BE897737A

BE897737A - Procede de resolution d'isomeres optiques, les isomeres ainsi produits et leur application pharmacologique

Info

Publication number: BE897737A
Application number: BE0/211517A
Authority: BE
Inventors: R D Dennis; T M Dolak; W E Kreighbaum
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1982-09-13
Filing date: 1983-09-12
Publication date: 1984-03-12
Also published as: IT8322852A0; DK106897A; YU184683A; GB2169294A; ES525543A0; US4463176A; KR890000616B1; NZ205554A; PT77331A; KR840005998A; GB2169294B; AT385032B; JPS5980616A; GB8324536D0; IE832134L; AU1908183A; FR2540490A1; JP2759184B2; DE3333025A1; JPH0859597A

Abstract

Un procédé de résolution d'un mélange racémique d'aryl- ou hétaryl-oxypropanolamines Beta - adrénergiques tel que (+) -2-(2-hydroxy-3-(( 2-(1H-indol-3-y1)-1,1-diméthyléthyl) amino) propoxy) benzonitrile dans ses énantiomères individuels. Le procédé consiste à convertir le racémique en une paire de dérivés d'urées diastéréoméres par réaction avec un aralkylisocyanate, à séparer le mélange obtenu en ses diastéréomères individuels et à régénére aisément l'amine de départ par clivage du composé d'urée intermédiaire à l'aide d'hydrazine. L'étape finale est améliorée par addition d'un acide alpha - ceto-carboxylique tel que l'acide pyruvique.

Description


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  Procédé de résolution d'isomères optiques, les isomères ainsi produits et leur application pharmacologique. 
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  Demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique NO 417. 794 du 13 septembre en faveur de'R. D. DENNIS, T. M. DOLAK et W. 

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  PROCEDE DE RESOLUTION D'ISOMERES OPTIQUES, LES ISOMERES AINSI PRODUITS ET LEUR APPLICATION PHARMACOLOGIQUE 
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 Il est connu que de nombreux agents ss-adrénergiques produisent, après administration, plus qu'une simple action biologique. 



  La résolution des isomères optiques de ces agents qui contiennent des centres asymétriques a, dans de nombreux cas, fait apparaître des différences de puissance marquées entre ces-isomères. Outre le fait qu'ils augmentent la connaissance de la topographie du récepteur, les profils pharmaceutiques des isomères individuels peuvent fournir des groupements nouveaux et/ou plus souhaitables du point de vue pharmaceutique. 



  Antérieurement, les isomères optiques des agents ss-adrénergiques ont été le plus souvent obtenus par l'une ou l'autre des trois méthodes de base suivantes : 10) la recristallisation de dérivés de sels d'acides chiraux (c'est-à-dire un pouvoir rotatoire) ; 20) de l'isomère optique lui-même a consistant en un êpoxyde un pouvoir rotatoire) ; 30) chromatographie sur colonne faisant emploi de phases stationnaires chirales. 



  Les difficultés dans l'utilisation de ces méthodes sont bien connues de l'homme de l'art et consistent, principalement, en : des chromatographies et recristallisations qui prennent du temps, des synthèses chirales d'intermédiaires base d'époxydes de complications en liaison avec la synthèse réospêcifique et une. limitation du point de vue volume des quantités obtenues par chromatographie. 



  En général, la préparation d'un seul enantiomere par ces méthodes est relativement coûteuse. 



  Une autre méthode de résolution, savoir la par un réactif organique chiral (c'est-à-dire un pouvoir rotatoire) a été pour la résolution de composés qui peuvent former des dérivés. 

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  Les agents ss-adrénergiques ont, en gênerai, deux parties fonctionnelles susceptibles de dérivatisation, savoir des fonctions amino secondaires et alcools. La résolution des amines et des alcools par dêivatisation à ou d'halogénures d'acyles chiraux est bien connue de l de l'art. Le succès de cette méthode de résolution de plusieurs facteurs, notamment : - formation des dérivés dans des proportions suffisamment élevées ; - de ces diastereomere par des techniques de cristallisation ou de chromatographie ; et - du composé parent à partir des dérivés séparés. 



  Pour autant que la demanderesse le sache, cette technique nia jamais été utilisée pour la des propanolamines Les références suivantes décrivent des propanolam-ines ques dont la structure comprend un radical comprenant le groupe urée : 1. et al. Clin. Exp. Pharmacol.. un agent p-adrênergique (ICI 89963) dont la partie terminale alkyle contient un groupe urée 
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 2. et al., Die Pharmazie, 30, 633-637 (1975) met en évidence les propanolamines ss-bloquantes comprenant des substituant urée sur la partie aryle de la molécule : 
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 Ces composes base d'urée quant à leur structure, des intermédiaires base d'urée selon le de la présente invention du fait que l'azote propanol en référence n'est pas un constituant du groupe urée. 



  Le groupe de référence ci-dessus traite des méthodes de 

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 résolution des isomères optiques considérées comme les plus pertinentes vis-à-vis du procédé selon la invention. 



  3. Jacques, A. S. H. Milen, and Resolutions", John Wiley & Sons, New York, N. Y. (1981) pp. 330-335. 



  Cette référence entre autres choses, la formation et la paration des diastereomere comprenant des dérivés covalents d'amines et dialcools. De façon les amines peuvent être résolues par conversion en urée grâce à une réaction avec des isocyanate actifs du point de vue optique, et, après des urées par cristallisation par chromatographie, l'amine résolue est récupérée par pyrolyse. 



  4. C. Nh-itmore-in"Orgamc D. Van Nostrand Co., New York, N. Y. (1937), p. 551. Cette référence mentionne que le dimêthylacêtal de l'aldéhyde H2NCH2CHOHCH (OCH3) 2, donne des urées diastereomere lorsqu'elles sont traitées par le 1-menthyte isocyanate dans un procédé visant à de glycêraldêhydes actifs du point de vue optique. 



  5. et al., Zh. Org. Khim., Edition Britannique, 16/5, pages 854-857 (1980). Cette référence la résolution des amines et alcools secondaires à l'aide de S- L'homme de l'art sait qu'il peut s'attendre a que la dérivatisation des aryloxypropanolamines des difficultés du fait que la molécule contient deux fonctions réactives, la fois une fonction amine et une fonction alcool. 



  La référence 4, supra, constitue le seul exemple que nous connaissions qui mentionne une dêivatisation d'une urée par traitement à d'une molécule contenant à la fois une fonction amino et une fonction hydroxy. Le composé qui est dênvatisê rapport précité de Mhitmore pas apparenté une structure propandamine que. On s'attendrait à ce que le groupe amino primaire, à la différence de 1'hydroxyle secondaire dans le produit de formule H2NCH2CHOH (OCH3) 2, soit plus sensible d point de vue stérique l'attaque êlectrophile d'un isocyanate. Tout avantage stérique du groupe amino est annulé dans les structures ss-adrénergiques dans lesquelles l'azote du groupe amino est en outre substitué par un radical alkyle, en général ce qui a pour effet de produire une amine secondaire plus encombrée.

   On pouvait raisonnablement s'attendre, préalablement la présente invention, que la réaction d'un isocyanate optiquement actif et d'une aryloxypropanolamine 

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 ss-adrénergique produise un mélange complexe contenant à la fois des urées diastereomere et des carbamate. Dans la pratique, on a découvert que la réaction qui se produit de préférence dans le groupe amino même lorsqu'il est stériquement donne de façon prédominante en tant que nouveaux intermédiaires les dérivés Cette réaction de façon sélective, base de la première de la invention. 



  L'autre complication majeure qui accompagne la tiveestia du composé parent à partir du derive séparé. On sait que les urées constituent une classe de composés qui présentent une stabilité et qui, en général, des méthodes plus rigoureuses c'est-à-dire pyrolyse ou fortes conditions d'hydrolyse pour leur décomposition. nombreuses aryloxypropanolamines P-adrênergiques et en particulier celles qui comportent des substituant sensibles, seraient labiles dans les mêmes conditions, l'étape de régénération du procédé selon la invention devient d'une grande importance. 



  Les références ci-dessous décrivent des méthodes de clivage des urées conduisant à la production d'une 6. Pure Appl. Chem., 17 (1968), pages 524-525. Cet article décrit la d'un mélange par formation d'uréesdiastêrêomères avec l'a-phênyléthylisocyanate optiquement actif. Après des diastêrêomères, optiquement active est obtenue par pyrolyse de l'urée. 



  7. Manske, J. American Society, 51, (1929) page 1202 ; b) Houben-Meyl"Methoden der Organische Vierte Auflage Stickstoff-Verbindungen II, 11/1 (1957), pages 952-953 ; c) P. A. S. Smith, Chemistry of Open-Chain Compounds"volume A. Benjamin, Inc. New York (1965) page 270 ; d) D. Barton and W. D. OH-is, Chemistry", volume II, Nitrogen Compounds, Carboxylic-acids, Phophorus Compounds, Pergamon Press, Ltd (1979) page 1095. Ces quatre références sont représentatives de la littérature chimique qui enseigne que l'hydrolyse des composés base d'urée n'est pas aisée et exige, en général, un chauffage prolongé en présence de base ou d'acide minéraux forts. 



  Une réaction douce, susceptible d'être mise en oeuvre pour dissocier des dérivés utiles et ainsi régénérer recherchée dans une forme optiquement active, a été dans le cadre de la présente invention et constitue une partie du procédé de 

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 la L'invention décrit un procède et pratique de résolution des isomères optiques d'aryl-ou convenables de formule l constituant une classe structurale d'agents ss-adrénergiques. 



  Ce procédé est envisageable a industrielle. 
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  Pour les composes de Formule 1 : Z peut être un radical hétaryle ou aryle substitué ou non-substitué ; y est un radical alkyle, aralkyl ou hétarylalkyle ; et X est un atome d'hydrogène ou un radical acyle. 



  Ce procède comprend le traitement du mélange de propanolamines ss-adrénergiques d'un isocyanate chiral pour produire de nouveaux intermédiaires de ceux-ci en leurs diastereomere individuels, et la de chaque isomère optique de l'aminé de départ par clivage du composé base d'urée intermédiaire par action d'hydrazine. L'emploi d'un acide a-cêto-carboxyligue tel que l'acide pyruvique dans la réaction de régénération permet l'isolation et la purification améliorées des isomères optiques. 



  Des aryl- grâce au procédé selon la présente invention, sont caractérisés par la formule structurelle suivante : 
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 dans laquelle : Z est un groupe aryle ou non-substitué tel qu'un groupe phényle, indanyle, indênyle et naphtyl ; ou un groupe hétaryle tel que pyridine, pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofuranne, thiophene, ou thiadiazole. 



  Ces systèmes aryliques ou hêtaryliques peuvent être substitues par un ou plusieurs des groupes suivants : alkyle inférieur comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy rieur) oxy, alkynyle inférieur, (alkynyle inférieur) oxy, alkoxy a1ky1e thio, (alkenyle thio, (alkyle alkoxy thio, halogène, alkyle inférieur-halogène, 

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 hydroxyle, alkyle carboxyle, carbamoyle, inférieur) N, N-di (alkyle inférieur) N, N-di (alkyle alkyle inférieur, inférieur) N, N-di- carbonyle, alkoxy alkyle inférieur, (alkoxy carbonylamino-alkyle N, N'- infêrieur) (alkyle inférieur) cyano, nitro, inférieur, cycloalkyl inférieur, inférieur, inférieur, N-morpholino, hydroxy et halogène. est préférable que Z soit substitué en ortho.

   y dans la formule 1 est soit un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, soit le groupe AB dans lequel A est une chaîne allyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, et B est un groupe aryle substitué ou non substitué, de préférence un groupe phényle ou un groupe hétaryle tel que pyridine, benzopyridine, pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofuranne, thiophene, benzothiophène, pyrrolidin ou piperidin. 



  Les groupes substituant se fixant sur A comprennent les radicaux a1ky1e hydroxy, amino, cyano ou halogène. 



  X est de l'hydrogène ou le groupe (R-C dans lequel R est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, un radical phényle substitué ou non substitué ou un radical alkylphenyl. 



  Les substituant des radicaux Z et Y, mentionnés ci-dessus, peuvent être définis de façon plus précise. 



  Ainsi, dans description et dans les revendications auxquelles elles donnent lieu : - des radicaux alkyles à chaînes linéaires, ou cycliques, comprenant 1 à 6 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, n-butyle, isobutyle, pentyle ou cyclohêxyle en n'importe quelle position convenable ; - aux radicaux alkênyles 

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 linéaires ou ramifiées comprenant 2 à 6 atomes de carbone, notamment des radicaux allyles ou méthallyles ; - aux groupes alkynyles a linéaires ou ramifiées comprenant 2 à 6 atomes de carbone et le radical propargyle étant tout particulièrement convenable ; - le terme"alkoxy que aux groupes alkoxy ou ramifiées comprenant 1 à 
19826 atomes de carbone, par exemple les groupes   mêthoxy, êthoxy,   propoxy, butoxy et similaires ;

   
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 - aux radicaux alkênyloxy inférieurs ou ramifiées ainsi qu'aux isomères de position qui en dérivent, comprenant 2 à 6 atomes de carbone, tels que par exemple les radicaux éthênoxy, et similaires ; - aux radicaux alkynyloxy à chaînes ou ramifiées comprenant 2 à 6 atomes de carbone tels que les radicaux êthynyloxy, 2-propynyloxy, 3-butylnyloxy et similaires ;

   le aux radicaux le terme "alkényloxy inférieur" s'appliqueméthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropoxyéthyle et similaires   ;   - le terme "alkoxy inférieur-alkoxy inférieur" s'applique par exemple aux groupes méthoxyméthoxy, méthoxyéthoxy, éthoxyéthoxy, éthoxyisopropoxy et similaires   ;   - le terme "alkyle inférieur-hydroxy" s'applique par exemple aux radicaux hydroxyméthyle, hydroxy-1-éthyle, hydroxy-2-éthyle et similaires   ;   - le terme "alkylthio" s'applique aux radicaux   mêthyltio, êthylthio,   iso- propylthio, n-butylthio et similaires   ;   - le terme "alkénylthio inférieur" s'applique aux radicaux 1-propénylthio,
1-buténylthio, 3-penténylthio, et similaires   ;

     - le terme "alkylthio inférieur-alkyle inférieur" s'applique notamment aux groupes méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, 2-éthylthioéthyle, et similaires   ;   - le terme "alkoxy inférieur-(alkyl inférieur)-thio" s'applique notamment aux radicaux méthoxyméthylthio, éthoxyméthylthio, et similaires   ;   - le terme "halogène" s'applique aux atomes de fluor, de chlore, de brome 
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 et d'iode et plus spécialement aux atomes de fluor et de chlore ; - le terme "alkyle inférieur-halogène" s'applique notamment aux radicaux trifluorométhyle, trichlorométhyle, et similaires. 



     Il   faut savoir également que certains des substituants, comme c'est 
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 le cas pour groupes indiqués ci-dessus, peuvent être attachés au noyau Z 

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 en deux positions, en gênerai sur des atomes adjacents du noyau, pour former par exemple des composes du type tétralines, indanones, et similaires. 



  Les propanolamines adrénergiques dans la structure l pour le cadre de la présente-invention peuvent être représentées par les médicaments efficaces suivants comprenant des centres d'asymétrie, dont à titre d'exemple, on peut citer : - ou N- phenyl} butanamide ; - ou 1-Kl-mêthylêthyl) propanol ; - ou I-p-carbamoylméthyl-phénoxy-3-isopropylamino-2-propano1 ; - ou 1-K3, : - ou 1- ; - ou 2- trile ; - ou 5- 4dihydro-l ; - ou 1- ; - ou 1- ; - ou 1- p- ; - ou l- ; - ou l- propane ; - ou mêthy1-p- carbamate ; - ou l- propanol ; - ou 1- propanol ; - ou ; - ou 1- ; - ou 1-Kl-mêthylêthy1) propanol ; - ou 4- benzamid ; - ou 1- ; - ou 1- 6, 7, 8-tétrahydro-cis-6, 7- 

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 dihydroxy-1-naphthy1) ; - ou 1- ;

   et - ou l- 2, 5-thiadiazo1 3-y1) Ces propanol sont connues de 1'homme de l'art et apparaissent dans le Merck Index, Unlisted Drugs, USAN and USP Dictionary of Drug Names, and Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 10, pages 51-60 (1975), and ibid., Vol. 14, pages 81-90 (1979). 



  Certaines conventions sont utilisées par 1'homme de l'art pour désigner la rotation optique et la configuration spatiale des isomères optiques. Les ênantiomêres sont habituellement désignes selon la rotation optique qu'ils produisent par (+) ou (-), (1) ou (d) ou des combinaisons de ces symboles. Les symboles L et D et les symboles S et R qui signifient gauche et droit respectivement désignent une configuration spatiale absolue de l'ênantiomëre. Une résolution faisant emploi du procédé selon la invention est décrite en détail dans le paragraphe suivant ayant pour titre"description de mises en oeuvres spécifiquesll. L'attribution d'une configuration absolue aux enantiomeres distincts est hypothétique et fondée sur l'usage habituel qui est de conférer que les ary1oxypropano1es rotation négative présentent la configuration S. 



  Le schéma 1, illustre la méthode de résolution d'un mélange de propano1amines l'aide du procédé selon la présente invention. 



  Dans le 1 : X, y et Z sont tels que définis ; Ar représente un groupe aryle tel qu'un radical phényle, substitué ou naphthyl, de préférence un naphthyl ; Ri peut être un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle ; et l'astérisque mentionne les centres d'asymétrie de la molécule. 



  Il est bien entendu que optiquement actifs tels que le peuvent également être utilisés dans le cadre de la présente invention. 



  L'étape'1 du schéma 1 ci-après implique la réaction d'une propanolamine avec un chiral de structure II pour conduire à une paire de nouveaux diastêrêomêres de l'urée de formule III. 

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 Schéma 1 
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 R' , Z-O-CH-CH-CH., + Ar-C-N=C=0-----'-"Z-0-CH.-CH-CH-N-Y 2, OX H OX (chiral) NH * (mélanae 'racémlaue)'1 R (1) séparation en diastéréomères individuels individuels (R), or t22 3) NHNH (R)-or 
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 Pour effectuer la réaction de l'étape 1, il suffit d'agiter entre-elles des quantités de l sous sa forme de base libreetdel'isocyanatechiraldans un solvant organique liquide inerte, pendant plusieurs heures à environ 250C. La température peut être comprise entre la température ambiante et la du reflux du liquide organique particulier utilisé en tant que milieu reactionnel. est, en général, en 4 à 8 heures.

   Parmi les liquides réactionnels convenables susceptibles d'être employés, on peut citer, à titre non limitatif, benzène, etc. 



  Un milieu liquide de réaction de préférence est le benzène. 



  Dans de nombreux cas, le choix d'un milieu liquide de réaction convenable influe sur la séparation des urées du fait que l'un des diastereomere peut être soluble dans le liquide et que l'autre y est insoluble. Dans d'autres cas, où la séparation n'est pas aussi aisément accomplie, la séparation physique prévue dans la deuxième du schéma 1 peut être effectuée par chromatographie ou recristallisation La séparation des paires de diastêréomêres, l'aide des méthodes classiques, est bien connue de l'homme de l'art. 

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  Après en des diastereomere de l'urée l'amine est produite dans l'étape 3 par amenée au reflux d'un équivalent du composé III en présence d'un hydrate d'hydrazine à 85-99% dans l'ethanol. La quantité d'hydrazine en excès peut être comprise entre 2 et 20 équivalents 5 équivalents se soient révélés être la proportion préférée. Cette reaction en général, en une heure ou moins. L'isolation et la purification de l'amine est grandement facilitée par emploi d'un agent de balayage nudêophile tel qu'un acide a-cêto-carboxylique, de préférence un acide a-cêto-alkanofque comprenant 3 à 10 atomes de carbone et plus particulièrement pyruvique. En général, on emploie l'acide a-céto-carboxylique en une quantité constituant un excès par rapport aux équivalents d'hydrazine employée. 



  Après liaison de l'excès de l'agent de type hydrazme avec l'a-céto-acidet on obtient un adduct résultant que l'on élimine par traitement à l'aide d'une base puis à un lavage à l'eau des produits de la dissous dans une phase organique. 



  La présente ainsi qu'il est mentionné, est particulièrement adaptable à une résolution grande échelle et, à cet égard, est intéressante tant du point de vue économique que du point de vue pratique. 



  Le procédé est mis en oeuvre sous la forme de trois étapes successives partant de l'amine sous forme d'un en passant par les urées et la production des isomères sous la forme optiquement pure. 



  Les étapes formant ce procédé sont les suivantes : (1) traitement d'une aryl- convenable, sous forme d'un mélange par un isocyanate chiral tel que du l- isocyanate résolu, sous agitation durant 6 à 12 heures dans un milieu liquide organique inerte constitué par exemple de benzène, une température comprise entre la ambiante et la température du reflux du milieu liquide organique de façon à conduire à la formation d'urées diastéréomères III ;

   (2) séparation des diastereomere en diastereomere distincts à l'aide de techniques de séparation physiques classiques, bien connues de l'homme de l'art, et (3) réaction des diastereomere distincts du dérivé de l'urée la température du reflux pendant environ une heure ou moins, dans l'alcool, de preference en présence d'un excès d'hydrate d'hydrazine 

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 à 85-99%, après quoi le solvant éthanolique est élimine et le résidu est dissous dans 1'acétonitrile et on ajoute un excès d'un acide a-cêto-carboxylique tel que l'acide pyruvique, puis on agite le mélange ambiante pendant 8 à 12 heures. 



  Le traitement du mélange de l'étape III implique une étape de purification par extraction acide base conduisant a tiomère respective correspondant au dérivé Le procédé selon la présente invention est en outre illustré par les exemples suivants qui s'appliquent à l'un des modes de réalisation préférés de l'invention, quoique ces exemples ne puissent, en aucune façon, être considérés comme limitant la de la présente invention. Les points de fusion sont déterminés d'un appareil à point de fusion capillaire, de type Thomas Hoover, et ne sont pas corrigés. Toutes les températures sont exprimées en degréscentigrades. Les déterminations du pouvoir rotatif sont effectuées l'aide d'un polarimètre automatique, de type Bendix-NPL 1169, à lecture digitale. 



  Les (R)- peuvent être préparés ainsi qu'il est indiqué dans la par exemple dans l'Article de Pinkie, et al., J. Org. Chem. 39 (1974) pages 3904-3906) ou peuvent. lement achetés dans le commerce, par exemple chez Aldrich Chemical Company. 



  Le Schéma 2 illustre un mode de réalisation du procédé selon la présente invention appliqué au bucindolol qui est un agent antihypertensif présentement sous investigations cliniques. 



  Dans les exemples qui suivent, les caractéristiques du spectre de rêsonnance (RMN) se réfèrent aux déplacements chimiques (6) exprimés en tant que parties par million (ppm) par rapport au têtramêthylsilane (TMS) utilisé en tant que référence. La zone relative men- 9 tisonnée dans les différents des données de spectre correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier de la La nature des déplacements pour ce qui concerne leur multiplicité est indiquée comme étant singulet large (bs), singulet (s), multiplet (m), ou doublet (d). Les abréviations sont les suivantes : . DMSO-d6 : deutêrodimêthylsulfoxyde ; . CDCIs : deutêrochloroforme les autres étant classiquement employées. 



  La description des spectres infra-rouges (IR) comprend uniquement les nombres d'ondes d'absorption en (cm-1) correspondant à des groupes d'identification fonctionnels. 

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 Schéma 2 
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 CH-CHN=C=O CN CN o O H (R. 



  NH ' < S-C*Me séparation. ), )-III i, (R), ), b112NH2'H20 21H201 780C (R)-W-IA )- 
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 Les déterminations sont réalisées avec emploi de bromure de potassium (KBr) agissant en tant que diluant. 



  Les résultats des analyses élémentaires sont indiqués en tant que pourcentagesen poids. 



  EXEMPLE 1 Dérivés de bucindolol Une solution chaude de sel de chlorhydrate de bucindolol (100 g, 0, 28 mole) et 2, 5 litres d'eau sont rendus basiques par addition d'une solution de NaOH à 10%. Le bucindolol est le 3-y1)-l, (cf. Kreighbaum, et U. Patent nO 4. 234. 595 patented November 18, 1980, and Journal of Medicinal 23 : 3, 285-289 (1980). Après refroidissement du mélange on sépare par décantation une couche aqueuse du milieu basique et la gomme 

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 résiduaire est rincée l'aide d'H20, puis recristallisée dans de l'alcool isopropylique (500 ml) ce qui conduit à l'obtention de 80 9 de bucindolol sous forme de sa base libre un point de fusion de 126-1280C. 



  La couche aqueuse est conservée pendant la durée d'une nuit à et on en sépare un précipité par filtration, on lave ce précipité d'eau, puis te dans l'air pendant la durée d'une nuit, ce qui conduit à l'obtention de 3, 5 g de bucindolol sous forme de base libre. Cette matière, d'un mélange de R, S-bucindolol base est alors dênvatisêe. 



  Un mélange de R, base (1, 8 g, 0, 05 mole), de (R)- (1-naphthyl-êthylisocyanate (1, 0 g, 0, 05 mole) et de benzène (100 ml) est agité durant 6 heures. On sépare un solide blanc par filtration et le dans l'air, ce qui conduit à l'obtention de 1, 24 g de (S), (R)-N- {3- éthy1)-N'-tl- Ce dérivé un point de fusion à et donne un simple spot en TLC (sur gel de silice, l'éluant consistant en un mélange 9/1) et un pouvoir rotatif de M-14  (C : 0, 5%, CH30H). 



  A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule : C35H36N403 et on obtient les valeurs suivantes : 
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<tb> 
<tb> lesC <SEP> H <SEP> N
<tb> - <SEP> calculées <SEP> 74, <SEP> 98 <SEP> 6, <SEP> 48 <SEP> 10, <SEP> 00
<tb> - <SEP> trouvées <SEP> 74, <SEP> 89 <SEP> 6, <SEP> 46 <SEP> 9, <SEP> 74
<tb> 
 
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 RMN (DMSO-dg) : 1, 38 (6, s) ; 1, 52 (3, d {6, 7 Hz}) ; 3, 35 (4, m) ; 3, 94 (3, m) ; 5, 70 (l, m) ; 6, 23 (l, bs) ; 7, 01 (5, m) ; 7, 59 (ll, m) ; 8, 27 (1, 5 Hz}) ; 10, 72 (l, bs). 



  IR (KBr) : 745, 1110, 1260, 1490, 1530, 1600, 1630, 2230, 2930, 2970, 3050, 3350 et 3410 cm-1. 



  Le filtrat benzénique est concentré sec et la siduelle est chromatographiêe sur gel de silice, l'eluant consistant en un mélange 9/1 CH2C12-acétate ; on obtient ainsi 0, 70 g de (R), (R)N- êthy1)-N'- sous forme d'une mousse. Cette ma- 25 tiere qui ne cristallise pas présente un pouvoir rotatif de 5-1190 (C 0, 5%, CH30H). 



  A l'analyse, on constate que le produit obtenu présentela formule CasHNOs, Et 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 et on obtient les valeurs suivantes : 
 EMI16.2 
 
<tb> 
<tb> d <SEP> {9,C <SEP> H <SEP> N
<tb> - <SEP> calculées <SEP> 73, <SEP> 49 <SEP> 6, <SEP> 67 <SEP> 9, <SEP> 27
<tb> - <SEP> trouvées <SEP> 73, <SEP> 29 <SEP> 6, <SEP> 60 <SEP> 9, <SEP> 18
<tb> 
 
 EMI16.3 
 RMN (DMSO-d6) : 1, 36 (3, s) ; 1, 52 (6, m) ; 3, 36 (4, m) ; 3, 92 (3, m) ; 5, 76 (l, m) ; 6, 30 (l, bs) ; 7, 00 (5, m) ; 7, 55 (ll, m) ; 8, 26 (1, d {9, 0 Hz}) ; 10, 78 (l. ; IR (KBr) : 745, 1115, 1260, 1495, 1540, 1600, 1635, 2220, 2930, 2980, 3060, 3350 et 3420 cm-1. 



  En traitant des mélanges d'autres amines de formule l par des isocyanate chiraux II à de méthodes selles semblables à celles qui ont été ci-dessus, on obtient des intermédiaires Certains exemples additionnels relatifs à ces composes sont donnés dans le tableau 1. 



  Tableau l Dérivés de propanol 
 EMI16.4 
 
 EMI16.5 
 l II Exemple X Y Z R Ar 2 H z 2-cyanopyridyl Me phenyl H H 3 H i-Pr Me l-naphthyl 4 i-Pr l-naphthyl Me l-naphthyl 5 H t-Bu Eo Me phenyl 0 6 H i-Pr 2- phenyl 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 
<tb> 
<tb> bs)7 <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> 4-(1H-indolyl) <SEP> Et <SEP> phenyl
<tb> 8 <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> 4-acetanilide <SEP> Me <SEP> 1-naphthyl
<tb> 9 <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> 2- <SEP> (methylthio) <SEP> pheny} <SEP> Me <SEP> l-naphthyl <SEP> 
<tb> 10 <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> 2-cyanopyridy1 <SEP> Et <SEP> 1-naphthyl
<tb> Il <SEP> H <SEP> t-Bu <SEP> 2-cyanopyridyl <SEP> Me <SEP> 4-nitrophenyl
<tb> 12 <SEP> acetyl <SEP> 2-(benzothiophen- <SEP> 2-cyanopyridyl <SEP> Me <SEP> l-naphthyl
<tb> 3-yl) <SEP> -1.

   <SEP> 1-dimethyl <SEP> 
<tb> ethyl
<tb> 13 <SEP> H <SEP> 2-(1H-indol-3-yl)- <SEP> 2-cyanopyridyl <SEP> Me <SEP> 1-naphthyle
<tb> l. <SEP> l-dimethylethyl <SEP> 
<tb> 
 
 EMI17.2 
 Veillez noter que dans le Tableau l ainsi que dans cette description et les revendications auxquelles elles donnent lieu, on entend par : . i-Pr : ; . t-Bu : tertio-butyl ; . Me : méthyle ; et . Et : éthyle. 



  De mêmes les degrés sont exprimes en degrés centigrades. 



  EXEMPLE 14 Enantiomeres de (5) et (R)-bucindolol Un diastêrêomëre du dérivé de l'urée de l'Exemple 1 est chauffé du reflux durant 30 minutes dans l'ethanol absolu en présence de cinq équivalents d'hydrate d'hydrazine à 9%. du solvant sous pression réduite, est dissous dans l'acêtomtrile et cinq équivalents d'acide pyruvique sont ajoutés. La solution est agitée pendant la durée d'une nuit, puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu que l'on dissout dans EtOAc. La solution d'EtOAc est lavée par chaque fois trois portions de NaOH IN et d'eau, séchée (sur Mg504 anhydre), filtrée et concentrée. On ajoute alors un équivalent d'acide cyclohexane sulfamique à la solution du résidu obtenu dans l'ethanol absolu.

   Le mélange est alors refroidi et l'on recueille, par filtration, le sel qui La recristallisation dans le mélange éthanol/éther (Darco G-60) conduit à lons pures du point de vue analytique de chacun des isomères. a) isomère : point de fusion 180-1810C, (C 1, CH30H). 



  A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente formule : C22H2sN302, 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 et on obtient les valeurs suivantes : 
 EMI18.2 
 
<tb> 
<tb> isopropylC <SEP> H <SEP> N
<tb> - <SEP> calculées <SEP> 61, <SEP> 98 <SEP> 7, <SEP> 06 <SEP> 10, <SEP> 33
<tb> - <SEP> trouvées <SEP> 62, <SEP> 12 <SEP> 7, <SEP> 08 <SEP> 10, <SEP> 31
<tb> 
 
 EMI18.3 
 RMN (DMSO-dg) : 1, 16 (4, m) ; 1, 29 (6, s) ; 1, 60 (4, m) ; 1, 99 (2, m) ; 3, 16 (5, m) ; 4, 29 (3, m) ; 7, 20 (6, m) ; 7, 68 (3, m) ; 8, 20 (4, bs) ; 11, 12 (l, bs). 



  IR (KBr) : 745, 1040, 1210, 1250, 1450, 1495, 1600, 2230, 2860, 2930, 3050, 3300 et 3400 cm-1. b) isomère : point de fusion 179-180 C +15, (C 1, CH30H). 



  A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule : C22H2sN302, et on obtient les valeurs suivantes : 
 EMI18.4 
 
<tb> 
<tb> (R)- <SEP> (+)C <SEP> H <SEP> N
<tb> - <SEP> calculées <SEP> 61, <SEP> 98 <SEP> 7, <SEP> 06 <SEP> 10, <SEP> 33
<tb> - <SEP> trouvées <SEP> 62, <SEP> 07 <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP> 10, <SEP> 11
<tb> 
 
 EMI18.5 
 RMN : 1, 14 (4, m) ; 1, 28 (6, s) ; 1, 60 (4, m) ; 1, 94 (2, m) ; 3, 70 (5, m) ; 4, 25 (3, m) ; 7, 20 (6, m) ; 7, 68 (3, m) ; 8, 00 (4, bs) ; 11, 00 (l, bs). 



  IR (KBr) : 745, 1035, 1215, 1245, 1450, 1495, 1600, 2220, 2860, 2940, 3050, 3210 et 3300 cm-1. 



  En partant des diastêrêomëres qui en dérivent de façon convenable, d'autres exemples de propanolàmines de formule 1 peuvent être résolus en utilisant pratiquement les mêmes procèdes que ceux qui ont été ci-dessus. Certaines propanolàmines de formule 1 supplémentaires, susceptibles d'être résolues, sont données dans le tableau 2. 



  Tableau 2 Propanolamines * - < ox 
 EMI18.6 
 
<tb> 
<tb> (DMSO-de)Exemple <SEP> X <SEP> Y <SEP> Z
<tb> 15 <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> 2- <SEP> (2-propenyl) <SEP> phenyl
<tb> 16 <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> l-naphthyl <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 17 H t-Bu O=0 18 H i-Pr 2- phenyl 19 H i-Pr 4- 20 H i-Pr 4-acetanilid 21 H i-Pr 2-methylthiophenyl 22 H i-Pr 2-cyanopyridy1 23 H t-Bu 2-cyanopyridy1 24 acetyl 2- 1, 25 H 2- dimethylethyl 26 H i-Pr-/Q\-NHCOCH C-CH Il o 27 H i-Pr''0/22 28 H CH2CH2Me 3-methylphenyl DMc 29 H t-Bu CH3 30 H t-Bu 2-cyanophenyl 31 H t-Bu 2-cyclohexylphenyl 32 H i-Pr 4-indanyl 33 H i-Pr 4- (or 7-)

   inden1 34 H i-Pr-/Q\-CHCHOCH- 35 H i-Pr 2-methoxyphenyl 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 36 H i-Pr-Q-CHCHNHCOOCHg 37 H t-Bu 2-cyclopentylphenyl 38 H t-Bu OCH2c=CH 39 i-Pr 2-cyclopropylphenyl 40 H CH 2-methylphenyl 41 3-methylphenyl 42 H t-Bu iS OH OH 43 H t-Bu uD 
 EMI20.2 
 Bien entendu, l'invention pas limitée modes de réalisation décrits et représentes et elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention.

Claims

-REVENDICATIONS 1. - Procédé de résolution d'un dérivé racémique d'aryl- ou hétaryl- oxypropanolamines ss-adrénergiques de formule l EMI21.1 dans laquelle : EMI21.2 Z est un radical aryle substitué ou non-substitué tel que par exemple les radicaux phênyle, indanyle, indênyle ou naphthyl, ou un radical hêtaryle ou non-substitué tel que par exemple les radicaux pyridine, pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofuranne, thiophene, ou thiadiazol, le ou les substituant liés Z appartenant aux groupes formés par têtralyle,les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkényle inférieur, alkényloxy inférieur, alkynyle inférieur, alkynyloxy inférieur, alkylthio inférieur, alkanoyle inférieur, alkyle inferieur-hydroxy, cyano, cycloalkyle inférieur,

cycloalkényle inférieur, carbamoyle, alkylcarbamoyle inférieur, alkyle inférieur-carbamoyle, alkyle inférieur-carbamoyl-alkoxy inférieur, alkyle inférieur-alkoxy inférieur, EMI21.3 N-morpholino, hydroxy, et halogène ; y est un radical alkyle comprenant 1 à atomes de carbone ou le groupe AB dans lequel : A est un radical alkyle comprenant 1 à atomes de carbone linéaire ou ramifié et B est choisi dans le groupe comprenant le groupe Z tel que défini ci-dessus, et le furanne, le benzofuranne, le thiophene, benzothiophene, pyrrolidone, et la X est un atome d'hydrogène ou un groupe (R-C dans lequel : R est un radical alkyle comprenant 1 à atomes de carbone, phê- lanyle, phényle substitué ou alkylphényle, ledit procédé comprenant :

(1) le traitement d'une aryl- ou hétaryloxypropanolamine ss-adrénergique de formule 1 avec un isocyanate chiral de formule II EMI21.4 <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 dans laquelle : Ar est un radical aryle, par exemple phényle, ou naphthyl, et R1 un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, de façon à conduire à une paire de dérives de formule III EMI22.2 EMI22.3 dans laquelle : Ri, Ar, X, Y et Z sont tels que définis ci-dessus ; (2) la de la paire de dérivés de formule III en des diastéréomères ; et (3) si on cherche à obtenir une propanolam-ine distincte à traiter le par un excès d'hydrate d'hydrazine et, de préférence, par un excès d'un acide a-cêto-carboxylique de façon à produire la propanolamine séparée.

2. la revendication 1, caractérisé en ce que Z est un noyau phényle en position ortho.

3. suivant la revendication en ce que Z est un noyau pyridine en position ortho.

4. suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un radical alkyle comprenant 2 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et B est un système comprenant un noyau indole.

5. suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome d'hydrogène.

6. la revendication 1, caractérisé en ce que Ri est un radical méthyle ou Ar est un radical 1-naphthyl.

7. suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide dans l'étape (3) est l'acide pyruvique.

8. la revendication 1, caractérisé en ce que cinq équivalents et environ cinq équivalents par équivalent III sont employés. <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1

9. suivant une quelconque des revendications 1 à 8, caracterse en ce que le compose de formule 1 est choisi dans le groupe comprenant : acêbutolol, bevantolol, buprenolol, bunitrolol, bunolol, exaprolol, indanolol, métoprolol, oxprenolol, pamatolol, penbutolol, pargolol, procinolol, practolol, tiprenolol, tolamolol, toliprolol, pindolol, et timolol.

10. selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule est le 2- thyléthyl} et en ce que 1'isocyanate chiral est le 11.-Dérivés de formule III présentant formule : EMI23.2 EMI23.3 dans laquelle : Z est un groupe aryle substitué ou non-substitué tel qu'un radical phényle, et naphthyl ; ou un radical hêtaryle ou non-substitué tel que pynd-ine, pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofuranne, thiophëne, phène, ou thiadiazol ; le ou les substituant liés Z appartenant groupes formés par les radicaux alkyle inférieur, alkênoloxy alkynyle inférieur, alkynyloxy inférieur, alkylth-io alkyle inferieur-hydroxy, cyano, cycloalkyl inférieur, alkylcarbamoyie alkyle inférieur-carbamoyle, neur-carbamoyie-aikoxy alkyle inferieur-alkoxy N-morpholino, hydroxy, et halogène ;

y est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone ou le groupe AB dans lequel : A est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone linéaire ou ramifié ; et B est choisi dans le groupe comprenant le radical Z tel que défini ci-dessus, et les radicaux furanne, benzofuranne, thiophene, benzothiophene, et piperidin ; <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 X est un atome d'hydrogène ou un groupe tR-C dans lequel : R est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone phényle, ou alkyfphênyte, Ar est un groupe aryle tel que phényle, ou naphtyl ; et Ri un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone.

12. selon la revendication Il, en ce que Z est un noyau phényle en ortho.

13. selon la revendication 11, en ce que Z est un noyau pyridine en ortho.

14. selon la revendication 11, en ce que A est un radical alkyle comprenant 2 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié, et B est un système un noyau indole.

15. selon la revendication 11, en ce que X est un atome d'hydrogène.

16. selon la revendication Il, en ce que R1 un radical méthyle et Ar est un radical 1-naphthyl.

17. selon la revendication 11, consistant en N- êthy1)-N'- 18. de production d'un composé de formule III tel que défini dans la revendication 1, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule tel que défini ci-dessus avec un composé de formule II tel que défini ci-dessus pour produire une paire de dérivés diastereomere de formule III, puis, le cas échéant, ladite paire de dérivés de formule III.

19. titre de médicaments pour réduire les effets biologiques induits résultant de l'administration d'un mélange d'un agent ss-adrénergique un mammifère, un médicament comprenant un mélange mique d'oxypropanolamine de formule l selon une quelconque des revendications 1 ss 10.