PL176826B1 - Stabilizowana kompozycja przeciwnowotworowa i sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji przeciwnowotworowej - Google Patents

Stabilizowana kompozycja przeciwnowotworowa i sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji przeciwnowotworowej

Info

Publication number
PL176826B1
PL176826B1 PL94305240A PL30524094A PL176826B1 PL 176826 B1 PL176826 B1 PL 176826B1 PL 94305240 A PL94305240 A PL 94305240A PL 30524094 A PL30524094 A PL 30524094A PL 176826 B1 PL176826 B1 PL 176826B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
solvent system
cremophor
ethylene oxide
carboxylate anions
stabilized
Prior art date
Application number
PL94305240A
Other languages
English (en)
Other versions
PL305240A1 (en
Inventor
Shreerham N. Agharkar
Uday S. Gogate
Thomas Cavanak
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22433231&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL176826(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL305240A1 publication Critical patent/PL305240A1/xx
Publication of PL176826B1 publication Critical patent/PL176826B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Stabilizowana kompozycja przeciwnowotworowa zawierajaca paklitaksel lub jego pochodne jako substancje czynne farmaceutycznie oraz uklad wspólrozpuszczalnikowy zdol- ny do dyspergowania lub rozpuszczania tej substancji czynnej, stanowiacy produkt kondensa- cji tlenku etylenu i lipidu, zwlaszcza polioksyetylowany olej rycynowy oraz alkohol, zwlaszcza etanol, znamienna tym, ze zawartosc anionów karboksylanowych wynosi nie wie- cej niz 0,6 x 10-6 gramorównowazników anionów karboksylanowych na 1 ml ukladu wspólrozpuszczalnikowego. 2. Sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji przeciwnowotworowej zawie- rajacej paklitaksel lub jego pochodne jako substancje czynne farmaceutycznie polegajacy na rozpuszczeniu lub zdyspergowaniu substancji czynnej w ukladzie wpólrozpuszczalnikowym skladajacym sie z produktu kondensacji tlenku etylenu i lipidu, zwlaszcza polioksyetylo wanego oleju rycynowego oraz alkoholu, zwlaszcza etanolu, znamienny tym, ze kondensuje sie tlenek etylenu z lipidem, kontaktuje sie powstaly produkt z tlenkiem glinu obnizajac zawa- rtosc anionów karboksylanowych do wartosci nie wiecej niz 0,6 x 10-6 gramorównowazników anionów karboksylanowych na 1 ml ukladu wspólrozpuszczalnikowego i w tak otrzymanym ukladzie wspólrozpuszczalnikowym rozpuszcza sie lub dysperguje substancje czynna. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest stabilizowana kompozycja przeciwnowotworowa i sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji przeciwnowotworowej.
Środki farmaceutyczne zwykle wymagają odpowiedniego rozpuszczalnika lub układu nośnikowego, aby zdyspergować substancję czynną w celu umożliwienia podawania środka pacjentowi. Aby wytworzyć kompozycję do iniekcji, rozpuszczalnik musi być zwykle zdolny do rozpuszczania lub dyspergowania terapeutycznie skutecznej ilości substancji czynnej. Ponadto musi być on kompatybilny z substancją czynną i nietoksyczny dla pacjenta.
Liczne związki aktywne farmaceutycznie nie są dostatecznie rozpuszczalne w jakimkolwiek rozpuszczalniku, co uniemożliwia otrzymanie skutecznego środka. Aby przezwyciężyć wady wynikające z ograniczonej rozpuszczalności substancji czynnej w rozpuszczalniku stosowano niekiedy mieszaniny dwóch lub większej liczby rozpuszczalników. Te układy współrozpuszczalnikowe nadają się do rozpuszczania wielu związków aktywnych farmaceutycznie, które w inny sposób nie mogą być rozpuszczone lub zdyspergowane w układzie nośnika.
Jednym z przykładów układu współrozpuszczalnikowego jest mieszanina rozpuszczalnika polarnego i rozpuszczalnika niejonowego, taka jak mieszanina glikolu polietylenowego i Cremophoru E1. Cremophor stanowi produkt kondensacji oleju rycynowego z tlenkiem etylenu, wprowadzanym na rynek przez firmą BASF. Inny odpowiedni układ współrozpuszczalnikowy dla wielu środków farmaceutycznych stanowi mieszanina 50:50 etanolu z Cremophorem E1. Chociaż te układy współrozpuszczalnikowe mogą skutecznie rozpuszczać wiele związków, nie sąpozbawione wad. Przykładowo układ współrozpuszczalnikowy etanol - Cremophor znany jest z tego, że po rozcieńczeniu płynami infuzyjnymi tworzy nierozpuszczalny osad. Ponadto w niektórych środkach podczas przechowywania przez dłuższy okres czasu tworzą się włókniste osady o nieznanym składzie. Zwykle uważa się, że osady te są produktami ubocznymi rozkładu albo składników w rozpuszczalniku, albo czynnika rozpuszczającego.
176 826
W międzynarodowej publikacji zgłoszenia PCT nr WO 91/02531 z dnia 7 marca 1991.
Cremophor ujawniono jako fenotyp odwracający oporność komórki nowotworowej na wiele leków bez zmiany wrażliwości macierzystej linii komórek na lek.
Ujawniono także, że Cremophor zwiększa zdolność wytwarzania krwi (hemopoezę) i/lub utrzymuje zdolność odtwarzania krwi (hemopoezę) po zaburzeniach w szpiku kostnym, co zabezpiecza pacjenta podczas leczenia raka naświetlaniem i/lub chemioterapią
Przykładem środka farmaceutycznego zawierającego układ współrozpuszczalnikowy jest Taxol, który zawiera paklitaksel w mieszaninie 50:50 etanolu z Cremophorem E1. Paklitaksel wyodrębniony z kory cisu amerykańskiego był stosowany w leczeniu pacj entów chorych na raka. Ostatnio stwierdzono, że paklitaksel jest wytwarzany w niewielkich ilościach z grzybów znajdujących się w korze drzew cisowych. Mimo, że układ współrozpuszczalnikowy etanolu z Cremophorem E1 skutecznie rozpuszcza dostateczną ilość paklitakselu, otrzymywany środek ma ograniczonątrwałość przy przechowywaniu. Podczas przechowywania przez dłuższy okres czasu, moc lub farmaceutyczna aktywność środka mogą zmniejszyć się nawet o 60%.
Odkryto, ze układ współrozpuszczalnikowy handlowego gatunku Cremophoru E1 z etanolem, chociaż skutecznie rozpuszcza związki aktywne farmaceutyczne, daje kompozycje do iniekcji wykazujące nietrwałość w czasie. W szczególności farmaceutyczne kompozycje Taxolu w układzie współrozpuszczalnikowym stanowiącym mieszaninę bezwodnego alkoholu etylowego z handlowym gatunkiem Cremophoru El (objętościowo 50:50), wykazuje utratę aktywności większą niż 60% po 12-tygodniowym przechowywaniu w temperaturze 50°C. Ta utrata aktywności jest związana z rozkładem paklitakselu podczas przechowywania.
Wcześniejsze starania, aby uzyskać preparaty pewnych związków aktywnych farmaceutycznie o długim czasie przechowywania w różnych układach współrozpuszczalnikowych, nie zakończyły się pełnym powodzeniem. Tak więc nadal istnieje zapotrzebowanie na opracowanie układu współrozpuszczalnikowego nadającego się do wytwarzania stabilizowanych środków, a w szczególności stabilizowanych kompozycji do iniekcji. Okazało się, że to zapotrzebowanie zostało spełnione dzięki niniejszemu wynalazkowi.
Nieoczekiwanie okazało się, że stabilizację środka farmaceutycznego można uzyskać, gdy rozpuszczalnik podda się obróbce zmniejszającej zawartość anionów karboksylanowych do zawartości dostatecznie niskiej na to, by zapobiec katalitycznemu rozkładowi związku aktywnego farmaceutycznie. Okazało się bowiem, że paklitaksel (związek o wzorze 1) reaguje z etanolem obecnym w nośniku etanol-Cremophor (50:50) podczas przechowywania, oraz że rozkład paklitakselu katalizowanyjest przez aniony karboksylanowe obecne w nośniku. Analiza wykonana za pomocąHPLC wykazuje, że ulega on degradacji do bakatyny III o wzorze 2 oraz estru etylowego łańcucha bocznego paklitakselu o wzorze 3. Niższe stężenie karboksylanów wydłuża czas przechowywania środka poprzez zmniejszenie szybkości rozkładu związku aktywnego farmaceutycznie oraz zmniejszenie tworzenia się produktów ubocznych rozkładu.
Stabilizowana kompozycja przeciwnowotworowa według wynalazku zawiera paklitaksel lub jego pochodne jako substancje czynne farmaceutycznie oraz układ współrozpuszczalnikowy zdolny do dyspergowania lub rozpuszczania tej substancji czynnej, stanowiący produkt kondensacji tlenku etylenu i lipidu, zwłaszcza polioksyetylowany olej rycynowy oraz alkohol, zwłaszcza etanol, przy czym zawartość anionów karboksylanowych wynosi nie więcej niż 0,6 x 10'6 gramorównoważników anionów karboksylanowych na 1 ml układu współrozpuszczalnikowego. Paklitaksel wprowadzony jest na rynek pod nazwąhandlową Taxol. Można stosować różne analogi i pochodne paklitakselu. Taxol sporządza się jako koncentrat do iniekcji zawierający 6 mg/ml paklitakselu w mieszaninie o stosunku1 objętościowym 50:50 etanolu z polioksyetylenowanym olejem rycynowym (Cremophor E1).
Korzystnym, niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym, czyli środkiem nadającym rozpuszczalność, jest Cremophor E1 będący produktem kondensacji oleju rycynowego z około od 20 do 40 molami, a jeszcze korzystniej 30 - 35 molami, tlenku etylenu na 1 mol oleju rycynowego. Cremophor E1 można wytwarzać sposobem ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zj ednoczonych Ameryki nr3070499. Cremophor E 1j est także znany pod nazwami trój 4
176 826 rycynooleinian polioksyetylenowanej gliceryny i rycynooleinian glicerynopolietylenoglikolu. Można również stosować biologiczne i chemiczne odpowiedniki lub pochodne Cremophoru E1.
Alternatywnie niejonowy środek powierzchniowo czynny, czyli środek nadający rozpuszczalność, mogą stanowić inne lipidy modyfikowane tlenkiem etylenu, hydroksylowane oleje z łoju, Polisorbate 80, znany także jako Tween 80, polioksyetylenowany kwas 12-hydroksystearynowy, estry polioksyetylenosorbitanu i kwasów tłuszczowych, estry glikolu polietylenowego, polietylenoestry kwasów tłuszczowych, blokowe kopolimery tlenku etylenu z tlenkiem propylenu, etylowane etery alkoholi tłuszczowych oraz związki oktylofenoksypolietoksyetanolu. Te niejonowe środki nadające rozpuszczalność można wytwarzać w znany sposób lub sądostępne w handlu. Przykładami odpowiednich środków nadających rozpuszczalność sąolej rycynowy PEG 400 i olej rycynowy PEG 40. Alkoholem korzystnie jest bezwodny etanol, ale mogąnim być również farmaceutycznie dopuszczalne poliole, takie jak glikol polietylenowy.
Układ współrozpuszczalnikowy w korzystnej postaci zawiera około 40% - 60% objętościowych polioksyetylenowanego oleju rycynowego, a resztę stanowi alkohol lub poliol. W szczególnie korzystnej postaci układ współrozpuszczalnikowy stanowi mieszaninę w stosunku objętościowym około 50:50 bezwodnego alkoholu z Cremophorem El. Sposób wytwarzania powyższej stabilizowanej kompozycji polega na tym, że kondensuje się tlenek etylenu z lipidem, kontaktuje się powstały produkt z tlenkiem glinu obniżając zawartość anionów karboksylanowych do wartości nie więcej niż 0,6 x 10'6 gramorównoważników anionów karboksylanowych na 1ml układu współrozpuszczalnikowego i w tak otrzymanym układzie współrozpuszczalnikowym rozpuszcza się lub dysperguje substancję czynną.
Kompozycję wytwarzaną sposobem według wynalazku można stosować do sporządzania preparatów do iniekcji przez rozcieńczenie farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Preparat jest dostatecznie trwały, aby zminimalizować rozkład substancji czynnej i zmniejszyć utratę mocy działania podczas przechowywania. Rozcieńczony preparat nie wykazuje wytrącania się osadów, toteż substancję czynną farmaceutycznie można przechowywać z łatwością w postaci gotowej do użycia.
Zawartość anionów karboksylanowych w rozpuszczalniku można zmniejszać wieloma sposobami. Wjednej postaci wynalazku, Cremophor El lub inny rozpuszczalnik przepuszcza się przez standardowa kolumnę chromatograficzną z tlenkiem glinu. Tlenek glinu adsorbuje zarówno aniony karboksylanowe, jak też inne zanieczyszczenia, a zatem zmniejsza zawartość anionów karboksylanowych w rozpuszczalniku. Rozwory Taxolu zawierające 0,6 x 10*6 gramorównoważników anionów karboksylanowych wykazujązawartość 94% paklitakselu po 28 dniach przechowywania w temperaturze 50°C. Jeden gramorównoważnik anionów jest zobojętniony przez jeden gramorównoważnik H+.
Sposób zmniejszania poziomu anionów karboksylanowych można stosować w odniesieniu do innych rozpuszczalników i środków nadających rozpuszczalność.
Przykładl . Badano preparaty Taxolu, to jest roztwory paklitakselu w etanolu i Cremophorze E1. Stężenie paklitakselu w mieszaninie Cremophoru E1 i odwodnionego etanolu (50:50 objętościowo) wynosiło 6 mg/ml. Pierwszą grupę próbek (1-4) przygotowano z użyciem różnych partii poddanego obróbce Cremophoru El, natomiast drugą grupę próbek (5 - 7) przygotowano z użyciem różnych partii handlowego gatunku Cremophoru El nie poddanego obróbce. Cremophor E1 poddany obróbce otrzymano przez przepuszczenie 100 kg Cremophoru El przez standardowąkolumnę chromatograficzną zawierającą 19,5 kg tlenku glinu dostępnego w handlu pod nazwą CAMAG. Aby zrozumieć przyczynę nietrwałości Taxolu w Cremophorze E1 nie poddanym obróbce, każdą próbkę analizowano dla oznaczenia wilgotności metodą Karla-Fischera, zawartości jonów potasowych, liczby kwasowej i liczby nadtlenkowej. Wyniki tych oznaczeń zamieszczono w tabeli 1.
176 826
Tabela 1
Typ Cremophoru El Numer próbki Wilgotność w/g Karla-Fischera (%) Zawartość potasu (ppm) Liczba kwasowa Liczba nadtlenkowa
Poddany obróbce 1 0,2 <1 0,2 8
2 0,3 2 0,3 8
3 0,4 2 0,2 9
4 0,8 4 0,3 3
Nie poddany obróbce 5 2,7 463 3,4 18
6 2,6 482 1,6 nie oznaczono
7 2,6 nie oznaczono 1,4 15
Dane zamieszczone w tabeli 1 wykazują zgodność zawartości wilgoci, potasu, liczby kwasowej oraz liczby nadtlenkowej pomiędzy partiami poddanego obróbce Cremophoru E1 stosowanego do przygotowania próbek 1-4. Ponadto dane te świadczą o wyższych poziomach wilgotności, zawartości potasu, liczby kwasowej i liczby nadtlenkowej dla Cremophoru E1 nie poddanego obróbce.
Przykład II. Próbę opisaną w tym przykładzie przeprowadzono w celu wykazania nietrwałości Taxolu i paklitakselu w układzie współrozpuszczalnikowym zawierającym Cremophor E1 i w celu oznaczenia rodzaju produktów rozkładu. W szczególności tę próbę prowadzono dla stwierdzenia czy wysokie poziomy wilgotności, potasu, liczby kwasowej i liczby nadtlenkowej nie poddanego obróbce Cremophoru El z przykładu I są związane z szybkością rozkładu i utraty mocy działania Taxolu.
Próbki 8-21 przygotowano przez rozpuszczenie paklitakselu w stężeniu 6 mg/ml w mieszaninie Cremophoru E1 poddanego obróbce i odwodnionego etanolu (50:50 objętościowo). Cremophor El z próbek 8-21 otrzymano jak w przykładzie I. Próbkę 22 przygotowano jako próbkę kontrolnąz Cremophoru El nie poddanego obróbce (mieszanina 50:50, stężenie paklitakselu 6 mg/ml). Każdą z próbek 8-20 mieszano ze składnikami podanymi w tabelach 2 i 3. Próbki do badań o objętości 3 ml umieszczono w fiolkach ze szkła flintowego typu I o pojemności 6 cm3. Fiolki zamknięto za pomocąkorków o powierzchni pokrytej teflonem West 4455/45 Teflon, uszczelniono i przechowywano przez 4 tygodnie w temperaturze 50°C, a następnie analizowano za pomocą HPLC na zawartość Taxolu.
Parametry pomiarowe HPLC były następujące:
Kolumna:
Długość fali detekcji Faza ruchoma:
Szybkość przepływu: Rozcieńczalnik:
Jonę s Cyano IPP 5 pm, 25 cm x 4,6 snm ((rrdnica wewnętrzna)
227 mn
35% acetonitryl: 65% bufor octanowy o stężeniu 20 mmol/l (pH 4)
1,5 mVnnnutę faza mchoma
Stężenie próbki: 0.54 mg/'ml
Objętość wstrzykiwanej próbki: 20 pl
Czas retencji: Taxo 410.4 mmuty
Wartość pH dla każdej z próbek zanotowano po rozcieńczeniu wodąw stosunku 1:10. Wartości liczby nadtlenkowej (oznaczonej metodąEP), liczby kwasowej (oznaczonej metodąUSP), wilgotności i zawartości potasu przedstawiono w tabelach 2 i 3.
176 826
Tabela 2
Numer próbki Dodany składnik Wilgotność w/g Karla-Fischera (%) Początkowa wartość pHa) Po przechowywaniu przez 28 dni w temperaturze 50°C
Zawartość Taxolu (%) pff)
8b) 4% roztworu H2O\ 5,5 4,6 94,9 3,6
90 10% roztworu h2o2 9,6 4,6 96,8 3,5
10d 4% wody 5,8 5,0 94,5 4,2
11') kwas octowy (1,5 mg/ml) 2,6 3,8 94,1 4,1
12° nic (próbka kontrolną 2,6 4,4 95,5 4,5
a)
b) b) d) ') e»
Po rozcieńczeniu wodą do iniekcji (1:10) Liczba nadtlenkowa = 232 Liczba nadtlenkowa = 652 Liczba nadtlenkowa =14 Liczba kwasowa = 1,2
Liczba kwasowa = 0,5; liczba nadtlenkowa 4.
Tabela 3
Numer próbki Dodany składnik Zawartość K+ (ppm) Początkowa wartość pff) Po przechowywaniu przez 28 dm w temperaturze 90°C
Zawartość Taxolu (%) pff*)
13 CH3COOK 0,126% wag./obj 530 5,6 19,3 5,1
14 KCl 0,10% wag./obj. 551 6,0 98,8 4,7
15 NaCl 0,125% wag./obj. 4 6,3 96,8 4,9
16 CH3COONH4 0,10% wag./obj. 4 5,8 63,7 4,7
17 CftCOONa 0,104% wag./obj. 5 6,1 5,8 5,5
18 CH3CH2COOK 0,144% wag./obj. 468 5,4 15,2 5,1
19 kwas 9-trans-12-trans-oktadekanodienowy (LA) 0,2% wag./obj. 5 6,4 99,5 5,4
20 sól potasowa kwasu LA 0,228% wag./obj. 150 6,3 52,8 6,2
21 nic (próbka kontrolna) <2 4,4 95,5 4,5
22 przygotowana z nie poddanego obróbce Cremophoru E1 -240 4,6 86,5 4,8
a) Po rozcieńczeniu wodą do iniekcji (1:10)
176 826
Jak wynika z tabeli 2, na trwałość Taxolu jako roztworu w mieszaninie odwodnionego etanolu z Cremophorem El o stosunku objętościowym 50:50, nie wpływa dodanie nadtlenku wodoru, wody lub kwasu octowego. Tak więc nietrwałość Taxolu nie jest związana z liczbą nadtlenkową, zawartością wilgoci lub liczbą kwasową Cremophoru E1. Każda z próbek 8-11 wykazywała porównywalnąutratę mocy działania Taxolu niezależnie od dodawanego składnika. W każdej z próbek 8-11 procentowa zawartość Taxolu, odpowiadająca ilości paklitakselu wynosiła 94,1 - 96,8% w porównaniu z 95,5% w próbce kontrolnej 12.
Próbka 13 z tabeli 3, zawieraj ąca octan potasowy, wykazuj e mniej szą stabilność niż próbka kontrolna 21, która nie zawiera dodanego składnika. Próbka 14 zawierająca chlorek potasowy jest porównywalna z próbką kontrolną 21. Te dane sugerują, że na trwałość Taxolu nie wpływa obecność jonów potasowych, ale wpływa na nią niekorzystnie anionowa forma kwasów karboksylowych. Mniej trwałe niż próbka kontrolna 22 sąpróbki 12 (zawierająca octan potasowy), 16 (zawierająca octan amonowy), 17 (zawierająca octan sodowy), 18 (zawierająca propionian potasowy) i 20 (zawierająca sól potasową LA). Jednakże trwałość próbki 11 zawierającej kwas octowy i próbki 19 zawierającej LAjest porównywalna do próbki kontrolnej 22, co oznacza, że kwasy karboksylowe w postaci niezjonizowanej nie wpływają na trwałość Taxolu. Próbka 22 zawierająca Cremophor El nie poddany obróbce jest mniej trwała niż próbka kontrolna 21 zawierająca Cremophor E1 poddany obróbce. Analiza każdej z próbek metodąHPLC wskazała, że produktami degradacji sąbakatyna III i ester etylowy łańcucha bocznego Taxolu.
Przykład III. Przykład ten obrazuje efekt stabilizujący kwasu dodawanego do próbek Taxolu zawierających Cremophor El nie poddany obróbce. Próbki w tym przykładzie przygotowano z Taxolu zawierającego 6 mg/ml paklitakselu w mieszaninie odwodnionego etanolu i handlowego gatunku Cremophoru El nie poddanego obróbce w stosunku objętościowym 50:50. Jak wskazano w tabeli 4, próbki 23 - 28 zmieszano z HCl, próbkę 29 zmieszano z kwasem octowym, a próbkę 30 zmieszano z kwasem azotowym. Próbka 31 była próbką kontrolną nie zawierającądodatku kwasu. Próbkę 32, zawierającą kwas octowy, i kontrolnąpróbkę 33, nie zawierającą dodatku kwasu, także przygotowano z Cremophoru El nie poddanego obróbce. Próbki do badań o objętości 3 ml umieszczono w fiolkach ze szkła flintowego typu I o pojemności 5 cm3. Fiolki zamknięto korkami powleczonymi fluorowaną żywicą Daikyo nr 713. Fiolki przechowywano w temperaturze 50°C w ciągu 56 dni, a następnie oznaczano metodąHPLC stężenie paklitakselu w Taxolu.
Parametry pomiarowe HPLC były następujące:
Kolumna:
Długość fali detekcji Faza ruchoma:
Szybkość przepływu: Rozcieńczalnik:
Jones Cyano RP 5 pm, 25 cm x 4,6 imn (średniia wewnętrzna)
227 nm
35% acetonitryl: 65% bufor octanowy o stężeniu 20 mmol/l (pH 4) ml/mm faza ruchoma
Stężenie próbki: ~ 0.05 mg/ml
Objętość wstrzykiwanej próbki: 20 pl
Czas retencji: paklittlksdl ~ 00,5 mńnuty
Dane w tabeli 4 wskazują że działanie stabilizujące kwasu wzrastało ze wzrostem ilości dodawanego kwasu. Wyniki te są zgodne z przypuszczeniem, że rozkład Taxolu jest powodowany obecnością anionów karboksylanowych, a nie kwasu. Ponadto dane te pokazują, że kwasy nieorganiczne, takie jak HCli HNO3, są lepszymi środkami stabilizującymi, pozostawiając po 56 dniach więcej niż 97% Taxolu, gdy dodaje się je w ilości zapewniającej od 5,6 x 10'6 do 8,4 x 10'6 gramów H+ na 1 mol. Te kwasy nieorganiczne wykazują silniejsze działanie stabilizujące niż kwas octowy nawet wówczas, gdy kwas octowy dodaje się w większej ilości niż 70 x 10- gra8
176 826 mów H+ na 1 ml. Wyniki te uzyskuje się dzięki większej mocy kwasów nieorganicznych w porównaniu z kwasami organicznymi, gdy stosuje się je do zobojętnienia anionów karboksylanowych. Ponadto kwas octowy jako źródło anionów karboksylanowych może mieć pewien udział w rozkładzie paklitakselu. Ilość paklitakselu pozostającego w próbkach 26 i 30, większa niż 100%, jest spowodowana błędami pomiarowymi.
Tabela 4
TAXOL do iniekcji Numer próbki Dodany kwas (gramy H+ na 1 m) Początkowa wartość pH0 Po przechowywaniu w ciągu 56 dni w temperaturze 50°C
Zawartość paklitakselu (%) plU
23’ HCl (3,5 x 10'6) 5,1 62,8 4,5
24*) HCl (5,6 x 10-6) 3,9 98,1 3,8
25’) HCl (6,3 x 10^6) 3,8 97,9 3,8
26a) HCl (7,0 x W6) 3,8 100,9 3,6
27a) HCl (7,7 x 106) 3,6 99,3 3,6
28’ HCl (8,4 x 10'6) 3,6 99,1 3,6
29’) CH3COOH (7,0 x 10*6) 4,4 69,5 4,5
30’) HNO 3 (7,0 x 10-6) 3,7 100,4 3,8
31’) próbka kontrolna (bez dodatku kwasu) 5,5 49,0 5,0
32’) CH3COOH (7,0 'x 10*6) 3,7 87,8 3,7
33b próbka kontrolna (bez dodatku kwasu) 6,3 22,6 5,5
a) w roztworach tych stosowano nie poddany próbce Cremophor El produkcji firmy BASF, szarza nr 98-2384, b) w roztworach tych stosowano nie poddany obróbce Cremophor El produkcji firmy BASF, szarża nr 14-1213, c) po rozcieńczeniu wodą do iniekcji (1:10)
Próbki 34A, 34B, 35A, 35B, 36A i 36B przedstawione w tabeli 5 przygotowano stosując różne szarże Cremophoru, aby wykazać zgodność działania stabilizującego kwasów nieorganicznych. Każdą próbkę przygotowywano tak, aby zawierała 6 mg/ml paklitakselu w mieszaninie odwodnionego etanolu z Cremophorem E1 nie poddanym obróbce (50:50). Próbki 34A, 35A i 36A przygotowano w taki sposób, jak próbki 23-28, przy czym zawierały one HCl w ilości zapewniającej 7,0 x 106 gramorównoważników H+ na 1 ml. Próbki kontrolne 34B, 35B i 36B nie zawierały dodatku kwasu. Próbki przechowywano w zamkniętych fiolkach w ciągu 56 dni w temperaturze 50°C. Ilość paklitakselu pozostającego oznaczono metodąHPLC, a wyniki przedstawiono w tabeli 5.
Tabela 5
Cremophor E1 - nie poddany obróbce Dodany kwas Początkowa wartość pH) Po przechowywaniu w ciągu 56 dni w temperaturze 50°C
Zawartość paklitakselu (%) pH’)
1 2 3 4 5
34A HCl 4,0 98,4 3,9
34B Kontrolnab) 6,1 25,0 5,4
176 826 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5
35A HCl 3,9 97,8 4,0
35B Kontrolna^ 6,3 22,6 5,5
36A HCl 3,8 100,9 3,6
36B Kontrolna^ 5,5 49,0 5,0
a)
Po rozcieńczeniu wodą do iniekcji (1:10) b Roztwory kontrolne bez dodatku kwasu
Dane zawarte w tabeli 5 wykazują powtarzalność działania stabilizującego kwasów nieorganicznych, gdyż po 56-dniowym przechowywaniu zawartość paklitakselu wynosiła ponad 97%, a w próbkach kontrolnych tylko poniżej 50%.
Dane dla próbek 2 i 3 wykazują działanie stabilizujące Cremophoru E1 poddanego obróbce polegającej na kontaktowaniu z tlenkiem glinu lub traktowaniu go kwasem w celu zmniejszenia zawartości karboksylanów w rozpuszczalniku.
176 826
ό ? οWzór 1 ο
CH3-Ć .q θ C ”
ΗΟ
Wzór 2
Ο
II
-C
ó ο ch3
II ^Vu
Ο Ο ch3
Wzór 3
OH
OCH^Hs
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Stabilizowana kompozycja przeciwnowotworowa zawierająca paklitaksel lub jego pochodne jako substancje czynne farmaceutycznie oraz układ współrozpuszczalnikowy zdolny do dyspergowania lub rozpuszczania tej substancj i czynnej, stanowiący produkt kondensacj i tlenku etylenu i lipidu, zwłaszcza polioksyetylowany olej rycynowy oraz alkohol, zwłaszcza etanol, znamienna tym, że zawartość anionów karboksylanowych wynosi nie więcej niż 0,6 x 10'6 gramorównowazników anionów karboksylanowych na 1 ml układu współrozpuszczalnikowego.
  2. 2. Sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji przeciwnowotworowej zawierającej paklitaksel lub jego pochodne jako substancje czynne farmaceutycznie polegający na rozpuszczeniu lub zdyspergowaniu substancji czynnej w układzie wpółrozpuszczalnikowym składającym się z produktu kondensacji tlenku etylenu i lipidu, zwłaszcza polioksyetylowanego oleju rycynowego oraz alkoholu, zwłaszcza etanolu, znamienny tym, że kondensuje się tlenek etylenu z lipidem, kontaktuje się powstały produkt z tlenkiem glinu obniżając zawartość anionów karboksylanowych do wartości nie więcej niż 0,6 x 10'6 gramorównowazników anionów karboksylanowych na 1 ml układu współrozpuszczalnikowego i w tak otrzymanym układzie współrozpuszczalnikowym rozpuszcza się lub dysperguje substancję czynną.
PL94305240A 1993-09-29 1994-09-29 Stabilizowana kompozycja przeciwnowotworowa i sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji przeciwnowotworowej PL176826B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12802693A 1993-09-29 1993-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL305240A1 PL305240A1 (en) 1995-04-03
PL176826B1 true PL176826B1 (pl) 1999-07-30

Family

ID=22433231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94305240A PL176826B1 (pl) 1993-09-29 1994-09-29 Stabilizowana kompozycja przeciwnowotworowa i sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji przeciwnowotworowej

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5504102A (pl)
EP (1) EP0645145B1 (pl)
JP (1) JP3447386B2 (pl)
KR (1) KR100515631B1 (pl)
CN (1) CN1140297C (pl)
AT (1) ATE149843T1 (pl)
AU (1) AU686651B2 (pl)
BE (1) BE1007987A5 (pl)
BR (1) BR1100361A (pl)
CA (1) CA2132936C (pl)
CY (1) CY2035A (pl)
CZ (2) CZ287358B6 (pl)
DE (1) DE69402022T2 (pl)
DK (1) DK0645145T3 (pl)
ES (2) ES2098842T3 (pl)
FI (1) FI115825B (pl)
GR (1) GR3023583T3 (pl)
HK (1) HK96797A (pl)
HU (1) HU217962B (pl)
IL (1) IL111065A (pl)
IT (1) IT1279383B1 (pl)
NO (1) NO308447B1 (pl)
NZ (1) NZ264526A (pl)
PL (1) PL176826B1 (pl)
RU (1) RU2107500C1 (pl)
SG (1) SG50479A1 (pl)
TW (1) TW406020B (pl)
ZA (1) ZA947482B (pl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT5069B (lt) 2000-10-31 2003-11-25 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne "Polfa" Spolka Akcyjna Priešvėžinio vaisto stabili farmacinė forma ir jos gamybos būdas

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5612694A (en) * 1992-11-27 1994-06-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US6011062A (en) * 1994-12-22 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
US5631287A (en) * 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
NL9500340A (nl) * 1995-02-22 1996-10-01 Yew Tree Pharmaceuticals B V Gestabiliseerde paclitaxel-oplossing en farmaceutisch preparaat dat deze oplossing bevat.
US5726181A (en) * 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
DE19536165A1 (de) * 1995-09-28 1997-04-03 Basf Ag Verfahren zur Reinigung von alkoxylierten Fetten
US6964946B1 (en) 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
AU724842B2 (en) * 1995-12-21 2000-09-28 Genelabs Technologies, Inc. Taxane composition and method
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) * 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
KR100358934B1 (ko) * 1996-09-13 2003-01-29 주식회사한국신약 탁솔을함유한주사용약제조성물
AU741439B2 (en) 1996-12-30 2001-11-29 Battelle Memorial Institute Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
BE1011216A3 (fr) * 1997-06-13 1999-06-01 Thissen En Abrege L T B Lab Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition.
US5925776A (en) * 1997-12-24 1999-07-20 Schein Pharmacetical, Inc. Polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof
US7030155B2 (en) * 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US5922754A (en) * 1998-10-02 1999-07-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing paclitaxel
AU1214400A (en) * 1998-10-20 2000-05-08 Ben Venue Laboratories, Inc. Process for purification of solvents useful in the preparation of pharmaceuticalcompositions
US6017948A (en) * 1998-10-30 2000-01-25 Supergen, Inc. Water-miscible pharmaceutical compositions
US6071952A (en) * 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
US6040330A (en) * 1999-01-08 2000-03-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of taxanes
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US6828346B2 (en) * 1999-10-25 2004-12-07 Supergen, Inc. Methods for administration of paclitaxel
KR20030019327A (ko) * 2000-03-24 2003-03-06 아이박스 리서치 인코포레이티드 탁산-기저 조성물을 안정시키는 금속염의 용도
AU2001253336A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method 0f administration of paclitaxel-plasma protein formulation
CA2408548C (en) 2000-05-12 2008-03-11 Samyang Corporation Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer
US7217770B2 (en) 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
AU2001279168A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-13 Atossa Healthcare, Inc. Bimodal emulsions of taxanes and butyrate polyalcohol esters
CN1116875C (zh) * 2000-10-19 2003-08-06 南京振中生物工程有限公司 紫杉醇脂质组合物及其制备方法
US6410059B1 (en) * 2000-10-20 2002-06-25 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition containing cow urine distillate and an antibiotic
EP1355634B8 (en) 2000-11-09 2009-03-04 Neopharm, Inc. Sn-38 lipid complexes and methods of use
US6919370B2 (en) * 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP4384409B2 (ja) 2000-12-05 2009-12-16 チルドレンズ・ホスピタル・ロス・アンジエルス バイオアベイラビリティが増加したフェンレチニドの医薬組成物、およびその使用方法
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
MXPA03006412A (es) * 2001-01-25 2003-10-15 Bristol Myers Squibb Co Metodos para administrar analogos de epotilona para tratamiento de cancer.
EP1427407A4 (en) 2001-03-23 2005-05-11 Luitpold Pharm Inc FAT AMIN DRUG CONJUGATES
ES2387562T3 (es) * 2001-03-23 2012-09-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Conjugados alcohol graso-medicamento
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
WO2002080940A2 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Cytorex Biosciences, Inc. Pharmacologically active strong acid solutions
WO2003030864A1 (en) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
KR100774366B1 (ko) * 2001-09-10 2007-11-08 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
KR20030023369A (ko) * 2001-09-13 2003-03-19 한국과학기술연구원 화학색전용 파클리탁셀 유성 조성물, 그의 제형 및 제조방법
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US6710195B2 (en) * 2001-11-26 2004-03-23 Supergen, Inc. Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions
WO2003045357A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
CZ294371B6 (cs) * 2002-06-10 2004-12-15 Pliva - Lachema, A. S. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy
ATE424187T1 (de) * 2002-07-15 2009-03-15 Alcon Inc Bioerodierbare folie zur abgabe eines ophthalmischen arzneimittels
US20060030578A1 (en) * 2002-08-20 2006-02-09 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan
WO2004035032A2 (en) * 2002-08-20 2004-04-29 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
AU2003291458A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
US20050054716A1 (en) * 2002-11-08 2005-03-10 Gogate Uday Shankar Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
DE502004009827D1 (de) * 2003-05-19 2009-09-10 Ebewe Pharma Gmbh Nfg Kg Verfahren zur herstellung einer stabilen injizierbaren formulierung von paclitaxel
RU2236852C1 (ru) * 2003-06-23 2004-09-27 Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" Средство для ингибирования репродукции оболоченных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций
US20050016926A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-27 Dabur Research Foundation Stabilized formulation
EP1648988A1 (en) * 2003-07-24 2006-04-26 Dabur Research Foundation Process for the purification of non-ionic solvents for stabilized injectable pharmaceutical formulations
US7311901B2 (en) 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
EP1947094A3 (en) 2003-12-12 2009-02-18 Quiral Quimica Do Brasil Process for the preparation of taxane derivatives
EP1694242B1 (en) * 2003-12-17 2014-04-16 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for making pharmaceutical 7-(2-trimethylsilylethyl) camptothecin formulations
JP4433918B2 (ja) * 2004-07-15 2010-03-17 コニカミノルタエムジー株式会社 画像形成方法
KR100651728B1 (ko) * 2004-11-10 2006-12-06 한국전자통신연구원 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법
GT200500310A (es) 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
US7361683B2 (en) * 2004-11-24 2008-04-22 Yung Shin Pharm. Ind., Co., Ltd Paclitaxel aqueous injection solution and methods for preparing the same
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
CN100548274C (zh) * 2006-01-12 2009-10-14 永信药品工业股份有限公司 紫杉醇水性注射液及其制备方法
US8242165B2 (en) * 2006-10-26 2012-08-14 Creighton University Mucoadhesive nanoparticles for cancer treatment
JP2011509299A (ja) 2008-01-08 2011-03-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 増殖性疾患治療のための、抗ｃｔｌａ−４抗体とチューブリン調節剤との組み合わせ
PL2254570T3 (pl) * 2008-02-20 2014-05-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Połączenie zawierające paklitaksel do leczenia raka jajnika
DE102008059201A1 (de) 2008-11-27 2010-06-02 GÖPFERICH, Achim, Prof. Dr. In situ präzipitierende Arzneistofflösungen
EP2204167A1 (en) 2009-01-05 2010-07-07 Azad Pharma AG Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules
PT2769737T (pt) 2009-07-20 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Combinação de um anticorpo anti-ctla4 com etopósido para o tratamento sinérgico de doenças proliferativas
AR093275A1 (es) 2010-03-17 2015-05-27 Centro De Excelencia En Productos Y Procesos De Cordoba (Ceprocor) Una composicion farmaceutica soluble en agua que comprende al menos una sustancia terapeuticamente activa de caracteristicas hidrofobicas y al menos un compuesto seleccionado entre los sialoglicoesfingolipidos, los glicoesfingolipidos o una mezcla de sialoglicoesfingolipidos y glicoesfingolipidos
ES2718090T3 (es) * 2010-11-08 2019-06-27 Cadila Pharmaceuticals Ltd Composición farmacéutica de taxoides
EP2884963B1 (en) * 2012-08-15 2017-12-27 Yung Shin Pharm. Ind. Co. Ltd. Stable pharmaceutical formulation of cabazitaxel
AU2014215421A1 (en) * 2013-02-05 2015-08-13 1Globe Health Institute Llc Biodegradable and clinically-compatible nanoparticles as drug delivery carriers
EP2777691A1 (en) 2013-03-14 2014-09-17 Pharmachemie B.V. Taxoid - Purification of Liquid Excipients
US10849916B2 (en) 2014-07-11 2020-12-01 Dr. Reddys Laboratories Limited Stable liquid formulations of cyclophosphamide and its impurities
WO2016005962A2 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Stable liquid formulations of cyclophosphamide and processes
AR100034A1 (es) 2015-01-30 2016-09-07 Consejo Nac De Investig Científicas Y Técnicas (Conicet) Una composición farmacéutica soluble en agua que comprende, al menos, una sustancia terapéuticamente activa y, al menos, una sustancia con capacidad para formar micelas
CN116328361A (zh) * 2023-03-23 2023-06-27 四川汇宇制药股份有限公司 稳定的紫杉醇溶液及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR830002614B1 (ko) * 1980-04-14 1983-05-30 후로인도 산교오 가부시끼 가이샤 활성화된 의약조성물의 제법
JPS61152621A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Lion Corp 液状透明口腔用組成物
RO92831B1 (ro) * 1985-07-29 1988-01-01 Viorica Dobrescu Procedeu de purificare a polietilenglicolilor
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
JPH02196789A (ja) * 1989-01-25 1990-08-03 Sankyo Co Ltd リゾキシン類化合物の安定化法
FR2678833B1 (fr) 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
JP2598206B2 (ja) * 1992-07-17 1997-04-09 ツヤック株式会社 蛋白繊維品のハイグラル・エクスパンションの安定化法
WO1994012198A1 (en) * 1992-11-27 1994-06-09 F.H. Faulding & Co. Limited Injectable taxol composition
AU5612694A (en) * 1992-11-27 1994-06-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT5069B (lt) 2000-10-31 2003-11-25 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne "Polfa" Spolka Akcyjna Priešvėžinio vaisto stabili farmacinė forma ir jos gamybos būdas
BG65985B1 (bg) * 2000-10-31 2010-08-31 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne "Polfa" Spolka Метод за получаване на стабилна фармацевтична форма на паклитаксел

Also Published As

Publication number Publication date
DE69402022D1 (de) 1997-04-17
DK0645145T3 (da) 1997-04-07
HK96797A (en) 1997-08-08
RU94037231A (ru) 1996-09-27
RU2107500C1 (ru) 1998-03-27
KR100515631B1 (ko) 2005-12-08
CY2035A (en) 1998-02-20
IT1279383B1 (it) 1997-12-10
HUT68687A (en) 1995-07-28
SG50479A1 (en) 1998-07-20
AU686651B2 (en) 1998-02-12
NO308447B1 (no) 2000-09-18
ITRM940621A0 (it) 1994-09-28
EP0645145A2 (en) 1995-03-29
FI115825B (fi) 2005-07-29
JPH07179362A (ja) 1995-07-18
JP3447386B2 (ja) 2003-09-16
NZ264526A (en) 1996-10-28
EP0645145B1 (en) 1997-03-12
CA2132936A1 (en) 1995-03-30
HU9402776D0 (en) 1994-12-28
NO943583L (no) 1995-03-30
IL111065A (en) 2003-03-12
IL111065A0 (en) 1994-12-29
DE69402022T2 (de) 1997-07-17
CZ234994A3 (en) 1995-04-12
HU217962B (hu) 2000-05-28
CZ287485B6 (cs) 2000-12-13
BE1007987A5 (fr) 1995-12-05
ES2098842T3 (es) 1997-05-01
TW406020B (en) 2000-09-21
GR3023583T3 (en) 1997-08-29
BR1100361A (pt) 2000-07-18
CN1140297C (zh) 2004-03-03
ATE149843T1 (de) 1997-03-15
EP0645145A3 (en) 1995-05-24
ES2095802A1 (es) 1997-02-16
ZA947482B (en) 1995-05-15
FI944448A0 (fi) 1994-09-26
AU7427394A (en) 1995-04-13
FI944448L (fi) 1995-03-30
CN1107367A (zh) 1995-08-30
ITRM940621A1 (it) 1996-03-28
US5504102A (en) 1996-04-02
CZ287358B6 (en) 2000-11-15
KR950007872A (ko) 1995-04-15
NO943583D0 (no) 1994-09-27
PL305240A1 (en) 1995-04-03
CA2132936C (en) 1999-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL176826B1 (pl) Stabilizowana kompozycja przeciwnowotworowa i sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji przeciwnowotworowej
KR100330316B1 (ko) 탁산유도체를기재로한주사용조성물
EP2308467A2 (en) Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel
US10098890B2 (en) Stable carfilzomib formulations
JP2014521722A (ja) カバジタキセル製剤およびその調製方法
US12161631B2 (en) Liquid pharmaceutical formulation
JP6356873B2 (ja) タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤
KR20050099311A (ko) 주사제용 항암제 조성물
JP4805599B2 (ja) パクリタキセル水性注射液及びその調製方法
US7699987B2 (en) Stabilized formulation
US20100210681A1 (en) Aqueous pharmaceutical composition
KR102401546B1 (ko) 탁산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형
WO2005017079A1 (en) Process for the purification of non-ionic solvants for stabilized injectable pharmaceutical formulaitons
KR100312628B1 (ko) 안정성이 개선된 파크리탁셀 주사제 조성물
FR2710534A1 (fr) Solvant de stabilisation, composition pharmaceutique le contenant, et son procédé de préparation.
HK1106923B (en) Paclitaxel aqueous injection solution and methods for preparing the same
HK1106923A1 (zh) 紫杉醇水性注射液及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090929