CH659068A5 - Derives du pyridylaminoethene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du pyridylaminoéthène thérapeutiquement actifs, leur procédé de préparation 10 et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les nouveaux composés du pyridylaminoéthène sont les composés de formule générale:
.SO2R2
R1NHCH = C;
/ \
(I)
S02Rj dans laquelle Rj représente un radical pyridyle, de préférence un 20 radical pyridyle-2, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R4 qui peuvent être les mêmes ou être différents et qui représentent chacun un atome d'halogène, par exemple fluor, chlore, brome ou iode, ou un radical amino, carboxy, cyano, nitro,
hydroxy, formyle, trifluorométhyle, aryle, aryloxy, arylthio, benzyl-25 oxycarbonylamino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carbamoyle, thiocarbamoyle, arylcarbamoyle ou aroyle, ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylamino, alcoylsulfamoyle ou arylalcoyle dont les parties alcoyle sont en chaîne droite ou rami-30 fiée et contiennent 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcanoyle, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle 0« alcanoylamino contenant 2 à 6 atomes de carbone, un radical N-benzyloxycarbonyle-N-alcoylamino dans lequel la partie alcoylamino est en chaîne droite ou ramifiée et contient 1 à 6 atomes de 35 carbone, ou un radical dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dial-coylcarbamoyle dans lesquels les parties alcoyle peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et contenir chacune 1 à 6 atomes de carbone et peuvent être liée entre elles pour former un cycle, de préférence un cycle à 5 à 9 chaînons, et R2 et R3, identiques ou diffé-40 rents, représentent chacun un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R4 définis comme précédemment.
Les radicaux et portions aryle et aroyle donnés dans la définition de R4 sont, par exemple, les radicaux phényle ou benzoyle portant 45 un ou plusieurs substituants, par exemple des substituants choisis parmi ceux mentionnés ci-dessus dans la définition de R4.
Les substituants R4 peuvent être identiques ou différents.
Les définitions préférées de Rj comprennent les radicaux pyridyle et pyridyle substitués par 4 ou 2 substituants R4 ou de préfé-50 rence 1 substituant R4.
Les définitions préférées de R4 comprennent les atomes d'halogène tels que chlore, brome ou iode, et les radicaux amino, cyano, nitro, trifluorométhyle, arylthio tel que phénylthio, sulfamoyle, carbamoyle, aryle tel que phényle, thiocarbamoyle, arylcarbamoyle tel 55 que phénylcarbamoyle, alcoyle tel que méthyle ou butyle, alcoylsulfamoyle tel que méthylsulfamoyle, arylalcoyle tel que benzyle, al-coyloxycarbamoyle tel que mêthoxycarbonyle, alcoylcarbamoyle tel que méthylcarbamoyle ou butylcarbamoyle, dialcoylsulfamoyle tel que diéthylsulfamoyle, dialcoylamino tel que diméthylamino ou pi-60 péridino, et dialcoylcarbamoyle tel que diéthylcarbamoyle, diisopro-pylcarbamoyle ou pipéridinocarbonyle.
Les définitions préférées de R2 et R3 comprennent les radicaux phényle non substitués ou substitués par un atome d'halogène tel que le chlore, ou par un radical alcoyle tel que méthyle, alcoyloxy tel 65 que méthoxy, nitro ou trifluorométhyle.
Lorsque R2 et R3 sont différents, il est entendu que la présente invention concerne les formes E et Z qui résultent d'une isomérie géométrique ainsi que leurs mélanges.
3
659 068
Sont spécialement importants les composés de formule (I) suivants:
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène A
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (pyridyl-2 amino)-2 éthène B
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (iodo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène C 5
■— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (diméthylamino-5 pyridyl-2 amino)-2
éthène D
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (pipéridino-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène E
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène F 10
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (butyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène G
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (cyano-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène H
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (méthoxycarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène I
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (carbamoyle-5 pyridyl-2 amino)-2 15 éthène J
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (amino-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène K
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène L
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfonyl-1 (trifluoro- 20 méthyl-3 phény!sulfonyl)-l éthène M
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (nitro-3 phénylsulfonyl-1 phénylsulfonyl)-l éthène N
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulphonyléthène O 25
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène P
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-2 phénylsulfonyl)-l phénylsulphonyl-1 éthène Q
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-2 phénylsulfonyl)-l jo phénylsulfonyl-1 éthène R
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-2 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène S
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(nitro-3 phénylsul-
fonyl)-l,l éthène T 35
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(chloro-4 phénylsul-fonyl)-l,l éthène U
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(méthoxy-4 phénylsul-fonyl)-l,l éthène V
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(méthyl-4 phénylsul- 40 fonyl)-l,l éthène W
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-4 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène X
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-4 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène Y 45
— (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-4 phénylsulfonyl)-! phénylsulfonyl-1 éthène Z
— (méthyl-6 nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-fonyl)-l,l éthène AA
— (méthyl-4 nitro-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul- 50 fonyl)-l,l éthène BB
— (chloro-2 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène CC
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (sulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène DD
— (N,N-diéthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl- ss sulfonyl)-l,l éthène EE
— (N-méthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl-sulfonyl)-l,l éthène FF
— (N,N-diisopropylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène GG 60
— (thiocarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-fonyl)-l,l éthène HH
— (N,N-diéthylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl-sulfonyl)-l,l éthène II
— (N-butylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl- «5 sulfonyl)-l,l éthène JJ
— (N-méthylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl-sulfonyl)-l,l éthène KK
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (N-phénylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène LL
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (pipéridinocarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène MM
— (méthyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l
éthène NN
— (méthyl-6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l
éthène 00
— (méthyl-4 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l
éthène PP
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (phénylthio-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène QQ
— (carbamoyl-5 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène RR
— (benzyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène SS
— (benzyl-6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène TT
— bis-(phénylsulfonyl)-l,l (phénylthio-2 pyridyl-3 amino)-2 éthène UU
— (carbamoyl-5 chloro-6 méthyl-4 phényl-3 pyridyl-2
amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène VV
— bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-1,1 (pyridyl-3 amino)-2
éthène WW
— bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-1,1 (pyridyl-4 amino)-2
éthène XX
— bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-1,1 (diméthyl-4,6 pyridyl-2 amino)-2 éthène YY
— (trifluorométhyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-fonyl)-l,l éthène ZZ
— (méthyl-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l
éthène AAA
— (carboxy-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l
éthène AAB
Les composés C, H, J, K, V, X, Z, EE, XX et spécialement les composés A et B sont particulièrement importants.
Les lettres A à AAB sont attribuées aux composés pour en faciliter la référence dans la description, par exemple dans le tableau et ~ les exemples.
Les composés présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en particulier des propriétés qui font qu'ils sont tout indiqués dans le traitement des maladies arthritiques telles que l'arthrite rhumatoïde.
Par exemple, dans les tests, lorsqu'ils sont administrés deux fois par voie orale chez la souris chaque fois aux doses indiquées dans le tableau I suivant, les composés de formule (I) réduisent de 50% l'inhibition de la migration des cellules macrophages de souris incubées. Cela mesure l'inhibition ou la réduction des niveaux de lymphokine et est une indication de l'utilité des produits dans le traitement des patients arthritiques.
( Tableau en tête de la colonne suivante ) De plus, dans les tests de laboratoire, les composés se sont montrés actifs dans l'inhibition de la détérioration des articulations des membres chez le lapin, le cobaye et le rat. Les résultats sont particulièrement importants du fait que les produits habituellement employés dans le traitement des maladies arthritiques sont avant tout des anti-inflammatoires et ne possèdent pas ladite capacité d'inhiber la détérioration des articulations.
Les propriétés bénéfiques des composés de formule (I) sont renforcées par le fait qu'ils ne manifestent qu'une très faible toxicité chez les mammifères.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes connues.
Ainsi, selon une caractéristique de l'invention, les composés de formule (I) sont préparés par action d'un composé de formule générale:
R:NH2 (II)
dans laquelle R! est défini comme précédemment sur un composé de formule générale:
659 068
4
Tableau 1
Composé essayé
Dose orale (mg/kg de poids corporel d'animal)
A
2 10 20
B
12
C
11 18
H
11
J
5 7
K
35
V
37
X
37
Z
50
EE
10
XX
35
R5OCH = Cs^ (III)
S02R3
dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment et Rs représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, de préférence en chaîne droite, tel que le radical éthyle, généralement à des températures comprises entre 0 et 250° C, de préférence entre 100 et 200° C, éventuellement en présence d'un solvant inerte. Comme solvants inertes pouvant convenir, on peut citer les hydrocarbures aromatiques comme le toluène, les éthers aliphatiques, les nitriles aliphatiques et les amides aliphatiques comme le diméthyl-formamide.
Comme cela est évident pour l'homme du métier, le procédé pour la préparation des composés de formule (I) par réaction des composés de formules (II) et (III) est susceptible de conduire à des mélanges de produits si la nature d'un ou plusieurs substituants R4 est telle qu'il peut se produire des réactions secondaires, comme par exemple avec les radicaux amino, hydroxy ou alcoylamino. Dans ce cas, il peut être préférable de préparer le composé de formule (I) désiré par interconversion d'un autre composé de formule (I). Par exemple, les radicaux amino peuvent être formés par réduction de radicaux nitro, les radicaux hydroxy peuvent être formés par réduction de radicaux benzyloxy, et les radicaux alcoylamino peuvent être formés par réduction des radicaux N-benzyloxycarbonyl-N-alcoyl-amino.
Ainsi, selon une caractéristique de l'invention, un composé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants R4 représente un radical amino, hydroxy ou alcoylamino en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, tous les autres substituants étant définis comme précédemment, est préparé par conversion des composés de formule (I) correspondants, dans laquelle au moins l'un des substituants R4 représente respectivement un radical nitro, benzyloxy ou N-benzyloxycarbonyl-N-alcoylamino dans lequel la partie alcoylamino contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, tous les autres substituants étant définis comme précédemment. La réaction peut être effectuée par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur noir (par exemple à 5-10% en poids), généralement dans un solvant inerte tel qu'un alcool à bas poids moléculaire comme l'éthanol, ou le diméthylformamide.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par action d'un composé de formule générale:
R2S02CH2S02R3 (IV)
dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment sur un composé de formule générale:
CH(OR5)3 (V)
dans laquelle Rs est défini comme précédemment, en présence d'un anhydride d'acide alcanoïque inférieur et un catalyseur tel que le chlorure de zinc ou l'acide p-toluènesulfonique à température élevée (telle que 140-200° C).
Les composés de formules (II), (IV) et (V) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues.
Sous le terme «méthodes connues» tel qu'employé dans la présente description, on entend les méthodes utilisées antérieurement ou décrites dans la littérature.
Les exemples suivants illustrent la préparation de composés selon la présente invention.
Exemple 1
Composés A, B, C, D et E
Un mélange de 38 g d'amino-2 bromo-5 pyridine et de 70 g de bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthoxy-2 éthène préparé comme décrit par Stetter et al, «Monatshefte für Chemie», 103,1262-1270 (1972), dans 1 litre de toluène est distillé lentement pendant deux heures, en maintenant le volume approximativement constant par addition progressive de toluène pour remplacer le liquide éliminé par distillation. Le mélange est ensuite concentré sous vide et le résidu est recristallisé deux fois dans un mélange de chloroforme et d'éthanol. On obtient ainsi 80 g de bis-(phénylsulfonyl)-l,l (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 177-179° C.
En opérant de manière analogue, mais en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisée comme matière première par les quantités appropriées de:
amino-2 pyridne,
amino-2 iodo-5 pyridine,
amino-2 diméthylamino-5 pyridine,
amino-2 pipéridino-5 pyridine,
et recristallisation des produits dans les solvants indiqués entre parenthèses après les points de fusion, on obtient respectivement:
— le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 153-156° C(éthanol),
— le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (iodo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 178-181° C (mélange de chloroforme et de méthanol),
— le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (diméthylamino-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 205-207° C (toluène) et
— le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (pipéridino-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 266-268° C (toluène).
Exemple 2
Composés F, G, H, I et J
Un mélange intime de 19 g d'amino-2 nitro-5 pyridine et de 30 g de bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthoxy-2 éthène est chauffé à 180-190° C pendant une heure. Après refroidissement, le gâteau solide obtenu est réduit en poudre et recristallisê dans un mélange de méthyléthyl-
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cétone et de méthanol. On obtient ainsi 28 g de bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 229-231° C.
En opérant de manière analogue, mais en remplaçant l'amino-2 nitro-5 pyridine utilisée comme matière première, par les quantités appropriées de:
amino-2 butyl-5 pyridine,
amino-2 cyano-5 pyridine,
amino-6 nicotinate de méthyle,
amino-6 nicotinamide,
et recristallisation du produit dans les solvants indiqués entre parenthèse après le point de fusion, on obtient respectivement:
— le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (butyl-5 pyridyl-2 amino-2)-2 éthène fondant à 203-204° C (mélange de chloroforme et de méthanol),
— le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (cyano-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 201-204° C (mélange de chloroforme et de méthanol),
— lebis-(phénylsulfonyl)-l,l (méthoxycarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 220-221° C (mélange de chloroforme et de méthanol) et
— le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (carbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 218-219° C (nitrométhane).
Exemple 3 Composé K
Un mélange de 2,23 g de bis-(phénylsulfonyl)-l,l (nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, de 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, de 1,5 g de catalyseur au palladium sur noir (5% en poids) et 50 cm3 de diméthylformamide est hydrogéné à 25° C sous pression atmosphérique jusqu'à consommation de 3 équivalents molaires d'hydrogène. Après filtration pour éliminer le catalyseur, le diméthylformamide est éliminé sous vide à une température inférieure à 40° C et le résidu est repris avec 25 cm3 de méthanol et agité pendant 30 minutes puis laissé au repos pendant 24 heures. Le solide obtenu est ensuite séparé par filtration, dissous dans 25 cm3 de chloroforme, traité avec 5 g de carbonate de potassium anhydre et agité pendant 2 heures. Le mélange est filtré et le chloroforme est éliminé sous vide. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange d'acétonitrile et d'éther éthylique et séché à fond à 100° C sous 0,1 mmHg. On obtient ainsi 0,5 g d'(amino-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfo-nyl)-l,l éthène fondant à 172-174° C.
Exemple 4
Composés L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y et Z
Une solution de 3,13 g de (chloro-3 phénylsulfonyl)-1 éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène et de 1,4 g d'amino-2 bromo-5 pyridine dans 20 cm3 de diméthylacétamide est chauffée à reflux pendant trois heures et demie. La solution est refroidie et jetée dans 200 g de glace; le solide jaune pâle obtenu est séparé par filtration et recristallisé dans l'éthanol aqueux (95% en volumes). On obtient ainsi 2,5 g de (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-3 phénylsulfonyl)-1 phényl-sulfonyl-1 éthène fondant à 170-172° C.
En opérant de manière analogue mais en remplaçant le (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène utilisé comme matière première par les quantités appropriées de:
éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 (trifluorométhyl-3 phénylsulfonyl)-1 éthène,
éthoxy-2 (nitro-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène,
éthoxy-2 (méthoxy-3 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthyl-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthoxy-2 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (chloro-2 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthyl-2 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 bis-(nitro-3 phénylsulfonyl)-l éthène,
bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,l éthoxy-2 éthène,
bis-(méthoxy-4 phénylsulfonyl)-1,1 éthoxy-2 éthène,
bis-(méthyl-4 phénylsulfonyl)-1,1 éthoxy-2 éthène,
(chloro-4 phénylsulfonyl)-1 éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthyl-4 phénylsulfonyl)-! phénylsulfonyl-1 éthène et
éthoxy-2 (méthoxy-4 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, on obtient respectivement les produits suivants :
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfonyl-1 (trifluorométhyl-3 phénylsulfonyl)-1 éthène fondant à 155-156° C (éthanol aqueux 95% en volumes),
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (nitro-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 174° C (mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle,
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-3 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 175-177" C [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: mélange de toluène et d'acétate d'éthyle: 19/1 en volumes)],
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-3 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 159-160° C [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme) et recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole (P.E. 40-60° C) et d'acétate d'éthyle],
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-2 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 210-211* C (mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol),
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-2 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 204-206° C [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme) et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle],
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-2 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 167-169° C [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme)],
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(nitro-3 phénylsulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 172-173° C [extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, évaporé à sec, purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme) et trituration avec de l'éther éthylique],
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 232-233° C (éthanol),
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(méthoxy-4 phénylsulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 180-181 °C [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (mélange de chloroforme et acétate d'éthyle: 4/1 en volumes) et trituration à l'éther de pétrole (P.E. 60-80° C)],
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(méthyl-4 phénylsulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 170-172° C,
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-4 phénylsulfonyl)-1 phé-nylsulfonyl-1 éthène, fondant à 170-171° C [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle: 4/1 en volumes) et recristallisation dans l'éthanol],
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-4 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 174-176' C (éthanol) et
— le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-4 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 118-119° C [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : éther éthylique) et recristallisation dans l'éthanol].
Exemple 5
Composés AA, BB, CC, DD, EE, FF, GG, HH, II, JJ, KK, LL, MM, NN, OO, PP, QQ, RR, SS, TT, UV et VV
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4 mais en remplaçant le (chloro-5 phénylsulfonyl)-1 éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène utilisé comme matière première par la quantité appropriée de bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthoxy-2 éthène et en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisée comme autre matière première par les quantités appropriées de :
amino-2 méthyl-6 nitro-5 pyridine,
amino-2 méthyl-4 nitro-3 pyridine,
amino-3 chloro-2 pyridine,
amino-2 sulfamoyl-5 pyridine,
amino-2 N,N-diéthylsulfamoyl-5 pyridine,
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amino-2 N-méthylsulfamoyl-5 pyridine,
amino-2 N,N-diisopropylcarbamoyl-5 pyridine,
amino-2 thiocarbamoyl-5 pyridine (chauffage à reflux pendant seulement 15 minutes),
amino-2 N,N-diéthylcarbamoyl-5 pyridine,
amino-2 N-butylcarbamoyl-5 pyridine,
amino-2 N-méthylcarbamoyl-5 pyridine,
amino-2 N-phénylcarbamoyl-5 pyridine,
amino-2 pipéridinocarbonyl-5 pyridine,
amino-2 méthyl-4 pyridine,
amino-2 méthyl-6 pyridine,
amino-3 méthyl-4 pyridine,
amino-2 phénylthio-5 pyridine,
amino-3 carbamoyl-5 pyridine,
amino-2 benzyl-4 pyridine,
amino-2 benzyl-6 pyridine,
amino-3 phénylthio-2 pyridine et carbamoyl-5 amino-6 chloro-2 mêthyl-4 phényl-5 pyridine, on obtient respectivement
— le (méthyl-6 nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène, fondant à 225-226° C [purifié par extraction ou dichloromé-thane, lavage de l'extrait à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium, élimination des solvants sous vide suivie d'une Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme) et recristallisation dans l'acétate d'éthyle],
— le (méthyl-4 nitro-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène, fondant à 192-195° C [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme)],
— le (chloro-2 pyridyl-2 amino) bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène, fondant à 180-182° C [mélange d'éther de pétrole (P.E. 60-80° C) et d'acétate d'éthyle],
— le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (sulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 249-251° C [purifié par extraction à l'acétate d'éthyle, lavage de l'extrait à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium, élimination des solvants sous vide suivie d'une Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle)],
— le (N,N-diéthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfo-nyl)-l,l éthène, fondant à 189-190° C (acétate d'éthyle),
— le (N-méthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 222-223° C (acétate d'éthyle),
— le (N,N-diisopropylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl-sulfonyl)-l,l éthène, fondant à 175-176° C (acétate d'éthyle),
— le (thiocarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène (solvaté avec 0,5 mole d'éthanol par mole), fondant à 159-162° C avec resolidification et nouveau point de fusion à 205-206° C (avec décomposition) [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme) et recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éthanol],
— le (N,N-diéthylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfo-nyl)-l,l éthène, fondant à 154-155° C [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle) et recristallisation dans l'éthanol],
— le (N-butylcabamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthène (hydrate), fondant à 125-130° C (acétate d'éthyle) avec resolidification et nouveau point de fusion à 140-141° C,
— le (N-méthylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfo-nyl)-l,l éthène, fondant à 215-216° C [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle) et recristallisation dans l'éthanol],
— lebis-(phénylsulfonyl)-l,l (N-phénylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 234-236° C avec décomposition (acétate d'éthyle),
— lebis-(phénylsulfonyl)-l,l (pipéridinocarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 266-268° C (toluène),
— le (méthyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène, fondant à 168-169°C (éthanol),
— le (méthyl-6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène, (solvaté avec 0,5 mole d'éthanol par mole), fondant à 125-130° C (éthanol) avec resolidification et nouveau point de fusion à 148-149° C,
— le (méthyl-4 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène, fondant à 191-192° C (éthanol),
— le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (phénylthio-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 144-146° C (éthanol),
— le (carbamoyl-5 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phênylsulfonyl)-l,l éthène, fondant à 253-254° C (éthanol),
— le (benzyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l, éthène, fondant à 137-142° C (éthanol),
■— le (benzyl-6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène, fondant à 175° C [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme) et recristallisation dans l'acétate d'éthyle],
— le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (phénylthio-2 pyridyl-3 amino)-2 éthène, fondant à 160-161° C [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle) et recristallisation dans l'acétate d'éthyle] et
— le (carbamoyl-5 chloro-6 mêthyl-4 phênyl-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,I éthène, fondant à 244-245° C (acétate d'éthyle).
Exemple 6
Composés WW, XX et YY
En opérant de manière analogue à celle décrite précédemment à l'exemple 4, mais en remplaçant le (chloro-3 phénylsulfonyI)-l éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène utilisé comme matière première par la quantité appropriée de bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,l méthoxy-2 éthène et en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisée comme autre matière première par les quantités appropriées de: amino-3 pyridine amino-4 pyridine et amino-2 diméthyl-4,6 pyridine,
ont été préparés respectivement:
— le bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,l (pyridyl-3 amino)-2 éthène, fondant à 211-212° C (acétate d'éthyle),
— le bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-1,1 (pyridyl-4 amino)-2 éthène, fondant à 224-225° C avec décomposition [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle) et recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole (P.E. 40-60° C) et d'acétate d'éthyle] et
— le bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-1,1 (diméthyl-4,6 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 199-200° C avec décomposition [purifié par Chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme) et recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole (P.E. 40-60° C) et d'acétate d'éthyle].
Exemple 7
Composés ZZ et AAA
En opérant de manière analogue à celle décrite précédemment à l'exemple 1, mais en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisée comme matière première par les quantités appropriées de:
amino-2 trifluorométhyl-5 pyridine et amino-2 méthyl-3 pyridine,
ont été préparés respectivement:
— le (trifluorométhyl-5 pyridyl-2 amino)-2bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène, fondant à 175-177° C (toluène) et
— le (méthyl-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène, fondant à 169-171° C (mélange de chloroforme et d'éthanol).
Exemple 8 Composé AAB
Une suspension de 1,9 g de (benzyloxycarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène préparé comme décrit à l'exemple de référence 1 et 0,38 g de palladium sur noir de carbone
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comme catalyseur (5% en poids) dans 500 cm3 de méthanol anhydre contenant 7 gouttes d'acide acétique est hydrogénée jusqu'à ce qu'un équivalent d'hydrogène soit absorbé. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré à sec. Le résidu restant est trituré avec de l'éther de pétrole (P.E. : 40-60° C) et le solide blanc obtenu est recristallisé dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole (P.E. : 40-60° C), puis dans l'acétone aqueuse. On obtient ainsi 0,4 g de (carboxy-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène, sous la forme d'un solide blanc fondant à 258-260° C (avec décomposition).
Exemple de référence 1
On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de 1,0 g d'amino-6 nicotinate de benzyle préparé comme décrit à l'exemple de référence 2 et de 1,5 g d'éthoxy-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène dans 30 cm3 de toluène, puis le mélange réactionnel est concentré à petit volume sous pression réduite.
Le résidu est jeté dans de l'éther de pétrole (P.E. : 40-60° C) et le précipité crème est séparé par filtration, trituré avec de l'éther de pétrole (P.E. : 40-60° C) et recristallisé dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole (P.E.: 40-60° C). On obtient ainsi 1,9 g de (benzyloxycarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène» sous la forme d'un solide blanc fondant à 167-169° C.
Exemple de référence 2
A un mélange de 2,5 g d'acide polyphosphorique et de 12 cm3 d'alcool ben2ylique, on ajoute 1,0 g d'acide amino-6 nicotinique puis on chauffe sous agitation à 100° C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, jeté dans un mélange de 100 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acide chlorhydrique puis extrait à l'éther éthylique. L'extrait éthéré est lavé avec 3 portions d'acide chlorhydrique à 2% (poids/ volume). La couche aqueuse et les eaux de lavage sont réunies et amenées à pH 10 par addition de carbonate de sodium solide. Il se forme un précipité blanc. Le mélange obtenu est extrait à l'éther éthylique et la solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu obtenu est trituré à l'éther de pétrole (P.E. : 40-60° C) pour donner un solide blanc que l'on recristallise dans le tétrachlorure de carbone. On obtient ainsi 0,23 g d'amino-6 nicotinate de benzyle fondant à 138-139° C.
La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des composés de formule générale (I) en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiquement acceptable. En pratique clinique, les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple par voir topique ou intra-articulaire.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Dans de telles compositions, le ou les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactose.
Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.
Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adjuvants tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires formulés de manière connue en soi et contenant un ou plusieurs produits actifs.
Les préparations selon l'invention pour l'administration parenté-raie comprennent les solutions, suspensions et émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants ou de milieux de suspension non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. On peut stériliser ces compositions, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre extem-poranément dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile. Ces compositions peuvent être administrées aussi bien par voie in-tra-articulaire que par les voies intraveineuses et intramusculaires habituelles.
Font également partie de la présente invention les compositions sous forme de solutions ou de suspensions, contenant éventuellement des additifs comme il est indiqué ci-dessus, dans l'eau, dans des graisses végétales ou autres, la paraffine ou autres cires, laques ou crèmes destinées à être appliquées localement, par exemple sur la surface de peau entourant une articulation pour supprimer l'arthrite. Elles peuvent aussi comprendre des additifs tels que le nicotinamide pour faciliter l'adsorption.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il constitue une proportion telle que l'on ait un dosage convenable pour obtenir l'effet antiarthritique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. Généralement, les compositions doivent contenir entre 0,1 et 80% en poids d'ingrédient actif, spécialement lorsqu'il s'agit de comprimés.
La dose à employer dépend de l'effet antiarthritique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 100 mg (de préférence entre 0,1 et 10 mg) de composé de formule générale (I) par kg de poids corporel et par jour.
Les composés de formule générale (I) peuvent être administrés quotidiennement ou moins souvent, par exemple de façon hebdomadaire, selon les souhaits du médecin traitant.
L'exemple de composition suivant illustre les compositions pharmaceutiques selon la présente invention.
Exemple de composition 1
On prépare de la manière habituelle des capsules pour administration orale en remplissant des capsules en gélatine N° 2 contenant chacune 155 mg de la composition suivante:
bis-(phénylsulfonyl)-l,l (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène 50 mg fécule de pomme de terre 100 mg stéarate de magnésium 2,5 mg
Aérosil 2,5 mg
Des compositions analogues peuvent être préparées en utilisant d'autres composés de formule générale (I), par exemple les composés B à AAA.
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30'
35
40
45
50
55
60
R
Claims (5)
1. Dérivé du pyridylaminoéthène, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:
éthène selon la revendication 1, en association avec un adjuvant ou un enrobage pharmaceutiquement acceptable.
R^NHCH ^
SO5R2
\
S02R3
dans laquelle Rj représente un radical pyridyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R4 qui peuvent être les mêmes ou être différents et qui représentent chacun un atome d'halogène, ou un radical amino, carboxy, cyano, nitro, hydroxy, formyle, trifluorométhyle, aryle, aryloxy, arylthio, benzyloxycarba-moylamino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carbamoyle, thiocarbamoyle, arylcarbamoyle ou aroyle, ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylamino, alcoylsulfamoyle ou arylal-coyle dont les parties alcoyle sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical alcanoyle, al-coyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino contenant 2 à 6 atomes de carbone, un radical N-benzyloxycarbonyle-N-alcoylamino dans lequel la partie alcoylamino est en chaîne droite ou ramifiée et contient 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino en dial-coylcarbamoyle dans lesquels les parties alcoyle peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et contenir chacune 1 à 6 atomes de carbone et peuvent être liées entre elles pour former un cycle, et R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R4 définis comme précédemment.
2. Procédé pour la préparation d'un dérivé du pyridylaminoéthène selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale:
R! - NH2
dans laquelle R! est défini comme à la revendication 1 sur un composé de formule générale:
SO9R2
R5OCH=C^/
so2r3
dans laquelle R2 et R3 sont définis comme à la revendication 1 et Rs représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé pour la préparation d'un dérivé du pyridylaminoéthène selon la revendication 1, dans la formule duquel au moins l'un des substituants R4 représente un radical amino et tous les autres substituants sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel au moins l'un des substituants R4 représente respectivement un radical nitro, et tous les autres substituants sont définis comme à la revendication 1.
4. Procédé pour la préparation d'un dérivé du pyridylaminoéthène selon la revendication 1, dans la formule duquel au moins l'un des substituants R4 représente un radical hydroxy ou alcoylamino dont la partie alcoyle est en chaîne droite ou ramifiée et contient 1 à 6 atomes de carbone et tous les autres substituants sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel au moins l'un des substituants R4 représente respectivement un radical benzyloxy ou N-benzyloxycarbonyl-N-alcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et tous les autres substituants sont définis comme à la revendication 1.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un dérivé du pyridylamino-
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