HCl berechnet: C 57,20 H 6,82 N 7,02 gefunden: C 57,11 H 6,82 N 6,70
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCL3 + D20 so + Na^Os) ppm:
1,04 (3H, d, CHCHj), 2,6 (3H, s, CH, ),
4,64 (1H, q, CHOH). W
Beispiele 25 bis 67 35 Es wurde gemäss dem Verfahren wie im Beispiel 24 beschrieben, gearbeitet. Es wurden die Verbindungen dieser Erfindung in den Beispielen 25 bis 67 hergestellt.
Beispiel 25
S02NH2
CHCH9ÏIHGHCH9CH9-
■HCl
0H
CH,
chch2nhchch2ch2 ch,
.HCl
(1) Ein Gemisch aus 12 g (0,05 Mole) N-Benzyl-l-me-thyl-3-phenylpropylamin, 50 ml Methyläthylketon und 6,8 g (0,023 Mole) 5-Bromacetyl-2-methylbenzolsulfonamid wurden durch Erhitzen 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde -Äthylketon unter vermindertem Druck abdestilliert, der gebildete Rückstand wurde in Benzol aufgelöst. Dann wurde Äther zu der Lösung hinzugefügt und das Hydro-bromid des Amins ausgefällt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein viskoses öliges Produkt erhalten.
(2) Das Produkt wurde in 50 ml Äthanol aufgelöst. Zu der Lösung wurde eine überschüssige Menge Natriumborhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Anschliessend wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst, die abgetrennte Äthylacetat-schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
5-[l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]-2--methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften: 1) Schmelzpunkt: 185-188°C so 2) Elementaranalyse für: C19H26N204S. HCl berechnet: C 55,00 H 6,56 N 6,75 gefunden: C 54,15 H 6,56 N 6,58 3) NMR (CDC13 + D20 + Na^O,) ppm:
1,03 (3H, d, CHCH3), 3,90 (3H, s, OCH3), 55 4,55 (1H, q, CHOH).
Beispiel 26
S02HHCH5
ch5(4>- chch2nhghch2ch2~^0^ '
0H
I
CH,
HCl
«s 5-[l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]-2--methoxy-N-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften: 1) Schmelzpunkt: 162-164°C
639948
14
2)
3)
Elementaranalyse für: C,0H2eN2O4S . HCl berechnet: C 56,00 H 6,81 N 6,53 gefunden: C 56,65 H 6,87 N 6,38 NMR (CDC13 + D20 + Na2COa) ppm: 1,08 (3H, d, CHCH3), 2,54 (3H, s, NHCH,), 3,94 (3H, s, OCH3), 4,62 (1H, q, CHOH).
Beispiel 27
S02M2
"2 \—/
5-{l-Hydroxy-2-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-l-methyl-
propyIamino]äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid-Hydro-
chlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C20H28N2O6S . HCl berechnet: C 52,11 H 6,34 N 6,08 gefunden: C 52,01 H 6,28 N 5,98
3) NMR (D20) ppm:
1,41 (3H, d, CHCHj), 3,83 (3H, s, OCH3),
3,97 (3H, s, OCH3), 5,21 (1H, m, CHOH).
Beispiel 28
so2eh2
îh
V w
2
chch2nhch
■HCl ch ch,
5-{l-Hydroxy-2-[l-(l,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid (i/)
(Diese Verbindung wurde unter Verwendung einer (ij') der beiden Isomeren (ij', i2') von N-Benzyl-l-methyl-3-phenyl-propylamin hergestellt).
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C19H24N205S . HCl berechnet: C 53.20 H 5,88 N 6,53 gefunden: C 53,31 H 5,76 N 6,44
3) NMR (CDC13 + D,0 + Na,C03) ppm:
1,14 (3H, d. CHCH,), 2,6 (3H, s, CH, —(/_>) ), 4,68 (1H, q, CHOH). W
Beispiel 29
so2hh2
ch
;-C/~
CHCHoNHCHCHo0
.HCl
OH
ch,
och.7 5
5-{ l-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-l-methyläthyl-amino] äthyl }-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C13H,,;N?05S . HCl berechnet: C 52.95 H 6,32 N 6,50 gefunden: C 52.51 H 6,49 N 6,45
3) NMR (d6-DMSO + CDC1, + D20 + Na2C03) ppm:
1,2 (3H, d, CHCH,), 2.64 (3H, s, CH, ),
3,8 (3H, s, OCH3), 4,75 (1H, m, CHOH).
Beispiel 30
ochj
;/_»-CHCiï2MÏGHCHr;OH • HCl OH CH-,
CHCH2NHCHCH2CH2—-HCl
10 3-[l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]-5--methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C19H20N2O4S . HCl
15 berechnet: C 55,00 H 6,56 N 6,75 gefunden: C 54,97 H 6,60 N 6,59
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
1,34 (3H, d, CHCH3), 3,85 (3H, s, OCH3), 5,16 (1H, m, CHOH).
20
Beispiel 31
so2nh2
25 c!h5—■chcii2khchch20—<^>
'HCl oh
CH,
oc5h7
30 5-| l-Hydroxy-2-[2-(2-propoxyphenoxy)-l-methyläthyl-amino] äthyl ].-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C21H30N2O5S . HCl as berechnet: C 54,95 H 6,81 N 6,10 gefunden: C 54,76 H 6,91 N 6,05
3) NMR (CDCI3 + D20 + Na2C03) ppm:
0,96 (3H, t, OCH2CH2CH3), 1,12 (3H, d, CHCH3),
40 2,56 (3H, s, CH3 <^) ), 4,70 (1H, m, CHOH).
Beispiel 32
so2ffii2
OCH,
50
chch2m-ichch2o
CH,
.HCl
5-{l-Hydroxy-2-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-l-methyläthyl-amino]äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften: 55 1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C20H28N2O5S . HCl berechnet: C 52,11 H 6,34 N 6,08 gefunden: C 51,89 H 6,54 N 5,92
3) NMR (de-DMSO + CDCI3 + D20 + Na2C03) ppm:
60 /~~\
1,12 (3H, d, CHCH3), 2,64 (3H, s, CH3 —), 3,80 (6H,s , OCH3), 4,72 (1H m, CHOH).
65
15
639948
Beispiel 33
so2nh2
ch5 —chch2 nhchchg 0 yv oh cil* ogil
-HCl
5- {1 -Hydroxy-2- [2-(3-methoxyphenoxy)- 1-methyläthyl-amino]äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C19H26N205S . HCl berechnet: C 52,95 H 6,32 N 6,50 gefunden: C 52,73 H 6,23 N 6,40
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
1,36 (3H, d, CHCH3), 2,61 (3H, s, CH^—<^_J> ),
3,76 (3H, s, OCH3), 5,08 (1H, m, CHOH).
Beispiel 34
S0225H2
CHjO ■
/ v chch2nhchch2o oh ch,
•HCl och,
5- {1-Hydroxy-2- [2-(2-methoxyphenoxy)-1 -methyläthyl-amino] äthyl }-2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C19H26N,06S . HCl berechnet: C 51,06 H 6,09 N 6,27 gefunden: C 50.81 H 6,02 H 6,25
3) NMR (CDCI3 + D,0 + Na2C03) ppm:
1,12 (3H, d, CHCgy, 3,75 (3H, s, OCH,), 3,87 (3H, s, OCH3), 4,62 (1H, m, CHOH).
Beispiel 35
so2nh2
^^—chch2nhchch2ch2 —
" oh och
I
CH,
3- f 1 -Hydroxy-2-( l-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl] -4--methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C19H26N204S . HCl berechnet: C 55,00 H 6,56 N 6,75 gefunden: C 54,61 H 6,57 N 6,54
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
1,33 ,3H, d, CHCH,), 3,88 (3H, s, OCH3), 5,25 (1H, m, CHOH).
Beispiel 36
S0oNH
-chch2ijhchch2ch2
/ \\
0h ch,
•HCl och,
5-{l-Hydroxy-2-[3-(2-methoxyphenyl)-l-methylpropyl-amino]äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften: 1) Schmelzpunkt: 164-165°C s 2) Elementaranalyse für: C20H.2BN2O4S . HCl berechnet: C 56,00 H 6,81 N 6,53 gefunden: C 55,83 H 6,90 N 6,66 3) NMR (CDClj + d6-DMSO + D20 + Na2COa) ppm: 1,10 (3H, d, CHCHj), 2,65 (3H, s, CH, ).
4,70 (1H, q, CHOH).
so2nh2
ch
Beispiel 37
3 ~\1_/ ÇiïGH2î:H^HCH2°
oh ch,
20
•HCl
5-{l-Hydroxy-2-[2-(2,3-dimethoxyphenoxy)-l-methyläthyl-amino]äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form 25 2) Elementaranalyse für: C20H28N2O6S . HCl. H20 berechnet: C 50,15 H 6,52 N 5,85 gefunden: C 49,74 H 6,18 N 5,26 3) NMR (d6-DMSO + CDC13 + D20 + Na2C03) ppm:
1,18 (3H, d, CHCHj), 2,65 (3H, s, CH,
3,94 (3H, s, OCH3), 4,78 (1H, t, CHOH).
)•
Beispiel 38
S02i'IH2
m ohch2khcïich2o ch,
• HCl
■HCl
40 5-{ l-Hydroxy-2-[l-methyl-2-(a-naphthoxy)äthylamino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C22H26N204S . HCl
45 berechnet: C 58,59 H 6,04 N 6,21 gefunden: C 57,99 H 6,31 N 6,08
3) NMR (d6-DMSO + CDC13 + D20 + Na2C03) ppm:
1,28 (3H, d, CHCH,), 2,64 (3H, s, CH, ),
50 4,76 (1H, m, CHOH).
Beispiel 39
s so2nh2
CII5—ÇHCH2miCHCH20—«HCl
0h ch,
0CH«CH, £ 2
5-{l-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)-l-methyläthylamino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
« 1) Amorphe Form 2) Elementaranalyse für: C20H2aN2O5S . HCl berechnet: C 53.99 H 6,57 N 6,30 gefunden: C 53,67 H 6,77 N 6,39
639948
16
3) NMR (CDCI3 + D,0 + Na2C03) ppm:
1,07-1,15 (3H, d, CHCHj), 1,34 (3H, t, CH.CH.O),
2.56 (3H, s, CHj —), 4,02 (2H, q, CH3CH,0),
4,70 (1H, m, CHOH).
Beispiel 40
s0okh^
C iL
CHCHgllHCHCHgCHg—\_J^ CH,
5-[l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylaminoNäthyl]-2-
-propylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: CojH,„N,0,S . HCl berechnet: C 59,07 H 7,32 N 6,56 gefunden: C 58,79 H 7.21 N 6.35
3) NMR (de-DMSO + DX> + Na,COs) ppm:
1,0 (3H, t. CH,CH»CHj), 1,08 (3H, d, CHCH,), 4,76 (1H, m, CHOH).
Beispiel 41
o2nh2
chch2kiichch2o —
oh
'HCl ch,
5-{l-Hydroxy-2-[2-(2-hydroxyphenoxy)-l-methyläthyl-amino] äthyl }-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C18H24N205S . HCl berechnet: C 51,86 H 6,04 N 6,72 gefunden: C 51,92 H 6,14 N 6,66
3) NMR (d6-DMSO + D20 + NajCO,) ppm: 1,12 (3H, d, CHCH,), 2,65 (3H, s, CH^ —),
a qa ( 1 xj ^ \—'
4,84 (IH, m, CHOH).
Beispiel 42
so2m2
so2nh2
Beispiel 43
HCH0HHCHCH0O—.HCl i
CH,
r
0CH5
•HCl
2-Hydroxy-5-{l-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-l-me-thyläthylamino]äthyl}benzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften: 1) Schmelzpunkt: 194-196°C 15 2) Elementaranalyse für: C18H24N2Of)S . HCl berechnet: C 49,92 H 5,82 N 6,47 S 7,41 gefunden: C 49,94 H 5,91 N 6,27 S 7,15 3) NMR (de-DMSO) ppm:
1,38 (3H, d, CHCHg), 3,63 (3H, s, OCH3), 20 5,00 (1H, m, CHOH).
Beispiel 44
S0~HHo i 2 2
25 CH.
-CHCHg HHCIIg CH2 CHg 0 0H
• HCl
5-[l-Hydroxy-2-(3-phenoxypropyIamino)äthyl]-2-methyl-benzolsulfonamid-Hydrochlorid 30 Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 149-151°C
2) Elementaranalyse für: C18H24N204S . HCl berechnet: C 53,93 H 6.29 N 6,99 gefunden: C 53,69 H 6,31 N 6,53
35 3) NMR (CDC13 + D20 + Na2C03) ppm:
1,84 (2H, m, CH,CH,CH2), 2,56 (3H, s, CH^ —vLv ), 3,90 (2H, t, CH2CH20), 4,71 (1H, m, CHOH).
Beispiel 45
so2nh2
CH-0—ÇHCH2iniÇHCH2CH2-^ -HCl
0h ch,
och, 5
5- {l-Hydroxy-2- [3-(2-methoxyphenyl)-1 -methylpropylamino] -äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 180-185°C
2) Elementaranalyse für: C20H28N2O5S . HCl berechnet: C 53,98 H 6,57 N 6,30 gefunden: C 54,02 H 6,62 N 6,27
3) NMR (CDC13 + D,0 + Na2COs) ppm:
1,09 (3H, d, CHCH3), 4,57 (1H, m, CHOH).
CH5—CHCH2î!HCH2CH20—^^)-0H «HCl
OH
45 5-{l-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenoxy)äthylamino]äthyl}--2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C17H22N205S . HCl
50 berechnet: C 50,68 H 5,75 N 6,95 gefunden: C 50,32 H 5,89 N 6,78
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
2,65 (3H, s, CHg ), 5,17 (IH, m, CHOH).
oghhg
Beispiel 46
HCHg NHCHg CHg 0
~Çr och,
CH,
•HCl
5- {1 -Hydroxy-2- [2-(2-methoxy-4-methylphenoxy)äthyl-amino]äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften: «5 1) Schmelzpunkt: 198-200°C
2) Elementaranalyse für: C19H,rN205S . HCl berechnet: C 52,96 H 6,31 N 6,50 gefunden: C 52,61 H 6,36 N 6,56
17
639948
3) NMR (d6-DMSO + CDC13 + D,0 + Na2CQ3) ppm:
2,26 und 2,6 (3H + 3H, s, CH3 hO> x 3,78 (3H, s, OCH3), 4,76 (1H, t, CHOH).
Beispiel 47
2),
CH,
Beispiel 50
so2nh2
-^^-ÇHCHg MCHg CH2 0 oh so2nh2
ch2oh
CH,—
chch2nhch2ch2o—
•HCl
OH
och,
5- {1 -Hydroxy-2- [2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino] äthyl }-
-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 166-169°C
2) Elementaranalyse für: C18H24N205S . HCl. H H20 berechnet: C 50,76 H 6,15 N 6,58 gefunden: C 51,02 H 6,22 N 6,33
3) NMR (CDC13 + D20 + Na^COs) ppm:
2,68 (3H, s, CHa -O ), 3,84 (3H, s, OCH3), 4,12 (2H, t, NHCH-jCHjO), 4,83 (1H, m, CHOH).
Beispiel 48
5-{l-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxymethyl-2-methoxyphenoxy)-10 äthylamino]äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 137-139°C
2) Elementaranalyse für: C19H26N206S berechnet: C 55,60 H 6,38 N 6,82
15 gefunden: C 55,56 H 6,56 N 6,76
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
2,56 (3H, s, CH3 ), 2,75 (2H, d, CHCHgN),
20 2,92 (2H, t, NCH^CH,), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,00 (2H, t, CT^CHjO), 4,40 (2H, s, /TA
4,70 (1H, t, CHOH).
CHLOH),
chch2hhch2ch2o —(/_jy
•HCl
0h 0ch5
5- {1 -Hydroxy-2- [2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino] äthyl }--2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 179-180°C
2) Elementaranalyse für: C18H24N206S . HCl berechnet: C 49,94 H 5,82 N 6,47 gefunden: C 49,62 H 5,85 N 6,54
Beispiel 51
CHCH2NHCH2CH20 —CH20H .HCl
30 0CH5
2-Hydroxy-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-hydroxymethyl-2-methoxy-phenoxy)äthylamino] äthyl }benzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften: 35 1) Schmelzpunkt: 161-162,5°C
2) Elementaranalyse für: C18H24N,07S . HCl. H20 berechnet: C 46,30 H 5,83 N 6,00 gefunden: C 46,38 H 5,73 N 5,66
3) NMR (df-DMSO + D,0) ppm:
40 2,92 (2H, d. CHCHjN), 3.10 (2H, t, NCH,CH2),
3,70 (3H, s. OCH3), 4,10 (2H, t, CH,CH,0),
5- {1 -Hydroxy-2- [2-(2-äthoxy-4-hydroxymethylphenoxy)-äthylamino]äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 175-178°C
2) Elementaranalyse für: C20H28N2O7S berechnet: C 54,33 H 6,41 N 6,36 gefunden: C 54,43 H 6,37 N 6,31
3) NMR (df-DMSO) ppm:
1,21 (3H, t, CHjCH^O), 3,94 (3H, s, OCH3),
4,48 (2H, s, Ö~ CHgOH), 5,06 (1H, m, CHOH).
5-{ 1-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxy-4-hydroxymethylphenoxy)-äthylamino] äthyl V2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften: 55 1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: CnCH-BN2OrS berechnet: C 56 59 H 6,65 N 6,60 gefunden: C 56,48 H 6,71 N 6,49
3) NMR (d.-DMSO) ppm: __
60 1.21 (3H-1, CHsCH20). 2.61 (3H. s. CH, —),
4,42 (2H, s, CHgOH), 5,03 (1H, m, CHOH).
65
639948
18
Beispiel 53
SOgïïHg ch
7 W
P \—.
CHCH2i!KCHCH20
oh ch,
P
och,
ch2üh
5- {1 -Hydroxy-2- [2-(4-hydroxymethyl-2-methoxyphenoxy)-1--methyläthylamino]äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C20H28N2S berechnet: C 56,59 H 6,65 N 6,60 gefunden: C 56,79 H 6,50 N 6,46
3) NMR (d6-DMSO + DzO) ppm: . 1,00-1,16 (3H, d, CHŒU, 2,57 (3H, s, CHj—(Q ),
3,72 (3H, s, OCH3), 4,45 (2H, s, CHjOH),
4,72 (1H, m, CHOH).
5-{l-Hydroxy-2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yloxy)äthylamino]-äthyU-2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften: 1) Schmelzpunkt: 131-133°C s 2) Elementaranalyse für: C18H,,N,06S
berechnet: C 54,81 H 5,62 N 7,10 gefunden: C 54,74 H 5,58 N 7.26 3) NMR (d6-DMSO) ppm:
2,58 (3H, s, CHj ), 4,68 (1H, t, CHOH),
5,94 (2H, s,
Beispiel 57
o2iih2
joa chch2nhckch2ch2—
3
oh
•HCl oh ch,
CH,
Beispiel 54
__y— çhch2nhçhch2ch2-
so2nh2
OH .HCl
OH
ch,
5- {1-Hydroxy-2- [3-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylpropylamino] -äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C19H2eN204S . HCl berechnet: C 55,00 H 6,56 N 6,75 gefunden: C 55,19 H 6,47 N 6,55
3) NMR (d„-DMSO + DzO + Na2COs) ppm:
5-{l-Hydroxy-2-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-l-methyl-propylamino]äthyl")-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form 25 2) Elementaranalyse für: C20H28N2O6S . HCl berechnet: C 53,98 H 6,57 N 6,30 gefunden: C 53,57 H 6,72 N 6,15 3) NMR (CDCI3 + DzO + NasCOs) ppm:
1,00 (3H, d, CHCH,), 2,60 (3H, s, CH,
30
35
3,80 (3H, s, OCHj), 4,58 (1H, m, CHOH).
Beispiel 58
so2ira2
1.10 (3H, d, CHCH3), 2,*61 (3H, s, CH^ 4,66 (IH, m, CHÓH).
),
•ckch2khchch2ch2 CH,
•HCl
Beispiel 55
302KH2
ch3—ckchgllrchgchgo — oh
.HCl
c2H5
5-{l-Hydroxy-2-[2-(2-äthylphenoxy)äthylamino]äthyl)-2-
-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 153-155°C
2) Elementaranalyse für: CJ9H26N204S . HCl berechnet: C 55,00 H 6,56 N 6,75 gefunden: C 54,91 H 6,48 N 6,70
3) NMR (d6-DMSO 4- D20 + Na2C03) ppm:
/7^S r—,
1,12 (3H, t, \=/ ), 2.59 (3H, s, CH^—^ ),
40 5-{l-Hydroxy-2-[l-methyl-3-(naphthyl)propylamino]äthyl}--2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C23H28N203S . HCl
« berechnet: C 61,52 H 6,51 N 6,24 gefunden: C 61,48 H 6,62 N 6,21
3) NMR (d6-DMSO + CDCI3 + D20 + NajC03) ppm:
1,15 (3H, d, CHCEy, 2,62 (3H, s, CH3 —(f~\ ), 4,70 (1H, m, CHOH). ^
50
Beispiel 59
:02NH2
C11C H 2 NH C II 2 C H 2 0
C00CH-, 5
OCH,
4,72 (1H, t, CHOH).
:H„ch2
Beispiel 56
502HH2
/ CH.
// CHCH0HHCH0CH0O —(f %— 0
/ 2
2
oh
5-{2-[2-(2-Methoxy-4-methoxycarbonyIphenoxy)äthyl-60 amino] - l-hydroxyäthyl}-2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 142-144°C
2) Elementaranalyse für: C20H26N2O,S berechnet: C 54,78 H 5,98 N 6,39
65 gefunden: C 54,91 H 5,92 N 6,27
3) NMR (CDCI3) ppm:
2,64 (3H, s, CH3 ), 3,08 (2H, t, NCH,CH2),
19
639948
3,88 (6H, s, COOCH3 + OCH3), 4,17 (2H, t, CH^H^O), 4,76 (1H, t, CHOH).
Beispiel 60
Beispiel 63
S09NH,
J—v
çhch2nhch2ch2o
■HCl
OH
oc0hr 2 5
5-{ l-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)äthylamino] äthyl}-2-
-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 155-157°C
2) Elementaranalyse für: C19H26N205S . HCl berechnet: C 52,96 H 6,31 N 6,50 gefunden: C 52,67 H 6,38 N 6,37
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
1,15 (3H, t, CHjCHp), 2,60 (3H, s, CH3 —),
3,96 (2H, q, CH3CHLO), 5,12 (1H, t, CHOH).
' CH,
> \=y I - -
OH
5- {l-Hydroxy-2- [2-(2-hydroxyphenoxy)äthylamino] äthyl }-10 -2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 102-104°C
2) Elementaranalyse für: C17H,2N205S berechnet: C 55,72 H 6,05 N 7,64
15 gefunden: C 55,61 H 6,21 N 7,59
3) NMR (CDCI3) ppm:
2.59 (3H, s, CH^ —). 2,90 (2H, t. CH2CH2N),
4,02 (2H, t, CHXHjO), 4,79 (1H, t, CHOH).
20
Beispiel 64
502NH2
Beispiel 61
* Nif,
02nh2
chch2nhchch2ch2—
CH0H2NHCH2CH20—.HCl oc2h5
5-{ l-Hydroxy-2-[2-(2-äthoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2-
-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochiorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 183-184,5°C
2) Elementaranalyse für: C19H26N2OeS . HCl berechnet: C 51,06 H 6,09 N 6,27 gefunden: C 50,70 H 6.14 N 6,05
oh ch,
2-Amino-5 - [ 1 -hy droxy-2-( 1 -methyl-3 -phenylpropylamino)-30 äthyllbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C]8H,r,N,0,S berechnet: C 59,48 H 6.93 N 11,56
35 gefunden: C 59,69 H 7,02 N 11,48
3) NMR (CDC1„) ppm:
1,11 (3H, d, CHCHj), 4,59 (1H, t, CHOH).
Beispiel 65
2-Hydroxy-5- {1 -hydroxy-2- [2-(2-äthoxyphenoxy)äthyl-amino]äthyl}benzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 199-200,5°C
2) Elementaranalyse für: CleH,4N2OcS . HCl. HsO berechnet: C 47,94 H 6,04 N 6,21 gefunden: C 47,94 H 5,75 N 6,21
3) NMR (dc-DMSO) ppm:
1,10 (3H, t, CHsCH20), 3.96 (2H, q, CHjCH^O), 5,00 (1H, t, CHOH).
5-{l-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino]propyl}-50 -2-methoxybenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften
1) Schmelzpunkt: 151-153°C
2) Elementaranalyse für: C19H26N2OeS berechnet: C 55,60 H 6,38 N 6,82
55 gefunden: C 55,25 H 6,38 N 6,66
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
0,79 (3H, d, CHCH3),
3,76 und 3,90 (3H + 3H, s, CH3O —vj) oder O \-~/ ), 4,30 (1H, d, CHOH).
OCH,
639948
20
Beispiel 66
502HH2
CH-,0—(/ 7~ CIICKIIxICIIoCHoO
I I ^ ^ oh y \\
-OH
ch5
5-{l-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenoxy)äthylamino]propyl}-
-2-methoxybenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 166-168°C
2) Elementaranalyse für: C18H?4N206S berechnet: C 54,33 H 6,10 N 7,07 gefunden: C 54,31 H 6,16 N 6,94
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
0,76 (3H, d, CHCTy, 4,26 (1H, d, CHOH).
Beispiel 67
5-{l-Hydroxy-2-(3-phenylpropylamino)propyl]-2-methoxy-benzol Sulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften: 1) Schmelzpunkt: 130-132°C
Elementaranalyse für: Ci9H26N204S berechnet: C 60.30 H 6,92 N 7,40 gefunden: C 60,16 H 6,96 N 7,15 NMR (de-DMSO) ppm:
0,73 (3H, d, CHCTy, 3,88 (3H, s, OCH3),
4,26 (IH, d. CHOH).
2)
3)
Beispiel 68
so2m2
chch2ni;ch2ch2o-<^\
OH
OC H, t>
In einem Autoklaven wurden 10 g 5-{N-Benzyl-N-[2-(2--methoxyphenoxy)äthyl]aminoacetyl}-2-methoxybenzolsul-fonamid, 100 ml Methanol, 1,85 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 1 g 10%ige Palladium-Holzkohle gefüllt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffgasdruck durchgeschüttelt. Dann wurde die Palladium-Holzkohle abfiltriert. Eine kleine Menge konzentrierter Chlorwassersäure wurde zu dem Filtrat zugefügt. Das Lösungsmittel wurde unter verminderem Druck abdestilliert. Dann wurde 50 ml Äthanol zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, um Kristalle zu bilden, die durch Filtration unter Absaugen abgetrennt und getrocknet wurden. Es wurden 8,28 g farblose Kristalle aus 5-{ l-Hydroxy-2--[2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2-methoxybenzol-sulfonamid-Hydrochlorid erhalten. Das Produkt wurde dann aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 179-181°C
2) Elementaranalyse für: C18H24N206S . HCl berechnet: C 49,94 H 5,82 N 6,47 gefunden: C 49,85 H 5,79 N 6,43
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (ds-DMSO) ppm:
3,72 und 3,93 (3H 4- 3H, s, CHgO oder
O -<^> ), 5,10 (1H, m, CHOH).
OCH,
Beispiel 69
10
o2nh2
CHCH2NHCH2CH20—(/ v> .HCl
0ch„
15 •>
(1) In 20 ml Methanol wurden 20 g 5-{l-Hydroxy-2--[N-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino]äthyl}-2-me-thylbenzolsulfonamid aufgelöst. Es wurden 20 ml Äthanol, etwa 10% Chlorwasserstoff enthaltend, und 1 g 10%ige 20 Palladium-Holzkohle zugefügt. Das Gemisch wurde im Wasserstoffgasstrom durchgeschüttelt. Wenn die Absorption des Wasserstoffs beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml heissem Äthanol aufgelöst. Die 25 Lösung wurde über Nacht im Eisschrank aufbewahrt. Hierdurch wurden 12,8 g der a-Typ Kristalle von 5-{l-Hy-droxy-2- [2-(2-methoxyphenoxy)-äthylamino] äthyl}-2-me-thylbenzolsulfonamid als farblose Kristalle erhalten. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des Produktes 30 waren die folgenden:
1) Schmelzpunkt: 169-171°C
2) Elementaranalyse für: C18H24N205S . HCl berechnet: C 51,86 H 6,04 N 6,72 gefunden: C 51,65 H 6,23 N 6,64
35 3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (d6-DMSO + CDCI3 + D,0 + Na2C03) ppm:
2,68 (3H, s, CH, ), 3.04 (2H, t, NCHjCEy,
3,84 (3H, s, OCH3), 4,12 (2H, t, CHjCHgO),
4,83 (1H. t, CHOH).
4) Röntgenstrahlen-Beugung (Cu-K<% 40KV, 30 mA; X = 1,5418 Â)
40
■HCl
50
60
Distanz Â
Relative Intensität (I)*
15,50
sehr stark
7,76
sehr stark
6,07
gering
5,40
gering
5,16
sehr stark
4,67
gering
4,53
stark
3,87
mittel
3,60
mittel
3,58
mittel
(*): Die relative Intensität wurde durch eine gegebenenfalls verwendete Standardprobe ermittelt.
(2) In 250 ml heissem Äthanol wurde ein Rückstand, erhalten durch Reduktion von 58 g 5-{l-Hydroxy-2-[N-ben-zyl-2-(2-methoxyphenoxy)-äthylamino]äthyl}-2-methyl-
21
639948
benzolsulfonamid, wie in der vorherigen Stufe (1) aufgelöst. Die Lösung wurde intensiv unter Eiskühlung durchgerührt, um farblose feine Kristalle zu bilden. Die Kristalle wurden unter Absaugen durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen. Es wurden 46 g ß-Typ Kristalle erhalten.
Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 158-160°C
2) Elementaranalyse für: C1BH24N205S . HCl berechnet: C 51,86 H 6,04 N 6,72 gefunden: C 51,71 H 6,13 N 6,59 Kernmagnetisches Resonanzspektrum: Gleich mit jener der a-Type:
Röntgenbeugung (Cu-Ka 40KV, 30 mA; X = 1,5418 Â)
3)
4)
Distanz Â
Relative Intensität (I)*
8,67
mittel
6,76
mittel
6,33
gering
5,90
gering
4,90
mittel
4,77
mittel
4,67
stark
4,46
stark
4,29
stark
3,92
sehr stark
3,72
stark
3,20
stark
3,12
gering
Beispiel 70
SOgNHg
V v~chgh2nhghgh2ch2-^/ ^
oh ch,
20
lumenverhältnis 9:1 eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,72 g karamelartiges festes 3-[l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyljbenzolsulfonamid erhalten.
Die in diesem Beispiel erhaltene Verbindung stimmte mit -der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung im kernmagnetischen Resonanzspektrum, Infrarotabsorptionsspektrum und bei der Dünnschichtchromatographie überein.
) Durch das gleiche Verfahren, welches im Beispiel 70 beschrieben ist, wurde die im Beispiel 71 angegebene Verbindung hergestellt.
Beispiel 71
SOgNHg chchpnhch 011
cii3
3- {1 -Hydroxy-2- [ 1 -(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino] äthyl}-benzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
25 1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für: C13H„N,0,S . HCl berechnet: C 51.97 H 5,57 N 6,74 gefunden: C 51.76 H 5,63 N 6,61
3) NMR (3H, d, CHCH3), 5,13 (1H, m, CHOH).
30
Beispiel 72
so2nh2
chch2nhchch2ch2—v v
•HCl ch,
och,
In 50 ml Methanol wurden 1,5 g 2-Chlor-5-[l-hydroxy--2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl]benzolsulfonamid aufgelöst. Nach Zugabe von 0,5 g 10%iger Palladium-Holzkohle wurde die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck ausgeführt bis die Absorption des Wasserstoffs beendet war. Dann wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt und mit 200 ml Methanol gewaschen. Die Methanollösung wurde mit dem Filtrat vereinigt, dann wurden diese unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 30 ml Wasser gelöst und nach Entfernen unlöslicher Anteile wurde die Lösung durch Zugabe wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 ml Äthylacetat unter Kühlen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-säulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol im Voti) In 1000 ml Methanol wurden 110 g 5-{2-[N-Benzyl-40 -3-(2-methoxvphenyl)-l-methylpropylamino]acetylV2-me thylbenzolsulfonamid aufgelöst. Nach Zugabe von 10,2 g Natriumborhydrid und Durchrühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufge-45 löst, dann wurde die Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden etwa 114 g eines Diastereomerenaemisches aus ij und i2 von 5-f 1-Hy-droxy-2- [N-benzyl-3-(2-methoxyphenyli-l-methylpropyl-50 amino!äthyl V2-methylbenzoIsulfonamid als viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagelsäulen-chromatographie unterworfen. Der i,-An teil und der i2-Anteil wurden jeder für sich abgetrennt. Hierzu wurde das Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 55 5:1 verwendet. Jeder Anteil von diesen wurde weiter gereinigt mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 9:1, wodurch die ij-Verbindung und die i„-Verbindung getrennt als farblose viskose ölige Materialien erhalten wurden.
60 (2) In 200 ml Methanol wurden 8.5 g der vorstehend erhaltenen ^-Verbindung aufgelöst. In diese Lösung wurden 1,0 g 10%ige Palladium-Holzkohle und 0,1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Die katalytische Reduktion wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck aus-«5 geführt. Nach Absorption der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie un-
639948
22
terworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 9:1 eluiert. Es wurde ein farbloses viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde aus iso-Propanol kristallisiert. Es wurden 4,95 g weisse Kristalle der ij-Verbindung von 5-{ l-Hydroxy-2-[3-(2-methoxyphenyl)-l-methylpropyl-amino]äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 176,5-177,5°C
2) Elementaranalyse für: C20H29N2O4SCl berechnet: C 56,00 H 6,81 N 6,53 gefunden: C 55,90 H 6,89 N 6,48
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13 + d6-DMSO + D20 + Na2C03) ppm:
1,10 (3H, d, CHCHS), 2,66 (3H, s, CH,—<(_y ), 3,82 (3H, s, OCH3), 4,72 (1H, q, CHOH).
(3) Es wurde das gleiche Verfahren wie in der vorstehenden Stufe (1) beschrieben, durchgeführt, jedoch wurden 8,0 g der i2-Verbindung eingesetzt. Es wurden 4,6 g weisse Kristalle der i2-Verbindung von 5-{l-Hydroxy-2-[3-(2-meth-oxyphenyl)-l-methylpropylamino]äthyl}-2-methylbenzol-sulfonamid-Hydrochlorid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 151,5-153,5°C
2) Elementaranalyse für: C20H29N2O4SCl berechnet: C 56,00 H 6,81 N 6,53 gefunden: C 55,91 H 7,11 N 6,49
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13 + d0-DMSO + D20 + Na2COs) ppm:
1,08 (3H, d, CHCH,), 2,64 (3H, s, CH3—V J
3,80 (3H, s, OCH-j), 4,68 (1H, q, CHOH).
),
Beispiel 73
02NH2
CH,
(1) In 1000 ml Methanol wurden 166,4 g 5-{l-Hy-droxy-2-[N-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)-l-methyläthyl-amino]äthyl}-2-methylbenzoIsuIfonamid aufgelöst. Zu der Lösung wurden 13 g 10%ige Palladium-Holzkohle zugefügt und so lange hydriert bis die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff absorbiert war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Äthanol verrieben und die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Es wurden 26,6 g rohe Kristalle der isomeren i2-Verbindung von 5-{l-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-l-me-thyläthylamino]äthyl ì-2-methylbenzolsulfonamid erhalten. Das Produkt wurde viermal aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde die isomere i2-Verbindung von 5-{l-Hydroxy-2-[2--(2-methoxyphenoxy)-l-methyläthylamino]äthyl'}-2-methyl-benzolsulfonamid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 153-154°C
2) Elementaranalyse für: C19H26N202S berechnet: C 57,85 H 6,64 N 7,10 gefunden: C 57,72 H 6,60 N 6,98
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (de-DMSO) ppm:
1,10 (3H, d, CHCH,), 2.62 (3H, s, CH,
3.72 (3H, s. OCH,), 4,74 (1H, m, CHOH).
(2) Andererseits Hess man das Filtrat über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 72,1 g rohe Kristalle der isomeren irVerbindung von 5-{l-Hydroxy-2-r2-(2-meth-oxyphenoxy)-l-methyläthylamino]äthylV2-methylbenzol-sulfonamid erhalten. Durch viermalige Umkristallisation aus 5 Äthanol wurde die isomere irVerbindung von 5-{l-Hy-droxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-l-methyläthylamino]äthyl}--2-methylbenzolsulfonamid erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften: 1) Schmelzpunkt: 145-147°C 10 2) Elementaranalyse für: C19H26N205S
berechnet: C 57,85 H 6,64 N 7,10 gefunden: C 57,75 H 6,66 N 7,06 3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (d6-DMSO) ppm:
15 1,06 (3H, d, CHCEy, 2,59 (3H, s, CH, (^) )(
3,76 (3H„ s, OCH3), 4,66 (1H, m, CHOH).
Beispiel 74
20
02NH2
CHCH2NHCHCH20
OCH^
CHCH2NHCH
CII3
Herstellung von (ix - ij') und (i2 - ix') von 2-Hydroxy-5--{l-hydroxy-2-[l-(l,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyI}-benzolsulfonamid.
30 (1) Ein Gemisch aus 10,76 g (0,04 Mole) N-Benzyl-1--(l,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin (ix'), 7,68 g (0,02 Mole) 2--Benzyloxy-5-bromacetylbenzolsulfonamid und 50 ml Me-thyläthylketon wurden durch Erhitzen 2 Stunden unter Rückfluss gehalten und durchgerührt. Dann wurde unter vermin-35 dertem Druck Methyläthylketon abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2:1 eluiert. Es wurden 9,6 g des Isomeren (ij') von rohem 2-Benzyloxy-5-[N-benzyl-l-(l,4-benzo-40 dioxan-2-yl)-äthylaminoacetyl]benzolsulfonamid erhalten.
(2) Das Produkt wurde in 300 ml Methanol aufgelöst. Es wurden 3 g Natriumborhydrid bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden durchgerührt. Dann wurde Methanol abdestilliert. Es wurden 100 ml Was-
45 ser hinzugefügt. Das Produkt wurde mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-50 Säulenchromatographie unterworfen und mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2:1 eluiert. Es wurden zuerst 4,0 g i2 - ij'-Verbindung von 2-Benzyloxy-5-{l-hydroxy-2-[N-benzyl-l-(l,4-benzodioxanr -2-yl)äthylamino] äthyl jbenzolsulfonamid und dann 1,2 g 55 i2 - V-Verbindung von 2-Benzyloxy-5-{l-hydroxy-2-[N-ben-zyl-1-( 1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino] äthyl }benzolsulf onamid erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) von der vorstehend erhaltenen ix - i^-Verbindung ppm:
60 1,19 (3H, d, CHCHj),
4,60 (1H, q, CHOH),
kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) der i2 - ij'-Verbindung ppm:
1,16 (3H, d, CHCTy,
65 4.42 (3H, t, CHOH).
(3)-(a) In 100 ml Methanol wurden 4,0 g 2-Benzyloxy--5- {1 -hydroxy-2- [N-benzyl-1 -( 1,4-benzodioxan-2-yl)äthyl-amino]äthyl}benzolsulfonamid it - ^'-Verbindung aufgelöst.
23
639948
Dann wurde 0,5 g 10%ige Palladium-Holzkohle und ein Tropfen alkoholische Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Es wurde hydriert bis die theoretisch benötigte Menge Wasserstoff bei Zimmertemperatur verbraucht war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, zu dem Filtrat wurde eine geringe überschüssige Menge alkoholische Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt, Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Äther hinzugefügt, wodurch der Rückstand verfestigt wurde. Der erhaltene feste Rückstand wurde durch Filtration mittels Absaugen abfiltriert und dann aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 2.5 g farblose Kristalle von 2-Hydroxy--5- {1 -hydroxy-2- [ l-( 1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino] äthyl}-benzolsulfonamid-Hydrochlorid (i, - ^'-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt bei 132-134°C erhalten. Elementaranalyse für: C18H,2N,OfS . HCl berechnet: C 50.17 H 5.38 N 6,50 gefunden: C 50.23 H 5,41 N 6.45 Kernmagnetisches Resonanzsnektrum (CDC1, + d.-DMSO): 8: 1,90 (3H, d, CHCH^), 5.20 (1H. m, CHOH).
(3)-(b) In 50 ml Methanol wurde 1 g 2-Benzyloxy-5-{l--hydroxy-2-[N-benzyI-l-(l,4-benzodioxan-2-yDäthylamino]-äthyl jbenzolsulfonamid (i, - i,'-Verbindung) aufgelöst. Es wurden 0.5 g 10%ige Pallidium-Holzkohle und ein Tropfen alkoholische Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Es wurde hydriert bis die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff bei Zimmertemperatur absorbiert war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde eine leicht überschüssige Menge alkoholische Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Dann wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Äther hinzugefügt, wobei der Rückstand verfestigt wurde. Der verfestigte Teil wurde unter Absaugen durch Filtration abgetrennt. Dann wurde aus iso-Propanol umkristallisiert. Es wurden 0,4 g farblose Kristalle aus 2-Hydroxy-5-{ 1-hydroxy--2-[l-(l,4-benzodioxan-2-yl)äthylaminoJäthyl}benzolsulfon-amid-Hydrochlordi (i2 - i^-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt bei 205-210°C erhalten.
Elementaranalyse für: C^H^N^S . HCl berechnet: C 50,17 H 5,38 N 6,50 gefunden: C 49,96 H 5,35 N 6,56 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13 + d6-DMSO): 5: 1,91 (3H, d, CHCHj), 5,23 (1H, m, CHOH).
Durch das gleiche, im Beispiel 74 angegebene Verfahren wurde die Verbindung des folgenden Beispiels 75 hergestellt.
Beispiel 75
chchonhchocho0
ho
2-Hydroxy-5-{l-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthyl-aminoJäthyl}benzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 192-197°C
2) Elementaranalyse für: C17H22N206S . HCl berechnet: C 48,74 H 5,53 N 6,69 gefunden: C 48,57 H 5,65 N 6,44
3) NMR (CDC13 + d6-DMSO) ppm:
3,76 (3H, s, OCHj), 5,09 (1H, m, CHOH).
Beispiel 76
(1) In 300 ml Methyläthylketon wurden 7,3 g 5-Brom-acetyl-2-methoxybenzolsulfonamid und 12,4 g N-Benzyl-1--(l,4-benzodioxan-2-yl)-äthylamin aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen eine Stunde unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äther hinzugefügt. Nach dem Abfiltrieren des Hydro-bromids des so ausgefällten sekundären Amins wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene klebrige Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumen Verhältnis 95:5. Dann wurde das Produkt einer Silikageldünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2:1 unterworfen. Es wurden 4,7 g der isomeren ^'-Verbindung von 5-{N-Benzyl-N-[l-(l,4-benzo-dioxan-2-yl)äthylamino]acetyl}-2-methoxybenzolsulfonamid mit Rf 5,7 und 4,2 g der isomeren i2'-Verbindung mit Rf 4,1 als ölige Materialien erhalten.
(2) In 80 ml Methanol wurden 4 g der vorstehend genannten isomeren ^'-Verbindung des Aminoketons aufgelöst. Dann wurde 0,8 g Natriumborhydrid unter Rühren und Eiskühlung zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde zur Trockne eingeengt. Es wurden 3,2 g eines klebrigen Rückstandes erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 95:5. Es wurden 2,5 g Pulver der isomeren ^'-Verbindung von 5-{l-Hydroxy-2-[N--benzyl-N-< 1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino>] äthyl}-2--methoxybenzolsulfonamid erhalten.
Durch Ausführung des gleichen Vèrfahrens wie im vorstehenden Falle zur Herstellung der genannten isomeren ii'-Verbindung, jedoch unter Verwendung von 4 g der isomeren i2'-Verbindung des Aminoketons wurde 2,8 g karamelartiges Pulver der isomeren i2'-Verbindung von 5-{l-Hy-droxy-2-[N-benzyl-N-<l-(l,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino>]-äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid hergestellt. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) der ^'-Verbindung ppm:
1,14 (3H, d, CHCHj), 4,00 (3H, s, OCHs),
4,65 (1H, m, CHOH).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) der ^'-Verbindung ppm:
1,07 (3H, d, CHCH3), 3,94 (3H, s, OCH3),
4,57 (1H, m, CHOH).
(3) Ein Gemisch aus 2 g der isomeren ^'-Verbindung von 5- {1-Hydroxy-2-[N -benzyl-N- < 1 -( 1,4-benzodioxan-2-y 1)-äthylamino>]äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid, 400 mg 10%iger Palladium-Holzkohle, 40 ml Methanol und 0,4 mg konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde einer kataly-tischen Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck unterworfen. Nach der Absorption der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert. Dann wurde das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der so gebildete karamelartige Rückstand wurde aus iso-Propanol umkristallisiert. Es wurde 1,2 g des gewünschten 5-{l-Hydroxy--2-[l-(l,4-benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyl}-2-methoxy-benzolsulfonamid-Hydrochlorids (^'-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt bei 201-202°C erhalten.
Elementaranalyse für: C19H2406N2S . HCl berechnet: C 51,29 H 5,66 N 6,30 gefunden: C 50,81 H 5,55 N 6,11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639 948
24
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13 + D20 + Na2COs) ppm:
1,16 (3H, d, CHCHj), 3,94 (3H, s, OCH3),
4,66 (1H, m, CHOH).
Durch Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Falle der Herstellung der vorstehenden isomeren i^-Verbindung, jedoch unter Verwendung von 2 g der isomeren i2'-Verbin-dung von 5-{l-Hydroxy-2-[N-benzyl-N-<l-(l,4-benzodioxan--2-yl)äthylamino>] äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid wurde 1,5 g des gewünschten 5-{l-Hydroxy-2-[l-(l,4-benzodioxan--2-yl)äthylamino]äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid-Hydro-chlorids (i2'-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt bei 215-217°C erhalten.
Elementaranalyse für: C19H24OeN2S . HCl berechnet: C 51,29 H 5,66 N 6,30 gefunden: C 50,88 H 5,64 N 6,14 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13 + DzO + Na2COs) ppm:
1,14 (3H, d, CHCH,), 3,96 (3H, s, OCH3),
4.59 (1H, m, CHOH).
Dann wurde das Verfahren zur Trennung des Racemat-gemisches (ij'), basierend auf den asymmetrischen Kohlenstoffatomen *3 und *4 welches im Beispiel 76 erhalten wurde und weiter der Isomeren (i^ - ij) und der Isomeren (i^ - i2), basierend auf den asymmetrischen Kohlenstoffatomen und *3 wie unter (4) angegeben, durchgeführt. Ferner wurde das Verfahren unter weiterer Reduktion jedes der so getrennten Isomeren wie unter (5) beschrieben, durchgeführt.
(4) 9 g des isomeren ^'-Verbindung von 5-{l-Hydroxy--2- [N-benzyl-N-< 1 -( 1,4-benzodioxan-2-yl)äthyIamino>] äthyl }--2-methoxybenzolsulfonamid, hergestellt in der vorstehenden Stufe (2), wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 8:2. Es wurden 3,7 g der Isomeren (i/ - ij) und 1,5 g der Isomeren (ij' - i,), wie auch 3.2 g eines Gemisches der Isomeren (V - i,) und (ij' - i2) jeweils als Pulver erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDClg) von (i/ - i2) ppm:
1,20 (3H, d, CHCHj), 3,94 (3H, s, OCH3),
4.60 (1H, m, CHOH).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) von (ij - i2) ppm:
1,16 (3H, d, CHCH3), 3,90 (3H, s, OCH3),
4,44 (1H. m, CHOH).
(5) Ein Gemisch aus 1,5 g der Isomeren (i^ - ix) von 5--{l-Hydroxy-2-[N-benzyl-N-<l-(l,4-benzodioxan-2-yI)äthyI-
amino>]-äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid, 300 mg 10%-iger Palladium-Holzkohle, 30 ml Methanol und 0,3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde einer katalytischen ' Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck unter-5 worfen. Nach Absorption der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert. Dann wurde das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der sirupartige Rückstand wurde aus iso-Propanol kristallisiert. Es wurden 1,2 g des gewünschten 5-{l-Hydroxy-2-[l-(l,4-benzodioxan-2-yl)-10 äthylamino]äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlo-rids (ix' - ij) mit einem Schmelzpunkt bei 209-211°C erhalten. Elementaranalyse für CigH24N2Of,S . HCl berechnet: C 51,29 H 5,66 N 6,30 Cl 7,97 gefunden: C 51,00 H 5,74 N 6,47 Cl 7,92 15 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (d6-DMSO) ppm: 1,37 (3H, d, CHCH,), 3,91 (3H, s, OCH3),
5,16 (1H, m, CHOH).
Massenspektrum: 408 (M+).
Durch Ausführen des gleichen Verfahrens wie im Falle 20 der Herstellung der vorstehenden Isomeren (it! - ix), jedoch unter Verwendung von 0,5 g der Isomeren (i2' - i2) von 5-{ 1--Hydroxy-2-[N-benzyl-N-<l-(l,4-benzodioxan-2-yl)äthyl-amino>] äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid wurde 0,35 g des erwünschten 5-{1 -Hydroxy-2-[ 1 -(1,4-benzodioxan-2-y])äthyl-25 amino]äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorids (V - Ì2) mit einem Schmelzpunkt bei 186-188°C erhalten. Elementaranalyse für: C19H24N2OeS . HCl berechnet: C 51,29 H 5,66 N 6,30 Cl 7,97 gefunden: C 51,08 H 5,71 N 6,43 Cl 7,90 30 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (d6-DMSO) ppm: 1,34 (3H, d, CHj), 3,90 (3H, s, OCH3),
5,14 (1H, m, CHOH).
Massenspektrum: 408 (M+).
35 Beispiel 77 Arzneimittelzubereitung Formulierung für 1000 Tabletten:
Aktive Verbindung: 100 g
Stärke: 185 g
40 Lactose: 25 g
Magnesiumstearat: 1,5 g
Die vorstehenden Komponenten wurden granuliert unter Verwendung einer Stärkepaste als Bindemittel. Dann wurde 45 das Granulat in üblicher Weise der Formgebung zur Tablettenherstellung unterworfen.
v
Claims (8)
1> R-2J
worin R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Acylaminogruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylaminogruppe darstellt; R R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, bedeutet jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R5 bedeutet eine Arylgruppe, die einen oder zwei Substituenten tragen kann, eine Benzodioxanringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die einen oder zwei Substituenten tragen kann, oder eine Arylthiogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann; das genannte R5 soll nicht eine Arylgruppe sein, wenn R eine Hydroxylgruppe ist; n bedeutet den Wert null oder einen Zahlenwert von 1 bis 3 sowie ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminoketon mit der Formel
R^NSOg
(CH2)„85
worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe darstellt und R, Rj, R.. R.. R4, R5 und n die schon genannte Bedeutung haben, reduziert wird und wenn Z eine Benzylgruppe darstellt, die Benzylgruppe aus dem Reduktionsprodukt abgespalten wird und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure iii ihr Säureadditionssalz überführt wird.
// \ 1 2 n 5
OH R4
worin R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Acylaminogruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylaminogruppe darstellt; Ri, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, bedeutet jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R5 bedeutet eine Arylgruppe, die einen oder zwei Substituenten tragen kann, eine Benzodioxanringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die einen oder zwei Substituenten tragen kann, oder eine Arylthiogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann; das genannte R5 soll nicht eine Arylgruppe sein, wenn R eine Hydroxylgruppe ist; n bedeutet den Wert null oder einen Zahlenwert von 1 bis 3 sowie ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenhydrin mit der Formel
30 worin R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Acylaminogruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylaminogruppe darstellt; Rx, « R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, bedeutet jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R5 bedeutet eine Arylgruppe, die einen oder zwei Substituenten tragen kann, eine Benzodioxanringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die 40 einen oder zwei Substituenten tragen kann, oder eine Arylthiogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann; das genannte R5 soll nicht eine Arylgruppe sein, wenn R eine Hydroxylgruppe ist; n bedeutet den Wert null oder einen Zahlenwert von 1 bis 3 sowie ihre Säureadditionssalze, da-« durch gekennzeichnet, dass das Epoxid mit der Formel
R^NSOg worin R, Rj und R2 die schon genannte Bedeutung haben, 55 mit dem Amin mit der Formel
Ra
H2N—C—(CH2)nR5
R*
worin R3, Rj, R5 und n die gleiche, schon genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und gegebenenfalls das erhal-65 tene Produkt mit einer Säure in ihr Säureadditionssalz überführt wird.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R5 eine Phe-nylgruppe oder eine Phenoxygruppe ist, von denen jede eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe als Substituenten aufweist.
2'n 5
ö)
worin R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxy-gruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Acylaminogruppe, eine niedere Alkylsulfonyl-gruppe oder eine niedere Alkylsulfonylaminogruppe darstellt; Rls R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, bedeutet jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R5 bedeutet eine Arylgruppe, die einen oder zwei Substituenten tragen kann, eine Benzodioxan-ringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die einen oder zwei Substituenten tragen kann oder eine Arylthiogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann; das genannte R5 soll nicht eine Arylgruppe sein, wenn R eine Hydroxylgruppe ist; n bedeutet den Wert null oder einen Zahlenwert von 1 bis 3 sowie ihre Säureadditionssalze.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Phenyläthanolaminderivate mit der Formel I
HNSO
CHCHNHC(GH«) „R_
-^-Y—/ I I
OH R<
3
639948
R-jHNSO,
R« R,
t2 I3
-CHCHNHC(CH2)nR5 OH R4
(d
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R5 eine Phe-nylgruppe oder eine Phenoxygruppe ist, von denen jede eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe als Substituenten aufweist und R eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R5 eine Phe-nylgruppe oder eine Phenoxygruppe ist, von denen jede eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe als Substituenten aufweist, und R eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanolaminderivate mit der Formel I
R^HNSOg-
R.jHNSO R
OH
worin X ein Halogenatom bedeutet und R, und R2 die schon genannte Bedeutung haben, mit dem Amin mit der w Formel
Rs
I
H2N—C—(CH2)nR5
I ■
» R4
worin R3, R4, R5 und n die schon genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ihr Säureadditionssalz überführt 20 wird.
6. Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanolaminderivate mit der Formel I
25 R-jHNSO,
=v- t2
R,
!HCHNHC(CH2)nR5 OH R.
(D
Rq R,
\ ii.
»v-CHCHNHC ( GH« ) „Rc (I)
7. Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanolaminderivate mit der Formel I
8. Verwendung der im Patentanspruch 1 genannten Phe-nyläthanolaminderivate mit der Formel I bzw. ihrer Säureadditionssalze als therapeutisch wirksame Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln für Mensch und Tier.
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