CN1228024A - K－252a衍生物用于治疗外周或中枢神经系统疾病以及细胞因子超量生产的用途 - Google Patents

K－252a衍生物用于治疗外周或中枢神经系统疾病以及细胞因子超量生产的用途 Download PDF

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Abstract

本文公开了利用由分子式(A)代表的吲哚并咔唑K252a的一种环取代衍生物的治疗方法。所述化合物用于治疗外周神经病、中枢神经元退化和细胞因子过产生。与上述有关的典型疾病是外周神经病、老年性痴呆病、帕金森氏症和自身免疫性疾病和过敏性疾病。

Description

K-252A衍生物用于治疗外周或中枢神经 系统疾病以及细胞因子超量生产的用途
所属领域
本发明涉及K-252a的环取代衍生物，该衍生物用于缓解各种疾病、失调和障碍之有害作用的方法。
发明背景
Ⅰ．吲哚并咔唑K-252a
K-252a是一种含有吲哚并咔唑骨架的化合物[日本公开的未审查专利申请41489/85(US 4555402)]，该化合物具有如式Ⅰ所示的立体化学：
Figure A9719734100051
已经报道了K-252a非常有力地抑制蛋白激酶C(PKC)，所述蛋白激酶C在细胞功能的调节中起重要的作用，并具有各种活性例如抑制平滑肌收缩的作用(Jpn.J Pharmacol.43(Suppl.):284,1987)，抑制5-羟色胺分泌的作用(生物化学生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)144:35,1987)，抑制轴突延长的作用(神经科学杂志(J.Neuroscience),8:715,1988)，抑制组胺释放的作用(变态反应(Allergy),43:100,1988)，抑制平滑肌MLCK(生物化学杂志(J.Biol.Chem.),263:6215,1988)，抗炎作用(Acta Physiol.Hung.,80:423,1992)和细胞存活活性(神经化学杂志(J.Neurochemistry),64:1502,1995)。在试验细胞研究(Experimental Cell Research,193:175-182,1991)中还公开了K-252a具有抑制IL-2产生的活性。
另外，还报道了K-252a的衍生物具有PKC抑制活性，抑制组胺释放的活性(日本公开的未审查专利申请295588/88)，抗肿瘤活性(日本公开的未审查专利申请168689/89(US,4877,776),WO88/07045(US4923,986),WO94/04541)，增加血小板的作用[WO94/06799(EP630898A)]，血管减压剂活性(日本公开的未审查专利申请120388/87)，提高胆碱能神经元功能的作用[WO94/02488(US5461,146和US5621100)]以及对前列腺癌的治疗作用[WO94/27982(US5516771)]。通过相应staurosporine oximes的Beckmann重排可以制备所选的含氨基的trindene化合物(WO97/05140)。
吲哚并咔唑一般是亲脂的。由于该特征，与蛋白质相比，吲哚并咔唑能够相对容易地跨过生物膜。另外，吲哚并咔唑类化合物在体内的半衰期通常也比蛋白质长。
除K-252a本身外，还已合成了各种K-252a衍生物并检测了其活性。具有生物活性的K-252a衍生物是公开于Lewis等的美国专利5461146和5621100和PCT公开WO94/02488的化合物，其中将其称为“化合物Ⅱ-51”。已经表明化合物Ⅱ-51可增强胆碱能神经元、纹状体经元和感觉神经元的功能。
Ⅱ．神经变性性疾病
帕金森氏症是一种神经变性性疾病，这种病与黑质纹状途径多巴胺能神经元的进行性和选择性损失有关(Agid,Lancet:337:1991)。给小鼠施用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)可导致多巴胺能神经元变性，并可作为观察帕金森氏症的多巴胺能神经元损失和行为缺陷的动物模型。在人、猴和小鼠中，外周施用MPTP可导致黑质纹状神经元体系的高度选择性变性(Heikkila等，科学(Science),224:1451-1453,1984；Burns等，美国国家科学院进展(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)80:4546-4550,1983)。
已经非常详细地表征了在MPTP小鼠模型中的神经变性。全身性施用MPTP可选择性地引起多巴胺含量(和代谢产物)的减少，导致酪氨酸羟化酶活性的选择性降低以及鼠纹状体多巴胺能神经元中多巴胺摄入位点的选择性减少(Heikkila等，自然311:467-469,1984a,b；Tipton等，神经化学61:1191-1206,1993)。此作用是剂量依赖性的。最大损失发生于损伤后的3-7天内(Jackson-Lewis等，神经变性(Neurodegeneration)4:257-269,1995)。与其相应的神经末梢相比，黑质中的多巴胺能细胞体对MPTP毒性不太敏感。在高MPTP剂量，或多次注射MPTP时，黑质内TH免疫阳性细胞的大量损失发生在一周内(Heikkila等，科学(Science),224:1451-1453,1984；Jackson-Lewis等，神经变性(Neurodegeneration)4:257-269,1995)。因此，在较低剂量的MPTP和损失后的短时间内，在没有黑质酪氨酸羟化酶-阳性细胞损失的情况系下，可以观察到纹状体损伤。这种时间变性顺序与在该疾病中观察到的相似。MPTP小鼠模型得到了承认并被广泛用于帕金森氏症的研究。
在脑中，利用γ氨基丁酸(GABA)作为神经递质的非胆碱能神经元(即GABA能神经元)是分布很广。例如可以在啮齿类动物的大细胞性下橄榄神经核(对应的人脑区域被称为Meynert神经核上颚基片)，对于注意和记忆功能很重要的基前脑(basal forebrain)区中发现非胆碱能神经元。对于基前脑中GABA能神经元的损伤可能也导致了神经变性性疾病如老年性痴呆中的行为缺陷(Dekker等，神经科学和生物行为综述(Neurosci.and Biobehav.Rev.),15:299-317,1991；Gallagher等，神经科学研讨会(Seminars inNeuroscience)6:351-358,1994；Torres等，神经科学(Neuroscience)63:95-122,1994)。
在多种中枢神经系统疾病、特别是老年性痴呆中会发生基前脑中神经元的死亡(Arendt等，Acta Neuropathol(Berl.)61:101-108,1983；Iraizoz等，神经科学41:33-40,1991；Vogels等，衰老的神经生物学(Neurobiol.Aging),11:3-13,1990)。在所述神经元细胞死亡中一种影响因素是谷氨酸的兴奋毒性，即过量谷氨酸对神经元的过度刺激作用(Choi，神经元(Neuron),1:623-634,1988)。因此，老年性痴呆病的数种模型均使用谷氨酸或谷氨酸类似物以便在发生神经元死亡的基前脑区，即大细胞性下橄榄神经核(nucleus basalis magnocellularis)产生兴奋毒性死亡(Wenk，脑行为(Beh.Brain),72:17-24,1996)。
老年性痴呆病的神经元病理学首先发现于内嗅皮质，而且随该疾病的发展，在该区域内神经元的损失变得越来越严重(Braak等，ActaNeuropathol.82:239-259,1991；Hyman等，Ann.Neurol.20:472-481,1986)。内嗅皮质层2中的神经元伸展至海马的齿状回，而且所述神经元途径在记忆功能中起重要作用(Levisohn等，Brain Res.564:230-244,1991；Olton等，脑研究139:295-308,1978；Steward等，Brain Res.Bull.2:41-48,1977)。内嗅皮质层2中的神经元与大脑皮质中的许多其他神经元一样，均使用谷氨酸作为神经递质(Mattson等，神经元1:865-875,1988；White等，自然270:356-357,1977)。因此，内嗅皮质中谷氨酸能神经元的损失可导致老年性痴呆病和其他神经疾病中所见到的行为缺陷。
Ⅲ．外周神经病
外周神经病通常指影响外周神经的疾病，最常见的是运动、感觉、感觉运动或自主神经功能障碍性疾病之一种或组合。外周神经病所表现出的多种形态学可以归因于同样多的病因。例如外周神经病可以是遗传获得性的，可以起因于全身性疾病，或者可以是毒性试剂诱发的。引起神经毒性的一些毒性试剂是治疗药物、抗肿瘤药物、食物或药物中所含的污染物以及环境和工业污染物。
具体地讲，已知引起感觉和/或运动神经病的化疗药物包括长春新碱，一种用于治疗血液恶性肿瘤和肉瘤的抗肿瘤形成药物。神经毒性是剂量相关性的，表现为肠运动能力降低和外周神经病，特别是在手和脚的远端肌肉中，体位性低血压和膀胱的张力缺失。用紫杉醇和顺铂也会出现类似的问题(Mollman,1990,New Eng.Jour.Med.322:126-127)，尽管可以用神经生长因子(NGF)缓解顺铂引起的神经毒性(Apfel等，1992,Annals ofNeurology31:76-80)。尽管在不使用神经毒性药物后，神经毒性有时是可逆转的，但是这种恢复是一种非常缓慢的过程(Legha,1986,MedicalToxicologyl:421-427；Olesen等，1991,Drug Safety6:302-314)。
有许多遗传性外周神经病，包括遗传性共济失调性多发性神经炎样病，A-β脂蛋白血症(A-betalipoproteinemia)，高密度脂蛋白缺乏病，Krabbe’s病，异染色性脑白质障碍症，酰基鞘氨醇己三糖糖苷酶缺乏，Dejerine-Sottas病等。在所有遗传性神经病中目前为止，最常见的是Charcot-Marie-Tooth病(另参见，美国专利5420112有关外周神经病的其他资料)。
Ⅳ．细胞因子
已知肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)是与体内许多炎症和代谢过程有关的多肽。涉及TNF-α在炎性疾病包括脓毒性休克中的作用的综述参见Ann.Rev.Immunol.7:625(1980)和Clinical Trials for theTreatment of Sepsis,Sibbald,W.J.and Vincent,J.-L(Eds.)Springer-Verlag BerlinHeidelberg 1995。通常认为，一些疾病包括脓毒性休克(Spooner等，ClinicalImmunology and Imunopathology,62:pS11(1992))和下列各种其他过敏性和炎性疾病均与TNF-α的超量生产或不适宜的生产有关：所述疾病包括但不限于类风湿性关节炎，过敏性关节炎、皮炎和炎性肠疾病和其他自身免疫性疾病。免疫学研究(Immunol.Res.)10:122(1991)，科学229:896(1985)和美国科学院研究进展89:7375(1992)。
发明概述
总之，本发明涉及用治疗有效量的化合物A治疗需要的患者，以缓解各种疾病、失调和疾病之有害作用的方法。
更具体地讲，本发明涉及通过提高哺乳动物中多巴胺能、GABA能或谷氨酸能神经元的功能或存活来治疗病症的有害影响的方法，所述方法包括将神经元与化合物A接触，所述病症可导致或引起特定神经元的死亡或导致或引起特定神经元功能的抑制。通常，发现神经元的哺乳动物是人。通常，与化合物A接触的多巴胺能、GABA能或谷氨酸能神经元带有因神经变性性疾病而导致的功能损伤，或者有死亡的危险。通常神经变性性疾病是帕金森氏症或老年性痴呆症。
更具体地讲，本发明还涉及减少外周神经病的方法，损伤方法包括给哺乳动物施用减少神经病有效量的化合物A。
尽管已经报道了吲哚并咔唑化合物K-252a可降低因施用内毒素而引起的致死现象，但将这种能力归于K-252a抑制蛋白激酶，特别是蛋白激酶C的能力(Inaba等，Jpn.J.Surg.23:234(1993))。意想不到地发现化合物A对PKC几乎没有或没有抑制活性，但作为TNF-α产生和细胞因子IL-1β产生抑制剂，化合物A有令人惊奇地好的活性。因此，具体地讲，本发明还涉及在哺乳动物中抑制TNF-α和IL-1β产生的方法已及治疗或缓解炎性病症的方法，损伤方法包括给所述哺乳动物施用有效量的化合物A和其可药用盐及可药用载体，所述病症包括但不限于脓毒性休克、类风湿性关节炎、皮炎和炎性肠病及其他自身免疫性疾病。
本文所用的“化合物A”指具有如下所示化学结构的化合物：
化合物A也称为化合物Ⅱ-51(Lewis等，美国专利5461146和5621100；WO94/02488)。
本文所用“缓解”指治疗性地改进和/或治疗性地降低和/或有更好的治疗耐受性。
本文所用“有害的”指损伤和/或有害的和/或负面的。
当用于修饰TNF-α和IL-1β时，本文所用的词“超量生产”指可引起有害病症的TNF-α和IL-1β的产生，损伤病症例如脓毒性休克、过敏性疾病，炎性疾病等。
本文所用术语“抑制”指同不与化合物A接触的相应物质相比，化合物A的存在对于减少和/或抑制和/或防止与化合物A接触之物质的产生有更大的影响。
本文所用术语“提高”指同不与化合物A接触的相应神经元相比，化合物A的存在对于与化合物A接触之特定神经元的功能和/或存活有更大的影响。例如，但不是为了限制，就例如多巴胺能神经元的存活而言，如果被治疗的种群比未治疗的种群有更长的功能期，与不存在化合物A时的多巴胺能神经元种群相比，化合物A可显著提高存在死亡危险(由于例如损伤、疾病、变性性疾病或自然发展)的多巴胺能神经元种群的功能。
本文所用“多巴胺能神经元”指利用多巴胺为神经递质的神经元。
本文所用“GABA能神经元”指利用γ氨基丁酸为神经递质的神经元。
本文所用“谷氨酸能神经元”指利用谷氨酸为神经递质的神经元。
本文所用“nbm”指大细胞性下橄榄神经核(nucleus basalismagnocellularis)。
除非特别说明，本文所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域普通技术人员所理解的相同的含义。尽管与本文所述相似或等同的方法和材料也可用于实施或检测本发明，将优选的方法和材料描述如下。本文所涉及的所有文献、专利申请、专利和其他参考资料均全文插入本文作为参考。在有矛盾的情况下，以本发明的文本包括定义为准。除非另外说明，本文所述的材料、方法和实施例仅是说明性的，而不是为了限制目的。本发明的各种特征和优点从下列详细描述和权利要求中可以是显而易见的。
附图说明
图1图示说明化合物A不是单胺氧化酶A抑制剂。氯吉灵的IC50是21nm。正三角，氯吉灵；倒三角，化合物A；正方形L-司立吉林。
图2图示说明化合物A不是单胺氧化酶B抑制剂。氯吉灵的IC50是21nm。正三角，氯吉灵；倒三角，化合物A；正方形L-司立吉林。
图3的直方图示在Newman-keults试验中，与仅接受赋形剂(黑柱)的疾患动物相比，接受化合物A(白柱)动物在损伤的nbm的向嘴侧部分(在该损伤中点上方400μm)有显著多的氟-金-标记的神经元。*=P＜0.05。
图4的直方图示正常对照动物，假外科手术动物，外科性损伤但仅接受赋形剂(“Les”)的动物以及以每隔一天0.1mg/kg的剂量接受化合物A的外科性损伤动物(“0.1”)在奖赏交替任务的下迷宫中所犯错误的总数。在Newman-keuts试验中各组中动物数在括号中给出。与假相比*=P＜0.05，与Les相比
Figure A9719734100111
=P＜0.01。
图5显示了化合物A对丙烯酰胺-诱导的外周神经病的效果。
发明详述
总而言之，本发明涉及用治疗有效量化合物A通过治疗需要的主体来缓解各种病症之有害作用的方法。
本发明提供了通过提高哺乳动物中枢神经系统具体类型之神经元的功能或存活来治疗病症之有害影响的方法，由于所述病症而对有死亡危险之神经元的功能和/或存活有负面影响。更具体地讲，本发明提供了通过给哺乳动物施用化合物A来提高哺乳动物多巴胺能神经元、GABA能神经元和谷氨酸能神经元之功能或存活的方法，所述化合物A是具有下列化学结构式的一种环取代的K-252a衍生物：
多巴胺能神经元、GABA能神经元和谷氨酸能神经元在哺乳动物中枢神经系统中非产普遍。在中枢神经系统的一种或多种神经变性性疾病中，这三种神经元细胞中的每种细胞的功能都受到损伤或甚至死亡。帕金森氏症涉及黑质纹状途径中多巴胺能神经元的进行性损伤。老年性痴呆病涉及各种类型神经元的死亡，包括在基前脑的Meynert的神经核basalis中，GABA能神经元的死亡。老年性痴呆病还涉及内嗅皮质中谷氨酸能神经元的死亡。
治疗帕金森氏症或老年性痴呆病的一种方法是施用提高多巴胺能神经元、GABA能神经元或谷氨酸能神经元之功能或存活的化合物。在生物检测和体内模型中，化合物A对于提高多巴胺能神经元、GABA能神经元或谷氨酸能神经元之功能或存活有药理学活性。因此，本发明具有用于治疗帕金森氏症或老年性痴呆病的实用性。但是本发明不限于治疗这些疾病。本发明还包括化合物A用于改善除帕金森氏症或老年性痴呆病之外的其它原因所引起功能损伤或有死亡危险的多巴胺能神经元、GABA能神经元或谷氨酸能神经元的功能或存活的用途。
本发明还涉及减少外周神经病的方法。该方法包括给哺乳动物施用减少神经病有效量的化合物A。在各种优选的实施方案中，损伤哺乳动物是例如因使用化疗剂治疗肿瘤而发展了神经病的人或农用或家养哺乳动物。本领域技术人员可将化合物A以确实有效的方式施用；优选的给药方式是皮下注射。
本文所用的“外周神经病”指影响外周神经系统之一部分的疾病。本发明涉及用化合物A降低神经毒性，包括但不限于远端神经病或自主性神经病例如胃肠道运动性或膀胱的张力缺乏。
可用化合物A有效治疗的优选神经病包括与全身性疾病有关的神经病，例如post-polio综合征，遗传性获得性神经病例如Charcot-Marie-Tooth病；和因毒性试剂例如丙烯酰胺或化疗试剂例如长春新碱引起的神经病。
若将化合物A用于治疗因毒性试剂诱发的神经病，则可在与毒性试剂接触前、同时或之后或者施用化疗剂之前、过程中或之后，施用化合物A。优选在重叠的治疗过程中，将化合物A和化疗剂分别以有效的时间间隔施用。在接触毒性试剂后或进行化疗后，给哺乳动物施用化合物A以恢复因神经毒性剂或化疗剂破坏的至少部分神经功能。化疗剂可以是引起神经毒性的任何化疗剂如长春新碱、紫杉醇、双脱氧肌苷或顺铂。
“毒性剂”或“神经毒性剂”指通过其化学作用损伤或抑制神经系统之组分的活性的物质。引起神经病的神经毒性剂的目录很长，包括但不限于肿瘤形成剂如长春新碱、长春碱、顺铂、紫杉醇或双脱氧化合物例如双脱氧肌苷；醇；金属；与职业或环境接触有关的工业毒素；食品或药物污染物；或过量的维生素A、D或B6。尽管不完全，但在表1中给出了具有神经毒性负作用的化学化合物的一份大范围的目录，尽管不完全。尽管该目录提供了神经毒性化合物的实例，但该目录仅是为了举证，而不是为了限制本发明的范围。其他毒性试剂也可引起神经病并可通过本领域技术人员已知的方法表征。“与毒性试剂接触”指毒性试剂与本发明的哺乳动物接触。与毒性试剂接触可以通过直接施用例如通过食物、药物或治疗剂如化疗剂的消化或施用而发生，通过偶然的污染或通过环境接触例如空气或水接触而发生。
尽管体内引起外周神经病有各种不同的形态和原因，但是申请人认为化合物A是预防或治疗哺乳动物所述神经病的一种有效方法。
表1
引起外周神经病的试剂
试剂 活性 试剂 活性
乙酰唑胺 利尿剂 丙咪嗪 抗抑郁剂
丙烯酰胺 絮凝剂、灌浆剂 吲哚美辛 抗炎药
阿霉素 抗肿瘤 无机铅 颜料中的有毒金属
醇(乙醇) 溶剂、用于消遣的物质 异烟肼 抗结核药
烯丙哌三嗪 呼吸兴奋药 锂 抗抑郁药
胺碘酮 抗心律失常药 甲汞 工业废物
两性霉素 抗微生物药 甲福明 抗糖尿病药
砒霜 除草剂、杀虫剂 甲基肼 合成中间体
金硫葡萄糖 抗风湿药 甲硝唑 抗原生动物药
巴比妥盐 抗惊厥剂、镇静剂 米索硝唑 放射增敏剂
泻鼠李 有毒的浆果 呋喃妥英 尿路杀菌药
氨基甲酸酯 杀虫剂 氮芥 抗肿瘤药，神经毒气
二硫化碳(CS2) 工业品 一氧化氮 麻醉剂
氯霉素 抗菌剂 有机磷酸酯 杀虫剂
氯喹 抗疟药 硫噻嗪 抗惊厥药
消胆胺 降血脂药 青霉素 抗菌剂
顺铂 抗肿瘤药 环己哌啶 抗心律失常药
氯碘喹啉 抗阿米巴药，抗菌素 心舒宁 抗心律失常药
考来替泊 降血脂药 苯妥英 抗惊厥药
秋水仙碱 抗痛风药 铂 药物成分
粘菌素 抗生素 扑米酮 抗惊厥药
环丝氨酸 抗菌素 甲基苄肼 抗肿瘤药
阿糖胞苷 抗肿瘤药 吡多醇 维生素B6
氨苯砜 皮肤病、包括麻风病用药 氰酸钠 抗恶心药
双脱氧胞苷 抗肿瘤药 链霉素 抗生素
双脱氧肌苷 抗肿瘤药 磺酰胺 抗菌素
双脱氧胸苷 抗病毒药 苏拉明 抗肿瘤药
双硫仑 抗酒精中毒药 他莫昔芬 抗肿瘤药
阿霉素 抗病毒药 紫杉酚 抗肿瘤药
乙胺丁醇 抗菌素 酞胺哌啶酮 抗麻风药
乙硫异烟胺 抗菌素 铊 灭鼠药
格鲁米特 镇静催眠药 氨苯蝶啶 利尿药
金 抗风湿药 三甲基锡 有毒金属
hexacarbons 溶剂 L-色氨酸 健康食品添加剂
激素类避孕药 长春新碱 抗肿瘤药
六羟甲基蜜胺 防火剂、防皱剂 长春碱 抗肿瘤药
肼苯哒嗪 抗高血压药 长春地辛 抗肿瘤药
羟氯喹 抗风湿药 维生素A 兆剂量(mega doses)
维生素D 兆剂量(mega doses)
还表明化合物A可抑制细胞因子TNF-α的产生，尽管化合物A几乎没有或没有PKC抑制活性。化合物A还可抑制细胞因子IL-1β的产生。TNF-α的产生与各种病症有关，以致通过使用化合物A而产生的抑制作用可给需要进行所述TNF-α产生抑制的主体提供好处。
因此，可将化合物用于在哺乳动物中抑制TNF-α的产生和/或用于治疗或缓解炎症性病症的方法，所述炎症性疾病包括但不限于脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和炎症性肠疾病以及其他自身免疫性疾病，该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的化合物A。
为了用于本发明，通过与可药用非毒性赋形剂和载体混合，可将化合物A配制成药物组合物。可制备所述组合物以用于各种途径的给药。给药途径和优选剂量形式包括如下：胃肠外，优选以液体溶液或悬浮液的形式；口服，优选以片剂或胶囊的形式；鼻内，特别优选以粉末剂、鼻滴剂的形式；经皮，例如跨皮贴剂。
可将组合物A以单位剂量形式方便地给药并可用药学领域熟知的方法，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.Easton,PA,1908)中描述的方法制备所述组合物A。用于胃肠外给药的制剂可含有常规赋形剂无菌水或盐，聚二醇如聚乙二醇，油和植物油，氢萘等。具体地讲，生物可相容的，生物可降解的丙交酯聚合物，丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚丙乙烯共聚物是控制活性化合物释放的有用的赋形剂。可用于化合物A的其他的胃肠外传递系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统和脂质体。用于吸入给药的制剂含有赋形剂例如乳糖，或可以是含例如乳糖的水溶液，或可以是含例如聚氧乙烯-9-十二烷基醚、甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或用于以鼻滴剂形式给药的油状溶液，或是作为鼻内给药的凝胶。用于胃肠外给药的制剂还可含有用于颊给药的甘氨胆酸盐、用于直肠给药的水杨酸盐，或用于阴道给药的柠檬酸。用于透皮贴剂的制剂优选为亲脂乳液。
化合物A可作为单活性成份而用于药物组合物。或者，其也可与其它活性成份联用，如：促进疾病的神经元存活或轴索再生的生长因子联用。
本发明的药用组合物中的化合物A的浓度是可变的。其基于诸如待给药的药物总剂量以及给药途径等因素。一般，化合物A以溶于水性生理缓冲液的溶液，浓度0.1到10％w/v，而用于非经肠给药。一般剂量为每天每公斤体重约1μg/kg-1g/kg；优选为每天每公斤体重0.01mg/kg-100mg/kg。待给药的化合物A的优选剂量可能基于变量如：疾病的类型和进展程度，具体病人的总健康状况，化合物A对所治具体疾病的相对效率，所用的具体剂型，和其给药途径。
用于本发明的化合物A优选地按照Lewis等美国专利No.5,461,146公开的方法制得。
本发明通过下列实施例进一步说明。这些实施例既非限制本发明的范围，也非限制所附权利要求的范围。
实施例
实施例1
对多巴胺能神经元的药理学活性
对小鼠中MPTP-损伤的多巴胺能神经元(MPTP小鼠模型)用化合物A完成试验。给C57黑色小鼠皮下施用单剂量MPTP(20mg/kg)使纹状体酪氨酸羟化酶活性损失约60％。每天给所述MPTP-处理的小鼠施用0.01-10mg/kg(皮下)的化合物A，降低了纹状体酪氨酸羟化酶活性的损失。这些数据列于表2。
表2
在低剂量MPTP-处理的小鼠中，纹状体酪氨酸羟化酶(TH)活性a
    处理     纹状体TH活性(±SEM)   未损伤对照的％
未损伤的MPTP-损伤的MPTP损伤的(载体)MPTP损伤的+化合物A     19.06±1.067.40±1.076.99±0.75      100±5.639±5.637±4.0
(0.01mg/kg)(0.03mg/kg)(0.10mg/kg)(0.30mg/kg)(1.0mg/kg)(3.0mg/kg)(10.0mg/kg)     7.76±1.2310.48±0.92*11.51±0.80*11.89±1.34*10.39±1.39*9.66±1.109.77±0.70     41±5.355±3.960±6.5*62±5.0*54±7.0*51±5.851±3.7
a三组剂量-反应试验的平均值。
在第一次注射化合物A后4-6小时，用MPTP(20mg/kg；皮下)处理小鼠。然后每天注射化合物A直到试验结束，所述试验为期7天。评估纹状体的酪氨酸羟化酶活性。星号表示统计学上是显著的，与MPTP-载体处理对照动物的差异(p＜0.05)。
在另一组试验中，用高剂量MPTP-小鼠模型评估化合物A的活性。注射一次40mg/kg MPTP，在注射后7天，使纹状体酪氨酸羟化酶活性损失了95％。每体以0.03-3.0mg/kg的剂量施用化合物A以剂量依赖的方式降低了损伤的程度。这些数据列于表3。
表3
在高剂量MPTP-处理的小鼠中，纹状体酪氨酸羟化酶(TH)活性a
    处理    纹状体TH活性(±SEM) 未损伤对照的％
未损伤的MPTP-损伤的(载体)MPTP-损伤的+化合物A(0.03mg/kg)(0.3mg/kg)3.0mg/kd     23.1±1.61.6±0.61.8±0.62.7±0.65.3±1.8*     100±7.07±3.08±2.512±2.523±8.0*
a数据来自一个试验。
在第一次注射化合物A后4-6小时，用MPTP(40mg/kg；皮下)处理小鼠。然后每天注射化合物A直到试验结束，所述试验为期7天。评估纹状体的酪氨酸羟化酶活性。星号表示统计学上是显著的，与MPTP-载体处理对照动物的差异(p＜0.05)。
MPTP-介导的多巴胺能毒性依赖于MAO介导的MPTP向Mpp+(1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子)的转化和多巴胺能神经元对MPP+的摄入情况。化合物在MPTP-小鼠模型中具有活性表明该化合物不是MAO抑制剂或多巴胺摄入抑制剂。已发现化合物A在体外不抑制单胺氧化酶A或B(图1和2)或阻断神经末梢摄入儿茶酚胺，这表明该化合物不会抑制MPTP向MPP+的代谢性转化或抑制多巴胺能神经元摄入MPP+的活性。
这些表明化合物A在MPTP-小鼠多巴胺能损伤模型中之效力的数据说明了化合物A在治疗神经变性性疾病如帕金森氏症中的实用性。
实施例2
对GABA能神经元的药理学活性
用熟知的鹅膏蕈氨酸损伤模型，检测化合物A抑制大细胞性下橄榄神经核中GABA能神经元减少(如提高存活)的能力。已知鹅膏蕈氨酸(一种兴奋毒素)可减少在nbm区中GABA-表达的神经元数(Lindefors等，Neurosci.Lett.,135:262-264,1992；Shaugnessy等Brain Res.,637:15-26,1994)。
将鹅膏蕈氨酸(5.0g)注射至成年雄性Sprague-Dawley大鼠nbm的一侧。在损伤后18小时，开始经皮下注射给大鼠施用化合物A(0.03mg/kg)，隔日一此，继续至损伤后18天。然后收集整个nbm嘴侧-尾(rostral-caudalextent)的组织切片，加工后检测谷氨酸脱羧酶，一中生物合成GABA所需的酶。然后在整个大细胞性下橄榄神经核的前侧-尾区计数表达谷氨酸脱羧酶的神经元数，在该区域，很容易将表达谷氨酸脱羧酶的nbm神经元与相邻结构(苍白球中部和前侧的白质)中表达谷氨酸脱羧酶的神经元区分开。将结果表示为相对于对侧，未损伤侧，在损伤侧上表达谷氨酸脱羧酶之神经元的百分比。分别计算嘴侧nbm，中部-nbm和尾-nbm的结果。
与仅接受载体的动物中的34％(±19s.e.m)相比，在接受化合物A之动物的嘴侧nbm中，谷氨酸脱羧酶神经元的平均百分比为78％(±16s.e.m)，用t试验分析，有显著差异(p＜0.05)。在中部-nbm和尾-nbm中，用化合物A处理的动物与仅接受载体的动物(对照)之间没有显著差异。
这些结果表明化合物A保护GABA能神经元免于因兴奋性毒性损伤而引起的GABA能神经元损失，因此对所述神经元种群有神经营养作用。
实施例3
对nbm神经元的药理学活性
为了直接检测化合物A预防兴奋性神经元死亡的能力，首先用长寿命的标记物标记成年Sprague-Dawley大鼠中的nbm神经元。所述标记通过注射Fluoro-Gold(FG)来完成，FG是一种由神经末梢吸收并运输回细胞(Book等，J.Neuropath.Exp.Neurology,53:95-102,1994)，进入前和顶皮质内nbm神经元靶区的神经元示踪物。7-10天后，用5μg鹅膏蕈氨酸，动物接受单侧nbm损伤。所述损伤后开始18小时，每隔一天，给动物皮下注射化合物A(0.03mg/kg)直到损伤后18天。收集脑两侧nbm的整个前部-尾区的组织切片，计数带FG标记的nbm神经元数。用标准方法校正计数值的大小差异，并将结果表示为相对于脑未损伤侧nbm中的标记神经元数，在每个动物损伤侧nbm中的标记神经元数的百分比。
与仅接受载体的损伤动物相比，接受化合物A的动物在损伤侧nbm前部(距损伤中点400μm以上)中的FG-标记神经元数更多(图3)。在损伤中部和损伤的尾部，化合物A的作用下降。
这些结果直接表明化合物A可抑制因兴奋性毒性损伤而引起的nbm中预标记神经元的损失。
实施例4
短期施用化合物A后的长期功能改善
首先用标准奖赏-交替T迷宫任务(maze task)(Hepler等，神经科学杂志(J.Neurosci.),5:866-873,1985)训练成年雄性Sprague-Dawley大鼠的另一种反应。在损伤后开始18小时，每隔一天，动物经皮下注射接受化合物A(0.1mg/kg)直到损伤后12天。最后一次注射24小时后，每天一次将动物放在迷宫中，直到其交替行为(alternation performance)达到手术前的水平，该过程需要3-10天。达到标准后，不再对动物进行8-10周的检测。再次将动物放在T迷宫中的点，每天一次，直到动物手术前的水平。在图4中列出了在该试验中，动物犯错误的总次数。与未接受手术的正常动物或接受假手术的动物相比，仅接受受体的损伤动物犯的错误显著较多，而预先接受10-12周化合物A的损伤动物与正常动物没有差异。
这些结果表明在给药停止后数月，就注意力或记忆力而言，化合物A在行为反应改善中，产生了慢性改善作用。
实施例5
化合物A在内嗅皮质损伤模型(Entorhinal Cortex Lesion Model)中的效力
内嗅皮质层2中的含谷氨酸神经元伸至齿状回的分子层，它们在此于齿状回粒细胞的树突上形成突触。通过兴奋性毒素N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的趋实体性注射，在内嗅皮质层2中产生损伤。在戊巴比妥钠麻醉下，大鼠在内嗅皮质的两个位点注射了NMDA(15nmol/位点)。两周后，将大鼠杀死并用50nM硫化钠溶液灌注取出大脑，在水平面以40μm的厚度切片，并用Cresyl紫或Timm’s染色。用用Cresyl紫染色的切片评估内嗅皮质层2中神经元的存活，用Timm’s染色的切片，测量齿状回分子层中轴突末端的完整性。
注射NMDA对内嗅层2的破坏达到62±11％(s.e.m)，使齿状回中间分子层的面积减少了19±6％(s.e.m)。用化合物A(1mg/kg，皮下)每天进行治疗，在注射NMDA后，立即注射化合物A，使内嗅层2神经元的损失减少到22±10％(s.e.m)(p＜0.05,t试验)并防止了中分子层面积的减少(p＜0.05,t试验)。因此，化合物A可以保护内嗅皮质中的神经元不受兴奋性毒性损伤并保持齿状回中其轴突末端的完整性。
这些数据表明了化合物A在保护内嗅皮质中谷氨酸能神经元方面的效力。已经表明动物模型中内嗅皮质的损伤产生了老年性痴呆病中的记忆力缺陷和这些神经元的严重退化。这说明化合物A在治疗涉及谷氨酸能神经元以及大脑皮质神经元损失或损伤的神经性疾病(包括但不限于老年性痴呆病、中风和头创伤)中是有用的。
实施例6
化合物A对丙烯酰胺-诱发的外周神经病的作用
丙烯酰胺在人和动物中产生“变性”中枢-外周远端神经病。所述损伤是一种混合的感觉/运动神经病，其在人中的特征是虚弱、震颤和共济失调。在动物中，丙烯酰胺引起行为(感觉、运动和本体感受)组织病理学、电生理学方面的变化和体重减轻。在外周中，丙烯酰胺易影响直径大、长的轴突，Ab纤维。在大鼠中，如用增加的着地足伸展(landing foot spread(LFS))，一种本体感受测量法测量的，施用丙烯酰胺引起轴突病。
丙烯酰胺诱发的神经病是一种化学诱导的毒性模型。它与其他化学诱导的模型(如化疗模型)的不同之处在于：周期相对较短(3周)动物相对较健康。丙烯酰胺不会产生大规模的全身毒性。
使用在试验开始时体重为250g的雄性Sprague-Dawley大鼠。每周三次，连续施用三周丙烯酰胺(50mg/kg，腹膜内)。使动物从30厘米的高度跌下并记录后脚之间的距离(Edwards,P.M.and Parker,V.H.(1977)“用于评估大鼠丙烯酰胺神经病的一种简单、灵敏客观的方法”，毒理学应用药理学(Toxicol Appl.Pharmacol.)40:589-591)。在试验过程中每天施用一此化合物A(0.1,0.3或1.0mg/kg，皮下，用5％溶液)。
丙烯酰胺处理动物的LFS比载体处理的动物有较大的距离。化合物A(0.3mg/kg/天)减小了因丙烯酰胺产生的LFS增加的程度(图5)。
这些数据表明化合物A可用于治疗外周神经病。
实施例7
化合物A体外不能抑制蛋白激酶C
蛋白激酶C试验和K-252a对蛋白激酶C的抑制作用公开于美国专利4923986和Kase,H.等(编)，Japan Scientific Societies Press,Tokyo,293-296页(1988)。利用基本相似的方法，发现K-252a抑制蛋白激酶C，其IC50为0.028μM，而化合物A的IC50为16.0μM，即活性低570倍。作为TNF-α抑制剂，化合物A的IC50为139nM，而作为IL-1β产生的抑制剂，IC50为261nM，在这些浓度，作为蛋白激酶C抑制剂，化合物A没有活性。
实施例8
化合物A体为对TNF-α和IL-1β产生的抑制作用
按照下文所述，用标准体外药理学检测方法说明化合物A抑制TNF-α诱导的能力。将含4mM化合物A的100％DMSO的储备液于4℃贮存。细胞培养基RPMI1640(Media Tech,Herndon,Va)和胎牛血清(Hyclone,Logan,UT)组成试验培养基。使用来自大肠杆菌血清型0111的脂多糖(LPS)(Sigma,St.Louis,MO)；B4，用三氯乙酸提取的。制备LPS储备液并于4℃贮存在磷酸盐缓冲的盐(PBS)中。用于检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-1β的ELISA试剂盒购自Boehringer-Mannheim(Indianapolis,IN)，并按照制造商的说明使用。从美国典型培养物收集中心获得THP-1细胞，一中人单核细胞-衍生的细胞系(ATCC TIB202)。37℃，在5％二氧化碳：95％空气的湿润环境中，使细胞生长于含10％胎牛血清的RPMI1640(培养基)中。用24孔培养平板(Nunc)完成试验，每孔在1ml培养基中含5×105THP-1细胞。将细胞与2μg/ml LPS一起培养以诱导TNF-α。3小时的培养期后，将细胞和培养基以1000xg离心5分钟，将所得的上清液或者立即用于TNF-α或者贮存于-70℃，用于以后的检测。用ELISA试验测量培养基样品的TNF-α和IL-1β含量。
为了检测化合物A抑制TNF-α诱导的能力，在加入LPS前，将细胞与不同浓度的化合物A一起保温。稀释化合物以便在DMSO在细胞培养基中的浓度不超过0.1％。按上述检测化合物A抑制TNF-α和IL-1β产生的能力。
实施例9
在小鼠血清中，LPS诱导的TNF-α和IL-1B抑制作用
将60只雌性C57BL小鼠(4-6周龄)分成6组，每组10只动物。三组(1,3,5)经腹膜内施用200μl/小鼠的载体(含0.1％TEA(四乙基盐酸铵)的PBS)。另外三组(2,4,6)接受载体(含10％12-羟基硬脂酸乙酯的PBS；溶液)的化合物A溶液(30mg/kg/200μl，腹膜内)。2小时后，通过腹膜内给动物施用0.1mg/kgLPS(组1和2),0.5mg/kgLPS(组3和4)以及1.0mg/kgLPS(组5和6)。施用LPS2小时后，将所有动物杀死，收集血浆样品并检测其TNF-α和IL-1β的含量。按实施例8所述完成检测。
将数据总结于表4中。括号中的数字是上述组号。N表示得到血浆测量值的动物数。ND=未做。
表4
LPS剂量mg/4鼠，ip TNF-α(pg/ml)载体    化合物A IL-1β(pg/ml)载体    化合物A
0.1 (1)       (2) ND         ND
6129±676    2714±449*N=10          N=10
0.5 (3)          (4)7141±1113   3766±375*N=9           N=7 ND          ND
1.0 (5)          (6)3745±610    2399±1399N=8           N=9 (5)         (6)300±87     59±19*N=8         N=8
*表示与赋形剂治疗对照的统计学差异(p＜0.05)
如表4中所示，给小鼠施用LPS使这些小鼠产生TNF-α，用化合物预处理2小时后，显著抑制了产生的TNF-α量。预施用化合物A也显著抑制了IL-1β的产生，这种显著抑制作用是对施用1.0mg/kgLPS产生的反应。
实施例10
在小鼠中防止LPS诱导的死亡
将40只小鼠分成三组，两组有10只小鼠，一组有20只小鼠。腹膜内施用载体、LPS和化合物A。组1(n=10)小鼠在0时接受载体(LPS的磷酸盐缓冲的盐，200μl/小鼠)，在2小时后接受化合物A的载体(200μl/小鼠)，组2(n=10)小鼠在0时接受化合物A的载体(200μl/小鼠)，2小时后接受LPS(200μl/小鼠中2mg)。组3(n=20)在0时接受化合物A(200μl载体中30mg/kg)，2小时后接受LPS(200μl/小鼠中2mg)。
施用LPS在20小时内引起90％的死亡率，在施用42小时后，死亡率为100％。在接受LPS前2小时接受化合物A的动物组中，施用LPS 20小时后的死亡率为25％，施用LPS42小时后的死亡率为75％，施用LPS一周后的死亡率为80％。用载体处理有很好的耐受性并且不会引起死亡。
本领域技术人员可以理解，对本发明的优选实施方案可进行许多改变和修饰，而且在不偏离本发明精神的情况下进行所述改变和修饰。因此，所附的权利要求覆盖了在本发明精神和范围内的所有等同的变化。本专利说明书中引用的文献均插入本文作为参考。

Claims (13)

1．一种抑制肿瘤坏死因子α在哺乳动物体内超量生产的方法，该方法包括给需要的哺乳动物施用治疗有效量的化合物A，所述化合物A由下列分子式表示：
Figure A9719734100021
2．一种缓解肿瘤坏死因子α在哺乳动物体内超量生产所引起之有害作用的方法，该方法包括给需要的哺乳动物施用治疗有效量的化合物A，所述化合物A由下列分子式表示：
Figure A9719734100022
3．一种抑制白细胞介素-1β在哺乳动物体内超量生产的方法，该方法包括给需要的哺乳动物施用治疗有效量的化合物A，所述化合物A由下列分子式表示：
4．一种缓解白细胞介素-1β在哺乳动物体内超量生产所引起之有害作用的方法，该方法包括给需要的哺乳动物施用治疗有效量的化合物A，所述化合物A由下列分子式表示：
Figure A9719734100032
5．权利要求2的方法，其中所述有害作用选自脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和炎症性肠疾病。
6．权利要求2的方法，其中所述有害作用是自身免疫性疾病。
7．一种缓解哺乳动物外周神经病的方法，该方法包括给需要的哺乳动物施用治疗有效量的化合物A，所述化合物A由下列分子式表示：
Figure A9719734100033
8．权利要求7的方法，其中所述外周神经病是由毒性试剂引起的。
9．权利要求8的方法，其中所述毒性试剂选自致瘤试剂、醇、金属、工业毒素、抗生素、食物污染物和医学污染物。
10．权利要求7的方法，其中所述外周神经病与全身性疾病有关。
11．权利要求7的方法，其中所述外周神经病与遗传获得性神经病有关。
12．缓解老年性痴呆病对神经元的有害影响的方法，所述神经元选自GABA能神经元和谷氨酸能神经元，所述方法包括给需要的哺乳动物施用治疗有效量的化合物A，所述化合物A由下列分子式表示：
Figure A9719734100041
13．缓解帕金森氏症对多巴胺能神经元的有害影响的方法，所述方法包括给需要的哺乳动物施用治疗有效量的化合物A，所述化合物A由下列分子式表示：
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