LU84998A1 - Procede de resolution d'isomeres optiques,les isomeres ainsi produits et leur application pharmacologique - Google Patents
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Description
* y
PROCEDE DE RESOLUTION D'ISOMERES OPTIQUES» LES ISOMERES AINSI PRODUITS ET LEUR APPLICATION PHARMACOLOGIQUE
Il est connu que de nombreux agents β-adrénergiques produisent, apres administration, plus qu'une simple action biologique.
- - 5 La résolution des isomères optiques de ces agents qui contiennent des centres asymétriques a, dans de nombreux cas, fait apparaître des diffé-rences de puissance marquées entre ces isomères. Outre le fait qu'ils augmentent la connaissance de la topographie du récepteur, les profils pharmaceutiques des isomères individuels peuvent fournir des groupements 10 nouveaux et/ou plus souhaitables du point de vue pharmaceutique.
Antérieurement, les isomères optiques des agents β-adrênergiques ont été le plus souvent obtenus par Tune ou l'autre des trois méthodes de base suivantes: T) la recri stallisation fractionnée de dérivés de sels d'acides chiraux 15 (c'est-à-dire possédant un pouvoir rotatoire); 2°) synthèse de l'isomère optique lui-même à l'aide d'intermédiaires consistant en un époxyde chiral (c'est-à-dire présentant un pouvoir rotatoire) ; 3°) chromatographie sur colonne faisant emploi de phases stationnaires 20 chirales.
Les difficultés rencontrées dans l'utilisation de ces méthodes sont bien connues de l'homme de l'art et consistent, principalement, en: * des chromatographies répétées et recristallisations fractionnées fastidieuses qui prennent du temps, des synthèses chirales d'intermédiaires à base 25 d'époxydes accompagnées de complications en liaison avec la synthèse stéréospécifique et une .limitation du point de vue volume des quantités obtenues par chromatographie.
En général, la préparation d'un seul énantiomère par ces méthodes est relativement coûteuse.
30 Une autre méthode de résolution, à savoir la dérivatisation par un réactif organique chiral (c'est-à-dire présentant un pouvoir rotatoire) a été utilisée pour la résolution de composés qui peuvent former des dérivés.
À % 2
Les agents β-adrénergiques ont, en général, deux parties fonctionnelles susceptibles de dérivatîsation, à savoir des fonctions amino secondaires et alcools. La résolution des amines et des alcools par dérivatîsation à l'aide d'isocyanates ou d'halogénures d'acyles chiraux est bien connue 5 de l'homme de l'art. Le succès de cette méthode de résolution dépend de plusieurs facteurs, notamment: - la formation des dérivés diastérëomères dans des proportions suffisamment élevées; - la séparation de ces diastérëomères par des techniques de cristallisation ou de chromatographie; et 10 - la régénération du composé parent à partir des dérivés diastérëomères séparés.
Pour autant que la demanderesse le sache, cette technique n'a jamais été utilisée pour la résolution des propanolamines β-adrénergiques.
Les références suivantes décrivent des propanolamines β-adrénergi-15 ques dont la structure comprend un radical comprenant le groupe urée: 1. - 0'Donnell, et al. Clin. Exp. Pharmacol., 8/6, 614-515 décrit un agent β-adrënergique (ICI 89963) dont la partie terminale alkyle contient un groupe urée H0 -NHCH2CH2NHCNH— ICI 89963 2. - Eckardt, et al., Die Pharmazie, 30, 633-637 (1975) met en évidence 25 les propanolamines ß-bloquantes comprenant des substituants urée sur la partie aryle de la molécule: R2
30 OH
Ces composés à base d'urée diffèrent, quant à leur structure, des intermédiaires à base d'urée selon le procédé de la présente invention du 35 fait que l'azote propanol ami ni que des composés en référence n'est pas un constituant du groupe urée.
Le groupe de référence donné ci-dessus traite des méthodes de i
•I
3 résolution des isomères optiques considérées comme les plus pertinentes vis-à-vis du procédé selon la présente invention.
3. - J. Jacques, A. Collet, S.H. Wilen, in "Enantiomers, Racemates, and
Resolutions", John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1981) pp. 330-335.
5 Cette référence décrit, entre autres choses, la formation et la séparation des diastéréomëres comprenant des dérivés covalents d'amines et d'alcools. De façon spécifique, les amines peuvent être résolues par conversion en urée diastérëomêre grâce à une réaction avec des isocyanates actifs du point de vue optique, et, après séparation des . 10 urées diastéréomëres par cristallisation par chromatographie, l'amine résolue est récupérée par pyrolyse.
4. - F.C. Whitmore in "Organic Chemistry", D. Van Nostrand Co., New York, N.Y. (1937), p. 551. Cette référence mentionne que le diméthylacétal de l'aldéhyde dl-ß-aminolactique H2NCH2CH0HCH(0CH3)2, donne des urées 15 diastéréomëres lorsqu'elles sont traitées par le 1-menthyle isocyanate dans un procédé visant à la préparation de glycéraldéhydes actifs du point de vue optique.
5. - Kolomietes, et al., Zh. Org. Khim., Edition Britannique, 16/5, pages 854-857 (1980). Cette référence décrit la résolution cinétique des 20 amines et alcools secondaires à l'aide de S-(-)-a-phënyléthylisocyanate.
L'homme de l'art sait qu'il peut s'attendre à ce que la dérivatisa-tion des aryloxypropanolamines β-adrënergiques présente des difficultés du fait que la molécule contient deux fonctions réactives, c'est-à-dire à la fois une fonction amine et une fonction alcool.
25 La référence 4, supra, constitue le seul exemple que nous connais sions qui mentionne une dërivatisation d'une urée diastéréomère par trai-* tement à l'isocyanate d'une molécule contenant à la fois une fonction amino et une fonction hydroxy. Le composé qui est dérivatisé dans le rapport précité de Whitmore n'est pas apparenté à une structure propanolamine B-adrënergi-30 que. On s'attendrait à ce que le groupe amino primaire, à la différence de l'hydroxyle secondaire dans le produit de formule H2NCH2CH0H(0CH3)2, soit plus sensible du. point de vue stérique à l'attaque ëlectrophile d'un isocyanate. Tout avantage stérique du groupe amino est annulé dans les structures β-adrënergiques dans lesquelles l'azote du groupe amino 35 est en outre substitué par un radical alkyle, en général ramifié, ce qui a pour effet de produire une amine secondaire plus encombrée. On pouvait raisonnablement s'attendre, préalablement à la présente invention, que la réaction d'un isocyanate optiquement actif et d'une aryloxypropanolamine 4 β-adrénergique produise un mélange complexe contenant à la fois des urées diastereomeres et des carbamates. Dans la pratique, on a découvert que la réaction qui se produit de préférence dans le groupe amino même lorsqu'il est stériquement encombré, donne de façon prédominante en tant que nouveaux 5 intermédiaires les dérivés diastérëomères. Cette réaction forme, de façon sélective, la base de la première étape de la présente invention.
L'autre complication majeure qui accompagne la résolution dérivative est la régénération du composé parent à partir du dérivé diastéréomère séparé. On sait que les urées constituent une classe de composés qui pré-. 10 sentent une stabilité inhérente et qui, en général, nécessitent des méthodes plus rigoureuses c'est-à-dire pyrolyse ou fortes conditions d'hydrolyse pour leur décomposition. Comme de nombreuses aryloxypropanol ami nés β-adréner-giques et en particulier celles qui comportent des substituants sensibles, seraient labiles dans les mêmes conditions, l'étape de régénération du 15 procédé selon la présente invention devient d'une grande importance.
Les références ci-dessous décrivent des méthodes de clivage des urées conduisant à la production d'une amine apparenté.
6. - Woodward, Pure Appl. Chem., 17 (1968), pages 524-525. Cet article dé crit la résolution d'un mélange d'amines racëmiques par formation 20 d'urées diastérëomères avec Tα-phényléthylisocyanate optiquement actif. Après séparation des diastëréomères, l'amine optiquement active est obtenue par pyrolyse de l'urée.
7. - a) Manske, J. American Chemical Society, 51, (1929) page 1202; b) Houben-Weyl "Methoden der Organische Chemie". Vierte Auflage 25 Stickstoff-Verbindungen II, 11/1 (1957), pages 952-953; c) P.A.S. Smith, "The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen * Compounds" volume I, W.A. Benjamin, Inc. New York (1965) page 270; d) D. Barton and W.D. Ollis, in "Comprehensive Organic Chemistry", volume II, Nitrogen Compounds, Carboxylic-acids, Phophorus Compounds, ‘ 30 Pergamon Press, Ltd (1979) page 1095. Ces quatre références sont représentatives de la littérature chimique qui enseigne que l'hydrolyse des composés à base d'urée n'est pas aisée et exige, en général, un chauffage prolongé en présence de base ou d'acide minéraux forts.
35 Une réaction douce, susceptible d'être mise en oeuvre pour disso cier des dérivés d'urée intermédiaires utiles et ainsi régénérer l'amine recherchée dans une forme optiquement active, a été développée dans le cadre de la présente invention et constitue une partie du procédé de 5 la présente invention.
L'invention décrit un procédé amélioré et pratique de résolution des isomères optiques d'aryl- ou hétaryloxypropanolamines convenables de formule I constituant une classe structurale d'agents β-adrënergiques.
5 Ce procédé est envisageable à l'échelle industrielle.
Z-0-CH2-CHCH2-NHY
OX (I)
Pour les composés de Formule I: Z peut être un radical hétaryle ou aryle substitué ou non-substitué; • 10 Y est un radical alkyle, aralkyle ou hétarylalkyle; et X est un atome d'hydrogène ou un radical acyle.
Ce procédé comprend le traitement du mélange racémique de propanol-amines β-adrënergiques à l'aide d'un isocyanate chiral pour produire de nouveaux intermédiaires d'urée diastëréomères, la séparation de ceux-ci 15 en leurs diastëréomères individuels, et la régénération aisée de chaque isomère optique de l'amine de départ par clivage du composé à base d'urée intermédiaire par action d'hydrazine. L'emploi d'un acide a-cêto-carboxy-lique tel que l'acide pyruvique dans la réaction de régénération permet l'isolation et la purification améliorées des isomères optiques.
20 Des aryl- ou hétaryloxypropanolamines β-adrënergiques, résolus grâce au procédé selon la présente invention, sont caractérisés par la formule structurelle suivante: Z-0-CH2-CCH2-NHY .
ÔX (I) 25 dans laquelle: Z est un groupe aryle substitué ou non-substitué tel qu'un groupe phényle, tétralyle, indanyle, indënyle et naphtyle; ou un groupe hétaryle tel que pyridine, benzopyridine, pyrrole, benzopyrrole, 30 furanne, benzofuranne, thiophène, benzothiophène, pyrimidine, ou thiadiazole.
Ces systèmes aryliques ou hétaryliques peuvent être substitués par un ou plusieurs des groupes suivants: alkyle inférieur comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy inférieur, alkényle inférieur, (alkënyle infé-35 rieur)oxy, alkynyle inférieur, (alkynyle inférieur)oxy, alkoxy inférieur-alkyle inférieur, alkoxy inférieur-alkoxy inférieur, (alkyle infërieur)thio, (alkényle infêrieur)thio, (alkyle inférieur)thio-alkyle inférieur, alkoxy inférieur-(alkyle infërieur)thio, halogène, alkyle inférieur-halogène, 6 hydroxy! e, alkyle inférieur-hydroxyle, carboxyle, carbamoyle, N-(alkyle inférieur)carbamoyle, N,N-di(alkyle inférieur)carbamoyle, N-(alkyle inférieur) carbamoyle-'alky le inférieur, N,N-di(alkyle infërieur)carbamoyle-alkyle inférieur, (alkanoyle inférieur)amino-alkënyle inférieur, N-(alkyle 5 inférieur)amino, N,N-di-(alkyle inférieur)-amino, (alkoxy inférieur)carbo- nyle, alkoxy inférieur-carbonylamino, alkoxy infërieur-carbonylamino-alkyle inférieur, (alkoxy infêrieur)carbonylamino-alkényle inférieur, (alkoxy inférieur)carbonylamino-alkoxy inférieur, (alkyle inférieur)car-bonylamino-alkyle inférieur, N‘-(alkyle inférieur)urëido, N,N"-(di-alkyle .10 inférieur)uréido, (alkyle inférieur)sulfonylamino, cyano, nitro, alkanoyle inférieur, alkënoyle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkënyle inférieur, carbamoyl-(alkyle inférieur), (alkyle infërieur)carbamoyle-alkoxy inférieur, alkyle inférieur-alkoxy inférieur, N-morpholino, hydroxy et halogène. Il est préférable que Z soit substitué en ortho.
15 Y dans la formule I est soit un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, soit le groupe AB dans lequel A est une chaîne alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, et B est un groupe aryle substitué ou non substitué, de préférence un groupe phényle ou un groupe hêtaryle tel que pyridine, benzopyridine, 20 pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofuranne, thiophène, benzothio- phène, pyrrolidine ou pipëridine.
Les groupes substituants se fixant sur A comprennent les radicaux alkyle inférieur, alkoxy, alkényle, nitro, hydroxy, ami no, cyano ou halogène.
25 X est de l'hydrogène ou le groupe (R-C(O)-} dans lequel R est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, un radical phényle substitué ou non substitué ou un radical alkylphényle.
Les substituants des radicaux Z et Y, mentionnés ci-dessus, peuvent être définis de façon plus précise.
30 Ainsi, dans la présente description et dans les revendications auxquelles elles donnent lieu: - le terme "alkyle inférieur" s'applique à des radicaux alkyles à chaînes linéaires, ramifiées ou cycliques, comprenant 1 à 6 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, 35 isobutyle, tert.-butyle, pentyle ou cyclohéxyle fixés en n'importe quelle position convenable; - le terme "alkényle inférieur" s'applique aux radicaux alkényles à chaînes 7 linéaires ou ramifiées comprenant 2 à 6 atomes de carbone, notamment des radicaux allyles ou méthallyles; - le terme "alkynylê inférieur" s'applique aux groupes alkynyles à chaînes linéaires ou ramifiées comprenant 2 à 6 atomes de carbone et le radical 5 propargyle étant tout particulièrement convenable; - le terme "alkyloxy inférieur" ou le terme "alkoxy inférieur" s’applique aux groupes alkoxy à chaînes linéaires ou ramifiées comprenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes mëthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy et similaires; . 10 - le terme "alkényloxy inférieur" s'applique aux radicaux alkényloxy inférieurs à chaînes linéaires ou ramifiées ainsi qu'aux isomères de position qui en dérivent, comprenant 2 à 6 atomes de carbone, tels que par exemple les radicaux ëthénoxy, propénoxy, buténoxy et similaires; - le terme "alkynyloxy inférieur" s'applique aux radicaux alkynyloxy à 15 chaînes linéaires ou ramifiées comprenant 2 à 6 atomes de carbone tels que les radicaux éthynyloxy, 2-propynyloxy, 3-butylnyloxy et similaires; - le terme "alkoxy infërieur-alkyle inférieur" s'applique aux radicaux mëthoxymëthyle, éthoxyméthyle, isopropoxyëthyle et similaires; - le terme "alkoxy inférieur-alkoxy inférieur" s'applique par exemple 20 aux groupes méthoxyméthoxy, méthoxyéthoxy, ëthoxyéthoxy, ëthoxyisopropoxy et similaires; - le terme "alkyle infërieur-hydroxy" s'applique par exemple aux radicaux hydroxymëthyle, hydroxy-l-éthyle, hydroxy-2-ëthyle et similaires; - le terme "alkylthio" s'applique aux radicaux méthyltio, éthylthio, iso- 25 propylthio, n-butylthio et similaires; - le terme "alkénylthio inférieur" s'applique aux radicaux 1-propënylthio, 1-buténylthio, 3-penténylthio, et similaires; - le terme "alkylthio inférieur-alkyle inférieur" s'applique notamment aux groupes méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, 2-ëthylthioéthyle, et 30 similaires; - le terme "alkoxy inférieur-(alkyle infërieur)-thio" s'applique notamment aux radicaux méthoxyméthylthio, ëthoxyméthylthio, et similaires; - le terme "halogène" s'applique aux atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et plus spécialement aux atomes de fluor et de chlore; 35 - le terme "alkyle inférieur-halogène" s'applique notamment aux radicaux trifluoromëthyle, trichloromëthyle, et similaires.
Il faut savoir également que certains des substituants, comme c'est
le cas pour les groupes indiqués ci-dessus, peuvent être attachés au noyau Z
8 en deux positions, en général sur des atomes adjacents du noyau, pour former par exemple des composés du type tétralines, tétralones, indanes, indanones, indènes ët similaires.
Les propanolamines adrénergiques classées dans la structure I pour 5 le cadre de la présente invention peuvent être représentées par les médicaments efficaces suivants comprenant des centres d'asymétrie, médicaments dont à titre d'exemple, on peut citer: - acébutolol ou N-{3-acëtyl-4-{2-hydroxy-3-{(l-méthyléthyl)amino)propoxy}-phényl}butanamide; .10 - alprénolol ou 1- {(1-mëthylëthyl )amino}-3- {2-(2-propényl)-phénoxy}-2-propanol; - aténolol ou l-p-carbamoylmëthyl-phënoxy-3-isopropylamino-2-propanol; - bévantolol ou 1-{(3,4-diméthoxyphènëthyl)amino}-3-(m-tolyloxy)-2-propanol: - buprenolol ou l-(tert.-butylamino)-3- {(6-chloro-mtolyl)oxy}-2-propanol; 15 - bunitrolol ou 2-{3-{l,l-diméthyléthyl)amino}-2-hydroxypropoxy}benzoni- trile; - bunolol ou 5-(3-{1,1-diméthyléthyl)amino}-2-hydroxypropoxy}-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone; - exaprolol ou l-(o-cyclohëxylphénoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol; 20 - indanolol ou 1-{indan-4-yloxy}-3- {1-mëthylëthylami no)-2-propanol; - métoprolol ou 1-(isopropyl ami no)-3-{p-(2-mëthoxyëthyl)phënoxy}-2-propanol ; - moprolol ou 1-(2-méthoxyphênoxy)-3- {(1-méthyléthyl)ami no}-2-propanol; - oxprenolol ou l-(isopropylami no)-2-hydroxy-3- {o-(allyloxy)-phénoxy} propane; 25 - pamatolol ou méthyl-{p-{2-hydroxy-3-(isopropylami no)-propoxyjphènëthyl} carbamate; - penbutolol ou l-(2-cyclopentylphénoxy)-3- {l,l-dimëthyléthyl)amino}-2-propanol ; - pargolol ou l-(tert.-butylamino)-3-{o-(2-propynyloxy)phënoxy}-2- 30 propanol ; - procinolol ou l-(o-cyclopropylphënoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol; - practolol ou l-(4-acétamidophénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol; - tiprenolol ou l-{(l-mëthylëthyl)amino}-3-{2-mëthylthio)-phénoxy}-2-propanol; 35 - tolamolol ou 4-{2-{{2-hydroxy-3-(2-méthylphénoxy)propyl}amino}ëthoxy) benzamide; - toliprolol ou l-(isopropylamino)-3-(m-tolyloxy)-2-propanol; - nadolol ou l-(tert.-butylamino)-3-{(5,6,7,8-tëtrahydro-cis-6,7- 9 dihydroxy-l-naphthyl)oxy}-2-propanol; - pindolol ou 1-(indol-4-yloxy)'3-(isopropylamino)-2-propanol; et - timolol ou l-’(tert.-butylamino)-3-{(4-morpholino-l,2,5-thiadiazol- 3-yl)oxy)-2-propanol.
5 Ces propanolamines β-adrénergiques sont connues de l'homme de l'art et * apparaissent dans le Merck Index, Unlisted Drugs, USAN and USP Dictionary of Drug Names, and Annual Reports in Médicinal Chemistry, Vol. 10, pages 51-60 (1975), and ibid., Vol. 14, pages 81-90 (1979).
Certaines conventions sont utilisées par l'homme de l'art pour 10 désigner la rotation optique et la configuration spatiale des isomères . ' optiques. Les énantiomères isolés sont habituellement désignés selon la rotation optique qu'ils produisent par (+) ou (-), (1) ou (d) ou des combinaisons de ces symboles. Les symboles L et D et les symboles S et R qui signifient gauche et droit respectivement désignent une configuration 15 spatiale absolue de l'énantiomère. Une résolution complète faisant emploi du procédé selon la présente invention est décrite en détail dans le paragraphe suivant ayant pour titre "description de mises en oeuvres spécifiques". L'attribution d'une configuration absolue aux énantiomères distincts est hypothétique et fondée sur l'usage habituel qui est de conférer 20 que les aryloxypropanoles β-adrénergiques énantiomères à rotation négative présentent la configuration S.
Le schéma ci-après, schéma 1, illustre la méthode de résolution d'un mélange racëmique de propanolamines β-adrënergiquesà l'aide du procédé selon la présente invention.
25 Dans le schéma 1 : X, Y et Z sont tels que définis ci-après; i Ar représente un groupe aryle tel qu'un radical phënyle, phënyle substitué ou naphthyle, de préférence un naphthyle;
Ri peut être un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, de ; 30 préférence un radical méthyle; et l'astérisque mentionne les centres d'asymétrie de la molécule.
Il est bien entendu que d'autres isocyanates optiquement actifs tels que le menthyle isocyanate peuvent également être utilisés dans le cadre de la présente invention.
35 L'étape !.l du schéma 1 ci-après implique la réaction d'une propanol- amine adrénergique avec un isocyanate chiral de structure II pour conduire à une paire de nouveaux diastêrêomères de l'urée de formule III.
10
Schéma 1 R1 * i (étape 1) *
Z-O-CH-CH-CHNH-Y + Ar- C-N=C=0 -* Z-0-CHo-CH-CHo-N-Y
i · 2,2, 5 ΟΧ H OX C=0
(chiral) NH
*
(mélange (H) Ar-CH
racémiaue) il
. ' tV R
(i) · III (paire de diastéréomères) ' * séparation en dias- téréomères individuels {
(R), (R)-III (R),(S)-III
15
or (S),(S)-III or (S),(R)-III
NH2NH2 (étape 3) NH2NH2
V
20 00“ or (S)-I „ (S)- or (R)-I
Pour effectuer la réaction de l'étape 1, il suffit d'agiter entre-elles des quantités équimolaires de l'amine adrénergique, sous sa forme de base 1ibre et de l'isocyanate chiral dans un solvant organique liquide inerte, pendant plusieurs heures à environ 25°C. La température peut être comprise 25 entre la température ambiante et la température du reflux du liquide organique particulier utilisé en tant que milieu réactionnel. Cette réaction est, en général, complète en 4 à 8 heures. Parmi les liquides réactionnels convenables susceptibles d'être employés, on peut citer, à titre non limitatif, benzène, têtrahydrofuranne, dibutyléther, dîméthoxyéthane, etc.
30 Un milieu liquide de réaction utilisé de préférence est le benzène.
Dans de nombreux cas, le choix d'un milieu liquide de réaction convenable influe sur la séparation des urées diastéréomères du fait que l'un des diastéréomères peut être soluble dans le liquide et que l’autre y est insoluble. Dans d'autres cas, oû la séparation n'est pas aussi aisément 35 accomplie, la séparation physique prévue dans la deuxième étape du schéma 1 peut être effectuée par chromatographie ou recristallisation fractionnée.
La séparation des paires de diastéréomères, à l'aide des méthodes classiques, est bien connue de l'homme de l'art.
11
Après séparation en des diastéréomères de l'urée individuelle, l'amine adrénergique énantiomère est produite dans l'étape 3 par amenée au reflux d'un équivalent du composé d'urée III en présence d'un hydrate d'hydrazine à 85-99% dans l'éthanol. La quantité d'hydrazine en excès peut 5 être comprise entre 2 et 20 équivalents quoique 5 équivalents se soient révélés être la proportion préférée. Cette réaction est, en général, achevée en une heure ou moins. L’isolation et la purification de l'amine énantiomère est grandement facilitée par emploi d'un agent de balayage nuclëophile tel qu'un acide α-céto-carboxylique, de préférence un acide α-cëto-alkanoïque 10 comprenant 3 à 10 atomes de carbone et plus particulièrement l'acide pyru-. · vique. En général, on emploie l'acide α-céto-carboxyTique en une quantité constituant un excès par rapport aux équivalents d'hydrazine employée.
Après liaison de l'excès de l'agent de type hydrazine nuclëophile avec Va-cëto-acide, on obtient un adduct résultant que Ton élimine aisément 15 par traitement à l'aide d'une base puis à un lavage à l'eau des produits de la réaction dissous dans une phase organique.
La présente invention, ainsi qu'il est mentionné, est particulièrement adaptable à une résolution à grande échelle et, à cet égard, est intéressante tant du point de vue économique que du point de vue pratique.
20 Le procédé est mis en oeuvre sous la forme de trois étapes succes sives partant de l'amine α-adrënergique sous forme d’un mélange racémique en passant par les urées diastëréomêres et la production des isomères sous la forme optiquement pure.
Les étapes formant ce procédé sont les suivantes: 25 (Γ) traitement d'une aryl- ou hétaryloxypropanolamine a-adrénergique convenable, sous forme d'un mélange racémique, par un isocyanate . chiral tel que du l-(l-naphthyl)ëthyl isocyanate résolu, sous agitation durant 6 à 12 heures dans un milieu liquide organique inerte constitué par exemple de benzène, à une température comprise 30 entre la température ambiante et la température du reflux du milieu liquide organique de façon â conduire à la formation d'urées dias-téréomères III,; (2) séparation des diastëréomêres en diastëréomêres distincts à l'aide de techniques de séparation physiques classiques, bien connues de 35 l'homme de l'art, et (3) réaction des diastëréomêres distincts du dérivé de l'urée à la température du reflux pendant environ une heure ou moins, dans l'alcool, de préférence l'éthanol, en présence d'un excès d'hydrate d'hydrazine 12 à 85-99¾. après quoi le solvant éthanolique est éliminé et le résidu est dissous dans 1'acëtonitri 1e et on ajoute un excès d'un acide cx-céto-carboxylique tel que l'acide pyruvique, puis on agite le mélange à température ambiante pendant 8 à 12 heures.
5 Le traitement du mélange réactionnel de l'étape III implique une étape de purification par extraction acide base conduisant à l'amine énantiomère respective correspondant au dérivé d'urée diastérëomère employé.
Le procédé selon la présente invention est en outre illustré par les exemples suivants qui s'appliquent à l'un des modes de réalisation . 10 préférés de l'invention, quoique ces exemples ne puissent, en aucune façon, être considérés comme limitant la portée de la présente invention. Les points de fusion sont déterminés à l'aide d'un appareil à point de fusion capillaire, de type Thomas Hoover, et ne sont pas corrigés. Toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades.Les dëtemiinations du pou-15 voir rotatif sont effectuées à l'aide d'un polarimêtre automatique, de type Bendix-NPL 1169, â lecture digitale.
Les (R)-(-)-(1-naphthy 1)éthyles isocyanates peuvent être préparés ainsi qu'il est indiqué dans la littérature, par exemple dans l'Article de Pirkle, et al., J. Org. Chem. 39 (1974) pages 3904-3906) ou peuventrêtre éga-20 lement achetés dans le commerce, par exemple chez Aldrich Chemical Company.
Le Schéma 2 illustre un mode de réalisation préféré du procédé selon la présente invention appliqué au bucindolol (IA) qui est un agent antihypertensif présentement sous investigations cliniques.
Dans les exemples qui suivent, les caractéristiques du spectre 25 de résonnance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent aux déplacements chimiques (6) exprimés en tant que parties par million (ppm) par rapport au tétramëthylsilane (TMS) utilisé en tant que référence. La zone relative men-* ? tionnée dans les différents déplacements des données de spectre RMN H correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier 30 de la molécule. La nature des déplacements pour ce qui concerne leur multiplicité est indiquée comme étant singulet large (bs), singulet (s), multiplet (m), ou doublet (d). Les abréviations employées sont les suivantes: . DMS0-d6: deutérodimëthylsulfoxyde; . CDC13 : deutérochloroforme 35 les autres étant classiquement employées.
La description des spectres infra-rouges (IR) comprend uniquement les nombres d'ondes d'absorption en (cm-1) correspondant à des groupes d'identification fonctionnels..
13 ’ Schéma 2 CH3~CHN=C=0 H yk0 (R, S)-IA (l)-(z)-11 Ni S-C-Me
séparation CR),(R)- and CS), (R)-III
15 f i-1 (R),(R)-III (S),(R)-III · 20
NH2NH2;H20 EtOH NH2NH2;H20 EtOH
78°C I 78qc
CR)-(+)-IA ' ' (S)-(-)-lA
25
Les déterminations infra-rouges sont réalisées avec emploi de bromure de potassium (KBr) agissant en tant que diluant.
Les résultats des analyses élémentaires sont indiqués en tant que ’ pourcentages en poids.
30 EXEMPLE 1 Dérivés d'urées diastërëomères de bucindolol
Une solution chaude de sel de chlorhydrate de bucindolol (100 g, 0,28 mole) et 2,5 litres d'eau sont rendus basiques par addition d'une solution de NaOH à 10%. Le bucindolol est le 2-{2-hydroxy-3-((2-(lH-indol-35 3-yl)-l,l-dimëthyléthyl}amino}propoxy}benzonitrile (cf. Kreighbaum, et al.
U.S. Patent n° 4.234.595 patented November 18, 1980, and Journal of Médicinal Chemistry, 23:3, 285-289 (1980). Après refroidissement du mélange on sépare par décantation une couche aqueuse du milieu basique et la gomme * 14 résiduaire est rincée à T aide d'H20, puis recri stallîsëe dans de l'alcool isopropylique (500 ml) ce qui conduit à l'obtention de 80 g de bucindolol sous forme de sa base libre présentant un point de fusion de 126-128°C.
La couche aqueuse est conservée pendant la durée d'une nuit à 15°C et on 5 en sépare un précipité par filtration, on lave ce précipité à l'aide d'eau, puis le sèche dans l'air pendant la durée d'une nuit, ce qui conduit à l'obtention de 3,5 g de bucindolol sous forme de base libre. Cette matière, formée d'un mélange de R,S-bucindolol base est alors dérivatisée. Un mélange de R,S-bucindolol base (1,8 g, 0,05 mole), de (R)-(-)-l-10 (1-naphthyl-êthylisocyanate (1,0 g, 0,05 mole) et de benzène (100 ml) est agité à 25°C durant 6 heures. On sépare un solide blanc par filtration et le sèche dans l'air, ce qui conduit à l'obtention de 1,24 g de (S),(R)-N-{3-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxypropyl) -N-{1,1-dimëthyl-2-(ΙΗ-i ndol-3-yl)-éthyl}-N'-{l-(l~naphthyl)ëthyl}urëe. Ce dérivé d'urée présente un point de 15 fusion à 167-168°C et donne un simple spot en TLC (sur gel de silice, l'éluant consistant en un mélange CH2Cl2-acêtate d'éthyle 9/1) et un pouvoir rotatif de {a}p5-14° (C: 0,5«, CH30H).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C35H36NZ4.O3 20 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
, 1 - calculées 74,98 6,48 10,00 - trouvées 74,89 6,46 9,74 RMN (DMS0-d6): 1,38 (6,s); 1,52 (3,d{6,7 Hz}); 3,35 (4,m); 3,94 (3,m); 25 5,70 (l,m); 6,23 (l,bs); 7,01 (5,m); 7,59 (11,m); 8,27 (l,d{9,5 Hz}); 10,72 (l,bs).
IR (KBr) : 745, 1110, 1260, 1490, 1530, 1600, 1630, 2230, 2930, 2970, 3050, 3350 et 3410 cm~\
Le filtrat benzénique précité est concentré à sec et la matière ré- 30 siduelle est chromatographiée sur gel de silice, l'éluant consistant en un mélange 9/1 CH2Cl2-acëtate d'éthyle; on obtient ainsi 0,70 g de (R),(R)- N-{3-(2-cyanophënoxy).-2-hydroxypropyl}-N-{1,1-dimëthyl-2-(lH-indol-3-yl) éthyl}-N'-{l-( l-naphthyl)éthyl}urëe sous forme d'une mousse. Cette ma- 25 tière qui ne cristallise pas présente un pouvoir rotatif de {a}Q -119° 35 (C 0,5%, CH3OH).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu prësentela formule
CssHseN^Os, g Ac 15 ' et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées 73,49 6,67 9,27 - trouvées 73,29 6,60 9,18 5 RMN (DMSO-de): 1,36 (3,s); 1,52 (6,m); 3,36 (4,m); 3,92 (3,m); 5,76 (l,m); 6,30 (l,bs); 7,00 (5,m); 7,55 (11,m); 8,26 (l,d{9,0 Hz}); 10,78 (1,bs); IR (KBr) : 745, 1115, 1260, 1495, 1540, 1600, 1635, 2220, 2930, 2980, 3060, 3350 et 3420 an-*·.
• 10 En traitant des mélanges racémiques d'autres amines adrénergiques - · de formule I par des isocyanates chiraux II à l'aide de méthodes réaction nelles semblables à celles qui ont été décrites ci-dessus, on obtient des intermédiaires d'urée diastërëomère. Certains exemples additionnels relatifs à ces composés sont donnés dans le tableau I.
15 Tableau I
Dérivés de propanolamine urée adrénergique R1 R1 * : * y * ZOCH CHCH NHY + ArCHN=C=0 -* ZOCH^CHCH NHCNHCHAr 20 m
OX OX O
. t (I) (II) (III) _I_' II_ 25 Exemple X _Y_ _Z_ R _Ar y 2 H ^ t 2-cyanopyridyl Me phenyl
H
3 H 1-Pr 2-(2-propenyl)phenyl Me 1-naphthyl ^4 H i-Pr 1-naphthyl Me 1-naphthyl
-Q
5 H t-Bu )—( Me phenyl 35 6 H i-Pr 2-(2-propenyloxy)- Me phenyl phenyl * 16 , 7 H i-Pr A-(lH-indolyl) Et phenyl 8 H i-Pr 4-acetanilide Me 1-naphthyl 9 H i-Pr 2-(methylthio)phenyl Me 1-naphthyl g 10 H i-Pr 2-cyanopyridyl Et 1-naphthyl 11 H t-Bu 2-cyanopyridyl Me 4-nitrophenyl 12 acetyl 2-(benzothiophen- 2-cyanopyridyl Me 1-naphthyl 3-y1)-1,1-dimethyl ethyl ^ 13 E 2-(lH-indol-3-yl)- 2-cyanopyridyl Me 1-naphthyle 1,1-dimethylethyl
Veuillez noter que dans le Tableau I ainsi que dans cette description et les revendications auxquelles elles donnent lieu, on entend par: . i-Pr: isopropyle; 15 . t-Bu: tertio-butyle; . Me : méthyle; et . Et : éthyle.
De mêmes les degrés sont exprimés en degrés centigrades.
EXEMPLE 14 20 ^ Enantiomères de (5) et (R)-bucindolol
Un diastérëomère isolé du dérivé de l'urée de l'Exemple 1 est chauffé à température du reflux durant 30 minutes dans l'éthanol absolu en présence de cinq équivalents d'hydrate d'hydrazine à 99%. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est dissous dans Vacétoni-25 trile et cinq équivalents d'acide pyruvique sont ajoutés. La solution est agitée à 25°C pendant la durée d'une nuit, puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu que l'on dissout dans EtOAc. La solution d'EtOAc est lavée-par chaque fois trois portions de NaOH IN et d'eau, séchée (sur MgS0<* anhydre), filtrée et concentrée. On ajoute alors un ëaui-30 valent d'acide cyclohexane sulfamique à la solution du résidu obtenu dans l'éthanol absolu. Le mélange est alors refroidi et l'on recueille, par filtration, le sel qu-i précipite. La recri stall isati on dans le mélange ëthanol/éther isopropylique (Darco G-60) conduit à l'obtention d'échantillons pures du point de vue analytique de chacun des isomères.
35 a) isomère (S)-(-): point de fusion 180-181°C, {α}^5-15,0° (C 1, CH30H).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C22M25N3O2 sCôHisNOsS
17 ' et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées 61,98 7,06 10,33 - trouvées 62,12 7,08 10,31 5 RMN (DMSO-de): 1,16 (4,m); 1,29 (6,s); 1,60 (4,m); 1,99 (2,m); 3,16 (5,m); 4,29 (3,m); 7,20 (6,m); 7,68 (3,m); 8,20 (4,bs); 11,12 (l,bs).
IR (KBr) : 745, 1040, 1210, 1250, 1450, 1495, 1600, 2230, 2860, 2930, 3050, 3300 et 3400 cm-1.
10 b) isomère (R)-(+): point de fusion 179-180°C {a}^5+15,5° (C 1, CH30H).
- A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C22H25N3O2,CßH13NO3S et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
15 - calculées 61,98 7,06 10,33 - trouvées 62,07 7,14 10,11 RMN (DMS0-d6): 1,14 (4,m); 1,28 (6,s); 1,60 (4,m); 1,94 (2,m); 3,70 (5,m); 4,25 (3,m); 7,20 (6,m); 7,68 (3,m); 8,00 (4,bs); 11,00 (l,bs).
20 IR (KBr) : 745, 1035, 1215, 1245, 1450, 1495, 1600, 2220, 2860, 2940, 3050, 3210 et 3300 cm-1.
En partant des diastereomeres d'urée qui en dérivent de façon convenable, d'autres exemples de propanolamines adrénergiques de formule I peuvent être résolus en utilisant pratiquement les mêmes procédés que 25 ceux qui ont été décrits ci-dessus. Certaines propanolamines de formule I supplémentaires, susceptibles d'être résolues, sont données dans le tableau 2.
v . Tableau 2
Propanolamines adrénergiques 30 z-o-ch2-c-ch2-nhy ox
Exemple X _Y_ ____?_ 35 15 H i-Pr 2-(2-propenyl)phenyl 16 H i-Pr 1-naphthyl f
1 ' 18 17 H t_BU
^ 18 H i-Pr 2-(2-propenyloxy)phenyl 19 H i-Pr 4- (lH-indolyl) 20 H i-Pr 4-acetanilide 21 H i-Pr 2-methylthiophenyl ^ 22 H i-Pr 2-cyanopyridyl 23 H t-Bu 2-cyanopyridyl 24 acetyl 2-(benzothiophen-3-yl)- 2-cyanophenyl 1,1-dimethylethyle 15 25 H 2-(indol-3-yl)-l,l- 2-cyanopyridyl dimethylethyle 26 H i-Pr _^^_NHC0CH2CH2CH2 C-CH.
»I J
0_ 20 27 H i-Pr _^Q\_CH2CONH2 28 H ra2ra2 \0/°Me 3-methylphenyl OMe 29 H t-Bu \0/ ch3 - 30 H t-Bu 2-cyanophenyl 2q 31 H t-Bu 2-cyclohexylphenyl 32 H i-Pr 4-indanyl 33 H i-Pr 4- (or 7-) indenyl 35 34 H i-Pr CH2CH2OCH3 35 H i-Pr 2-methoxyphenyl » 19 36 H i-Pr -<^)~CH2CH2NHCOOCH3 37 H t-Bu 2-cyclopentylphenyl
5 -O
3B H t-Bu y^y
OCH2C=CH
39 H i-Pr 2-cyclopropylphenyl 10 40 H CH2CH20—(Cj)~com2 2-methylphenyl 41 H i-Pr 3-methylpheny 1 15 42 H t-Bu / \
OH OH
-r- 43 H t-Bu II 1 \_/ 20 b
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention.
*
Claims (19)
1.- Procédé de résolution d'un dérivé racëmique d'aryl- ou hétaryl-oxypropanolamines β-adrénergiques de formule I Z-0-CH2-CCH2-NHY 5 0X (I) dans laquelle: Z est un radical aryle substitué ou non-substitué tel que par exemple les radicaux phényle, tétralyle, indanyle, indényle ou naphthyle, ou un radical hétaryle substitué ou non-substitué tel que par exemple 10 les radicaux pyridine, benzopyridine, pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofuranne, thiophène, benzotniophène, pyrimidine, ou thiadiazole, w le ou les substituants liés à Z appartenant aux groupes formés par les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkényle inférieur, alkényloxy inférieur, alkynyle inférieur, alkynyloxy inférieur, 15 alkylthio inférieur, alkanoyle inférieur, alkyle infërieur-hydroxy, cyano, cycloalkyle inférieur, cycloalkényle inférieur, carbamoyle, alkylcarbamoyle inférieur, alkyle infërieur-carbamoyle, alkyle infé-rieur-carbamoyle-alkoxy inférieur, alkyle infén'eur-alkoxy inférieur, N-morpholino, hydroxy, et halogène; 20. est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone ou le groupe AB . . t dans lequel: A est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone linéaire ou ramifié;„ et 25. est choisi dans le groupe comprenant le groupe Z tel que défini ci-dessus, et le furanne, le benzofuranne, le thiophène, le benzothiophène, la pyrrolidone, et la pipëridine; * X est un atome d'hydrogène ou un groupe {R-C(0)-}, dans lequel: 30. est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, phé nyle, phényle substitué ou alkylphényle, ledit procédé comprenant: (1) le traitement d'une aryl- ou hétaryloxypropanolamine ß-adrenergique de formule I avec un isocyanate chiral de formule II 35 R1 Ar-C-N=C=0 (II) H 21 dans laquelle: Ar est un radical aryle, par exemple phényle, phényle substitué ou naphthyle, et R1 est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, 5 de façon à conduire à une paire de dérivés d'urées diastëréomères de formule III Z-0-CH2-CH-CH2-N-Y OX C=0 NH 10 * Ar-CH (III) R1 dans laquelle: R1, Ar, X, Y et Z sont tels que définis ci-dessus; 15 (2) la séparation de la paire de dérivés d'urées diastëréomères de for mule III en des diastëréomères d'urées individuels; et (3) si on cherche à obtenir une propanolamine énantiomère distincte à traiter le diastëréomère d'urée individuel ainsi séparé par un excès d'hydrate d'hydrazine et, de préférence, par un excès d'un acide 20 α-céto-carboxylique de façon à produire la propanolamine énantiomère séparée.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Z est un noyau phényle substitué en position ortho.
3. Procédé suivant la revendication’!, caractérisé en ce que Z 25 est un noyau pyridine substitué en position ortho.
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un radical alkyle comprenant 2 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et B est un système comprenant un noyau indole.
5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X 30 est un atome d'hydrogène.
6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un radical méthyle ou Ar est un radical 1-naphthyle.
7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide α-cëto-carboxylique utilisé dans l'étape (3) est l'acide pyruvique. 35 8.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que cinq équivalents d'hydrazine et environ cinq équivalents d'acide pyruvique par équivalent d'urée intermédiaire III sont employés. , 22
9,- Procédé suivant une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le composé de formule I est choisi dans le groupe comprenant: acébutolol, alprenolol, aténolol, bevantolol, buprenolol, bunitrolol, bunolol, exaprolol, indanolol, métoprolol, moprolol, oxprenolol, pamatolol, 5 penbutolol, pargolol, procinolol, practolol, tiprenolol, tolamolol, toii-prolol, nadolol, pindolol, et timolol.
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule I est le 2-{2-hydroxy-3-{{2-(lH-indol-3-yl)-l,l-dimé-thyléthyl}amino}propoxy}benzonitrile et en ce que l'isocyanate chiral 10 est le (R)-(-)-l-(l-naphthyl)-éthyle isocyanate.
11.- Dérivés d'urées intermédiaires de formule III présentant la formule: Z-0-CH2CH-CH2-N-Y 0X C=0
15 NH Ar-CH (III) Ri dans laquelle: Z est un groupe aryle substitué ou non-substituë tel qu'un radical 20 phényle, tétralule, indanyle, indényle et naphthyle; ou un radical hëtaryle substitué ou non-substituë tel que pyridine, benzopyridine, pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofuranne, thiophène, benzothio-phène, pyrimidine, ou thiadiazole; le ou les substituants liés à Z appartenant aux groupes formés par 25 les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkényle inférieur, alkénoloxy inférieur, alkynyle inférieur, alkynyloxy inférieur, alkylthio inférieur, alkanoyle inférieur, alkyle inférieur-hydroxy, cyano, cycloalkyle inférieur, cycloalkënyle inférieur, carbamoyle, alkylcarbamoyle inférieur, alkyle infërieur-carbamoyle, alkyle infé-30 rieur-carbamoyle-alkoxy inférieur, alkyle inférieur-alkoxy inférieur, N-morpholino, hydroxy, et halogène; Y est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone ou le groupe AB dans lequel: 35. est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone li néaire ou ramifié; et B est choisi dans le groupe comprenant le radical Z tel que défini ci-dessus, et les radicaux furanne, benzofuranne, thiophène, benzothiophène, pyrrolidone et pipéridine; 23 X est un atome d'hydrogène ou un groupe (R-C(O)-), dans lequel: R est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone phényle, phënyle substitué ou alkylphényle,
5 Ar est un groupe aryle tel que phényle, phényle substitué ou naphtyle; et * ' R1 est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone.
12.- Dérivés d'urée selon la revendication 11, caractérisés en ce if que Z est un noyau phényle substitué en ortho. 10 13.- Dérivés d'urée selon la revendication 11, caractérisés en ce que Z est un noyau pyridine substitué en ortho.
14.- Dérivés d'urée selon la revendication 11, caractérisés en ce que A est un radical alkyle comprenant 2 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié, et B est un système un noyau indole. 15 15.- Dérivés d'urée selon la revendication 11, caractérisés en ce que X est un atome d'hydrogène.
16. Dérivés d'urée selon la revendication 11, caractérisés en ce que R1 est un radical méthyle et Ar est un radical 1-naphthyle.
17. Dérivés d'urée selon la revendication 11, consistant en
20 N- {3- ( 2-cyani phënoxy)-2-hydroxypropyl}-N-{1,1-diméthyl-2-{ΙΗ-i ndol-3-yl) éthyl}-N'-{l-(l-naphthyl)éthyl}urêe.
18. Procédé de production d'un composé de formule III tel que défini dans la revendication 1, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule I tel que défini ci-dessus avec un composé de formule 25. ii tel que défini ci-dessus pour produire une paire de dérivés d'urées diastërëomères de formule III, puis, le cas échéant, à séparer ladite paire de dérivés d'urées diastereomeres de formule III.
19. A titre de médicaments pour réduire les effets biologiques induits résultant de l'administration d'un mélange racëmique d'un agent 30 β-adrënergique à un mammifère, un médicament comprenant un mélange racëmique d'oxypropanolamine β-adrënergique de formule I selon une quelconque des revendications 1 à 10.
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