CH642845A5

CH642845A5 - Im koerper resorbierbare masse auf basis von kollagen.

Info

Publication number: CH642845A5
Application number: CH907679A
Authority: CH
Inventors: Helmut Dr Wahlig; Elvira D Dingeldein-Dombrowski; Dietrich Dr Braun
Original assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1978-10-09
Filing date: 1979-10-09
Publication date: 1984-05-15
Also published as: DD146548A5; DE2843963A1; HU180019B; NL7907450A; US4347234A; BE879252A; JPS5553214A; CS221526B2; IL58397A; CA1142433A; IT1164832B; US4291013A; ES8101886A1; ATA655079A; AU5155679A; GB2032777A; DE2843963C2; FR2438479A1; IL58397A0; ZA795356B

Description

Die Erfindung betrifft eine im Körper resorbierbare Masse auf Basis von Kollagen und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Es ist bekannt, in den Körper bioresorbierbare Materialien wie Kollagen in gefriergetrockneter oder aufgeschäumter Form einzuführen und damit z. B. Knochen- oder Ge-webs-Defekte auszufüllen. Derartige Implantate können zur Blutstillung dienen, aber auch zur Induktion von Granulationsgewebe herangezogen werden; sie haben jedoch den Nachteil, dass sie relativ locker aufgebaut sind und deshalb bei Feuchtigkeitsaufnahme verhältnismässig schnell ihre Form verlieren. So bleibt dem körpereigenen Gewebe kaum Zeit, in ausreichendem Masse nachzuwachsen. Es war deshalb wünschenswert, ähnliche Materialien zu entwickeln, die die Vorteile der bekannten Kollagenverarbeitungen aufweisen, zugleich aber eine stabilere Konsistenz haben und deshalb weniger schnell ihre Form verlieren.

Es ist auch bekannt, dass Wirkstoffe wie Antibiotika in bestimmte Kunststoffe, wie z.B. Polymethacrylate und/oder Polyacrylate, eingebettet werden können und aus diesen nichtresorbierbaren Trägern bei Implantationen in den Körper protrahiert freigesetzt werden. Solche wirkstoffhaltigen Kunststoffe sind z. B. als Kugeln im Handel, die nahe der zu behandelnden Knochen- oder Weich teilinfektion implantiert werden und an Ort und Stelle für eine ausreichend hohe Wirkstoffkonzentration sorgen können. Diese neue Therapie hat sich bei verschiedenen Infektionen im Körper gut bewährt, hat jedoch den Nachteil, dass die Kugeln in bestimmten Fällen nicht im Organismus belassen werden können; sie müssen vielmehr nach einiger Zeit entfernt werden, was eine erneute chirurgische Intervention bedeutet und damit ein erneutes Infektionsrisiko. Deshalb war erstrebenswert, dieses Therapieprinzip so abzuwandeln, dass die spätere Entfernung der Kugeln unterbleiben kann.

Aus der DE-PS 1 293 396 ist auch die Verwendung von Polyhydroxyessigsäureester zur Herstellung von antibiotikahaltigen resorbierbaren chirurgischen Nahtmaterialien, Röhren und Folien bekannt. In der DE-OS 2 051 850 sind s ferner pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie einen Wirkstoff in Kombination mit einem Polylactid oder einem Copolymeren aus Lactid- und Glykolideinheiten enthalten.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Kollagen zu io einer formbaren Masse zu verarbeiten, die resorbierbar ist. Eine weitere Aufgabe war, ein vom Körper verträgliches Mittel auf Basis von formbarem Kollagen zur Verfügung zu stellen, das sich als chirurgisches Material oder als implantierbares Wirkstoffdepot mit protrahierter Wirkstofffreigabe i5 eignet. Schliesslich war die Aufgabe, ein Herstellungsverfahren für ein solches Mittel bereitzustellen, das wirtschaftlich vertretbar mit bequem und preiswert zugänglichen Ausgangsmaterialien arbeitet.

Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch die im Pa-20 tentanspruch 1 definierte Masse gelöst. Die erfindungsge-mässe Masse lässt sich bei überraschend niederen Temperaturen verarbeiten. Diese Masse kann zusätzlich einen Wirkstoff und ausserdem auch Calciumphosphat enthalten.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält diese re-25 sorbierbare Masse zusätzlich einen Wirkstoff, insbesondere ein Antibiotikum, und/oder Calciumphosphat.

Der Gegenstand der Erfindung umfasst auch das im Patentanspruch 5 definierte Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Masse, bei welchem zusätzlich ein Wirkstoff 30 und/oder Calciumphosphat eingearbeitet werden kann bzw. können.

Die beschriebene resorbierbare, gegebenenfalls Calciumphosphat enthaltende Masse eignet sich beispielsweise als chirurgisches Material oder, falls sie zusätzlich einen Wirk-35 stoff enthält, als Wirkstoffdepot.

Bevorzugte Zubereitungen der Erfindung sind solche geformte Massen, die als bioresorbierbares Bindemittel ein Co-polymerisat aus Milchsäure- und Glykolsäureeinheiten enthalten, insbesondere ein solches, in dem 10-30 Mol-% 40 Glykolsäureeinheiten enthalten sind. Hervorgehoben seien auch solche Zubereitungen, die als Bindemittel ein aus Kollagen durch Hydrolyse hergestelltes Protein mit einem mittleren Molekulargewicht von 2500-4000 enthalten. Bevorzugt sind schliesslich solche Zubereitungen, die als Wirk-45 stoffdepot dienen und die als Wirkstoff Gentamycin enthalten.

Das bei Feuchtigkeitseinfluss nicht formstabile Kollagen kann durch das bioresorbierbare Bindemittel in eine geformte Masse, d.h. in eine dauerhafte Form gebracht werden, so ohne bei diesem Vorgang chemisch angegriffen bzw. verändert zu werden. «Formgebung» bedeutet hier, dass die als Ausgangsmaterial dienende Mischung von Kollagen und Bindemittel unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme manuell oder durch die aus der Kunststoffverarbeitung be-55 kannten Techniken, wie das Spritzgussverfahren, zu einer gewünschten Form verarbeitet wird. Für die Formgebung mit Bindemitteln sind überraschenderweise verhältnismässig niedere Temperaturen erforderlich, die so eingestellt werden können, dass eine grössere Reihe verschiedener Wirkstoffe 6o unzersetzt in die Masse eingearbeitet werden kann. Das gilt insbesondere für die Zubereitung, in denen das Bindemittel aus Polymeren bzw. Copolymeren aus Lactid und/oder Glykolid-Einheiten besteht oder insbesondere aus Protein, das durch Abbau von Kollagen gewonnen wurde. Dadurch 65 wird eine schonende Verarbeitung des Wirkstoffes ermöglicht.

Wider Erwarten wird durch die Formgebung der Masse ein ziemlich hartes und mechanisch stabiles Material gewon

nen, und zwar auch, wenn der Bindemittelgehalt der Masse relativ gering ist und z.B. nur 3-10 Gew.-% beträgt.

Die erfindungsgemässe Masse kann je nach beabsichtigtem Verwendungszweck verschiedene Formen aufweisen. Grössere Formkörper können bei der Operation durch Schneiden bzw. Schlagen jeweils in die gewünschte Form gebracht werden. Auch Röhren, Stränge, Folien oder Tabletten in verschiedenen Grössen sind z. B. als Formen zweckmässig. Besonders bevorzugt sind kugelförmige Formkörper verschiedener Abmessungen, z.B. Kugeln mit einem Durchmesser zwischen 0,5 und 10 mm, bevorzugt zwischen 2 und 7 mm. Bevorzugt sind auch Granulate mit einem Durchmesser zwischen 0,1 und 5, bevorzugt zwischen 0,5 und 2 mm.

Als Form für die erfindungsgemässe Masse eignet sich auch ein Puder, das z.B. durch übliche Zerkleinerung grösserer Formteile, gegebenenfalls unter Zumischung üblicher Zutaten wie Talk oder Stärke, hergestellt werden kann.

Ist in der erfindungsgemässen Masse ein Wirkstoff zugegen, so wird er nach Implantation der Masse im Körper überraschenderweise sehr günstig freigesetzt. Während die Freisetzung aus herkömmlichem (z.B. durch Lyophilisierung hergestelltem) Kollagen relativ schnell erfolgt, lässt sich der Wirkstoff aus der erfindungsgemässen Masse protrahiert, d.h. über einen gewünschten Zeitraum hinweg, in den notwendigen Konzentrationen freisetzen. Der Wirkstoff wird dabei stetig und langsam abgegeben, ohne dass durch das Implantat hervorgerufene zellschädigende Nebenwirkungen beobachtet werden konnten. In vitro-Versuche mit bevorzugten Ausführungsformen, die als Bindemittel ein Copoly-meres aus Lactid- und Glykolideinheiten und als Wirkstoff Gentamycinsulfat enthalten, haben z. B. gezeigt, dass das Antibiotikum in anfangs sehr hohen, dann langsam abnehmenden Konzentrationen freigesetzt wird. Dabei kann die Menge des Antibiotikums und die Zeitdauer der Freisetzung durch Variation der Komponente und durch die Verarbeitungsbedingungen bei der Herstellung der Zubereitung gesteuert werden. Die anzuwendenden Verfahrensbedingungen sind dem Fachmann geläufig und die gewünschten Eigenschaften der Verfahrensendprodukte sind nach Standardmethoden überprüfbar.

Ein Zusatz eines gewissen Prozentsatzes an Calciumphosphat, insbesondere von Tricalciumphosphat, gestattet eine besonders gleichmässige Freigabe des Wirkstoffes und ist deshalb vorteilhaft, zumal Calciumphosphat zusätzlich das Knochenwachstum anregt.

Als Bindemittel für das Kollagen eignen sich grundsätzlich alle Polymere, die bioresorbierbar sind, d.h. im Körper abgebaut bzw. resorbiert werden. Insbesondere eignen sich Polymere von Glykolsäure und Milchsäure sowie deren Co-polymere in verschiedenen Gewichtsverhältnissen der Monomereinheiten. Insbesondere eignen sich Lactid/Glykolid-Copolymere mit einem Glykolidgehalt zwischen 5 und 40 Mol-%, vorzugsweise von 10-30 Mol-%. Geeignet sind ferner z. B. auch Copolymere aus a-Hydroxybuttersäure- und Glykolsäureeinheiten mit einem Glykolsäuregehalt von 25-70 Mol-% und entsprechende Copolymere von a-Hydroxybuttersäure- und Milchsäureeinheiten mit einem Milchsäuregehalt von 40-85 Mol-%. Auch Copolymere mit einem Gehalt von 40-70 Mol-% Glykolsäure, 1-15 Mol-% a-Hydroxybuttersäure und einem restlichen Anteil an Milchsäure sind geeignet.

Ganz allgemein eignen sich alle Homo- und Copolymere von a-Hydroxyfettsäuren mit 2-16 C-Atomen, soweit diese untoxisch und noch im Körper resorbierbar sind, so z. B. Co- und gegebenenfalls Homopolymere von Glykolsäure, Milchsäure, a-Hydroxybuttersäure, a-Hydroxyisobutter-säure, a-Hydroxyvaleriansäure, a-Hydroxyisovaleriansäure, a-Hydroxycapronsäure, a-Hydroxy-a-äthylbuttersäure, a-

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Hydroxyisocapronsäure, a-Hydroxy-ß-methylvaleriansäure, a-Hydroxyheptansäure, a-Hydroxyoctansäure, a-Hydroxy-decansäure, a-Hydroxymyristinsäure, a-Hydroxystearin-säure und a-Hydroxylignocerinsäure. Die a-Hydroxyfett-säuren können ganz oder teilweise in optisch aktiven Formen (z. B. D- und L-Form) oder in optisch inaktiver (DL-oder racemischer) Form vorliegen, so die Milchsäure als D-, L- oder DL-Milchsäure. Das Mengenverhältnis zwischen den Monomereinheiten im Copolymer kann in gewissen Grenzen schwanken, jedoch werden höhere a-Hydroxycar-bonsäuren enthaltende Copolymere in der Regel schwerer resorbiert als niedere a-Hydroxyfettsäuren enthaltende Polymere. So bestehen Copolymere aus a-Hydroxyvaleriansäure und Glykolsäure z. B. hauptsächlich aus Einheiten der Glykolsäure, z.B. aus 90 Gew.-% Glykolsäure und 10 Gew.-% a-Hydroxyvaleriansäure. Ähnliches gilt auch für Copolymere mit den übrigen genannten a-Hydroxyfettsäuren.

Von anders zusammengesetzten resorbierbaren Bindemitteln seien solche hervorgehoben, die sich von Poly-aminosäuren mit einem Molekulargewicht zwischen 2000 und 8000 ableiten, wobei das Molekulargewicht jedoch diese Grenzen nach oben oder unten überschreiten kann. Bevorzugt sind darunter hydrolytisch hergestellte Abbauprodukte von Kollagen oder auch von Elastin und ähnlichen Proteinen, die ein Molekulargewicht von 2500- 4000, bevorzugt von etwa 3000 besitzen. Brauchbar sind auch resorbierbare, künstlich hergestellte Polyaminosäuren mit etwa gleichem Molekulargewicht, z.B. aus Prolin, Hydroxyprolin und/oder Glycineinheiten. Jedoch ist es auch möglich, andere Polymere und Copolymere aus Alanin-, Lysin-, Glycin-, Valin-, Leucin-, Isoleucin-, Phenylalanin-, Serin-, Threonin-, Cy-stein-, Methionin-, Asparagin-, Glutamin-, Arginin-, Hi-stidin-, Prolin-, Hydroxyprolin- und/oder anderen Aminosäure-Einheiten zu verwenden.

In der erfindungsgemässen resorbierbaren Masse kann das Verhältnis zwischen Kollagen und Bindemittel in weiten Bereichen variiert werden. Bevorzugt sind jedoch solche Zubereitungen, in denen der Anteil des Bindemittels 1-25, vorzugsweise 3-10 und insbesondere etwa 5 Gew.-% beträgt. Besonders bevorzugt sind diejenigen Zubereitungen, in denen möglichst wenig Bindemittel enthalten ist, die aber trotzdem noch formbar sind.

Auch solche Zubereitungen sind bevorzugt, die bei möglichst niedriger Temperatur in Form gebracht werden können, so z. B. bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 200 °C, vorzugsweise zwischen 70 und 110 °C.

Insbesondere bevorzugt sind Zubereitungen aus 90-96 Gew.-% Kollagen und 10-4 Gew.-% hydrolysiertem Kollagen (Proteinpulver mit einem Molekulargewicht von etwa 3000), die unter bestimmten Bedingungen bereits bei Temperaturen zwischen 80-100 °C verformt werden können.

Ganz allgemein sind von der erfindungsgemässen Masse Zubereitungen bevorzugt, in denen das Bindemittel eine reduzierte spezifische Viskosität (Verhältnis zwischen spezifischer Viskosität und Konzentration) zwischen 10 und 450, vorzugsweise von über 30 cm3/g besitzt.

Der Ausdruck «Wirkstoff» wird in einem sehr breiten Sinne gebraucht und umfasst alle Artikel, die auf parenteralem Wege für die Heilung, Linderung, Behandlung und/oder Verhinderung von Gesundheitsstörungen bei Mensch und Tier vorgesehen sind oder die eine Funktion des Körpers von Mensch oder Tier zu beeinflussen vermögen.

Vor allem sind antibakterielle Wirkstoffe verschiedener Art, insbesondere Antibiotika, zu nennen. Diese sollen gegenüber der resorbierbaren Masse der Erfindung und insbesondere ihren einzelnen Bestandteilen gegenüber stabil sein, insbesondere chemisch stabil. Ihr Wirkungsspektrum soll grampositive oder gramnegative Erreger oder vorzugsweise

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beide Gruppen umfassen. Möglichst sollen die Wirkstoffe bei den Erregern keine oder nur eine verzögerte Resistenz hervorrufen. Unter den antibakteriellen Wirkstoffen seien folgende Antibiotika beispielsweise herausgegriffen:

Aminoglykosid-Antibiotika, wie Amikacin, Butirosin, Didesoxykanamycin B (DKB), Fortimycin, Gentamycin, Kanamycin, Lividomycin, Neomycin, Netilmicin, Ribosta-mycin, Sagamycine, Seldomycine und deren Epimere, Siso-micin, Sorbistin, Tobramycin; Chloramphenicol und -Derivate, wie Thiamphenicol; Erythromycine; Lacton-Antibioti-ka, wie Novibiocin; Leucomycine, wie Josamycin, Marido-mycin, Midecamycin, Spiramycin; Lincomycine, wie Clindamycin, Lincomycin; Makrolide, wie Rosamicin; Penicilline, wie Amoxicillin, Ampicillin, Azlocillin-Natrium, Dicloxa-cillin-Natrium, Furoxacillin, Mecillinam, Piperacillin; Pep-tid-Antibiotika, wie Bacitracin, Colistimethat-Natrium, Gramicidin, Polymyxine; Rifamycine, wie Rifampicin, Rifa-mycin; Steroidantibiotika, wie Fusidinsäure; Trimethoprim; Streptomycine; Tetracyline, wie Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin; Cephalosporine, wie Cefalothin, Cefamandol, Cefazedon, Cefazolin, Cefoxitin, Cefuroxim; sowie sonstige Antibiotika, z.B. Cycloserin, Fosfomycin, Vancomycin. Die Aminoglykosid-Antibiotika, insbesondere Gentamycin, sind dabei wegen ihres breiten antibakteriellen Spektrums und ihrer Wärmestabilität besonders geeignet.

Es ist auch möglich, zwei oder mehrere dieser Antibiotika miteinander zu kombinieren, z.B. Gentamycin mit Clindamycin; auch Kombinationen dieser Antibiotika mit anderen Wirkstoffen, z.B. mit Antiseptika, sind geeignet.

Weitere geeignete antibakterielle Wirkstoffe sind z. B. Sulfonamide (wie Sulfadiazin) sowie Tuberculose- und Lepramittel (wie Aminosalicylsäure oder Sulfone).

Bevorzugt sind auch Wirkstoffe anderer Indikationen, z.B. Antiseptika (wie Bromchlorophen, Hexetidin, Buclos-amid, Salicylsäure, Cer-nitrat, Chlorhexidin, 5-Chlor-8-hy-droxychinolin, Kupfer-8-hydroxy-chinolat, Acridinorange, Undecensäure, Undecoyliumchlorid, Silbersalze wie Silber-sulfadiazin, Mafenid, Nitrofurazon, Cloflucarban, Tribrom-salan, Taurolin, Noxythiolin), ferner Entzündungshemmer (wie Salicylate, Phenylbutazone, Indomethacin, Ibuprofen, p-Aminophenolderivate [z. B. Acetaminophen], Pyrazolone, Hydrocortisonpalmitat) sowie Cytostatika (wie Fluorouracil, Vinblastin, Doxorubicin, Prednison).

Die Menge des zuzusetzenden Wirkstoffs kann in weiten Bereichen variiert werden und hängt im wesentlichen von seiner Aktivität ab. Im allgemeinen liegt die Menge des Wirkstoffes zwischen 0,2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise bei 2-10 Gew.-%, bezogen auf die bioresorbierbare Masse.

Für Gentamycin haben sich z.B. Zusätze zwischen 1 und 4 Gew.-% als besonders günstig erwiesen (berechnet auf Basis der Gentamycinbase). Die übrigen Wirkstoffe werden vorzugsweise in Mengen beigemischt, die ihrer Aktivität adäquat sind. Dabei können auch Wirkstoffgemische gewählt werden.

Die erfindungsgemässe resorbierbare Masse kann auch einen Zusatz von Calciumphosphat, insbesondere von Tri-calciumphosphat, enthalten. Dieses kann in einer Menge zwischen 0,1 und 40 Gew.-% zugegen sein. Bevorzugt sind Calciumphosphat-Gehalte von 1-25 und insbesondere 5-20 Gew.-%. Besonders geeignet ist z.B. ein gefälltes kristallines Calciumphosphatmaterial, dessen Teilchen bis etwa 1 mm gross sein können. Bevorzugt sind Teilchendurchmesser zwischen 0,02 und 0,25 mm. Auch amorphes, geschmolzenes, glasförmiges und/oder gesintertes Calciumphosphat etwa gleicher Teilchengrösse ist verwendbar. Das Calciumphosphat, insbesondere Tricalciumphosphat, ist als ein bioaktivierender Zusatz zu verstehen; es regt bekanntlich das Knochenwachstum an und hat erstaunlicherweise eine günstige Wirkung auf die protrahierte Wirkstofffreisetzung. Calciumphosphatzusätze sind vor allem bei solchen Zubereitungen der Masse zweckmässig, die als chirurgisches Material bei der Knochenheilung und -ergänzung dienen sollen.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen Masse können Kollagen und das bioresorbierbare Bindemittel für Kollagen auf verschiedene Weise miteinander verarbeitet werden. Im einfachsten Fall werden diese Stoffe direkt miteinander gemischt und dann verarbeitet. Soll Calciumphosphat zugegen sein, so lässt sich auch hier nach demselben Verfahren arbeiten, was aus wirtschaftlichen Gründen an sich bevorzugt ist. Jedoch kann man zu besseren Einbettung des Calcium-phosphats dieses auch zunächst mit dem Bindemittel verarbeiten und die erhaltene Vormischung dann mit dem Kollagen zusammenpressen und/oder -sintern.

Für die Herstellung einer wirkstoffhaltigen Zubereitung der Masse stehen zahlreiche Möglichkeiten zur Verfügung. Das Verarbeiten einer zuvor hergestellten Mischung aller Komponenten ist an sich bevorzugt. Zur Durchführung dieses Verfahrens werden z.B. Kollagen, das Bindemittel, der Wirkstoff sowie gegebenenfalls Calciumphosphat sorgfältig miteinander vermischt und homogenisiert, und das erhaltene Pulver wird dann unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme geschmolzen und/oder gesintert.

Dabei können die Temperaturen - abhängig von der Wärmestabilität des Wirkstoffes und/oder des Bindemittels - in weiten Grenzen variiert werden, z.B. zwischen Zimmertemperatur und 200 °C. Soll das Bindemittel z. B. aus Copolymeren aus Glykolsäure- und Milchsäure-Einheiten bestehen, dann sind Temperaturen zwischen 130 und 170 °C bevorzugt. Wird dagegen ein Proteinmaterial, z.B. aus hy-drolysiertem Kollagen, als Bindemittel verwandt, dann sind niedere Temperaturen, z. B. zwischen 40 und 90 °C, vorzugsweise zwischen 60 und 85 °C, vorteilhaft, doch kann selbstverständlich auch bei höheren Temperaturen gearbeitet werden, falls es aus technischen Gründen erforderlich ist.

Die Verarbeitung der Komponenten kann auch so erfolgen, dass der Wirkstoff - mit oder ohne Calciumphosphat -zunächst mit dem Bindemittel (z.B. dem Copolymeren aus Glykolsäure- und Milchsäure-Einheiten) verschmolzen, gesintert oder verpresst wird, worauf die entstandene, relativ wirkstoffreiche Vormischung abgekühlt und z. B. durch Mahlen zerkleinert wird. Erst dann folgt das Zusammengeben mit Kollagen und gegebenenfalls weiterem Wirkstoff und die endgültige Verarbeitung unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme. Zubereitungen, die nach diesem Verfahren hergestellt werden, weisen häufig eine bessere und gleichmässigere Wirkstofffreigabe auf und sind deshalb gegenüber den nach dem einfachen Mischverfahren hergestellten zuweilen bevorzugt.

Bei der Zubereitung der Vormischungen kann ggf. bei niedereren Temperaturen gearbeitet werden als bei der endgültigen Verformung, die unter den oben angegebenen Bedingungen erfolgen kann.

Bei Gegenwart von Calciumphosphat lässt sich dieses zusammen mit dem Wirkstoff zur Vormischung verarbeiten, oder es wird erst bei der endgültigen Formgebung beigemischt. Das zuerst genannte Verfahren hat den Vorteil, dass die Mischung des Wirkstoffs mit Calciumphosphat besonders innig wird, woraus eine günstige protrahierte Wirkstofffreigabe bei Implantationen, z.B. in Knochen, resultiert.

Die endgültige Formgebung der beschriebenen Masse kann nach allen konventionellen Verfahren der Kunststofftechnik durchgeführt werden, die unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme feste Formteile herzustellen erlauben. Sehr günstig ist z. B. die Presstechnik, bei der ein Druck von 30-120 N/mm2, vorzugsweise 60-75 N/mm2, angewandt wird. Die Masse kann nach dieser Methode mit

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Negativformen, aus z.B. Metall, in die gewünschte Form gebracht werden. Eine Verarbeitung ist auch nach dem technisch sehr vorteilhaften Spritzgiessverfahren möglich, mit dem zahlreiche verschiedene Formen ausgebildet werden können. Sehr geeignet ist auch das Extrusionsverfahren, das im Gegensatz zu den bisher genannten Verfahren kontinuierlich arbeitet. Man erhält damit z. B. Stränge, Fasern, Rohre, Schläuche und Folien, die in beliebiger Weise nachträglich zerteilt bzw. zerkleinert werden können. Ein weiteres geeignetes Verfahren zur Formgebung ist das Schlagsinterverfahren, nach dem das zu formende Material kurzzeitig aufgeheizt und durch schlagartiges Zusammenpressen zusammengesintert wird. Die Sinterung erfolgt vielfach nur an der Oberfläche der Substanzkörner. Auf diese Weise liegen die Verarbeitungstemperaturen verhältnismässig niedrig und erlauben eine weitgehende Schonung des einzubettenden Wirkstoffes. Auch andere Verarbeitungstechniken sind anwendbar, z.B. das «kalte Zusammensintern» durch Ultraschall.

Die erfindungsgemässe Masse kann als Wirkstoffdepot oder als chirurgisches Material verwandt werden, z.B. beim Einsatz von Knochenmaterial (allein oder in Verbindung mit Spongiosa), bei Knochenbrüchen oder -Zertrümmerungen. Ein Gehalt an Calciumphosphat und insbesondere Tri-calciumphosphat kann das Knochenwachstum anregen und ist deshalb zweckmässig, wenn auch nicht unbedingt erforderlich. Auch ein gewisser Antibiotikumgehalt ist zur Verhinderung von Infektionen günstig, z.B. von 1-5 Gew.-%. Als Formteile sind kleine Platten, Kugeln verschiedener Grösse und Granulate bevorzugt.

Wirkstoffhaltige Zubereitungen der Masse nach der Erfindung sind auch bevorzugt als Wirkstoffdepot zu verwenden. Ist der Wirkstoff ein Antibiotikum, so eignet sich die Zubereitung z. B. zur Infektionsprophylaxe bei verschmutzten, ausgedehnteren Weichteilwunden oder bei Trümmerzonen offener Knochenbrüche, wie sie etwa bei Unfällen häufig auftreten. Infizierte Wundhöhlen können mit diesen Mitteln gut abgedichtet und ausgefüllt werden. Damit wird es möglich, Wirkstoffe und insbesondere Antibiotika in Depotform lokal, d.h. unmittelbar an den infizierten oder gefährdeten Stellen anzuwenden.

Vorteilhafterweise braucht die erfindungsgemässe Masse bei dieser Ausführungsform im allgemeinen nur ein einziges Mal appliziert zu werden, da sie im Laufe der Zeit völlig resorbiert wird. Es ist deshalb nicht mehr erforderlich, das Implantat nach Abheilung der Wunde zu entfernen.

Ein weiteres Anwendungsgebiet für die antibiotikahaltigen Zubereitungen der Masse nach der Erfindung ist die Knochenchirurgie, insbesondere die Behandlung von posttraumatischer Osteomyelitis. Das neue Mittel eignet sich -insbesondere bei einem Gehalt an Calciumphosphat und besonders Tricalciumphosphat - sehr gut für die Ausfüllung von osteomyelitischen Höhlen. Das sich neu bildende Gewebe kann dabei gleichzeitig mit der allmählichen Resorption des beschriebenen Implantats in dieses einsprossen, wobei es zu einem Heilungsprozess wie in einem aseptischen Milieu kommt.

Die antibiotikahaltige Ausführungsform der Masse eignet sich auch als aseptisches Lager für die Transplantation von Eigenspongiosa. Dazu wird z.B. ein antibiotikahaltiges Granulat der Masse mit Eigenspongiosa in die infizierte Knochenhöhle eingebracht. Das hat gegenüber den bisher üblichen Methoden den Vorteil, dass es wegen der lokalen Gegenwart des Antibiotikums weniger leicht bzw. in geringerem Masse zu Infektionen kommt. Die Implantation muss deshalb nicht mehr, wie früher, ein oder mehrere Male wiederholt werden. Der Verlust der nur in begrenztem Umfange zugänglichen Spongiosa lässt sich dadurch verringern.

Bei der Implantation wird die Wundhöhle im Knochen oder im Gewebe mit der beschriebenen Zubereitung sorgfältig ausgefüllt und auf diese Weise abgeschlossen. Dabei kann entweder ein grösseres Stück der Zubereitung genau an die Wunde angepasst werden, oder man füllt kleiner dimensionierte Teilchen beziehungsweise Kugeln in die Höhle ein. Durch geeignete Dimensionierung der Partikel lässt sich dabei eine optimale Ausfüllung erreichen. Nach Applikation der antibiotikahaltigen Ausführungsform der Masse nach der Erfindung versiegt die eitrige Sekretion bei der Behandlung der Osteomyelitis verhältnismässig rasch. Mit der beschriebenen Zubereitung augefüllte Wundhöhlen zeigen nach einiger Zeit keine Entzündungszeichen mehr. Sofern Calciumphosphat zugegen ist, kann dabei die Resorption leicht kontrolliert werden, da sich Calciumphosphatteilchen im Röntgenbild gut erkennen lassen.

Ausser den antibiotikahaltigen Ausführungsformen der Masse nach der Erfindung sind diejenigen Zubereitungen bevorzugt, in denen Antiseptika oder Entzündungshemmer zugegen sind. In allen diesen Fällen lassen sich bei der Anwendung an spezifischen Stellen des Körpers relativ hohe Wirkstoffkonzentrationen erzielen. Diese lokale Wirkung ist in vielen Fällen erwünscht und stellt einen besonderen Vorteil der Erfindung dar. Im übrigen erfolgt die Anwendung der wirkstoffhaltigen Zubereitungen in etwa gleicher Weise wie die Anwendung der zum gleichen Zweck verwendeten vorbekannten Produkte.

Beispiel 1 (Tablette)

Eine Mischung von 475 g feingemahlenem Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus 80 Mol-% L-Lactid und 20 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 42 cm3/g und 10 g Gentamycinsulfat wird gut homogenisiert. Die Mischung wird anschliessend in einer geheizten Presse bei 135 °C unter einem Druck von etwa 63 N/mm2 eine Minute lang in einer Metallnegativform zu Tabletten mit einem Durchmesser von 1 cm und einer Höhe von 2 mm verpresst; jede Tablette enthält 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% Copolymer und ca. 2 Gew.-% Gentamycinsulfat.

Gegebenenfalls kann eine Sterilisation, z. B. durch Begasung mit Äthylenoxid oder Bestrahlung, angeschlossen werden. Die Tabletten können zur Infektionsprophylaxe bei Weichteilwunden oder Trümmerzonen bei offenen Knochenbrüchen oder auch zur Füllung osteomyelitischer Höhlen eingesetzt werden.

Beispiel 2 (Tablette)

Analog Beispiel 1 werden 425 g Kollagen und 25 g eines Copolymeren aus 80 Mol-% L-Lactid und 20 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 42 cm3/g zu einem Plättchen (1 x 3 x 0,5 cm) verarbeitet. Das Plättchen enthält 95 Gew.-% Kollagen und 5 Gew.-% Copolymeres.

Beispiel 3 (Granulat)

Eine Mischung von 375 g feingepulvertem Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus 70 Mol-% L-Lactid und 30 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 53 cm3/g, 100 g feingepulvertem Tricalciumphosphat und 10 g Gentamycinsulfat wird gut homogenisiert und anschliessend in einem geheizten Extruder bei einer Masse-Temperatur von etwa 145 °C zu einem Strang von 1,5 mm Durchmesser geformt, der anschliessend in 1 mm Abstand zu einem Granulat zerkleinert wird. Dieses enthält 74 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% des Copolymeren, 19 Gew.-% Tricalciumphosphat und ca. 1,9 Gew.-% Gentamycinsulfat. Die zylinderförmigen Teilchen haben einen Durchmesser von etwa 1 mm und eine Länge von etwa 1,5 mm.

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■ Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 4 (Plättchen)

Man erhitzt 25 g eines Copolymeren aus 80 Mol-% L-Lactid und 20 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 60 cm3/g zusammen mit 10 g Gentamycinsulfat auf 135-145 °C, bis eine äusserlich homogen erscheinende Schmelze entsteht. Nach dem Abkühlen wird die erstarrte Schmelze feingepulvert und mit 475 g Kollagen vermischt. Diese Mischung wird bei einer Masse-Temperatur von etwa 165 °C mit einer Spritzgiessmaschine zu Plättchen einer Grösse von 1 x 2,5 x 0,4 cm ausgeformt. Die Plättchen enthalten 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% des Copolymeren und ca. 1,9 Gew.-% Gentamycinsulfat.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 5 (Kugeln)

Eine Mischung von 475 g Kollagen, 25 g eines hydroly-sierten wasserlöslichen Kollagens (Proteinpulver) mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 3000 und 10 g Gentamycinsulfat wird analog Beispiel 1, jedoch bei 86 C, zu Kugeln mit einem Durchmesser von etwa 7 mm verpresst. Die Kugeln enthalten 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% hydroly-siertes Kollagen (Proteinpulver) und 2 Gew.-% Gentamycinsulfat.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 6 (Kugeln)

Eine Mischung von 25 g eines hydrolysierten wasserlöslichen Kollagens (Proteinpulver) mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 3000,10 g Gentamycinsulfat und 100 g feingepulvertem Tricalciumphosphat wird bei etwa 65 N/ mm2 und 90 °C zwei Minuten lang gepresst. Der Pressling wird anschliessend gemahlen und das entstandene Pulver mit 375 g feingepulvertem Kollagen durchmischt. Das Gemisch wird schliesslich 1 Minute lang bei etwa 65 N/mm2 und 85 °C zu Kugeln mit einem Durchmesser von etwa 6 mm gepresst. Die Kugeln enthalten 74 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% Proteinpulver, etwa 19 Gew.-% Tricalciumphosphat und etwa 1,9 Gew.-% Gentamycinsulfat.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 7 (Kugeln)

Eine Mischung von 475 g feingemahlenem Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus 90 Mol-% L-Lactid und 10 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 48 cm3/g und 15 g Gentamycinsulfat wird gut homogenisiert. Das erhaltene Pulver wird bei 150 °C unter einem Druck von etwa 60 N/mm2 während 2 Minuten in die gewünschte Form, vorzugsweise Kugeln von 7-10 mm Durchmesser oder Stäbchen von 1,5 cm Länge und 0,5 mm Durchmesser gesintert. Die geformten Teilchen enthalten 92 Gew.-% Kollagen, ca. 5 Gew.-% Copolymeres und 2,9 Gew.-% Gentamycinsulfat.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 8 (Granulat)

Eine Mischung von 450 g Kollagen, 50 g eines wasserlöslichen Proteinpulvers mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 4000 (hergestellt durch Hydrolyse von Kollagen) s und 80 mg9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat wird in einem geheizten Extruder bei einer Masse-Temperatur von etwa 80 C zu einem Strang von 1 mm Durchmesser geformt, der anschliessend in Abständen von 0,9 mm zu einem Granulat zerkleinert wird. Dieses enthält 89 Gew.-% io Kollagen, etwa 9,4 Gew.-% Protein als Bindemittel und etwa 1,6 Gew.-% 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-ace-tat und kann gegebenenfalls analog Beispiel 1 sterilisiert werden. Die Teilchengrösse ist etwa 1 x 1 x 0,9 mm.

Beispiel 9 (Puder)

15 Eine Mischung von 450 g Kollagen, 50 g eines wasserlöslichen Proteinpulvers (Molekulargewicht etwa 3000, hergestellt durch Hydrolyse von Kollagen oder Elastin) und 120 mg 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat wird in einem geheizten Extruder bei einer Masse-Temperatur von 20 etwa 80 °C zu einem Streifen von 1 cm Breite und 1 mm Höhe verformt und anschliessend durch Schneiden und Mahlen zerkleinert. Das Produkt wird zusammen mit 50 g Maisstärke und 50 g Talk zu einem feinen Puder zermahlen, das insgesamt 72 Gew.-% Kollagen, 8,2 Gew.-% Proteinbin-25 der, 2 Gew.-% 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat, 8,2 Gew.-% Maisstärke und 8,2 Gew.-% Talk enthält.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 10 (Kügelchen)

30 Eine Mischung von 450 g Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus Glycin und Alanin mit einem Molekulargewicht von etwa 3000 (jeweils 50 Mol-% der Monomeren) und 100 mg Gentamycinsulfat wird homogenisiert und in einer geheizten Presse bei 195 "C unter einem Druck von etwa 35 70 N/mm2 1 Minute lang in einer Negativform aus Metall zu Kugeln mit einem Durchmesser von 3 mm verpresst. Jede Kugel enthält 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% Polyalanin-. glycin und ca. 2 Gew.-% Gentamycinsulfat.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

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Beispiel 11 (Tabletten, schlaggesintert)

Eine Mischung von 475 g feingemahlenem Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus 70 Mol-% L-Lactid und 30 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosi-45 tät von 80 cm3/g und 10 g Gentamycinsulfat wird gut homogenisiert. Die Mischung wird anschliessend in einer Schlag-Sintervorrichtung kurzzeitig auf 150 °C aufgeheizt und durch schlagartiges Zusammenpressen zusammengesintert. Die durchschnittlichen Temperaturen in den Partikeln liegen so bei diesem Vorgang bei etwa 50-60 CC. Es wird ca. 10 Sekunden lang gekühlt und gegebenenfalls anschliessend analog Beispiel 1 sterilisiert. Jede Tablette hat einen Durchmesser von 6 mm und eine Höhe von 2,5 mm; sie enthält 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% Copolymeres und ca. 2 Gew.-55 % Gentamycinsulfat.

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Claims

642 845

1. Im Körper resorbierbare Masse auf Basis von Kollagen, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben Kollagen ein bioresorbierbares Bindemittel für Kollagen enthält.

2. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich mindestens einen Wirkstoff enthält.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Masse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Calciumphosphat enthält.

4. Masse nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie geformt ist.

5. Verfahren zur Herstellung der Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Kollagen und ein bioresorbierbares Bindemittel für Kollagen unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme miteinander verarbeitet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich mindestens einen Wirkstoff einarbeitet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man den Wirkstoff zunächst mit dem Bindemittel verarbeitet und das Produkt anschliessend mit Kollagen und gegebenenfalls weiterem Wirkstoff unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme in die gewünschte Form bringt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-7, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich Calciumphosphat einarbeitet.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Masse durch Schmelzen, Sintern, Pressen, Extrudieren oder Spritzgiessen formt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die geformte Masse zerkleinert.