CH646955A5 - 4,5,6,7-tetrahydro-1h(ou 2h)-indazol-6-ones tautomeres et leurs enol-ethers alkyliques. - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
La présente invention a pour objet un groupe de 4,5,6,7-tétra-hydro-lH(ou 2H)-indazol-6-ones et leurs énoléthers alkyliques, de formules
H0HC=»
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25
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H
IXa
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H\ I I
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et
Selon le schéma de réaction II, une 3-énoléther-6-hydroxyméthyl-ène-2-cyclohexénone, par exemple la 3-éthoxy-6-hydroxyméthylène-2-cyclohexénone, préparée par la méthode de Wenkert et al., «J. Org. Chem.», 27,2278 (1962), réagit avec l'hydrate d'hydrazine dans 35 un solvant inerte mutuel, comme l'éthanol, pour donner le dl-6-éth-oxy-4,5-dihydro-lH-indazole (VIII) et son tautomère 2H (Villa). Les composés de formules VIII et Villa sont nouveaux. L'hydrolyse par un acide, de préférence un acide fort très ionisé, comme les acides p-toluènesulfonique, trifluoroacétique, chlorhydrique, etc., 40 donne le dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole (IX) et le tautomère 2H (IXa). Les composés de formules IX et IXa sont également nouveaux.
On peut utiliser les composés selon l'invention par exemple pour la préparation de composés comportant un noyau indazole. En par-45 ticulier, on les utilisera pour la préparation de médicaments poten-tialisateurs de dopamine, de formule XI/XIa, selon le schéma de réaction II. Les composés ainsi obtenus font l'objet du brevet suisse N° 642951.
50 Schéma de réaction II
-NHa
H
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ch-\ }
IX •'
N=f/ N=0
hn;
CH^v /
2 r
IXa
/-fYN(m=R4)v R<m°
v
XI
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H\J I
IXa
NaBH CM
3
NaOAc MeOH
Xa dans lesquelles R5 est un groupement alkyle en C, à C3.
Les composés représentés par les formules Vili et IX sont des tautomères, c'est-à-dire qu'ils existent, en solution, en équilibre dynamique, le pourcentage d'un tautomère donné dans le mélange dépendant à la fois de l'environnement et des forces électroniques. Les
/N=t'' \-N(CKzR',)s
«ci r
Xla
(R4=H, CH3, C2H5 ou vinyle)
3
646 955
Une amination réductrice du dérivé oxo de formules IX/IXa par l'acétate d'ammonium et le cyanoborohydrure de sodium, ou par d'autres agents réducteurs appropriés de type hydrure métallique de pouvoir réducteur suffisant, en présence d'un solvant inerte mutuel, donne le dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole (X) et le dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole correspondants.
La préparation des composés substitués en position 6 par N(CH3)2, N(C2H5)2 ou N(n-propyl)2 est effectuée par alkylation réductrice du composé 6-aminé (X) et (Xa) par un aldéhyde en présence d'un agent réducteur de type hydrure métallique, comme le cyanoborohydrure de sodium, et l'on obtient le dl-6-dialkyl (ou diallyl)amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole (XI) et le tautomère 2H correspondant (Xla). La préparation de composés dans lesquels le groupement 6-amino est substitué de façon non symétrique peut être effectuée en faisant réagir l'amine primaire (X et Xa) avec 1 mol d'un chlorure ou d'un anhydride d'acide pour former le dérivé 6-acylamino, en réduisant le groupement acyle en groupement alkyle (par exemple acétyle-» éthyle) par un hydrure métallique, comme LiAlH4, puis en alkylant l'amine secondaire ainsi formée en C6 avec un agent d'alkylation contenant un groupement alkyle différent (par exemple méthyle ou n-propyle dans l'exemple précédent).
On prépare les nouveaux composés de formules VlII/VIIIa et de formules IX/IXa dans le schéma de réaction I, en formylant en position C6 en énoléther d'une cyclohexane-l,3-dione de formule
0
dans laquelle R5 est un groupement alkyle en Ci à C3 ou benzyle, en utilisant le mode opératoire de Wenkert et al., pour obtenir un composé de formule VII. La réaction du composé VII avec l'hydrate d'hydrazine fournit les tautomères VlII/VIIIa dont la dé-énolisation par un acide donne les composés cétoniques IX et IXa.
Cette invention est en outre illustrée par les exemples spécifiques suivants:
Exemple 1 :
Préparation du dl-6-éthoxy-4,5-dihydro-lH-indazole et du dl-6-éthoxy-4,5-dihydro-2H-indazole
On prépare une solution de 5 g de 3-éthoxy-6-hydroxyméthyl-ène-2-cyclohexénone [préparée par la méthode de Wenkert et al., «J. Org. Chem.», 27, 2278 (1962)] dans 150 ml d'éthanol. On ajoute 1,9 ml d'hydrazine hydratée et on agite le mélange résultant à la température ambiante sous azote pendant 18 h. On évapore le mélange réactionnel sous vide et on dissout le résidu dans du chloroforme. On Chromatographie la solution chloroformique sur 100 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (0 à 2%) d'éthanol en tant qu'éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent une tache principale différente de la substance de départ et on évapore les solvants des fractions réunies sous vide. On cristallise les résidus résultants dans un mélange d'éther et d'hexane. Le dl-6-éthoxy-4,5-dihydro-lH-indazole et son tautomère 2H ainsi préparés fondent à 118-120°C; 3,64 g.
Analyse pour:
Calculé: C 65,83 H 7,37 N 17,06%
Trouvé: C 66,03 H 7,25 N 16,81%
Exemple 2:
Préparation du dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et du dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole
On agite un mélange de 3,2 g de dl-6-éthoxy-4,5-dihydro-lH-indazole et de son tautomère en 2H et de 150 ml d'acide chlor-hydrique aqueux IN à la température ambiante sous azote pendant
1V« h. La CCM indique qu'une nouvelle tache principale (qui n'est pas la substance de départ) est présente. Un spectre infrarouge de cette tache principale montre une absorption à 1710 cm-1, ce qui indique la formation d'un groupement cétonique. On sature le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium solide et on extrait le mélange alcalin aqueux plusieurs fois avec du chloroforme. On réunit les solutions chloroformiques et on lave les solutions réunies avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du chloroforme fournit un résidu que l'on dissout dans du chloroforme et que l'on Chromatographie sur 30 g de Florisil, en utilisant du chloroforme contenant 2% de méthanol comme éluant. On réunit les fractions pour lesquelles on montre qu'elles contiennent le dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-lH-inda-zole et le dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole formés dans la réaction précédente et on les dissout dans du méthanol. On ajoute 0,7 ml d'acide méthanesulfonique et on dilue le mélange résultant à un volume d'environ 125 ml avec de l'éther. On refroidit la solution et on en chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans de l'éthanol et on dilue la solution éthano-lique avec de l'éther. Une huile se forme au cours du refroidissement. On dissout à nouveau l'huile dans de l'éthanol, on ajoute de l'éther jusqu'au point où commence la précipitation et on laisse le mélange refroidir. On obtient le méthanesulfonate de dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-lH-(ou 2H)-indazole cristallin, qui fond dans l'intervalle de 95-105°C après recristallisation dans un mélange solvant éther/éthanol; 1,86 g.
Analyse pour:
Calculé: C 41,37 H 5,21 N 12,06 S 13,81%
Trouvé: C 41,57 H 5,38 NI 1,77 S 13,53%
Exemple 3:
Préparation du dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et du dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole
On dissout 8 g de chlorhydrate de dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole plus le chlorhydrate du tautomère 2H (formés par mé-tathèse à partir du méthanesulfonate précédent de l'exemple 2) et 30 g d'acétate d'ammonium dans 400 ml de méthanol auquel on ajoute 2,9 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant environ 1 d, après quoi on le verse dans un excès d'acide chlorhydrique aqueux IN. On extrait la couche aqueuse avec de l'éther et on rejette l'extrait éthéré. Puis on alcalinise la couche aqueuse avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait la couche basique plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme/isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant donne un résidu comprenant le dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et le dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole.
On dissout le résidu dans 200 ml d'éthanol et on ajoute la solution éthanolique goutte à goutte en agitant à 7,7 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N. On concentre sous vide le mélange résultant pour obtenir un mélange à l'équilibre de dichlorhydrate de dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et de dichlorhydrate de dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole, fondant à 275-280° C, avec décomposition après recristallisation dans l'éthanol; 4,20 g.
Analyse pour:
Calculé: C 40,02 H 6,24 N 20,00%
Trouvé: C 39,74 H 6,04 N 19,80%
Exemple 4:
On alkyle le dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH(ou 2H)-indazole avec le propionaldéhyde et NaBH3CN pour obtenir le dl-6-(n-propyl)amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-(ou 2H)-indazole. La base libre est un verre non cristallin; spectre de masse: ion moléculaire (M+) à 221.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
r
Claims (3)
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Villa et
CTV
IX
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CH=» • \ /
IXa formules VIII et IX ci-dessus représentent des lH-indazoles et les formules Villa et IXa un 2H-indazole.
La présence d'un substituant en Cs ou C6 dans le noyau indazole introduit un centre d'asymétrie dans ses molécules. Ainsi, s composés représentés par les formules VIII et IX comprennent deux isomères optiques existant sous forme d'une paire dl ou racémique. Le dédoublement d'une paire dl de composés de cette invention en ses antipodes optiques peut être effectué par des modes opératoires connus de l'homme de l'art.
On prépare les composés de formules VIII et IX selon le schéma de réaction I suivant.
Schéma de réaction I
o »
dans lesquelles R5 est un groupement alkyle en Q à C3 ou benzyle.
2. Procédé de préparation d'énoléthers tautomères de formules VlII/VIIIa selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé cyclique de formule
HOH
VII
dans laquelle R5 représente un groupement alkyle en Ci à C3, ou benzyle, avec de l'hydrazine hydratée.
2
REVENDICATIONS 1. Composés tautomères de formules VlII/VIIIa et IX/IXa:
c/r \ /
* VIII
N=t/ %-OR5 CHF*
3. Procédé de préparation des cétones tautomères de formule IX/IXa selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réalise le procédé selon la revendication 2 et qu'on soumet le composé obtenu à une hydrolyse acide.
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