CH660732A5 - Preparation des derives d'urees, ces derives d'urees et leur utilisation dans un procede de resolution d'isomeres optiques. - Google Patents

Description

L'invention concerne les procédés définis dans les revendications 1 à 3 qui sont utiles pour la résolution améliorée des isomères optiques d'aryl- ou hétaryloxypropanolamines convenables de formule I constituant une classe structurale d'agents P-adrénergiques. Ces procédés sont envisageables à l'échelle industrielle.

Le procédé pour la résolution des isomères optiques de formule I comprend le traitement du mélange racémique de propanolamines P-adrénergiques de formule I à l'aide d'un isocyanate chiral pour produire de nouveaux intermédiaires d'urée diastéréomères de formule III (cf. définition dans la revendication 1), la séparation de ceux-ci en leurs diastéréomères individuels et la régénération aisée de chaque isomère optique de l'amine de départ par clivage du composé à base d'urée intermédiaire par action d'hydrazine. L'emploi d'un acide a-céto-carboxylique tel que l'acide pyruvique dans la réaction de régénération permet l'isolation et la purification améliorées des isomères optiques.

Des aryl- ou hétaryloxypropanolamines P-adrénergiques, résolues grâce au procédé selon la présente invention, sont caractérisées par la formule structurelle suivante:

Z-0-CH2-CCH2-NHY (I)

OX

dans laquelle

Z est un groupe aryle substitué ou non substitué tel qu'un groupe phényle, tétralyle, indanyle, indényle et naphtyle; ou un groupe hétéroaryle tel que pyridine, benzopyridine, pyrrole, benzopyr-role, furanne, benzofuranne, thiophène, benzothiophène, pyri-midine ou thiadiazole.

Ces systèmes aryliques ou hétaryliques peuvent être substitués par un ou plusieurs des groupes suivants: alkyle inférieur comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy inférieur, alkényle inférieur, (alkényle inférieur)oxy, alkynyle inférieur, (alkynyle inférieur)oxy, alcoxy infé-rieur-alkyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoxy inférieur, (alkyle infé-rieur)thio, (alkyényle inférieur)thio, (alkyle inférieur)thio-alkyle inférieur, alcoxy inférieur-(alkyle infêrieur)thio, halogène, alkyle inférieur-halogène, hydroxyle, alkyle inférieur-hydroxyle, carboxyle, carbamoyle, N-(alkyle inférieur)carbamoyle, N,N,-di(alkyle infé-rieur)carbamoyle, N-(alkyle inférieur)carbamoyle-alkyle inférieur, N,N-di(alkyle inférieur)carbamoyle-alkyle inférieur, (alkanoyle infé-rieur)amino-alkényle inférieur, N-(alkyle inférieur)amino, N,N-di(alkyle inférieur)-amino, (alcoxy inférieur)carbonyle, alcoxy infé-rieur-carbonylamino, alcoxy inférieur-carbonylamino-alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)carbonylamino-alkényle inférieur, (alcoxy in-férieur)carbonylamino-alcoxy inférieur, (alkyle inférieur)carbonyla-mino-alkyle inférieur, N'-(alkyle inférieur)uréido, N,N'-(di-alkyle in-férieur)uréido, (alkyle inférieur)sulfonylamino, cyano, nitro, alkanoyle inférieur, alkényle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalké-nyle inférieur, carbamoyl-(alkyle inférieur), (alkyle inférieur)carba-moyle-alcoxy inférieur, alkyle inférieur-alcoxy inférieur, N-morpho-

-lino, hydroxy et halogène. Il est préférable que Z soit substitué en ortho.

Y dans la formule I est soit un radical alkyle comprenant 1 à

10 atomes de carbone, soit le groupe AB dans lequel A est une

5 chaîne alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, et B est un groupe comprenant le groupe Z, de préférence un groupe phényle ou un groupe hétaryle tel que pyridine, benzopyridine, pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofuranne, thiophène, benzothiophène, ou Pyrrolidine ou pipéridine.

io Les groupes substituants se fixant sur B comprennent par exemple les radicaux alkyle inférieur, alcoxy, alkényle, nitro, hydroxy, amino, cyano ou halogène.

X est de l'hydrogène ou le groupe (R—C(0)—) dans lequel R est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, un radical

15 phényle substitué ou non substitué ou un radical alkylphényle. Les substituants des radicaux Z et Y, mentionnés ci-dessus,

peuvent être définis de façon plus précise.

Ainsi, dans la présente description et dans les revendications auxquelles elle donne lieu:

20 — le terme «alkyle inférieur» s'applique à des radicaux alkyles à chaînes linéaires, ramifiées ou cycliques, comprenant 1 à 6 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle ou cyclohexyle fixés en n'importe quelle position convenable;

25 — le terme «alkényle inférieur» s'applique aux radicaux alkényles à chaînes linéaires ou ramifiées comprenant 2 à 6 atomes de carbone, notamment des radicaux allyles ou méthallyles;

— le terme «alkynyle inférieur» s'applique aux groupes alkynyles à chaînes linéaires ou ramifiées comprenant 2 à 6 atomes de car-

30 bone et le radical propargyle étant tout particulièrement convenable;

— le terme «alkyloxy inférieur» ou le terme «alcoxy inférieur» s'applique aux groupes alcoxy à chaînes linéaires ou ramifiées comprenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méth-

35 oxy, éthoxy, propoxy, butoxy et similaires;

— le terme «alkényloxy inférieur» s'applique aux radicaux alkényl-oxy inférieurs à chaînes linéaires ou ramifiées ainsi qu'aux isomères de position qui en dérivent, comprenant 2 à 6 atomes de carbone, tels que les radicaux éthénoxy, propénoxy, buténoxy et

40 similaires;

— le terme «alkynyloxy inférieur» s'applique aux radicaux alkynyl-oxy à chaînes linéaires ou ramifiées comprenant 2 à 6 atomes de carbone, tels que les radicaux éthynyloxy, 2-propynyloxy, 3-bu-tynyloxy et similaires;

45 — le terme «alcoxy inférieur-alkyle inférieur» s'applique aux groupes méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropoxyéthyle et similaires;

— le terme «alcoxy inférieur-alcoxy inférieur» s'applique par exemple aux groupes méthoxyméthoxy, méthoxyéthoxy,

50 éthoxyéthoxy, éthoxyisopropoxy et similaires;

— le terme «alkyle inférieur-hydroxy» s'applique par exemple aux radicaux hydroxyméthyle, hydroxy- 1-éthyle, hydroxy-2-éthyle et similaires;

— le terme «alkylthio» s'applique aux radicaux méthylthio, éthyl-

55 thio, isopropylthio, n-butylthio et similaires;

— le terme «alkénylthio inférieur» s'applique aux radicaux 1-pro-pénylthio, 1-buténylthio, 3-penténylthio, et similaires;

— le terme «alkylthio inférieur-alkyle inférieur» s'applique notamment aux groupes méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, 2-éthyl-

60 thioéthyle, et similaires;

— le terme «alcoxy inférieur-(alkyle inférieur)-thio» s'applique notamment aux radicaux méthoxyméthylthio, éthoxyméthylthio, et similaires;

— le terme «halogène» s'applique aux atomes de fluor, de chlore,

65 de brome et d'iode et plus spécialement aux atomes de fluor et de chlore;

— le terme «alkyle inférieur-halogène» s'applique notamment aux radicaux trifluorométhyle, trichlorométhyle, et similaires.

5

660 732

Il faut savoir également que certains des substituants, comme c'est le cas pour les groupes indiqués ci-dessus, peuvent être attachés au noyau Z en deux positions, en général sur des atomes adjacents du noyau, pour former par exemple des composés du type tétralines, tétralones, indanes, indanones, indènes et similaires.

Les propanolamines adrénergiques classées dans la structure I pour le cadre de la présente invention peuvent être représentées par les médicaments efficaces suivants comprenant des centres d'asymétrie, médicaments dont, à titre d'exemple, on peut citer:

— acébutolol ou N-{3-acétyl-4-{2-hydroxy-3-{(l-méthyléthyl)ami-no}propoxy}-phényl}butanamide ;

— alprénolol ou l-{(l-méthyléthyl)amino}-3-{2-(2-propényl)-phénoxy}-2-propanol ;

— aténolol ou l-p-carbamoylméthyl-phénoxy-3-isopropylamino-2-propanol;

— bévantolol ou l-{(3,4-diméthoxyphénéthyl)amino}-3-(m-tolyl-oxy)-2-propanol ;

— buprénolol ou l-(tert.-butylamino)-3-{(6-chloro-m-tolyl)oxy}-2-propanol;

— bunitrolol ou 2-{3-{l,l-diméthyléthyl)amino}-2-hydroxyprop-oxy}benzonitrile;

— bunolol ou 5-{3-{l,l-diméthyléthyl)amino}-2-hydroxypropoxy}-3,4-dihydro-1 (2H)-naphtalénone ;

— exaprolol ou l-(o-cyclohexylphénoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol;

— indanolol ou l-{indan-4-yloxy}-3-{l-méthyléthylamino}-2-propanol;

— métoprolol ou l-(isopropylamino)-3-{p-(2-méthoxyéthyl)phén-oxy}-2-propanol;

— moprolol ou l-(2-méthoxyphénoxy)-3-{(l-méthyléthyl)amino}-2-propanol;

— oxprénolol ou l-(isopropylamino)-2-hydroxy-3-{o-(allyloxy)-phénoxyJpropane;

— pamatolol ou méthyl-{p-{2-hydroxy-3-(isopropylamino)-prop-oxy}phénéthyl} carbamate ;

— Penbutolol ou l-(2-cyclopentylphénoxy)-3-{l,l-diméthyléthyl)-amino}-2-propanol ;

— pargolol ou l-(tert.-butylamino)-3-{o-(2-propynyloxy)phénoxy}-2-propanol;

— procinolol ou l-(o-cyclopropylphénoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol;

— practolol ou l-(4-acétamidophénoxy)-3-isopropylamino-2-prop-anol;

— tiprénolol ou l-{(l-méthyléthyl)amino}-3-{2-méthylthio)-phénoxy}-2-propanol ;

— tolamolol ou 4-{2-{{hydroxy-3-(2-méthylphénoxy)propyl}-amino}éthoxy} benzamide ;

— toliprolol ou l-(isopropylamino)-3-(m-tolyloxy)-2-propanol;

— nadolol ou l-(tert.-butylamino)-3-{(5,6,7,8-tétrahydro-cis-6,7-5 dihydroxy-l-naphtyl)oxy}-2-propanol;

— Pindolol ou l-(indol-4-yloxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol, et

— timolol ou l-(tert.-butylamino)-3-{(4-morpholino-l,2,5-thiadi-azol-3-yl)oxy}-2-propanol.

Ces propanolamines P-adrénergiques sont connues de l'homme io de l'art et apparaissent dans le Merck Index, Unlisted Drugs, USAN and USP Dictionary of Drug Names, and Annual Reports in Médicinal Chemistry, Vol. 10, pages 51-60 (1975), and ibid., Vol. 14, pages 81-90 (1979).

Certaines conventions sont utilisées par l'homme de l'art pour 15 désigner la rotation optique et la configuration spatiale des isomères optiques. Les énantiomères isolés sont habituellement désignés selon la rotation optique qu'ils produisent par ( + ) ou (—), (1) ou (d) ou des combinaisons de ces symboles. Les symboles L et D et les symboles S et R qui signifient gauche et droite respectivement désignent 2o une configuration spatiale absolue de l'énantiomère. Une résolution complète faisant emploi du procédé selon la présente invention est décrite en détail dans le paragraphe suivant ayant pour titre «description de mises en œuvres spécifiques». L'attribution d'une configuration absolue aux énantiomères distincts est hypothétique et 25 fondée sur l'usage habituel qui est de conférer que les aryloxypropa-noles P-adrénergiques énantiomères à rotation négative présentent la configuration S.

Le schéma ci-après, schéma 1, illustre la méthode de résolution d'un mélange racémique de propanolamines P-adrénergiques à l'aide 30 du procédé selon la présente invention.

Dans le schéma 1 :

X, Y et Z sont tels que définis ci-après ;

Ar représente un groupe aryle, tel qu'un radical phényle, phényle substitué ou naphtyle, de préférence un naphtyle;

35 R1 peut être un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle, et l'astérisque mentionne les centres d'asymétrie de la molécule. Il est bien entendu que d'autres isocyanates optiquement actifs, tels que le menthyle isocyanate, peuvent également être utilisés dans 40 le cadre de la présente invention.

L'étape 1 du schéma 1 ci-après implique la réaction d'une propa-nolamine adrénergique avec un isocyanate chiral de structure II pour conduire à une paire de nouveaux diastéréomères de l'urée de 45 formule III.

Schéma I

R

i *

Z-O-CH -CH-CH„N11-Y + Ar- C-N=C=0

(étape 1)

-+ Z-O-CII -CH-C1L-N-Y

(mélange racémique) (I)

H(chiral) (II)

OX

séparation en diastéréomères individuels

C=0 «

NH

1 *

Ar-CH R1

(III) (paire de diastéréomères)

i

(R). (R)-III ou (S), (S)-III

NH2NH2

(R)- ou (S)-I

1

(R). (S)-lll ou (S), (R)-III

(étape 3)

NH2NH2

(S)- ou (R)-I

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6

Pour effectuer la réaction de l'étape 1, il suffit d'agiter entre elles des quantités équimolaires de l'amine adrénergique, sous sa forme de base libre, et de l'isocyanate chiral dans un solvant organique liquide inerte, pendant plusieurs heures à environ 25° C. La température peut être comprise entre la température ambiante et la température du reflux du liquide organique particulier utilisé en tant que milieu réactionnel. Cette réaction est, en général, complète en 4 à 8 heures. Parmi les liquides réactionnels convenables susceptibles d'être employés, on peut citer, à titre non limitatif, benzène, têtrahy-drofuranne, dibutyléther, diméthoxyéthane, etc. Un milieu liquide de réaction utilisé de préférence est le benzène.

Dans de nombreux cas, le choix d'un milieu liquide de réaction convenable influe sur la séparation des urées diastéréomères du fait que l'un des diastéréomères peut être soluble dans le liquide et que l'autre y est insoluble. Dans d'autres cas, où la séparation n'est pas aussi aisément accomplie, la séparation physique prévue dans la deuxième étape du schéma 1 peut être effectuée par Chromatographie ou recristallisation fractionnée. La séparation des paires de diastéréomères, à l'aide des méthodes classiques, est bien connue de l'homme de l'art.

Après séparation en des diastéréomères de l'urée individuelle, l'amine adrénergique énantiomère est produite dans l'étape 3 par amenée au reflux d'un équivalent du composé d'urée III en présence d'un hydrate d'hydrazine à 85-99% dans l'éthanol. La quantité d'hydrazine en excès peut être comprise entre 2 et 20 équivalents, quoique 5 équivalents se soient révélés être la proportion préférée. Cette réaction est, en général, achevée en une heure ou moins. L'isolation et la purification de l'amine énantiomère sont grandement facilitées par emploi d'un agent de balayage nucléophile, tel qu'un acide a-céto-carboxylique, de préférence un acide a-céto-alcanoïque comprenant 3 à 10 atomes de carbone et plus particulièrement l'acide pyruvique. En général, on emploie l'acide a-céto-carboxylique en une quantité constituant un excès par rapport aux équivalents d'hydrazine employée. Après liaison de l'excès de l'agent de type hydrazine nucléophile avec l'a-céto-acide, on obtient un adduct résultant que l'on élimine aisément par traitement à l'aide d'une base, puis par un lavage à l'eau des produits de la réaction dissous dans une phase organique.

La présente invention, ainsi qu'il est mentionné, est particulièrement adaptable à une résolution à grande échelle et, à cet égard, est intéressante tant du point de vue économique que du point de vue pratique.

Le procédé est mis en œuvre sous la forme de trois étapes successives partant de l'amine a-adrénergique sous la forme d'un mélange racémique en passant par les urées diastéréomères et la production des isomères sous la forme optiquement pure.

Les étapes formant ce procédé sont les suivantes:

1) traitement d'une aryl- ou hétaryloxypropanolamine a-adrénergique convenable, sous la forme d'un mélange racémique, par un isocyanate chiral tel que du l-(l-naphtyl)éthyl isocyanate résolu, sous agitation durant 6 à 12 heures dans un milieu liquide organique inerte constitué par exemple de benzène, à une température comprise entre la température ambiante et la température du reflux du milieu liquide organique de façon à conduire à la formation d'urées diastéréomères III;

5 2) séparation des diastéréomères en diastéréomères distincts à l'aide de techniques de séparation physiques classiques, bien connues de l'homme de l'art, et

3) réaction des diastéréomères disctincts du dérivé de l'urée à la température du reflux pendant environ une heure ou moins, dans io l'alcool, de préférence l'éthanol, en présence d'un excès d'hydrate d'hydrazine à 85-99%, après quoi le solvant éthanolique est éliminé et le résidu est dissous dans l'acétonitrile et on ajoute un excès d'un acide a-céto-carboxylique tel que l'acide pyruvique, puis on agite le mélange à température ambiante pendant 8 à 12 heures. 15 Le traitement du mélange réactionnel de l'étape III implique une étape de purification par extraction acide base conduisant à l'amine énantiomère respective correspondant au dérivé d'urée diastéréomère employé.

Le procédé selon la présente invention est en outre illustré par les 20 exemples suivants qui s'appliquent à l'un des modes de réalisation préférés de l'invention, quoique ces exemples ne puissent, en aucune façon, être considérés comme limitant la portée de la présente invention. Les points de fusion sont déterminés à l'aide d'un appareil à point de fusion capillaire, de type Thomas Hoover, et ne sont pas 25 corrigés. Toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades. Les déterminations du pouvoir rotatif sont effectuées à l'aide d'un polarimètre automatique, de type Bendix-NPL 1169, à lecture digitale.

Les (R)-(—)-(l-naphtyl)éthyles isocyanates peuvent être préparés ainsi qu'il est indiqué dans la littérature, par exemple dans l'article de Pirkle et al., J. Org. Chem. 39 (1974) pages 3904-3906, ou peuvent être également achetés dans le commerce, par exemple chez Aldrich Chemical Company.

Le schéma 2 illustre un mode de réalisation préféré du procédé 35 selon la présente invention appliqué au bucindolol (LA) qui est un agent antihypertensif présentement sous investigations cliniques.

Dans les exemples qui suivent, les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent aux déplacements chimiques (8) exprimés en tant que parties par million (ppm) 40 par rapport au tétraméthylsilane (TMS) utilisé en tant que référence. La zone relative mentionnée dans les différents déplacements des données de spectre RMN2H correspond au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier de la molécule. La nature des déplacements, pour ce qui concerne leur multiplicité, est indi-45 quée comme étant singulet large (bs), singulet (s), multiplet (m) ou doublet (d). Les abréviations employées sont les suivantes: DMSO-d6 : deutérodiméthylsulfoxyde, CDC13 : deutérochloroforme,

les autres étant classiquement employées.

50 La description des spectres infrarouges (IR) comprend uniquement les nombres d'ondes d'absorption (en cm-1) correspondant à des groupes d'identification fonctionnels.

Schéma 2

(R,S)-ia

(ÄH-HI

* y

TT

oh i m

(O)-C-Me y ® H

LG

Separation

660 732

(RUR)- et (5),(Ä)-III

nh2NH2/H2O

I

EtOH

78°C

(K)-(+)-IA

Les déterminations infrarouges sont réalisées avec emploi de bromure de potassium (KBr) agissant en tant que diluant.

Les résultats des analyses élémentaires sont indiqués en tant que 15 pourcentages en poids.

Exemple 1

Dérivés d'urées diastéréomères de bucindolol

Une solution chaude de sel de chlorhydrate de bucindolol (100 g, 20 0,28 mole) et 2,5 litres d'eau sont rendus basiques par addition d'une solution de NaOH à-10%. Le bucindolol est le 2-{2-hydroxy-3-{{2-(lH-indol-3-yl)-l:,l-diméthyléthyl}amino}propoxy}benzonitrile (cf. Kreighbaum et al., U.S. Patent N° 4.234.595 patented November 18, 1980,- and Journal of Médicinal Chemistry, 23:3,285-289 (1980)). 25 Après refroidissement du mélange, on sépare par décantation une couche aqueuse du milieu basique, et la gomme résiduaire est rincée à l'aide d'H20, puis recristallisée dans de l'alcool isopropylique (500 ml), ce qui conduit à l'obtention de 80 g de bucindolol sous la forme de sa base libre présentant un point de fusion de 126-128° C. 30 La couche aqueuse est conservée pendant la durée d'une nuit à 15° C et on en sépare un précipité par filtration, on lave ce précipité à l'aide d'eau, puis le sèche dans l'air pendant la durée d'une nuit, ce qui conduit à l'obtention de 3,5 g de bucindolol sous forme de base libre. Cette matière, formée d'un mélange de R,S-bucindolol base, 35 est alors dérivatisée.

Un mélange de R,S-bucindol base (1,8 g, 0,05 mole), de (R)-(—)-l-(l-naphtyl-éthylisocyanate (1,0 g, 0,05 mole) et de benzène (100 ml) est agité à 25° C durant 6 heures. On sépare un solide blanc par filtration et le sèche dans l'air, ce qui conduit à l'obtention de 40 1,24 g de (S),(R)-N-{3-(2-cyanophènoxy)-2-hydroxypropyl}-N-{l,l-diméthyl-2-(lH-indol-3-yl)-éthyl}-N'-{l-(l-naphtyl)éthyl}urée. Ce dérivé d'urée présente un point de fusion à 167-168° C et donne un simple spot en TLC (sur gel de silice, l'éluant consistant en un mélange CHzCl2-acétate d'éthyle 9/1) et un pouvoir rotatif de [(*]□ —14° 45 (C: 0,5%, CH3OH).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule

C35H36N4O3

I

(S),(*)-III

NH2NH2/H20

EtOH 78°C (SH-)-lA

et on obtient les valeurs suivantes : Calculées: C 74,98 H 6,48

Trouvées: C 74,Ì

N 10,00% H 6,46 N 9,74%

50

RMN (DMSO-d6): 1,38 (6,s); 1,52 (3,d [6,7 Hz]); 3,35 (4,m); 3,94 (3,m); 5,70 (l,m); 6,23 (l,bs); 7,01 (5,m); 7,59 (1 l,m); 8,27 (ld [9,5 Hz]); 10,72 (l,bs).

IR (KBr): 745, 1110, 1260, 1490, 1530, 1600, 1630, 2230, 2930, 2970, 3050, 3350 et 3410 cm"1.

Le filtrat benzénique précité est concentré à sec et la matière résiduelle est chromatographiée sur gel de silice, l'éluant consistant en un mélange 9/1 CH2Cl2-acétate d'éthyle; on obtient ainsi 0,70 g de (R),(R)-N-{3-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxypropyl}-N-{l,l-diméthyl-2-(lH-indol-3-yl)éthyl}-N'-{l-(l-naphtyl)éthyl}urée sous la forme d'une mousse. Cette matière qui ne cristallise pas présente un pouvoir rotatif de [a]" — 119° (C: 0,5, CH3OH).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule

C35H36N403, '/lEtOAc et on obtient les valeurs suivantes :

Calculées: C 73,49 H 6,67 N 9,27%

Trouvées: C 73,29 H 6,60 N 9,18%

RMN (DMSO-d6): 1,36 (3s,); 1,52 (6,m); 3,36 (4,m); 3,92 (3,m); 5,76 (l,m); 6,30 (l,bs); 7,00 (5,m); 7,55 (11,m); 8,26 (l,d [9,0 Hz]); 10,78 (l,bs).

IR (KBr): 745, 1115, 1260, 1495, 1540, 1600, 1635, 2220, 2930, 2980, 3060, 3350 et 3420 cm"1.

En traitant des mélanges racémiques d'autres aminés adrénergi-ques de formule I par des isocyanates chiraux II à l'aide de méthodes réactionnelles semblables à celles qui ont été décrites ci-dessus, on obtient des intermédiaires d'urée diastéréomère. Certains exemples additionnels relatifs à ces composés sont donnés dans le tableau 1.

Tableau 1

Dérivés de propanolamine urée adrénergique

ZOCH CHCH N1ÎY •*- »

ox

(I)

R1

1

*

ArCHN=C=0 (II)

R »

*

ZOCH9CHCH NHCNHCHAr

*- » 11

OX (III) 0

Exemple

I

X

II

Ar

X

H

U0

H

2-cyanopyridyle

Me phényle

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8

Exemple

I

II

X

Y

Z

R

Ar

3

H

i-Pr

2-(2-propényl)phényle

Me

1-naphtyle

4

H

i-Pr

1-naphtyle

Me

1-naphtyle

5

H

t-Bu

"8=

Me phényle

6

H

i-Pr

2-(2-propényloxy)phênyle

Me phényle

7

H

i-Pr

4-(lH-indolyle)

Et phényle

8

H

i-Pr

4-acétanilide

Me

1-naphtyle

9

H

i-Pr

2-(méthylthio)phényle

Me

1-naphtyle

10

H

i-Pr

2-cyanopyridyle

Et

1-naphtyle

11

H

t-Bu

2-cyanopyridyle

Me

4-nitrophé-nyle

12

acétyle

2-(benzothiophén-3-yl)-l,l-diméthyléthyle

2-cyanopyridyle

Me

1-naphtyle

13

H

2-(l H-indol-3-yl)-1,1 -diméthyléthyle

2-cyanopyridyle

Me

1-naphtyle

Veuillez noter que dans le tableau 1 ainsi que dans cette description et les revendications auxquelles elle donne lieu, on entend par: i-Pr: isopropyle t-Bu: tertio-butyle Me: méthyle Et: éthyle

De même, les degrés sont exprimés en degrés centigrades. Exemple 14

Enantiomères de (S) et (R)-bucindolol

Un diastéréomère isolé du dérivé de l'urée de l'exemple 1 est chauffé à température de reflux durant 30 minutes dans l'éthanol absolu en présence de cinq équivalents d'hydrate d'hydrazine à 99%. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est dissous dans l'acétonitrile et cinq équivalents d'acide pyruvique sont ajoutés. La solution est agitée à 25° C pendant la durée d'une nuit, puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu que l'on dissout dans EtOAc. La solution d'EtOAc est lavée par chaque fois trois portions de NaOH IN et d'eau, séchée (sur MgS04 anhydre), filtrée et concentrée. On ajoute alors un équivalent d'acide cy-clohexane sulfamique à la solution du résidu obtenu dans l'éthanol absolu. Le mélange est alors refroidi et l'on recueille, par filtration, le sel qui précipite. La recristallisation dans le mélange éthanol/

éther isopropylique (Darco G-60) conduit à l'obtention d'échantillons purs du point de vue analytique de chacun des isomères.

a) isomère (S)-(—): point de fusion 180-187°C, [a]" —15,0° (C 1, CH3OH).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule

C22H25N302,C,}H13N03S

et on obtient les valeurs suivantes:

25 Calculées: C 61,98 H 7,06 N 10,33%

Trouvées: C 62,12 H 7,08 N 10,31%

RMN (DMSO-d6): 1,16 (4,m); 1,29 (6,s; 1,60 (4,m); 1,99 (2,m); 3,16 (5,m); 4,29 (3,m); 7,20 (6,m); 7,68 (3,m); 8,20 (4,bs); 11,12 30 (l,bs).

IR (KBr): 745, 1040,1210, 1250,1450,1495, 1600, 2230, 2860, 2930, 3050, 3300 et 3400 cm-1.

b) isomère (R)-(+): point de fusion 179-180° C, [a]" +15,5° (C 1, CH3OH).

35 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule

C22H25N302,C6H13N03S et on obtient les valeurs suivantes :

40

Calculées: C 61,98 H 7,06 N 10,33%

Trouvées: C 62,07 H 7,14 N 10,11%

RMN (DMSO-d6): 1,14 (4,m); 1,28 (6,s); 1,60 (4,m); 1,94 (2,m); 3,70 (5,m); 4,25 (3,m); 7,20 (6,m); 7,68 (3,m); 8,00 (4,bs); 11,00 45 (l,bs).

IR (KBr): 745,1035,1215, 1245,1450, 1495, 1600, 2220, 2860, 2940, 3050, 3210 et 3300 cm"1.

En partant des diastéréomères d'urée qui en dérivent de façon 50 convenable, d'autres exemples de propanolamines adrénergiques de formule I peuvent être résolus en utilisant pratiquement les mêmes procédés que ceux qui ont été décrits ci-dessus. Certaines propanolamines de formule I supplémentaires, susceptibles d'être résolues, sont données dans le tableau 2.

Tableau 2 Propanolamines adrénergiques z-o-ch2-c-ch2~nhy ox

Exemple

X

Y

Z

15

H

i-Pr

2-(2-propényl)phényle

16

H

i-Pr

1-naphtyle

9

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Exemple

X

Y

Z

17

H

t-Bu o=°

18

H

i-Pr

\ /

2-(2-propényloxy)phényle

19

H

i-Pr

4-(lH-indolyle)

20

H

i-Pr

4-acétanilide

21

H

i-Pr

2-méthylthiophényle

22

H

i-Pr

2-cyanopyridyle

23

H

t-Bu

2-cyanopyridyle

24

acétyle

2-(benzothiophén-3-yl)-1,1 -diméthyléthyle

2-cyanophényle

25

H

2-(indol-3-yl)-1,1 -diméthyléthyle

2-cyanopyridyle

26

H

i-Pr

—^^>-NHCOCH2CH2CH2

C-CH-n J

o

27

H

i-Pr

-@-m2œm2

28

H

ch2ch2~^5)_{)me

3-méthylphényle

Cl

UM e

Y-,

-O

29

H

t-Bu

M

CH,

3

30

H

t-Bu

2-cyanophényle

31

H

t-Bu

2-cyclohexylphényle

32

H

i-Pr

4-indanyle

33

H

i-Pr

4- (ou 7-) indényle

34

H

i-Pr

-<^-ch2ch2och3

35

h i-Pr

2-méthoxyphényl

36

H

i-Pr

—(Q)— CH2CH2NHCOOCH3

37

H

t-Bu

2-cyclopentylphényle /^\

38

H

t-Bu

0CH2C=CH

39

H

i-Pr

2-cyclopropylphényle

40

H

ch2ch20 —<0/ C onh2

2-méthylphényle

41

H

i-Pr

3-méthylphényle

42

H

t-Bu

OH 0H

T—rO

43

H

t-Bu

Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisa- riantes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de tion décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses va- l'esprit de l'invention.

R

Claims (4)

660732

1. O'Donnell et al., Clin. Exp. Pharmacol., 8/6, 614-615 décrit un agent p-adrénergique (ICI 89963) dont la partie terminale alkyle contient un groupe urée

■0

ho

NHCH_CH«NHCNH

ICI 89963.

1 °) la recristallisation fractionnée de dérivés de sels d'acides chiraux

(c'est-à-dire possédant un pouvoir rotatoire);

2. Eckardt et al., Die Pharmazie, 30, 633-637 (1975) met en évidence les propanolamines p-bloquantes comprenant des substituants urée sur la partie aryle de la molécule r -nhc0-n oh

Ces composés à base d'urée diffèrent, quant à leur structure, des intermédiaires à base d'urée selon le procédé de la présente invention du fait que l'azote propanolaminique des composés en référence n'est pas un constituant du groupe urée.

Le groupe de référence donné ci-dessus traite des méthodes de résolution des isomères optiques considérées comme les plus pertinentes vis-à-vis du procédé selon la présente invention.

2°) synthèse de l'isomère optique lui-même à l'aide d'intermédiaires consistant en un époxyde chiral (c'est-à-dire présentant un pouvoir rotatoire);

2. Procédé de préparation des diastéréomères de dérivés d'urées individuels de formule III, indiquée dans la revendication 1, dans laquelle R1, Ar, X, Y et Z sont définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare des dérivés d'urées de formule III selon le procédé de la revendication 1 et qu'on sépare la paire de dérivés obtenue en des diastéréomères d'urées individuels.

2. | £.

OX

avec un isocyanate chiral de formule

Ar-C-N=C=0 (H)

I

H

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés d'urées de formule

Z-O-CH -CH-CH_-N-Y 2 | 2 |

OX Ç=0 (III)

; NH Ar-CH

dans laquelle:

Z est un radical aryle substitué ou non substitué ou un radical hété-roaryle substitué ou non substitué, le ou les substituants liés à Z appartenant aux groupes formés par les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkényle inférieur, alkényloxy inférieur, alkynyle inférieur, alkylnyloxy inférieur, alkylthio inférieur, al-kanoyle inférieur, alkyle inférieur-hydroxy, cyano, cycloalkyle inférieur, cycloalkényle inférieur, carbamoyle, alkylcarbamoyle inférieur, alkyle inférieur-carbamoyle, alkyle inférieur-carba-moyle-alcoxy inférieur, alkyle inférieur-alcoxy inférieur, N-morpholino, hydroxy, et halogène;

Y est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone ou le groupe AB, dans lequel:

A est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone linéaire ou ramifié, et

B est choisi dans le groupe comprenant le groupe Z, la pyrroli-done, ou la pipéridine;

X est un atome d'hydrogène ou un groupe (R—C(0)—), dans lequel:

R est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, phényle, phényle substitué ou alkylphényle,

Ar est un radical aryle, et

R1 est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, ledit procédé consistant à faire réagir un dérivé racémique d'aryl- ou hétéroaryloxypropanolamines de formule

Z-O-CH -CCH-NHY (I)

3. J. Jacques, A. Collet, S.H. Wilen, in «Enantiomers, Race-mates, and Resolutions», John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1981) pp. 330-335. Cette référence décrit, entre autres choses, la formation et la séparation des diastéréomères comprenant des dérivés covalents d'amines et d'alcools. De façon spécifique, les aminés peuvent être résolues par conversion en urée diastéréomère grâce à une réaction avec des isocyanates actifs du point de vue optique, et, après séparation des urées diastéréomères par cristallisation par Chromatographie, l'amine résolue est récupérée par pyrolyse.

4. F.C. Whitmore in «Organic Chemistry», D. Van Nostrand Co., New York, N.Y. (1937), p. 551. Cette référence mentionne que le diméthylacétal de l'aldéhyde dl-ß-aminolactique H2NCH2CHOH-CH(OCH3)2 donne des urées diastéréomères lorsqu'elles sont traitées par le 1-menthyle isocyanate dans un procédé visant à la préparation de glycéraldéhydes actifs du point de vue optique.

5. Kolomietes et al., Zh. Org. Khim., Edition Britannique, 16/5, pages 854-857 (1980). Cette référence décrit la résolution cinétique des aminés et alcools secondaires à l'aide de S-( —)-a-phényléthyliso-cy anate.

L'homme de l'art sait qu'il peut s'attendre à ce que la dérivatisation des aryloxypropanolamines P-adrénergiques présente des difficultés du fait que la molécule contient deux fonctions réactives, c'est-à-dire à la fois une fonction amine et une fonction alcool.

La référence 4, supra, constitue le seul exemple que nous connaissons qui mentionne une dérivatisation d'une urée diastéréomère par traitement à l'isocyanate d'une molécule contenant à la fois une fonction amino et une fonction hydroxy. Le composé qui est dériva-tisé dans le rapport précité de Whitmore n'est pas apparenté à une structure propanolamine p-adrénergique. On s'attendrait à ce que le groupe amino primaire, à la différence de l'hydroxyle secondaire dans le produit de formule H2NCH2CHOH(OCH3)2, soit plus sensible du point de vue stérique à l'attaque électrophile d'un isocyanate. Tout avantage stérique du groupe amino est annulé dans les structures P-adrénergiques dans lesquelles l'azote du groupe amino est en outre substitué par un radical alkyle, en général ramifié, ce qui a pour effet de produire une amine secondaire plus encombrée. On pouvait raisonnablement s'attendre, préalablement à la présente invention, que la réaction d'un isocyanate optiquement actif et d'une aryloxypropanolamine P-adrénergique produise un mélange complexe contenant à la fois des urées diastéréomères et des carbamates. Dans la pratique, on a découvert que la réaction qui se produit de préférence dans le groupe amino, même lorsqu'il est stériquement encombré, donne de façon prédominante en tant que nouveaux intermédiaires les dérivés diastéréomères. Cette réaction forme, de facon sélective, la base de la première étape de la présente invention.

L'autre complication majeure qui accompagne la résolution déri-vative est la régénération du composé parent à partir du dérivé diastéréomère séparé. On sait que les urées constituent une classe de composés qui présentent une stabilité inhérente et qui, en général, nécessitent des méthodes plus rigoureuses, c'est-à-dire pyrolyse, ou fortes conditions d'hydrolyse, pour leur décomposition. Comme de nombreuses aryloxypropanolamines P-adrénergiques et en particulier celles qui comportent des substituants sensibles seraient labiles dans les mêmes conditions, l'étape de régénération du procédé selon la présente invention devient d'une grande importance.

Les références ci-dessous décrivent des méthodes de clivage des urées conduisant à la production d'une amine apparentée.

6. Woodward, Pure Appi. Chem., 17 (1968), pages 524-525. Cet article décrit la résolution d'un mélange d'amines racémiques par formation d'urées diastéréomères avec l'a-phényléthylisocyanate optiquement actif. Après séparation des diastéréomères, l'amine optiquement active est obtenue par pyrolyse de l'urée.

7. a) Manske, J. American Chemical Society, 51 (1929)

page 1202;

b) Houben-Weyl «Methoden der Organische Chemie». Vierte

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3°) Chromatographie sur colonne faisant emploi de phases station-naires chirales.

Les difficultés rencontrées dans l'utilisation de ces méthodes sont bien connues de l'homme de l'art et consistent, principalement, en: des chromatographies répétées et recristallisations fractionnées fastidieuses qui prennent du temps, des synthèses chirales d'intermédiaires à base d'époxydes accompagnées de complications en liaison avec la synthèse stéréospécifique et une limitation du point de vue volume des quantités obtenues par Chromatographie.

En général, la préparation d'un seul énantiomère par ces méthodes est relativement coûteuse.

Une autre méthode de résolution, à savoir la dérivatisation par un réactif organique chiral (c'est-à-dire présentant un pouvoir rotatoire) a été utilisée pour la résolution de composés qui peuvent former des dérivés. Les agents P-adrénergiques ont, en général, deux parties fonctionnelles susceptibles de dérivatisation, à savoir des fonctions amino secondaires et alcools. La résolution des aminés et des alcools par dérivatisation à l'aide d'isocyanates ou d'halogénures d'acyles chiraux est bien connue de l'homme de l'art. Le succès de cette méthode de résolution dépend de plusieurs facteurs, notamment:

— la formation des dérivés diastéréomères dans des proportions suffisamment élevées;

— la séparation de ces diastéréomères par des techniques de cristallisation ou de Chromatographie; et

— la régénération du composé parent à partir des dérivés diastéro-mères séparés.

Evidemment, cette technique n'a jamais été utilisée pour la résolution des propanolamines p-adrénergiques.

Les références suivantes décrivent des propanolamines P-adrénergiques dont la structure comprend un radical comprenant le groupe urée;

3

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différences de puissance marquées entre ces isomères. Outre le fait qu'ils augmentent la connaissance de la topographie du récepteur, les profils pharmaceutiques des isomères individuels peuvent fournir des groupements nouveaux et/ou plus souhaitables du point de vue pharmaceutique.

Antérieurement, les isomères optiques des agents ß-adrenergi-ques ont été le plus souvent obtenus par l'une ou l'autre des trois méthodes de base suivantes:

3. Procédé de résolution d'un dérivé racémique d'aryl- ou hétéroaryloxypropanolamines p-adrénergiques de formule I, indiquée dans la revendication 1, dans laquelle Z, Y et X sont définis comme dans la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare des dérivés d'urées de formule III selon le procédé de la revendication 1, qu'on sépare la paire des dérivés obtenue en des diastéromères d'urées individuels et qu'on traite le diastéréomère d'un individuel obtenu par un excès d'hydrate d'hydrazine de façon à produire la propanol-amine de formule I énantiomère séparé.

4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Z est un radical phényle, tétralyle, indanyle, indényle, naphtyle, Pyridine, benzopyridine, pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofu-

ranne, thiophène, benzothiophène, pyrimidine ou thiazole, substitué avec un substituant comme indiqué dans la revendication 1 ou non substitué.

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que B est un radical de furanne, benzofuranne, thiophène ou benzothiophène.

6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Ar est phényle substitué ou non substitué, ou naphtyle.

7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on traite le diastéréomère par un excès d'hydrate d'hydrazine et un excès d'un acide a-céto-carboxylique.

8. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Z est un noyau phényle substitué en position ortho.

9. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Z est un noyau pyridine substitué en position ortho.

10. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que A est un radical alkyle comprenant 2 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et B est un système comprenant un noyau indole.

11. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que X est un atome d'hydrogène.

12. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 est un radical méthyle ou Ar est un radical 1-naphtyle.

13. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide a-céto-carboxylique utilisé est l'acide pyruvique.

14. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que cinq équivalents d'hydrazine et environ cinq équivalents d'acide pyruvique par équivalent d'urée intermédiaire III sont employés.

15. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que le composé de formule I est choisi dans le groupe comprenant: acébutolol, alprénolol, aténolol, bévantolol, buprénolol, buni-trolol, bunolol, exaprolol, indanolol, métoprolol, moprolol, expré-nolol, pamatolol, Penbutolol, pargolol, procinolol, practolol, tipré-nolol, tolamolol, toliprolol, nadolol, pindolol et timolol.

16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé de formule I est le 2-(2-hydroxy-3-(2-(lH-indol-3-yl)-l,l-diméthyléthyl)amino)propoxy)benzonitrile et en ce que l'iso-cyanate chiral est le (R)-(—)-l-(l-naphtyl)-éthyle isocyanate.

17. Dérivés d'urées de formule III présentant la formule III,

dans laquelle Z, Y, X, Ar et R1 sont définis comme dans la revendication 1.

18. Dérivés d'urée selon la revendication 17, caractérisés en ce que Z est un noyau phényle substitué en ortho.

19. Dérivés d'urée selon la revendication 17, caractérisés en ce que Z est un noyau pyridine substitué en ortho.

20. Dérivés d'urée selon la revendication 17, caractérisés en ce que A est un radical alkyle comprenant 2 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié, et B est un système d'un noyau indole.

21. Dérivés d'urée selon la revendication 17, caractérisés en ce que X est un atome d'hydrogène.

22. Dérivés d'urée selon la revendication 17, caractérisés en ce que R1 est un radical méthyle et Ar est un radical 1-naphtyle.

23. Dérivés d'urée selon la revendication 17, consistant en N-(3-(2-cyaniphénoxy)-2-hydroxypropyl)-N-(l,l-diméthyl-2-(lH-indol-3-yl)-éthyl)-N'-(l-(l-naphtyl)éthyl)urée.

24. Utilisation des dérivés de diastéréomères séparés de formule I, dans laquelle Z, Y et X sont définis comme dans la revendication 1, obtenus selon le procédé de la revendication 3, pour la préparation des médicaments P-adrénergiques avec des eifets biologiques induits réduits comparés avec le mélange racémique correspondant.

Il est connu que de nombreux agents p-adrénergiques produisent, après administration, plus qu'une simple action biologique. La résolution des isomères optiques de ces agents qui contiennent des centres asymétriques a, dans de nombreux cas, fait apparaître des

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Auflage Stickstoff-Verbindungen II, 11/1 (1957), pages 952-953;

c) P.A.S. Smith, «The Chemistry of Open-Chain Organic Ni-trogen Compouds» volume I, W.A. Benjamin, Inc. New York (1965) page 270;

d) D. Barton and W.D. Ollis, in «Comprehensive Organic Chemistry», volume II, Nitrogen Compounds, Carboxylic-acids, Phosphorus Compounds, Pergamon Press, Ltd (1979) page 1095. Ces quatre références sont représentatives de la littérature chimique qui enseigne que l'hydrolyse des composés à base d'urée n'est pas aisée et exige, en général, un chauffage prolongé en présence de bases ou d'acides minéraux forts.

Une réaction douce, susceptible d'être mise en œuvre pour dissocier des dérivés d'urée intermédiaires utiles et ainsi régénérer l'amine recherchée dans une forme optiquement active, a été développée dans le cadre de la présente invention et constitue une partie du procédé de la présente invention.