CH673650A5

CH673650A5 -

Info

Publication number: CH673650A5
Application number: CH4429/87A
Authority: CH
Inventors: George William Holland; Ferdinand Lee; Hans Maag; Perry Rosen
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-12-01
Filing date: 1987-11-13
Publication date: 1990-03-30
Also published as: US4808734A; AT392071B; FR2607500A1; DK627887A; JPS63145276A; DE3740596A1; SE8704771L; AU604792B2; IT1223391B; GB2198131A; IT8722815A0; GB2198131B; NZ222724A; GB8727992D0; BE1001109A3; DK627887D0; AU8190887A; ATA313787A; ZA878946B; NL8702881A

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

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worin Z = CH-CH2- oder -CH = CH-, R Wasserstoff oder nieder-Alkyl, Rs Wasserstoff oder nieder-Alkanoyl, Ri nieder-Alkyl oder Fluor und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das 65 es gebunden ist, einen Cycloalkylring mit 3-7 C-Atomen darstellt, und wobei die punktierte Bindung gesättig oder nicht gesättigt sein kann.

Salze davon und optische Antipoden, Racemate und Diaste-

reomere. Diese Verbindungen sind als Mittel zur Hemmung der Blutplättchenaggregation, als Vasodilatatoren, als cytoprotektive und antiulcerogene Mittel von Wert. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I bei topischer Verabreichung zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen wie Sclerodermie wertvoll.

Der hier verwendete Ausdruck «nieder Alkyl» beinhaltet geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen wie Methyl und Äthyl. Der hier verwendete Ausdruck «nieder Alkancarbonsäuren» umfasst Alkancarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen wie Ameisensäure und Essigsäure. Der Ausdruck «nieder Alkanoyl» bezeichnet den Säurerest einer Alkancarbon-säure. Bevorzugte Alkanoylgruppen sind Acetyl, Kvaloyl, Butyiyl, Propionyl und insbesondere Acetyl. Der Ausdruck «Halogen» oder «Halo» umfasst, sofern nicht anders angegeben, Fluor,

Chlor, Brom und Jod. Beispiele von Alkalimetallen sind Lithium, Natrium und Kalium.

Der Ausdruck «Çycloalkyl» bezeichnet Reste von gesättigten Ringen, die nur Kohlenstoff und Wasserstoff und 3-7 C-Atome im Ring enthalten, wie Çyclopropyl, Çyclopentyl, Cyclohexyl und Çycloheptyl, wobei Ringe mit 5-6 C-Atomen bevorzugt sind.

Erfindungsgemäss können alle Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen C-Atomen als Racemate erhalten werden. Diese Racemate können in an sich bekannter Weise im Verlauf des Herstellungsverfahrens gespalten werden, wobei man die entsprechenden optisch reinen Enantiomeren erhält. Andererseits können die beanspruchten optisch aktiven Enantiomeren, Racemate oder Diastereomere der Formel I je nach der Form des als Ausgangsmaterial der Formel III verwendeten Verbindung erhalten werden.

In den hier angegebenen Strukturformeln bedeutet eine keilförmige Bindung (-4), dass der Substituent in ß-Stellung (oberhalb der Molekülebene) steht, eine unterbrochene Linie (...),

dass der Substituent in a-Stellung (unterhalb der Molekülebene) steht und eine wellenförmige Linie (~), dass der Substituent entweder a- oder ß-Konfiguration hat oder Gemische dieser beiden Isomeren darstellt. Die hier angegebenen Strukturformeln sollen nicht auf die bestimmte gezeigte Form beschränkt sein, sondern alle Enantiomeren und Racemate umfassen.

Der hier verwendete Ausdruck «Aiyl» bezeichnet eine einkernige, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wie Phenyl, die unsubstituiert oder in einer oder mehreren Stellungen mit nieder Alkylendioxy, Nitro, Halo, nieder Alkyl oder nieder Alkoxy substituiert sein kann und mehrkernige Aiylgruppen, wie Naphthyl, Anthiyl, Phenanthryl, die unsubstiuiert oder durch einen oder mehrere der oben angegebenen Substituenten substituiert sein können. Die bevorzugten Arylgruppen sind substituierte und unsubstiuierte einkernige Aiylgruppen, insbesondere Phenyl.

Der Ausdruck «eine durch Säurekatalyse abspaltbare Ätherschutzgruppe» bezeichnet jede Äthergruppe zum Schutz einer Hydroxygruppe, die durch säurekatalysierte Spaltung die freie Hydroxygruppe liefert. Geeignete Ätherschutzgruppen sind beispielsweise der Tetrahydropyranyläther oder der 4-Methoxy-tetra-hydropyranyläther. Andere Beispiele sind Arylmethyläther wie Benzyl, Benzylhydiyl oder Trityläther oder a-nieder Alkoxy-nie-der alkyläther, beispielsweise Methoxymethyläther oder Tri(nieder alkyl)silyläther wie Trimethylsilyläther; Diphenyl-t-butylsilyläther oder Dimethyl-t-butylsilyläther. Die bevorzugten Ätherschutzgruppen, die durch säurekatalysierte Spaltung entfernt werden können, sind t-Butyl und Tetrahydropyranyläther sowie Tri(nieder alkyl und/oder aiyl)silyläther, insbesondere Dimethyl-t-butylsily-läther und Diphenyl-t-butylsilyläther. Die säurekatalysierte Spaltung wird durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure ausgeführt. Bevorzugte anorganische Säuren sind Mineralsäuren wie Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren. Bevorzugte organische Säuren sind nieder Alkancarbonsäuren wie Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure. Die säurekatalysierte Spaltung kann in einem wässrigen Medium oder in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Wenn eine organische Säure

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oder ein Alkohol verwendet wird, können diese als Lösungsmittel dienen. Im Falle von Tetrahydropyranyläthern wird die Spaltung im allgemeinen in wässrigem Medium ausgeführt. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch, und die 5 Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden.

Der Ausdruck «Esterschutzgruppe» bezeichnet Esterschutzgruppen, in denen eine Hydroxygruppe durch Veresterung mit einer organischen Säure, die auf Hydrolyse die freie Hydroxy-io gruppe liefert, geschützt ist. Bevorzugte hydrolysierbare Ester, mit denen eine Hydroxygruppe geschützt werden kann, sind solche, die durch Reaktion der Hydroxygruppe mit einer nieder Alkan-carbonsäure mit 1-7 C-Atomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und mit Aiylcarbonsäuren wie Benzoesäure und Aiyl-15 nieder-alkancarbonsäuren, wobei Aiyl wie oben definiert ist und die nieder Alkancarbonsäure 2-7 C-Atome enthält, gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel I einschliesslich ihrer Salze, optischen Antipoden, Racemate und Diastereomere zeichnen sich 20 durch besondere Stabilität aus und können oral, topisch oder intravenös verabreicht werden.

Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbaren Salze in einer Vielzahl von pharmazeutischen Präparaten angewandt werden. 25 Beispiele solcher Präparate sind Tabletten, Pillen, Pulver und Kapseln. Diese pharmazeutischen Präparate mit den Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch anwendbaren Salzen können in herkömmlicher Weise durch Vermischen der aktiven Wirkstoffe mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen anorgani-30 sehen oder organischen Träger erhalten werden. Typische pharmazeutische anwendbare Träger sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile Öle, Polyalkylenglykole und Vaseline. Die pharmazeutischen Präparate können auch nicht-toxische Hilfssubstanzen wie Emulgatoren, 35 Konservierungs- und Netzmittel enthalten, beispielsweise Sorbi-tanmonolaurat, Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitan und Dioctylnatriumsulfosucciant.

Die täglich zu verabreichende Dosierung der Verbindungen hängt natürlich von der Art der Verbindung, der Art der Verabrei-40 chung und dem Körpergewicht des Patienten ab. Die Dosierung kann nicht in engen Grenzen festgelegt werden, sondern stellt üblicherweise eine wirksame Menge für die pharmakologische Funktion des Prostacyclins dar. Eine repräsentative Verabreichungsart der Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeu-45 tisch anwendbaren Salze ist die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln. Hierbei können die Verbindungen der Formel I oder deren Salze in einer Dosierung von 0,1 ug bis 0,50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch 50 topisch verabreicht werden. Die topische Verabreichung ist besonders geeignet zur Verhütung und Behandlung von Claudicatio durch Erhöhung der Deformierbarkeit der roten Blutzellen. Hierbei verstärken die Verbindungen die Zirkulation der roten Blutzellen dadurch, dass sie deren Deformierbarkeit fördern, so dass 55 diese Zellen Gefasse mit kleinem Durchmesser passieren können. Diese Aktivität macht die Verbindungen wertvoll zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen wie Sclerodermie. Weiterhin können die Verbindungen topisch verabreicht werden, um den Blutdruck zu senken.

60 Zur topischen Verabreichung auf die Haut werden die vorgenannten Verbindungen vorzugsweise in Form von Salben, Tinkturen, Pflastern, Crèmes, Gelen, Lösungen, Lotionen, Sprays und Suspensionen eingesetzt. Jede konventionelle Anwendungsform für die Kopfhaut oder die Haut kann erfindungsgemäss Verwen-65 dung finden. Bevorzugte Anwendungsformen sind Gele, Lotionen, Crèmes, Lösungen und Pflaster. Diese pharmazeutischen Präparate zur topischen Verabreichung auf die Haut können durch Vermischen der Wirkstoffe mit nicht-toxischen therapeuti-

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sehen, inerten, flüssigen oder festen Trägern, die üblicherweise in solchen Präparaten verwendet werden, hergestellt werden. Die Präparate sollten mindestens 0,0005 Gewichtsprozent aktiven Wirkstoff bezogen auf das Gesamtgewicht der Komposition enthalten. Der aktive Wirkstoff, das heisst die Verbindungen der Formel I, kann in topischen Präparaten jedoch in Mengen, die 10% deutlich überschreiten, das zum Beispiel bis zu 20 Gewichtsprozent enthalten sein. Im allgemeinen ist es bevorzugt, dass die Präparate etwa 0,01 bis 10 Gewichtsprozent aktiven Wirkstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats, enthalten. Obschon die Präparate vorzugsweise ein- oder zweimal täglich auf die Haut aufgebracht werden, können sie auch nach den Bedürfnissen des Patienten angewandt werden. Der aktive Wirkstoff kann erfindungsgemäss in wässriger Lösung oder als alkoholische Lösung wie in Äthylalkohol verwendet werden.

Zur Herstellung der oben beschriebenen topischen Präparate können Zusätze wie Konservierungsmittel, Verdicker, Parfums und ähnliche in der pharmazeutischen Technik für topische Präparate übliche Stoffe angewandt werden. Zusätzlich können übliche Antioxidantien oder Gemische davon den topischen Präparaten einverleibt werden. Beispiele von Antioxidantien sind N-Methyl-a-tocopherolamin, Tocopherole, butyliertes Hydroxyani-sol, butyliertes Hydroxytoluol und Ethoxyquin. Topische Formulierungen auf Crèmebasis enthalten den Wirkstoff in wässriger Emulsion, die einen Fettalkohol, einen halbfesten Petroleumkohlenwasserstoff, 1,2-Äthylenglykol und einen Emulgator enthält.

Salben können den aktiven Wirkstoff erfindungsgemäss in Gemischen mit halbfesten Petroleumkohlenwasserstoffen mit einer Lösungsmitteldispersion des Wirkstoffs enthalten. Crème-Kompositionen enthalten den aktiven Wirkstoff vorzugsweise in Emulsionen, die aus einer wässrigen Phase eines Befeuchtungsmittels, einem Viskositätsstabilisator und Wasser, einer Ölphase eines Fettalkohols, einem halbfesten Kohlenwasserstoff und einem Emulgator und einer Phase, die den aktiven Wirkstoff dis-pergiert in einer pufferstabilisierten wässrigen Lösung enthält, bestehen. Die topischen Präparate können mit Stabilisatoren versetzt sein. Jeder übliche Stabilisator kann erfindungsgemäss angewandt werden, in der Ölphase wirkt der Fettalkohol als Stabilisator. Diese Fettalkoholkomponente leitet sich ab aus Fettsäuren mitminestens 14 C-Atomen. Weiterhin können übliche Parfüms und zur Haarbehandlung übliche Lotionen erfindungsgemäss angewandt werden. Gewünschtenfalls können übliche Emulgato-ren für die topischen Präparate verwendet werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindung zur Behandlung der Claudicatio, wobei eine erhöhte Deformierbarkeit die Zirkulation der roten Blutzellen verstärkt, wird aus dem nachstehenden Versuch ersichtlich.

Tabelle Verbindung A

In diesem Test wird die Wirkung der Verbindung A [3S-[(Z),3a,3aa,4ct(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(i-methyl-cyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]-pentansäure-Natriumsalz im 5 Vergleich zu PGI2-Methylester bei der Erhöhung der Deformierbarkeit der roten Blutzellen gemessen. In dieser Versuchsanordnung wird die Deformierbarkeit der roten Blutzellen dadurch bestimmt, dass man eine Blutzellsuspension durch eine mikroporöse Membran drückt und den dabei entwickelten Rückstaudruck 10 der Zellen misst. Bei Wahl einer geeigneten Porengrösse ist der resultierende Rückstaudruck grösser, wenn die roten Blutzellen weniger deformierbar sind im Vergleich zu dem Rückstaudruck von roten Blutzellen mit natürlicher Deformierbarkeit. Bei diesem Test wird venöses Blut einer Gruppe von normalen Versuchsper-15 sonen und Patienten mit Sklerodermie verwendet, das mit Dikali-umäthylendiamin-tetraessigsäure versetzt wird. Proben werden 10 Minuten mit 600 g zur Sedimentierung der roten Blutzellen zen-trifugiert, der Überstand wird abpipettiert und die roten Blutzellen in feinfiltriertem partikelfreiem Phosphatpuffer (0,14M, pH 20 7,4) suspendiert. Die Zellen werden zur Entfernung von Plasma-protein, weissen Blutzellen und Plättchen zwei weitere Male so gewaschen. Die Probe wird dann vollständig ausgezählt. Die Deformierbarkeitsmessungen werden innerhalb von 4 Stunden nach Entnahme der Probe durchgeführt. Durch eine Nukleopore-25 Membran (3,0 p.) wird frischer Phosphatpuffer gepumpt, bis eingeschlossene Luftblasen eliminiert sind. Dann wird Pufferlösung allein durch die Membran filtriert, um den Basisdruck für die Membran zu bestimmen. Die roten Blutzellen werden dann in Puffer auf einen Hämatokritwert von 0,5% verdünnt, danach wird 30 die rote Blutzellsuspension unter Vermeidung von Lufteinschlüssen filtriert und der Rückstaudruck gemessen. Das Verhältnis von Rückstaudruck der roten Blutzellsuspension zu Basisrückstaudruck wird als Deformierbarkeitsindex (I) bezeichnet. Der Ein-fluss der Verbindung A und PGI2-Methylester wurde durch 35 Zusatz einer geeigneten Konzentration dieser Verbindungen zu der die roten Blutzellen enthaltenden Pufferlösung ermittelt.

Gewisse Patienten mit Sklerodermie scheinen einen höheren Deformierbarkeitsindex zu besitzen als normale Versuchspersonen, was auf rigidere Zellen hindeutet. Die Testverbindungen hat-40 ten wenig oder keinen Einfluss auf das Versuchsresultat bei Verwendung von Blutzellen normaler Versuchspersonen oder Patienten mit einem normalen Deformierbarkeitsindex (I = 2,0-3,0). Blutzellen von Patienten mit einem Deformierbarkeitsindex (I) oberhalb des Normalbereiches zeigten eine Verbesserung der 45 Deformierbarkeit bei Zusatz der Verbindung A. Die Testresultate sind in der nachstehenden Tabelle als Deformierbarkeitsindex (I) angegeben.

Konzentration Kontrollwert 10~5M 10"® M

I (Mittelwert) 2.54 2.15 2.19

Anzahl Patienten 4 4 4

Variationsbereich von (I) 2.05-2.90 1.90-2.50 1.75-2.90

PGL-Methylester

Konzentration Kontrollwert 10~SM 10"''M

I (Mittelwert) 2.13 2.18 2.14

Anzahl Patienten 2 2 2

Varationsbereich von (I) 1.95-2.30 1.80-2.55 2.15-2.80

Die Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, dass man zunächst eine Verbindung der Formel

5

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:—or-

xii worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben und R3 nieder Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel

10

(R O) -P-CtI 4 2 3

worin R4 nieder Alkyl ist, zu einer Verbindung der Formel c 1—ch_—I-foR)

y worin Ri, R2 und R4 die obige Bedeutung haben, umsetzt.

Die Verbindung der Formel V wird durch Kondensation einer Verbindung IV in Salzform mit einer Verbindung der Formel III bei Temperaturen von — 80 bis 25 0 C erhalten. Dabei wird die Verbindung der Formel IV zunächst durch Umsetzung mit einer starken Base in das Salz übergeführt. Bevorzugte Basen hierfür sind Bulyllithium, Kaliumhydrid und dergleichen. Diese Salzbildung wird im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen, das heisst von etwa — 80 bis — 20 0 C, vorzugsweise bei — 70 bis — 50 0 C durchgeführt. Bei der Salzbildung kann jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel, das bei den vorstehend genannten Reaktionstemperaturen flüssig ist, angewandt werden. Bevor-zugte Lösungsmittel sind ätherische Lösungsmittel wie Tetrahy-drofuran und Dimethoxyäthan.

Nach Salzbildung wird die anionische Form der Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel III unter Bildung der Verbindung der Formel V kondensiert. Die Kondensation kann unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels wie bei der Bildung des Salzes durchgeführt werden. Tatsächlich ist es bevorzugt, die Reaktion im gleichen Reaktionsmedium wie bei der Bildung des Salzes durchzuführen. Die Verbindung der Formel V kann demnach so gebildet werden, dass man zunächst zu der Verbindung der Formel IV die Base zusetzt und dann die Verbindung der Formel III zugibt. Die Reaktion des Salzes mit der Verbindung der Formel III kann bei höherer Temperatur, zum Beispiel bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch werden niedrigere Ausbeuten an Verbindung der Formel Vbei diesen höheren Temperaturen erhalten. Es ist deshalb bevorzugt, diese Reaktion bei niedrigen Temperaturen, das heisst bei — 70 bis — 50 ° C durchzuführen.

Verbindungen der Formel III, in denen Ri Fluor ist, das heisst Verbindungen der Formel

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worin R/ Fluor ist und R2 und R3 die obige Bedeutung haben, können durch Fluorierung einer Verbindung der Formel einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel III-A angewandt werden. Bevorzugte Fluorierungsmittel sind Per-chlorofluorid, Xenondifluorid oder gasförmiges Fluor. Bei dieser Reaktion können die mit diesen Fluorierungsmitteln üblicherweise angewandten Reaktionsbedingungen verwendet werden.

Die Verbindung der Formel V wird in eine Verbindung der Formel

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20 worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben und Re zusammen mit dem SauerstofFatom, an das es gebunden ist, eine Äther- oder Esterschutzgruppe bildet, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel

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30

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worin Re die obige Bedeutung hat, übergeführt. Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit der Verbindung der Formel VIII unter Bildung einer Verbindung der Formel VII wird unter den Bedingungen einer Horner-Reaktion ausgeführt, wobei die 40 üblichen Reaktionsbedingungen für Horner-Reaktionen angewandt werden können.

Die Verbindung der Formel VII kann mittels eines Alkalimetallborhydrids zu einer Verbindung der Formel

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worin Ri, R2 und R« die obige Bedeutung haben, im Gemisch mit einer Verbindung der Formel

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vi worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Jede übliche Methode der Fluorierung kann zur Umwandlung or,

IX—A

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6

worin Ri, R2 und Re die obige Bedeutung haben, reduziert werden. Bei dieser Reaktion können die bei Alkalimetallborhydrid-Reduktionen allgemein üblichen Reaktionsbedingungen angewandt werden. Die Verbindung der Formel IX kann von der Verbindung der Formel IX-A mit üblichen Mitteln wie Chromatographie abgetrennt werden.

Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel IX in die gesättigte Verbindung der Formel ff gen der Formel I über die folgenden Zwischenstufen erhalten werden:

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worin R2, R3 und Re die obige Bedeutung haben, durch Hydrierung mit üblichen Hydrierkatalysatoren, wie Palladium, Rhodium und'Platin übergeführt werden. Bei dieser Reaktion können die bei katalytischen Hydrierungen üblichen Bedingungen angewandt werden. Gewünschtenfalls kann diese Reaktion, wie weiter unten beschrieben, mit Verbindungen durchgeführt werden, in denen Re Wasserstoff ist.

In der nächsten Reaktionsstufe werden Verbindungen der Formel IX oder X, in denen R6 keine Tri(nieder-alkyl- und/oder aiyl)silylschutzgruppe darstellt in Verbindungen der Formel

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40

worin Rs Tri(nieder-alkyl- und/oder aiyl)silyl darstellt und Ri und R2 die obige Bedeutung haben und die punktierte Bindung hydriert sein kann, übergeführt.

Wenn R6 in Verbindungen der Formel IX und X eine andere Äther- oder Esterschutzgruppe ist als Tri(nieder-alkyl- und/oder aiyl)silyl, können die Verbindungen der Formel IX und X in die Verbindung der Formel XI dadurch umgewandelt werden, dass man zunächst die Schutzgruppe entfernt und danach mit einem Tri(niederr-alkyl- und/oder aryl)halosilan, vorzugsweise mit t-Butyldimethylchlorsilan umsetzt. Hierfür kommen die für Umsetzungen einer Hydroxyverbindung mit einem Halosilan üblichen Reaktionsbedingungen in Betracht. Wenn in den Verbindungen der Formel IX und X R6 eine andere abspaltbare Ätherschutzgruppe als Tri(nieder-alkyl- und/oder aryl)silyl darstellt, kann die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt werden, um eine Verbindung der Formel IX oder X zu erhalten, worin R6 Wasserstoff ist. Andererseits kann eine hydrolysierbare Estergruppe Re in üblicherweise hydrolysiert werden, um eine Verbindung der Formel IX oder X zu erhalten, worin Re Wasserstoff ist. Die letztere Verbindung kann in Verbindungen der Formel XI durch Umsetzung mit einem Tri(nieder-alkyl- und/oder aiyl)halo-silan, wie oben beschrieben^ übergeführt werden. Das zur Herstellung der Verbindung der Formel X beschriebene Hydrierverfahren kann gewünschtenfalls angewandt werden, um die Doppelbindungen in Verbindung der Formel IX zu reduzieren, wenn Re hydrolysiert oder zur Hydroxygruppe gespalten ist.

Aus den Verbindungen der Formel XI können die Verbindun-

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Formel XI mit einer nichtwässrigen Alkalimetallbase. Bevorzugte Basen für diesen Zweck sind Lithiumdiisopropylamid oder Natrium- oder Lithiumhexamethyldisilazan. Bei der Durchführung dieser Reaktion mit der nichtwässrigen Alkalimetallbase sind s im allgemeinen Reaktionstemperaturen von - 70 bis 30 °C bevorzugt. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Hierfür kommt jedes inerte organische Lösungsmittel in Betracht, das bei den vorgenannten Temperaturen flüssig ist, vorzugsweise Tetrahydrofuran. io Das Enolat der Verbindung der Formel XI wird als Alkalimetallsalz in eine Verbindung der Formel XII durch Behandlung mit einem Tri(alkyl- und/oder aiyl)halosilan, vorzugsweise Trimethyl-chlorsilan, übergeführt. Im allgemeinen wird diese Reaktion bei den gleichen Temperaturen und im gleichen Lösungsmittel durch-i5 geführt wie bei der Bildung des Enolats.

Die Verbindung der Formel XII wird in eine Verbindung der Formel XIII durch Behandlung mit einem Fluorierungsmittel umgewandelt. Hierfür kommen konventionelle Fluorierungsmittel in Betracht. Bevorzugt istXenondifluorid. Im allgemeinen wird 20 die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch, und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmo-25 sphärendruck durchgeführt werden. Obschon Raumtemperatur angewandt werden kann, arbeitet man vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, zum Beispiel bei — 10 bis +10 °C.

Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel XIII erhält man die Verbindung der For-

30 mei XIII als Gemisch der folgenden Verbindung:

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wobei in den obigen Formeln R2 und Rs die obige Bedeutung haben, Rs nieder Alkyl, X Halogen und R? Tri(nieder-alkyl- und/ oder aryl)silyl ist und die punktierte Bindung gesättigt sein kann.

Die Verbindung der Formel XI wird in einer Verbindung der Formel XII dadurch umgewandelt, dass man sie zunächst enoli-siert und dann die enolisierte Form mit einem Tri(alkyl- und/oder aryl)halosilan behandelt. Jede übliche Enolisierungsmethode kann für die Enolisierung einer Verbindung der Formel XI verwendet werden. Vorzugsweise behandelt man die Verbindung der worin Ri, R2 und Rs die obige Bedeutung haben. 55 Die Verbindungen der Formel XIII-A und XIII-B können nach üblichen Methoden, wie Chromatographie, getrennt werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel XIII als Gemisch der Verbindungen XIII-A und XIII-B in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt werden, und gewünschtenfalls kann man eine 60 Trennung auf späteren Stufen des Reaktionsschemas vornehmen, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der das 7-Fluor-atom die gewünschte Orientierung aufweit. Wenn man die Verbindungen der Formel XIII in die Verbindungen XIII-A und XIII-B trennt, wird die Konfiguration des Fluorsubstituenten im 65 Verlauf der übrigen Reaktionen, die bei der Herstellung der Verbindung der Formel I durchlaufen werden, erhalten. Somit wird zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen der 7-Fluorsubstituent ß-Konfiguration aufweist, eine Verbindung der

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Formel XIII-A eingesetzt, wobei bei den nachfolgenden Reaktionsstufen die Verbindungen der Formel XTV-XXII erhalten werden, in denen der 7-Fhiorsubstituent ß-Konfiguration hat.

Falls Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, in denen der Fluorsubstituent 7a-Konfiguration hat, geht man von Verbindungen der Formel XIII-B aus, wobei Verbindungen der Formel XIV-XXII durchlaufen werden, in denen der 7-Fluor-substituent a-Konfiguration hat.

Andererseits kann eine Verbindung der Formel XIII eingesetzt werden, ohne sie in die Isomeren aufzutrennen. Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel I erhalten, in denen der 7-Fluorsubstituent sowohl a- als auch ß-Konfiguration aufweist, und in den Zwischenprodukten der Formel XTV-XXII hat der 7-Fluorsubstituent ebenfalls die in den Formeln gezeigte gleiche Konfiguration.

Die Verbindung der Formel XIII wird in eine Verbindung der Formel XIV durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel umgewandelt. Hierfür kommen alle konventionellen Reduktionsmittel in Betracht, die ein Lacton selektiv zu einem Lactol reduzieren können. Bevorzugt sind Hydrid-Reduktionsmittel, insbesondere Aluminiumhydride wie Alkylaluminiumhydrid und Alkylborhydride. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Diiso-butylaluminiumhydrid. Die Reaktion kann auch unter Verwendung von Di(verzweigtkettig-nieder-alkyl)boranen wie Bis(3-methyl-2-butyl)boran durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch, und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atomsphärendruck oder bei verminderten Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen sind Reaktionstemperaturen von — 80 °C bis Raumtemperatur bevorzugt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethoxyäthan und Äther wie Tetrahydrofüran, Diäthyl-äther und Dioxan.

Die Verbindungen der Formel XV erhält man aus Verbindungen der Formel XIV durch Umsetzung mit einem Phosphonium-salz der Formel

I Ris—? —ch2—ch2—ch2—c ohJ x(-) xxv

_ r15"

worin Ri5, Ri5', R15" Aryl oder Di(nieder-alkyl)aimino und Y Halogen bedeuten, durch eine übliche Wittig-Reaktion. Alle für Wittig-Reaktionen üblichen Reaktionsbedingungen können hier verwendet werden. Im allgemeinen ist jedoch bevorzugt eine kleine Menge eines polaren Lösungsmittels wie Hexamethylphos-phoramid dem Reaktionsgemisch zuzusetzen.

Die Verbindimg der Formel XV kann in eine Verbindung der Formel XVI durch Veresterung mit Diazomethan oder einem reaktionsfähigen Derivat eines niederen Alkanols, wie einem nieder Alkylhalid, umgewandelt werden. Hierfür kommen die üblichen Reaktionsbedingungen bei Veresterungsreaktionen in Betracht.

Die Verbindung der Formel XVI wird in eine Verbindung der Formel XVII durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel umgewandelt, bevorzugte Halogenierungsmittel sind N-Halosuc-cinimide und Halogene, insbesondere N-Jodsuccinimid und Jod. Im allgmeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels wie Acetonitril und halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Äthylenchlorid durchgeführt. Jedes konventionelle polare organische Lösungsmittel kann angewandt werden. Als Reaktionstemperaturen können Temperaturen von 0 bis 35 0 C verwendet werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Reaktion bei Raumtemperatur durchzuführen.

Die Verbindung der Formel XVII kann durch Ätherspaltung in die Verbindung der Formel XVIII umgewandelt werden. Jede übliche Methode der Ätherspaltung kann für diese Reaktion eingesetzt werden.

In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel XVIII mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt, wobei ein Gemisch von Verbindungen der Formel XIX und XX erhalten 5 wird. Bei dieser Reaktion kann jedes übliche Dehydrohalogenierungsmittel angewandt werden. Bevorzugt sind Diazabicycloal-kene oder -alkane wie l,8-DiazabicycIo[5.4.0]undec-7-en und l,4-Diazabicyclo[2.2.2.]octan. Auch andere konventionelle organische Basen, die für Dehydrohalognierungen verwendet werden, 10 können eingesetzt werden. Die Reaktion führt zu einem Gemisch von Verbindungen der Formel XIX und XX Das Gemisch kann durch übliche Trennungsmethoden wie Chromatographie getrennt werden.

Die Verbindungen der Formel XIX können in Verbindungen '5 der Formel XXI und die Verbindungen der Formel XX in den Verbindungen der Formel XXII durch Hydrolyse umgewandelt werden. Hierfür kommen die üblichen Esterhydrolysemethoden in Betracht. Bevorzugt ist die Behandlung mit einem Alkalimetall-hydroxid. Bevorzugte Alkalimetallhydroxide bei diesen Reaktio-20 nen sind Natrium- und Kaliumhydroxid. Die Hydrolyse führt zu Verbindungen der Formel XXII in Salzform.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Rs nieder Alkanoyl ist, werden die Verbindungen der Formeln XIX, XX, XXI und XXII mit einer nieder-Alkancarbonsäure oder 25 einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie einem Halogenid oder Anhydrid, verestert Jedes übliche Mittel zur Veresterung mit einer nieder-Alkancarbonsäure kann angewandt werden. Die bevorzugte nieder-AIkanoylgruppe ist Acetyl.

Erfindungsgemäss können die Verbindungen der Formel I, in 30 denen R Wasserstoff ist, in Form von pharmazeutisch anwendbaren Salzen mit Basen vorliegen. Bevorzugte Salze sind Alkalimetallsalze wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, wobei die Natriumsalze besonders bevorzugt sind. Andere ebenfalls bevorzugte Salze sind Erdkalimetallsalze wie Salze von Calcium und 35 Magnesium und Salze von Aminen wie nieder Alkylaminen, zum Beispiel Äthylamin und hydroxysubstituierten nieder Alkylaminen und Tris(hydroxymethyI)aminomethan. Ebenfalls bevorzugt sind Ammoniumsalze. Beispiele anderer Salze sind Salze mit Dibenzylamin, Monoalkylaminen oder Dialkylaminen und Salze 40 mit Aminosäuren, zum Beispiel Salze mit Arginin und Glycin.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. In den Beispielen war der verwendete Äther Diäthyläther. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

45 Beispiel 1

Zu einer Lösung von 75,64 g Dimethylmethylphosphonat in 380 ml Tetrahydrofüran wurden unter Argonatmosphäre und Kühlung in einem Trockeneis/Acetonbad 380 ml 1,6 M n-Bulylli-thiumlösung in Hexan gegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren bei 50 — 78 0 C wurde im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 47,1 gÄthhyl 1-methylcyclohexancarboxylat in 100 ml Tetrahydrofüran gegeben. Die Lösung wurde 4,5 Stunden bei — 78 °C gerührt, danach mit 100 ml 3N Schwefelsäure versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von weiteren 55 100 ml 3N Schwefelsäure wurde die wässrige Phase mit dreimal 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde destilliert und lieferte 53,64 g [2-(l-Methylcyclohexyl)-2-oxoäthyl]phosphonsäure-dime-60 thylester als farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 128-134 °C/93,5 Pa.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 1,70 g Natriumhydrid (50 Gew.-% in 65 Öl) in 30 ml Tetrahydrofüran wurde unter Kühlung in einem Eisbad eine Lösung von 8,76 g Dimethyl [2-(l-methylcyclohexyl)-2-oxoäthyl]phosphonat in 70 ml Tetrahydrofüran gegeben.

Nach 2 Stunden wurde eine Lösung von 8,38 g [3aR-

[3aa,4a,5ß,6acc]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro4-formyl-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on in 150 ml Tetrahydrofüran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt, worauf 100 ml IN Salzsäure zur Beendigung der Reaktion zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dreimal mit 100 ml Äther exrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 60 ml Kochsalz gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei 9,66 g [3aR-[3aa,4a(lE),5ß,6aa]]-5-(Benzoy-loxy)-hexyhydro-4-[3-(l-methycyclohexyl)-3-oxo-l-propenyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on als weisser Feststoff vom Schmelzpunkt 107-108 °C erhalten werden.

Beispiel 3

Eine Lösung von 5,4 g [3aR-[3aa,4a(lE),5ß,6aa]]-5-(Benzoy-loxy)hexahydro-4-[3-( 1 -methycyclohexyl)-3-oxo-1 -propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 70 ml Methanol und 70 ml Tetrahydrofüran wurde unter Kühlen in einem Eisbad mit 0,56 g Natriumborhydrid in einem Anteil versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann mit 50 ml IN Salzsäure zur Beendigung der Reaktion versetzt. Nach 30 Minuten bei 0 °C wurde der Hauptteil der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand dreimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei 2,75 g [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro-4-[3-(lmethycyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on als weisser Feststoff vom Schmelzpunkt 84,5-85 °C erhalten wurde.

Weiterhin wurden 2,4 g des 5ß-Isomeren, das heisst [3aR-[3aa,4a(lE,3S*),5ß,6aa]]-5-Benzoyloxy)hexahydro-4-[3-hydroxy-3-( 1 -methycyclohexyl)-1 -propenyl]-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on erhalten.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 2,9 g [3aR-[3act,4cc(l E,3RS), 5ß,6aa]]5-(Benzoyloxy)hexahydro-4-[3-hydroxy-3-( 1 -methycyclohexyl)-1 -propenyl]-2H-cycIopenta[b]furan-2-on in 100 ml Methanol wurden 2 g Natriumcarbonat gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Gemisch abfiltriert und das Filtrat mit 1 ml Eisessig versetzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt durch Chromatographie an 200 g Silicalgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 2,06 g [3aR-[3aa,4a( 1 E,3R*),5ß,6aa]]-Hexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on als weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 139-140 °C.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 2,06 g [3aR-[3aa,4a(lE,3R*), 5ß,6aa]]Hexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-

3-( 1 -methylcyclohexyl)-1 -propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 56 ml Dimethylformamid wurden 2,8 g Imidazol und danach 4,9 g t-Butyldimethylsilylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in 300 ml 0,5N Salzsäure gegossen und mit dreimal 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden nacheinander mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 50 ml Kochsalzlösung und 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an 200 g Silicagel 8Elutionsmittel; 21 Hexan, anschliessend 8 Vol.-% Äthylacetat in Hexan).

Man erhielt 3,58 g [3aR-[3aa,4act(lE,3R*),5ß,6aa]-Hexahydro-5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsüyl]oxy]-

4-[3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-

( 1 -methylcyclohexyl)-1 -propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan2-on als weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 136-137 °C.

9 673 650

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 3,26 g [3aR-[3aa,4aa(lE,3R*),5ß,6aa]-Hexahydro-5-[[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[3-[[(l,l-dimethyIäthyI)dimethylsilyl]oxy]-3-(l-5 methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan2-on in 40 ml Tetrahydrofüran unter Argonatmosphäre wurde unter Kühlung auf - 78 °C eine Lösung von 2,00 g Lithiumhexamethyldis-ilazid in 30 ml Tetrahydrofüran gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 70 Minuten gerührt. Nachdem das Kühlbad sich auf

10 - 25 °C erwärmt hatte, wurden 3,0 ml Trimethylsilylchlorid zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das erhaltene Gemisch 1 Stunde gerührt. Lösungsmittel und überschüssige Reagenzien wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 3 Stunden an der Vakuumpumpe getrocknet. Dann wurden

's 60 ml trockenes Methylenchlorid zugesetzt, und der Rückstand wurde unter Argonatmosphäre auf —10 °C gekühlt. Dann wurde ein Gemisch von 1,53 g Kaliumbicarbonat und 2,31 g Xenondi-fluorid in einem Anteil zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und danach mit einer Lösung von 5 g Natri-20 umthiosulfat in 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 100 ml der erwähnten Natriumthiosulfatlösung versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 25 Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 550 g Silicagel mit Hexan/Äthylacetat (20:1) gereinigt. Man erhielt 1,71 g [3S-

[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]-4-[3-[[(l,l-dimethyläthyl) dimethylsi-lyl]oxy]-3-( 1-methylcyclohexyl)-1-propenyl] -4-[[(l,l-dimethyl-30 äthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluor-hexahydro -2H-cyclo-penta[b]furan-2-on als weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 102-104°C.

Beispiel 7 35 Zu einer Lösung von 1,65 g [3S][3a,3aa,4aa(lE,3R*),5ß,6aa]]-

4-[3-[[(l,l-Dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-(l-methylcyclo-hexyl) 1 -propenyl]- 5-[[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]- 3-flu-orhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 25 ml Toluol wurde 40 unter Argonatmosphäre und bei — 78 °C 4,1 ml einer 1,5M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben.

Nach 30 Minuten bei — 78 °C wurden 60 ml IN Salzsäure zugesetzt und das Gemisch mit Äther und darauf mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit IN 45 Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 100 g Silicagel unter Elution mit Hexan/Äthylacetat gereinigt. Man erhielt 1,278 g[3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-[[(l,l-Dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-(l-methylcyclo-50 hexyl)-1 -propenyl)-5[[ 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-flu-orhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol als farbloses Öl.

Beispiel 8

Zu einer Suspension von 2,7 g (4-Carboxybutyl)triphenyl-55 phosphoniumbromid in 20 ml Tetrahydrofüran wurden unter Argonatmosphäre 2,23 g Natriumhexamethyldisilazid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden erwärmt (Badtemperatur 47 °C). Das Bad wurde dann entfernt und 657,6 mg [3S-60 [3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-[[(l,l-Dimethyläthyl)dimethyl-silyl]oxy]-3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-5-[[(l,l-dimethyl-äthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol in 16 ml Tetrahydrofüran zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht gerührt, darauf mit 60 ml eiskal-65 ter IN Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit IN Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Äther gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit überschüssiger

673 650

ätherischer Diazomethanlösung behandelt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Reagens wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 100 g Silicagel chromtographiert. Elution mit Hexan/Äthylacetat (8:1) lieferte 647 mg [1S-[la(lR*,2Z),2ß(lE,3R*),3a,5a]] -7-[2-[3-(l-Methylcyclohexyl) -3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxy-cyclopentyl]-7-fluor-5-heptensäure-methylester als hellgelbes Öl.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 412,3 mg [1S-[la(lR*,2Z),2ß(lE,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-(l-Methylcyclohexyl)-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[(l,l-dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-hep-tensäure-methylester in 12 ml Acetonitril wurden 0,75 g N-Jod-succinimid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml Äther versetzt. Die Lösung wurde mit einer durch Auflösen von 3 g Natriumbi-sulfit in 60 ml Wasser hergestellten Lösung gewaschen, danach einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt an 100 g Silicagel chromatographiert. Elution mit Hexan/Äthylacetat (24:1) liefert 242,5 mg [2R-[2ß(R*),3ß,3aß,4ß(lE,3R*),5cc,6aß]] -3-Flu-orhexahydro-5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -4-[3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-(l-methyIcyclo-hexyl)-l-propenyl]-S-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester als farbloses Öl.

Weiter wurden eluiert 52,7 mg [2S-[2a(S*),3ß,3aß,4ß(lE,3R*),5a,6aß]]-3-Fluorhexahydro-5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsiIyljoxy]-4-[3-[[(l,l-dimethyl-äthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-(l-methylcycIohexyl)-l-propenyl]-S-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester, ebenfalls ein farbloses Öl.

Beispiel 10

997,3 mg des in Beispiel 9 erhaltenen Rohprodukts wurden in 12 ml Tetrahydrofüran gelöst. Die Lösung wurde mit 8 ml H2O und 16 ml Eisessig versetzt und 7 Tage auf 60 °C erwärmt. Danach wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Gemisch mit 360 ml Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 50 g Silicagel mit Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt und lieferte 301 mg [3S-[3a,3aa,4ct(lE,3R*),5ß,6aa]]-3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-8-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester als farbloses Öl.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 194,3 mg [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-methykyclohexyl)-l-propenylJ-8-jod-2H-cyclo-penta[b]furan-2-pentansäure-methylester in 5 ml Toluol wurden 0,4 ml l,8-Diazabicyclo[5.4.0]dec-7-en gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 64 Stunden auf 90 ° C erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Hauptteil des Lösungsmittels wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an 20 g Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: Äthylacetat/Toluol 3:1 mit 0,5 Vol.-% Triäthylamin). Man erhielt 79,5 mg [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß-6aa]]-5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(lmethylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester als farbloses Öl. Weitere Elution liefert 25,4 mg

[2S-[2a(4E),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6act]]-5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl]-4-pentensäure-methyIester, ebenfalls als farbloses Öl.

10

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 50,8 mg [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-( 1 -methylcyclohexyl)-1 -propenyl]-2H-5 cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester in 1 ml Tetrahydrofüran und 1 ml Methanol wurden 0,621 ml 0,2N Natronlauge gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 47 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand 2 Stunden 10 an einer Vakuumpumpe getrocknet. Der Rückstand wurde in 3 ml Äthylacetat und 40 Tropfen Methanol gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Ritrat mit 10 ml Hexan versetzt. Nach Stehen über Nacht in einem Kühlschrank wurde der Überstand entfernt und mit soviel Äthyläther versetzt, dass das Natriumsalz ausfiel. 15 Danach wurde der Niederschlag mit 10 ml destilliertem Wasser gelöst, die wässrige Lösung mit Trockeneis gekühlt und die feste Masse gefriergetrocknet, wobei 31,4 mg [3S-(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(lmethylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-20 cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-Nateriumsalz als hygroskopischer Feststoff erhalten wurden.

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 17,6 ml Diisopropylamin in 100 ml 25 Tetrahydrofüran wurden unter Argonatmosphäre und Kühlen auf — 78 °C 75 ml 1,6M n-Butyllithiumlösung in Hexan gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 25 Minuten bei — 78 °C gerührt und danach im Verlauf von 70 Minuten mit einer Lösung von 14,2 g Äthylcyclopentancarboxylat in 80 ml Tetrahydrofüran versetzt. 30 Nach 3 Stunden Rühren bei — 78 ° C wurde die Lösung in eine Lösung von Perchloiylfluorid in Tetrahydrofüran (hergestellt durch Einheiten von Perchloiylfluorid unter Argon in 200 ml Tetrahydrofüran bei — 78 °C während 22 Minuten) gegeben. Das Einleiten von Perchloiylfluorid wurde während der Zugabe der 35 Esterenolatlösung und noch 11 Minuten nach Beendigung des Zusatzes fortgesetzt. Überschüssiges Perchloiylfluorid wurde dann aus der Lösung durch Einleiten von Argon während 30 Minuten entfernt. Danach wurden 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt, und das Gemisch wurde auf Raumtem-40 peratur erwärmt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Der Hauptteil der Lösungsmittel aus der organischen Phase wurde abgedampft und der Rückstand in 200 ml Äther gelöst. Die ätherische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ein zweiter 45 Reaktionsansatz wurde unter Einsatz von 17,76 g Äthylcyclopentancarboxylat hergestellt. Die Rohprodukte der beiden Ansätze wurden vereinigt und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 27,52 g Äthyl 1-fluorcyclopentancarboxylat als farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 108-110 °C/226 mbar.

50

Beispiel 14

In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus 1-Fluorcyclopentancar-bonsäure-äthylester der [2-(l-Fluorcyclopentyl)-2-oxo-äthyljphosphonsäure-dimethylester, Siedepunkt 115-118 °C/16 55 Pa, erhalten.

Beispiel 15

In Analogie zu Beispiel 2 wurde [2-(l-Fluorcyclopentyl)-2-oxoäthyl)phosphonsäure-dimethylester mit [3aR-60 [3aa,4aa,5ß,6aa]]-5-(Benzyloxy) hexahydro-4-formyl-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on kondensiert, wobei [3aR-[3aa,4a(lE),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)-4-[3-(l-fluorcyclopen-tyl)-3-oxo-1 -propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, Schmelzpunkt 145-146 °C, erhalten wurde.

65

Beispiel 16

In Analogie zu Beispiel 3 wurde [3aR-[3aa,4a(lE),5ß,6aa]-5-(Benzoyloxy)-4-[3-(l-fluorcyclopen-

tyl)-3-oxo- l-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on zu einem Gemisch der allylischen Alkohole reduziert, die durch Sili-cagelchromatographie getrennt wurden. Man erhielt [3aR-[3aa, 4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-(BenoyIoxy)-4-[3-(l-fluorcycIopentyl)-3-hydroxy-1 -propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on vom Schmelzpunkt 73-74 °C.

Weitere Elution lieferte das 15ß-Isomer, [3aR-[3aa,4a(lE,3S*),5ß,6acc]]-5-(BenzoyIoxy)-4-[3-(l-fluorcyclopen-1yl)-3-hydroxy-1 -propenyl]hexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on, Schmelzpunkt 70-72 °C.

Beispiel 17

In Analogie zu Beispiel 4 wurde [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6act]]-5-Benzoyloxy)-4-[3-(l-fluorcyclopen-tyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4[3-(l-Fluorcycloperityl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on, Schmelzpunkt 126-127 °C, überfuhrt.

Beispiel 18

In Analogie zu Beispiel 5 wurde [3aR-[3aa,4ct(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopen1yl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4cc(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Euorcyclopentyl)-3-[[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-]]( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]fiiran-2-on umgewandelt.

Beispiel 19

In Analogie zu Beispiel 6 wurde [3aR-[3act,4a( 1 E,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-( 1 -Fluorcyclopentyl)-3-[[(l, 1 -dimethyläthyl)dimethylsüyl]oxy]- l-propenyl-5-[[(l, 1-dimethyl-äthyl)dimethylsilyl]oxy]-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on fluoriert und [3S-[3a,3aa,4cc(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclo-pentyl)-3-[[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1 -propenyl]-5-[[(l,l-dimethyläthyl)silyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on erhalten.

Beispiel 20

In Analogie zu Beispiel 7 wurde [3S-[3a,3aa,4ct(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopenfyl)-3-[[(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]- l-propenyl]-5[[( 1,1 -dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on zu dem öligen [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Huorcyclopentyl)-3-[[(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1 -propenyl]-5-[[(l, 1 -dime-thyläthyI)dimethyIsiIyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol reduziert.

Beispiel 21

In Analogie zu Beispiel 8 wurde [3S-[3a,3aa,4ot(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-[[(1,1 -dimethyIäthyl)dimethylsiIyI]oxy]-1 -propenyI]-5-[[( 1,1 -dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fhiorhexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol mit dem aus (4-Carboxyxbutyl)triphenylphos-phoniumbromid erhaltenen Wittig-Reagens kondensiert und üe-ferte [ 1 S-[ 1 a( 1 R*,2Z),2ß( 1 E,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-( 1 Fluorcyclo-pentyl)-3-[[( 1, l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxyj-1 -propenyl]-3-[[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5hydroxycyclopen1yl]-7-fluor-5-heptensäure. Dieses Material wurde nicht gereinigt, sondern direkt mit ätherischem Diazomethan umgesetzt, wobei öliger [ 1 S- la( 1 R*,2Z),2ß( 1 E,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-( 1 -Huorcyclopen-tyl)-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1 -propenyl]-3-[[(l,l-dimethyläthyi)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-heptensäure-methylester erhalten wurde.

Beispiel 22

In Analogie zu Beispiel 9 wurde [1S-

11 673 650

[la(lR*,2Z),2ß(lE,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-[[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1 -propenyl]-3-[[( 1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5 -hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-heptensäure-methylester in den [3S-5 [3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-[[(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1 -propenyl]-5-[[( 1,1 -dime-üiyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-

3-fluorhexahydro-S-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester umgewandelt.

10

Beispiel 23

In Analogie zu Beispiel 10 wurde [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-[[(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyI]oxy]-1 -propenyl]- 5-[[( 1,1 -dime-15 thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-5-jod-2H-cyclo-penta[b]furan-2-pentansäure-methyIester in den [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyI]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-8-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester, ein viskoses Öl, 20 umgewandelt.

Beispiel 24

In Analogie zu Beispiel 11 wurde [3S-[3a,3aa,4a( 1 E,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-( 1-FluorcycIopentyl)-3-25 hydroxy- l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy8-jod-2H-cyclo-penta[b]furan-2-pentansäure-methylester in ein Isomerengemisch umgewandelt, aus dem nach Trennung durch Silicagelchromato-graphie [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(lHuorcy-clopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-30 hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester und[2S-[2a(4E),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(l-Fluorcy-clopenlyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxycy-clopenta[b]furan-2-yl]-4-pentensäure-methylester erhalten wurden.

35

Beispiel 25

In Analogie zu Beispiel 12 wurde [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(lFluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclo-40 penta[b]fliran-2-yliden]pentensäure-methylester hydrolysiert zu [3S-[(Z),3a,3aa,4a( 1 E,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-( 1 -Fluorcyclopen-<yl)-3-hydroxy-1 -propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-Natriumsalz.

« Beispiel 26

In Analogie zu Beispiel 1 wurde 1-Methylcyclopentancarbon-säure-äthylester in [2-(l-Methylcyclopentyl)-2-oxoäthyl]-phosphonsäure -dimethylester umgewandelt.

5o Beispiel 27

In Analogie zu Beispiel 2 wurde [2-(l-Methylcyclopen-tyl)-2-oxoäthyl]phosphonsäure -dimethylester mit [3aR-[3aa,4a,5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro-4-formyl-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on kondensiert, wobei [3aR-55 [3aa,4cc,(lE),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)-4 -[3-(l-methylcyclopen-tyl)-3-oxo-1 -propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on erhalten wurde.

Beispiel 28

6° In Analogie zu Beispiel 3 wurde [3aR-[3aa,4a,(lE),5ß,6aa]J-5-(Benzoyloxy)-4-[3-(l-methylcyclopen-tyl)-3-oxo-1 -propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on durch Natriumborhydrid-Reduktion in ein Gemisch allylischer Alkohole umgewandelt. Silicagelchromatographie des Reaktions-65 gemisches lieferte [3aR-[3aa,4a,(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)-4-[3-(l-methylcy-clopentyl)-3-hydroxy-1 -propenyljhexahydro -2H-cyclo-penta[b]furan-2-on zusammen mit dem 15ß-Isomer [3aR-

673 650

[3aa,4a,(lE,3S*),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)-4-[3-(l-methylcyclo-pentyl)-3-hydroxy-1 -propenyl]hexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on.

Beispiel 29

In Analogie zu Beispiel 4 wurde [3aR-[3aa,4a,(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-(Benoyloxy)-4-[3-(l-methylcyclo-pentyl)-3-hydroxy-1 -propenyl]hexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on zu [3aR-[3aa,4a(IE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-on hydrolysiert.

Beispiel 30

In Analogie zu Beispiel 5 wurde [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Meth.ylcyclopentyl)-3-hydroxy-1 -propenyl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on mit t-Nutyldimethylsilylchlorid zu [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3[[(l,l-dimethyläthyl)dimethyIsilyl]oxyj-1 -propenyl]-5[[(l, 1 -dimethyl-äthyl)dimethylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]fiiran-2-on umgesetzt.

Beispiel 31

In Analogie zu Beispiel 6 wurde [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5[[(l,l-dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclo-penta[b]fiiran-2-on mit Xenondifluorid fluoriert, wobei [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5[[(l,l-dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on erhalten wurde.

Beispiel 32

In Analogie zu Beispiel 7 wurde [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-[[(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsiIyl]oxy]-1 -propenyl]-5-[[( 1,1 -dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on mit Dibal-H zu [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-MethylcyclopentyI-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-[[(l,l-dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol reduziert.

Beispiel 33

In Analogie zu Beispiel 8 wurde [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-[[(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1 -propenyl]-5-[[( 1,1 -dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-oI mit dem aus (4-Carboxybutyl)-triphenylphos-phoniumbromid erhaltenen Wittig-Reagens zu [1S-[la(lR*,2Z),2ß(lE,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-(l-Methylcyclopen-tyl)-3-[[( 1,1 -dimethyläthyl) dimethylsilyljoxy]-1 -propenyl]-3-[[(1,1-dimethyläthyl) dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl] -7-fluor-5-heptensäure-methylester kondensiert.

Beispiel 34

In Analogie zu Beispiel 9 wurde [1S-[la(lR*,2Z),2ß(lE,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-(l-Methylcyclopen-tyl)-3-[[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl] oxy]-l -propenyl]-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-heptensäure-methylester durch Umsetzung mit N-Jod-succinimid zu [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Methylcy-clopentyl)-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-prope-nyl]-5-[[(l, 1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexanhydro-5-jod-2H-cyclopenta[b]fiiran-2-pentansäure-methylester cyclisiert.

12

Beispiel 35

In Analogie zu Beispiel 10 wurde [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-[[(1,1 -dimethyIäthyl)dimethylsilyl]oxy]-1 -propenyl]-5-[[( 1,1 -dime-5 thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-8-jod-2H-cyclo-penta[b]furan-2-pentansäure-methylester zu [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-1 -propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-8-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester umgewandelt.

10

Beispiel 36

In Analogie zu Beispiel 11 wurde [3S-[3cc,3aa,4a( 1 E,3 R*),5ß,6act]]-4-[3-( 1 -Methylcyclopen1yl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-8-jod-2H-15 cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylestermit 1,8-Diazobicy-clo[5.4.0]undec-7-en in ein Isomerengemisch übergeführt, aus dem durch Silicagelchromatographie [3S-(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(l-Methylcyclopen-tyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-20 cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester und [2S-[2a(4E),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(lMethylcyclopen-tyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxycyclo-penta[b]furan-2-yl]-4-pentensäure-methylester erhalten wurden.

25 Beispiel 37

In Analogie zu Beispiel 12 wurde der [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(l-Methylcyclopen-tyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester mit Natri-30 umhydroxid zu [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6arx]]-5-[4-[3-(l-MethylcycIopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro -5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-Natrium-salz hydrolysiert.

35 Beispiel 38

In Analogie zu Beispiel 13 wurde Cyclohexancarbonsäure-äthylester mit Perchloiylfluorid zu 1-Huorcyclohexancarbonsäure-äthylester fluoriert.

40 Beispiel 39

In Analogie zu Beispiel 1 wurde 1-Fluorcyclohexancarbon-säureäthylester in [2-(l-Fluorcyclohexyl)-2-oxoäthyl]phosphon-säuredimethylester umgewandelt.

43 Beispiel 40

In Analogie zu Beispiel 2 wurde [2-(l-Fluorcyclohexyl)-2-oxoäthyl]phosphonsäure-dimethylester mit [3aR-[3aa,4a5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro-4-formyl-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on zu [3aR-[3aa,4a(lE),5ß,6aa]]-5-(Benzoy-50 loxy)-4-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-oxo- l-propenyljhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on kondensiert.

Beispiel 41

In Analogie zu Beispiel 3 wurde [3aR-55 [3aa,4a(lE),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)-4-[3-(l-Fluorcyclo-hexyl)-3-oxo-1 -propenyl]hexahydro- 2H-cyclopenta[b]furan-2-on mit Natriumborhydrid zu einem Gemisch reduziert, das durch Silicagelchromatographie getrennt wurde, wobei [3aR-[3acc,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-(Benzoyl-60 oxy)-4-[3-(l -fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro--2H-cyclopenta[b]furan-2-on und das polarere 15ß-Isomer, [3aR-[3aa,4a(lE,3S*),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)-4-[3-(l-fluorcycIo-hexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-2H-cycIo-penta[b]furan-2-on erhalten wurden.

65

Beispiel 42

In Analogie zu Beispiel 4 wurde [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)-4-[3-(l-fluorcyclo-

hexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4rx(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Huorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-5-hydroxy2H-cyclopenta[b]furan-2-on umgewandelt.

Beispiel 43

In Analogie zu Beispiel 5 wurde [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Ehiorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dim.ethylsilyl]oxy]-l-pro-penyl]-5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on umgewandelt.

Beispiel 44

In Analogie zu Beispiel 6 wurde [3aR-[3aa,4ot(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-3-[[(l,l-dime-thyläthyl)dimethyIsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-[[(l,l-dimethyI-äthyl)dimethylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-onzu [3S-3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6acj]]-4-[3-(l-Huorcyclohexyl)-3-[[(l,-1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]- l-propenyl]-5-[[( 1, l-dimethyl-äthyl)dimethylsüyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on fluoriert.

Beispiel 45

In Analogie zu Beispiel 7 wurde [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-[[(l,l-dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1 -propenyl]-5-[[( 1,1 -dimethyl-äthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cycIo-penta[b]fiiran-2-on mit Diisobutylaluminiumhydrid zu [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-3-[[(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1 -propenyl]-5-[[( 1,1 -dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol reduzierrt.

Beispiel 46

In Analogie zu Beispiel 8 wurde [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fl.uorcyclohexyl)-3-[[(1, l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]- l-propenyl]-5-[[(l, 1-dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol mit dem aus (4-CarboxybutyI)triphenyIphos-phoniumbromid erhaltenen Wittig-Reagens kondensiert, wobei [ 1 S-[ 1 a(l R*,2Z),2ß(l E,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-(l -Fluorcyclo-hexyl)-3-[[(l,l-dimethyiäthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[(1, l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-heptensäure erhalten wurde. Dieses Material wurde nicht gereinigt, sondern direkt mit Diazomethan umgesetzt zu [lS-[la(lR*,2Z)2ß(lE,3R*)3a,5a]]-7-[2-[3-(l-Fluorcyclo-hexyl)-3-[[(l, 1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1 -propenyl]-3-[[(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopen1yl]-7-fluor-5 -heptensäure-methylester.

Beispiel 47

In Analogie zu Beispiel 9 wurde [1S-[la(IR*,2Z)2ß(lE,3R*)3a,5a]]-7-[2-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-3-[[( 1, l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1 -propenyl]-3-[[( 1,1 -dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-hep-tensäure-methylester in [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*)5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -l-propenyI]-5-[[(l,l-dimethyIäthyl)dimethylsilyI]oxy]-3-fluorhexa-hydro-ö-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester umgewandelt.

Beispiel 48

In Analogie zu Beispiel 10 wurde [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*)5ß,6aa]]-4-[3-(l-Huorcyclohexyl)-3-[[(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]- l-propenyl]-5-[[( 1,1 -dime-

13 673 650

thyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-8-jod-2H-cyclo-penta[b]furan-2-pentansäure-methylester in den [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*)5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-8-jod-2H-5 cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester übergeführt.

Beispiel 49

In Analogie zu Beispiel 11 wurde [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-3-io hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-8-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester in ein Gemisch umgewandelt, aus dem nach Auftrennung durch Silicagelchromatographie der [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-1 -propenyl]-3-fluorhexahydro-5-i s hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester und der [2S-[2a(4E),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-l-Huor-cyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyI]-3-fluorhexahydro-5-hydrox-ycyclopenta[b]furan-2-yl]-4-pentensäure-methylester erhalten wurden.

20

Beispiel 50

In Analogie zu Beispiel 12 wurde der [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(l-FIuorcyclohexyI)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclo-25 penta[b]fhran-2-yliden]pentansäure-methylester zu [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclo-penta[b]furan-2-yliden]pentansäure-Natriumsalz hydrolysiert.

30 Beispiel 51

Zu einer Lösung von 50 mg (3S-[(Z)3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[3-Huorhexahydroxy-3-(l-methylcyclohexyl-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yli-den]pentansäure-methylester in 2 ml Pyridin wurden bei 0 0 C 35 300 (il Acetanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 °C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine kleine Menge Methanol zu der gekühlten Reaktionslösung gegeben und das Gemisch dann in 20 ml 0,1 N Salzsäure gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äthylace-40 tat extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlö-sung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an 12 g Silicagel mit Äthyl-acetat/Hexan chromatographiert und lieferte 46,7 mg [3S-[(Z)3ce,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[3-Fluorhexahydro-5-acetoxy-45 3-( 1 -methylcyclohexyl-1 -propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yli-den]pentansäure-methylester.

Beispiel 52

In Analogie zu Beispiel 51 wurde der [3S-50 [(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]-[4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclo-penta[b]furan-2~yliden]pentansäure-methylester in den [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]-5-[4-[3-(l-Methylcyclopen-tyl]-3-acetoxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-acetoxy-2H-cycIo-55 penta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester umgewandelt.

Beispiel 53

In Analogie zu Beispiel 51 wurde der [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[4-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-60 3-hydroxy- l-propenyI]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclo-penta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester in den [3S-[(Z),3a,3aa,4ct(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(l-Eluorcyclohexyl)-3-acetoxy-1 -propenyl]-3-fluorhexahydro-5-acetoxy-2H-cyc!o-penta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester übergeführt.

65

Beispiel 54

In Analogie zu Beispiel 51 wurde der [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6acc]]-4-[4-[3-(l-Fluorcyclopen-

673 650

14

tyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester in den [3S-[(Z),3a,3aa,4a(l E,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-1 -Fluorcyclopen-tyl)-3-acetoxy-1 -propenyl]-3-fluorhexahydro-5-acteoxy-2H-cyclo-penta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester übergeführt.

Beispiel 55

Eine Creme kann die folgende Zusammensetzung haben:

InhaltsstofFe g Variations bereich

Inhal tsstoffe mg/Kapsel

1. Wirkstoff

0,01

0,5

5,0

25,0

der Formel I

2. Lactose-Hydrat

168,99

168,5

159,0

123,0

3. Maisstärke

20,0

25,0

35,0

4. Talk

10,0

15,0

5. Mg-Stearat

1,0

2,0

200,0

1,2 und 3 werden 30 Minuten gemischt, danach werden 4 und 5 zugemischt und die Mischung in Kapseln abgefüllt.

Wirkstoff der Formel I

0,525

—

Glycerylmonostearat

100,00

80-120

Polysorbat 60

20,00

15-25

Cetylalkohol

50,00

40-60

Petrolatum

70,00

50-90

Methyl Paraben

1,50

1,25-1,75

Propyl Paraben

0,50

0,4-0,6

Propylenglykol

200,00

150-250

Wasser total

574,055

525-625

1016,58 g

25

Beispiel 56

Eine Kapsel kann wie folgt hergestellt werden:

G

Claims

673 650

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel

/'

zhA

:—or

1 u ch-

x:

ORr

OR„

worin Z = CH-CH2- oder -CH=CH-, R Wasserstoff oder nieder Alkyl, R5 Wasserstoff oder nieder Alkanoyl, Ri nieder Alkyl oder Fluor und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, einen Cycloalkylring mit 3-7 C-Atomen darstellt, und wobei die punktierte Bindung gesättigt oder nicht gesättigt sein kann, Salze davon und optische Antipoden, Racemate und Diastereomere davon.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen Z = CH-CH2- ist.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, in denen die punktierte Bindung nicht gesättigt ist.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 3, in denen R2 ein sechs-gliedriger Cycloalkylring ist.
5. Eine Verbindung gemäss Anspruch 3 aus der Gruppe 5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-methylcyclo-hexyl)-l-propenyI]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure,

5-[3-Fluorhexahydro-5-acetoxy-4-[3-acetoxy-3-( 1 -methylcy-clohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentan-säure-methylester,

5-[4-[3-(l-FluorcycIohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhe-xahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]-pentansäure-methylester,

[5-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexa-hydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure und

5-[4-[3-( 1 -Fluorcyclohexyl)-3-acetoxy-1 -propenyl]-3-fluorhe-xahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]fiiran-2-yliden]pentansäure-methylester.
6. Verbindungen gemäss Anspruch 3, in denen R2 ein flinf-gliedriger Cycloalkylring ist.
7. Eine Verbindung gemäss Anspruch 6 aus der Gruppe 5-[4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexa-hydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester,

5-[4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluor-hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentan-säure,

5-[4-[3-(l-MethyIcyclopentyl)-3-acetoxy-l-propenyl]-3-fluor-hexahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentan-säure-methylester,

5-[4-[3-( 1 -Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-1 -propenyl]-3-fluorhe-xahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]-pentansäure,

5-[4-[3-( 1 -Fluorcyclopen1yl)-3-hydroxy-1 -propenyl]-3-fluorhe-xahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]-pentansäure-methylester und

5-[4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-acetoxy-l-propenyl]-3-fluorhe-xahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester.
8. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen Z -CH = CH-

ist.
9. Verbindungen gemäss Anspruch 8, in denen die punktierte Bindung nicht gesättigt ist.
10. Verbindungen gemäss Anspruch 9, in denen R2 ein fiinf-

gliedriger Cycloalkylring ist.
11. Die Verbindungen gemäss Anspruch 10, 5-[4-[3-(l-Fluor-cyclop en ty 1) - 3 -hydroxy-1 -propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydrox-ycyclopenta[b]furan-2-yl]-4-pentensäure-methylesterund

5 5-[4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluor-hexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furan-2-yl]-4-pentensäure-methylester.
12. Verbindungen gemäss Anspruch 9, in denen R2 ein sechs-gliedriger Cycloalkylring ist.

10 13. Die Verbindungen gemäss Anspruch 12, 5-[4-[3-(l-Fluor-cyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydrox-ycyclopenta{b]furan-2-yl]-4-pentensäure-methylesterund

5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-methylcy-clohexyl)-1 -propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl]-4-pentensäure-

15 methylester.
14. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung von Heilmitteln.
15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Herstellung topischer Präparate zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen.

20 16. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1, und einen pharmazeutischen Trägerstoff.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen Rs Wasserstoff und R9 nieder-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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^H-CHj-CTJ-CHJ-2-OR9 /\ „

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/ \

worin Ri und R2 dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten; R9 nieder-Alkyl und X Halogen ist, mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, 40 dass man ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel I, in denen Z = CH-CH2- bzw. -CH = CH- ist, auftrennt.

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