CZ102197A3

CZ102197A3 - PROCESS FOR PREPARING PURE CYCLOALKANOINDOLE- AND AZAINDOLE- AND PYRIMIDO/1,2a/INDOLECARBOXYLIC ACIDS AND THEIR ACTIVATED DERIVATIVES, INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION THEREOF AND THEIR USE

Info

Publication number: CZ102197A3
Application number: CZ971021A
Authority: CZ
Inventors: Jan-Bernd Dr Lenfers; Peter Dr Fey; Paul Dr Naab; Laak Kai Dr Van
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1996-04-04
Filing date: 1997-04-03
Publication date: 1997-10-15
Also published as: AR012048A2; JPH1045759A; CN1330065A; DZ2202A1; EE9700079A; IL120591A0; US5952498A; CN1184109A; HUP9700698A1; NZ314498A; JP4235268B2; DE19613549A1; SG60050A1; CN1067394C; PL319269A1; ES2202506T3; NO971513L; BR9701672A; IL120591A; AU722592B2

Description

Způsob výroby enantiomerně čistých cykloalkanoindola azaindol- a pyrimido[l,2a]indolkarboxylových kyselin a jejich aktivovaných derivátů, meziprodukty pro tuto výrobu a jejich použití

Oblast techniky i

i Vynález se týká způsobu výroby enantiomerně čistých * cykloalkanoindol- a azaindol- a pyrimido[l,2a]indolkarboxylových kyselin a jejich aktivovaných derivátů, které jsou _ř důležitými meziprodukty pro syntesu antiatheroskleroticky účinných cykloalkanoindol- a azaindol- a pyrimidof1,2a] indol-derivátů. Dále se týká meziproduktů pro tuto výrobu a jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že se enantiomerně čisté cykloalkanoindola azaindol-karboxylové kyseliny a jejich aktivované deriváty mohou rozdělit dělením diastereomerů na odpovídaj ící enantiomery pomocí obvyklých metod, například chromatografii nebo frakcionovanou krystalisací.

V

Tento způsob má více nevýhod. Jak chromatografické dělení diastereomerů, tak také frakcionovaná krystalisace diastereomerů je spojena s velikými technickými náklady. Kromě toho odpadá při tom zpravidla padesát procent faleš-n-ých diastereomerů.,. které, potom. i.iž není možno vrátit do původního procesu výroby.

» .· i

Tato padesátiprocentní ztráta výtěžku ovlivňuje podstatně hospodárnost velkovýrobního postupu, nehledě na to, že se musí padesát procent vedlejšího produktu zneškodnit . Dále j sou obvyklé chirální pomocné reagencie všeobec* ně již v malém množství velmi drahé a mohou se potom většinou vyrobit pouze velmi nákladnou cestou.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že enantiomerně čisté cykloalkanoindol- a azaindol- a pyrimido[1,2a]indol-karboxylové kyseliny a jejich aktivované deriváty obecného vzorce I

ve kterém

A značí zbytek vzorce

nebo

E t

ve kterých

A, D, E, G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou álkoxylóvou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná hydroxyskupinou k

nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy,

Ί O , '

R a R tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby společně fenylový nebo pyridylový kruh nebo

ve kterém

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a a R^ tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby společně fenylový kruh nebo čtyřčlenný až osmičlenný cykloalkenový nebo oxocykloalkenový zbytek, přičemž všechny pod R^/R^ a Ř^/R^ uvedené kruhové systémy jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylo, vou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou , alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou š až 4 uhlíkovými atomy,

I '

T značí cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy a

Q značí hydroxyskupinu nebo aktivující zbytek a jejich soli získají tak, že se sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém £

R^D značí společně s kyslíkovým atomem chirální alkoholový zbytek, nejprve převedou se sloučeninami obecného vzorce III f J ,ť.

T - Z ’ (III),

Jí, ve kterém má T výše uvedený význam a

Z značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom bromu, chloru nebo jodu, mesylovou skupinu, . tosylovou skupinu nebo trifluormethylsulfonylovou sku pinu, výhodně atom jodu a bromu, v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base diastereoselektivní alkylací na enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém mají

T a R⁶ výše uvedený význam, potom se tyto převedou halogenací na enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce V

co₂r⁶ (V) ve kterém mají T a výše uvedený význam a značí atom halogenu, jako je například chlor, brom a jod, výhodně brom, z 'teto ‘ še‘v dalším kroku vyrobí reakcí se sloučeninami obecného vzorce VI

A - Η (VI) , ve kterém mají R^, R², R~ a R⁴ výše uvedený význam, enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce VII

ve kterém maj í

A, T a R⁶ výše uvedený význam, a pro případ sloučenin obecného vzorce I , ve kterém Q značí hydroxyskupinu, se provede hydrolysa a pro případ sloučenin obecného vzorce I , ve kterém Q značí aktivující zbytek, se nechají enantiomerně čisté kyseliny reagovat s aktivujícími reagenciemi.

Tyto se mohou v dalším kroku nechat reagovat s Dnebo L-feíiylglycinolem na sloučeniny obecného vzorce VIII

přičemž se zde jedná o účinné látky pro léčiva.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakcního schéma :

a)

t

- 9 b)

Způsob podle předloženého vynálezu poskytuje překvapivě požadované enantiomerně čisté cykloalkanoindola azaindol- a pyrimidoí1,2a]indolkarboxylové kyseliny a jejich aktivované deriváty bez vysokých technických nákladů ve velmi dobrých výtěžcích a vysoké čistotě.

Vždy podle konfigurace zbytku a sterických efektů použitého alkylhalogenidu probíhá alkylace sloučeniny obecného vzorce II ve vysokých výtěžcích a jednoduchým způsobem poprvé díastereoselektivně. Sloučeniny obecného vzorce IV se získávají s vysokým přebytkem diastereomerů a krystalisují přímo z reakční směsi, čímž jednoduchá krystalisace surového produktu poskytuje sloučeniny obecného vzorce IV v diastereomerně čisté formě.

Další výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že vhodnou volbou rozpouštědla a base se může nežádoucí diastereomer epimerisovat na požadovaný, který se opět přímo vykrýstalisuje. Tak se může z matečného roztoku opakovanou epimerisací a krystalisací získat další (požadovaný) diastereomerně čistý produkt. Přímým přimíšením matečného roztoku do alkylačního kroku se může celý postup optimalisovat formou oběhového procesu.

Další výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spočívá, v tom, že reakce halogenovaných sloučenin obecného vzorce V se sloučeninami obecného vzorce VI na sloučeniny obecného vzorce VII probíhá překvapivě bez racemisace na uhlíkovém atomu 2 na funkci karboxylové kyseliny.

Další výhoda způsobu podle předloženého vynálezu je na ^^“‘'‘úhTiků ‘ 2'··η# funkci karboxylové kysel-iny - neracemisující reakce sloučenin obecného vzorce I , kde Q = aktivovaný zbytek, výhodně chlor, na sloučeniny obecného vzorce VIII, . Dále je velkou výhodou způsobu podle předloženého vynálezu to, že. výchozí sloučeniny jsou velmi dobře dostupné. Dají se vyrobit z jednoduchých základních látek za nepatrných technických nákladů a ve velmi dobrých výtěžcích Kromě toho umožňuje způsob podle předloženého vynálezu převést přítomné množství známých racemátů sloučenin obecného ·<· vzorce I na odpovídající enantiomery. Způsob podle předloženého vynálezu umožňuje výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I málo syntesními stupni a S podstatně vyšším celkovým výtěžkem, než dovolují způsoby, známé ze stavu techniky.

r6 značí v rámci výše uvedené definice chirální alkoholový zbytek, jako je například (+) - nebo (-) -menthyl,, (+)- nebo (-)-bornyl, (+)- nebo (-)-išobornyl nebo (-)-8-fenylmenthyl. Výhodně značí (+)- nebo (^)-menthyl.

Aktivující zbytky Q značí v rámci předloženého vy-, nálezu všeobecně chlorid, bromid, mesylát, tosylát nebo trifluorid. Výhodný je chlorid.

Výhodně se vyrábějí způsobem podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí zbytek vzorce

nebo

ve kterých

A, B, E, G, L á M jsou stejné nebo- různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se“vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až...

uhlíkovými atomy, která může být substituovaná -hydroxyskupinou. nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy,

R a R tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby společně fenylový nebo pyridylový kruh nebo i kruh vzorce

ve kterém

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlí' kovýnií atomy a

R^ a R⁴ tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby společně fenylový kruh nebo cyklopentenový, cyklohexenový, cykloheptenový, cyklooktenový, oxocyklopentenový, oxocyklohexenový, oxocykloheptenový nebo oxocyklooktenový zbytek, přičemž všechny pod R^/R^ a R^/R^ uvedené kru hově systémy jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4. uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo , rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy,

T značí cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy a

Q značí hydroxyskupinu nebo aktivující zbytek a jejich soli.

Obzvláště výhodně se vyrábějí způsobem podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A značí zbytek vzorce nebo

ve kterých

A, D, E, G,. L a M jsou stejné nebo různé a značí ......... vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, ² tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby společně fenylový nebo pyridylový kruh nebo kruh vzorce

R¹ a R

NR ve kterém

Ř^{2 3} značí, vodíkový atom ne&ó methylovou' skupinu a a tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby společně fenylový kruh nebo cyklopentenový, cyklohexenový, cykloheptenový, cyklooktenový, oxocyklopentenový, oxocyklohexenový, oxocykloheptenový nebo oxocyklooktenový zbytek, přičemž všechny pod R^/R^ a R^/R⁴ uvedené kruhové systémy jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, karbo• xyskupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo

,..... přímou nebo. rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, b

T , značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo • přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

Q značí hydroxyskupinu nebo aktivující zbytek . . a jejich soli.

*

Zcela obzvláště výhodně se vyrábějí způsobem podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce I ; ve

- , kterém

.....................A·,.-*.- . .značí . zbytek vzorce .

nebo

ve kterých

R³ a značí fenylový kruh a se zbytkem *CH-T-COQ v para-poloze a Q = chlor, a jejich solí.

Jako rozpouštědla pro alkylaci sloučeniny obecného vzorce II jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, diisopropylether, terč.-butyl-methylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlorraethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril-, - aceton.,», ňitrómetfían, methyTalrkohol nebo ;ethyl·alkohol. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dimethylformamid.

Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech, ,

.. popřípadě pod atmosférou ochranného plynu, při teplotě v rozmezí -20 °C až 100 °C , výhodně -10 °C až 30. °C a za normálního tlaku.

Jako base pro diastereomerně selektivní alkylaci jsou vhodné obvyklé basické sloučeniny, K těmto patří hydridy

.. alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, amidy alkalických kovů, jako je například amid sodný,- alkoholáty . alkalických kovů, jako je například- methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný , nebo terč.-butylát draselný, nebo organické aminy, jako jsou . ..... trialkylaminy, například triethylamin, nebo líthiumorganické sloučeniny, jako je například butyllithium nebo fenyllithium. Jako výhodný je možno uvést terč.-butylát draselný .

Při diastereoselektivní alkylaci se base používá v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1,2 mol až 3 mol, vztaženo na-jeden mol sloučeniny obecného vzorce II .

Jako rozpouštědla pro halogenaci sloučeniny obecného vzorce IV jsou vhodná obvyklá rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně tetrachlormethan, chlorbenzen, dichlórbenzen, acetonitril, kyselina octová, kyselina sírová, nitrobenžen, 1,2-dichlor* ethan, dichlormethan a trichlormethan.

« - Pro halogenaci jsou vhodná obvyklá halogenační_činidla, jako je například brom, chlor, NBS, NCS, díchlordimet·'·· ''hylhydantoiří/”di'bromd-imethylhydantoin,·' kyselina tri ctil isokyanurová a chloramin-T .

ik

Jako radikálové startéry jsou vhodné napříkad AIBN, ' peroxidy, jako je dibenzoylperoxid, terč.-butylhydroperoxid, dilaurylperoxid, terč.-butylperoxid, butylester kyseliny perbenzoové, di-terc.-butylester kyseliny peroxalové a fotochemické metody.

Halogenace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech, popřípadě pod atmosférou ochranného plynu, pří teplotě v rozmezí 20 °C až 180 °C , popřípadě za tlaku. Výhod’ ně se halogenace provádí při teplotě v rozmezí 70 °C až 130 , °C .

Při halpgenaci se používá halogenační činidlo s 0,8 mol až 1,7 mol aktivního halogenu, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce I .

Jako rozpouštědla pro alkylaci sloučeniny obecného vzorce VI jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, diisopropyl-. ether, terč.-butyl-meihylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen,Uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid,

Γ N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je wj, iměthylformaniid /' toluen a⁴tetrahydr-ofuran. 19

Alkyláce se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech, popřípadě pod atmosférou ochranného plynu, při teplotě v rozmezí -20 °C až 100 °C , výhodně -10 °C až 30 °C a za normálního tlaku.

Jako base se při způsobu podle předloženého vynálezu mohou použít všeobecně anorganické nebo organické base.

K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je například hydrogenuhličitan sodný, alkoholáty alkalických kovů nebó kovů alkalických zemin, jako je například methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný, organické aminy (trialkyl/C-^-Cg/aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2.]oktan (DABCO) , 1,8-diazabícyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridín, methylpíperidin nebo morfolin. Je také možné použít jako base alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Výhodný je hydrogenuhličitan sodný uhličitan draselný draselný, terč.-butylát draselný, DBU nebo DABCO.

Při alkylaci se base používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně. 1,2 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II ...

_ _ x_

.. . ⁵'^A''Pró''Oidštěpení ' chirál’ní'ho“-zbytkw-***R-- ve - sloučenině' - ... obecného vzorce VII jsou vhodné obvyklé organické karboxy20 love kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina trífluoroctová, kyselina methansulfonová nebo anorganické kyseliny, jako je například kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo směsi uvedených kyselin. Výhodná je kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina bromovodíková a/nebo kyselina sírová. Zcela obzvláště výhodná je směs kyseliny octové a kyseliny sírové, jakož i směs kyseliny mravenčí a kyseliny bromovodíkové a směs kyseliny mravenčí a kyseliny sírové.

Kyseliny, popřípadě jejich směsi, se používají současně jako rozpouštědla a tedy ve velikém přebytku.

Odštěpování se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 40 °C až 100 °C .

Může se provádět všeobecně za normálního tlaku, popřípadě také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa .

Po neutralisaci pomocí base ve vodě nebo v některém z výše uvedených rozpouštědeel, obzvláště ve směsi vody a toluenu, vody a isopropylalkoholu, vody a methylalkoholu nebo vody a ethylalkoholu, se kyseliny zpracují pomocí obvyklých metod.

Jako base pro neutralisaci jsou vhodné hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Jako výhodný je možno uvést hydroxid sodný. .. . ....... .......... _......

..... ' ^x'^,^Ťak'čj^f‘'ⁱř&zpOuÍtédia'^,-pro· aktivaei^síoučeřFiň^óBěčnéK®^,;' vzorce I jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, diisopropylether, terč.-butyl-methylether, dioxan, tetrahydrof uran nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, uhlovodíky,, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dimethylformamid, toluen a dichlormethan.

Pro aktivaci jsou vhodná obvyklá aktivační činidla, jako je například oxalylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, kyselina trichlorisokyanová, thionylchlorid, bromid fosforitý, bromid fosforečný, mesylchlorid, tosylchlorid, fosgen, chlorid kyseliny trífluormethansulfonové a sulfurylchlorid. Výhodný je thionylchlorid a oxalylchlorid .

Aktivace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech, popřípadě pod atmosférou ochranného plynu, při teplotě v rozmezí -20 °C až 120 °C , popřípadě za tlaku. výhodně se aktivace provádí při teplotě v rozmezí -20 °C až 80 °C .

Při aktivaci se aktivační činidlo používá s 1 mol až 10 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce I , popřípadě jako rozpouštědlo.

Aktivace se provádí popřípadě za přídavku basí, jako j sóu' ořgánitké^ámfny·'- (triadkyl/C^ -Č^/ami-ny) , jafco* j^é.',;napřtklad triethylamin, nebo heterocykly, jako je například

1,4-diazabicyklo[2.2.2.Joktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[ 5.4,0]undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Popřípadě je možno aktivované deriváty vyrobit tak, že soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, nechají reagovat například s oxalylchloridem.

Sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém r6 značí chirální'alkoholovýtzbytek, se získají tak, že se sloučeniny obecného vzorce IX

CH₃

(IX)

OH esterifikuji chirálnimi alkoholy pomocí způsobů známých z literatury.

Sloučeniny obecného vzorce IX jsou o sobě známé nebo se dají vyrobit pomocí obvyklých metod.

Enantiomerně· čisté''slOUČehi-ny Obecného vzorce-Ii»«, ^ve kterém Q značí terč.-butoxyskupinu, jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se nejprve racemické karboxylové kyseliny obecného vzorce X

H₃C ^co₂K (R.S) (X) ve kterém má T výše uvedený význam, převedou reakcí s (R) - nebo (S)-fenylethylamínem v inertních rozpouštědlech a následující krystalisací fenethylamoniové soli a následující hydrolysou soli na enantiomerně -čisté sloučeniny obecného vzorce XI ,

H₃C.

T co₂h (XI) ve kterém má T výše uvedený význam, tyto se v dalším kroku převedou s isobutenem v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti kyselin na enantiomerně čisté estery obecného vzorce XII

ve'kterém má T^výše uvěděný^Vyzhám';

potom se estery obecného vzorce XII převedou halogenisací na enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce XIII

CH-CO₂tBu (XIII) ve kterém má T výše uvedený význam a r7 značí typickou odštěpíteínou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom, v dalším kroku se reakcí se sloučeninami obecného vzorce VI (VI) ve kterém má A výše uvedený význam, vyrobí enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém mají A a T výše uvedený význam a

Q značí terč.-butylovou skupinu, a'¹ v^c pří“pádě^A'sToučenin“ obecnéhO’ vzorce I ve, kterých,..,^,; Q = OH , se provede hydrolysa. >

Zmýdelnění terč.-butylesterů se provádí všeobecně kyselinami*, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, za přítomnosti některého z výše uvedených rozpouštědel a/nebo vody nebo jejich směsí, výhodně dioxanu nebo tetrahydrofuranu.

Sloučeniny obecného vzorce X se vyrobí z odpovídajících z literatury známých esterů hydrolysou podle z literatury známých metod : >

zď Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina 2-(R/S)-2-cyklopentyl-(4-methylfenyl)-octová

Ve čtyřicetilitrovém míchaném kotli s připojenou promývačí věží se rozpustí 2,0 kg (7,2 mol) sloučeniny z příkladu IV ve 4 1 dioxanu a po přídavku 4,5 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové se reakční směs míchá při teplotě 50 °Oaž; do úplné konverse (3 h) . Směs se potomsmísí s ledem ashodnota pH : se upraví pomocí koncentrovaného hydroxidu sodného na 12 . Po přídavku vody až do úplného rozpuštění pevné látky se směs promyje ethylesterem; kyseliny octové, organická fáze se promyje zředěným hydroxidem sodným a hodnota pH spojených vodných,fází se upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1 . potom se promyjí dvakrát ethylesterem kyseliny octové„ vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.

Výtěžek : 1,27 kg , 81 % teorie t,t. : 92. °C ·

Rj = 0,20 (petrolether : ethylacetát =4:1).

'H-NMR (CDCI,, 200 MHz. TMS): δ =.0.98 (m, 1H); 1,20-1,71 (m, 6H); 1,82 2,05 (ra, IH); 2,31 (s, 3H); 2,52 (m, 1H); 3,21 (d, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,21 m,

ŽH); 1 l,90’(br,'s, ......'

Příklad 2

Kyselina (S)-2-cykiopentyl-2-(4-methyIfenyI)-octová

K suspensi 560 g (2,57 mol) sloučeniny z příkladu 1 ve 4,8 1 vody se za míchání přidá 2,4 1 tetrahydrofuranu a 129,7 g (1,28 mol) triethylaminu. Získaný roztok se zahřeje na teplotu 60 °C , přidá se 155,4 g (1,28 mol) (S)-(-)-fenethylaminu a vysřážená suspense se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C . reakčni směs se potom ochladí na teplotu 20 °C , sraženina se odsaje, promyje se 2,4 1 směsi vody a tetrahydrofuranu (2:1) a ve; vakuu se usuší.

Výtěžek : 360 g fenethylamoniové soli; 41,3 % teorie.

Ve 31 vody se suspenduje 745 g (2,2 mol) fenethylamoniové soli, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH = 1 a míchá se po dobu 30 minut.

Olej ovitá suspense se třikrát promyje vždy 1 1 dichlormethanu, spojené organické fáze se promyji vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se, přičemž získaný zbytek vykrystalisuje. . ...

Výtěžek : 475 g; 37,3 % teorie, vztaženo na racemát z pří• ‘ ’ .....kladu I ........

ee: 96,3 % (HPLC)

- 2» t.t. : 66 °C .

Krystalisací fenethylamoniové soli z tetrahydrofuranu a uvolněním v názvu uvecené sloučeniny výše popsaným způsobem se získá čistý enantiomer.

ee: 99,5 % (HPLC)

Hodnota otáčivosti : = +59,55 (ethylalkohol/c=0,85).

HPLC-metoda pro stanovení hodnoty ee je následující

Sloupec : velikost částic packing : pohyblivá fáze tok :

vstupní tlak :

Chiracel OJ (Diacel) μπ

250 x 2 mm. (Fa. Grom) η-heptan . 2-propanól = 97 : 3 0', 2 ml/min

2,2 MPa .

Příklad 3 kyseliny (S)-2-cyklopentyl-2-(4-metTerč.-butylester

OtBu

K roztoku 465 g (2,13 mol) sloučeniny z příkladu 2 v 1,4 1 díchlormethanu se přidá 6 ml koncentrované kyse-rVnvA--n ř ι-γ:.·=ϊτ!+— 4,-·η žuje teplota..asi ,1.0_.θ0_·.

'11 ny čínTOr o v oonco v e-— pr xcemzV Dewardově nádobě se se zkondensuje 550 ml (5 mol) isobutenu a po částech se přidá k roztoku eduktu, načež se reakční směs míchá přes noc. Pro dokončení úplné konverse se přidá ještě 6 ml koncentrované kyseliny sírové a 500 ml isobutenu a míchá se přes noc. Po přídavku 40 g uhličitanu draselného se míchá po dobu 3 hodin a potom se přidají 2 1 vody, přičemž zpočátku dochází k silnému vývinu plynu. Potom se třikrát promyje vždy 2 1 dichlormethanu, spojené organické fáze se promyjí 5 1 roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se na olej ovitou kapalinu, která pomalu krystalisuje.

Výtěžek : 480 g ; 82 % teorie

t.t. : 45 °C

R£ = 0,90 (toluen : ethylacetát =8:2).

P ř í k 1 a d 4 ’

Terč.-butylester kyseliny (S)-2-(4-hrominethylfenyl)-2-cyklopentyl-octové

V desetilitrové baňce se pod zpětným chladičem rozpustí 480 g (1,75 mol) sloučeniny z příkladu 3 ve 3,4 1 tetrachlormethanu a smísí se se 70 g celkového množství

311 g (1,75 mol) NBS a 14 g (0,085 mol) AIBN . Reakce nastane po asi 1 hodině refluxování, po odeznění se přidává další NBS' v '5 G~g-porcích-. -Po -pět í-hod-í-nevéra- -ref lux ování—. a následujícím stání při teplotě místnosti přes noc se pro

- 3U zpracování reakční směs ochladí na teplotu 0 °C , sukcinimid se odsaje a promyje se 600 ml tetrachlormethanu. Spojené filtráty se zahustí a zbytkové rozpouštědlo se odstraňuje ve vakuu až do konstantní hmotnosti.

Surový výtěžek : 570 g ; asi 100 % teorie

HPLC : 68,8 % (15,5 % edukt, 10,1 % dibromsloučenina) .

Čistá látka se získá pomocí sloupcové chromatografie Rj = 0,42 (petrolether/ethylacetát - 20 : 1) ^-NMR (CDCl₃, 200 MHz, TMS): δ = 0,98 (m, 1H); 1,22 - 1,71 (m, 6H); 1,40 (s, 9H); 1,90 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 3,16 (d, 1H); 4,49 (s, 2H); 7,32 (m, 4H) ppm.

Příklad 5 (L)-Menthylester kyseliny

2-(4-tolyl)-octové

Předloží se 3,15 kg kyseliny p-tolyloctové a 9,45 1 toluenu a za mícháni a chlazení se přidá 3,115 kg L-mentholu a 21,4 ml kyseliny methansulfonové. Potom se směs zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a v průběhu 16 až 20 hodin se pomocí odlučovače vody oddělí odpovídající množství vody. Po*ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozmíchá jednou se 4,41 1 nasyceného roztoku fíydrogěríuhTičitanu-sodného-a— dva-k-rá-t se--vždy 4,41 1 vody. Organická fáze se potom zbaví rozpouštědla a získá se takto

5,725 kg požadované sloučeniny (GC 99,9%, retenční doba 19,49 min) .

ÍH-NMR (CDC1₃, ppm): 7,05 - 7,15 (4H, m); 4,55 (1H, txd); 3,5 (2H, s); 2,8 (3H, s)); 0,65 (3H, s).

Příklad 6 (L)-Menthylester kyseliny 2-(S)-2-cýklopentyl-2-(4-tolyl) -octové

1,575 kg terč.-butylátu draselného se při teplotě místnosti rozpustí ve 3,75 1 dimethy 11 ormamidu, ochladl se na teplotu 10 °C a při této teplotě se v průběhu 45 minut přidá 2,678 kg sloučeniny z příkladu 5 a spláchne se

0,375 1 dimethylformamidu. V průběhu 1 až 2 hodin se nyní za plného chlazení přidá 1,658 kg cyklopentylbromidu, suspense se bez chlazení míchá ještě jednu hodinu a potom se * ochladí na teplotu -7 °C . po dosažení teploty -10 °C se f

, směs zaočkuj e správným diastereomerem a opět še chladí na teplotu -7 °C . Po dosažení této teploty se míchá po dobu 3 až 4 hodin. Zpracování se provádí vnesením suspense reakční směsi do směsi 1,5 kg ledu a 6 kg vody a vsázka se potom raičfia přeš noc prT' teplotě' 0”°C až- 2~°G . dále--se.....

zpracovává odsátím suspense a promytím krystalů celkem 2,5 .1 vody. Získané krystaly se potom suší při teplotě 45 °C ve vakuové sušárně, přičemž se získá 3,289 kg směsi diastereomerů 85 : 15 .

4,345 kg směsi, vyrobené výše popsaným způsobem se při teplotě v rozmezí 30 °C až 35 °C rozpustí ve 21,75 1 . Po zaočkování správným diastereomerem a ochlazení na teplotu místnosti se vsázka míchá přes noc a potom se ochladí na teplotu v rozmezí 0 °C až 5 °C . Po 1 až 2 hodinách při této teplotě se vytvořené krystaly odsají, usuší a znovu se překrystalisuj!. Jedním až dvojnásobným opakováním krystalisace z methylalkoholu se může vyrobit materiál s diastereomerní čistotou a 99,5 % (GC-retenční doba 22,61 min).

Výtěžek diastereomerně čisté v názvu uvedené sloučeniny je okolo 65 až 7,0 % přes stupně cyklopentylace a čisté krystalisace a může se rekrystalísací, popřípadě epimerisací matečného roztoku pomocí terč.-butylátu draselného v dimethylf ormamidu a navou, krys táli sací .surově směsi ctias-tereomerů zvýšit na 75 až 80 % .

¹³C-NMR (CDC1₃, CH-signály, ppm) 128,90; 128,92; 73,96;

57,85; 46,92; 43,13;

31,28; 25,96 ppm .

Příklad 7 (L)-Menthylester kyseliny 2-(S)-2-(4-brommethyl-fenyl)-2-cyklopentyl-octové

1,40 kg sloučeniny z příkladu 6 se zahřívá ve 13,74 chlorbenzenu na teplotu 80 °C , potom se přidá 0,168 kg 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu a zahřívá se dále na teplotu 85 °C . ..Při této teplotě se nyní pro nastartování reakce přidá 20,4 g AIBN . Teplota vzroste po počátku reakce na 90 °C až 105 °C , opět potom ale klesne na asi 85 °C . Celkem se nechá doreagovat po dobu 2 hodin. potom se obsah kotle ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. Vytvořené:, krystaly^ se .potom odsají a filtrát se zbaví rozpouštědla. Získaná.olejovítá kapalina je podle HPLC-analysy (retenční doba) 61;2% . Získá se takto 1,69 kg . Tato směs se může použít jako surová v následující alkyláci. Chromatografie a následující kryštalisace poskytuje bílý prášek s teplotou tání 57 °C až 58 °C.

’Η-NMR (CDC1₃, ppm): 7,3 (4H, s); 4,65 (IH, txd); 4,45 (2H, s); 3,35 (IH, d);

0,65 (3H, d).

Příklad8

L-Menthylester kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)-methyl]-fenyl-octové

Me

Reakce se provádí pod dusíkovou atmosférou. 480 g (2,44 mol) karbolinu se suspenduje ve 4,13 1 dimethylformamidu a za míchání se smísí se 287,7 g terč.-butylátu draselného, rozpuštěnými v jednom litru dimethylformamidu. Reakční roztok se zahřeje na teplotu 30 °C a po 30 minutách se ochladí na teplotu 20 °C . Potom se přikape 1,707 kg (2,69 mol) 69% menthylesterbromidu, rozpuštěných v 1,56 1 dimethylformamidu, tak, aby vnitrní'teplota reakční směsi nepřestoupila 35 °C . Po ^dalších 15 minutách reakce se reakční roztok vlije do směsi 1,8 1 10% roztoku chloridu sodného a 13 1 ethylesteru kyseliny octové. Po dvacetiminutovém míchání se ethylacetátová fáze oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 3 1 10% roztoku chloridu sodného. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného se ethylacetát ve vakuu při teplotě 40 °C oddestiluje, získaný sirupovitý zbytek se vyjme do 4,4 1 methylalkoholu a míchá se po dobu 30 minut za varu pod zpětným chladičem a po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Vypadlé krystaly se potom odsají, promyji se methylalkoholem a usuší se ve vakuu při teplotě 40 °C .

Výtěžek : 947 g (70,6 % teorie)

t. t. : 14 2 °C .

Příklad 9

Kyselina 2- (S) -2-cyklopentyl-2- [4=- (2,4-diraethyl-a-karbolin-9-yl)-methyl]-fenyl-octová

947 g (1,72 mol) sloučeniny z příkladu 8 se smísí se 2,41 kyseliny mravenčí a za míchání se přikape 1,21 1 vodné kyseliny bromovodíkové (48%) . Získaná suspense se míchá po dobu 6 hodin při teplotě v rozmezí 95 °C až 98 °C a potom se ochladí na teplotu místnosti, reakční roztok se za míchání smísí s 1,6 1 isopropylalkoholu a 3,2 1 vody a za lehkého chlazení se hodnota pH upraví pomocí 45% hyd- . roxidu sodného na 5 (spotřeba hydroxidu sodného asi 5,2 kg) .· Vytvořená sraženina se odsaje, dvakrát se promyje vždy 5,7 1 vody a odsaje se do sucha. Potom se vlhký produkt rozmíchá ve 2,6 1 isopropylalkoholu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Krystalisát se odsaje, promyje se 2,8 1 isopropylalkoholu a ve vakuu se usuší při teplotě 60 °C .

Výtěžek : 574 g (81 % teorie)

t.t. : 197 až 199 °C .

Příklad 10

Chlorid kyseliny 2-(S)-2-cyklopenryl-2-[4-(2,4-dimethyl-α-karbolin-9-yl)-methyl]-fenyloctové

Suspense 350 g (0,85 mol) sloučeniny z příkladu 9 ve 3 1 methylenchloridu se za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se v průběhu.jedné hodiny přikape 95 ml (155 g, 1,3 mol) thionylchloridu a míchá se další 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční roztok ochladí na teplotu místnosti, při teplotě 25 až 30 °C se ve vakuu zahustí až do počínající krystalisace a smísí se se 2,5 1 toluenu. Při teplotě v rozmezí 30 °C až 40 °C se ve vakuu oddestiluje dalších 2,3 1 rozpouštědla. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se ke vsázce přidá 1,2 1 toluenu, suspense se ochladí na teplotu v rozmezí 0 °C až 5 °C , při této teplotě se míchá po dobu jedné hodiny, odsaje se, promyje se 1,41 toluenu a odsaje se do sucha. Získaný toluenem zvlhčený produkt se bez další charakterisace nechá dále reagovat.

Příklad 11 [(R)-Fenylglycinol]amid kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4- (2,4-dímethyl-a-karbolin-9-yl)-methyl]-fenyloctové

458 g toluenem zvlhčeného chloridu kyseliny, 125 g R-fenylglycinolu a 8,5 1 toluenu se dá do baňky o objemu 20 1 a míchá se. Počínaje teplotou 20 °C se v průběhu 15 minut přikape 235 ml (171 g, :1,7 mol) .trierhylaminu, míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C až 65 °C, ochladí se na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě po dobu 8 hodin. Vypadlé krystaly se odsají, promyjí se toluenem a odsají se do sucha. Potom se toluenem vlhké krystaly zahřívají po dobu 15 minut k varu v 11 1 ethylalkoholu, 7,5 1 ethylalkoholu se potom oddestiluje a přidá se 8 1 vroucí vody. Směs se dále zahřívá po dobu 15 minut k varu pod zpětným chladičem, potom se obsah ochladí na teplotu 20 °C , vypadlé krystaly se odsají, třikrát se promyj i vždy 3,5 1 vody a při teplotě 80 °C se ve vakuu odpaří. Vysušený surový produkt se překrystalisuje ze 4 1. methylethylketonu.

Výtěžek 383 g (85 teorie)

t.t. : 221 °C .

Příklad 12

L-Menthylester kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrimido[1,2-a]indol-9-yl)-methyl]-fenyloctové

. 41,9 g (0,2 mol) 2,4-dimcthyl-pyrímídof 1,2-a] indolu a 33,6 g hydrogenuhličitanu sodného se předloží do 300 ml' dimethylformamidu, směs se zahřeje na teplotu 120 °C a v průběhu 10 minut se při teplotě v rozmezí 30 °C až 70 °C. přikape roztok 128,1 g (0,2 mol, 68%) sloučeniny z příkladu 12 (bromid) ve 135 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě 120 °C , načež se při teplotě místnosti vlije do 2,2 1 polokoncentrovaného roztoku chloridu sodného. Po extrakci 2,2 1 ethylesteru kyseliny octové se organická fáze třikrát promyje polo* koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí i

bezvoděho síranu sodného a pří teplotě 50 °C se zahustí. Výtěžek ; 165,4 g (70,4 % teorie)

HPLC : 46,9 %....

Příklad 13

Hydrochlorid menthylesteru kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-(4-(2,4-dimethyl-pyrimido[l,2-aIindol-9-yl)-methyl1-fenyloctové

165,4 g (0,14 mol} surového- produktu z příkladu 12 se při. teplotě 50 °C rozpustí v 1,6 ,1 -acetonu, v průběhu 10 minut se při teplotě v rozmezí '15-^iOC až 20 °C přikape 80 ml (0,48 mol) polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě asi 10 °C Vysřážená pevná látka se odsaje, promyje se malým množstvím acetonu a při teplotě 50 °C se ve vakuu usuší.

Výtěžek : 60,7 g (39,3 % teorie, vztaženo na pyrimidoíndol)

HPLC i 76,1 % .

P ř i k 1 a d 14

Kyselina 2- (S)-2-cyklopentyl-2-[4- (2,4-dimethyl-pyrimido[1,2-a]indol-9-yí)-methyl]-fenylóctova

60,7 g (0,10 mol 76,1%) sloučeniny z příkladu 12 se rozpustí ve 146 ml kyseliny mravenčí a 43 ml 48% kyseliny bromovodíkové a míchá se po dobu 6 hodin za varu pod zpětným chladičemm (109 °C ) , přičemž reakční směs nejprve silně pění. Při teplotě místnosti se potom přidá 94 ml isopropylalkoholu a 187 ml vody a za chlazení se v průběhu jedné hodiny upraví hodnota pH přídavkem 190 ml koncentrovaného hydroxidu sodného na 5 . -Reakční směs.se míchá po dobu 2 hodin, vypadlá pevná látka*se odsaje/a třikrát se promyje vždy 100 ml isopropylalkoholu a třikrát vždy 100 ml vody. Získaný zbytek se míchá po dobu jedné hodiny se 310 ml isopropylalkoholu, odsaje se, promyje se malým množstvím isopropylalkoholu a ve vakuu se usuší při teplotě 50 °C .

Výtěžek : 36,9 g (asi 100 % teorie)

HPLC : 92,1 % .

Příklad 15

Chlorid kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-di-H* r . , methyl-pyrimido[l,2-a]indol-9-yl)-methyl]-fenyloctové

K roztoku 37,1 g (0,09 mol) sloučeniny z. příkladu 14 vě 306 ml dichlormethanu se pří teplotě 39 °C v průběhu 10 minut přikape 10 ml (0,14 mol) thionylchloridu a vznikající plyny se odvádějí ďo prací věže. . Směs se míchá po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem a těkavé součásti se při teplotě lázně 40 °C ve vakuu odpaří. Zbylá hustá suspense se smísí se .270 ml toluenu,, při Teplotě. 50 °C se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin se 270 ml toluenu. Produkt se odsaje, promyje se malým množstvím toluenu a ve vakuu se usuší.

Výtěžek : 47 g (vlhký toluenem).

Příklad 16

I (R)-Fenylglycinol]-amid kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrimido[l,2-a]indol-9-yl)-methyl]-fenyloctové

Toluenem vlhký surový produkt (47 g,/asi .0,08 mmol) z příkladu 15 se suspenduje v 810 ml toluenu, přidá se 11,8 g (0,086 mol) D-fenylglycinolu a 23 ml (0,166 mol) triethylaminu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě v rozmezí 61 až 63 °C . Při teplotě místnosti se potom vytvořená pevná látka odsaje a rozmíchá se s 500 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného po dobu 2 hodin. Pevná látka se potom odsaje, promyje se 150 ml vody a ve vakuu se při teplotě 50 °C usuší.

Surový produkt (32,3 g) se v jednom litru methylethylketonu za varu rozpustí, nerozpuštěné součásti se odsají, filtrát se zakoncentruje na asi 200 ml a ochladí se ledovoň” Tázni^-.'5-Výkiýstálisóvaný- produkt se„ odsaje a usuší, vakuu při teplotě 50 °C , za varu se rozpustí ve 21 met43 hylalkoholu, za horka se odsaje a zakoncentruje se na 150 ml. Produkt, vysrážený při teplotě místnosti, se promyje 150 ml methylalkoholu a ve vakuu se usuší při teplotě 50 °C.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Způsob výroby enantiomerně čistých cykloalkano-indola azaindol-karboxylových kyselin a pyrimido[1,2a]indol-karboxy lových kyselin a jejich aktivovaných, derivátů obecného vzorce I

CQ-Q (I) ve kterém'

A značí zbytek vzorce ‘llHd nebo ve kterých

JAiOINISVIA

0H3A(nSAWQbd ' avy o

Z 6 ’ΛΙ Έ 0 ; 01$0Q t

9 <3 í 5 Z 9

A, D, E, G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový, atom, atom halogenů, trifluormethýlovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxy- i lovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná hýdroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy,

1 2

R a R tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby společně fenylový nebo pyridylový kruh nebo kruh vzorce ve kterém r5 značí vodíkový * atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R³ a R* tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby společně fenylový kruh nebo čtyřčlenný až osmičlenný cykloalkenový nebo oxocykloalkenový zbytek, přičemž všechny pod R^/R^ a R^/R^ uvedené kruhové systémy jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, kárboxyskupinou, hydroxy skupinou . přímou, .nebo.. ..roz.vě-t-venou .al-kox-y-l-G vou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy,

T značí cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy a

Q značí hydroxyskupinu nebo aktivující zbytek a jejich solí, »

vyznačující se. tím,že se sloučeniny obecného vzorce II ve kterém značí společně s kyslíkovým atomem chirální alkoholový zbytek, nejprve převedou se sloučeninami obecného vzorce III

T - Z (III), ve kterém má , T výše uvedený význam a

Z značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je napři47 klad atom bromu, chloru nebo jodu, mesylovou skupinu, tosylovou skupinu nebo trifluormethylsulfonylovou skupinu, výhodně atom jodu a bromu, v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base diastereoselektivní alkylací na enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IV ¹ ve kterém maj í

T a R⁶ výše uvedený význam, porom se -tyto převedou halogenaci na enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce V , , A * ve kterém mají T a R° výše uvedený význam a značí atom halogenu, jako je například chlor, ,broin a jod, výhodné brom, z této se v dalším kroku vyrobí reakcí se sloučeninami obecného vzorce VI

.....A- - H- 48 ve kterém mají , R², a R^ výše uvedený význam, enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce VII ve kterém mají A, T a R^ výše uvedený význam, a pro případ sloučenin obecného vzorce I , ve kterém Q značí hydroxyskupinu, se provede hydrolysa a pro případ sloučenin obecného vzorce I , ve kterém Q značí aktivující zbytek, šé nechají enantiomerně čisté kyseliny reagovat s aktivujícími reagenciemi.
2. Způsob podle nároku 1 vzorce I , ve kterém pro výrobu . sloučenin.· obecného

R¹ a R² tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby společně fertylový nebo pyr i dylovy kruh nebo kruh vzorce

NR ve kterém í

značí vodíkový atom nebo „přímou.. .nebn. rozvětvenou-_:alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a iP a R.4 tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby společně fenylový kruh nebo cyklopentenový, cyklohexenový, cykloheptenový, cyklooktenový, oxocykloptentenový, oxocyklohexenový, oxocykloheptenový nebo oxocyklooktenový zbytek, přičemž všechny pod R^/R^ a R^/R^ uvedené kruhové systémy jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxy skupinou; přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy,

T značí cyklobutylovou skupinu,:; cyklopentylovou skupinu cyklohexylovou skupinu, cykToheptylovou?skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy a

Q značí hydroxyskupinu nebo aktivující zbytek a jejich soli.
3. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém i ' o .........R^A a R tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby

.....⁷ společně' íenyrovýTíěbo^- pyFidýlový kruh nebo kruh vzorce ve kterém r5 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

R³ a R⁴ tvoři za zahrnutí je spojující dvojné vazby společně fenylový kruh nebo cyklopentenový, cyklohexenový, cykloheptenový, cyklooktenový, oxocyklopentenový, oxocyklohexenový, oxocykloheptenový nebo oxocyklooktenový zbytek, a jejich soli:
4. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém

A značí zbytek vzorce

CH.

R N N CH₃ nebo

CH.

‘3 ve kterých _a R^ značí fenylový kruh a se zbytkem *CH-T-COQ v para-poloze a Q = chlor, a jejich soli.
5. Způsob výroby enantiomerně čistých cykloalkano-indola azaindol-karboxylových kyselin a pyrimido[l,2a]indol-karboxylových kyselin a jejich derivátů obecného vzorce I

CO-Q (I)' ve kterém

A značí zbytek vzorce nebo ve kterých

A, D, E, G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy , která může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy,

Ί 2

R a R tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby společně fenylový nebo pyridylový kruh nebo kruh vzorce ......

ve kterém r5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R³ a R^ tvoří za zahrnutí je spojující dvojné vazby , společně fenylový kruh nebo čtyřčlenný až osmičlenný cykloalkenový nebo oxocykloalkenový zbytek,

..přičemž., všechny.-pod---R--/-R? a-R-/-R-^ uvedené- -kruhové systémy jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, tri53 fluormethylovou skupinou, karboxýskupinouWnyaj roxyskupinou, přímou nebo rozvětvěňoufalkoxylož] vou nebo alkoxykarbonylovou skupinou ^sejýždyjaz
6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou¹alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy; která sama může být substituovaná hydroxyskupi3 nou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, značí cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy a

Q značí hydroxyskupinu nebo aktivující zbytek a jejich solí, vyznačuj í c í se tím , -.že ,:se; nejprve racemické karboxylové kyseliny obecného vzorce X

H„C co₂h (R,S) (X) ve kterém má T výše uvedený význam, převedou reakcí s (R)- nebo (S)-fenylethylaminem v inertních rozpouštědlech á následující krystalisací fenethylámoniové soli a následující hydrolysou soli na enantiomerně čisté sloučeniny- obecného- -vzorce- -X-I54 (Xi) '•VF, ve kterémj.má/. TvjfVýšej uvedený· význam, oh-čného +v tyto se v dalším kroku převedou s isobutenem v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti kyselin na enantiomerně _v , - <'·, J č 'S-X. <»·» cistě estery obecného vzorce XII ‘ ve kterém má T výše uvedený význam, potom se estery na enantiomerně obecného vzorce XII převedou halogenisací čisté sloučeniny obecného vzorce XIII

CH - CO₂tBu (ΧΙΠ) ve kterém má T výše uvedený význam a
7 .

R značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom, . . , . .

v dalším kroku se reakcí se sloučeninami obecného vzorce VI

A - Η (VI) ve kterém má A výše uvedený význam, vyrobí enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce I ve kterém maj í A a T výše—uvedený-v-ýznam—a—— - -—Q značí terč.-butylovou skupinu, a v případě sloučenin obecného vzorce I , ve kterých Q = OH , se provede hydrolysa.

6. Meziprodukty obecného vzorce IV ve kterém

T značí cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy a5b r6 značí D-menthylový nebo L-menthylový zbytek nebo terč.-butylovou skupinu, přičemž je vyloučena sloučenina, kde T - isopropylová skupina.

7. Meziprodukty obecného vzorce V ve kterém

T značí cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou.alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, £

R° značí D-menthylový nebo L-menthylový zbytek nebo terč.-butylovou skupinu a

R značí atom bromu.
8. Použití meziproduktů podle nároků 6 a 7 pro výrobu enantiomerně čistých účinných látek obecného vzorce I podle nároku 1 , ve kterém

Q značí fenylglycinolový zbytek.
9. Meziprodukty obecného vzorce I

A

I

CH.

CO-Q (I),

JÁ vé kterém

A značí skupinu vzorce nebo

CH,

T značí cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou;alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy a

Q značí hydroxyskupinu nebo atom chloru a jejich soli.
10. Meziprodukty obecného vzorce VII

-CO₂R° ve kterém mají A a T význam uvedený v nároku 9 a

R.6 značí D-menthylový nebo L-menthylový zbytek.
11. Meziprodukty ze skupiny zahrnující

a) terč.-butylester kyseliny (S)-2-(4-brommethylfenyl)-2-cyklopentyl-octové vzorce

b) L-menthylester kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-(4-tolyl)-octové vzorce

c) L-menthylester kyseliny 2-(S)-2-(4-brommethyl-fenyl)-2-cyklopentyl-octové vzorce

d) L-menthylester kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-ce-karbolin-9-yl) -methyl]-fenyloctové vzorce

e) chlorid kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)-methyl]-fenyloctové vzorce

f) L-menthylester kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrimido[ 1,2-a] indol-9-yl) -methyl]-fenylocto; i ve vzorce i,

g) hydrochlorid menthylesteru kyseliny 2'-(S)-2-cykIopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrimido[l,2-a]indol-9-yl)-methyl] -fenyloctové vzorce

h) chlorid kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrimído[1,2-a]indol-9-yl)-methyl]-fenylóctové vzorce