CZ287485B6 - Způsob stabilizace farmaceutického přípravku - Google Patents

Způsob stabilizace farmaceutického přípravku Download PDF

Info

Publication number
CZ287485B6
CZ287485B6 CZ19981998A CZ199898A CZ287485B6 CZ 287485 B6 CZ287485 B6 CZ 287485B6 CZ 19981998 A CZ19981998 A CZ 19981998A CZ 199898 A CZ199898 A CZ 199898A CZ 287485 B6 CZ287485 B6 CZ 287485B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
castor oil
ethanol
carboxylate anion
solvent system
Prior art date
Application number
CZ19981998A
Other languages
English (en)
Inventor
Shreerham Narahari Agharkar
Uday S. Gogate
Thomas Cavanak
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22433231&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ287485(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ287485B6 publication Critical patent/CZ287485B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Způsob stabilizace farmaceutického přípravku, obsahujícího alespoň jedno farmaceutické činidlo, zvolené ze souboru, zahrnujícího paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty, a rozpouštědlový systém, skládající se z ethanolu a solubilizačního činidla, kterým je polyoxyethylovaný ricinový olej, s výhodou kondenzační produkt ricinového oleje a 20 až 40 mol ethylenoxidu na mol ricinového oleje, přednostně v objemovém poměru ethanol:polyoxyethylovaný ricinový olej, 50:50, při němž se obsah karboxylátového aniontu v tomto přípravku sníží na hodnotu nižší nebo rovnou 0,6 x 10.sup.-6.n. gramekvivalentu karboxylátového aniontu na ml farmaceutického přípravku přídavkem kyseliny k rozpouštědlovému systému nebo kontaktováním alespoň jedné složky rozpouštědlového systému s oxidem hlinitým.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu stabilizace farmaceutického přípravku, zejména stabilizovaného injekčního koncentrátu, který obsahuje upravený rozpouštědlový systém se sníženým obsahem karboxylátového aniontů.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutické přípravky obvykle vyžadují vhodné rozpouštědlo nebo nosičový systém pro dispergaci účinného činidla, aby bylo možno takový přípravek podávat pacientovi. Pro vznik použitelného injekčního přípravku musí být rozpouštědlo obvykle schopno solubilizovat nebo dispergovat terapeuticky účinné množství účinného činidla. Navíc musí být rozpouštědlový systém kompatibilní s účinným činidlem a musí být netoxický pro pacienta.
Četná farmaceutická činidla nejsou dostatečně rozpustná v žádném rozpouštědle, což znemožňuje výrobu účinných přípravků. Pro překonání nevýhod nebo omezení rozpouštědel při solubilizaci účinného činidla se někdy používá směsí dvou nebo více rozpouštědel. Tyto „ko-rozpouštědlové systémy“ jsou vhodné pro solubilizaci mnoha farmaceutických činidel, která by jinak nebylo možno solubilizovat ani dispergovat v nosičovém systému.
Jako jeden příklad ko-rozpouštědlového systému je možno uvést směs polárního rozpouštědla aneiontového rozpouštědla, jako je směs polyethylenglykolu a výrobku Cremophor EL. Cremophor EL je kondenzačním produktem ricinového oleje a ethylenoxidu a jedná se o výrobek firmy BASF. Jako jiný vhodný ko-rozpouštědlový systém pro mnohá farmaceutická činidla je možno uvést směs ethanolu a Cremophoru EL v poměru 50:50. Přestože mohou být tyto korozpouštědlové systémy účinné při solubilizaci mnoha sloučenin, nejsou prosté nevýhod. Tak například je známo, že ko-rozpouštědlový systém, který se skládá z ethanolu a Cremophoru EL, způsobuje po zředění infuzními roztoky vznik částicové látky. U některých přípravků vzniká kromě toho při dlouhodobém skladování vláknitá sraženina neznámého složení. Obecně se předpokládá, že tyto sraženiny jsou tvořeny vedlejšími produkty rozkladu buď složek rozpouštědla, nebo solubilizovaného činidla.
V přihlášce WO 91/02531 (datum publikace 7. 3. 1991) je popsán Cremophor jako látka, která odstraňuje fenotyp rezistence vůči mnoha léčivům u nádorových buněk, aniž by měnila citlivost rodičovské buněčné linie vůči léčivu. Bylo rovněž publikováno, že Cremophor zvyšuje hemopoetickou (krvetvornou) rekonstituční schopnost a/nebo že udržuje hemopoetickou rekonstituční schopnost po perturbaci kostní dřeně za účelem ochrany pacienta při záření a/nebo při chemoterapeutické léčbě rakoviny.
Jako další příklad farmaceutického přípravku, obsahujícího ko-rozpouštědlový systém, je možno uvést Taxol, který obsahuje paklitaxel ve směsi ethanolu a Cremophoru EL v poměru 50:50. Paklitaxel je látka, izolovaná z kůry tisu (Taxus pacificus), používaná pro léčbu pacientů, trpících rakovinou. Ačkoliv je ko-rozpouštědlový systém na bázi ethanolu a Cremophoru EL účinný při solubilizaci dostatečného množství paklitaxelu, zjistilo se, že výsledné přípravky mají omezenou stálost při skladování. V průběhu dlouhodobého skladování se může farmaceutická účinnost přípravku snížit až o 60 %.
Zjistilo se, že Cremophor EL obchodní kvality je sice v kombinaci s ethanolem, jako korozpouštědlem, účinný při solubilizaci farmaceutických činidel, poskytuje však injekční přípravky, které jsou v průběhu dlouhodobého skladování nestálé. Zejména farmaceutické přípravky na bázi Taxolu v ko-rozpouštědlovém systému, který se skládá z bezvodého ethanolu a obchodně
-1 CZ 287485 B6 dostupného Cremophoru EL v poměru 50:50, vykazují po 12 týdnech skladování při 50 °C ztrátu účinnosti vyšší než 60 %. Ztráta účinnosti se vysvětluje rozkladem paklitaxelu v průběhu skladování.
Dřívější snahy o vyvinutí farmaceutických přípravků s obsahem různých ko-rozpouštědlových systémů, které by byly stálé při skladování, nebyly zcela úspěšné. Proto v tomto oboru existuje stále potřeba vyvinout ko-rozpouštědlový systém, kterého by bylo možno používat při výrobě stabilizovaných přípravků a zejména stabilizovaných injekčních přípravků, obsahujících farmaceutické činidlo.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob stabilizace farmaceutického přípravku, obsahujícího alespoň jedno farmaceutické činidlo, zvolené ze souboru, zahrnujícího paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty, a rozpouštědlový systém, skládající se z ethanolu a solubilizačního činidla, kterým je polyoxyethylovaný ricinový olej, s výhodou kondenzační produkt ricinového oleje a 20 až 40 mol ethylenoxidu na mol ricinového oleje, přednostně v objemovém poměru ethano:polyoxyethylovaný ricinový olej, 50:50, jehož podstata spočívá v tom, že se obsah karboxylátového aniontu v tomto přípravku sníží na hodnotu nižší nebo rovnou 0,6 x 10'S 6 gramekvivalentu karboxylátového aniontu na ml farmaceutického přípravku přídavkem kyseliny k rozpouštědlovému systému, nebo kontaktováním alespoň jedné složky rozpouštědlového systému s oxidem hlinitým.
Stabilizované přípravky podle vynálezu jsou vhodné zejména jako injekční lékové formy, které mají delší skladovatelnost než známé přípravky.
Rozpouštědlový systém podle vynálezu obsahuje neiontové solubilizační činidlo. Tento rozpouštědlový systém obvykle zahrnuje rozpouštědlo a solubilizační činidlo. V přednostním provedení tohoto vynálezu jsou solubilizačními činidly lipidy, modifikované polyoxyalkylenovým řetězcem a polalkylenoxidy, jako je polyethylenglykol a jejich deriváty. Solubilizačním činidlem může být kondenzační produkt alkylenoxidu a lipidu nebo mastné kyseliny. Přednostní rozpouštědlový systém obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej, jako je produkt, prodávaný pod obchodním označením Cremophor EL. Cremophor EL se upraví tak, aby se v něm snížil obsah karboxylátového aniontu na dostatečně nízkou koncentraci za účelem minimalizace rozkladu farmaceutického činidla, který je katalyzován karboxylátovými anionty. Obsah karboxylátového aniontu v Cremophoru EL se sníží buď tím, že se Cremophor EL uvede do styku s ložem oxidu hlinitého za účelem oddělení karboxylátových aniontů a jiných nečistot, nebo přídavkem kyseliny, zejména minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina dusičná. Podle dalších provedení se na rozpouštědlo působí reakčním činidlem za účelem snížení obsahu karboxylátového aniontu nebo převedením karboxylátového aniontu na nereaktivní formu.
Nevýhody a omezení až dosud známých injekčních přípravků a rozpouštědlových systémů jsou překonány předloženým vynálezem, který zajišťuje vhodný a účinný způsob výroby rozpouštědlového systému a způsob stabilizace farmaceutických přípravků, vhodných pro injekční aplikaci. Tento vynález je především zaměřen na rozpouštědlový systém, který se hodí pro výrobu stabilizovaných farmaceutických přípravků, a na způsobu výroby a stabilizace farmaceutických přípravků.
S překvapením se zjistilo, že v průběhu skladování reaguje paklitaxel s ethanolem a že je tento rozklad paklitaxelu katalyzován karboxylovými anionty, přítomnými v rozpouštědle. Zjistilo se, že snížení koncentrace karboxylátového aniontu v rozpouštědle se projevuje stabilizačním účinkem na farmaceutický přípravek. Nižší koncentrace karboxylátu se projevuje prodloužením
-2CZ 287485 B6 skladovatelnosti přípravku tím, že se snižuje rychlost rozkladu farmaceutického činidla a snižuje se rozsah tvorby vedlejších produktů rozkladu.
Tento rozpouštědlový systém má dostatečně nízký obsah nečistot, aby mohl uplatnit stabilizační účinek na farmaceutické přípravky. Výsledného farmaceutického přípravku, vyrobeného způsobem podle vynálezu, je možno používat při výrobě injekčních přípravků zředěním farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Vzniklé přípravky jsou dostatečné stálé, takže minimalizují rozklad účinné sloučeniny a snižují ztrátu účinnosti, k níž během skladování dochází. U zředěných přípravků nevznikají sraženiny, takže lze farmaceuticky účinné činidlo skladovat ve snadno použitelné formě.
V přednostním provedení tohoto vynálezu obsahuje farmaceutický přípravek přinejmenším jednu farmaceutickou sloučeninu, která má sklon k degradaci v průběhu skladování, přičemž rozkladná reakce je katalyzována karboxylátovými anionty. Přednostní farmaceutické sloučeniny vykazují antineoplastickou účinnost, jako například paklitaxel, který se prodává pod obchodním označením Taxol. Také se může použít různých analogů a derivátů Taxolu.
Taxol se připravuje jako injekční koncentrát, kteiý obsahuje 6 mg/ml paklitaxelu ve směsi ethanolu a polyoxyethylovaného ricinového oleje v objemovém poměru 50:50. Polyoxyethylenovaný ricinový olej se prodává pod obchodním označením Cremophor EL. Paklitaxel je účinná látka, která se izoluje z kůry tisu (Taxus pacificus). Je známo, že paklitaxel vykazuje neoplastickou účinnost.
Další sloučeninou, která se hodí pro použití podle vynálezu a která vykazuje antineoplastickou účinnost, je Teniposid. Teniposid je polosyntetický derivát podophyllotoxinu, jehož chemický název je 4-demethylepiodofylotoxin-9(4,6-0-2-thenyliden-|3-D-glukopyranosid). Teniposid a jeho analogy jsou dostupné z obchodních zdrojů a je možno je připravit způsobem, popsaným v US patentu č. 3 524 844.
Dalším farmaceuticky vhodným činidlem je kamptothecin, jehož chemický název je 4-ethylhydroxy-lH-pyrano-[3',4':6,7,]indolizino[l,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion. Kamptothecin se izoluje se dvěma kmeny stromu „Chinese tree“ a vykazuje protileukemickou a protinádorovou účinnost.
Z farmaceutických činidel je hlavní zájem zaměřen na ty, u nichž dochází k degradaci a ztrátě účinnosti v průběhu skladování. Rozpouštědlový systém a způsob podle vynálezu jsou obzvláště výhodné pro použití ve spojení s farmaceutickými činidly, která reagují s rozpouštědlem nebo která jsou v něm nestálá. Z tohoto hlediska jsou zajímavá především farmaceutická činidla, obsahující esterovou vazbu, kterou je možno štěpit alkoholem za přítomnosti karboxylátových aniontů. Několik známých farmaceutických činidel vytváří po zředění a delším skladování sraženiny. Přestože se za zvláště zajímavá považují antineoplastická činidla, vhodná jsou i jiná farmaceutická činidla, u nichž při skladování dochází k degradaci. Taková farmaceutická činidla mohou alternativně vykazovat například antifungální nebo antibakteriální účinnost.
Paklitaxel se obvykle vyrábí v podobě koncentrátu nebo roztoku v nosiči, který se hodí pro injekce, při koncentraci 6 mg/ml. Jako nosiče se obvykle používá směsi ethanolu a Cremophoru EL v objemovém poměru 50:50. Je známo, že účinnost paklitaxelu v průběhu skladování klesá. Paklitaxel má strukturu, odpovídající vzorci I, a HPLC ukazuje, že dochází k jeho degradaci na Baccatin III vzorce II a látku, která představuje ethylester postranního řetězce paklitaxelu, vzorce III.
-3CZ 287485 B6
V přednostním provedení se jako rozpouštědla používá ko-rozpouštědlové směsi, obsahující alespoň jedno rozpouštědlo a solubilizační činidlo. Jako přednostní rozpouštědla je možno uvést alkoholy, jako je bezvodý ethanol, a farmaceuticky vhodné polyoly, jako je polyethylenglykol.
-4CZ 287485 B6
Přednostním solubilizačním činidlem je polyoxyethylovaný ricinový olej, jako je výrobek, prodávaný pod obchodním označením Cremophor EL (výrobek firmy BASF). Ko-rozpouštědlová směs obsahuje přednostně asi 40 až 60 % objemových polyoxyethylovaného ricinového oleje, přičemž zbytek tvoří alkohol nebo polyol. V obzvlášť výhodném provedení tohoto vynálezu tvoří ko-rozpouštědlovou směs směs bezvodého ethanolu a Cremophoru EL v objemovém poměru 50:50.
Ko-rozpouštědlová směs podle tohoto vynálezu přednostně obsahuje jako solubilizační činidlo neiontovanou povrchově aktivní látku, přičemž největší přednost se dává Cremophoru EL. Cremophor EL je kondenzační produkt ricinového oleje s asi 20 až 40, přednostně 30 až 35 mol ethylenoxidu na mol ricinového oleje. Cremophor EL se může vyrábět způsobem, popsaným v US patentu č. 3 070 499. Cremophor EL je také znám pod označením polyoxyethylenglyceroltriricinoleát nebo glycerolpolyethylenglykolricinoleát. Také se může použít biologických a chemických ekvivalentů nebo derivátů Cremophoru EL.
V alternativním provedení může neiontová povrchově aktivní látka nebo solubilizační činidlo zahrnovat jiné lipidy, modifikované ethylenoxidem, hydroxylované oleje z loje, polysorbát 80, známý též pod označením Tween 80, polyoxyethylovanou 12-hydroxystearovou kyselinu, polyoxyethylované sorbitanestery mastných kyselin, estery polyethylenglykolu, estery polyethylenglykolu s mastnými kyselinami, blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, ethylenované ethery mastných alkoholů a oktylfenoxypolyethoxyethanolové sloučeniny. Tato neiontová solubilizační činidla je možno vyrábět způsoby, které jsou dobře známé v tomto oboru, nebo mohou pocházet z obchodních zdrojů. Solubilizační činidlo může obsahovat také jiné kondenzační produkty alkylenoxidů, přestože lipidům, modifikovaným alkylenoxidem, se obvykle dává přednost. Jako příklady vhodných solubilizačních činidel je možno uvést PEG 400 a PEG 40-ricinový olej.
Obsah karboxylátového aniontů v rozpouštědle je možno snižovat řadou způsobů. Při prvním provedení tohoto vynálezu se Cremophor EL nebo jiné rozpouštědlo nechá projít standardní chromatografickou kolonou, naplněnou oxidem hlinitým. Oxid hlinitý adsorbuje karboxylátované anionty a také jiné nečistoty a snižuje tak obsah karboxylátovaného aniontů v rozpouštědle.
Při alternativním provedení tohoto vynálezu se rozpouštědlo upravuje přídavkem stabilizačního množství kyseliny, za účelem snížení obsahu karboxylátovaného aniontů na dostatečně nízkou úroveň, aby v podstatě nedocházelo ke katalyzované degradaci farmaceutické sloučeniny. Kyselina se může k rozpouštědlu přidat před nebo po smísení s farmaceutickou sloučeninou. Obvykle se používá minerálních kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová a kyselina dusičná. Alternativně se může také použít organických kyselin, jako je kyselina octová. Organické kyseliny se obvykle nepovažují za příliš výhodné, poněvadž se mohou stát zdrojem karboxylátových iontů a tím ruší stabilizační účinek zpracování kyselinou. Kyselina se přednostně přidává v množství 5,6 x 10'6 až 8,4 x 10’6 g iontu H+, vztaženo na 1 ml rozpouštědla. Účinné stabilizace přípravku se dosáhne za přidání kyseliny v množství, odpovídajícím 7,0 x 10'6g iontu H7ml rozpouštědla. Kyselina se přidává za účelem snížení obsahu karboxylátového iontu na hodnotu nižší než je asi 0,6 x 10‘6 gramektivalentu karboxylátového aniontu/ml rozpouštědla.
Roztoky Taxolu s obsahem 0,6 x 106 gramekvivalentu karboxylátového aniontů si zachovávají po 28 denním skladování při 50 °C obsah paklitaxelu, odpovídající 94 % původní hodnoty. 1,0 gramekvivalentu aniontů je neutralizován 1,0 g FT/ekv.
Množství kyseliny, přidané k rozpouštědlu, bude záviset na množství neiontové povrchově aktivní látky, přítomné v ko-rozpouštědlovém systému, a na typu povrchově aktivní látky. Neiontové povrchově aktivní látky, které díky způsobu své přípravy nutně obsahují větší
-5CZ 287485 B6 množství karboxylátových aniontových nečistot, budou obvykle vyžadovat pro snížení obsahu karboxylátového iontu vyšší množství kyseliny.
Podle dalších provedení tohoto vynálezu je možno rozpouštědlo zpracovávat jinými reakčními činidly, která jsou schopna snížit koncentraci karboxylátových aniontů v roztoku. Tak například je možno vytvářet nerozpustné soli karboxylátů nebo derivátů karboxylátů. Obvykle se karboxylátové anionty přednostně odstraňují pomocí reakčního činidla, které v přípravku nevytváří žádné sraženiny. Obvykle se dává přednost přídavku silné minerální kyseliny, poněvadž minerální kyseliny a výsledné karboxylové kyseliny jsou netoxické a snadno rozpustné v rozpouštědle. Když se karboxylátové anionty nechávají reagovat za podmínek, při nichž vzniká nerozpustná sraženina, měla by se tato sraženina z přípravku oddělovat, dříve než se tento přípravek podá pacientovi.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které uvádějí přednostní provedení tohoto vynálezu, mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že pro dosažení stabilizačního účinkuje možno vynález provádět různými způsoby.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V tomto příkladu jsou analyzovány vlastnosti Taxolu a paklitaxelu v roztoku ethanolu a Cremophoru EL. Použitý Taxol obsahuje 6 mg/ml paklitaxelu ve směsi Cremophoru EL a bezvodého ethanolu v objemovém poměru 50:50. První skupina vzorků (1 až 4) se připraví za použití různých várek upraveného Cremophoru EL a druhá skupina vzorků (5 až 7) se připraví za použití různých várek neupraveného obchodně dostupného Cremophoru EL. Upravený Cremophor EL se získá tak, že se nechá 100 kg Cremophoru EL projít standardní chromatografickou kolonou, obsahující 19,5 kg oxidu hlinitého, prodávaného pod obchodním označením CAMAG. Pro porozumění příčině nestálosti Taxolu v neupraveném Cremophoru EL se každý vzorek analyzuje na Karl-Fischerovou vlhkost, obsah iontů draslíku, kyselost a obsah peroxidu. Výsledky těchto pozorování jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Typ Cremophoru EL Vzorek číslo Vlhkost (Karl-Fischer) (%) Obsah draslíku (ppm) Hodnota kyselosti Peroxidová hodnota
upravený 1 0,2 <1 0,2 8
2 0,3 2 0,3 8
3 0,4 2 0,2 9
4 0,8 4 0,3 3
neupravený 5 2,7 463 3,4 18
6 2,6 482 1,6 nést.
7 2,6 nést. 1,4 15
nést. = nestanoveno
Data v tabulce 1 ukazují, že existuje konzistentnost mezi obsahem vlhkosti, obsahem draslíku, hodnotou kyselosti a peroxidovou hodnotou, mezi várkami zpracovaného Cremophoru EL, použitého ve vzorcích 1 až 4. Tato data rovněž ukazují konzistentně vyšší hodnoty obsahu
-6CZ 287485 B6 vlhkosti, obsahu draslíku, hodnoty kyselosti a peroxidové hodnoty u nezpracovaného Cremophoru EL.
Příklad 2
Tento příklad se provádí pro demonstraci nestability Taxolu a paklitaxelu v ko-rozpouštědlové směsi, obsahující Cremophor EL, a pro stanovení povahy produktů rozkladu. Tento příklad se specificky provádí za účelem zjištění, zda vysoké hodnoty vlhkosti, obsahu draslíku, hodnoty 10 kyselosti a peroxidové hodnoty u neupraveného Cremophoru EL, uvedené v příkladu 1, mají nějaký vztah k rychlosti rozkladu a stálosti účinnosti Taxolu.
Vzorky 8 až 21 se vyrobí rozpuštěním 6 mg paklitaxelu v 1 ml směsi upraveného Cremophoru EL a bezvodého ethanolu v objemovém poměru 50:50. Cremophor EL ve vzorcích 8 až 21 se 15 upravuje způsobem, popsaným v příkladu 1. Vzorek 22 (kontrolní vzorek) se vyrobí za použití neupraveného Cremophoru EL ve směsi s bezvodým ethanolem v objemovém poměru 50:50, obsahující paklitaxel v množství 6 mg/ml. Vzorky 8 až 20 se vždy smíchají se složkami, uvedenými v tabulce 2 a 3. Třímililitrové alikvotní části zkoušených vzorků se umístí do šestimililitrových lahviček z filintového skla typu I. Lahvičky se uzavřou zátkami s teflonovým 20 obložením typu West 4455/45 a uloží na 4 týdny do prostoru o teplotě 50 °C. Potom se obsah lahviček analyzuje HPLC na koncentraci Taxolu. HPLC se provádí za následujících podmínek:
kolona vlnová délka detektoru 25 mobilní fáze průtok ředidlo koncentrace vzorku vstřikovací objem retenční doba
Jones Cyano, velikost částic 5μ, 25 cm x 4,6 mm (vnitřní průměr),
227 nm, % acetonitrilu a 65 % 20mM acetátového pufru (pH 4),
1,5 ml/min, mobilní fáze,
0,05 mg/ml, μΐ,
Taxol 10,5 minuty.
Hodnoty pH u každého vzorku se stanoví po zředění vodou v poměru 1:10. Naměřené hodnoty peroxidové hodnoty (EP metoda), hodnoty kyselosti (USP metoda), obsahu vlhkosti a obsahu draslíku jsou zřejmé z tabulek 2 a 3.
Tabulka 2
Vzorek číslo Přidaná složka Vlhkost Karl-Fischer (%) Počáteční pHa Po 28 dnech skladování při 50 °C
zbývající Taxol (%) pH
8b 4 % H2O2 roztok 5,5 4,6 94,9 3,6
9C 10%H2O2 roztok 9,6 4,6 96,8 3,5
10d 4 % vody 5,8 5,0 94,5 4,2
lle kyselina octová (1,5 mg/ml) 2,6 3,8 94,1 4,1
12f žádná (kontrolní) 2,6 4,4 95,5 4,5
Poznámky:
a po zředění vodou pro injekce v poměru 1:10, b peroxidová hodnota = 232, c peroxidová hodnota = 652, d peroxidová hodnota = 14, e hodnota kyselosti = 1,2, f hodnota kyselosti = 0,5, peroxidová hodnota = 4
Tabulka 3
Vzorek číslo Přidaná složka Obsah iontů K+ (ppm) Počáteční pHa Po 28 dnech skladování při 50 °C
zbývající Taxol (%) PH
13 CH3COOK 1,26 g/1 530 5,6 19,3 5,1
14 KC1 1,0 g/1 551 6,0 98,8 4,7
15 NaCl 1,25 g/1 4 6,3 96,8 4,9
16 CH3COONH4 1,0 g/1 4 5,8 63,7 4,7
17 CH3COONa 1,04 g/1 5 6,1 5,8 5,5
18 CH3CH2COOK 1,44 g/1 468 5,4 15,2 5,1
19 linolelaidová kyselina (LA) 2,0 g/1 5 6,4 99,5 5,4
20 K sůl LA 2,28 g/1 150 6,3 52,8 6,2
21 žádná (kontrolní) <2 4,4 95,5 4,5
22 použit neupravený Cremophor EL 240 4,6 86,5 4,8
Poznámky:
a po zředění vodou pro injekce v poměru 1:10.
Jak je zřejmé z tabulky 2, stabilitu Taxolu v podobě roztoku ve směsi bezvodého ethanolu a Cremophoru EL v poměru 50:50 neovlivní přídavek peroxidu vodíku, vody nebo kyseliny 20 octové, což ukazuje, že nestabilita Taxolu nemá vztah k peroxidové hodnotě, obsahu vlhkosti nebo hodnotě kyselosti Cremophoru EL. Všechny vzorky 8 až 11 vykazují srovnatelný pokles účinnosti Taxolu, bez ohledu na přidané činidlo. Ve všech vzorcích 8 až 11 leží údaj „zbývající Taxol“, který odráží množství paklitaxelu ve vzorcích, v rozmezí od 94,1 do 96,8 %, ve srovnání s hodnotou 95,5 % u kontrolního vzorku 12.
-8CZ 287485 B6
Vzorek 13 z tabulky 3, který obsahuje octan draselný, je méně stabilní než kontrolní vzorek 21, který neobsahuje žádnou přidanou složku. Vzorek 14, obsahující chlorid draselný, je srovnatelný s kontrolním vzorkem 21. Tato data ukazují, že stabilita Taxolu není ovlivněna přítomností draslíkových iontů, nýbrž na ni má nepříznivý vliv spíše aniontová forma karboxylových kyselin. 5 Vzorek 16, obsahující octan amonný, vzorek 17, obsahující octan sodný, vzorek 18, obsahující proipionát draselný, a vzorek 20, obsahující linolelaidát draselný, je vždy méně stabilní než kontrolní vzorek 22. Naproti tomu stabilita vzorku 11, obsahujícího kyselinu octovou, a vzorku 19, obsahujícího kyselinu linolelaidovou, je srovnatelná se stabilitou kontrolního vzorku 22, což ukazuje, že karboxylové kyseliny v neionizované formě neovlivňují stabilitu Taxolu. Také 10 vzorek 22, obsahující neupravený Cremophor EL, je méně stabilní než kontrolní vzorek 21, obsahující upravený Cremophor EL. HPLC všech těchto vzorků ukazuje, že degradačními produkty jsou Baccatin III a ethylester taxolového postranního řetězce.
Příklad 3
Tento příklad ukazuje stabilizační účinek kyselin, přidaných ke vzorkům Taxolu s obsahem neupraveného Cremophoru EL. Vzorky v tomto příkladu se připraví z Taxolu, obsahujícího paklitaxel v množství 6 mg/ml ve směsi bezvodého ethanolu a neupraveného obchodně dostup20 ného Cremophoru EL v objemovém poměru 50:50. Jak je ukázáno v tabulce 4, vzorky 23 až 28 se mísí s kyselinou chlorovodíkovou, vzorek 29 s kyselinou octovou a vzorek 30 s kyselinou dusičnou. Vzorek 31 je kontrolní a neobsahuje žádnou kyselinu. Vzorek 32, obsahující kyselinu octovou a kontrolní vzorek 33, k němuž se žádná kyselina nepřidává, se také připraví z neupraveného Cremophoru EL.
Vzorky se rozdělí na třímililitrové alikvotní části a umístí do pětimililitrových lahviček z flintového skla typu I. Lahvičky se uzavřou zátkami s povlakem fluorované pryskyřice Daikyo #713 a uložení na 56 dnů do prostoru o teplotě 50 °C. Potom se obsah lahviček analyzuje HPLC na koncentraci paklitaxelu (Taxolu). HPLC se provádí za následujících podmínek:
kolona vlnová délka detektoru mobilní fáze průtok ředidlo koncentrace vzorku vstřikovací objem retenční doba
Jones Cyano, velikost částic 5μ, 25 x 4,6mm (vnitřní průměr), 227 nm, % acetonitrilu a 65 % 20mM acetátového pufru (pH 4),
1,5 ml/min, mobilní fáze,
0,05 mg/ml, μΐ, paklitaxel asi 10,5 minuty.
Data uvedená v tabulce 4 ukazují, že stabilizační účinek kyseliny stoupá se vzrůstajícím množstvím kyseliny. Tyto výsledky jsou konzistentní s premisou, že k degradaci Taxolu dochází díky přítomnosti karboxylátových aniontů a nikoliv kyseliny. Tato data dále ukazují, že minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková a kyselina dusičná, jsou lepšími stabilizačními činidly, poněvadž, když se kyselina přidá v množství, zajišťujícím přítomnost 5,6 x 10’6 až 8,4 x 10“6 g
ET/ml, zůstává ve vzorku po 56 dnech přítomno více než 97 % Taxolu. Minerální kyseliny vykazují vyšší stabilizační účinek než kyselina octová, i když se kyselina octová přidá ve vyšším množství, než je 70 x 10'6 g HYml. Důvodem těchto výsledků je, že minerální kyseliny jsou ve srovnání s organickými kyselinami silnější při neutralizaci karboxylátových aniontů. Kromě toho, kyselina octová, jakožto zdroj karboxylátových aniontů, může v určité míře přispívat k degradaci paklitaxelu. Množství paklitaxelu, zbývající ve vzorcích 26 a 30, které je vyšší než 100 % je důsledkem analytických variací při měřeních.
-9CZ 287485 B6
Tabulka 4
Injekce Taxolu vzorek číslo Přidaná kyselina (H* g/ml) Počáteční pHa Po 56 dnech skladování při 50 °C
zbývající paklitaxel (%) pHc
23a ICL (3,5 x 10-6) 5,1 62,8 4,5
24a ICL (5,6 x 106) 3,9 98,1 3,8
25a HC1 (6,3 x 10’6) 3,8 97,9 3,8
26a HC1 (7,0 x 10·6) 3,8 100,9 3,6
27a HC1 (7,7 x 10'6) 3,6 99,3 3,6
28a HC1 (8,4 x 10'6) 3,6 99,1 3,6
29a CH3COOH (7,0 x 10'6) 4,4 69,5 4,5
30a HNO3 (7,0 x W6) 3,7 100,4 3,8
3Γ kontrolní (kyselina se nepřidá) 5,5 49,0 5,0
32b CH3COOH (70 x 1 O*6) 3,7 87,8 3,7
33b kontrolní (kyselina se nepřidá) 6,3 22,6 5,5
Poznámky:
a v těchto roztocích se používá neupravený Cremophor EL, výrobek firmy BASF, várka č. 982384, b v těchto roztocích se používá neupravený Crempohor EL, výrobek firmy BASF, várka č. 141213, c po zředění vodou pro injekce v poměru 1:10.
Vzorky 34A, 34B, 35A, 35B, 36A a 36B, které jsou uvedeny v tabulce 5, se připraví za použití různých várek Cremophoru, aby se ukázala konzistentnost stabilizačního působení minerálních kyselin. Každý připravený vzorek obsahuje 6 mg/ml paklitaxelu ve směsi bezvodého ethanolu a neupraveného Cremopheru EL v poměru 50:50. Vzorek 34A, 35A a 36A se připraví stejným způsobem jako vzorky 23 až 28, přičemž obsahují kyselinu chlorovodíkovou v množství, které postačuje pro zajištění obsahu vodíkových iontů 7,0 x 10’6 g H7ml. Kontrolní vzorky 34B, 35B a 36B neobsahují žádnou přidanou kyselinu. Tyto vzorky se skládají v uzavřených lahvičkách po dobu 56 dnů při 56 °C. Množství zbývajícího paklitaxelu se stanoví HPLC a je uvedeno v tabulce
5.
Tabulka 5
Cremophor EL (neuprav.) Přidaná kyselina Počáteční pHa Po 56 dnech skladování při 50 °C
zbývající paklitaxel (%) pHa
34A HC1 4,0 98,4 3,9
34B kontrolníb 6,1 25,0 5,4
35A HC1 3,9 97,8 4,0
35B kontrolní11 6,3 22,6 5,5
36A HC1 3,8 100,9 3,6
36B kontrolní11 5,5 49,0 5,0
-10CZ 287485 B6
Poznámky:
a po zředění vodou pro injekce v poměru 1:10, b ke kontrolním roztokům se nepřidává žádná kyselina.
Data z tabulky 5 ukazují konzistenční stabilizační účinek minerálních kyselin, který se projevuje tím, že po 56 dnech zůstane ve vzorcích více než 97 % paklitaxelu, ve srovnání s kontrolními vzorky, v nichž po této době zůstane jen 50 % paklitaxelu.
Data z příkladu 2 a 3 ukazují stabilizační účinek zpracování Cremophoru EL kontaktováním s oxidem hlinitým nebo zpracováním pomocí kyseliny za účelem snížení obsahu karboxylátových iontů v rozpouštědle. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že způsobu snižování obsahu karboxylátových aniontů je možno použít i u jiných rozpouštědel a solubilizačních činidel. Taxolu se používá v přednostních provedeních tohoto vynálezu, která byla ilustrována výše, aby bylo možno dokumentovat zvýšenou stálost při skladování, vyplývající ze stabilizačního působení kyseliny a snížení obsahu karboxylátového aniontu. V jiných provedeních tohoto vynálezu se může používat dalších bioaktivních činidel, které mohou podléhat degradaci, způsobené karboxylátovým aniontem.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob stabilizace farmaceutického přípravku, obsahujícího alespoň jedno farmaceutické činidlo, zvolené ze souboru, zahrnujícího paklitaxel, kamphothecin a jejich deriváty, a rozpouštědlový systém, skládající se z ethanolu a solubilizačního činidla, kterým je polyoxyethylovaný ricinový olej, s výhodou kondenzační produkt ricinového oleje a 20 až 40 mol ethylenoxidu na mol ricinového oleje, přednostně v objemovém poměru ethanokpolyoxyethylovaný ricinový olej, 50:50, vyznačující se tím, že se obsah karboxylátového aniontu v tomto přípravku sníží na hodnotu nižší nebo rovnou 0,6 x 10'6 gramekvivalentu karboxylátového aniontu na ml farmaceutického přípravku přídavkem kyseliny k rozpouštědlovému systému nebo kontaktováním alespoň jedné složky rozpouštědlového systému s oxidem hlinitým.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se obsah karboxylátového aniontu sníží na požadovanou hodnotu přidáním kyseliny k polyoxyethylovanému ricinovému oleji.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se obsah karboxylátového aniontu sníží na požadovanou hodnotu přidáním kyseliny k ethanolu.
  4. 4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se kyselina přidává v množství, zajišťujícím přídavek 5,6 x W6 až 8,4 x 10’6 g iontu I-Γ na ml farmaceutického přípravku.
  5. 5. Způsob podle některého z nároků 2až4, vyznačující se tím, že se jako kyseliny použije minerální kyseliny.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako minerální kyseliny použije kyseliny, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu fluorovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu dusičnou.
    -11CZ 287485 B6
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se obsah karboxylátového aniontu sníží na požadovanou hodnotu kontaktováním ethanolu s oxidem hlinitým.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se obsah karboxylátového aniontu sníží na požadovanou hodnotu kontaktováním polyoxyethylovaného ricinového oleje s oxidem hlinitým.
  9. 9. Způsob podle nároku 1 pro stabilizaci farmaceutického přípravku, obsahujícího paklitaxel nebo jeho derivát, a rozpouštědlový systém, skládající se z ethanolu a solubilizačního činidla, kterým je polyoxyethyiovaný ricinový olej, s výhodou kondenzační produkt ricinového oleje a 20 až 40 mol ethylenoxidu na mol ricinového oleje, přednostně v objemovém poměru ethanohpolyoxyethylovaný ricinový olej, 50:50, vyznačující se tím, že se obsah karboxylátového aniontu v tomto přípravku sníží na hodnotu nižší nebo rovnou 0,6 x 10'6 gramekvivalentu karboxylátového aniontu na ml farmaceutického přípravku kontaktováním ethanolu s oxidem hlinitým.
  10. 10. Způsob podle nároku 1 pro stabilizaci farmaceutického přípravku, obsahujícího paklitaxel nebo jeho derivát, a rozpouštědlový systém, skládající se z ethanolu a solubilizačního činidla, kterým je polyoxyethyiovaný ricinový olej, s výhodou kondenzační produkt ricinového oleje a 20 až 40 mol ethylenoxidu na mol ricinového oleje, přednostně v objemovém poměru ethanohpolyoxyethylovaný ricinový olej, 50:50, vyznačující se tím, že se obsah karboxylátového aniontu v tomto přípravku sníží na hodnotu nižší nebo rovnou 0,6 x 106 gramekvivalentu karboxylátového aniontu na ml farmaceutického přípravku kontaktováním polyoxyethylovaného ricinového oleje s oxidem hlinitým.
CZ19981998A 1993-09-29 1998-06-23 Způsob stabilizace farmaceutického přípravku CZ287485B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12802693A 1993-09-29 1993-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ287485B6 true CZ287485B6 (cs) 2000-12-13

Family

ID=22433231

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942349A CZ287358B6 (en) 1993-09-29 1994-09-26 Stabilized pharmaceutical preparation
CZ19981998A CZ287485B6 (cs) 1993-09-29 1998-06-23 Způsob stabilizace farmaceutického přípravku

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942349A CZ287358B6 (en) 1993-09-29 1994-09-26 Stabilized pharmaceutical preparation

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5504102A (cs)
EP (1) EP0645145B1 (cs)
JP (1) JP3447386B2 (cs)
KR (1) KR100515631B1 (cs)
CN (1) CN1140297C (cs)
AT (1) ATE149843T1 (cs)
AU (1) AU686651B2 (cs)
BE (1) BE1007987A5 (cs)
BR (1) BR1100361A (cs)
CA (1) CA2132936C (cs)
CY (1) CY2035A (cs)
CZ (2) CZ287358B6 (cs)
DE (1) DE69402022T2 (cs)
DK (1) DK0645145T3 (cs)
ES (2) ES2098842T3 (cs)
FI (1) FI115825B (cs)
GR (1) GR3023583T3 (cs)
HK (1) HK96797A (cs)
HU (1) HU217962B (cs)
IL (1) IL111065A (cs)
IT (1) IT1279383B1 (cs)
NO (1) NO308447B1 (cs)
NZ (1) NZ264526A (cs)
PL (1) PL176826B1 (cs)
RU (1) RU2107500C1 (cs)
SG (1) SG50479A1 (cs)
TW (1) TW406020B (cs)
ZA (1) ZA947482B (cs)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5612694A (en) * 1992-11-27 1994-06-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US6011062A (en) * 1994-12-22 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
US5631287A (en) * 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
NL9500340A (nl) * 1995-02-22 1996-10-01 Yew Tree Pharmaceuticals B V Gestabiliseerde paclitaxel-oplossing en farmaceutisch preparaat dat deze oplossing bevat.
US5726181A (en) * 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
DE19536165A1 (de) * 1995-09-28 1997-04-03 Basf Ag Verfahren zur Reinigung von alkoxylierten Fetten
US6964946B1 (en) 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
AU724842B2 (en) * 1995-12-21 2000-09-28 Genelabs Technologies, Inc. Taxane composition and method
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) * 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
KR100358934B1 (ko) * 1996-09-13 2003-01-29 주식회사한국신약 탁솔을함유한주사용약제조성물
AU741439B2 (en) 1996-12-30 2001-11-29 Battelle Memorial Institute Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
BE1011216A3 (fr) * 1997-06-13 1999-06-01 Thissen En Abrege L T B Lab Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition.
US5925776A (en) * 1997-12-24 1999-07-20 Schein Pharmacetical, Inc. Polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof
US7030155B2 (en) * 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US5922754A (en) * 1998-10-02 1999-07-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing paclitaxel
AU1214400A (en) * 1998-10-20 2000-05-08 Ben Venue Laboratories, Inc. Process for purification of solvents useful in the preparation of pharmaceuticalcompositions
US6017948A (en) * 1998-10-30 2000-01-25 Supergen, Inc. Water-miscible pharmaceutical compositions
US6071952A (en) * 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
US6040330A (en) * 1999-01-08 2000-03-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of taxanes
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US6828346B2 (en) * 1999-10-25 2004-12-07 Supergen, Inc. Methods for administration of paclitaxel
KR20030019327A (ko) * 2000-03-24 2003-03-06 아이박스 리서치 인코포레이티드 탁산-기저 조성물을 안정시키는 금속염의 용도
AU2001253336A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method 0f administration of paclitaxel-plasma protein formulation
CA2408548C (en) 2000-05-12 2008-03-11 Samyang Corporation Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer
US7217770B2 (en) 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
AU2001279168A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-13 Atossa Healthcare, Inc. Bimodal emulsions of taxanes and butyrate polyalcohol esters
CN1116875C (zh) * 2000-10-19 2003-08-06 南京振中生物工程有限公司 紫杉醇脂质组合物及其制备方法
US6410059B1 (en) * 2000-10-20 2002-06-25 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition containing cow urine distillate and an antibiotic
PL203300B1 (pl) * 2000-10-31 2009-09-30 Akad Medyczna Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego
EP1355634B8 (en) 2000-11-09 2009-03-04 Neopharm, Inc. Sn-38 lipid complexes and methods of use
US6919370B2 (en) * 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP4384409B2 (ja) 2000-12-05 2009-12-16 チルドレンズ・ホスピタル・ロス・アンジエルス バイオアベイラビリティが増加したフェンレチニドの医薬組成物、およびその使用方法
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
MXPA03006412A (es) * 2001-01-25 2003-10-15 Bristol Myers Squibb Co Metodos para administrar analogos de epotilona para tratamiento de cancer.
EP1427407A4 (en) 2001-03-23 2005-05-11 Luitpold Pharm Inc FAT AMIN DRUG CONJUGATES
ES2387562T3 (es) * 2001-03-23 2012-09-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Conjugados alcohol graso-medicamento
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
WO2002080940A2 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Cytorex Biosciences, Inc. Pharmacologically active strong acid solutions
WO2003030864A1 (en) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
KR100774366B1 (ko) * 2001-09-10 2007-11-08 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
KR20030023369A (ko) * 2001-09-13 2003-03-19 한국과학기술연구원 화학색전용 파클리탁셀 유성 조성물, 그의 제형 및 제조방법
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US6710195B2 (en) * 2001-11-26 2004-03-23 Supergen, Inc. Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions
WO2003045357A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
CZ294371B6 (cs) * 2002-06-10 2004-12-15 Pliva - Lachema, A. S. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy
ATE424187T1 (de) * 2002-07-15 2009-03-15 Alcon Inc Bioerodierbare folie zur abgabe eines ophthalmischen arzneimittels
US20060030578A1 (en) * 2002-08-20 2006-02-09 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan
WO2004035032A2 (en) * 2002-08-20 2004-04-29 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
AU2003291458A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
US20050054716A1 (en) * 2002-11-08 2005-03-10 Gogate Uday Shankar Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
DE502004009827D1 (de) * 2003-05-19 2009-09-10 Ebewe Pharma Gmbh Nfg Kg Verfahren zur herstellung einer stabilen injizierbaren formulierung von paclitaxel
RU2236852C1 (ru) * 2003-06-23 2004-09-27 Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" Средство для ингибирования репродукции оболоченных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций
US20050016926A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-27 Dabur Research Foundation Stabilized formulation
EP1648988A1 (en) * 2003-07-24 2006-04-26 Dabur Research Foundation Process for the purification of non-ionic solvents for stabilized injectable pharmaceutical formulations
US7311901B2 (en) 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
EP1947094A3 (en) 2003-12-12 2009-02-18 Quiral Quimica Do Brasil Process for the preparation of taxane derivatives
EP1694242B1 (en) * 2003-12-17 2014-04-16 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for making pharmaceutical 7-(2-trimethylsilylethyl) camptothecin formulations
JP4433918B2 (ja) * 2004-07-15 2010-03-17 コニカミノルタエムジー株式会社 画像形成方法
KR100651728B1 (ko) * 2004-11-10 2006-12-06 한국전자통신연구원 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법
GT200500310A (es) 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
US7361683B2 (en) * 2004-11-24 2008-04-22 Yung Shin Pharm. Ind., Co., Ltd Paclitaxel aqueous injection solution and methods for preparing the same
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
CN100548274C (zh) * 2006-01-12 2009-10-14 永信药品工业股份有限公司 紫杉醇水性注射液及其制备方法
US8242165B2 (en) * 2006-10-26 2012-08-14 Creighton University Mucoadhesive nanoparticles for cancer treatment
JP2011509299A (ja) 2008-01-08 2011-03-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 増殖性疾患治療のための、抗ｃｔｌａ−４抗体とチューブリン調節剤との組み合わせ
PL2254570T3 (pl) * 2008-02-20 2014-05-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Połączenie zawierające paklitaksel do leczenia raka jajnika
DE102008059201A1 (de) 2008-11-27 2010-06-02 GÖPFERICH, Achim, Prof. Dr. In situ präzipitierende Arzneistofflösungen
EP2204167A1 (en) 2009-01-05 2010-07-07 Azad Pharma AG Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules
PT2769737T (pt) 2009-07-20 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Combinação de um anticorpo anti-ctla4 com etopósido para o tratamento sinérgico de doenças proliferativas
AR093275A1 (es) 2010-03-17 2015-05-27 Centro De Excelencia En Productos Y Procesos De Cordoba (Ceprocor) Una composicion farmaceutica soluble en agua que comprende al menos una sustancia terapeuticamente activa de caracteristicas hidrofobicas y al menos un compuesto seleccionado entre los sialoglicoesfingolipidos, los glicoesfingolipidos o una mezcla de sialoglicoesfingolipidos y glicoesfingolipidos
ES2718090T3 (es) * 2010-11-08 2019-06-27 Cadila Pharmaceuticals Ltd Composición farmacéutica de taxoides
EP2884963B1 (en) * 2012-08-15 2017-12-27 Yung Shin Pharm. Ind. Co. Ltd. Stable pharmaceutical formulation of cabazitaxel
AU2014215421A1 (en) * 2013-02-05 2015-08-13 1Globe Health Institute Llc Biodegradable and clinically-compatible nanoparticles as drug delivery carriers
EP2777691A1 (en) 2013-03-14 2014-09-17 Pharmachemie B.V. Taxoid - Purification of Liquid Excipients
US10849916B2 (en) 2014-07-11 2020-12-01 Dr. Reddys Laboratories Limited Stable liquid formulations of cyclophosphamide and its impurities
WO2016005962A2 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Stable liquid formulations of cyclophosphamide and processes
AR100034A1 (es) 2015-01-30 2016-09-07 Consejo Nac De Investig Científicas Y Técnicas (Conicet) Una composición farmacéutica soluble en agua que comprende, al menos, una sustancia terapéuticamente activa y, al menos, una sustancia con capacidad para formar micelas
CN116328361A (zh) * 2023-03-23 2023-06-27 四川汇宇制药股份有限公司 稳定的紫杉醇溶液及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR830002614B1 (ko) * 1980-04-14 1983-05-30 후로인도 산교오 가부시끼 가이샤 활성화된 의약조성물의 제법
JPS61152621A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Lion Corp 液状透明口腔用組成物
RO92831B1 (ro) * 1985-07-29 1988-01-01 Viorica Dobrescu Procedeu de purificare a polietilenglicolilor
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
JPH02196789A (ja) * 1989-01-25 1990-08-03 Sankyo Co Ltd リゾキシン類化合物の安定化法
FR2678833B1 (fr) 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
JP2598206B2 (ja) * 1992-07-17 1997-04-09 ツヤック株式会社 蛋白繊維品のハイグラル・エクスパンションの安定化法
WO1994012198A1 (en) * 1992-11-27 1994-06-09 F.H. Faulding & Co. Limited Injectable taxol composition
AU5612694A (en) * 1992-11-27 1994-06-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition

Also Published As

Publication number Publication date
DE69402022D1 (de) 1997-04-17
DK0645145T3 (da) 1997-04-07
HK96797A (en) 1997-08-08
RU94037231A (ru) 1996-09-27
RU2107500C1 (ru) 1998-03-27
KR100515631B1 (ko) 2005-12-08
CY2035A (en) 1998-02-20
IT1279383B1 (it) 1997-12-10
HUT68687A (en) 1995-07-28
SG50479A1 (en) 1998-07-20
AU686651B2 (en) 1998-02-12
NO308447B1 (no) 2000-09-18
ITRM940621A0 (it) 1994-09-28
EP0645145A2 (en) 1995-03-29
FI115825B (fi) 2005-07-29
JPH07179362A (ja) 1995-07-18
JP3447386B2 (ja) 2003-09-16
NZ264526A (en) 1996-10-28
EP0645145B1 (en) 1997-03-12
CA2132936A1 (en) 1995-03-30
HU9402776D0 (en) 1994-12-28
NO943583L (no) 1995-03-30
IL111065A (en) 2003-03-12
IL111065A0 (en) 1994-12-29
DE69402022T2 (de) 1997-07-17
CZ234994A3 (en) 1995-04-12
HU217962B (hu) 2000-05-28
BE1007987A5 (fr) 1995-12-05
ES2098842T3 (es) 1997-05-01
TW406020B (en) 2000-09-21
GR3023583T3 (en) 1997-08-29
BR1100361A (pt) 2000-07-18
CN1140297C (zh) 2004-03-03
ATE149843T1 (de) 1997-03-15
EP0645145A3 (en) 1995-05-24
ES2095802A1 (es) 1997-02-16
ZA947482B (en) 1995-05-15
FI944448A0 (fi) 1994-09-26
AU7427394A (en) 1995-04-13
FI944448L (fi) 1995-03-30
PL176826B1 (pl) 1999-07-30
CN1107367A (zh) 1995-08-30
ITRM940621A1 (it) 1996-03-28
US5504102A (en) 1996-04-02
CZ287358B6 (en) 2000-11-15
KR950007872A (ko) 1995-04-15
NO943583D0 (no) 1994-09-27
PL305240A1 (en) 1995-04-03
CA2132936C (en) 1999-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287485B6 (cs) Způsob stabilizace farmaceutického přípravku
EP2547333B1 (en) Stable bortezomib formulations
US10493079B2 (en) Stable carfilzomib formulations
EP2308467A2 (en) Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel
JP2018109005A (ja) ベンダムスチン製剤
KR101590072B1 (ko) 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물
KR20050099311A (ko) 주사제용 항암제 조성물
AU3570489A (en) Stable compositions containing esmolol hydrochloride for cardiac conditions
EP4422692A1 (en) Phytonadione for parenteral administration
US7699987B2 (en) Stabilized formulation
US20100210681A1 (en) Aqueous pharmaceutical composition
AU2003256786B2 (en) Process for the purification of non-ionic solvents for stabilized injectable pharmaceutical formulations
FR2710534A1 (fr) Solvant de stabilisation, composition pharmaceutique le contenant, et son procédé de préparation.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090926