CN1107367A - 稳定的药物组合物和稳定化溶剂 - Google Patents

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Abstract

使用含低羧酸根阴离子含量的溶剂系统制备在 贮存中对降低敏感的含太平洋紫杉、替尼泊甙、喜树 碱或其它抗肿瘤药的稳定的药物组合物。该溶剂系 统是乙醇和聚氧乙烯化蓖麻油的混合物。聚氧乙烯 化蓖麻油用酸处理，或与氧化铝接触，以降低溶剂的 羧酸根阴离子含量。低羧酸根离子含量的溶剂提供 了长的贷架寿命和较低量的降解副产物。

Description

本发明涉及一种用于制备含药物的稳定的注射浓缩物的溶剂系统。更具体地说，本发明涉及一种使用具有低羧酸根（carboxylate）阴离子含量的处理的溶剂系统的稳定的注射浓缩物以及一种稳定药物组合物的方法。
药物组合物一般要求合适的溶剂或载体系统分散活性成分，以使组合物能给患者服用。溶剂一般要能溶剂或分散治疗有效量的活性成分以制备有效的注射组合物。此外，溶剂系统必须能与活性溶剂相容且对患者无毒。
多种药物不能充分溶于任一种溶剂使所得组合物效率不高。为了克服溶剂溶解活性剂不足的缺点，有时使用两种或多种溶剂的混合物。这些助溶剂系统适于溶解许多在载体系统中不溶或不分散的药物。
助溶剂系统的一例掺入了极性溶剂和非溶剂的混合物，例如聚乙二醇和Cremophor    EL的混合物。Cremophor    EL是蓖麻油和环氧乙烷的缩合物（BASF产）。另一种适用于多种药物的助溶剂系统是乙醇和Cremophor    EL的50∶50混合物。虽然这些助溶剂系统能有效地溶解许多化合物，但它们并不是没有其缺点。例如，已知乙醇和Cremophor的助溶剂在用浸液稀释时形成颗粒。另外，在某些组合物长期贮存的过程中形成了未知组成的纤维质沉淀。一般认为，这样的沉淀是诸组分在溶剂中或加溶剂中的分解付产物。
在WO91/02531（1991年3月7日公告）中，公开了Cremophor对肿瘤细胞的耐多药性表型有逆转作用，不改变母细胞系的药物敏感性。还公开，在骨髓受到微扰之后，Cremophor提高了红细胞生成重建能力和/或维持红细胞生成重建能力，以保护在辐射和/或化疗癌的过程中的患者。
包括助溶剂系统的药物组合物另一例子是Taxol，它含有于乙醇和Cremophor    EL的50∶50混合物中的太平洋紫杉（paclitaxel）。太平尖紫杉是从太平洋黄树皮分离出的，已用于治疗癌症患者。虽然乙醇和Cremophor    EL助溶剂系统有效地溶解了足够量的太平洋紫杉，但已表明所得组合物具有有限的货架寿命。在长期贮存的过程中，组合物的效力或药物活性可降低60%之多。
已发现，用乙醇作助溶剂的市售的Cremophor    EL虽然在溶解药物方面有效，但制得的组合物显示出长期贮存不稳定。具体地说，Taxol于50∶50（体积）脱水乙醇和商品级Cremophor    EL助溶剂中的药物组合物显示了在50℃贮存13星期之后效力损失高于60%。效力的损失归因于在贮存过程中太平洋紫杉分解。
以前在开发货架稳定的某些药物组合物于各种助溶剂系统中的尝试都没有完全成功。所以，在本领域仍需要一种能用于制备稳定组合物、特别是含药物的稳定的注射组合物的助溶剂系统。
本发明涉及溶剂系统，特别是适用于制备含至少一种药物的稳定的注射组合物的助溶剂系统。所以，本发明的一个主要目的是提供一种制备溶剂的方法和制备包括这种新型溶剂和稳定的药物组合物的方法。
已经表明，由本发明溶剂系统制得的稳定的药物组合物具有比以前的组合物更大的货架寿命。本发明的助溶剂系统特别适用于那些在被羧酸根阴离子催化时显示出分解性的药物化合物。特别重要的是抗肿瘤药，例如太平洋紫杉、替尼泊甙、喜树碱以及它们的衍生物。
本发明的溶剂系统包括一种非离子加溶剂。这种溶剂系统一般包括溶剂和加溶剂。在本发明优选形式中，加溶剂是聚氧化烯改性的类脂类和烯化氧，如聚乙二醇及其衍生物。加溶剂可以是烯化氧和类脂或脂肪酸的缩合产物。优选的溶剂系统包括聚氧乙烯化蓖麻油，如以商品名Cremophor EL销售的物质。对Cremophor EL进行处理以将羧酸根阴离子含量降到足够低的浓度，从而最大限度地减少被羧酸根阴离子催化的药物的分解。通过使Cremophor EL与氧化铝床接触分离羧酸根阴离子以及其它杂质或通过加入酸，特别是无机酸，如HCl或HNO3来降低Cremophor EL的羧酸根阴离子含量。在其它方案中，用反应物处理溶剂以降低羧酸根阴离子或转化羧酸根阴离子成非反应形式。
通过制备稳定的药物组合物也获得本发明的诸优点，所述组合物包括至少一种抗肿瘤化合物和一种适用于分散抗肿瘤化合物的溶剂，该溶剂包括加溶量的一种具有足够低的羧酸根阴离子含量的聚氧乙烯化的蓖麻油以基本上防止抗肿瘤化合物的羧酸根阴离子催化降解。
通过提供一种稳定含选自太平洋紫杉和替尼泊甙的一种药物和一种含乙醇的溶剂和加溶量的至少一种加溶剂的药物组合物的方法获得了本发明的其它优点，该方法包括处理溶剂以将羧酸根含量降到足够低的水平，从而基本上防止药物的羧酸根阴离子催化降解。
本发明克服了以前注射组合物和溶剂系统的缺点和局限性，提供了一种方便有效的制备溶剂系统的方法和稳定适用注射的药物组合物的方法。本发明主要针对适用于制备稳定的药物组合物的溶剂系统以及制备和稳定药物组合物的方法。
令人惊奇地发现，在贮存过程中太平洋紫杉与乙醇在50∶50（V/V）乙醇：Cremophor的媒体中反应;在媒体中羧酸根阴离子使太平洋紫杉分解催化。已发现，降低溶剂的羧酸根浓度在药物组合物中产生了稳定效果。由于降低了药物组合物的分解速率和降低了分解付产物的形成速率，较低的羧酸根浓度延长了组合物的货架寿命。
溶剂系统具有足够低的杂质含量，以在药物组合物中提供稳定作用。通过用药用载体或稀释剂稀释，由本方法制得的所得药物组合物可用于制备注射组合物。这种组合物足够稳定，最大限度地降低了活性化合物的降解和减少贮存过程中的药效损失。稀释的组合物未见形成沉淀，从而药用活性化合物可以容易使用的剂型贮存。
优选方案中的药用组合物包括至少一种在贮存过程中有可能降解的药用化合物，其中分解反应受羧酸根阴离子的作用而被催化。优选的药用化合物具有抗肿瘤活性（如以商品名Taxal销售的太平洋紫杉）。也可以使用Taxol的各种类似物和衍生物。
Taxol是作为在50∶50（体积）乙醇和聚氧乙烯蓖麻油中含6mg/ml太平洋紫杉的注射浓缩物制备的。聚氧乙烯化蓖麻油是以商品名Cremophor    EL销售的。太平洋紫杉是一种从太平洋紫杉树皮上分离出的活性组分。近来，已发现太平洋紫杉是从紫杉树皮中发现的少量真菌制备的。已知太平洋紫杉具有抗肿瘤活性。
另一种适用于本发明的、具有抗肿瘤活性的化合物是替尼泊甙。它是一种化学名4’-去甲基表鬼臼毒素9-（4，6-O-2-噻吩甲叉-β-D-吡喃葡糖）的鬼臼毒系的半合成衍生物。替尼泊甙及其类似物是市售的，也可以通过美国专利3，524，844公开的方法制备。
另一种合适的药物是喜树碱，其化学名为4-乙基-羟基-1H-吡喃并[3’，4’∶6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14（4H，12H）二酮。喜树碱是从中国树的主干木分离出的且业已表明，它具有抗白血病和抗肿瘤活性。
特别关心的药物是那些在贮存过程中显示了降解和活性损失的药物。本发明的溶剂系统和方法对在溶剂中反应或不稳定的药物特别有利。具体地说，关心的药物是那些具有酯键，在羧酸根阴离子存在下由醇断键的药物。几种已知的药物长时间稀释之后形成沉淀。虽然抗肿瘤剂特别引人注目，但其它在贮存过程中降解的药物也是合适的。例如，药物也可以是抗真菌的或抗细菌的。
太平洋紫杉一般是以浓缩物的形式制备的，或以适用于注射的媒体中的溶液形式（6m/ml）制备的。该媒体一般是乙醇和Cremophor    EL的混合物（体积比50∶50）。贮存过程中，已知太平洋紫杉的活性下降。太平洋紫杉具有式Ⅰ结构，其HPLC表明降解成式Ⅱ的浆果赤霉素Ⅲ和式Ⅲ的乙基酯侧链。
在优选实施方案中，溶剂是至少一种溶剂和加溶剂的助溶剂混合物。优选的溶剂包括醇，如脱水乙醇和药用多醇，如聚乙二醇。优选实施方案中的加溶剂是聚氧乙烯化蓖麻油，如BASF以商品名Cremophor    EL出售的物质。优选实施方案中的助溶剂含有约40-60%（体积）的聚氧乙烯化蓖麻油，余量是醇或多醇。在本发明特别优选的实施方案中，助溶剂包括约50∶50（体积）的脱水乙醇和Cremophor    EL。
本发明的助溶剂最好包括一种非离子表面活性剂作为加溶剂，以Cremophor    EL为最佳。Cremophor    EL是菌麻油和每摩尔蓖麻油约20-40摩尔（优选30-35摩尔）环氧乙烷的缩合物。Cremophor    EL可按3，070，499中介绍的方法制备。Cremophor    EL也是公知的，其通用名为聚氧乙烯甘油三蓖麻醇三酯和甘油-聚氧乙二醇蓖麻醇三酯。也可使用生物和化学等同物或Cremophor    EL的衍生物。
在另外的实施方案中，非离子表面活性剂或加溶剂可包括其它环氧乙烷改性的类脂、羟基化妥尔油、聚山梨醇酯85（也称作Tween80）、聚氧乙基化12-羟基硬脂酸、聚氧乙烯山梨醇硬脂酸酯、聚乙二醇酯、聚乙烯脂肪酸酯、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、乙基化脂肪醇醚和辛基-苯氧基聚乙氧基乙醇化合物。这些非离子加溶剂可通过本技术领域公知的方法制备，或从市场上买到。加溶剂可包括烯化氧的其它缩合产物，虽然一般优选烯化氧改性的类脂。合适的加溶剂的例子是PEG400和PEG40蓖麻油。
可通过多种方法降低溶剂的羧酸根阴离子含量。在本发明的第一个实施方案中，使Cremophor    EL或其它溶剂通过氧化铝标准色谱柱。氧化铝吸附了羧酸根阴离子以及其它杂质，由此降低溶剂的羧酸根阴离子含量。
在本发明的另一实施方案中，溶剂通过加入稳定量的酸进行处理以便将羧酸根阴离子含量降低到足够低的水平，从而基本防止药用化合物催化降解。可以在与药用化合物混合之前或之后将酸加到溶剂中。一般来说，使用无机酸，如HCl，HBr，HF，HI，H2SO4和HNO3。也可以使用有机酸，如乙酸。一般不优选有机酸，因为它们可提供羧酸根阴离子源，防碍了酸处理的稳定作用。最好以每ml溶剂提供5.6×10-6-8.4×10-6克H+的量加入酸。通过加入每ml能提供约7.0×10-6H+的酸获得了组合物的有效稳定作用。加入酸使羧酸根阴离子含量降低到每ml溶剂低于或等于0.6×10-6克当量。
含有0.6×10-6克当量羧酸根阴离子的Taxol溶液在于50℃贮存28天后仍具有94%太平洋紫杉。用每当量1.0克H+中和1.0克当量阴离子。
加入溶剂中的酸的量将取决于助溶剂系统中的非离子表面活性剂的量和表面活性剂的类型。非离子表面活性剂（由其制备方法获得的物质本身含有较高含量的羧酸根阴离子杂质）一般要求较高含量的酸以降低羧酸根阴离子含量。
在其它实施方案中，溶剂可以用其它能降低溶液的羧酸根阴离子浓度的表面活性剂处理。例如，可以形成羧酸或羧酸衍生物的无机盐。一般优选使用在组合物中不形成沉淀的试剂脱除羧酸根阴离子。一般优选加入强的无机酸，因为无机酸和所得羧酸无毒，且易溶剂于溶剂。当羧酸根阴离子以形成不溶沉淀的方式反应时，沉淀应在给患者服用该组合物之前从组合物中分离出。
以下非限制性实施例旨在说明本发明的优选实施方案。本领域专业人员很容易识别出实施本发明的多种实施方案能取得稳定作用。
实施例1
本例分析了Taxol和太平洋紫杉在乙醇和Cremophor    EL溶液中的性质。在Cremophor    EL和脱水乙醇的50∶50（体积比）的混合物中，所得Taxol含6mg/ml太平洋紫杉。用不同批料的处理过的Cremophor    EL制备第一组样品1-4，用不同批料的未处理过的商品级Cremophor    EL制备第二组样品5-7。处理过的Cremophor    EL是通过使100kg    Cremophor    EL穿过含19.5kg氧化铝的标准色谱柱（以商品名CAMAG出售）制备的。为了弄清楚在未处理过的Cremophor    EL中Taxol不稳定的原因，通过观测Karl-Fischer湿度、钾离子含量、酸值和过氧化物值分析各样品。观测结果归纳在表1中。
表1的数据表明了用于制备样品1-4的处理过的Cremophor    EL批料之间湿含量、钾含量、酸值和过氧化值的一致性。该数据进一步一致表明未处理过的Cremophor    EL的高的湿含量、钾含量、酸值和过氧化值。
实施例2
进行本例是为了表明Taxol和太平洋紫杉在含Cremophor    EL的助溶剂中的不稳定性，以确定分解产物的性质。具体地说，进行本例是为了确定按实施例1测定的未处理过的Cremophor    EL的高含量湿分、酸值和过氧化值是否与Taxol分解速率和药效损失有关。
样品8-21是通过将6mg/ml太平洋紫杉溶于处理过的Cremophor    EL和脱水乙醇的50∶50（体积比）的混合物中而制备的。样品8-21的Cremophor    EL按以上实施例1中讨论的方法处理。样品22作为对照样品由未处理的Cremophor    EL溶于6mg/ml太平洋紫杉的50∶50（体积比）的混合物而制备。将每一种样品8-20与表2和3所列的组分混合。将3ml等份试样置于6cc    I型燧石玻璃管形瓶。用贴了West4455/45    Teflon的塞子盖住这些瓶子，密封并于50℃贮存四周，然后用HPLC分析Taxol浓度。HPLC的对照参数如下：
柱        Jones    Cyano    RP5μ，25cm×4.6mm    ID
检测器波长        227nm
移动相        35%乙腈：65%        20mM乙酸盐缓冲剂（pH4）
流速        1.5ml/min
稀释剂        移动相
样品浓度        0.05mg/ml
注射体积        20微升
滞留时间        Taxol        10.5分钟
在用水1∶10稀释后，记录各样品的pH值。如表2和3所示，测定过氧化物值（EO法）、酸值（USP法）、湿含量和钾含量。
Figure 941165809_IMG3
a        注射用水1∶10稀释后
b        过氧化值＝232
c        过氧化值＝652
d        过氧化值＝14
e        酸值＝1.2
f        酸值＝0.5，过氧化值＝4
Figure 941165809_IMG4
a        注射用水1∶10稀释后
如表2所示，Taxol作为脱水乙醇和Cremophor    EL（50∶50）混合物的溶液的稳定性不受加入过氧化氢、水或乙酸的影响，由此表明Taxol不稳定性与过氧化值、湿含量或Cremophor    EL的酸值无关。样品8-11的每一种显示了可比的Taxol药效损失，与加入的反应物无关。在每一种样品8-11中，反应样品中太平洋紫杉的量的Taxol保留率%与对照样品12的95.5%相比，为94.1%-96.8%。
含乙酸钾的表3的样品13表明，其稳定性比不含加入组分的对照样品21的低。含氯化钾的样品14表明可与对照样品21进行比较。这些数据暗示，Taxol的稳定性不受存在的钾离子的影响，而受羧酸的阴离子形式的不利影响。含乙酸钾的样品13、含乙酸铵的样品16、含乙酸钠的样品17、含丙酸钾的样品18和含反亚油酸钾的样品20均比对照样品的稳定性低。不过，含乙酸的样品11和含反亚油酸的样品19的稳定性可与对照样品22相比，这意味着非离子形式的羧酸不影响Taxol稳定性。含有未处理过的Cremophor    EL的样品22还表明，其稳定性比含有处理过的Cremophor    EL的对照样品21的低。各样品的HPLC表明降解产物是BaccatinⅢ和Taxol侧链的乙基酯。
实施例3
本例说明加入的酸对含有未处理的Cremophor    EL的Taxol样品的稳定作用。本例中的样品是由含有6mg/ml溶于脱水乙醇和未处理的工业级Cremophor    EL的50∶50v/v混合物中的太平洋紫杉的Taxol制备的。如表4指出，样品23-28与HCl混合，样品29与乙酸混合，样品30与硝酸混合。样品31是不含加入的酸的对照样品。含乙酸的样品32和不含加入的酸的样品33也是从未处理过的Cremophor    EL制备的。将各样品分成3ml等份并放入5cc    I型燧石玻璃瓶中，用贴有Daikyo#731氟树脂的罩盖上。将瓶子于50℃贮存56天，并用HPLC分析太平洋紫杉（Taxol）浓度。HPLC参数如下：
柱        Jones    Cyano    RP5μ，25cm×4.6mmID
检测器波长        227nm
移动相        35%乙腈：65%        20mM乙酸盐缓冲剂（pH4）
流速        1.5ml/min
稀释剂        移动相
样品浓度        0.05mg/ml
注射体积        20微升
停留时间        太平洋紫杉约10.5分钟。
表4的数据表明，酸的稳定作用随酸的加入量增大而提高，这些结果与Taxol的降解因存在羧酸根阴离子而不是该酸造成的前提一致。该数据进一步表明HCl和NHO3之类的无机酸是更好的稳定剂，当酸以提供每ml5.6×10-6-8.4×10-6克H+的量加入56天后Taxol保留率大于97%。即使以每ml70×10-6克H+的较高用量加入乙酸时，这类无机酸也显示出比乙酸更大的稳定作用。与抑制羧酸根阴离子的有机酸相比，这些结果归因于无机酸的酸强度。另外，作为羧酸根阴离子源的乙酸对太平洋紫杉的降解有一些影响。在样品26和30中太平洋紫杉保留率大于100%是因为测量中的分析误差造成的。
Figure 941165809_IMG5
a        未处理过的Cremophor    EL，BASF    Lot    No.98-2384用于这些溶液。
b        未处理过的Cremophor    EL，BASF    Lot    No.14-1213用于这些溶液。
c        注射用水1∶10稀释后
表5所示的样品34A，34B，35A，35B，36A和36B是用不同批料的Cremophor制备的，显示了无机酸稳定作用的一致性。制备于无水乙醇和未处理过的Cremophor EL 50∶50混合物中含6mg/ml太平洋紫杉的各样品。样品34A，35A和36A以样品23-28的方式制备且HCl的含量应能提供每ml7.0×10-6H+。对照样品34B，35B和36B不含加入的酸。将样品于密闭玻璃瓶中50℃贮存56天。如表5所示，用HPLC测定太平洋紫杉的保留率%。
Figure 941165809_IMG6
a        注射用水1∶10稀释后
b        对照样品中不加酸
表5的数据表明了无机酸的一致的稳定性，与对照样品中的低于50%保留率相比，其56天后太平洋紫杉的保留率大于91%。
实施例2和3的数据表明了通过与氧化铝接触或用酸处理降低溶剂的羧酸根含量形成Cremophor    EL的稳定作用。本领域专业人员可以理解，也可以采用其它溶剂和加溶剂降低羧酸根阴离子的方法。已证明在本发明优选实施方案中公开的Taxol，由于酸的稳定作用和稳定了羧酸根阴离子含量，提高了货架寿命。在本发明的其它实施方案中，可以使用对羧酸根阴离子降解敏感的其它生物活性剂。

Claims (42)

1、一种包含烯化氧的羧合产物的溶剂，所述溶剂具有足够低的羧酸根阴离子含量，以基本上防止药物分解。
2、权利要求1的溶剂，其中所述溶剂的所述羧酸根阴离子含量低于或等于每ml0.6×10-6克当量的羧酸根阴离子。
3、权利要求1的溶剂，其中所述羧合产物是所述烯化氧和类脂的羧合产物。
4、权利要求3的溶剂，其中所述羧合产物是所述聚氧乙烯化蓖麻油。
5、权利要求3的溶剂，其中所述溶剂是聚乙氧基化12-羟基硬脂酸。
6、权利要求1的溶剂，其中所述溶剂进一步包括一种醇。
7、权利要求6的溶剂，其中所述醇选自乙醇和聚乙二醇。
8、一种稳定的组合物，包括至少一种药用化合物，和一种能分散或溶剂所述药用化合物的溶剂，所述溶剂包括一种有效量的加溶剂，后者的羧酸根阴离子含量足够低，以防止所述药用化合物催化降解。
9、权利要求8的组合物，其中所述加溶剂是一种烯化氧改性的类脂。
10、权利要求8的组合物，其中所述溶剂是醇和聚氧乙烯化蓖麻油的混合物。
11、权利要求8的组合物，其中所述溶剂是乙醇和所述聚氧乙烯化蓖麻油的混合物，二者的体积比约为50∶50。
12、权利要求8的组合物，其中所述药用化合物是一种抗肿瘤化合物，选自太平洋紫杉、替尼泊甙、喜树碱和它们的衍生物。
13、权利要求8的组合物，其中所述药用化合物是一种在羧酸根阴离子存在下对降解敏感的化合物。
14、权利要求8的组合物，其中所述溶剂的羧酸根阴离子含量为每ml溶剂约0.6×10-6克当量的羧酸根阴离子。
15、权利要求8的组合物，其中所述溶剂含有一种有效量酸，以维持羧酸根阴离子含量低于或等于每ml溶剂约0.6×10-6克当量的羧酸根阴离子。
16、权利要求15的组合物，其中所述酸是无机酸。
17、权利要求15的组合物，其中所述酸选自HCl，HBr，HI，HF，H2SO4和HNO3
18、权利要求8的组合物，其中所述加溶剂是一种蓖麻油和每摩尔蓖麻油20-40摩尔烯化氧的聚氧乙烯化蓖麻油缩合产物。
19、权利要求8的组合物，其中所述溶剂进一步含有一种其用量能提供每ml溶剂约5.6×10-6-8.4×10-6克H+的无机酸。
20、权利要求8的组合物，其中所述加溶剂选自聚氧乙烯化类脂、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸和聚乙二醇。
21、一种制备稳定的组合物的方法，包括：
制备一种含聚乙烯化蓖麻油的溶剂和处理所述溶剂以降低羧酸根阴离子含量，以及
在所述溶剂中分散抗肿瘤化合物，所述溶剂所具有的羧酸根阴离子含量足够的低，以防止所述抗肿瘤化合物催化降解。
22、权利要求21的方法，其中所述溶剂含有一种选自乙醇和聚乙二醇的醇。
23、权利要求21的方法，其中所述溶剂是一种乙醇和所述聚氧乙烯化蓖麻油的混合物，二者的体积比约为50∶50。
24、权利要求21的方法，所述抗肿瘤化合物选自替尼泊甙、太平洋紫杉、喜树碱和它们的衍生物。
25、权利要求21的方法，其中所述处理步骤包括所述聚氧乙烯蓖麻油与氧化铝接触以降低溶剂的羧酸根阴离子含量。
26、权利要求21的方法，其中所述溶剂所具有的羧酸根阴离子含量为每ml溶剂低于约0.6×10-6克当量羧酸根阴离子。
27、权利要求21的方法，其中所述处理步骤包括加入一种酸，该酸的加入量应提供每ml所述溶剂至少5.6×10-6克H+
28、权利要求21的方法，其中所述处理步骤包括加入一种酸，该酸的加入量应提供每ml所述溶剂至少约5.6×10-6-8.4×10-6克H+。
29、权利要求28的方法，其中所述酸是一种无机酸。
30、权利要求28的方法，其中所述酸是选自HCl，HBr，HF，HI，H2SO4，HNO3和乙酸。
31、一种稳定含烯化氧的羧合物和至少一种在羧酸根阴离子存在下被降解的药物的药物组合物的方法，所述方法包括：
纯化所述组合物，以使羧酸根阴离子含量降低到能基本上防止所述药物催化降解。
32、权利要求31的方法，其中所述药物组合物包括乙醇和聚氧乙烯化蓖麻油，二者的体积比为50∶50。
33、权利要求31的方法，其中所述药物选自太平洋紫杉，替尼泊甙、喜树碱以及它们的混合物。
34、权利要求32的方法，其中纯化步骤包括将一种酸加到所述聚氧乙烯化蓖麻油中，酸加入量应能降低羧酸根阴离子的量，以防止所述药物降解。
35、权利要求34的方法，其中所述酸的加入量应能提供每ml所述药物组合物约5.6×10-6-8.4×10-6克H+
36、权利要求34的方法，其中所述纯化使所述羧酸根阴离子含量降低到每ml所述药物组合物低于约0.6×10-6克当量羧酸根阴离子。
37、一种稳定含有一种选自太平洋紫杉、替尼泊甙、喜树碱以及它们的衍生物的药物以及一种含乙醇和加溶量的至少一种加溶剂的溶剂的药物组合物的方法，所述方法包括：
处理所述溶剂使羧酸根阴离子含量降到足够低，以基本上防止所述药物降解。
38、权利要求37的方法，其中所述加溶剂选自聚氧乙烯化类脂、聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸和聚乙二醇。
39、权利要求37的方法，其中所述加溶剂是聚氧乙烯化蓖麻油。
40、权利要求37的方法，其中所述聚氧乙烯化蓖麻油是蓖麻油和约20-40摩尔环氧乙烷/摩尔蓖麻油的羧合产物。
41、权利要求37的方法，其中所述处理步骤包括使所述溶剂与酸混合，所述酸的加入量应能提供每ml药物组合物5.6×10-6-8.4×10-6克H+
42、权利要求38的方法，其中所述处理步骤包括使所述溶剂与氧化铝接触以降低羧酸根含量来防止所述药物降解。
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ZA (1) ZA947482B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1069693C (zh) * 1995-09-28 2001-08-15 Basf公司 烷氧基化脂肪纯化的方法
CN1101679C (zh) * 1995-06-05 2003-02-19 比奥纽默里克药物公司 高脂溶性喜树碱衍生物的药物制剂

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5612694A (en) * 1992-11-27 1994-06-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US6011062A (en) * 1994-12-22 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
US5631287A (en) * 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
NL9500340A (nl) * 1995-02-22 1996-10-01 Yew Tree Pharmaceuticals B V Gestabiliseerde paclitaxel-oplossing en farmaceutisch preparaat dat deze oplossing bevat.
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6964946B1 (en) 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
AU724842B2 (en) * 1995-12-21 2000-09-28 Genelabs Technologies, Inc. Taxane composition and method
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) * 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
KR100358934B1 (ko) * 1996-09-13 2003-01-29 주식회사한국신약 탁솔을함유한주사용약제조성물
AU741439B2 (en) 1996-12-30 2001-11-29 Battelle Memorial Institute Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
BE1011216A3 (fr) * 1997-06-13 1999-06-01 Thissen En Abrege L T B Lab Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition.
US5925776A (en) * 1997-12-24 1999-07-20 Schein Pharmacetical, Inc. Polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof
US7030155B2 (en) * 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US5922754A (en) * 1998-10-02 1999-07-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing paclitaxel
AU1214400A (en) * 1998-10-20 2000-05-08 Ben Venue Laboratories, Inc. Process for purification of solvents useful in the preparation of pharmaceuticalcompositions
US6017948A (en) * 1998-10-30 2000-01-25 Supergen, Inc. Water-miscible pharmaceutical compositions
US6071952A (en) * 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
US6040330A (en) * 1999-01-08 2000-03-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of taxanes
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US6828346B2 (en) * 1999-10-25 2004-12-07 Supergen, Inc. Methods for administration of paclitaxel
KR20030019327A (ko) * 2000-03-24 2003-03-06 아이박스 리서치 인코포레이티드 탁산-기저 조성물을 안정시키는 금속염의 용도
AU2001253336A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method 0f administration of paclitaxel-plasma protein formulation
CA2408548C (en) 2000-05-12 2008-03-11 Samyang Corporation Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer
US7217770B2 (en) 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
AU2001279168A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-13 Atossa Healthcare, Inc. Bimodal emulsions of taxanes and butyrate polyalcohol esters
CN1116875C (zh) * 2000-10-19 2003-08-06 南京振中生物工程有限公司 紫杉醇脂质组合物及其制备方法
US6410059B1 (en) * 2000-10-20 2002-06-25 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition containing cow urine distillate and an antibiotic
PL203300B1 (pl) * 2000-10-31 2009-09-30 Akad Medyczna Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego
EP1355634B8 (en) 2000-11-09 2009-03-04 Neopharm, Inc. Sn-38 lipid complexes and methods of use
US6919370B2 (en) * 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP4384409B2 (ja) 2000-12-05 2009-12-16 チルドレンズ・ホスピタル・ロス・アンジエルス バイオアベイラビリティが増加したフェンレチニドの医薬組成物、およびその使用方法
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
MXPA03006412A (es) * 2001-01-25 2003-10-15 Bristol Myers Squibb Co Metodos para administrar analogos de epotilona para tratamiento de cancer.
EP1427407A4 (en) 2001-03-23 2005-05-11 Luitpold Pharm Inc FAT AMIN DRUG CONJUGATES
ES2387562T3 (es) * 2001-03-23 2012-09-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Conjugados alcohol graso-medicamento
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
WO2002080940A2 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Cytorex Biosciences, Inc. Pharmacologically active strong acid solutions
WO2003030864A1 (en) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
KR100774366B1 (ko) * 2001-09-10 2007-11-08 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
KR20030023369A (ko) * 2001-09-13 2003-03-19 한국과학기술연구원 화학색전용 파클리탁셀 유성 조성물, 그의 제형 및 제조방법
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US6710195B2 (en) * 2001-11-26 2004-03-23 Supergen, Inc. Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions
WO2003045357A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
CZ294371B6 (cs) * 2002-06-10 2004-12-15 Pliva - Lachema, A. S. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy
ATE424187T1 (de) * 2002-07-15 2009-03-15 Alcon Inc Bioerodierbare folie zur abgabe eines ophthalmischen arzneimittels
US20060030578A1 (en) * 2002-08-20 2006-02-09 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan
WO2004035032A2 (en) * 2002-08-20 2004-04-29 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
AU2003291458A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
US20050054716A1 (en) * 2002-11-08 2005-03-10 Gogate Uday Shankar Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
DE502004009827D1 (de) * 2003-05-19 2009-09-10 Ebewe Pharma Gmbh Nfg Kg Verfahren zur herstellung einer stabilen injizierbaren formulierung von paclitaxel
RU2236852C1 (ru) * 2003-06-23 2004-09-27 Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" Средство для ингибирования репродукции оболоченных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций
US20050016926A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-27 Dabur Research Foundation Stabilized formulation
EP1648988A1 (en) * 2003-07-24 2006-04-26 Dabur Research Foundation Process for the purification of non-ionic solvents for stabilized injectable pharmaceutical formulations
US7311901B2 (en) 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
EP1947094A3 (en) 2003-12-12 2009-02-18 Quiral Quimica Do Brasil Process for the preparation of taxane derivatives
EP1694242B1 (en) * 2003-12-17 2014-04-16 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for making pharmaceutical 7-(2-trimethylsilylethyl) camptothecin formulations
JP4433918B2 (ja) * 2004-07-15 2010-03-17 コニカミノルタエムジー株式会社 画像形成方法
KR100651728B1 (ko) * 2004-11-10 2006-12-06 한국전자통신연구원 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법
GT200500310A (es) 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
US7361683B2 (en) * 2004-11-24 2008-04-22 Yung Shin Pharm. Ind., Co., Ltd Paclitaxel aqueous injection solution and methods for preparing the same
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
CN100548274C (zh) * 2006-01-12 2009-10-14 永信药品工业股份有限公司 紫杉醇水性注射液及其制备方法
US8242165B2 (en) * 2006-10-26 2012-08-14 Creighton University Mucoadhesive nanoparticles for cancer treatment
JP2011509299A (ja) 2008-01-08 2011-03-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 増殖性疾患治療のための、抗ｃｔｌａ−４抗体とチューブリン調節剤との組み合わせ
PL2254570T3 (pl) * 2008-02-20 2014-05-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Połączenie zawierające paklitaksel do leczenia raka jajnika
DE102008059201A1 (de) 2008-11-27 2010-06-02 GÖPFERICH, Achim, Prof. Dr. In situ präzipitierende Arzneistofflösungen
EP2204167A1 (en) 2009-01-05 2010-07-07 Azad Pharma AG Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules
PT2769737T (pt) 2009-07-20 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Combinação de um anticorpo anti-ctla4 com etopósido para o tratamento sinérgico de doenças proliferativas
AR093275A1 (es) 2010-03-17 2015-05-27 Centro De Excelencia En Productos Y Procesos De Cordoba (Ceprocor) Una composicion farmaceutica soluble en agua que comprende al menos una sustancia terapeuticamente activa de caracteristicas hidrofobicas y al menos un compuesto seleccionado entre los sialoglicoesfingolipidos, los glicoesfingolipidos o una mezcla de sialoglicoesfingolipidos y glicoesfingolipidos
ES2718090T3 (es) * 2010-11-08 2019-06-27 Cadila Pharmaceuticals Ltd Composición farmacéutica de taxoides
EP2884963B1 (en) * 2012-08-15 2017-12-27 Yung Shin Pharm. Ind. Co. Ltd. Stable pharmaceutical formulation of cabazitaxel
AU2014215421A1 (en) * 2013-02-05 2015-08-13 1Globe Health Institute Llc Biodegradable and clinically-compatible nanoparticles as drug delivery carriers
EP2777691A1 (en) 2013-03-14 2014-09-17 Pharmachemie B.V. Taxoid - Purification of Liquid Excipients
US10849916B2 (en) 2014-07-11 2020-12-01 Dr. Reddys Laboratories Limited Stable liquid formulations of cyclophosphamide and its impurities
WO2016005962A2 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Stable liquid formulations of cyclophosphamide and processes
AR100034A1 (es) 2015-01-30 2016-09-07 Consejo Nac De Investig Científicas Y Técnicas (Conicet) Una composición farmacéutica soluble en agua que comprende, al menos, una sustancia terapéuticamente activa y, al menos, una sustancia con capacidad para formar micelas
CN116328361A (zh) * 2023-03-23 2023-06-27 四川汇宇制药股份有限公司 稳定的紫杉醇溶液及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR830002614B1 (ko) * 1980-04-14 1983-05-30 후로인도 산교오 가부시끼 가이샤 활성화된 의약조성물의 제법
JPS61152621A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Lion Corp 液状透明口腔用組成物
RO92831B1 (ro) * 1985-07-29 1988-01-01 Viorica Dobrescu Procedeu de purificare a polietilenglicolilor
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
JPH02196789A (ja) * 1989-01-25 1990-08-03 Sankyo Co Ltd リゾキシン類化合物の安定化法
FR2678833B1 (fr) 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
JP2598206B2 (ja) * 1992-07-17 1997-04-09 ツヤック株式会社 蛋白繊維品のハイグラル・エクスパンションの安定化法
WO1994012198A1 (en) * 1992-11-27 1994-06-09 F.H. Faulding & Co. Limited Injectable taxol composition
AU5612694A (en) * 1992-11-27 1994-06-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1101679C (zh) * 1995-06-05 2003-02-19 比奥纽默里克药物公司 高脂溶性喜树碱衍生物的药物制剂
CN1069693C (zh) * 1995-09-28 2001-08-15 Basf公司 烷氧基化脂肪纯化的方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69402022D1 (de) 1997-04-17
DK0645145T3 (da) 1997-04-07
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FI115825B (fi) 2005-07-29
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JP3447386B2 (ja) 2003-09-16
NZ264526A (en) 1996-10-28
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CA2132936A1 (en) 1995-03-30
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IL111065A (en) 2003-03-12
IL111065A0 (en) 1994-12-29
DE69402022T2 (de) 1997-07-17
CZ234994A3 (en) 1995-04-12
HU217962B (hu) 2000-05-28
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BE1007987A5 (fr) 1995-12-05
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TW406020B (en) 2000-09-21
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BR1100361A (pt) 2000-07-18
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ATE149843T1 (de) 1997-03-15
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FI944448L (fi) 1995-03-30
PL176826B1 (pl) 1999-07-30
ITRM940621A1 (it) 1996-03-28
US5504102A (en) 1996-04-02
CZ287358B6 (en) 2000-11-15
KR950007872A (ko) 1995-04-15
NO943583D0 (no) 1994-09-27
PL305240A1 (en) 1995-04-03
CA2132936C (en) 1999-06-29

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