DD148049A5

DD148049A5 - Verfahren zur herstellung von 6-alkoxy- 4,5-dihydro-1h(oder2h)-indazolen

Info

Publication number: DD148049A5
Application number: DD79217949A
Authority: DD
Inventors: Nicholas J Bach; Edmund C Kornfeld
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1979-06-29
Publication date: 1981-05-06
Also published as: EG14280A; DK149848B; AU4844379A; EP0013789A1; DD144669A5; DK149848C; FR2446824B1; DK268279A; FR2446824A1; FR2446827B1; BG32567A3; FI792048A7; AT364827B; FR2446826B1; ES482082A1; HU186710B; IL57666A0; PH15816A; CH646955A5; US4276300A

Abstract

Diese Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, aus denen sich pharmazeutisch wirksame Verbindungen, naemlich Dopaminagonisten und Prolaktinhemmer, herstellen lassen. Als Beispiel fuer derartige Verbindungen, deren Herstellung in der prioritaetsgleichen Patentanmeldung APC07D/213990 beschrieben ist, sei d1-5-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-methansulfonat genannt. Zur Herstellung der eingangs genannten Zwischenprodukte wird eine Verbindung der allgemeinen Formel, worin R&ind5!(C&ind1-C&ind3!) Alkyl oder Benzyl bedeutet, mit Hydrazinhydraht umgesetzt.

Description

21 7 94

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxy-4,5-dihydro-1H (oder 2H)-indazolen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxy-4,5-dihydro-1H (oder 2H)-indazolen der allgemeinen Formeln VIII und Villa

He Φ

Ζ \⁵ / %-OR⁵

Μ—.' -.-OR= \ N=? >-0R

CJ_n J 72 ^H v4_v!

VIII Villa

Worin R für (C..-C.,)Alkyl oder Benzyl steht.

217

Die obigen Verbindungen stellen wertvolle neue Zwischenprodukte dar, aus denen sich pharmazeutisch wirksame Verbindungen (Dopaminagonisten und Prolaktinhemmer) herstellen lassen, wie sie aus DD-PS ... ... (Patentanmeldung AP C 07 D/213 990) hervorgehen.

Charakteristik der bekannten Lösungen;

Aus US-PS 3 520 901 sind bereits 3-Aminotetrahydroindazole bekannt, die jedoch über keine dopaminagonistische oder prolaktinhemmende Wirkung verfügen, sondern entzündungshemmend wirksam sind.

Weiter gibt es auch schon Verbindungen, die Dopaminago- nisten zur Behandlung von Parkinson-Krankheit und Prolaktinhemmer sind, hinsichtlich ihrer diesbezüglichen Wirksamkeit in mancher Hinsicht jedoch noch zu wünschen übrig lassen.

Ziel der Erfindung;

Infolge der nicht völlig befriedigenden Wirksamkeit der bekannten Verbindungen auf dem oben genannten Anwendungsgebiet hat sich die Erfindung die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte der eingangs genannten Art zu schaffen, aus denen sich in besonders vorteilhafter Weise neue hochwirksame dopaminagonistische und prolaktinhemmende Verbindungen herstellen lassen.

2% "7 I /

Darlegung des Wesens der Erfindung: ^s

Die oben angesprochene Aufgabe wird beim Verfahren der erwähnten Art erfindungsgemäß nun dadurch gelöst, daß man eine Verbindung der Formel

0 Il

HOHC=* j

\ / ^0Rs '

worin R die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Hydrazinhydrat umsetzt.

Die Verbindungen der Formeln VIII und Villa sind zueinander tautomer. Dies bedeutet, daß sie in Lösung in einem dynamischen Gleichgewicht vorliegen, wobei der prozentuale Anteil eines bestimmten Tautomers im Gemisch sowohl von der Umgebung als auch von elektronischen Kräften abhängt. Die obige Formel VIII steht für ein 1H-Indazol und Formel Villa für ein 2H-Indazol.

Zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und Villa gehören u.a. Salze nichttoxischer anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, salpetriger Säure oder phosphoriger Säure, sowie Salze nichttoxischer organischer Säuren, wie aliphatischer Mono-

.₄.2 17

oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren, aliphatischer Sulfonsäuren oder aromatischer Sulfonsäuren. Beispiele für derartige pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind daher die entsprechenden Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexine-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate.

Beispiele für pharmakologisch wirksame Verbindungen, die sich aus den vorliegenden Zwischenprodukten herstellen lassen, sind folgende: :

dl-5-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-methansulfonat,

dl-5-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-IH-indazol-maleat, dl-6-Diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-sulfat,

-S-

dl-5-Di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazolhydrochlorid, .

N-Methyl-N-allyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-methansulfonat,

dl-6-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-maleat,

N-Methyl-N-ethyl-dl-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazolhydrochlorid,

N-Methyl-N-n-propyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-sulfat,

N-Allyl-N-n-propyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-tartrat.

Durch die Gegenwart eines Substituenten am C-5 oder am C-6 im Indazolring wird in diese Moleküle ein Asymmetriezentrum eingeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und Villa kommen daher in Form zweier optischer Isomerer vor, die als dl-Paar oder Racemat auftreten. Ein erfindungsgemäßes dl-Paar läßt sich in bekannter Weise in seine optischen Antipoden auftrennen.

Die Verbindungen der Formeln VIII und Villa werden nach dem aus dem folgenden Reaktionsschema hervorgehenden Verfahren hergestellt. In diesem Reaktionsschema steht R für (C₁-C₃)Alkyl oder Benzyl. Unter (C₁-C₃)AIkVl wird hierbei Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl verstanden. Gleichzeitig geht aus diesem Reaktionsschema auch die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte zu pharmazeutisch wirksamen Endprodukten hervor, wobei R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Allyl bedeutet.

7 949

Reaktxonsschema

0 Il

HOHC=

=f >-NHa

Xa

!=T^X V^(CH₂R⁴)

. f

XIa

«— "7 ·—

f 7

Im einzelnen zeigt das Reaktionsschema die Umsetzung eines S-Enolether-e-hydroxymethylen^-cyclohexenons, wie S-Etnoxy-ö-hydroxymethylen-^-cyclohexenon, hergestellt gemäß J. Org. Chem. 27, 2278 (1962), mit Hydrazinhydrat in einem gegenseitigen inerten Lösungsmittel/ wie Ethanol, unter Bildung von dl-6-Ethoxy-4,5-dihydro-1H-indazol (VIII) und seinem 2H-Tautomer (Villa). Die hierbei als Zwischenprodukte erhaltenen Verbindungen der Formeln (VIII) und (Villa) sind ebenfalls neu. Durch Hydrolyse dieser Verbindungen mit Säure, vorzugsweise einer starken hochionisierten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, gelangt man zu dl-6-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H~indazol (IX) und seinem 2H-Tautomer (IXa). Die Zwischenprodukte der Formeln (IX) und (IXa) sind ebenfalls neu. Durch reduktive Aminierung dieser Oxoverbindungen mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid oder einem sonstigen geeigneten Metallhydrid als Reduktionsmittel mit ausreichender Reduktionskraft in Gegenwart eines gegenseitigen inerten Lösungsmittels erhält man das entsprechende dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-IH-indazol (X) und dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol.

Zur weiteren Verarbeitung unterzieht man die 6-Aminoverbindungen der Formeln (X) und (Xa) einer reduktiven Alkylierung mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Metallhydrids als Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid, wodurch man zu dl-6-Dialkyl(oder Diallyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-IH-indazol (XI) und dem entsprechenden 2H-Tautomer (XIa) gelangt. Verbindungen, bei denen

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die 6-Aminogruppe unsymmetrisch substituiert ist, lassen sich herstellen, indem man das primäre Amin (X) und (Xa) mit einem Mol eines Säurechlorids oder Säureanhydrids zum entsprechenden 6-Acylaminoderivat umsetzt, indem man die Acylgruppe in eine Alkylgruppe (beispielsweise Acetyl in Ethyl) überführt, indem man die entsprechende Verbindung mit einem Metallhydrid, wie LiAlH., behandelt und das hierdurch erhaltene sekundäre Amin am C-6 dann mit einem Alkylierungsmittel, das eine andere Alkylgruppe enthält (wie Methyl oder n-Propyl beim obigen Beispiel) alkyliert.

Die neuen Zwischenprodukte der Formeln (VIII) und (Villa) sowie (IX) und (IXa) im obigen Reaktionsschema können hergestellt werden, indem man einen Enolether von Cyclohexan-1,3-dion der allgemeinen Formel

worin R für (C₁-C₃)Alkyl oder Benzyl steht, am C-6 nach dem in J. Org. Chem. 27, 2278 (1962) beschriebenen Verfahren formyliert, wodurch man zu einer Verbindung der Formel (VII) gelangt. Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit Hydrazinhydrat erhält man die entsprechenden Tautomeren (VIII) und (Villa), deren Deenolisierung mit einer Säure dann zu den Ketoverbindungen (IX) und (IXa) führt.

. -2 17 949

Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels weiter erläutert.

B e- i s ρ i e 1

dl-6-Ethoxy-4,5-dihydro-1H-indazol und dl-6-Ethoxy-4,5-dihydro-2H-indazol

Man stellt eine Lösung her aus 5 g 3-Ethoxy-6-hydroxymethylen-2-cyclohexenon (hergestellt nach J. Org. Chem. 27, 2278, (1962)) und 150 ml Ethanol. Die erhaltene Lösung wird mit 1,9 ml Hydrazinhydrat versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird über 100 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmende Mengen an Ethanol (0 bis 2 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse einen wesentlichen Anteil an Material, das vom Ausgangsmaterial verschieden ist, enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch aus Ether und Hexan umkristallisiert. Das auf diese Weise gewonnene dl-6-Ethoxy-4,5-dihydro-iH-indazol und sein 2H-Tautomer schmilzt bei 118 bis 120⁰C. Die Ausbeute beträgt 3,64 g,

Analyse: . .

berechnet: C 65,83; H 7,37; N 17,06; gefunden: C 66,03; H 7,25; N 16,81.

Claims

Erf i η d u η g s a n s ρ r u c h

Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxy-4,5-dihydro-1H (oder 2H)-indazolen der allgemeinen Formeln VIII und Villa

" VIII Villa

worin R für (C."C-)Alkyl oder Benzyl steht/ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

0
H

HOHC=» · ·

1 'Lo

worin R die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Hydrazinhydrat umsetzt.