CH639971A5 - 1,2-dihydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones 1,5-disubstituees, utiles notamment comme agents antianxiete et leur procede de preparation. - Google Patents

1,2-dihydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones 1,5-disubstituees, utiles notamment comme agents antianxiete et leur procede de preparation. Download PDF

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CH639971A5
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benzodiazepine
dihydro
piperidino
chloro
fluorobenzoyl
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CH432279A
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William John Welstead
Robert Frederick Boswell
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Robins Co Inc A H
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Description

La présente invention concerne de nouvelles l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-ones 1,5-disubstituées et plus particulièrement des i 5-phényl- l-[w-(benzoylpipéridino)alkyl]-7-chloro-1,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-ones, leur procédé de préparation et des médicaments contenant ces composés comme ingrédients actifs.
La littérature de la technique antérieure, y compris les brevets, les articles scientifiques, les rapports et publications préliminaires présentés à des symposiums, décrit de nombreuses 1,4-benzodiazé-pine-2-ones 1,5-disubstituées. On peut citer notamment les brevets des Etats-Unis d'Amérique N°* 3136815,3109843,3371085, 3236838 et 3391138, le «Cutting Handbook of Pharmacology», pp. 585-587, 5e édition, Meredith Corporation, New York, New York, Zbinden and Randall, «Pharmacology of Benzodiazepines in Advances in Pharmacology», vol. 5, 1967 (Academic Press) et le «Some Aspects of Structure — Activity Relationship in Psychotropic Agents of the 1,4-benzodiazepine Sériés», par Sternback et Randall, pp. 53-59, présenté au Symposium at the Regional Research Laboratory, ' Hyderbad, Inde, CSIR, New Delhi, Inde (1966).
Le nouveau concept de l'invention consiste en de nouvelles 1,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-ones 1,5-disubstituées ayant un radical benzoylpipéridinoalkyle en position 1 du noyau benzodiazé-pine-2-one. Les composés ont une activité anticonvulsivante contre i les convulsions induites par des moyens électriques et chimiques.
Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale:
Cl dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un halogénure d'oo-(4-benzoylpipêridino)alkyle de formule générale (III) :
X-(CH2)n-N
dans laquelle R1 et n sont tels que définis ci-dessus, et X représente un atome d'halogène, pendant 15 à 24 h à une température de 20 à 30 C.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en outre en ce que l'on transforme d'abord la benzodiazépine (II) en dérivé métallique sur l'azote au moyen d'un amidure alcalin.
6. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on diminue la durée de réaction en augmentant la température à 60 à 110 C.
(I)
55 dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène ou de fluor,
R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de brome ou de chlore ou un groupe trifluorométhyle, et n est égal à 2, 3 ou 4.
60 Les sels d'addition d'acides non toxiques des composés de formule I acceptables en pharmacie entrent également dans le cadre de l'invention.
Selon un mode de mise en œuvre de l'invention, n peut être égal à 2, 3 ou 4, et R et R1 sont des atomes d'hydrogène, tandis que, 65 dans un autre mode de mise en œuvre, n peut être égal à 2, 3 ou 4, et R et R1 sont tous deux des atomes de fluor.
Dans un autre mode de mise en œuvre de l'invention, n est égal à 3, R est un atome de fluor et R1 est un atome de chlore ou de fluor.
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Selon un mode de mise en œuvre préféré de l'invention, R est un atome de fluor et le groupe fixé en position 1 est un radical 3-[4-(p-fluorobenzoyl)pipéridino]propyle.
Les composés chimiques qui possèdent de bonnes propriétés an-ticonvulsivantes sont généralement utiles comme agents antianxiété, par exemple la diazépine.
On détermine en général les propriétés anticonvulsivantes en utilisant des groupes de cinq souris femelles adultes. On donne aux souris 50 et 150 mg/kg du médicament essayé, par voie intrapérito-néale, 30 min avant l'épreuve.
Dans le test électrique, on place des électrodes de bronze sur les cornées des animaux et on applique un stimulus électrique (60 Hz, impulsions de 5 ms, 34 mA d'intensité) pendant 0,2 s au moyen d'un Grass Stimulator, d'une unité à courant constant et d'un Hunter Timer. L'absence de spasmes toniques à la cessation des Stimuli est cotée comme la protection chez cet animal. On détermine le nombre d'animaux protégés contre les spasmes toniques à chaque dose.
Pour le test chimique, chaque animal reçoit une dose convulsivante de pentylènetétrazole (120 mg/kg i.p.). La suppression complète des spasmes toniques de mort pendant l'heure suivante est cotée comme protection chez cet animal.
Dans les tests électriques et chimiques, lorsqu'un médicament essayé présente une bonne activité, on détermine les valeurs de DE50 (méthode de Litchfield et Wilcoxon, 1949) en utilisant des animaux supplémentaires avec des doses en série géométrique.
Dans les essais selon le mode opératoire précédent, le composé de l'exemple 1 a une DE50 de protection de 6,8 (5,1-9,2) contre les convulsions induites par électrochocs et une DE50 de protection de 4,3 (2,5-7,2) contre les convulsions induites par le pentylènetétrazole.
dans lequel R, R1 et n sont tels que définis ci-dessus et X est un atome d'halogène, de préférence le chlore.
D'une manière générale, on ajoute goutte à goutte une solution d'une 5-phényl-7-chloro-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one (II) dans un solvant anhydre, tel que le diméthylformamide, à une suspension agitée d'hydrure de sodium (dispersion à 50% dans l'huile) dans le même solvant, le système de réaction étant protégé de l'humidité par des moyens convenables, à une température du ballon d'environ 20-30° C. Après agitation pendant environ 1 à 4 h à 20-30e C, on élève la température du ballon à environ 45-55° C pendant
L'invention a donc pour objet des composés de formule (I) tels que les 5-phényl-l-[(a-(benzoylpipéridino)alkyl]-7-chloro-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-ones et les 5-phényl-l-[a>-(benzoylpipéridino)alkyl]-7-chloro-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazé-5 pine-2-ones ayant une activité anticonvulsivante et utiles comme agents antianxiété. L'invention a également pour objet un procédé pour préparer ces nouveaux composés ainsi que les médicaments les contenant.
Dans la présente description, le terme phényle désigne le radical io phényle non substitué et les radicaux phényle monosubstitués, dans lesquels le substituant est un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle. Le terme benzoyle répond à la formule — C(O)—phényle.
Les composés de l'invention sont utilisés de préférence sous 15 forme de sels d'addition d'acides non toxiques acceptables en pharmacie. Les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie appropriés sont ceux formés avec les acides inorganiques, tels qu'acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et les acides organiques, tels qu'acides acétique, citrique, lactique, maléi-que, oxalique, fumarique et tartrique.
Les sels d'addition d'acides préférés sont les chlorhydrates, les maléates, les fumarates et les Oxalates. Les sels d'addition d'acides des produits de l'invention sont préparés de manière classique par réaction de la base avec l'acide, l'un des deux ou les deux pouvant être sous forme de solution éthérée, alcoolique ou acétonique.
On prépare les nouveaux composés de formule (I) en mettant en contact une 5-phényl-7-chloro-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one (II) avec un halogénure d'co-(4-benzoylpipéridino)alkyle (III) selon le schéma réactionnel suivant:
une durée d'environ 15 min à 1 h. On ajoute goutte à goutte une solution d'un halogénure d'co-(benzoylpipéridino)alkyle (III) dans le même solvant au mélange de réaction en agitant pendant encore environ 15 à 24 h à 20-30° C pour terminer la réaction. On ajoute de l'eau au mélange de réaction pour décomposer l'hydrure de sodium en excès et on isole le produit par un mode opératoire physicochimique approprié.
65 Dans le mode opératoire général précédent, on peut avantageusement utiliser un amidure alcalin, par exemple l'amidure de sodium, pour obtenir le dérivé métallique sur l'atome d'azote de la 5-phényl-7-chloro-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one. En
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outre, on peut diminuer le temps de réaction en augmentant la température du ballon à environ 60-110°C.
Les 5-phênyl-7-chloro-2H-l,4-benzodiazépine-2-ones (II) sont connues dans la technique et on peut facilement les préparer par les méthodes telles que celles décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3136815.
Les halogénures d'w-(4-benzoylpipéridino)alkyle (III) et leur préparation sont décrits dans les préparations 1 à 9 ci-après.
Préparation 1:
l-A cétyl-4- (p-fluorobenzoyl) pipéridine
On agite un mélange de 93 g (0,7 mol) de chlorure d'aluminium dans 150 ml de fluorobenzène en ajoutant, par petites portions, 70 g (0,37 mol) de chlorure d'acide 1-acétylisonipécotique. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On verse le mélange sur la glace et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse deux fois par le chloroforme et on ajoute les extraits chloroformiques à la couche organique. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. On concentre le filtrat et on obtient 73,7 g (rendement 80%) de l-acétyl-4-(p-fluorobenzo-yl)pipéridine sous la forme d'un résidu cristallin. La recristallisation dans un mélange ligroïne/éther isopropylique donne un produit cristallin blanc fondant à 75-78° C.
Analyse élémentaire pour C14H16FN02:
Calculé: C 67,45 H 6,47 N5,62%
Trouvé: C 67,26 H 6,50 N 5,54%
Préparation 2:
Chlorhydrate de 4-(p-fluorobenzoyl)pipéridine
On chauffe au reflux pendant 2 h une solution de 70,6 g (0,27 mol) de l-acétyl-4-(p-fluorobenzoyl)pipéridine dans 200 ml d'acide chlorhydrique 6N. On extrait la solution refroidie deux fois par l'éther. On alcalinise la solution aqueuse et on extrait par le benzène. On sèche les extraits benzéniques sur sulfate de sodium anhydre et on concentre. On obtient 38,2 g (rendement 69%) d'un résidu huileux. On prépare le chlorhydrate et on le recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir un solide cristallisé fondant à 222-224° C.
Analyse élémentaire pour C12H15ClFNO:
Calculé: C 59,14 H 6,20 N5,75%
Trouvé: C 59,40 H 6,20 N5,73%
Préparation 3:
Chlorhydrate de 4-(4-bromobenzoyl)pipéridine
On prépare le chlorhydrate de 4-(4-bromobenzoyl)pipéridine, F. 205: C (décomposition), selon les modes opératoires des préparations 1 et 2.
Analyse élémentaire pour Ci2H15BrClNO:
Calculé: C 47,31 H 4,96 N4,60%
Trouvé: C 47,89 H 5,18 N4,59%
Préparation 4:
Chlorhydrate de 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine
On prépare le chlorhydrate de 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine, F. 233-235° C, selon les modes opératoires des préparations 1 et 2.
Analyse élémentaire pour C12HlsCl2NO:
Calculé: C 55,40 H 5,81 N 5,38%
Trouvé: C 55,49 H 5,84 N5,43%
Préparation 5:
Chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylbenzoyl)pipéridine On prépare le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylbenzoyl)-
pipéridine, F. 196-198° C, selon les modes opératoires dès préparations 1 et 2.
Analyse élémentaire pour C13H15ClF3NO:
Calculé: C 53,16 H 4,81 N4,77%
Trouvé: C 53,25 H 4,19 N4,75%
Préparation 6:
Chlorhydrate de 4-benzoylpipéridine
On prépare le chlorhydrate de 4-benzoylpipéridine, F. 223-225° C, selon les modes opératoires des préparations 1 et 2.
Analyse élémentaire pour C12H16N0C1:
Calculé: C 63,85 H 7,15 N6,21%
Trouvé: C 64,17 H 7,16 N6,17%
Préparation 7:
4- (4-Fluorobenzoyl)-l-(3-hydroxypropyl) pipéridine
On agite au reflux pendant 15 h un mélange de 60,9 g (0,293 mol) de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine, 46,0 g (0,31 mol) de 3-bromo-propanol et 41,4 g (0,30 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 750 ml de 1-butanol. On filtre le mélange, on concentre le filtrat sous vide, on dissout l'huile résiduelle en solution acide et on extrait par le benzène. Après avoir jeté la couche benzénique, on alcalinise la couche aqueuse acide et on extrait par le chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques sur sulfate de sodium anhydre, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. On ajoute de l'éther anhydre au résidu huileux et l'huile cristallise. On obtient 57,0 g d'un solide qu'on lave à l'éther et on filtre. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique et l'éther isopropylique, on obtient 38,5 g (rendement 48,5%) de produit. On recristallise une portion (4,0 g) dans l'éther de pétrole pour obtenir 2,4 g de produit fondant à 105-110° C.
Analyse élémentaire pour C15H20FNO2:
Calculé: C 67,90 H 7,60 N 5,28%
Trouvé: C 68,02 H 7,55 N5,37%
Préparation 8:
Chlorure de 3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]propyle
On ajoute goutte à goutte 38,7 g (0,376 mol) de chlorure de thio-nyle à une solution agitée de 43,1 g (0,163 mol) de 4-(p-fluoro-benzoyl)-l-(3-hydroxypropyl)pipéridine dans 400 ml de chloroforme à la température ambiante. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant encore 16 h. On traite le mélange refroidi par 125 ml de solution d'hydr-oxyde de sodium 6N ajoutée goutte à goutte. On sépare la solution chloroformique, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne 42,7 g de produit brut (rendement 92%) qui cristallise par refroidissement. La recristallisation dans l'isooctane donne 25,3 g de produit pur, F. 66,5-68,5° C.
Analyse élémentaire pour C15H19NOFCl:
Calculé: C 63,49 H 6,75 N4,94%
Trouvé: C 63,49 H 6,86 N4,81%
Préparation 9:
On prépare les halogénures d'e)-(4-benzoylpipéridino)alkyle suivants selon les modes opératoires des préparations 1 à 8:
chlorure de 3-[4-(4-bromobenzoyl)pipéridino]propyle,
chlorure de 3-[4-(3-trifluorométhylbenzoyl)pipéridino]propyle, chlorure de 3-[4-(4-chlorobenzoyl)pipéridino]propyle,
chlorure de 3-(4-benzoylpipéridino)propyle,
chlorure de 4-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]butyle, et chlorure de 2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipêridino]éthyle.
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Exemple 1 :
Fumarate de 7-chloro-l-{3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]-propylj-5-(2-fluorophényl)-l ,2-dihydro-2H-J ,4-benzodiazépine-2-one hydraté
On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote 10 g (0,0347 mol) de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one dans 60 ml de tétrahydrofuranne à une suspension agitée de 1,9 g d'hydrure de sodium (dispersion à 57% dans l'huile; 0,045 mol) dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 2 h et ensuite à 50° C pendant 30 min et on ajoute ensuite 10,0 g (0,0355 mol) de chlorure de 3-[4-(4-fluorobenzoyl)-pipéridino]propyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 18 h à la température ambiante, on ajoute lentement 20 ml d'eau pour décomposer l'hydrure de sodium n'ayant pas réagi. On filtre le mélange de réaction et on le concentre pour obtenir 14,3 g d'un solide brut. On Chromatographie la base libre sur gel de silice. On transforme le produit obtenu par Chromatographie en fumarate: l'analyse indique qu'il est sous forme de monohydrate.
Analyse élémentaire pour C34H33N307F2C1:
Calculé: C 61,03 H 4,97 N6,28%
Trouvé: C 61,09 H 4,99 N6,21%
Exemple 2:
Dans le mode opératoire de l'exemple 1, on remplace le chlorure de 3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]propyle par une quantité molaire équivalente des chlorures suivants:
chlorure de 3-[4-(4-bromobenzoyl)pipéridino]propyle,
chlorure de 3-[4-(3-trifluorométhylbenzoyl)pipéridino]propyle, chlorure de 3-[4-(4-chlorobenzoyl)pipéridino]propyle,
chlorure de 3-(4-benzoylpipéridino)propyle,
chlorure de 4-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]butyle, et chlorure de 2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]éthyle,
on obtient les composés suivants:
7-chloro-l-{3-[4-(4-bromobenzoyl)pipéridino]propyl}-5-(2-fluo-rophényl)-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one,
7-chloro-l-{3-[4-(3-trifluorométhylbenzoyl)pipéridino]propyl}-5-(2-fluorophényl)-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, 7-chloro-l-{3-[4-(4-chlorobenzoyl)pipéridino]propyl}-5-(2-fluorophényl)-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one,
7-chloro-1 -[3-(4-benzoylpipéridino)propyl]-5-(2-fluorophényl)-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one,
7-chloro-l-{4-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]-butyl}-5-(2-fluoro-phényl)-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, et
7-chloro-l-{2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]éthyl}-5-(2-fluoro-phényl)-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one.
Exemple 3:
7-Chlor o-l-{3-[4- ( 4-fluorobenzoyl)pipéridino ]propyl}-5-phényl-1,2-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépine-2-one
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, on mélange et on fait réagir la 7-chloro-5-phényl-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one et le chlorure de 3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]propyle pour obtenir la 7-chloro-l-{3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]prop-yl}-5-phényl-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one.
Présentation et formes d'administration
On peut administrer des quantités efficaces de l'un quelconque des composés actifs de formule (I) à un animal à des fins thérapeutiques par les modes d'administration habituels et sous les formes habituelles telles que solutions, émulsions, suspensions, pilules, tablettes et capsules dans des supports acceptables en pharmacie pour l'administration orale, et solutions stériles pour l'administration parentérale.
Pour l'administration parentérale, le support ou excipient peut être un liquide stérile acceptable par voie parentérale, par exemple l'eau ou une huile acceptable par voie parentérale, par exemple l'huile d'arachide, dans des ampoules.
Bien que de très faibles quantités des ingrédients actifs de l'invention soient efficaces lorsqu'il s'agit d'une thérapie mineure ou dans des cas d'administration à des sujets d'un poids relativement faible, les doses unitaires sont ordinairement de 5 mg ou au-dessus, de préférence 25, 50 ou 100 mg. La gamme de 5 à 50 mg semble optimale par dose unitaire, ou bien des gammes plus larges habituelles semblent être de 1 à 500 mg par dose unitaire. Les doses journalières doivent de préférence varier de 10 à 100 mg. Les ingrédients actifs de l'invention peuvent être combinés avec d'autres agents actifs comme indiqué ci-dessus. Il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif constitue une quantité efficace, c'est-à-dire que l'on obtienne une dose efficace convenable conforme à la forme de dosage utilisée.
Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. Les doses individuelles exactes ainsi que les doses journalières seront bien entendu déterminées selon les principes médicaux sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire.
Les formulations suivantes sont représentatives pour tous les composés actifs selon l'invention.
Formulations
1) Capsules
On prépare des capsules de 5 mg, 10 mg, 25 mg et 50 mg d'ingrédient actif par capsule. Avec les quantités plus élevées d'ingrédient actif, on peut réduire la quantité de lactose.
Mélange caractéristique pour mise en capsules mg par capsule
Ingrédient actif sous forme de sel
5
Lactose
259
Amidon
126
Stéarate de magnésium
4
Total
394
D'autres formulations pour capsules contiennent de préférence une dose plus élevée d'ingrédient actif comme ci-dessous:
100 mg
250 mg
500 mg
Ingrédients par par par
capsule capsule capsule
Ingrédient actif sous forme de sel
100
250
500
Lactose
214
163
95
Amidon
87
81
47
Stéarate de magnésium
4
6
8
Total
399
500
650
Dans chaque cas, on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on met le mélange en capsules.
2) Tablettes
Une formulation caractéristique pour tablettes contenant 5,0 mg d'ingrédient actif est indiquée ci-dessous. La formulation peut être utilisée pour d'autres concentrations d'ingrédient actif, par réglage du poids de phosphate dicalcique.
(Tableau en tête de la colonne suivante)
On mélange les ingrédients 1, 2, 4 et 5. On prépare l'ingrédient 3 sous forme de pâte aqueuse à 10%. On granule le mélange avec la pâte d'amidon et on fait passer la masse humide au tamis de 2,38 mm. On sèche les granules humides et on les passe au tamis de 1,68 mm. Les granules séchés sont mélangés avec le stéarate de magnésium et pressés en tablettes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639 971
6
Ingrédients mg par tablette
1. Ingrédient actif
5,0
2. Amidon de maïs
15,0
3. Amidon de maïs (pâte)
12,0
4. Lactose
35,0
5. Phosphate dicalcique
132,0
6. Stéarate de calcium
2,0
Total
202,0
3) Solution stérile injectable à 2% parmi
Ingrédient actif 20 mg
Conservateur, par exemple chlorobutanol 0,5% poids/volume
Eau pour injection q.s.
On prépare la solution, on la clarifie par filtration, on en remplit des fioles que l'on scelle et on passe à l'autoclave.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention.
R

Claims (4)

639 971
1*
7. Médicaments, utiles notamment comme agents antianxiété, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels d'addition d'acide seul ou en mélange avec un support ou excipient.
8. Médicaments selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils se présentent notamment en solutions, émulsions, suspensions, pilules, tablettes et capsules en doses unitaires de 5 à 50 mg.
(I)
dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène ou de fluor,
R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de brome ou de chlore ou un groupe trifluorométhyle, et n est égal à 2, 3 ou 4,
et leurs sels d'addition d'acides.
1. 1,2-Dihydro-2H-l ,4-benzodiazépine-2-ones-1,5-disubstituées, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale (I):
'-a
R
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 7-chloro-l-{3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]propyl}-5-(2-fluorophényl)-l ,2-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépine-2-one.
2
REVENDICATIONS
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en fumarate de 7-chloro-l-{3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]-propyl}-5-(2-fluorophényl)-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one monohydraté.
4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 5-phényl-7-chloro-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one de formule générale (II):
CH432279A 1978-05-12 1979-05-08 1,2-dihydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones 1,5-disubstituees, utiles notamment comme agents antianxiete et leur procede de preparation. CH639971A5 (fr)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US3641002A (en) * 1968-06-13 1972-02-08 Sumitomo Chemical Co Benzodiazepine derivatives and salts thereof
US3542769A (en) * 1968-08-15 1970-11-24 Smithkline Corp 1-(4 - substituted piperidinylalkyl) - 5-phenyl-dihydro - 1,4-benzodiazepines and benzodiazepin-2-ones

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CA1105460A (fr) 1981-07-21
US4151285A (en) 1979-04-24
SE439160B (sv) 1985-06-03
GB2021578B (en) 1982-08-04
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GB2021578A (en) 1979-12-05
SE7904162L (sv) 1979-11-13
FR2425436A1 (fr) 1979-12-07
FR2425436B1 (fr) 1983-06-24

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