DD148048A5

DD148048A5 - Verfahren zur herstellung von 6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 h(oder 2 h)-indazolen

Info

Publication number: DD148048A5
Application number: DD79217948A
Authority: DD
Inventors: Nicholas J Bach; Edmund C Kornfeld
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1979-06-29
Publication date: 1981-05-06
Also published as: ES482088A1; BE877330A; ES482086A1; RO80296A; BG32564A3; EP0013789A1; DK268279A; RO77324A; DE2964668D1; RO80295A; PL216717A1; HU186710B; AT364827B; DD144669A5; FI792048A7; FR2446827B1; PH15816A; IE791211L; GB2040916B; ATA452679A

Abstract

Diese Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, aus denen sich pharmazeutisch wirksame Verbindungen, naemlich Dopaminagonisten und Prolaktinhemmer, herstellen lassen. Als Beispiel fuer derartige Verbindungen, deren Herstellung in der prioritaetsgleichen Patentanmeldung AP C07D / 213990 beschrieben ist, sei d1-5-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazolmethansulfonat genannt. Zur Herstellung der oben gennannten Zwischenprodukte wird ein Gemisch aus d1-6-Ethoxy-4,5-dihydro-1H-indazol und seinem 2H-Tautomer einer sauren Hydrolyse unterzogen, beispielsweise durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffsaeure.

Description

.„- 2 1 7

Titel der Erfindung;

Verfahren zur Herstellung von 6-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-IH (oder 2H)-indazolen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-OXO-4,5/6,7-tetrahydro-IH (oder 2H)-indazolen der Formeln IX und IXa

A -

IX

-2- f17

Die obigen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, aus denen sich pharmazeutisch wirksame Verbindungen (Dopaminagonisten und Prolaktinhemmer) herstellen lassen, wie sie aus DD-PS (Patentanmeldung AP C 07 D/

213 990) hervorgehen.

Charakteristik der bekannten Lösungen:

Aus US-PS 3 520 901 sind bereits 3-Aminotetrahydroindazole bekannt, die jedoch über keine dopaminagonistische oder prolaktinhemmende Wirkung verfügen, sondern entzündungshemmend wirksam sind.

Weiter gibt es auch schon Verbindungen, die Dopaminagonisten zur Behandlung von Parkinson-Krankheit und Prolaktinhemmer sind, hinsichtlich ihrer diesbezüglichen Wirksamkeit in mancher Hinsicht jedoch noch zu wünschen übrig lassen.

Ziel der Erfindung:

Infolge der nicht völlig befriedigenden Wirksamkeit der bekannten Verbindungen auf dem oben genannten Anwendungsgebiet hat sich die Erfindung die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte der eingangs genannten Art zu schaffen, aus denen sich in besonders vorteilhafter Weise neue hochwirksame dopaminagonistische und prolaktinhemmende Verbindungen herstellen lassen.

·— 3 —

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die oben angesprochene Aufgabe wird beim Verfahren der erwähnten Art erfindungsgemäß nun dadurch gelöst, daß man Verbindungen der Formeln VIII und Villa

CH-e · / CH=*. ·

VIII Villa

worin. R für (C₁-C₃)Al]CyI oder Benzyl steht, einer sauren Hydrolyse unterzieht.

Die Verbindungen der Formeln IX und IXa sind zueinander tautomer. Dies bedeutet, daß sie in Lösung in einem dynamischen Gleichgewicht vorliegen, wobei der prozentuale Anteil eines bestimmten Tautomers im Gemisch sowohl von der Umgebung als auch von elektronischen Kräften abhängt. Die obige Formel IX steht für ein 1H-Indazol und Formel IXa für ein 2H-Indazol.

Zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und IXa gehören u.a. Salze nichttoxischer anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff säure, salpetriger Säure oder phosphoriger Säure,

-4 - . 217 948

sowie Salze nichttoxischer organischer Säuren, wie aliphatischer Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren. Hvdroxvalkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren, aliphatischer Sulfonsäuren oder aromatischer Sulfonsäuren. Beispiele für derartiae uharmazeutisch unbedenkliche Salze sind daher die entsprechenden Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyröphosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexine-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulf onate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate.

Beispiele für pharmakologisch wirksame Verbindungen, die sich aus den vorliegenden Zwischenprodukten herstellen lassen, sind folgende:

dl-5-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-methansulfonat,

dl-5-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-maleat,

dl-6-Diallylamino-4,5,6,7-tetrahyäro-1H-indazol-sulfat,

dl-5-Di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazolhydrochlorid,

N-Methyl-N-allyl-dl-5-amino-4,5,6,7~tetrahydro-2H-indazolmethansulfonat,

dl-6-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-maleat,

N-Methyl-N-ethyl-dl-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-. hydrochlorid,

N~Methyl-N-n-propyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-sulfat,

N-Allyl-N-n-propyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-tartrat.

Die Verbindungen der Formeln IX und IXa werden nach dem aus dem folgenden Reaktionsschema hervorgehenden Verfahren hergestellt. In diesem Reaktionsschema steht R für (C.-C₃)Alkyl oder Benzyl. Unter (C -C)Alkyl wird hierbei-Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl verstanden. Gleichzeitig geht aus diesem Reaktionsschema auch die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte zu

4 pharmazeutisch wirksamen Endprodukten hervor, wobei R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Allyl bedeutet.

Reaktionsschema

O Il

HOHC=

1 I

VII

NgH₄»Hg0 \ EtOH ^/

/

IX . · I

IXa

^Ne—»

XI

• >-ofr

VIII

Villa

NH₄Ac

MeOH

NaBH₃CN

H ·J!

J_v!

-NHa

NaBH CN .

NaOAc MeOH

Xa

H< ·

XIa

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Im einzelnen zeigt das Reaktionsschema die Umsetzung eines S-Enolether-ö-hydroxymethylen^-cyclohexenons, wie S-Ethoxy-ö-hydroxymethylen^-cyclohexenon, hergestellt gemäß J. Org. Chem. 27, 2278 (1962), mit Hydrazinhydrat in einem gegenseitigen inerten Lösungsmittel, wie Ethanol, unter Bildung von dl-6-Ethoxy-4,5-dihydro-1H-indazol (VIII) und seinem 2H-Tautomer (Villa). Die hierbei als Zwischenprodukte erhaltenen Verbindungen der Formeln (VIII) und (Villa) sind ebenfalls neu. Durch Hydrolyse dieser Verbindungen mit Säure, vorzugsweise einer starken hochionisierten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, gelangt man zu dl-6-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol (IX) und seinem 2H-Tautomer (IXa). Die Zwischenprodukte der Formeln (IX) und (IXa) sind ebenfalls neu. Durch reduktive Aminierung dieser Oxoverbindungen mit Ammoniumacetat und Natriumcyanöborhydrid oder einem sonstigen geeigneten Metallhydrid als Reduktionsmittel mit ausreichender Reduktionskraft in Gegenwart eines gegenseitigen inerten Lösungsmittels erhält man das entsprechende dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-iH-indazol (X) und dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol.

Zur weiteren Verarbeitung unterzieht man die 6-Aminoverbindungen der Formeln (X) und (Xa) einer reduktigen Alkylierung mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Metallhydrids als Reduktionsmittel, wie Natriumcyanöborhydrid, wodurch man zu dl-6-Dialkyl(oder Diallyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol (XI) und dem entsprechenden 2H-Tautomer (XIa) gelangt. Verbindungen, bei denen

— ρ _

die 6-Aminogruppe unsymmetrisch substituiert ist, lassen sich herstellen, indem man das primäre Amin (X) und (Xa) mit einem Mol eines Säurechlorids oder Säureanhydrids zum entsprechenden 6-Acylaminoderivat umsetzt, indem man die Acylgruppe in eine Alkylgruppe (beispielsweise Acetyl in Ethyl) überführt, indem man die entsprechende Verbindung mit einem Metallhydrid, wie LiAlH., behandelt und das hierdurch erhaltene sekundäre Amin am C-6 dann mit einem Alkylxerungsmittel, das eine andere Alkylgruppe enthält (wie Methyl oder n-Propyl beim obigen Beispiel) alkyliert.

Die neuen Zwischenprodukte der Formeln (VIII) und (Villa) sOwie (IX) und (IXa) im Reaktionsschema II können hergestellt werden, indem man einen Enolether von Cyclohexan-1,3-dion der allgemeinen Formel

• ß

worin R für (C -C_)Alkyl oder Benzyl steht, am C-6 nach dem in J. Org. Chem. 27, 2278 (1962) beschriebenen Verfahren formyliert, wodurch man zu einer Verbindung der Formel (VII) gelangt. Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit Hydrazinhydrat erhält man die entsprechenden Tautomeren (VIII) und (Villa), deren Deenolisierung mit einer Säure dann zu den Ketoverbindungen (IX) und (IXa) führt.

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Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels weiter erläutert.

Beispiel

dl-6-Oxo-4,5/6,7-tetrahydro-1H-indazol und dl-6-Oxo-4 , 5,6,7-tetrahydro-2H-indazol

Ein Gemisch aus 3,2 g dl-6-Ethoxy-4,5-dihydro-1H-indazol und seinem 2H-Tautomer und 150 ml 1-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre 1,25 Stunden gerührt. Eine sich daran anschließende dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß im Chromatogramm ein neuer wesentlicher Fleck (bei dem es sich nicht um Ausgangsmaterial handelt) vorhanden ist. Ein IR-Spektrum dieses

— 1 Flecks ergibt eine Absorption bei 1710 cm , was auf die Bildung einer Ketogruppe hindeutet. Das Reaktionsgemisch wird mit festem Natriumbicarbonat gesättigt, und das erhaltene wäßrige alkalische Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt, und die vereinigten Lösungen werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet-Durch Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu einem Rückstand. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung unter Verwendung von 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das 2 % Methanol enthält. Diejenigen Fraktionen, die einer entsprechenden Untersuchung zufolge das bei der Reaktion gebildete dl-6-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol und dl-6-Oxo-4,5,6,7-

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tetrahydro-2H-indazol enthalten, werden vereinigt und dann in Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,7 ml Methansulfonsaure versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch auf ein Volumen von etwa 125 ml mit Ether verdünnt, Die Lösung wird abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen unter Vakuum entfernt

Der Rückstand wird in Eth anol gelöst und die Ethanollösung mit Ether verdünnt. Beim Abkühlen entsteht ein öl

Das öl wird in Ethanol gelöst, worauf man die Lösung bis zum Punkt einer beginnenden Ausfällung mit Ether versetzt und das Gemisch dann abkühlen läßt. Auf diese Wei-se erhält man kristallines dl-6-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H (und 2H)-indazol-methansulfonat, das nach ümkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Ethanol bei 95 bis 105⁰C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 1,86 g.

Analyse:

berechnet: C 41,37; H 5,21; N 12,06; S 13,81; gefunden: C 41,57; H 5,38; N 11,77; S 13,53.

Claims

...21 7

Erfind unqsän spruch

Verfahren zur Herstellung von 6-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H (oder 2H)-indazolen der Formeln IX und IXa

tI ZZ "^

ο \

IX IXa

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln VIII und Villa

VIII

Villa

worin R für (C.. -CU) Alkyl oder Benzyl steht, einer sauren Hydrolyse unterzieht.