DK149848B

DK149848B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tautomere aminosubstituerede 4,5,6,7-tetrahydro-1h-(eller 2h)-indazoler eller salte deraf

Info

Publication number: DK149848B
Application number: DK268279AA
Authority: DK
Inventors: Nicholas James Bach; Edmund Carl Kornfeld
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1979-06-26
Publication date: 1986-10-13
Also published as: EG14280A; AU4844379A; EP0013789A1; DD144669A5; DK149848C; FR2446824B1; DK268279A; FR2446824A1; FR2446827B1; BG32567A3; FI792048A7; AT364827B; FR2446826B1; ES482082A1; HU186710B; IL57666A0; PH15816A; CH646955A5; US4276300A; ZA793245B

Description

i 149848

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte tautomere aminosubstituerede 4,5,6,7-tetrahydro-lH-(eller 2H)-indazoler med de i krav l's indledning anførte alme-5 ne formler I og II eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. De omhandlede forbindelser og deres salte er nyttige som dopamin-agonister ved behandling 10 af Parkinsons syge, ligesom forbindelserne kan anvendes til inhibering af prolactin-udskillelsen.

De omhandlede forbindelser med formlerne I og II er tautomere, hvilket vil sige, at de to isomere i opløsning findes i en dynamisk ligevægt, idet mængdeforholdet i-15 mellem de to tautomere i blandingen afhænger af såvel omgivelserne som elektronkræfterne i mediet. Formel i repræsenterer en lH-indazol, og formel II repræsenterer en 2H-indazol. Mange af de mellemprodukter, der anvendes ved fremstillingen af forbindelser med formel I og II, 20 er ligeledes tautomere.

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formel I og II omfatter salte, der er dannet med ikke-toxiske, uorganiske syrer, såsom saltsyre, salpetersyre, phosphorsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogen-25 iodidsyre, salpetersyrling, phosphorsyrling og lignende, såvel som salte, der er dannet, med ikke-toxiske organiske syrer, såsom alifatiske mono- og dicarboxylsyrer, phenyl-substituerede alkansyrer, hydroxyalkansyrer, hydroxyalkan-disyrer, aromatiske syrer og alifatiske og aromatiske sul-30 fonsyrer. Sådanne farmaceutisk acceptable salte omfatter således sulfater, pyrosulfater, b’isulfater, sulfiter, ! bisulfiter, nitrater, phosphater, monohydrogenphosphater, dihydrogenphosphater, metaphosphater, pyrophosphater, chlorider, bromider, iodider, fluorider, acetater, propio-35 nater, decanoater, caprylater, acrylater, formiater, iso- 149848 2 butyrater, caprater, heptanoater, propiolater, oxalater, malonater, succinater, suberater, sebacater, fumarater, maleater, mandelater, butyn-l,4-dioater, hexyn-l,6-dioater, benzoater, chlorbenzoater, methylbenzoater, dinitrobenzo-5 ater, hydroxybenzoater, methoxybenzoater, phthalater, tereph-thalater, benzensulfonater, toluensulfonater, chlorbenzen-sulfonater, xylensulfonater, phenylacetater, phenylpropio-nater, phenylbutyrater, citrater, lactater, β-hydroxy-butyrater, glycollater, malater, tartrater, methansulfo-10 nater, propansulfonater, naphthalen-l-sulfonater, naph-thalen-2-sulfonater og lignende salte.

Tilstedeværelsen af en substituent på C-5 eller C-6 i indazolringen frembringer et asymmetrisk center i molekylerne. Forbindelserne, som repræsenteres af formlerne I 15 og II, omfatter således hver to optiske isomere, der optræder som et d,l-par eller som et racemat. Et sådant d,l-par kan opdeles i sine optiske antipoder ved metoder, der er velkendte for fagmanden.

Forbindelserne med formel I og II, hvori R^ betegner H, og 20 R betegner N(R )^, kan fremstilles som vist ved det efterfølgende reaktionsskema: 3 149848

REAKTIONSSKEMA I

0 0

!i II

T/N? (CH80)8CH-N(CHs)8 X J/XJ=CH-N(CH3)a \S ^ \/ in

! I

NH-CO-Cna NH-GO-CH3 Ν2Η4*Η2θ

MeOH

\/ H /\ H /*\ <N1 I .ηΠ i ν·~·\ ^-NH-CO-CHa -.- "ΰ Ψ Z-HCj /=/ \ \ H26 hn( ·=·χ ^-NH-CO-CHa <:=i \ IVa ·=·χ ^,·~Νπ2

Va \ · 2HCI

NaOAC \ R4CHD fvieOH X'iaSHaCN

N}

v A

< I I

'''β——·χ j*—N(CH2R )z VI V *2HCI

N/ ;<ηΑί ·=·χ /«-iM(CH2R4)2 VIa * .2HC1 hvor R4 er H, CHg, C2H5 eHer CH=CH2.

4 149848

Ifølge reaktionsskema I omsætter man 4-acetamidocyclohexa-non med dimethylformamid-dimethylacetal. Produktet fra denne omsætning, 4-acetamido-2-dimethylaminomethylen-cyclohexanon (III), reagerer med hydrazinhydrat i et eg-5 net inert opløsningsmiddel, såsom methanol, hvorved man direkte opnår d,l-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-lH-in-dazol (IV) og dennes 2H-tautomer (IVa), der almindeligvis isoleres som et syreadditionssalt, såsom methansulfonat eller hydrochlorid, idet den fri base ikke er krystallinsk.

10 Hydrolyse af forbindelserne IV og IVa, f.eks. med saltsyre, fører direkte til d,l-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-inda-zol og dennes 2H-tautomer i form af dihydrochloriderne (V og Va), hvori R betegner NH2, og betegner H. Den primære amin kan let omsættes til forbindelser med 15 formel I og II, hvori R betegner N(methyl)2, N(ethyl)2, N(N-propyl)9 eller N(allyl)-, ved omsætning med et 4 Δ aldehyd, R CHO, hvori R betegner hydrogen, vinyl, methyl eller ethyl, i en reduktiv alkyleringsproces i nærværelse af natriumcyanoborhydrid eller et andet 20 egnet metalhydrid.

1 2

Forbindelser med formel I og II, hvori R betegner N(R )2/ og R betegner H, kan fremstilles ved en syntesemetode, der kun afviger svagt fra den ovenfor beskrevne procedure.

Denne syntesemetode illustreres ved det følgende reaktions-25 skema II. Heri har R^ samme betydning som ovenfor, mens R^ betegner alkyl med 1-3 carbonatomer eller benzyl. Alkyl med 1-3 carbonatomer kan være methyl, ethyl, n-propy1 eller isopropyl.

5 149848

REAKTIONSSKEMÅ II

0

II

ηοηοτΛ NgH4,H^-> /-J|Ar°RS

IJloR5 EtOH [ VII . /s Jvm H ø / §» ..

-N—·' \=0 /syre /1==T t“°R

<-U / "W

IX · 1/

Villa

\. NH4AC

\ MeOH Η 7·χ • \ Na3HaCN N—· J-NHa

/1=/ V° \ \ I! I

<1 I \ -*V

V \‘J,t H.IXa- \-n(CHER4) «4^° N=/ V-NHa vi i <- <J Γ

V NaBH CN

XI 3 · tNaOAc Xa

MeOH .

jN=?/ ''V'N (CH2R4)

hn\ I I

•=\/

Xla 6 149848

Ifølge reaktionsskema II omsættes en 3-enolether-6-hydroxy-methylen-2-cyclohexenon, f.eks. 3-ethoxy-6-hydroxymethylen-2-cyclohexenon, fremstillet som beskrevet af Wenkert et al. i J. Org. Chem., 27, 2278 (1962), med hydrazinhydrat i et 5 fælles inert opløsningsmiddel/ såsom ethanol, hvorved man opnår d,1-6-ethoxy-4,5-dihydro-lH-indazol (VIII) og dennes 2H-tautomer (Villa). - Mellemprodukterne med formlerne VIII og Villa er hidtil ukendte. Ved hydrolyse med syre, fortrinsvis en stærk, kraftigt ioniseret syre, såsom p-tolu-10 ensulfonsyre, trifluoreddikesyre eller saltsyre, opnås d,l-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol (IX) og dennes 2H-tau-tomer (IXa). Mellemprodukterne med formel IX og IXa er ligeledes hidtil ukendte. En reduktiv aminering af denne oxo-forbindelse med ammoniumacetat og natriumcyanoborhydrid, 15 eller med et andet metalhydrid med tilstrækkelig reduceren-• de virkning, i nærværelse af et inert opløsningsmiddel giver den tilsvarende d,l-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol (X) og d,l-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol (Xa) , hvori R betegner H, og R^ betegner NH2.

20 Forbindelserne med formel I og II, hvori R betegner H, og betegner N(CH3)2, N(C2H3)2 eller N(n-propyl)2, kan fremstilles ved en reduktiv alkylering af 6-aminoforbindelsen (X og Xa) med et aldehyd i nærværelse af et reducerende metalhydrid, såsom natriumcyanoborhydrid, på samme måde som be-25 skrevet i forbindelse med reaktionsskema I. Herved opnås d,1-6-dialkyl(eller diallyl) amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol (XI) og den tilsvarende 2H-tautomer (Xla).

7 149848

De hidtil ukendte mellemprodukter med formlerne VIII og Villa og formlerne IX og IXa i reaktionsskema II kan fremstilles ved at formylere en enolether af cyclohexan-1,3- dion med formlen 0 π v\ tx >OR5 5 5 ved C-6. R betegner benzyl eller alkyl med 1-3 carbonato-mer. Formyleringen gennemføres som beskrevet af Wenkert et al. (loc. cit.) til opnåelse af en forbindelse med formel VII. Ved at omsætte forbindelsen med formel VII med hydrazinhydrat opnås de tautomere VIII og Villa, som ved 10 de-enolisering med syre giver keto-forbindelserne IX og IXa.

Forbindelserne med formlerne I og II er alle navngivet som d,1-5(eller 6)-dialkylamino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazoler og d,1-5(eller 6)-dialkylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-inda-15 zoler. Tilstedeværelsen af aminogruppen ved C-5 eller C-6 i indazolringen frembringer et asymmetrisk centrum, og derfor opnås forbindelserne med formel I og II som et racemat eller en d,1-blanding. Disse racemater kan omdannes til deres respektive d- og 1-isomere ved velkendte metoder.

20 Det antages, at den dopamin-agonistiske virkning, som racematerne med formel I og II udviser, fortrinsvis eller muligvis helt kan tilskrives en enkelt stereoisomer.

Den foreliggende opfindelse angår således ikke blot d,l-racemater med dopamin-agonistisk virkning, men tillige 25 i det væsentlige rene stereoisomere, der har dopamin-agonistisk virkning.

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende specifikke eksempler.

8 149848

EKSEMPEL A

Frems tilling_af4-acet.ainido-2-djj[iethylaminomethYlen~cycloheKanon

Der fremstilledes en reaktionsblanding ud fra 15,5 g 4-acet-amidocyclohexanon [fremstillet som beskrevet af Fraser og 5 Swingle, Con. J. Chem., £8, 2065 (1970)], 80 g dimethylform-amid-dimethylacetal, 1,5 ml triethylamin og 500 ml benzen.

Benzenen blev destilleret fra reaktionsblandingen i løbet af en periode på 1,5 timer, indtil blandingens volumen var reduceret til omkring det halve af det oprindelige volumen.

10 Derefter tilsattes yderligere 250 ml benzen. Reaktionsblandingen blev opvarmet til lige under kogepunktet for benzen i omkring 2 timer, hvorefter den på ny blev destilleret, indtil volumenet var omkring det halve af det oprindelige volumen (250 ml). Denne procedure blev gentaget 15 med den undtagelse, at volumenet blev reduceret til en tredjedel af det oprindelige volumen (167 ml). Derefter blev reaktionsblandingen afkølet og filtreret. Filterkagen bestod af 4-acetamido-2-dimethylaminomethylen-cyclohexanon dannet ved den ovenfor beskrevne reaktion. Vægt: 6,45 g.

20 Inddampning af filtratet til tørhed gav en inddampningsrest, som efter opløsning i chloroform blev kromatograferet over 200 g fluorisil ved anvendelse af chloroform med stigende indhold af methanol (0-5 pct.) som eluent. Herved opnåedes ren 4-acetamido-2-dimethylaminomethylen-cyclohexanon; 25 smp.: 132-133°C (fra benzen). Udbytte: 5,55 g, totalt udbytte: 12 g.

Analyse beregnet : C 62,83 - H 8,63 - N 13,32 fundet : C 63,07 - H 8,38 - N 13,12.

EKSEMPEL B

30 ^§Ss£illing_af_dil;:5-acetamido-4i5_t6i7-tetrahYdro-lH-indazgl SS-^iil^lSSftSSiåSlir^ej^ztetrahydrg-^H-indazol 1,46 g 4-acetamido-2-dimethylaminomethylen-cyclohexanon blev opløst i 25 ml methanol. Til denne opløsning blev sat 0,35 9 149848 ml hydrazinhydrat, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i omkring 16 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret ved inddampning i vakuum, og en opløsning af inddampningsresten i chloroform blev kromato-5 graferet over 30 g fluorisil ved anvendelse af chloroform med stigende mængder methanol (2-5 pct.) som eluent.

De fraktioner, der ved tyndtlagskromatografi viste sig at indeholde en betydende bestanddel, der var forskellig fra udgangsmaterialet, blev kombineret, og opløsningsmidlet 10 blev inddampet i vakuum. Herved opnåedes 1,5 g d,l-5-acet-amido-4,5,6,7-lH-indazol og den tilsvarende 2H-tautomer.

Dette materiale blev opløst i vandfri ethanol, hvortil der var sat 0,5 ml methansulfonsyre. Det således fremstillede d,l-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-methansul-15 fonat og d,l-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol- methansulfonat smeltede ved omkring 190 - 192°C. Udbytte: 1,61 g.

Analyse beregnet: C 43,62 - H 6,22 - N 15,26 - S 11,65 fundet : C 43,83 - H 6,37 - N 15,15 - S 11,39.

EKSEMPEL C

20 Fremstilling af d,l-5-acetamido-4f5,6,7-tetrahydro-lH-iSå§22l_22_§iir5l§£§t§Siå2låi5i§iZl£etrahydro-2H-indazol En opløsning af 950 mg af en blanding af d,l-5-acetamido- 4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-methansulfonat og den 2H-tautomere forbindelse i 50 ml 6N saltsyre blev opvarmet 25 til tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet, og de flygtige bestanddele blev fjernet ved inddampning i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i ethanol, og ethanolopløsningen blev koncentreret og afkølet. Det dannede d,l-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-30 lH-indazol-dihydrochlorid og d,l-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-dihydrochlorid udkrystalliserede og blev skilt fra ved filtrering. Smeltepunkt: 260 - 270°C. Udbytte: 380 mg.

149848 ίο

Analyse beregnet: C 40/02 - Η 6,24 - N 20,00 - Cl 33,75 fundet : C 40,29 - H 5,99 - N 20,12 - Cl 33,63.

EKSEMPEL· D

Fremstilling_af_dil36-ethgxy-4i5-dihydrg3lH-inda20l_og 5 g 3-ethoxy-6-hydroxymethylen-2-cyclohexenon [fremstillet som beskrevet af Wenkert et al., J. Org. Chem., 27_, 2278 (1962)] blev opløst i 150 ml ethanol. Der tilsattes 1,9 ml hydrazinhydrat, og den resulterende blanding blev omrørt ved 10 stuetemperatur under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Derefter blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum, og ind-dampningsresten blev opløst i chloroform. Denne chlorofomop løsning blev kromatograferet over 100 g fluorisil ved anvendelse af chlorof om med stigende mængder ethanol (0 - 2 %) 15 som eluent. De fraktioner, der ved tyndtlagskromatografi viste sig at indeholde en betydende komponent, der var forskellig fra udgangsmaterialet, blev kombineret, og opløsningsmidlerne blev inddampet i vakuum. Inddampningsresten udkrystalliserede fra en blanding af ether og hexan. Den således frem-20 stillede d,l-6-ethoxy-4,5-dihydro-lH-indazol og den tilsvarende 2H-tautomer smeltede ved 118-120°C. Udbytte: 3,64 g.

Analyse beregnet: C 65,83 - H 7,37 - N 17,06 fundet : C 66,03 - H 7,25 - N 16,81.

EKSEMPEL· E

25 Fremstillin2_af_d_,l26-oxo;4i5i6i7-tetrahydro-lH-indazol_02 df1-6-OXO-4a5,6A7-tetrahydro-2H-indazol

En blanding af 3,2 g d,l-6-ethoxy-4,5-dihydro-lH-indazol og dennes 2H-tautomer i 150 ml IN saltsyre blev omrørt ved omgivelsestemperatur under en nitrogenatmosfære i 1,25 timer.

30 Tyndtlagskromatografi viste tilstedeværelse af en ny betydende plet, som ikke svarede til udgangsmaterialet. Et IR- 11 149848 spektrum af denne betydende plet viste absorption ved 1710 cm \ hvilket påviste dannelse af en ketogruppe. Reaktionsblandingen blev mættet med fast natriumhydrogencar-bonat, og den vandige basiske blanding blev ekstraheret 5 flere gange med chloroform. De samlede chloroformopløsninger blev vasket med mættet vandigt natriumchlorid og derefter tørret. Ved inddampning af chloroformen opnåedes en rest, som blev opløst i chloroform og kromatograferet over 30 g fluorisil, idet der som eluent blev anvendt chloroform 10 indeholdende 2 pet. methanol. De fraktioner, der viste sig at indeholde d,l-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol og d,l-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol, blev kombineret og opløst i methanol. Der tilsattes 0,7 ml methansulfon-syre, og den resulterende blanding blev fortyndet til et 15 volumen på omkring 125 ml med ether. Opløsningen blev afkølet, og de flygtige bestanddele blev fjernet ved inddampning i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i ethanol, og ethanolopløsningen blev fortyndet med vand. Ved afkøling dannedes en olie, som blev genopløst i ethanol. Der 20 tilsattes ether indtil en begyndende dannelse af bundfald, og man lod blandingen afkøle. Herved opnåedes krystallinsk d,Ι-β-οχο-4,5,6,7-tetrahydro-lH-(og 2H)-indazol-methansul-fonat, som smeltede ved 95-105°C efter omkrystallisation fra en blanding af ether og ethanol. Udbytte: 1,86 g.

25 Analyse beregnet: C 41,37 - H 5,21 - N 12,06 - S 13,81 fundet : C 41,57 - H 5,38 - N 11,77 - S 13,53.

EKSEMPEL F

Fremstilling^^dil-e-aming-^S^^^tetrahydrg-lH^indazo^og ^l-e-aming-^S^e^-tetrahydro-gH-indazgl 30 8 g d,l-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-hydrochlorid plus hydrochloridet af den 2H-tautomere (dannet ved metatese ud fra det i eksempel E fremstillede methansulfonat) samt 30 g ammoniumacetat blev opløst i 400 ml methanol, hvortil der 12 149848 blev sat 2,9 g natriumcyanoborhydrid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære i omkring 1 dag, hvorefter den blev udhældt i et overskud af IN saltsyre. Den vandige fase blev ekstraheret med ether, og etherekstrakten blev borthældt. Derpå blev den vandige fase gjort basisk med fortyndet vandigt natriumchlorid og der ekstraheredes flere gange med en blanding af chloroform og isopropanol. De organiske ekstrakter blev kombineret og vasket med mættet vandigt natriumchlorid, hvorefter de blev tørret. Ved inddampning af opløsningsmidlet opnåedes en inddampningsrest bestående af d,l-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol og d,l-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol. Inddampningsresten blev opløst i 200 ml ethanol, og ethanolopløsningen blev dråbevis under omrøring sat til 7,7 ml 12N saltsyre. Den resulterende blanding blev koncentreret i vakuum til opnåelse af en ligevægtsblanding af d,l-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-dihydrochlo-rid og d,l-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-dihydro-chlorid, der smeltede ved 275 - 280°C under dekomponering efter omkrystallisation fra ethanol. Udbytte: 4,20 g.

Analyse beregnet: C 40,02 - H 6,24 - N 20,00 fundet : C 39,74 - H 6,04 - N 19,80.

SLUTPRODUKTER EKSEMPEL 1

Fremstilling_ af_d,li§“dimethylamino-4,5^6,7-tetrahydro-lH-indazol og d,l-5-dimethylamino-4f5f6z7-tetrahydro-2H-indazol

Der fremstilledes en reaktionsblanding indeholdende 630 mg d,l-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-dihydrochlorid og dennes tautomere 2H-dihydrochlorid, 410 g natriumacetat og 75 ml ethanol. Til denne blanding blev sat 380 mg natriumcyanoborhydrid efterfulgt af 1 ml 37 pct. vandig fomaldehyd. Den resulterende blanding blev omrørt ved omgivelsestemperatur i omkring 17 timer, hvorefter den blev udhældt i en blanding af is og IN saltsyre. Den vandige 13 . 149848 fase blev ekstraheret med chloroform, og chloroformekstrakten blev borthældt. Derefter blev den vandige fase gjort basisk med 14 N vandig ammoniumhydroxid, og den resulterende basiske opløsning blev ekstraheret flere gange med en blanding af chloroform og isopropanol. Ekstrakterne blev 5 kombineret og vasket med mættet vandigt natriumchlorid, hvorefter de blev tørret. Ved inddampning af opløsningsmidlet opnåedes 0,43 g af en rest bestående af d,l-5'-di-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol og d,l-5-dimethyl-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol. Et NMR-spektrum af 10 den tautomere blanding viste karakteristiske toppe ved 142 Hz (singlet, aminomethyl), 432 Hz og 440 Hz (bred singlet C-3H) ved anvendelse af CDCl^. Forbindelserne blev yderligere renset ved at opløse inddampningsresten i 10 ml IN saltsyre og fortynde denne blanding med vandfri ethanol.

15 Denne opløsning blev inddampet til tørhed i vakuum, og inddampningsresten udkrystalliseredes fra en blanding af methanol og ether. Det således fremstillede d,l-5-dimethyl-amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-dihydrochlorid og d,l- 5-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-dihydrochlo-20 rid smeltede ved 230 - 238°C under skumning. Udbytte: 430 mg.

Analyse beregnet: C 45,39 - H 7,20 - N 17,64 fundet : C 45,26 - H 7,13 - N 17,46.

EKSEMPEL 2

Fremstilling_af _dx 1-5-di_(n-gropy l)_amino-4 ^5^6^7 ^tetrahydro-25 lH-indazol_og_dil-5-di_(n-2ro2yl)-ainino;4JL5_t6i7;tetrahydro-2SliS§S22l

Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne procedure og benytte propionaldehyd i stedet for formaldehyd fremstilledes en blanding af d,l-5-di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-30 lH-indazol og dennes 2H-tautomer. NMR-spektroskopi i CDCl^ viste karakteristiske absorptioner ved 52 Hz (triplet, propyl-CH^) og 432 Hz (singlet, C-3H). Af den tautomere blanding fremstilledes dihydrochloriderne, som smeltede ved 149848 14 154-160°C under skumning. Udbytte: 2,97 g ud fra 2,15 g udgangsmateriale.

Analyse beregnet: C 53,06 - H 8,56 - N 14,28 fundet : C 52,83 - H 8,83 - N 14,30.

5 EKSEMPEL 3

Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne procedure alkylere-des d,l-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH(og 2H)-indazol med propionaldehyd og natriumcyanoborhydrid til opnåelse af d,1-6-di-(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH(og 2H) -10 indazol. Den frie base var en ikke-krystallinsk, glasagtig forbindelse. Massespektrets molekylarion (M+) fandtes ved m/e 221.

Til eftervisning af de omhandlede forbindelsers anvendelighed til behandling af Parkinsons syndrom har man fundet, 15 at disse forbindelser i et standardforsøg fremkalder drejende adfærd hos rotter, der er læderet med 6-hydroxydopa-min. I denne test anvendes nigro-neostriatal-læderede rotter, der er frembragt som beskrevet af Ungerstedt og Arbuthnott, Brain Res, 24, 485 (1970). En forbindelse, 20 der har dopamin-agonistisk virkning, vil efter indgivelsen få rotten til at dreje i cirkelbevægelser modsat den side, hvor læderingen er foretaget. Efter en latensperiode, som varierer fra forbindelse til forbindelse, tælles antallet af omdrejninger i løbet af en periode på 15 minutter. For-25 bindeiserne opløses i vand, og den vandige opløsning indsprøjtes i rotten ad intraperitoneal vej på et antal forskellige dosisniveauer. X den efterfølgende tabel 1 er anført resultaterne af disse forsøg. Kolonne 1 angiver forbindelsens navn, kolonne 2 angiver doseringen, kolonne 3 an-30 giver den procentdel af rotterne, der udviser drejende adfærd, og kolonne 4 angiver det gennemsnitlige antal omdrejninger.

149848 15 TABEL 1 2EfiSSå§_§åf^^_li2§_E2££®r

Pct. rotter, Antal der udviser omdrej-

Forbindelse Dosisniveau drejende adfærd ninger d,l-5-di-(n-propyl)amino- , „ 5 4,5,6,7-tetrahydro-lH(og 1 mg/kg 67 48 2H)indazol-dihydrochlorid 100 pg/kg 33 6 d,1-5-dimethylamino- 4,5,6,7-tetrahydro-lH(og 2H)indazol-dihydrochlorid 1 mg/kg 33 5 10 d,1-6-di-(n-propyl)amino- 4, 5 , 6 , 7-tetrahydro-lH(og 2H)indazol-dihydrochlorid 1 mg/kg 100 98 250 pg/kg 50 30 100 |ig/kg 0

Forbindelserne med formel I og II er desuden nyttige som prolactininhibitorer og kan som sådanne anvendes til behand-15 ling af uhensigtsmæssig mælkedannelse, såsom postpartum-mælkedannelse og galactorrhea. Følgende forsøg har eftervist, at forbindelserne med formel I og II har prolactin-inhiberende virkning:

Voksne hanrotter af stammen Sprague-Dawley, der vejede om-20 kring 200 g, blev anbragt i et luftkonditioneret rum med kontrolleret belysning (lys fra klokken 6 morgen til klokken 8 aften), og rotterne fik foder og vand ad libitum. Hver rotte modtog en intraperitoneal injektion på 2,0· mg re-serpin i en vandig suspension 18 timer før indgivelse af 25 en indazol ifølge opfindelsen. Formålet med indgivelse af reserpin var at holde prolactin-niveauerne hos rotterne ensartet højt. Forbindelserne, der skulle afprøves, blev opløst i vand og injiceret intraperitonealt i doser på mellem 5 mg pr. kg og 50 mikrogram pr. kg. Hver forbin-30 delse blev indgivet på hvert dosisniveau til en gruppe på 10 rotter, og en kontrolgruppe på 10 intakte rotter modtog en ækvivalent mængde opløsningsmiddel. En time efter behand- 16 149848 lingen blev alle rotterne dræbt ved halshugning, og der opsamledes serumprøver på 150 mikroliter, som blev analyseret for prolactin. Forskellen imellem prolactinniveauet hos de behandlede rotter og prolactinniveauet hos kontrolrot-5 terne divideret med prolactinniveauet hos kontrolrotterne giver den procentvise inhibering af prolactinudskillelsen, som kan tilskrives forbindelserne med formel I og II. Disse inhiberingsprocenter er anført i den efterfølgende tabel 2. Kolonne 1 angiver forbindelsens navn, og kolonnerne 2-4 10 angiver den procentvise prolactin-inhibering på det givne dosisniveau.

TABEL 2

Procent_inhibering_af_Erolactin_på_et_givet_dosisniyeau

Forbindelse 5 mg/kg 500 jag/kg 50 yug/kg 15 d,l-5-di-(n-propyl)amino- 4, 5 , 6 , 7-tetrahydro-lH (og 2H)indazol-dihydrochlorid 94 66 1 d,l-5-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-lH(og 2h)indazol- 20 dihydrochlorid 73 30 31 d,1-6-di-(n-propyl) amino- 4,5,6, 7-tetrahydro-lH(og 2H)indazol-dihydrochlorid — — 31 Når forbindelserne med formel I og II skal anvendes til at 25 inhibere prolactinudskillelsen, til behandling.af Parkinsons syndrom eller til andre farmakologiske formål, indgives en forbindelse med formel I og II, eller et salt der-.af med en farmaceutisk acceptabel syre, til en patient, der lider af Parkinsons syge, eller som har behov for en reduk-30 tion af sit prolactinniveau. Forbindelsen indgives i en mængde, der er i stand til at lindre nogle af symptomerne ved Parkinsons syge eller reducere et forhøjet prolactinniveau. Forbindelserne indgives fortrinsvis oralt. Hvis man anvender parenteral indgivelse, foretages injektionen 35 fortrinsvis ad.subcutan vej ved anvendelse af en passende farmaceutisk formulering. Andre former for parenteral ind- 17 149848 givelse, f.eks. intraperitoneal, intramusculær eller intravenøs indgivelse, er lige så virksomme. Specielt anvender man ved intravenøs eller intramusculær indgivelse et vandopløseligt, farmaceutisk acceptabelt salt. Til oral ind-5 givelse kan man desuden blande en forbindelse med formel I og II, enten i form af den fri base eller i form af et salt deraf, med velkendte farmaceutiske excipienser og fylde blandingen på tomme teleskopgelatinekapsler eller presse blandingen til tabletter. Den orale dosering er fortrins-10 vis på mellem 0,01 og 10 mg pr. kg legemsvægt, og den paren-terale dosering er fortrinsvis på mellem 0,0025 og 2,5 mg pr. kg legemsvægt. Forbindelsen d,l-5-di(n-propyl)amino-4, 5,6,7-tetrahydro-IH(og 2H)indazol-dihydrochlorid har en LD5Q-værdi på mellem 100 og 300 mg pr. kg ved intraperi-15 toneal indgivelse til mus. Doseringer på 10 og 30 mg pr. kg er ikke dødelige, men en dosering på 30 mg pr. kg kan give visse uønskede bivirkninger.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af tautomere aminosubstituerede 4,5,6,7-tetrahydro-lH-(eller 2H)-indazoler med de almene formler /YV < r Γ, 1 11 . 5 hvori den ene af grupperne R og R* er hydrogen, medens 2 2 den anden er N(R )2, og hver af R -grupperne, der er ens, betegner allyl, methyl, ethyl eller n-propyl, . eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter tau-10 tomere med de almene formler: Λ/V—' /W <λΛ" ^ IB IIB hvori den ene af grupperne R og R^ er hydrogen, medens 4 4 den anden er NH2, med et R -aldehyd, hvori R er hydrogen, methyl, ethyl eller vinyl, i nærværelse af et reducerende metalhydrid, hvorefter man om ønsket omdanner 15 en således fremstillet forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.