CZ18598A3 - Pětičlenné heterocykly substituované bifenylsulfonylovou skupinou, léčiva, která je obsahují, a jejich použití - Google Patents

Pětičlenné heterocykly substituované bifenylsulfonylovou skupinou, léčiva, která je obsahují, a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ18598A3
CZ18598A3 CZ98185A CZ18598A CZ18598A3 CZ 18598 A3 CZ18598 A3 CZ 18598A3 CZ 98185 A CZ98185 A CZ 98185A CZ 18598 A CZ18598 A CZ 18598A CZ 18598 A3 CZ18598 A3 CZ 18598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
atom
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CZ98185A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Werner Dr. Kleemann
Hans Jochen Dr. Lang
Jan-Robert Dr. Schwark
Andreas Dr. Weichert
Sabine Faber
Hans-Willi Dr. Jansen
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19702045A external-priority patent/DE19702045A1/de
Priority claimed from DE19731328A external-priority patent/DE19731328A1/de
Priority claimed from DE1997141636 external-priority patent/DE19741636A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ18598A3 publication Critical patent/CZ18598A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/10—Preservation of living parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/10—Preservation of living parts
    • A01N1/12—Chemical aspects of preservation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Pětičlenné heterocykly substituované bifenylsulfonylovou skupinou, léčiva, která je obsahují, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká pětičlenných heterocyklů substituovaných bifenylsulfonylovou skupinou, léčiv, která je obsahují, a jejich použití jako léčiv a diagnostických činidel.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podobné sloučeninám níže uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu jsou známé z patentových spisů USA 5 482 957 a 5 604 251. Tyto sloučeniny však neobsahují sulfonylkyanamidový postranní řetězec, který je ve sloučeninách podle vynálezu vždy přítomný. Imidazolové deriváty jako antagonisté angiotensinu II jsou popsány rovněž ve WO9523792, WO9523791, US 5391732 a EP-A 648763. Dále jsou v US 5281614 popsány triazolové deriváty, a ve WO 9220662 a J. Med. Chem. (1994) , 37 (17), 2808 - 2824 triazolinonové deriváty jako antagonisté receptoru angiotensinu II. Známé sloučeniny jsou antagonisté receptoru angiotensinu II subtypu AT1, kteréžto působení sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu nevykazují nebo je vykazují pouze v malém rozsahu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I.
N ve kterém
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu
-CaH2a-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethýlovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NRSR9, kde . symboly R8 a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
a má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo R1 představuje skupinu -CbH2b-heteroaryl s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, která je nesubstituovaná .nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR^R11, kde symboly R10 a R11 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a b má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo R1 představuje skupinu -CaH^-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde d má hodnotu 0, 1 nebo 2, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či· jodu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CH2OR17, CO-R6 nebo O-R7, kde •
• · · · ♦ · ·· · · · ·
99« 9 9 · 9···
9« 9·· · * · 99·9 9 >9·999··9 ···· ·· *» **· ·· ··
- 3 íl*
R17 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,
Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupinu OR30 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, I methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR31R32, kde symboly R31 a R32 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R30 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR13R13, kde' symboly R12 a R13 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo, alkylovou . skupinu . s . 1. až .4 atomy uhlíku, nebo R7 znamená heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny
NR14R15, kde symboly R14 a R1S nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 *
| atomy uhlíku nebo skupinu -C3H2g-f enyl, která je | _ nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR1BR19, kde symboly R18 a R19 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a g ma hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy skupinu -C^ji-heteroaryl s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou sku- pinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxysku- pinu a skupiny NR20R21, kde | ' symboly' R20' á R21 nezávislé 'ha ' sobe ' známénaj í’ vždy atom ! vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy skupinu SOn-R22, kde n má hodnotu 0, 1 nebo 2, a
• 9 ·· * 9 9 • ·
•
• v « · * • • * • 9
• • i ♦ · · 9 · ··· 9
• v · « ♦ ♦ • •
< · · · 99 μ 999 99 • 9
R22 znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo skupinu
-CBH2s-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR34R35, kde symboly R34 a R35 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a s má hodnotu 0, 1 nebo 2, a symboly R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu či jodu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu SOp-R16, CO-R23 nebo O-R24, kde p má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R16 znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, . _ trifluormethylovou . skupinu, .methylovou .skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR26R27, kde symboly R2S a R27 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R23 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu
OR25,
R25 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, a
R24 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty «
vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, ( chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR28R29, kde symboly R28 a R29 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CaH2a-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a· skupiny NR8R9·, kde < symboly Re a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom
J. vodíku nebo methylovou skupinu, a a má hodnotu 0 nebo 1, nebo R1 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a
« v *4 ·· * 4 * ··
4 · 4 4 · « 4 · · « 4 4 4 4
• · • · • 4 • 4 ·
• 4 4 4 · 4 • 4 ·
4*4· * · 4 · • · 4 4 4 44
skupiny NR10Ri:l, kde symboly R10 a R11 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R1 představuje skupinu -CdH2d-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde d má hodnotu 0 nebo 1, ‘ symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CH2OR17, CO-R6 nebo 0-R7, kde
R17 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
Re znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy .uhlíku, skupinu OR30 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR31R3Z, kde symboly R31 a R32 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R30 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s — - 2y-3-nebo4 atomý_uhTíku, ..... ...... ' i
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxy skupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR12R13, kde symboly R12 a R13 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R7 znamená heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR14R15, kde symboly R14 a R15 nezávisle na sobe znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo skupinu -CgH2g-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR1BR19, kde ' symboly R18 a R19 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, a g má hodnotu 0 nebo 1, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy heteroarylovou_skupinu s 1_ až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR20R21,'kde symboly R20 a R21 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy
• · 4« 4*
« · ♦ 4 • ·
4 • 4 * «
4 • « · ·
4 * • ·
·♦·· 1· ··
• • 4 ··
• · 4 · •
• * * • 4
β * ··· •
• • •
4· 4 4
skupinu SOn-R22, kde
n má hodnotu 0, 1 nebo 2, a
R22 znamená uhlíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 cykloalkylovou skupinu se 3, nebo 4 atomy 4, 5, 6 nebo
atomy uhlíku nebo skupinu -CsH2s-f enyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR34R35, kde symboly R34 a R35 jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a methylovou skupinu, a s má hodnotu 0 nebo 1, a symboly R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru či bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu SOp-R16, CO-R23 nebo O-R24, kde p má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R16 znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího at_Qm._ fluoru.,. ..chloru, bromy,_ trifluormethyIovqu skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR2ÉR27, kde symboly R26 a R27 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R23 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu OR25, ♦ 4 ·♦·♦ • 4 4 4 ·* • 4 · ··
4 4 · ·· • V 4 4· ···· «· ·· • 44··
4««444 « 444 • 9 4444·
4 ·4
444 4444
R25 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
R24 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR28R29, kde symboly R28 a R29 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR8R9, kde symboly R8 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo.. .R1.... představuje.,heterogrylovou.„skupinu._„s _1._ již 9,.. atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR1ORX1, kde symboly R10 a R11 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
·* • 4 44
4 4 • 4 4 *
4 4 4 4 4
• 4 · 4 • 4
• 4 4 4
44»« • · 44
4 4 4 44
« 4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 * ··· 4 4
4 4 4 4
• 4 · f* • 4
nebo R1 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CO-Re nebo 0-R7, kde
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupinu OR30 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR31R32, kde symboly R31 a R32 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R30 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
1., 2 nebo 3 atomy uhlíku,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR12R13, kde symboly R12 a Ř13 nezávisle na sobě z’námenají ’vž’dy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R7 znamená heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxy12 skupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR14R15, kde symboly R14 a R15 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru
- zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NRieR19, kde symboly R18 a R19 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR20R21, kde symboly R20 a R21 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy skupinu SOn-R22, kde n ... rriá hp.dnptu 0 nebo 2, a
R22 znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR34R3S, kde φφ *« ·♦ ·· • * · · · «* * φ · « » φφ· * • · · * · φ·· φ· ♦·
Φ ΦΦ • Φ
ΦΦ • · •
• Φ • a
• • · φφ Φ
• •
• Φ Φ a · • Φ
symboly R34 a R35 nezávisle na sobe znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, a symboly R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, trifluormethýlovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu SOP-R16, CO-R23 nebo O-R24, kde p má hodnotu 0 nebo 2,
R23 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu 0R2S,
R25 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,
R24 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovo.u skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR28R29, kde symboly R28 a R29 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
R16 znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná ngbo .gubstltuo vaná__substituentem. vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR26R27, kde symboly R26 a R27 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
• V»
• · • · 9 9
• • « 9 9
• • · ·· 9 9
• 9 9 •
9 · 9·
«« ·· ·· • · · 9 ·· • · « ·,· • « · 9 ·* « ♦ « ·♦ ···· ♦ · ··
- 14 jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo ' fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R1 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethýlovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R1 představuje cykloalkylovou skupinu se -3 až 7 atomy uhlíku, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru či chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu CO-R6 nebo 0-R7, kde
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupinu OR30 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným 'ze'souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu,
R30 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu,
• · 1· • ·· e*
« » • 4 « · * · • · • •
• • · • • · •
• • · « · · • • · ·· • •
• • · • « • • • •
···· ·· • · * ·
methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R7 znamená heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo”substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
- cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo symboly Rz a R3 nezávisle na sobě představují vždy heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která, je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy skupinu SOn-R22, kde n má hodnotu 0 nebo 2, a
R22 znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo 'substituovaná 'jedním ' až ' dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, a symboly R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu SO2-R16, CO-R23 nebo O-R24, kde
znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubsti-
ni il-s ch » +* 1 Ί On F orrt O Lp U- -L. kze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu,
R23 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu OR25,
R25 znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, a
R24 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých zbytky R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše definované významy a bifenylový substituent je navázán jako v případě obecného vzorce la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig nebo Ih
(la) (Ib) v · ·« ·· · • » « · · · ♦ · · ·· • ♦ · · ·* • · · ·· »«·· · · ·* •·· · • ··· « · ♦ * ·· • ·· • ♦· ··
(ΙΟ
(Id)
(le)
(If) • 9 v <
(ig) «
(Ih) jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají zbytky R1, R2, R3, R4 a R5 výše definované významy, přičemž však symboly R4 a R5 nepředstavují současně atomy vodíku.
Alkylová skupina může být přímá nebo rozvětvená.
Rozumí se, že mezi cykloalkylové skupiny patří rovněž alkylsubstituované kruhy.Heteroarylovými skupinami s 1 až 9 atomy uhlíku se rozumí-· -zejména·- -zbytky - odvozené od- fenylové - nebo naf-tylovéskupiny, ve kterých je jedna nebo více skupin CH nahrazeno dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH (za vytvoření pětičlenného aromatického kruhu) nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem. Dále mohou být rovněž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, atomy dusíku (jako v případě indolizinylové skupiny).
·
4«»4 · ·4 • 4· • 4 4· • ·· l|4«*♦ * · · *
I» ·♦· • « ·4 4·
44
Ί ιτΊ mm ř ni· vm ι?ηΊ wT ~ Λ --- — f lová, isothiazolylová, lová, pyridazinylová,
Mezi heteroarylové skupiny patří zvláště furanylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazonva γ7(»Ί χζΊ -í cnva Ί νΊ Avá . .bhiaTolv---------j — pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinyindolylová, indazolylová, chinolylová, isochinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová a cinnolinylová skupina.
Popřípadě přítomná centra asymetrie mohou být jak v (R)-konfiguraci tak rovněž v (S)-konfiguraci.
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se rozumí jak jejich organické tak rovněž anorganické soli, jako jsou popsány v práci Remington's Pharmaceutical Sciences (17. vydání, str. 1481 (1985)). Z důvodů fyzikální a chemické stability a rozpustnosti jsou v případě kyselých skupin výhodné zejména sodné, draselné, vápenaté a .amoniové soli, v případě bazických skupin jsou výhodné mimo jiné soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo s karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou nebo p-toluensulfonovou.
Vynález se týká rovněž způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
t·
• * * • • ·
• • • • ·
« * • • · ·
« • • ·
• A ··
• w v w »· · · · * • ♦ · 44 • * ···· · • · · · *·· ·· ·· kde mají jednotlivé symboly výše definované významy, a která je bud' známá z J. Med. Chem. 1995, 38, 2357 nebo ji lze _HTÍ TDVC 1ΓΊ 1- zrn □ | ΓΊΓΤ í νηΚ Ί* V1 Zl 1< Γ* Ί CT Vwnml/ΊΙΟ ΥΊ dTTl _DoalmO . CÍO provádí v dipolárním aprotickém rozpouštědle, které je stabilní vůči bromkyanu, například acetonitrilu, DMA (dimethylacetamidu, TMU (Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylmočovine) nebo NMP (N-methylpyrrolidonu) se silnou pomocnou bází, která je málo nukleofilní, jako například uhličitanem draselným nebo uhličitanem česným. Jako reakční teplota přichází v úvahu teplota od 0° C do teploty vary použitého rozpouštědla, výhodná je teplota od 60° C do 120° C.
Vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce
L—(O)q-A ve kterém
a) symboly X, Y a Z, které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy atom dusíku nebo skupinu CR102,
b) . Rx znamená
1. alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
2. alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,
3. alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,
* 4. skupinu -OR103,
< 5. cykloalkylovou skupím i se 3 až 8 atomy uhlíku.
6 . cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku,
« 7 . cykloalkylalkenylovou skupinu s 5 az 10 atomy
uhlíku,
8 . cykloalkylalkinylovou skupinu s 5 v az 10 atomy
uhlíku,
9. skupinu - (CH2)m-B-(CH2) n”^104 /
10. . benzylovou skupinu,
11. . zbytek definovaný v bodech b) 1., 2. , 3 . nebo 9. ,
který je monosubstituovaný skupinou CO2R103
12. zbytek definovaný v bodech b) 1., 2., 3. nebo 9., . . tra Izb o ν'ΩΓΠ -í q i π o rz . o t r ί Ir i i nahrazeny fluorem, nebo
13. zbytek definovaný v bodu b) 10., substituovaný na fenylové části jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými ?bytky vybranými ze souboru zahrnují' čího atomy halogenů, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu,
c) R102 představuje
1. atom vodíku,
2. atom halogenu,
3. nitroskupinu,
4. skupinu CvF2v+1,
5. pentafluorfenylovou skupinu,
6. kyanoskupinu,
7. skupinu -O-R106,
8. fenylovou skupinu,
9. fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
10. alkylovou skupinu s '1 až 10 atomy uhlíku,
11. alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,
12. fenylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
13. skupinu 1-imidazolyl-(CH2)ra-, t:i 14. skupinu 1,2,3-triazolyl-(CH2) n-, *
... . ...... -15.••sk-upi-nu--teferazoly-l--4€-H-2-)ňí--,-......---- ----------- — - --
16. skupinu - (CHj^-CHR^-ORxos,
17. skupinu - (CH2)o-0-C0-R103,
18, skupinu - (CH2)o-S-R106,
19. skupinu - S (0) r”Rn9 ,
20 . skupinu -CH=CH- (CH2) m-CHR103-OR1Q6,
21. skupinu -CH=CH- (CH2) m-CO-Rloa,
22. skupinu - CO - Rioa ,
23 . skupinu -CH=CH- (CH2)m-O-CO-R107,
24 . skupinu - (CH2)„-CH(CH3) -CO-R10e,
25 . skupinu (CH2) c - CO - Rjoe,
Ί C s Injjp u-nu t nr3 \ Γ n _ t.t 1 ktt_t n - Lili- l'.1O5 ,
27. skupinu - (CHJo-nr107- [C=W] -or109
28. skupinu - (CH2)o-NR107-CO-NHR109,
29. skupinu - (ch2 ) o-nr1ů7-SO2R109,
30. skupinu - (CH2)o-NR107- [C=W] -r109,
31. skupinu (CH2)nF,
32 . skupinu - (CH2) n-O-NO2,
33 . skupinu -ch2-n3,
34 . skupinu - (CH2)n-NO2,
35 . skupinu -CH=N-NR10SR107,
36 . skupinu ftalimido- (CH2)n-,
r
37.
skupinu.
38. skupinu
N —N
H
39. skupinu och3
40. skupinu
41. skupinu fenyl-SO2-NH-N=CH-,
42. skupinu
-CH-N-NH
H * « · · · · • * · ·· * · · · ·· • · ♦ ♦♦ ·«·· ·· ··
43. skupinu - (CH2) n-SO2-NR107-CS-NR106R109,
44. skupinu - (CH2) nSO2-NR107-CO-NR10ÉRlů9,
45. · skupinu -.(CH,) o-SO2R105,
46. zbytek definovaný v bodech c) 8. nebo 9., který je na fenylové části substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupiny CO2R103 a fenylovou skupinu,
- 47. zbytek definovaný v bodech c) 10., ‘11. nebo 19., ve kterém jsou jeden až všechny atomy vodíku nahrazeny fluorem,
48. zbytek definovaný v bodu c) 14., který je substi- tuován jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího methoxykarbonylovou skupinu a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,.
49. skupinu. - (CHZ)n-SO2-NR107-CO-R10í, nebo
50. skupinu - (CHZ)n-SO2-NR107CS-R1DĚ,
d) R103 znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
4. fenylovou.skupinu,
5. benzylovou skupinu, nebo
6. zbytek definovaný v bodu d) 2., ve kterém jsou jeden
----- - až-všechny atomy vodíku, nahrazeny f luorem,.
e) R104 představuje
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
4. alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíků, nebo
5. alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
f) R10S znamená «44 • 4
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, .cykloalkylovou .skupinu se 3 až._8 atomy uhlíku, =·..
4. fenylovou skupinu, nebo
5. benzylovou skupinu,
g) symboly Rloe a R109 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být zase substituovány jedním až třemi zbytky vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoakylaminoskupiny s .1 až 6 atomy uhlíku a. dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dále alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monoakylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylaminoskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylové skupiny se 6 až 10 .... ---------atomy ....uhlíku,- arylalkylové -skupiny--se až-. 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylové skupiny s 1 až 9 atomy uhlíku, karboxyskupinu a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž cykloalkylová část je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty
vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkenylové Λ ·η — ϋ x «χ._____ _ 1_ Ί ?1___ . _
ΟΛίψιιιγ oc z, αώ *± ctL-^iuy UJiXirvU* ~ '
4. cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v
cykloalkylové části alkylové části, a 1 až 3 atomy uhlíku v
5. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, zejména
fenylovou skupinu,
6. arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v
arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
7. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která může být částečně nebo úplně hydrogenovaná,
8. zbytek definovaný v bodech g) 5., 6., 7., 9., 15.,
16., 17., 19., 20. nebo 21., který je substituo- ván jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny CO2R103, trif luormethylovou skupinu, skupiny NR111R112 a skupiny ^(CH2)q
N D
9. heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, ve které může být heteroarylová část částečně nebo úplně hydrogenovaná,
10. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jsou jeden až všechny atomy vodíku nahrazeny fluorem,
11. alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkenoylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo alkadienylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
12. cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
13. cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 3 atomy ........líh 1 ί Iru a Ί Irwl γλγλ -i
14. bi- nebo tricyklickou cykloalkenylalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, která může být ještě substituována jedním až třemi alkylovými zbytky vždy s 1 až 4 atomy uhlíku,
15. arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v .alkylové části,
16. arylalkenylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
17. heteroarylalkenylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
18. alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
19. .arylalkinylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části,
20. heteroarylalkinylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, nebo
21. symboly R106 a R109 společně s atomem dusíku, který je nese, tvoří heteroarylovou skupinu, která může být rovněž částečně nebo úplně hydrogenovaná,
h) R107 představuje
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
4. arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, zejména benzylovou skupinu,
5. fenylovou skupinu, nebo • 4♦ · • Φ * · 4 44* 4 44
444 44 4 4 444
4 · 4 4 4 Φ φ φ Φ Φ 4
4 4 4 Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ «Φ ΦΦ
6. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku,
i) Rloa znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
4. skupinu fenyl-(CH2) q-,
5. skupinu OR106,
6. skupinu NRinRi12, nebo
j) R110 představuje kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu CO2R107 ,
k) symboly RU1 a R112 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
3. fenylovou skupinu,
4. benzylovou skupinu, nebo
5. α-methylbenzylovou skupinu,
l) D představuje skupinu NRn3, atom kyslíku nebo skupinu CH2,
m) R113 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
n) A představuje bifenylylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až čtyřmi, zejména jedním až dvěma, stejnými nebo rozdílnými substituenty ^114 nebo R115,
o) R114 znamená
1. atom halogenu,
2. nitrososkupinu, • ·
3. nitroskupinu,
4. aminoskupinu,
... ..
- .......
6. hydroxyskupinu,
7. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
8. alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
9. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
10. skupinu CO2R103,
11. methansulfonylaminoskupinu,
12. trifluormethansulfonylaminoskupinu,
13. skupinu -CO-NH-OR109,
14. skupinu -SO2-NR10ĚR107,
15. skupinu -CH2-OR107,
16. skupinu heteroaryl-(CH2) q- s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, zejména 1-tetrazolylovou skupinu,
17. aroylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku,
18. skupinu
19. skupinu
, nebo
20. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
p) R115 představuje
....... .1......atom .vodíku,._______ . . ......... ..
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
4. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
5. aroylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku,
6. alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
7. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
8. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku,
9. skupinu CO2R103,
*4 4 4 4 4 4 4 4 4»
• · 4 • 4 44 4 · • 4
• 4 4 4 4 4 • 4 44
• 4 4 · 4 4 4 • 4 4 4 • 4
• • ♦ • 4 • • • •
4 44 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4
10. atom halogenu,
11. kyanoskupinu,
T O n i H n Iři i n vn >
_i_ > xix xx viJjkuyxÁiu f
13. skupinu NR106R107,
14. hydroxyskupinu,
15. skupinu -CO-NH-CHR105-CO2R103,
16. sulfoskupinu,
17. skupinu -SOjR103,
18. skupinu -SO2-NRlo7-CO-NR106R109 nebo
- S02 - NR107 - CS - NR1QeR109,
19. skupinu -NR107-CO-NR106-SO2-CH2-R10S,
20. skupinu -C(CF3)2OH,
21. fosfonooxyskupinu,
22. skupinu -PO3H2,
23. skupinu -NH-PO(OH)2,
24. skupinu -S(O)rR10fi,
25. skupinu -CO-R108,
26. skupinu -CO-NR106R109,
27. skupinu -CR120 (OH)-PO (OH) 2,
28. zbytek definovaný v bodu o) 20.,
O .r106 II H + /
29. skupinu
30. skupinu
31. skupinu
32. skupinu 5-tetrazolyl-NH-CO-,
33. skupinu -CO-NH-NH-SO2-CF3, ♦· *·
9« • · 9 · *· • 9 · ** • •99 Η99
34. skupinu -CO-N(L)) γ -
I C02H
HO2C R107
35. skupinu
R107
,V
Γ.Ί
36* skupinu
37. skupinu
38.
skupinu
9. skupinu
O
R118
• 4 4« • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 • 4 • · • 4
4 4 4 4 4 4 • > 44
4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4
4 4 · 4 4 4 4 ·
lvi· • 4 4 4 4 4 4 44 II
40. skupinu -CO-NH-SO2-R119,
41. skupinu -SO2-NH-CO-R106, nebo — - - -42. zbytek definovaný v bodu p).^4,,- -který je. substituor.
ván jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupiny NR106R107 a hydroxyskupinu,
43. zbytek R115 spolu se zbytkem R114 znamená skupinu
-CO-NH-SO2-,
44. skupinu -SO2-NH-CO-O-R1C6,
45. skupinu -SO2-NH-SO2-NR106R109, nebo
46. skupinu -SO2-NH-SO2-R106,
q) B znamená atom kyslíku, skupinu NR107 nebo atom síry,
r) W představuje atom kyslíku nebo atom síry,
s) L znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
t) R11S představuje skupinu CO2R103 nebo CH2CO2R1()3,
u) R117 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
v) R11S představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
w) R119 znamená
1. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ·_ ...... _______.2 . _cykl.palkylovou_ skupinu se 3 až 8 atomy_ uhlíku, ? 3. fenylovou skupinu, ’ 4. benzylovou skupinu, nebo
5. zbytek definovaný v bodu w) 1., ve kterém jsou jeden až všechny atomy vodíku nahrazeny fluorem,
x) T představuje
1. jednoduchou-vazbu,
2. skupinu -CO-, .
J?’
y)
Mi
8.
9.
107
• 9 ·♦
* « « · «
• 4 • • •
• • * 9 * •
• • 4 4 •
* ··*· ** ·*
• 4 t ♦ «
·· 9 9 • •
• 9 9 ·«
• « ·»♦ 4 •
• 4» • «
·· 4«
skupinu -CH2-, atom kyslíku, οΉ/αγυί cy ί vir . __ .___ . _
-NR121-,
-co-nr121-,
-NR121- CO - ,
-0-ch2-,
-ch2-o-,
-s-ch2-,
-ch2-s-,
-NH-CR120R122,
-NR121-SO2, SO2-NR121- ,
-CR120R122-NH,
-CH=CH-,
-CF=CF-,
-CH=CF-,
-CF=CH-,
-ch2-ch2-,
-cf2-cf2-, -ch[or103] -CH(OCOR105)-, -C[N=R123]-, nebo
- [Ri2í0] -c- [or12S] - , skupinu skupinu skupinu skupinu skupinu skupinu skupinu skupinu .
14. skupinu
15. skupinu
16. skupinu
17. skupinu
18. skupinu
19. skupinu
20. skupinu
21. skupinu .
skupinu skupinu skupinu skupinu skupinu symboly R12o vždy atom vodíku,
- - - uh-1 ί-ku-, - f-e ny 1 o vou benzylovou skupinu, znamenaj í až 5 atomy a Ri22 jsou stejné nebo rozdílné a alkylovou skupinu s
-sk-upi-nu-,- a 1-1-yl-ovou-· rsk-upinu· - -nebo·.. - R121 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo allylovou skupinu,
R123 znamená
1. skupinu NR12qR121 , .T
2. ureidoskupinu, • « ·· ·« · ·· ♦ · * · · · * · · · ·· * · · · · · · · ·· · · « ««*··« · · · ···· ·· ·« *·· ·· ··
3. thioureidoskupinu,
4. toluen-4-sulfonyloyou skupinu, nebo
C , Ί ΤΊ 4 Λ 4 «,, _ .. ......
-J . ux J-^ιιγ xqLiLLAHkJO^u^XJ.J.u ř —........
b) symboly R124 a R125 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo, společně tvoří skupinu -(CH2)q-,
c') Q znamená skupinu ch2, NH, atom kyslíku nebo atom
ď) m má hodnotu 1, 2, 3, 4 nebo 5,
e) n má hodnotu I, 2, 3, 4 nebo 5,
f) o má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10,
g') 2 má hodnotu 0 nebo 1,
h) r má hodnotu 0, 1 nebe > 2, a
i') v má hodnotu 1, 2, 3, 4, .5 nebo 6,
siry, jakož i jejích fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění vyvolaných ischemickými stavy, jakož i k přípravě léčiva k léčení narušené stimulace dýchání (narušení dýchacích popudů).
Dále se vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění vyvolaných ischemickými stavy, tli jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě ' _ léčiva_k_ léčení nebo profylaxi srdečního infarktu
M· jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě lA léčiva k léčení nebo profylaxi anginy pectoris, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce- I k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního • «
- 34 a centrálního nervového systému a apoplexie, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi' isčhémických stavů periferních orgánů a končetin, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě léčiva k léčení šokových stavů, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě léčiva k použití při chirurgických operacích a transplanta, cích orgánů, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě léčiva ke konzervaci a skladování transplantátů pro chirurgické zákroky, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě léčiva k léčení onemocnění, jejichž primární, nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, a tedy její použití k přípravě antiatherosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hyperplazii prostaty, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě léčiva k léčení narušené stimulace dýchání (narušení dýchacích popudů), *> jakož i léčiva, které obsahuje účinné množství sloučeniny ' .......__ obecného vzorce I.
*ll
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které jsou důležité například pro léčení onemocnění, ke kterým dochází při stavech kyslíkové nedostatečnosti. Sloučeniny obecného vzorce I jsou v důsledku jejich farmakologických vlastností velmi vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou pro profylaxi infarktu a léčení infarktu, jakož i pro léčení
1.,
** • · · • · 9 ·
• * • e • • « · • · • •
• • • • v « · • ·
4 * • • · • · • · · • •
• • •
• · · · • · ·*· « 9 ··
angíny pectoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně omezují patofyziologické procesy při vzniku ischemicky . ..indukovaných-..poškození. .obzvláště .při...-vzniku ischemigky indukovaných srdečních arytmií.
Vzhledem k jejich ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavům mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu C1'/HCO3' závislého na Na+ (Na+-dependent ď/bicarbonate-exchangers, NCBE), popřípadě natrium/hydrogenuhličitanových symporterů, použity jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických poškození vyvolaných ischemií nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných onemocnění. Chrání orgány akutně nebo chronicky nedostatečně zásobované kyslíkem, pomocí snižování ischemicky indukovaného poškození nebo zabráňování tomuto poškození, a jsou tudíž vhodné jako léčiva například při thrombosách, spasmech cév, atherosklerose nebo při operativních zákrocích (například při orgánových transplantacích- ledvin a jater, kdy tyto sloučeniny mohou být 1 použity jak pro ochranu orgánů v dárci před odebráním orgánů i a v průběhu odebírání orgánů, tak pro ochranu odebraných orgánů například při manipulaci s těmito orgány nebo jejich skladování ve fyziologických tekutinách, jakož i při převedení do organismu příjemce), nebo při chronickém nebo akutním selhání ledvin. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků například na srdci, jakož .......i .. na.periferních. ...cévách., ......Vzhle.de.m._..k,.. j.ejich._ ochrannému působení proti ischemicky indukovaným poškozením jsou tyto sloučeniny vhodné rovněž jako léčiva pro léčení ischemií nervového systému, obzvláště centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčení apoplexie (záchvatu mrtvice) nebo mozkového edému. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné rovněž k léčení různých forem šoků, jako'je například alergický, kardiogenní, * ·
- 36 hypovolemický a bakteriální šok.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silným' inhibičním- působením na buněčnou proliferaci, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk z hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako účinná terapeutika pro onemocnění, při kterých představuje buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinu, a lze je tudíž použít jako antiatherosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, zvláště hyperplazii prostaty popřípadě hypertrofii prostaty.
Bylo zjištěno, že inhibitory výměnných systémů C1'/HCO3' závislého na Na+, popřípadě .matrium/hydrogenuhličitanových symporterů, mohou stimulovat dýchání pomocí zvýšení chemosenzibility dýchacích chemoreceptorů. Tyto chemoreceptory jsou do značné míry zodpovědné za udržování správné dýchací činnosti. Jsou v těle aktivovány hypoxií, poklesem pH a vzrůstem koncentrace C02 (hyperkapnií) a přizpůsobují minutový dechový objem. Dýchání je obzvláště náchylné k poruchám a ve velké míře závislé na aktivitě chemoreceptorů ve spánku.
Zlepšení stimulace dýchání (dýchacích popudů) pomocí stimulace chemoreceptorů látkami, které inhibují výměnu :....Cl.'/HCQ3l· _..rz.áv,i.sl.ou_.. na... Na’., .... _ye.de, _ .ke. .. .z.lep.še.rií. . .dýchání.. ...při následujících klinických stavech a onemocněních: narušení centrální stimulace dýchání (například centrální spánkové apnoe, náhlé smrti dětí, pooperační hypoxii), svalově podmíněných poruchách dýchání, poruchách dýchání po dlouhodobém umělém dýchání, poruchách dýchání při adaptaci na vysokohorské prostředí, obstrukčních a smíšených formách spánkové apnoe, akutních a chronických onemocněních plic spojených s hypoxií a hyperkapnií.
Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I mohou být přitom aplikována orálně, parenterálne, intravenózně, rektálně nebo prostřednictvím inhalace, přičemž výhodný způsob aplikace je závislý na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I lze přitom použít samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak v humánní medicíně.
Pro odborníka je na základě jeho odborných znalostí zřejmé, které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiva. Kromě rozpouštědel, činidel tvořících gely, čípkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů účinných látek lze použít například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňující činidla, látky upravující chuť, konzervační činidla, solubilizační přísady nebo barviva.
Pro orální použití se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a pomocí obvyklých způsobů se zpracují do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, zasunovatelné kapsle a vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škroby, obzvláště kukuřičný škrob. Přitom se může provádět příprava .jak_. ve . .f.o.r.mě , .suchého. ....tak,. ,rrovně ž._.. vlhké ho,,., granulátu.. ,J.ako.T olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo Živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou solubilizační přísady, emulgátory nebo další pomocné látky, upraví do formy roztoku, suspenze nebo • ·
- 38 emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický- roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol-_ .propanol,. glycerin. _ a. kromě .toho rovněž_ ,c.ukerné_ roztoky, jako jsou roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo rovněž směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo sprayů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je obzvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel.
Formulace může v případě potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od přibližně 0,1 do 10, obzvláště od přibližně 0,3 do 3 % hmot..
Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I a četnost podávání závisí na síle účinku a době trvání účinku použitých sloučenin, a kromě toho také na druhu a závažnosti léčeného onemocnění jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg / kg tělesné hmotnosti, zvláště 0,01 mg / kg tělesné hmotnosti, až nejvýše 10 mg / kg tělesné hmotnosti, zvláště 1 mg /kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí nemoci, například bezprostředně po zasaženi srdečním_infarktem,” mohou·· být” nutné rovněž ještě vyšší a především častější dávky, například až 4 dílčí dávky denně. Obzvláště při intravenózním použití, například u pacientů s infarktem na jednotce intenzivní péče, mohou být nutné dávky činící až 200 mg denně.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako jediné účinné látky nebo v kombinaci s jinými farmakologicky
9 9 9 9 · 9 ·· ·
999 9 9 9 ··♦ 99
9 * 9 9 9 9 99 účinnými sloučeninami.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli lze použít k dosažení výhodného terapeutického účinku rovněž spolu s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami k léčení nebo profylaxi výše uvedených onemocnění a stavů, zejména k léčení onemocnění srdečního a oběhového systému. Výhodná je kombinace s inhibitory výměnného systému Na^/H* (natrium/hydrogen-exchangers, NHE) nebo/a s účinnými látkami z jiných skupin látek vykazujících účinky na srdeční a oběhový systém.
Vynález se tedy dále týká zcela obecně kombinací a) inhibitorů NCBE nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí :S inhibitory NHE nebo/a jejich fyziologicky přijatelnými solemi; b) inhibitorů NCBE nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí s účinnými látkami z jiných skupin látek vykazujících účinky, na. srdeční a oběhový systém nebo/a jejich fyziologicky přijatelnými, solemi; jakož i c) inhibitorů NCBE nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí s inhibitory NHE nebo/a jejich fyziologicky přijatelnými solemi a s účinnými látkami z jiných skupin látek vykazujících účinky na srdeční a oběhový systém nebo/a jejich fyziologicky přijatelnými solemi. Výhodné jsou takové kombinace, ve kterých jsou použity inhibitory NCBE obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Známými účinnými látkami identifikovanými jako inhibitory NHE jsou -guanidinové - deriváty,- zejména-acylguan-idiny, mimo jiné jak je popsal Edward J. Gragoe, Jr. , DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine, J. WILEY and Sons (1983) , 303 až 341 nebo inhibitory NHE uvedené v DE 19737224.4.
Vhodnými inhibitory NHE jsou například rovněž benzoylguanidiny, jak jsou popsány v US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842,
US 5641792, US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522,
EP-A 602523, EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A 612723,
EP-A. 627413, EP-A 628543, ΞΡ-Α 640593, TJ J_J Λ. Λ. Λ. 640588,
EP-A 702001, EP-A 713864, EP-A 723956, EP-A 754680,
EP-A 765868, EP-A 774459, EP-A ' 794171, DE 19624178.2 a
DE 19713427,0; ortho-substituované benzoylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794172 a DE 19624178.2; ortho-aminosubstituované benzoylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 690048; isochinoliny, jak jsou popsány v EP-A-590 455; pětičlenné heterocykly s nakondenzováným benzenovým jádrem, jak jsou popsány v EP-A 639573; diacylsubstituované guanidiny, jak jsou popsány v EP-A 640587; acylguanidiny, jak jsou popsány v US 5547953; perfluoralkylové skupiny nesoucí fenylsubstituované guanidinové deriváty alkylpopřípadě alkenylkarboxylových kyselin, jak jsou popsány v US 5567734 a EP-A 688766; heteroarylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 676395; bicyklické heteroarylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 682017; indenoylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 738712; benzyloxykarbonylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 748 795; fluorfenylové skupiny nesoucí fenylsubstituované guanidinové deriváty alkenylkarboxylových kyselin, jak jsou popsány v EP-A 744397; substituované guanidinové deriváty skořicové kyseliny, jak jsou popsány v EP-A 755919; sulfonimidamidy, jak jsou popsány v EP-A 771 788; diguanidinové deriváty benzendikarboxylových kyselin, jak jsou popsány v EP-A 774458 a EP-A 774457; diguanidinové deriváty diarylkarboxylových kyselin, jak jsou popsány v EP-A 787717,- substituované guanidinové deriváty thiofenylalkenylkarboxylových kyselin, jak jsou popsány v EP-A 790 245; bis-ortho-substituované benzoylguanidiny, jak jsou popsány v DE 19621319.3; substituované 1- nebo 2-naftylguanidiny, jak jsou popsány v DE 19621482.3 a DE 19621483.1; indanylidinacetylguanidiny, jak jsou popsány v EP 96112275.1;' fenylsubstituované guanidinové deriváty alkenylkarboxylových kyselin, jak jsou popsány v DE 19633966.9; aminopiperidylbenzoylguani41
9*9* *9 9 99*9 «999 9 9 99 9999 · 9 9 9 · 9 ·9·
999 9 · 9 ··· ·*
99·**· · *·
999* 9* 99 ··· 9999 diny, jak jsou popsány v EP 667341; heterocykloxybenzylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 694537; ortho-substituované hpn ?nv1 mi an ί Η ί rivr . ..ίλΙγ. ίοηιι .nrůůaánv T7D _.Γ7 ΙΊ44 “3 Ί ·.. ητΐ-1η^_οιιΚαΐ-^_. tuované alkylbenzylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 699660; ortho-substituované heterocyklylbenzoylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 699666; ortho-substituované 5-methylsulfonylbenzoylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 708088; ortho-substituované 5-alkylsulfonylbenzoylguanidiny s 4-aminoskupinami jako substituenty, jak jsou popsány v EP-A 723963; ortho-substituované 5-alkylsulfonylbenzoylguanidiny s 4-merkaptoskupinami jako substituenty, jak jsou popsány v EP-A 743301; 4-sulfonyl- nebo 4-sulfinylbenzylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 758644; alkenylbenzoylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A. 760365; benzoylguanidiny s anelovanými cyklickými sulfonovými seskupeními, jak jsou popsány v DE 19548708; benzoyl-, polycyklické aroyl- a heteroaroylguanidiny,, jak jsou·popsány ve WO 9426709; 3-aryl/heteroarylbenzoylguanidiny, jak jsou popsány ve .WO 9604241; 3-fenylbenzoylguanidiny s bázickými amidovým seskupením v poloze 5, jak jsou popsány ve WO 9725310; 3-dihalogenthienyl- nebo 3-dihalogenfenylbenzoylguanidiny s bázickým substituentem v poloze 5, jak jsou popsány ve WO 9727183; 3-methylsulfonylbenzoylguanidiny s určitými aminosubstituenty v poloze 4, jak jsou popsány ve WO 9512584; deriváty amiloridu, jak jsou popsány ve WO 9512592;
3-methylsulfonylbenzoylguanidiny s určitými aminosubstituenty v poloze 4, jak jsou popsány ve WO 9726253; indoloylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 622356 a EP-A 708091; indoloyl-
•P guanidiny s anelovaným dalším kruhovým systémem, jak j sou
'· popsány v EP 787728; deriváty methylguanidiny, jak j sou
popsány ve WO 9504052; 1,4-benzoxazinoylguanidiny, jak jsou
popsány v EP- A 719766; 5-brom-2.-naf toylguanidiny, jak jsou
popsány v JP 8225513; chinolin-4-karbonylguanidiny s feny-
lovým zbytkem v poloze 2, jak jsou popsány v EP-A 726254; cinnamoylguanidiny, jak jsou popsány v JP 09059245; propenoylguanidiny se substituentem na bázi naftalenu, jak jsou popsány v JP 9067332; propenoylguanidiny se substituentem na bázi indolu, jak jsou popsány v JP 9067340; nebo heteroaryl__ . . substituované^ akryloylguanidiny. .. jak. jsou- popsány.^ ve
WO 9711055, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodnými inhibitory NHE jsou sloučeniny uvedené ve výše vyjmenovaných dokumentech jako výhodné. Obzvláště ř výhodné jsou sloučeniny cariporid (HOE642), HOE 694,
EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550 a KBR-9032, jakož i ř: jejich fyziologicky přijatelné soli.
Mezi příklady skupin účinných látek vykazujících účinky na srdeční a oběhový systém, které lze výhodně terapeuticky kombinovat s inhibitory NCBE nebo je lze dále kombinovat s kombinacemi inhibitorů NCBE a inhibitorů NHE, patří blokátory beta-receptorů, antagonisté vápníku, inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin, blokátory receptoru angiotensinu, kličková diuretika, thiazidová diuretika, diuretika šetřící .draslík, antagonisté. aldosteronu, jak se používají například ke snižování krevního tlaku, jakož i srdeční glykosidy nebo jiná činidla zvyšující sílu kontrakcí k léčení srdeční nedostatečnosti a městnavého selhání srdce, jakož i antiarytmika skupin I - IV, nitráty, KAT?-otvírače, KATP-blokátory, inhibitory veratridinem aktivovatelného sodíkového kanálu atd. Tak jsou vhodné například: betablokátory propanolol, atenolol, metoprolol; antagonisté vápníku diltiazem-hydróchlorid, verapamil-hydrochlorid, nifedipin; inhibitory ACE . captopril, enalapril, ramipril; tranfolapril, quinapril, .ii spirapril, výhodně ramipril nebo ’ trandolapril;” antagonisté • receptoru angiotensinu II losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, candesartan, irbesartan; kličková diuretika furosemid, piretanid, torasemid; thiazidová diuretika hydrochlorothiazid, metolazon, indapamid; diuretika šetřící draslík amilorid, triamteren, spironolakton; srdeční glykosidy digoxin, digitoxin, strophanthin; antiarytmika amiodaron, sotalol, bretylium, flecainid; nitrát glycerol43
• • · 41 * • « 4«
• 9 · • • «
• • · · • · • • ·♦· • ·
• ♦ ♦ • · « ♦ • ·
♦ · ··· ·« *·
-trinitrát; K+(ATP)-otvírač cromakalim, lemakalim, nocorandil, pinacidil, minoxidil; a inhibitory veratridinem aktivo-*** vatelného-sodíkového kanálu. · Ί,L—. .
Jedním z příkladů takových zejména výhodných partnerů pro kombinace s inhibitory NCBE jsou blokátory neinaktivovaného (nicht-inaktivierenden) sodíkového kanálu (veratridinem aktivovatelného sodíkového kanálu). Kombinace inhibitoru , NCBE s blokátorem neinaktivovaného sodíkového kanálu _ (veratridinem aktivovatelného sodíkového kanálu) je vhodná k , profylaxi infarktu a opakování infarktu (reinfarktu) a léčení infarktu, jakož i k léčení angíny pectoris a inhibici ischemicky indukovaných srdečních arytmií, tachykardie a vzniku a udržování komorové fibrilace, přičemž kombinace inhibitoru1, NCBE s blokátorem neinaktivovaného sodíkového kanálu rovněž preventivně inhibují nebo silně snižují pa-tofyziplogické procesy při vzniku ischemicky indukovaných poškození. Díky jejich zesílenému ochrannému působení proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavům lze kombinace inhibitoru NCBE s blokátorem neinaktivovaného sodíkového kanálu podle vynálezu v důsledku zvýšené inhibice proudění Na+ do buněk použít jako léčiva k léčení všech akutních nebo chronických poškození vyvolaných ischemií nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiva pro operační zákroky, například při transplantacích orgánů, přičemž kombinace inhibitoru NCBE s blokátorem neinaktivovaného sodíkového kanálu lze použít jak ϊ;
- pro- -oc-hranu· * orgánů ..-.-v·-.-dárci- .-před,-odebrání m_.orgánů_a. v_.p.růběhu odebírání orgánů, pro ochranu odebraných orgánů například rovněž při jejich skladování ve fyziologických tekutinách, tak i při převedení do organismu příjemce. Kombinace inhibitoru NCBE s blokátorem neinaktivovaného sodíkového kanálu jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků například na srdci, jakož i na periferních cévách. V důsledku jejich ochranného působení proti ischemicky indukovaným poškozením'
• 4 • · 4« • 4* 44
•
• 4 • • 4 4 4 · • 4
• 4 4 4 4 • • • '4 4 4 • •
• • ’ 4 4 4 4 • 4 •
44·· • 4 4 4 44 4 • 4 • 4
jsou kombinace inhibitoru NCBE s blokátorem neinaktivovaného sodíkového kanálu vhodné rovněž jako léčiva k léčení ischemií nervového* systému,'· ^zejména centrálního ...nervového systému,, přičemž jsou vhodné k léčení apoplexie nebo mozkového edému. Kromě toho jsou kombinace inhibitoru NCBE s blokátorem neinaktivovaného sodíkového kanálu podle vynálezu vhodné rovněž k léčení různých forem šoků, jako je například alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální šok.
• . Kromě jejich použití jako pevné kombinace se vynález . týká rovněž současného, odděleného nebo časově odstupňovaného použití inhibitorů NCBE s inhibitory NHE nebo/a dalšími účinnými látkami z jiné skupiny účinných látek vykazujících účinky na srdeční a oběhový systém k léčení výše uvedených onemocnění.
Vynález se dále týká farmaceutického, přípravku, který obsahuje a) inhibitor NCBE a inhibitor NHE .nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli; nebo b) inhibitor NCBE a dále účinnou látku z jiné skupiny účinných látek vykazujících / účinky na srdeční a oběhový systém nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli; nebo c) inhibitor NCBE, inhibitor NHE a dále účinnou látku z jiné skupiny účinných látek vykazujících účinky na srdeční a oběhový systém nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné jsou farmaceutické přípravky, které obsahují jako inhibitor NCBE sloučeninu obecného vzorce I nebo/a její ·· — - - fyziologicky·-při j atelnou .sůl-------- ...___... .........
„ Kombinovaným použitím může být účinek jedné složky kombinace danou druhou složkou potenciován, což znamená, že je účinek nebo/a doba působení kombinace nebo přípravku podle vynálezu silnější popřípadě trvalejší než účinek nebo/a doba působení daných složek jednotlivě (synergický efekt). To vede při kombinovaném použití ke snížení dávky jednotlivých složek kombinace, ve srovnání s jejich použitím odděleně. Kombinace
4 9 99 4· 4 • 4 44
9 4 9 9 4 9 4 4 4 4 4 4
• 9 9 4 4 4 • 4 4«
9 9 9 9 4 4 4 9 999 • 4
• • * 4 4 4 9 • •
99 99 4« 99 «44 99 44
a přípravky podle vynálezu tak vykazují tu výhodu, že lze podstatně snížit aplikovaná množství účinných látek a odstranit-popřípadě silně*snížit nežádoucí vedlejší účinky.
Vynález se dále týká obchodního balení, které obsahuje jako farmaceuticky účinnou látku a) inhibitor NCBE a inhibitor NHE nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli; nebo b) inhibitor NCBE a dále účinnou látku z jiné skupiny účinných látek vykazujících účinky na srdeční a oběhový systém nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli; nebo c) inhibitor NCBE, inhibitor NHE a dále účinnou látku z jiné skupiny účinných látek vykazujících účinky na srdeční a oběhový systém nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli, spolu s pokyny pro použití těchto účinných látek v kombinaci k současnému, oddělenému nebo časově odstupňovanému použití k léčení nebo profylaxi výše uvedených onemocnění, zejména k léčení onemocnění.srdečního a oběhového systému.
Výhodná jsou obchodní balení, která obsahují jako inhibitory NCBE sloučeniny obecného vzorce I.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu lze připravit například tak, že se buď intenzivně míchají jednotlivé složky ve formě prášku, nebo že se jednotlivé složky rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například nižším alkoholu, a rozpouštědlo se poté odstraní.
Hmotnostní poměr inhibitoru NCBE k inhibitoru NHE' nebo látce působící na srdeční a oběhový systém v kombinacích a přípravcích podle vynálezu činí účelně'1 : 0,01 áž Ϊ’ Γ'ΓΟΌ, výhodně 1 : 0,1 až 1 : 10.
Kombinace a přípravky podle vynálezu obsahují celkově výhodně 0,5 - 99,5 % hmot., zejména 4 - 99 % hmot), těchto účinných látek.
I
Při použití podle vynálezu pro savce, výhodně.lidi, se ddávky různých účinných složek pohybují například v rozmezí
9· 9999 · 9 · 99
9 9 *9 • 9 9 * 99 >•999 9999 9999 od 0,001 do 100 mg na kg a den.
Příklady provedení vynálůezu
Seznam zkratek:
DCI desorpční chemická ionizace El ionizace nárazem elektronů
ES elektrosprayová ionizace
FAB ionizace rychlými neutrálními částicemi
Obecný předpis pro přípravu sulfonylkyanamidú ze sulfonamidů
Sulfonamid použitý jako výchozí materiál se rozpustí v bezvodém acetonitrilu v množství 10 ml/mmol, přidají se 3 molární ekvivalenty uhličitanu draselného a přikape se jeden molární ekvivalent 5N roztoku bromkyanu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem až do úplného proběhnutí reakce (typická reakční doba činí 1-6 hodin) . Poté se reakční směs bez dalšího zpracovávání podrobí chromatografii na silikagelu.
Příklad 1
Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-(2'-kyanaminosulfonylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
975 mg·, ethylesteru 1-[ [2'-(aminosulfonyl) (1, l'-bifenyl) -4-yl] methyl]-2-butyl-4-(methylthio)-l-H-imidazol-5-karboxylové kyseliny (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) se rozpustí k
i .
·· 99 ·· 9 9999 • · V 9 « · 9 *9**9
999 »9 9 9 ·99 • · 999 9 9 9 9 * 9 99 • >9999 9 99
99 9* *9 999 9999 v 10 ml bezvodého acetonitrilu, poté se přidá 276 mg uhličitanu draselného a 2 ml IN roztoku bromkyanu v acetonitrilu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla, a získá se 780 mg bezbarvé amorfní pevné látky, která stáním krystalizuje za rozkladu. Produkt taje za rozkladu při teplotě 111° C.
R£ (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,20
Hmotová spektrometrie (FAB): 513 (M+H)+
Příklad 2
Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-(3'-kyanaminosulfonylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
a) 3-brom-N-dimethylaminomethylenbenzensulfonamid
20,3 g' 3-břombeňzensňlfónamidu se' rozpustí ve 1'20 ml N,N-dimethylformamidu a při teplotě místnosti se přikape 57 ml dimethylformamid-dimethylacetalu. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a poté se nechá stát po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Reakční směs se poté vylije do 1,2 1 vody, směs se míchá po dobu 90 minut a bila sraženina se odfiltruje. Produkt se vysuší ve vakuu při teplotě 50° C, čímž se získá 20,5 g bílých krystalů o teplotě tání 122° C.
44 ·♦ • 4 4 44 4 4
• 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4
• · 4 • • 4 4 4 4 4
4*4 4 4 4 4 4 44« 4 4
a · · 4 4 • 4 4
••«4 ♦· «4 4 4 4 • 4 4 4
Rf (ethylacetat) = 0,59
Hmotová spektrometrie (DCI): 291 (M+H)+ — * - - ·φ· 'W*·* · — · ··-.> M lili i l
b) Dimethylaminomethylenamid 4-methylbifenyl-3-sulfonové kyseliny
2,9 g 3-brom-N-dimethylaminomethylenbenzensulfonamidu, 1,5 g p-tolylboronové kyseliny, 112 mg octanu paladnatého a 224 mg trifenylfosfinu se rozpustí v 60 ml toluenu a 17 ml ethanolu. Přidá se 10 ml 2N vodného roztoku uhličitanu , sodného a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin.
Reakční smě se. vyjme 150 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 150 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Poté se roztok vysuší nad síranem sodným ,· a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití methylterc.butyletheru jako elučního činidla se získá 1,8 g bezbarvé pěny.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1)= 0,22
Hmotová spektrometrie (DCI): 302 (M+H)+
c) Dimethylaminomethylenamid 4'-brommethylbifenyl-3-
- sulfonové kyseliny
1,7 g dimethylaminomethylenamidu 4-methylbifenyl-3-sulfonové kyseliny se rozpustí ve 30 ml chlorbenzenu, při teplotě 130° C se přidá 1,0 g N-bromsukcinimidu jakož i 10 mg w benzoylperoxidu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu .30 _^i^u.t._R^kgní..asrněs _se^vyjme. 150,,_ml.. ethyla_cetátu _a__promyje w’ se dvakrát vždy 15 0 ml směsi nasyceného vodného roztoku ’ uhličitanu sodného a nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného v poměru 8 : 1. Vodná fáze se poté ještě dvakrát extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití methylterc.butyletheru jako elučního činidla se získá 1,6 g
44 • 4 • · 4 4« 4»
• 4 4 4 44 4 4 4 4
• • 4 4 4 4 * 4 4«
• • 4 4 4 • 4 4 444 4 4
• 4 JI • • 4 a 4 4
44«· • 4 4« «4* 4* 44
světle.žlutého oleje.
Rf (ethylacetát) = 0,59
Hmotová spektrometrie (DCI): 291 (M+H) +
d) Ethylester 2-butyl-3-[3(dimethylaminomethylensulfamoyl)bifenyl-4-ylmethyl]-5-(methylthio)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny * 1,6 g dimethylaminomethylenamidu 4-brommethylbifenyl-3-sulfonové kyseliny, 990 mg ethylesteru 2-butyl-5-methylthio-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny (J. Med. Chem. 1995,.
38, 2357) a 570 mg uhličitanu draselného se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti ve 12 ml N,N-dimethylformamidu a ‘ směs se poté nechá stát přes noc. Následně se reakční směs s míchá po dobu dalších 6 hodin při teplotě místnosti, poté se vylije do 125 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 125 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromátografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 : 1 jako elučního čindila se získá 1,1 g bezbarvého oleje.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1) =0,10
Hmotová spektrometrie (ES): 543 (M+H)+ í-'ΐ e) Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-(3-sulfamoylbifenyl______________........ T-4-ylmethyl) -3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny...........
1,1 g ethylesteru 2-butyl-3-[3'-(dimethylaminomethylensulfamoyl)bifenyl-4-ylmethyl]-5-(methylthio)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 20 ml methanolu a přidá se 10 ml nasyceného vodného roztoku chlorovodíku. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, poté se pomocí 6N vodného roztoku hydroxidu sodného upraví pH na hodnotu 5 - 6, směs se naředí 5 0 ml vody a třikrát se • · · · *
φ φ φφ φφφφ φ φ extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá 950 mg bezbarvé pěny.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1) = 0,38
Hmotová spektrometrie (ES): 488 (M+H)+
f) Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-(3'-kyanaminosulfonylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylově kyseliny
720 mg ethylesteru 2-butyl-5-methylthio-3-(3'-sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů, čímž se získá 550 mg amorfní pevné látky.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,38
Hmotová spektrometrie (ES): 513 (M+H)+
Titulní sloučeniny z příkladů 3 - 9 se syntetizují analogicky jako v příkladu 2:
Příklad 3
Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-(4'-kyanaminosulfonylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 244° C.
R£ (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,17
Hmotová spektrometrie (ES): 513 (M+H)+
Příklad 4
Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-(2'-kyanaminosulfonylbif enyl-3 -ylmethyl) -3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 118° C.
R£ (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,19
Hmotová spektrometrie (ES): 513 (M+H)+
Příklad 5
Ethýlester - 2-butyl- 5-methylthio-3-(3kyanaminosulfonylbifenyl-3-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 112° C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,15
Hmotová spektrometrie (ES): 513 (M+H)4
Příklad 6
Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-(4-kyanaminosulfonylbifenyl-3-ylmethyl)-3H-imidazol~4-karboxylové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 120° C.
Rf {směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,36
Hmotová spektrometrie (ES): 513 (M+H) +
Příklad 7
Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-(2'-kyanaminosulfonylbifenyl-2-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 105° C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,23
Hmotová spektrometrie (ES): 513 (M+H)+
Příklad 8
Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-(3-kyanaminosulfonylbifenyl-2-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 108° C.
R£ (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,27
Hmotová spektrometrie (ES): 513 (M+H)+
Příklad 9
Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-(4'-kyanaminosulfonylbifenyl-2-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 116° C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,23
Hmotová spektrometrie (ES): 513 (M+H)+
Titulní sloučenina z příkladu 10 se syntetizuje . analogicky jako v příkladu 2 z ethylesteru 2-cyklopropyl-5.>· -methylthio-3-(4'-sulfamoylbifenyl-2-ylmethyl)-3H-imidazol-4 karboxylové kyseliny:
Příklad 10
Ethylester 2-cyklopropyl-5-methylthio-3-(2'-kyanaminosulfonylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny • · ·4 4 4 · ···· • · 4 · « · 4 4 ♦ ♦* · 4 4 f · 4 ·44 •4 444 4 4 4 44444 >444 4· 44 444 44··
Teplota tání produktu činí více než 260° C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,30
Hmotová spektrometrie (ES): 497 (M+H)*
Příklad 11
4'- (4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid
a) Dimethylaminomethylenamid 4'-(4-chlor-5-formyl~2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonové kyseliny
2,1 g 4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazolu (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 3,8 g dimethylaminomethylenamidu 4'-brommethylbifenyl-2-sulfonové kyseliny (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) a 2,8 g uhličitanu draselného se v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu míchá po dobu 30 hodin při teplotě ·· místnosti. Reakční směs se vylije do 500 ml vody a dvakrát se extrahuje vždy 250 ml ethylacetátu. Poté se organická fáze promyje„ 100. ml vody, vysuší se,, nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití methylterc.butyletheru jako elučního činidla se získá 1,9 g bílého krystalického prášku o teplotě tání 193° C.
Rf (methylterc.butylether) = 0,19
Hmotová spektrometrie (ES): 507 (M+H)+
b) 4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)- bifenyl-2-sulfonamid
1,9 g dimethylaminomethylenamidu 4(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonové kyseliny se rozpustí ve 20 ml ethanolu a přidá se 20 ml nasyceného vodného roztoku chlorovodíku. Směs.se ‘zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem, poté se těkavé složky odstraní ve vakuu, směs se vyjme 200 mml vody, vodným roztokem hydroxidu sodného se upraví pH na hodnotu 7, směs se míchá po dobu 1 hodiny a odsaje se sraženina. Produkt se vysuší ve vakuu, čímž se získá 1,7 g bezbarvé pevné látky, tající za rozkladu při teplotě 215° C.
Rf (methylterc.butylether) = 0,57
Hmotová spektrometrie (FAB) : 452 (M+H)+
c) 4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimida_zol-l-ylmethyl)_- bifenyl-2-sulfonylkyanamid i
800 mg 4''-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamidu se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů, čímž se získá 650 mg amorfní pevné látky.
R£ (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,18
1’ *· 99 • ♦ ·
• · • ♦ · · • · · ·
• * *·· Φ · ·
9 9 ♦ • · ·♦
Hmotová spektrometrie (ES): 477 (M+H)*
Příklad 12
4'-(4-methoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2- sulfonylkyanamid
O
a) 4'-(4-methoxy-5-formyl~2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamid
700 mg 4- (4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamidu (příklad 11b) a 620 mg hydroxidu sodného se rozpustí v 10 ml methanolu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme 20 ml vody, pomocí vodného roztoku chlorovodíku se pH upraví na hodnotu 7, a odfiltruje se sraženina. Tato sraženina se vysuší ve vakuu, čímž se získá 650 mg bezbarvé pevné látky o teplotě tání 188° C.
Rf (směs diisopropyletheru a methylterc.butyletheru v poměru 1:1)= 0,26
Hmotová spektrometrie (FAB): 448 (M+H)+
b) 4'-(4-methoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)- bifenyl-2-sulfonylkyanamid
650 mg 4'-(4-methoxy~5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmet4* ·· «· β · · 4 4 4 « · « 4 4 • · 4 4 4 4
4 4 4 4
4* 4 · · ··»
- 58 4 4 44 4
4 4 44
4 444 « 4 4 4 44
4 44
4 4 4 44 4 hyl)bifenyl-2-sulfonamidu se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidu ze sulfonamidů, čímž se získá 600 mg amorfní pevné látky.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,18
Hmotová spektrometrie (ES): 472 (M+H)*
Příklad 13
Ethylester 2-butyl-3-(2'-kyanaminosulfonylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
a) Ethylester 1-[[2'-(aminosulfonyl)(1,l'-bifenyl)-4-yl]methyl]-2-butyl-l-H-imidazol-5-karboxylové kyseliny
244 mg ethylesteru 1-[ [2'-(aminosulfonyl) (1,1'-bifenyl) -4-yl]methyl]-2-butyl-4-(methylthio)-l-H-imidazol-5-karboxylové kyseliny (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) se rozpustí v 10 ml ethanolu a přidá se 200 mg Raney-niklu. Poté se směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, přidá se dalších 200 mg Raney-niklu a směs se znovu vaří pod zpětným chladičem po dobu v3 ' hodin. ’ Zbytek' se ódfiltrůjV“ a' rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 200 mg bezbarvého oleje.
Rf (směs methylterc.butyletheru a diisopropyletheru v poměru 1:1)= 0,12
Hmotová spektrometrie (FAB): 442 (M+H)*
b) Ethylester 2-butyl-3-(2'-kyanaminosulfonylbifenyl-4-
-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
140 mg ethylesteru 1-[[2'-(aminosulfonyl)(1,l-bifenyl)-4-yl]methyl]-2-butyl-l-H-imidazol-5-karboxylové kyseliny se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů, čímž se získá 90 mg bílých krystalů, tajících za rozkladu při teplotě 121° C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1) = 0,20
Infračervené spektrum (ON) : 2174,7 cm'1
Hmotová spektrometrie (ES): 467 (M+H)+
Příklad 14
4(2-butyl-5-kyan-4-methoxyimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid
a) 4'-[2-butyl-5-(hydroxyiminomethyl)-4-methoxyimidazol-1-ylmethyl]bifenyl-2-sulfonamid
4,1 g 4-(4-methoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-1-ylmet- r hyl)bi-fen-yl-2—sulfonami-du- (příklad-- l-2a)·-se rozpustí v 500- ml methanolu a přidá se 3,3 g hydroxylamin-hydrochloridu a 1,2 g 1,4-diazabicyklo-[2,2,2]-oktan. Směs se míchá po dobu 11 hodin při teplotě místnosti, poté se přidá 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 400 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Získá se 4,5 g bezbarvého oleje.
• V ·· • ·· ve « · · ·· • « v λ ♦♦ e · « ·· • v · * ««* · • V» v v v · »v v · • · · ·
V v 4 · · V · • v ·· ·· 4»··
Rf (směs methylterč.butyletheru a toluenu v poměru 1:1)= = 0,32
b) Acetylamid 4'-(2-butyl-5-kyan-4-methoxyimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonové kyseliny
210 mg 4-[2-butyl-5 -(hydroxyiminomethyl)-4-methoxyimidazol-l-ylmethyl]bifenyl-2-sulfonamidu se rozpustí ve 4 ml pyridinu a přidají se 4 ml acetanhydridu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 170 minut, poté se vylije do 200 ml ledem vychlazeného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje vždy 80 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 230 mg bezbarvého oleje.
Rf (směs methylterc.butyletheru a toluenu v poměru 1:1)= = 0,14
Hmotová spektrometrie (FAB): 467 (M+H)+
c) 4'-(2-butyl-5-kyan-4-methoxyimidazol-l-ylmethyl)bi- fenyl -2 - sulfonamid
2,1 g acetylamidu 4'-(2-butyl-5-kyan-4-methoxyimidazol-1-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonové kyseliny se suspenduje ve 40 ml 20% vodného roztoku kyseliny sírové a směs se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs nakape do 400 ml 2/3M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného ve vodě a třikrát se extrahuje vždy 300 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo' se odstraní ve ”vakuu.Chromatografičkým'zpracováním 'na silikagelu za použití methylterc.butyletheru jako elučního činidla se získá 1,6 g bezbarvého oleje.
Rf (methylterc.butylether) = 0,48
d) 4'-(2-butyl-5-kyan-4-methoxyimidazol-l-ylmethyl)- bifenyl-2 -sulfonylkyanamid
360 mg 4'-(2-butyl-5-kyan-4-methoxyimidazol-l-ylmeť- 61 -
• 4 *4 44 4 49 94
« « • 4 4 * • 4 4 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4
4 • • 4 4 4 • 444 9 4
« • 4 4 4 9 • 9
444» 4* «4 444 9« 44
hyl)bifenyl-2-sulfonamidu se podrobí reakci podle obecného předpisu, pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů, čímž se získá 300 mg bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 160° C. Reakční doba činí 1 hodinu.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1) =0,27
Infračervené spektrum (C=N) : 2177,2 cm'1
Hmotová spektrometrie (ES): 450 (M+H) +
Příklad 15
4(2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid
a)
4'-(2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl -2-sulfonamid
10,6 g dimethylaminomethylenamidu 4X-(2-butyl-4-chlor...... -.5 - formy 1-imidazol -1- y Ime thy l-)bif enyl - 2 - sul f onové ' kyseliny (J;
Med. Chem. 1995, 38, 2357) se rozpustí ve 200 ml methanolu a přidá se 100 ml nasyceného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem, po ochlazení se 2N vodným roztokem hydroxidu sodného upraví pH na hodnotu 5 - 6 a směs se čtyřikrát extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 9,2 g bezbarvého oleje.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 : 1) =0,46
b) 4' ~ (2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid
160 mg 4'-(2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamidu se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidu, čímž se získá 110 mg bílých krystalů, tajících za rozkladu při teplotě 135° C. Reakční doba činí 75 minut.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1) = 0,28
Infračervené spektrum (C=N) : 2176,9 cm-1
Hmotová spektrometrie (ESI): 457 (M+H)+
Titulní sloučeniny' z příkladů 16 - 19 se syntetizují analogicky jako v příkladu 1:
Příklad 16
Ethylester 5-methylthio-2-propyl-3-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 165° C.
R£ (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1) = 0,42
Infračervené spektrum (C=N) : 2178,6 cm'1
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9
4 9 9 9 * 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9 9 9*9 9 9
9 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 99 9 99 9 ·
- 63 Hmotová spektrometrie (ES): 499 (M+H)+
Příklad 17
Ethylester 2-ethyl-5-methylthio-3-(2'-kyanaminosulfonylbifenyl -4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
S
Produkt taje za rozkladu při teplotě 94° C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1) =0,38
Infračervené spektrum (ON): 2173,3 cm'1
Hmotová spektrometrie (ES): 485 (M+H)+
Příklad 18
Ethylester 2-methyl-5-methylthio-3-(2'-kyanaminosulfonylbifenyl-4-ylmethyl) -,3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 169° C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1) =0,29
Infračervené spektrum (C=N) : 2173,0 cm'1
Hmotová spektrometrie (ES): 471 (M+H)*
Příklad 19
Ethylester 2-isopropyl-5-methylthio-3-(2'-kyanaminosulfonylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 276° C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1) =0,28
Infračervené spektrum (C=N) : 2178,8 cm'1
Hmotová spektrometrie (ES): 499 (M+H)+
Příklad 20
Isopropylester 2-butyl-5-methylthio-3-(2'-kyanaminosulfonylbifenyl-4,-ylmethyl)--3H--imidazol^4-.karboxylové -kyseliny . -
a) Isopropylester 2-butyl-5-methylthio-3-(2'-sulfamoyl- bifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny '•'I ml isopropanolu
Směs poté
Směs a přidá se 590 μΐ po dobu 9 hodin dalších 590 μΐ hodin isopropoxidu titanizpětným chladičem se se vaří se přidá se opět vaří po dobu isopropoxidu pod zpétným isopropoxidu pod zpětným
980 mg ethylesteru 2-butyl-5-methylthio-3-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny se rozpustí v 10 titaničitého.
chladičem a titaničitého.
chladičem a poté se znovu přidá 1,2 ml čitého.
reakční směs vylije do 200 hydrogenuhličitanu sodného a třikrát extrahuje vždy 150 ml nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla se
Po dalších 11 hodinách varu pod ml nasyceného vodného roztoku naředí se 200 ml vody. Směs se ethylacetátu, extrakt se vysuší rozpouštědlo se odstraní ve za použití získá 420 mg bezbarvého oleje.
(směs methylterc.butyletheru, n-heptanu a trichlormethanu v poměru 2 : 1 ; 1) =0,36
b)
Isopropylester 2-butyl-5-methylthio-3-(2-kyanaminosulfonylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
410 mg isopropylesteru 2-butyl-5-methylthio-3-(2-sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonyíkyanamidú ze suífónamidů’,’ čímž se získá' 310 mg bílých krystalů, tajících za rozkladu při teplotě 113° C. Reakční doba činí 2 hodiny.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1) =0,16
Infračervené spektrum ik
Hmotová spektrometrie i
(C=N): 2178,2 cm (ES): 527 (M+H) t ř
Příklad 21
Ethylester 2-butyl-3- (2'-methyl-5'-kyanaminosulfonylbifenyl-4-ylmethyl)-5-methylthio-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
a) 4,4,5,5-tetramethyl-2-p-tolyl-[1,3,2]dioxaborolan
1,4 g p-tolylboronové kyseliny, 1,2 g pinakolu a katalytické množství (zhruba 2 mg) p-toluensulfonové kyseliny se třikrát suspenduje vždy, ve 4 0 ml toluenu a těkavé složky se vždy odstraní ve vakuu. Nakonec se zbytek vysuší v mírném vakuu a získá se 2,0 g světle žlutého oleje,
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1) =0,86
b) 2-(4-brommethylfenyl)-4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2] - dioxaborolan
2,0 g 4,4,5,5-tetramethyl-2-p-tolyl-[1,3,2]dioxaborolanu se rozpustí v 50 ml chlorbenzenu a při teplotě varu se po částech přidá 1,7 g N-bromsukcinimidu a 5 mg benzoylperoxidu. Směs ~ se vaří poď zpětným 'chladičem podcbú ” 4 hodin a' po ochlazení se naředí 200 ml ethylacetátu. Směs se dvakrát promyje vždy 100 ml směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného vodného rotzoku síranu sodného ' v poměru 8 : 1, poté se vodná fáze ještě dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu a smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a chromatografickým zpracováním na silikaaZ· gelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla se získá 1,6 g světle žlutého oleje.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4) = 0,55
Hmotová spektrometrie (DCI): 297 (M+H)+
c) Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-[4-(4,4,5,5-tetra- methyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
1,5 g 2-(4-brommethylfenyl)-4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2] dioxaborolanu, 1,2 g ethylesteru 2-butyl-5-methylthio-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny (J. Med. Chem. 1995, 38,
2357) a 700 mg uhličitanu draselného se míchá v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 14 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, naředí se 200 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad .síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 ·. 4 jako elučního činidla se získá 1,4 g bezbarvého oleje.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2) =0,29
Hmotová spektrometrie (FAB): 459 (M+H)+
d) Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-[4-(dihydroxyboryl)benzyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
1,2 f ethylesteru 2-butyl-5-methylthio-3-[4-(4,4,5,5 — -tetramet hylj 1 ,T3'/2 ]’dřoxaborola’n-2-yl Ibenzyl]·-3Ή-imidazbr-4--’
-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a přidá se 260 μΐ diethanolaminu. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, a poté se na ni 4 hodiny působí ultrazvukovou čistící lázní při teplotě místnosti. Poté se přidá dalších 260 μΐ diethanolaminu a směs se znovu vloží do ultrazvukové Čistící lázně na další 2 hodiny. Poté se směs míchá po dobu 14 hodin při teplotě místnosti a odfiltruje se
φ φ φ φ φφ ΦΦ· φφ *· • φ * φ · φ φ ΦΙ ΦΦ sraženina. Tato sraženina se vyjme 50 ml polovičně koncentrovaného vodného roztoku hydrogensíranu sodného a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Poté se provede extrakce třikrát vždy 150 ml ethylacetátu, extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 390 mg amorfní pevné látky.
Rf (ethylacetát) = 0,62
Hmotová spektrometrie (FAB, + glycerin): 433 (M+56+H)4
e) 3-brom-4-methylbenzensulfonamid g 3-brom-4-methylanilinu se suspenduje ve 22 ml vody a přikape se 22 ml nasyceného vodného roztoku chlorovodíku. Směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě místnosti, poté se ochladí na teplotu -10° C a při této teplotě se přikape roztok 4,1 g dusitanu sodného.v 15 ml vody. Směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -15° C, po částech se přidá k suspenzi 916 mg dihydrátu chloridu měďnatého a poté se při teplotě místnosti přidá 92 mg chloridu měďného v nasyceném roztoku oxidu siřičitého v ledové kyselině octové. Reakční směs se pomalu zahřívá na vodní lázni tak dlouho, až se přestane vyvíjet dusík. Poté se směs třikrát extrahuje vždy 250 ml diethyletheru, organická fáze se dvakrát promyje vždy 80 ml vody a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme 75 ml acetonu, ochladí se na teplotu 0° Ca při této teplotě se pomalu přikapává nasycený vodný roztok amoniaku, až pH dosáhne hodnoty 10. přitom' “ 'šé......vysřázi'šřaž’éniná,” která' se ” odfiltruje” a překrystaluje z methylterc.butyletheru. Získá se 2,5 g bílých krystalů o teplotě tání 1569 C.
Rf (diisopropylether) = 0,30
Hmotová spektrometrie (DCI): 250 (M+H)+
f) 3-brom-N-dimethylaminomethylen-4-methylbenzensulfonamid
7,7 g 3-brom-4-methylbenzensulfonamidu se rozpustí v ml Ν,Ν-dimethylformamidu a při teplotě místnosti se přikape 20,5 ml dimethylformamid-dimethylacetalu. Směs se míchá po dobu 4,5 hodiny při teplotě místnosti, poté se produkt odsaje a vysuší ve vakuu. Získá se 9,0 g světle žlutých krystalů o teplotě tání 162° C.
Rf (ethylacetát) = 0,48
Hmotová spektrometrie (ES): 305 (M+H)+
g) Ethylester 2-butyl-3-[5'-(dimethylaminomethylensulfamoyl)-2'-methylbifenyl-4-ylmethyl]-5-methylthio-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
390 mg ethylesteru 2-butyl-5-methylthio-3-[4-(dihydroxyboryl)benzyl]-3H-imidazol~4-karboxylové kyseliny, 288 mg 3-brom-N-dimethylaminomethylen-4-methylbenzensulfonamidu, mg octanu paladnatého a 28 mg trifenylfosfinu se suspenduje v 6 ml toluenu a 1,6 ml ethanolu a přidá se 940 μΐ 2M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs vaří po dobu
5,5 hodiny pod zpětným chladičem, vylije se do 200 ml polovičně koncentrovaného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vždy 150 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu se získá 150 mg bezbarvého oleje.
Rj ’ '( směs ethyračetátu’ á n-hěptahů'_v’_po’mě'rú_'2’'· T’i’)’r-’= ’071'9’.......
Hmotová spektrometrie (ES): 557 (M+H)+
h) Ethylester 2-butyl-3-[5'-sulfamoyl-2'-methylbifenyl-4-ylmethyl]-5-methylthio-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
140 mg ethylesteru 2-butyl-3-[5'-(dimethylaminomethylensulf amoyl)-2'-methylbifenyl-4-ylmethyl]-5-methylthio~3H- 70 • »·
-imidazol-4-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 2,5 ml methanolu a přikape se 1,3 ml nasyceného vodného roztoku chlorovodíku. Reakční směs se poté vaří po dobu 75 minut pod zpětným chladičem, 6N vodným roztokem hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 6 a směs se naředí 50 ml vody. Směs se pětkrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu, extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá ’ se 110 mg amorfní pevné látky.
«
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 : 1) =0,44
Hmotová spektrometrie (ES): 502 (M+H)+
i) Ethylester 2-butyl-3-(2'-methyl-5'-kyanaminosulfonylbifenyl-4-ylmethyl)-5-methylthio-3H-irnidazol-4-karboxylové kyseliny
100 mg ethylesteru 2-butyl-3-[5‘-.sulfamoyl-2'-methylbifenyl-4-ylmethyl]-5-methylthio-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů, čímž se získá 63 mg bílých- krystalů, tajících za rozkladu při teplotě 127° C. Reakční doba činí 1,75 hodiny.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1) =0,09
Infračervené spektrum (C=N) : 2179,3 cm’1
Hmotová spektrometrie (ES): 527 (M+H)+ íi ’ _ -Sloučeniny z_ př_í_kladú_ 22 2 6__se syntetizuj í „analogicky jako v příkladu 21:
Příklad 22
Ethylester 2-butyl-3-(2''-methyl-4'-kyanaminosulfonylbifenyl-4-ylmethyl)-5-methylthio-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny «44«« • 4 44
4 44· • 4 ·· ··«· «« «4··
4 ·· ♦· 4 • * · ·* • 4·
444«
Produkt taje při teplotě 211° C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu
Infračervené spektrum (C=N): 2182,9 poměru 5 : 1) = 0,20 cm'1
Hmotová spektrometrie (ES): 527 (M+H)+
Příklad 23
Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-(4'-kyanaminosulfonyl2'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Produkt je amorfní.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10
1) =0,20
Infračervené spektrum (C=N): 2184,9 cm
Hmotová spektrometrie (ES): 581 (M+H)+ í
Příklad 24
Ethylester 2-butyl-3-(2'-methyl-5-kyanaminosulfonylbifenyl-3-ylmethyl)-5-methylthio-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 160° C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,18
Infračervené spektrum (C=N) : 2181,3 cm'1
Hmotová spektrometrie (ES): 527 (M+H)+
Příklad 25
Ethylester 2-butyl-3- (2''-methyl-4-kyanaminosulfonylbifenyl-3-ylmethyl)-5-methylthio-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny '«'d '4
A:
1:5
Produkt taje za rozkladu při teplotě 115° C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,18 • ·
•· •·
Infračervené spektrum (ON): 2182,2 cm'1
Hmotová spektrometrie (ES): 527 (M+H)+
Příklad 26
Ethylester 2-butyl-5-methylthio-3-(4'-kyanaminosulfonyl-2'-trifluormethylbifenyl-3-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
F
T H
O=S-N
I» 0
N
Produkt taje za rozkladu při teplotě 122° C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,27
Infračervené spektrum (ON): 2186,1 cm’1 l
Hmotová spektrometrie (ES): 581 (M+H)+
Příklad 27
4(2-butyl-4-methylthioimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2- sulfonylkyanamid g__ o W
a) 4'-(2-butyl-4-methylthioimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-
·· 99 ·· · ·· • · > · ♦ · ··«99« > · 9 99 « · ·99 >9 ·«« 9 ·« 99« 99 • 9*99«999 ·>«· 9· ·· *«♦ 9«·«
-sulfonamid
460 mg 2-butyl-5-methylthio-3-(2'-sulfamoylbifenyl-4.-ylmethyl)-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny se rozpustí v ml isopropanolu, přidá se 220 μΐ thionylchloridu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4,75 hodiny. Poté se pomocí 6N vodného roztoku hydroxidu sodného pH upraví na hodnotu 6, směs se naředí 100 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá
300 mg bezbarvého oleje.
Rf (ethylacetáť) =0,58
Hmotová spektrometrie (FAB): 416 (M+H)+
b) 4'- (2-butyl-4-methylthioimidazol-l-ylmethyl)bifenyl--2-
-sulfonylkyanamid
260 mg 4(2-butyl-4-methylthioimidazol-1-ylmethyl)bifenyl -2 - sulf onamidu se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidú, čímž se získá 50 mg amorfního prášku. Reakční doba činí 2 hodiny a 20 minut.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1) =0,19
Infračervené spektrum (ON): 2171,8 cm'1
Hmotová-spekt rométri’e '(ES)' · ’ 4’41 (M+H)+ i
Příklad 28
4'-(4-chlor-2-fenylimidazol-1-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid
a) 4'-(4-chlor-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-
-sulfonamid
9,2 g dimethylaminomethylenamidu 4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonové kyseliny (příklad 11a), 95 ml nasyceného vodného roztoku chlorovodíku a 95 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs naředí 500 ml vody a dvakrát se extrahuje vždy 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Směs produktů se překrystaluje z 200 ml ethylacetátu a získá se 6,2 g 4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamidu (srov. příklad 11b)). Rozpouštědlo se z matečného louhu odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi methylterc.butyletheru a diisopropyletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 40 mg bezbarvého oleje.
Rf (směs methylterc.butyletheru a diisopropyletheru v poměru
1:1)= 0,22
Hmotová spěkťřdrnéťřié^TÉš) :^424 T(M+H)+ ”r ’ ' ............... '
b) 4'-(4-chlor-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-
-sulfonylkyanamid mg 4 “ - (4 - chlor-2 - f enylimidazol -1-ylmethyl) bi f enyl - 2-sulfonamidu se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidu, čímž se získá 15 mg amorfního prášku. Reakční doba činí 2 hodiny.
• 9
9
9 • · 9 · · »99 « * 99 · · ♦ ·· ·
9999♦·
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,09
Hmotová spektrometrie (ES-; elektrosprayová ionizace s negativním modulem) : 447 (M-H)’
Příklad 29
4'- (5-acetyl-4-chloř-2-fenylimidazol-i-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid
Cl
a) 3-(4-brombenzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbal- dehyd
3,0 g 4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazolu (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 7,0 g 4-brombenzylbromidu a 11,7 g uhličitanu draselného se míchá ve 200 ml N,N-dimethylformamidu po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Poté se reakční směs vylije do 500 ml vody, sraženina se odsaje a chromatograficky se zpracuje na silikagelu za použití diisopropyletheru jako elučního činidla. Získá se 3,9 g amorfní pěny.
Rf (diisopropylether) = 0,36
Hmotová spektrometrie (ES): 375 (M+H)+
b) 1-[3-(4-brombenzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl] - ethanol
3,8 g 3-(4-brombenzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a při teplotě místnosti se pomalu přidá Grignardův roztok, připravený z 385 mg hořčíkových hoblin a 990 μΐ methyljodidu v 50 ml diethyletheru. Směs se míchá po dobu 3 dnu při teplotě místnosti, poté se přidá 200 ml 5% vodného roztoku • 4 ·
- 77 »· ·· « · ·· • 44 44 * 4 4 4 4·
4 ♦ ·· * · «4·4 * 44·· • 4 · 4 ··
4 4♦· » 4 4«« 4 V
4 44
444 4444 hydrogenšíranu sodného a směs se dvakrát extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 3,7 g bezbarvého oleje.
Rf (diisopropylether) = 0,13
Hmotová spektrometrie (DCI): 391 (M+H)+
c) 1-[3-(4-brombenzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl]-
I» ethanon *
‘ 3,7 g 1-[3-(4-brombenzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl]ethanolu se rozpustí ve 20 ml kyseliny ocové a při teplotě 15° C se pomalu přidá roztok 15,6 g (NHJ2Ce(N03) 6 ve 30 ml vody. Při teplotě 10° C se směs míchá po dobu 30 minut a poté se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se nařédí 200 ml vody, pomocí hydrogenuhličitanu sodného se pH upraví na hodnotu 5 a produkt se odsaje. Chromatografickým zpracováním za použití vždy jednou diisopropyletheru a methylterc.butyletheru se získá 2,0 g bezbarvého oleje.
Rf (diisopropylether) - 0,42
Hmotová spektrometrie (DCI): 389 (M+H)+
d) Terč.butylamid 4-(5-acetyl-4-chlor-2-fenylimidazol-l-
-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonové kyseliny
21,0 g 1-[3-(4-brombenzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl]ethanonu, 2,0 g N-terc,butyl-2-dihydroxyboran-2-yli·
........... ť ber.zensui-fonamidu135 mg- 'trifenylfosfinu; 58' 'mg^^octanu Λί!
paladnatého a 1,1 g uhličitanu sodného se v 50 ml toluenu a 10 ml vody vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Směs se naředí 200 ml ethylacetátu, dvakrát se promyje vždy 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití diisopropyletheru jako elučního činidla se získá 1,4 g bezbarvého ·· ···» # «« « ·· • · φ φφ • · φ · *· « » φ ·« φ«φ· ··*· • «φφ»
Φ Φ » · Φ
Φ φφφ· φ » ΦΦΦ» Φ « ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ ·Φ oleje.
Hmotová spektrometrie (ES): 522 (M+H)*
e) 4'-(5-acetyl-4-chlor-2-fenylimidazol-l-ylmethyl) - bifenyl-2-sulfonamid
1,0 g terč.butylamidu 4'-(5-acetyl-4-chlor-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonové kyseliny a 230 μΐ anisolu se rozpustí v 5 ml trifluoroctové kyseliny a roztok se nechá stát po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Těkavé složky se poté odstraní ve vakuu a zbytek se digeruje s 50 ml heptanu. Získá se 870 mg amorfní pevné látky.
Rf (methylterc.butylether) = 0,66
Hmotová spektrometrie (ES): 466 (M+H)+
f) 4'-(5-acetyl-4-chlor-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)- bifenyl-2-sulfonylkyanamid
100 mg 4'-(5-acetyl-4-chlor-2-fenylimidazol-1-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamidu se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů, čímž se získá 30 mg amorfního prášku. Reakční doba činí 2 hodiny.
R£ (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,20
Infračervené spektrum (C=N): 2182,0 cm'1
Hmotová spektrometrie (ES->: 489 (M-H)’ · Příklad 30 ’ ··ς - 4'-(5-acetyl-4-methoxy-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid
** 4« • 4 4 44 4«
• · • • 4 * • 4 4 4 4 4
4 • 4 4 4 4 4 4 44
• • • O 4 4 4 4 444 4 4
• • 4 • • 4 4 4 •
··«· 44 44 444 4« 44
a) 4(5-acetyl-4-methoxy-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamid
760 mg 4(5-acetyl-4-chlor-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamidu a 650 mg hydroxidu sodného se v 10 ml methanolu vaří pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin. Rozpouštědlo se poté odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme 20 ml vody, pomocí 10% vodného roztoku chlorovodíku se pH upraví na hodnotu 6 a směs se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi methylterc.butyletheru a diisopropyletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá 23 0 mg viskózního oleje.
Rf (směs methylterc.butyletheru a diisopropyletheru v poměru 1:1) = 0,31
Hmotová spektrometrie (ES): 462 (M+H)+
b) 4 - (5-acetyl-4-methoxy-2-fenylimidazol-.l-ylmethyl) - bifenyl-2 -sulfonylkyanamid
210 mg 4'-(5-acetyl-4-methoxy-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamidu se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů, čímž se získá 181 mg amorfního prášku. Reakční doba činí 2 hodiny. Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,14 Infračervené spektrum_ (C=N)_: 217_9_, 7 _cm‘i _ _ ___
Hmotová spektrometrie (ES-) : 485 (M-H)'
Příklad 31
4-(2,4,5-trifenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid
a) Dimethylaminomethylenamid 4'~ (2,4,5-trifenylimidazol-
-1-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonové kyseliny
1,5 g 2,4,5-trifenylimidazolu, 1,9 g dimethylaminomethylenamidu 4'-brommethylbifenyl-2-sulfonové kyseliny (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) a 2,1. g uhličitanu draselného se v 50 ml N,N-dimethylformamidu míchá po dobu6 dnů při teplotě místnosti. Reakční směs sé vylije do 300 ml vody a extrahuje se 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se třikrát promyje vždy 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 2,8 g viskózního oleje.
Hmotová spektrometrie (ES): 597 (M+H)+
b) 4-(2,4,5-trifenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-
-sulfonamid
1,9 g dimethylaminomethylenamidu 4'-(2,4,5-trifenylimidazol-l-ylmethyl) bifenyl-2-sulfonové kyseliny se ve 20 ml ethanolu a 20 ml nasceného vodného roztoku chlorovodíku vaří pod zpětným chladičem . .po ...dobu. .—3...-.hodin·.·· - Těkavé· - složky se ''' ‘ ' odstraní ve vakuu, zbytek se rozmíchá se 100 ml vody a produkt se odfiltruje. Získá se 1,0 g amorfního prášku.
R£ (methylterc.butylether) = 0,47
Hmotová spektrometrie (ES): 542 (M+H)+
c) 4'-(2,4,5-trifenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-
-sulfonylkyanamid
1,0' g 4-(2,4,5-trifenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamidu se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidu, čímž se získá 970 mg amorfního prášku. Reakční doba činí 2 hodiny,
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,26
Infračervené spektrum (C=N) : 2173,5 cm’1
Hmotová spektrometrie (FAB): 567 (M+H)*
Příklad 32
3-chlor-4-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol~l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid
a) 4 -brom-1-brommethyl-2 -chlorbenzen
7,1 ml 4-brom-2-chlortoluenu se rozpustí ve 20 ml chlorbenzenu a při teplotě 13 0° C se po částech přidá směs 9,4 g N-bromsukcinimidu a 200 mg dibenzoylperoxidu. Výsledná směs--se’ vaří”poď zpětným chladičem po dobu 30 minut, po ochlazení se naředí 100 ml dichlormethanu a promyje se vždy jednou 50 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Poté se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 11,0 g světle žlutého oleje.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 8) = 0,49
• ·· ·* ·· 4 4 4 · · · 44 • · 4 · 4 4
4 4 4
4« 44 44
Hmotová spektrometrie (DCI): 283 (M+H) +
b) 3-(4-brom-2-chlorbenzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-
-4-karbaldehyd
1,5 g 4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazolu (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 5,8 g uhličitanu draselného a 8,0 g
4-brom-l-brommethyl-2-chlorbenzenu se v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs naředí 250 ml ethylacetátu a promyje se dvakrát vždy 100 ml vody a jednou 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru : 4 jako elučního činidla se získá 2,2 g bezbarvého oleje,
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4) = 0,47 .Hmotová spektrometrie (ES): 411 (M+H)*
c) Terč.butylamid 3'-chlor-4-(4-chlor-5-formyl-2-fenyl·imidazol-1-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonové kyseliny
2,2 g 3 -(4-brom-2-chlorbenzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu, 2,0 g N-terc.butyl-2-dihydroxyboran-2-ylbenzensulfonamidu (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 140 mg trifenylfosfinu, 64 mg octanu paladnatého a 1,2 g uhličitanu sodného se rozpustí ve 30 ml toluenu, 1Ó ml ethanolu a 10 ml vody a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení se přidá 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogéhuHličiťanu' sodného a směs se třikrát extrahuje vždy
00 ml ethylacetátu'. Extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu se získá 1,5 g bezbarvé pěny.
Rf (diisopropylether) =0,25
Hmotová spektrometrie (ES): 542 (M+H)+ *
d) 3'-chlor-4-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-yl• · *
• •44 methyl)bifenyl-2-sulfonamid
1,5 g terč.butylamidu 3'-chlor-4(é-chlor-S-formyl^-fenylímidazol-l-ylmethyl) bifenyl-2-sulfonové kyseliny a 340 μΐ anisolu se rozpustí v 10 ml trifluoroctové kyseliny a roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Těkavé složky se poté odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme dvakrát vždy 50 ml toluenu a těkavé složky se znovu odstraní ve vakuu. Získá se 1,5 g bezbarvé pěny.
Rf (diisopropylether) = 0,15
Hmotová spektrometrie (ES): 486 (M+H)Ψ
e) 3'-chlor-4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-yl- methyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid
400 mg 3''-chlor-4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamidu se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů, čímž se získá 970 mg amorfního prášku. Reakční doba činí 2 hodiny.
R£ (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,23
Infračervené spektrum (C=N) : 2179,2 cm'1
Hmotová spektrometrie (FAB): 511 (M+H)*
Titulní sloučenina z příkladu 33 se syntetizuje analogicky jako v příkladu 32:
Příklad 33
3'-fluor-4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid
N,
Cl
O
Φ · • · · · • · · • ·
• ♦ « a · • « • 99
• u • · » 9 • * ·· • 9 •
• a • « · 9 a a a
·»·♦ • * · · « ♦ * 9 ·
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,28
Infračervené spektrum (ON): 2177,7 cm'1
Hmotová spektrometrie (ES-): 493 (M-H)'
Titulní sloučenina z příkladu 34 se syntetizuje analogicky jako v příkladu 12 ze 3-chlor-4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylímidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamidu (příklad 32d):
Příklad 34
3-chlor-4-(4-methoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2 -sulfonylkyanamid
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,26
Infračervené spektrum (ON): 2177,4 cm1
Hmotová spektrometrie (ES-): 505 (M-H)’
Příklad 35
3'-chlor-4-(4-fenoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2 -sulfonylkyanamid
a)
3-chlor-4' - (4-fenoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamid
V;
• t · · 9» · · ·· · • · · · ♦ · ·♦ · ·· · •fc · · · . ♦ * 444 • · · ♦ v · · 4 4 4···
4 4 4 · 4a·· « ··· « · 4 · ··’ ·'♦* ·
500 mg 3'-chlor-4'- (4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-1-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamidu (příklad 32d), 116 mg fenolu a 426 mg uhličitanu draselného se v 10 ml N,N-dimethylformamidu míchá po dobu 8 hodin při teplotě 100° C. Po ochlazení se přidá 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhlicitanu sodného a směs se extrahuje 300 ml ethylacetátu. Organická fáze se ještě třikrát promyje vždy 50 ml ” vody, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromátografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se získá 150 mg sloučeniny ve formě pryskyřice.
Rf (směs toluenu a ethylacetátu v poměru 2 : 1) =0,39
Hmotová spektrometrie (ES+): 544 (M+H)+
b) 3'-chlor-4'-(4-fenoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid
145 mg 3-chlor-4(4-fenoxy-5-formyl-2-.:fenylimidazol-1-ylmethyl)bifenyl-2-sulfonamidu se podrobí reakci podle obecného předpisu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů, čímž se získá 99 mg pěny, Reakční doba činí 2 hodiny.
R£ (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,35
Infračervené spektrum (C=N) : 2180,4 cm'1
Hmotová spektrometrie (ES-): 567 (M-H)‘ * Titulní sloučenina z příkladů 36 - 38 se syntetizuje '· analogicky jako v příkladu 11:
Příklad 36
4'-[4-chlor-5-formyl-2-(4-chlorfenyl)imidazol-l-ylmethyl]bifenyl-2 - sulfonylkyanamid
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,28
Teplota tání produktu činí 160 - 187° C
Hmotová spektrometrie (ES): 511 (M+l)+
Příklad 37
4'-[4-chlor-5-formyl-2-(4-methoxyfenyl)imidazol-1-ylmethyl]bifenyl-2-sulfonylkyanamid
R£ (směs ethylacetátu a methanolu,v poměru 10 : 1) = 0,31
Teplota tání produktu činí 110 - 126° C
Hmotová spektrometrie (ES): 507 (M+l)+
Příklad 38 t
4'-[4-chlor-5-formyl-2-(2,6-difluorfenyl)imidazol-1-ylmethyl] bifenyl-2-sulfonylkyanamid
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10
1) = 0,25
Teplota tání produktu činí 164 - 178° C
Hmotová spektrometrie (ES): 513 (M+l)+
Farmakologické údaje:
Inhibice výměnného mechanismu cr/HCOý závislého na Na (Na+-dependent ď/bicarbonate-exchangers, NCBE) v lidských endotelových buňkách
Lidské endotelové buňky (ECV-304) se pomocí trypsin/EDTA-pufru (koncentrace 0,05/0,02 % ve fosfátovém pufru; EDTA = kyselina ethylendiamintetraoctová) uvolní z kultivačních nádob a po centrifugaci po dobu 5 minut při 100 g se vyjmou pufrovaným solným roztokem následujícího složení: 115 mmol/1 chloridu sodného, 20 mmol/1 chloridu amonného, 5 mmol/1 chloridu draselného, 1 mmol/1 chloridu vápenatého, 1 mmol/1 síranu hořečnatého, 20 mmol/1 N- (2-hydroxyethyl)piperazin-N'-2-ethansulfonové kyseliny (HEPES)',' 5 mmol/1 glukosy a 1 g/1 albuminu hovězího séra, pH 7,4. Tato buněčná suspenze se inkubuje po dobu 20 minut při teplotě '37° C s' 5:’'^mb’l ' BCECF-acétbxýmethylestérú.Poté sě' buňky' promyjí a resuspendují se v pufrovacím roztoku neobsahujícím sodík a hydrogenuhličitany, následujícího složení: 5 mmol/1 HEPES, 133,8 mml/1 cholinchloridu, 4,7 mmol/1 chloridu draselného, 1,25 mmol/1 chloridu hořečnatého, 0,97 mmol/1 hydrogenfosforečnanu draselného, 0,23 mmol/1 dihydrogenfosforečnanu draselného, 5 mmol/1 glukosy, pH 7,4.
Pro následující měření fluorescence v zařízení označo88 váném FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) se do každé jamky mikrotitrační desky s 96 jamkami pipetuje 100 μΐ této buněčné suspenze vždy s 20000 buňkamim a tato mikrotitrační deska se centrifuguje po dobu 5 minut při 100 g.
Ve FLIPRu se poté z další připravené mikrotitrační desky odebere vždy 100 μΐ pufrovacího roztoku a pipetuje se do každé z 96 jamek desky, na které se provádí měření. Přitom se pro 100% kontrolu, tedy dosažení intracelulárního pH (pHj proti NCBE použije pufrovací roztok obsahující hydrogenuhličitany a sodík, následujícího složení: 5 mmol/1 HEPES, 93,8 mmol/1 chloridu sodného, 40 mmol/1 hydrogenuhličitanu sodného-, .-4 ,-7·· mmol/1 chloridu draselného, 1,25 mmol/1. chloridu vápenatého, 1,25 mmol/1 chloridu hořečnatého, 0,97 mmol/1 hydrogenfosforéčnanu draselného, 0,23 mmol/1 dihydrogenfosforečnanu draselného, 5 mmol/1 glukosy, pH 7,4, který obsahuje 50 μπίοΐ HOE 642. Pro 0% kontrolu, tedy neustavení pHi, se použije pufrovací roztok neobsahujícím hydrogenuhličitany a obsahující sodík, následujícího složení: 5 mmol/1 HEPES, 133,8 mmol/1 chloridu sodného, 4,7 mmol/1 chloridu draselného, 1,25 mmol/1 chloridu vápenatého, 1,25 mmol/1 chloridu hořečnatého, 0,97 mmol/1 hydrogenfosforéčnanu draselného, 0,23 mmol/1 dihydrogenfosforečnanu draselného, 5 mmol/1 glukosy, pH 7,4, rovněž s přídavkem 50 mol· HOE 642. Sloučeniny podle vynálezu se přidávají v různých koncentracích k roztoku obsahujícímu sodík a hydrogenuhličitany. Po přidání pufrovacích roztoků k okyseleným a obarveným buňkám nacházej ícím_. se T.na... desce-,-na- které -se - -provádí—měřen-í--,- 1 - se· stanovuje zvýšení intenzity fluorescence, které odpovídá zvýšení pHi, v každé jamce mikrotitrační desky. Přitom se sleduje kinetika v průběhu 2 minut při teplotě 35° C.
Zvýšení intenzity fluorescence pro rozdílné koncentrace sloučenin podle vynálezu se vztáhne na obě kontroly a stanoví se z něho inhibiční působení těchto látek.
Výsledky:
Zbytková aktivita NCBE při koncentraci inhibitoru 10 gmol
sloučenina z příkladu zbytková aktivita v %
1 17,7
2 39,6
3 74,1
4 39,7
5 43,2
6 58,6
7 72,1
8 60,8
9 31,6
10 21,6
11 15,0
12 20,8
13 89,5
14 47,3
15' 55,7
16 11,5
.. ...17.__._______ ... . --39,-1,
18 45,8
19 21,5
20 19,5
sloučenina zbytková
z příkladu aktivita v %
21 42,6
22 34,2
23 31,6
24 29,2
25 70,8
26 65,3
27 50,0
28 30,5
29 39,6
30 48,8
31 36,5
32 7,8
33 7,6
34 5,5
35 3,2
36 7,8
— .-37,....- .,. -.1-6,8— -
38 8,6
ING. JAN KUBÁT patentový zástupce

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.· Pětičlenné heterocykly substituované bifenylsulfonylovou skupinou obecného vzorce I ve kterém
    R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,
    4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu -CaH2a-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR8R9, kde symboly R8 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1' až 4 atomy uhlíku, a a má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo R1 představuje skupinu -CbH2b-heteroaryl s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny
    NR1ORX1, kde
    «9 *· 9 9 , · * 9 9 • 9 · * • 9 9 · • 9 * 9 9 9 * • · 9 • 9 *· 9 9 · * 9 9 9 9 ♦·· 9 9 * 9 9 9 9 9 9 9 · a 9 • •i • 9 • 9
    symboly R10 a R11 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a b má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo R1 představuje skupinu -CdH2d-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde d má hodnotu 0, 1 nebo 2, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jodu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CH2OR17, CO-R6 nebo O-R7, kde
    R17 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,
    Re znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,
    4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupinu OR30 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR31R32, kde symboly R31 a R32 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, _ _ _ _ _ _
    R30 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,
    R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,
    4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, ' trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR12R13, kde symboly R12 a R13 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R7 znamená heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny
    nr14r1s, kde symboly R14 a R15 nezávisle na sobě znamenaj í vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují- vždy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy
    uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo skupinu -CgH2g-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru,'bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NRieR19, kde symboly R1S a R19 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a g má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy skupinu -CxHji-heteroaryl s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, která je nesubstituovaná nebo
    9 9 ·· * ·· * · 9 · 9 · 9 9 9 9 • • ♦ « • · 9 9 9 9« 9 • · ♦ * · 9 • ·♦* • 9' • 9 • * * • • « · « · • * 99 « · » 4J»
    substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR2°R21, kde symboly R20 a R21 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    1 má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy skupinu SOn-R22, kde n má hodnotu 0, 1 nebo 2, a
    R22 znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo skupinu
    -CsH2s-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR34R35, kde symboly R34 a R3S nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a s má hodnotu 0, 1 nebo 2, a symboly R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy .atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu či jodu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu SOP-R1£, CO-R23 nebo O-R24, kde p má hodnotu 0, 1 nebo 2,
    Rie znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
    4 4 « · *4 4 44 «4 « ♦ 4 « 4 ' 4 • 4 • · 4 4 «4 4 • · • 4 ® 44 4 4 4 * 4 4 4 4 44· 4 4 4 4 '· • 4 • 4 4 4 -4 > 4 4 ;4 · 4 4 >44 ·· 4 4
    nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR2fiR27, kde symboly R26 a R27 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R23 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu OR25,
    R25 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, a
    R24 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR28R29, kde symboly R28 a R29 nezávisle na sobě znamenají vždy atom _ _ ____vo_dí ku_ neb?— alkylovou _.skupinu s _ 1 ._až.. 4_. .atomy uhlíku, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Pětičlenné heterocykly substituované bifenylsulfonylovou skupinou obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CaH2a-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR8R9, kde symboly R8 a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, a a má hodnotu 0 nebo 1, nebo R1 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR1CR1L, kde symboly R10 a R11 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R1 představuje skupinu -CdH2d-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde d má hodnotu 0 nebo 1, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CH2OR17, CO-RS nebo 0-R7, kde
    ------...,Ry.představuj-e- atom- vodíku^neboalkylovou^skupihus: 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupinu OR30 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, • ·
    96 ·« · ···· • ♦· · · · · ,· «· v * · * ♦··v · * · *· » v «· ··♦ ···· methoxyskupinu, hydroxy skupí nu a skupiny NR31R32, kde symboly R31 a R32 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R30 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxy skup i nu a skupiny NR12R13, kde symboly R12 a R13 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R7 znamená heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR14R15, kde symboly R14 a R1S nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, ť
    ií* nebo symboly Rz a R3 nezávisle na__ sobě předs_tavuj í vždy í alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo skupinu -CgH2g-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR18R19, kde • 9 · · · · · ♦ • 99 9 · • tt 9 »
    9 9 9 symboly Ria a R19 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, a má hodnotu 0 nebo 1, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu,' methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR20R21, kde symboly R20 a R21 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy skupinu SOn-R22, kde má hodnotu 0, 1 nebo 2, a
    R22 znamená',alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo skupinu -CBH26-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěmasubstituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR34R35, kde symboly R34 a R35 jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a methylovou skupinu, a s má hodnotu 0 nebo 1, a symboly R4 a Rs nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru či bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu SOp-R16, CO-R23 nebo 0-R24, kde p má hodnotu 0', 1 nebo 2,
    • 9 « · • · 9 '·· • 9 • 9 • • • *· • · • • • • • • • • ♦ 99 • • · 9 · • • * ·♦ • 9 9 • • 9 9 9 9 • 99 ·· 9« ·· «9 • 9
    R1S znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR2eR27, kde symboly R2e a R27 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R23 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu OR25,
    R25 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
    R24 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR28R29, kde symboly R28 a R29 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. Pětičlenné heterocykly substituované bifenylsulfonylovou skupinou obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu,
    »4 44 • 4 4 4« «4 • • • • • • 4 4 • 4 4 4 * • • • B 4 · 4« • 4 • 4 • • • 4 ·♦♦ 4 * • 9 • « /· 4 4 4 • • · · « ·· 444 4 4 4 4
    methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NRSR9, kde symboly R8 a R9 nezávisle na sobe znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R1 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR10R1:L, kde symboly R10 a R11 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R1 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, .trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CO-Rfi nebo' 0-R7, kde
    Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupinu OR30 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR31R32, kde symboly R31 a R32 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R30 představuje atomvodíku nebo alkýlovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,
    R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituen100
    44 4« *·
  4. 4 4 4 4 4 4
    4 4 4.4 .4 • 4 * · ··
    4 4 4 44
    444« 4««· « 4444
    44 4 ♦ 4*
    4 O ·«4
    4 9 «44 44
    4 · ·♦ «44 «·44 tem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR12R13, kde symboly R12 a R13 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R7 znamená heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR14R15, kde symboly R14 a R15 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo symbolyc.R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy alkylovou: skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR18R19, kde symboly R18 a R19 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo ''symboly R2 á R3' nezávisle na sobě' představuj í ' vždy heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR20R21, kde symboly R20 a R21 nezávisle na sobě znamenají vždy atom
    99 ·· **
    4 « 4 · 4 · • 4 · * ·
    4 4 · 4 4 4
    4 4*·* •444 4* ·*
    101 • 444*
    99 9 · 99 * 4 444
    4 4 4·· 44
    4 4 44
    444 4*·· vodíku nebo methylovou skupinu, nebo symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy skupinu SOn-R22, kde n má hodnotu 0 nebo 2, a
    R22 znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR34R3S, kde symboly R34 a R35 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, a symboly R4 a. R£ nezávisle, na sobě představují vždy atom vodíku',., alkylovou' skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu SOp-R16, CO-R23 nebo O-R24, kde p má hodnotu 0 nebo 2,
    R23 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu OR25,
    R25 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 ..... 3 atomy -uhlíku,.......
    R24 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR2SR29, kde . Ir
    102
    • 9 9· »9 • * 9 • • « • 9 * • · • • * • 9 · • * fc· · • · 9« 9 9«
    • »9 99
    V» · · 9 ·
    9 * 9 ·»
    9 9 ··* 9 · • · 9 · • 99 ·· ' ·· symboly R28 a R29 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
    R16 znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR26R27, kde symboly R28 a R27 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
    4. Pětičlenné heterocykly substituované bifenylsulfonylovou skupinou obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    R1 představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R1 představuje heteroarylovou skupinu s 1 .až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou _s_kupinu_a methoxyskupinu,______________________ nebo R1 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru či chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu CO-RS nebo 0-R7, kde
    Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3
    103
    «4 4« «1 • 4 « · • 4 • • · 4 » * 4 · · • » • 4 · • 4 444« 44 44
    4· 44 «4 4 · • 4 « 4 » ·· • • ··· 4 4 4 a 4 4 v* 44
    »·« nebo β
    w % nebo nebo nebo 4 atomy uhlíku, skupinu OR30 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu,
    R30 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
    R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R7 znamená heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího. atom, fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou_skupinu, methylovou skupinu.a.methoxyskupinu, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy skupinu SOn-R22, kde
    104
    ·· • · • ♦ • • • • · • 9 • · · • 9 • • 9 • 9 ·*
    * ·* ·· 9 · • . 9 « 6 C ee « 9 999 « • • • ··· ··
    ··· má hodnotu 0 nebo 2, a
    R22
    2, 3 nebo která je nesubstijedním až dvěma
    4 atomy znamená alkylovou skupinu s 1, uhlíku nebo fenylovou skupinu, tuovaná nebo substituovaná substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, a l1' symboly
    R4 a R5 nezávisle vodíku, methylovou trifluormethylovou SO2-R16, CO-R23 nebo na sobě představují skupinu, atom fluoru, atom skupinu, kyanoskupinu, Ο-R24, kde vždy . atom chloru, skupinu rK
    4 atomy znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, r23 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu OR25,
    R25 znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, a
    R24 představuje
    2, 3 nebo 4 která je atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, nesubstituovaná nebo substituovaná = - 'subst ituenťem·-- vybranynT^zé” 'souboru 'žahrňujlčího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  5. 5. Pětičlenné heterocykly substituované bifenylsulfonylovou skupinou obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, ve kterých je bifenylový substituent navázán
    • 4 44 • 4 4 4 4 · • 4 • 4 9 • « • 4 · e · · 4 • 4 4 4 4 4 4· 4 4 44
    • ··44 • · ♦ 4 4· • · 4· ·
    4 φ · · 4 ·4
    4 · 4·
    444 4444
    Í1
    105 jako v případě obecného vzorce Ia,
    Ib, Ic, Id,
    Ie, if, ig nebo Ih (Ib) (Ic) (Id) (le) (If) (ig) (Ih) kde mají symboly R4 a R5 významy definované nebo 4, v nároku 1, 2, 3 jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
    • * • ·
    - 107 6. Použití sloučeniny obecného vzorce
    L—(O)q-A ve kterém
    a) symboly X, Y a Z, které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy atom dusíku nebo skupinu CR102,
    Rf znamená 1. alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, 2. alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 3. alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 4. skupinu -OR103, 5. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 6. cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, 7. cykloalkylalkenylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, 8. cykloalkylalkinylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, 9. skupinu - (CH2)m-B- (CH2)n-R104, 10. benzylovou skupinu, 11. zbytek definovaný v bodech b) 1., 2., 3. nebo 9.,
    který je monosubstituovaný skupinou CO2R103
    12. zbytek definovaný v bodech b) 1., 2., 3. nebo 9., ve kterém jsou jeden až všechny atomy vodíku nahrazeny“ fluorem;-nebo” -- - ~
    13. zbytek definovaný v bodu b) 10., substituovaný na fenylové části jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu,
    c) R102 představuje
    1. atom vodíku, *··
    108
    2. atom halogenu, 3 . nitroskupinu, 4 . skupinu CvF2v+1, 5. pentafluorfenylovou skupinu, 6. kyanoskupinu, 7. skupinu -O-R106, 8. fenylovou skupinu, 9. fenylalkylovou ' skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 10 . alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, 11 . alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 12 . fenylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v
    alkenylové části,
    13. skupinu 1-imidazolyl-(CHZ)m-,
    14. skupinu 1,2,3-triazolyl-(CHz)n-,
    15. skupinu tetrazolyl-(CH2) m-,
    16.. skupinu - (CH2) ^-CHR^-OR^,
    17. skupinu - (CH2) o-O-CO-R103,
    18. skupinu - (CH2) o-S-R106,
    19. skupinu -S (O) t-Rn„
    20. skupinu -CH=CH-(CH2) ra-CHR103-OR10É,
    21. skupinu -CH=CH- (CHa^-CO-R^o,
    22. skupinu -CO-R108,
    23. skupinu -CH=CH-(CH2) m-O-CO-R107,
    24. skupinu - (CH2) „-CH (CH3)-ČO-R10B,
    25. skupinu - (CH2) Q-CO-R10a,
    26. skupinu - (CH2) o-0-[C=W]-NH-R109,
    27. skupinu - (ČH2jo-NR107- ÍC=W] -ÓŘ109,
    28. skupinu - (CH2) o-NR107-CO-NHR109,
    29. skupinu - (CH2) o-NR107-SO2R109,
    30. skupinu - (CH2)o-NR107- [C=W] -R109,
    31. skupinu (CH2)nF,
    32. skupinu - (CH2) n-O-NO2,
    33. skupinu -CH2-N3,
    34. skupinu -(CH2)n-NO2,
    109
    35. skupinu -CH=N-NR105R107,
    36. skupinu ftalimido-(CH2)n-,
    38. skupinu
    37. skupinu
    39. skupinu
    OCHj
    40. skupinu
    41. skupinu fenyl~SO2-NH-N=CH-,
    42. skupinu
    43. skupinu - (CH2Tn-SO2-NR107-CS-NR106R109,
    44. skupinu - (CH2) nSO2-NR107-CO-NR106R109,
    45. skupinu - (CH2) o-SO2R109,
    46. zbytek definovaný v bodech c) 8. nebor9., který je na fenylové části substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, * ·
    - 110 skupiny CO2R103 a fenylovou skupinu,
    47. zbytek definovaný v bodech c) 10., 11. nebo 19., ve kterém jsou jeden až všechny atomy vodíku nahrazeny fluorem,
    48. zbytek definovaný v bodu c) 14., který je substi- tuován jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího methoxykarbonylovou skupinu a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    - 49. skupinu - (CH2)n-SO2-NR107-CO-R106, nebo
    50. skupinu - {CHJ n-SO2-NR107CS-R106,
    d) K-103 znamená
    1. atom vodíku,
    2. alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
    4. fenylovou skupinu,
    5 . benzylovou. skupinu., , nebo
  6. 6. zbytek definovanýv bodu d) 2,, ve kterém jsou jeden až všechny atomy vodíku nahrazeny fluorem,
    e) R104 představuje
    1. atom vodíku,
    2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    ř 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 4. alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo 5. alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ·* ·. - .· - f).. R105_ znamená_ ________
    1. atom vodíku,
    2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
    4. fenylovou skupinu, nebo
    5. benzylovou skupinu,
    g) symboly R106 a R109 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
    111
    1. atom vodíku,
    2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být zase substituovány jedním až třemi zbytky vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoakylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dále alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monoakylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylaminoskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylové skupiny s 1 až 9 atomy uhlíku, karboxyskupinu a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž cykloalkylová část je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty' vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku,
    4. cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
    5. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, zejména
    112 fenylovou skupinu,
    6. arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
  7. 7. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která může být částečně nebo úplně hydrogenovaná,
  8. 8. zbytek definovaný v bodech g) 5., 6., 7., 9., 15.,
    16., 17., 19., 20. nebo 21., který je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny CO2R103, trif luormethylovou skupinu, skupiny NRX11R112 a skupiny (CH2)q κιΛ —ND \/
  9. 9. heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, ve které může být heteroarylová část Částečně nebo úplně hydrogenovaná,
  10. 10. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jsou jeden až všechny atomy vodíku nahrazeny fluorem,
  11. 11. alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkenoylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo ' alkadienylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, | 12. cykíoaíkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
    13. cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 3 atomy ' uhlíku v alkylové části,
    14. bi- nebo tricyklickou cykloalkenylalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a . 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, která může být ještě substituována jedním až třemi alkylo113 vými zbytky vždy s 1 až 4 atomy uhlíku,
    15. arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    16. arylalkenylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, . 17. heteroarylalkenylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku | v heteroarylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
    18. alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
    19. arylalkinylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části,
    20. heteroarylalkinylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v ~ alkinylové části, nebo
    21. symboly R106 a R109 společně s atomem dusíku, který je nese, tvoří heteroarylovou skupinu, která může být rovněž částečně nebo úplně hydrogenovaná,
    h) Rio? představuje
    1. atom vodíku,
    2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
    4. arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v
    I arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové
    ..........části.,.ze jména ^benzyl oyou—skup inu.,
    c.
    5. fenylovou skupinu, nebo
    6. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku,
    i) Rloe znamená
    1. atom vodíku,
    2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
    4. skupinu fenyl-(CH2)q-,
    114
    5. skupinu OR10S,
    6. skupinu NRXXXRXX2, nebo <CH2)q , / \
    7. skupinu —N [j \___/
    j) R110 představuje kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu
    k) symboly RX11 a R112 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
    1. atom vodíku,
    2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    3. fenylovou skupinu,
    4. benzylovou skupinu, nebo
    5. α-methylbenzylovou skupinu,
    l) D představuje skupinu NRX13, atom kyslíku nebo skupinu CH2,
    m) R113 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
    n) A představuje bifenylylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až čtyřmi, zejména jedním až dvěma, stejnými nebo rozdílnými subs.tituenty RXi4 nebo RXX5,
    o) RXX4 znamená
    1. atom halogenu,..... ..............
    2. nitrososkupinu,
    3. nitroskupinu,
    4. aminoskupinu,
    5. kyanoskupinu,
    6. hydroxyskup inu,
    7. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    8. alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    9. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    115
    10. skupinu CO2R103,
    11. methansulfonylaminoskupinu,
  12. 12. trifluormethansulfonylaminoskupinu,
  13. 13. skupinu -CO-NH-OR109,
  14. 14. skupinu -SO2-NR10SR1C7,
  15. 15. skupinu -CH2-OR1Q7,
  16. 16. skupinu heteroaryl-(CH2) q- s 1 až 9. atomy uhlíku v heteroarylové části, zejména 1-tetrazolylovou skupinu,
  17. 17. aroylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku,
  18. 18. skupinu “CH2 N Q
  19. 19. skupinu H \ , nebo
    -(CH2C)o-N^Q
  20. 20. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
    p) Rus představuje
    1. atom vodíku,
    2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
    4. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
    5. aroylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku,'
    6. alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    7. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ' 8V 'heteroarylovou skůpinu’s' Γ až'9 atomy' uhlíků,
    9. skupinu CO2R103,
    10. atom halogenu,
    11. kyanoskupinu,
    12. nitroskupinu,
    13. skupinu NR10eR107,
    14. hydroxyskupinu,
    15. skupinu -CO-NH-CHR105-CO2R103,
    116
    16 . sulfoskupinu, 17 . skupinu SO3R103 , 18 . skupinu ~ SO2 - NR107 - CO “NRjQgRjog nebo -SO2-NR107 cs-nr10ér109, .19· skupinu - NR107 - CO -NR10G - SO2 - CH 2’^105/ 20 . skupinu -C(CF3)2OH, 21. fosfonooxyskupinu, 22 , skupinu -po3h2, 23 . skupinu -nh-po(oh)2, 24 . skupinu S (0) rR10í, 25. skupinu -CO-Rxoe, 26 . skupinu - CO-NRujgRjoj, 27 . skupinu -CRi20(OH) -PO (OH) j, 28 . zbytek definovaný v bodu o) 20 . , 29. skupinu 0 R106 II H + / —S-N-SO’ II \ 0 R108 30 . skupinu 31. skupinu .(XCHj)—l/ \ Q 7 . 32. . skupinu. .5 - t.et razoly 1.-NH-.CO-. 33 . skupinu -CO-NH-NH-SO2-CF3,
    34 . skupinu “CO” N( Lp
    Y
    C 0 2 H
    - 117 35. skupinu
    N-N
    36. skupinu
    37. skupinu
    38. skupinu
    39. skupinu r117
    40. skupinu -CO-NH-SO2-R119,
    41. skupinu -SO2-NH-CO-R106, nebo
    42-. zbytek -definovaný -v -bodu--p)--4 ., kt-erý je -substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupiny NR10«R107 a hydroxyskupinu,
    43. zbytek R115 spolu se zbytkem R1K znamená skupinu
    -CO-NH-SO2-,
    44. skupinu -SO2-NH-CO-O-R106,
    45. skupinu -SO2-NH-SO2-NR106R109, nebo « ·
    - 118 -
    46. skupinu -SO2-NH-SO2-R1QS,
    q) B znamená atom kyslíku, skupinu NR107 nebo atom síry,
    r) W představuje atom kyslíku nebo atom síry,
    s) L znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    t) R116 představuje skupinu CO2R103 nebo CH2CO2R103,
    u) R117 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    v) Rlie představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
    w) R119 znamená
    1. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    2. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
    3. fenylovou skupinu,
    4. benzylovou skupinu, nebo
    5. zbytek definovaný v bodu w) 1., ve kterém jsou jeden až všechny atomy vodíku nahrazeny fluorem,
    T představuje 1. jednoduchou vazbu, 2 . skupinu -CO-, 3 . skupinu -CH2-,'· 4 . atom kyslíku, 5 . atom síry, 6 . skupinu -NR12i-; 7. skupinu -CO-NR121-, 8 . skupinu -NR121-CO-, 9 . skupinu -0-CH2-, 10 . skupinu -CH2-O-, 11 . skupinu -S-CH2-, 12 . skupinu -CH2-S-, 13 . skupinu -NH-CR120R:
    ··
    119
    14. skupinu
    15. skupinu
    16. skupinu
    17. skupinu
    18. skupinu
    19. skupinu
    20. skupinu
  21. 21. skupinu
  22. 22. skupinu
  23. 23. skupinu
  24. 24. skupinu
    NR121 SO2, SO2 -NR121-, -cr120r122-nh, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2-CH2-, -CF2-CF2- , -CH[OR103] -CH(OCOR105) -
  25. 25. skupinu -C[N=R123]-, nebo
  26. 26. skupinu - [R124O]-C-[OR125] -,
    y) symboly R120 a R122 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, allylovou skupinu .nebo beňzylovou skupinu,
    z) ^i2i představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo allylovou skupinu,
    a) R123 znamená
    1. skupinu NR120R121,
    2. ureidoskupinu,
    3. thioureidoskupinu,
    4. toluen-4-sulfonylovou skupinu, nebo
    ......., .5....Tbenzensul.fony„lamino.skup.inu,=,=ř,....____________...
    b') symboly R124 a R125 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně tvoří skupinu -(CH2)q-,
    c) Q znamená skupinu CH2, NH, atom kyslíku nebo atom síry,
    d) m má hodnotu 1, 2, 3, 4 nebo 5,
    - 120 -
    e) n má hodnotu 1, 2, 3, 4 nebo 5, f') o má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, g) g má hodnotu 0 nebo 1, h') r má hodnotu 0, 1 nebe i 2, a i) v má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
    jakož i jejích fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiva k- léčení nebo profylaxi onemocnění vyvolaných ischemickými stavy nebo k přípravě léčiva k léčení narušené stimulace dýchání.
    7. Použití pětičlenných heterocyklů substituovaných í bifenylsulfonylovou skupinou obecného vzorce I podle nároku
    1, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění vyvolaných ischemickými stavy nebo k přípravě léčiva k léčení narušené stimulace dýchání.
    8. Použití heterocyklů obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění vyvolaných ischemickými stavy.
    9. Použití heterocyklů obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
    Íl!____________ ________10. Použití heterocyklů obecného vzorce I ppdle__nárgku
    1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi angíny pectoris.
    í'
    11. Použití heterocyklů obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
    12. Použití heterocyklů obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických
    121 ·· «» ·♦ • · · · * · • « * ·· • tf 9 9 ♦· • 9 · ··
    Μ·· ···· stavů periferního a centrálního nervového systému a apoplexie.
    13. Použití heterocyklu obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
    14. Použití heterocyklu obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení šokových stavů.
    15. Použití heterocyklu obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
    16. Použití heterocyklu obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva ke konzervaci a skladování transplantátů pro chirurgické zákroky.
    17. Použití heterocyklu obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace.
    18. Použití heterocyklu obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi narušené stimulace dýchání.
    19. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje účinné množství heterocyklu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5.
    20. Léčivo podle nároku 19, vyznačuj ící se t í m , že dále obsahuje účinné množství inhibitoru NHE nebo/a účinné látky z jiné skupiny látek vykazujících účinky na srdeční a oběhový systém nebo jejich fyziologicky přijatelných solí.
CZ98185A 1997-01-22 1998-01-20 Pětičlenné heterocykly substituované bifenylsulfonylovou skupinou, léčiva, která je obsahují, a jejich použití CZ18598A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19702045A DE19702045A1 (de) 1997-01-22 1997-01-22 Imidazol-Derivae mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19731328A DE19731328A1 (de) 1997-07-22 1997-07-22 Imidazol-Derivate mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE1997141636 DE19741636A1 (de) 1997-09-22 1997-09-22 Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ18598A3 true CZ18598A3 (cs) 1998-08-12

Family

ID=27217050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98185A CZ18598A3 (cs) 1997-01-22 1998-01-20 Pětičlenné heterocykly substituované bifenylsulfonylovou skupinou, léčiva, která je obsahují, a jejich použití

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6335451B1 (cs)
EP (1) EP0855392A3 (cs)
JP (1) JPH10204064A (cs)
KR (1) KR100529479B1 (cs)
CN (1) CN1176911C (cs)
AR (1) AR011082A1 (cs)
AU (1) AU738676B2 (cs)
BR (1) BR9800436A (cs)
CA (1) CA2227112A1 (cs)
CZ (1) CZ18598A3 (cs)
HR (1) HRP980025A2 (cs)
HU (1) HUP9800112A3 (cs)
ID (1) ID19574A (cs)
IL (1) IL123013A (cs)
MY (1) MY121708A (cs)
NO (1) NO311570B1 (cs)
NZ (1) NZ329606A (cs)
PL (1) PL191575B1 (cs)
SK (1) SK284126B6 (cs)
TR (1) TR199800084A3 (cs)
TW (1) TW593283B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0855392A3 (de) 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19741635A1 (de) * 1997-09-22 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE69830069T3 (de) * 1997-10-17 2012-02-09 Ark Therapeutics Ltd. Verwendung von hemmern des renin-angiotensin systems zur behandlung von hypoxie oder verringertem stoffwechsel
DE19802969A1 (de) 1998-01-27 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten
DE19804251A1 (de) * 1998-02-04 1999-08-05 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19820064A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19832428A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832429A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2000066161A1 (en) 1999-04-28 2000-11-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preventives / remedies / progression inhibitors for simplex retinopathy or preproliferating retinopathy
US20040102502A1 (en) * 2000-10-25 2004-05-27 Toshifumi Watanabe Preventing/remedies for portal hypertension
US6423705B1 (en) 2001-01-25 2002-07-23 Pfizer Inc. Combination therapy
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
DE60222409T2 (de) * 2001-05-31 2008-09-25 Vicore Pharma Ab Trizyklische verbindungen, nützlich als angiotensin ii agonisten
MXPA04007569A (es) * 2002-02-04 2004-11-01 Aventis Pharma Gmbh Preparacion de la combinacion del inhibidor del intercambio sodio-hidrogeno cariporida con inhibidores ace para evitar la insuficiencia cardiaca y otras disfunciones de los organos relacionadas con la edad, padecimientos relacionados con la edad y pa
US6844361B2 (en) 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
US20030220383A1 (en) * 2002-02-14 2003-11-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the sodium-dependent chloride/bicarbonate exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders
CA2568640C (en) 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
KR101284573B1 (ko) * 2005-04-12 2013-07-11 바이코어 파마 아베 신규한 트리시클릭 안지오텐신 ⅱ 아고니스트
CA2604797C (en) * 2005-04-12 2013-05-28 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
MX2007012633A (es) * 2005-04-12 2008-01-11 Vicore Pharma Ab Nuevos agonistas biciclicos de angiotensina ii.
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
JP5395905B2 (ja) 2008-09-02 2014-01-22 エルダー・ファーマシューティカルズ・リミテッド 抗炎症化合物
WO2016011420A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of musculoskeletal diseases
CN103992276B (zh) * 2014-06-03 2016-08-24 吉林省药物研究院 4’-{[(2,4,5-三取代苯基)-1h-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸衍生物
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
CN120569378A (zh) * 2023-01-09 2025-08-29 维科尔药物公司 选择性血管紧张素ii化合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0819110B2 (ja) * 1986-06-04 1996-02-28 富山化学工業株式会社 新規なイミダゾール誘導体もしくはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤、解熱鎮痛剤または抗関節炎剤
IL98319A (en) 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
CA2058198A1 (en) 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
CA2109524A1 (en) 1991-05-10 1992-11-11 Prasun K. Chakravarty Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
TW215434B (cs) 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
JPH0625229A (ja) * 1992-03-09 1994-02-01 Japan Tobacco Inc 新規なイミダゾール誘導体
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
FR2711368B1 (fr) 1993-09-16 1996-01-05 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
BR9611007A (pt) * 1995-10-06 1999-07-13 Novartis Ag Antagonistas do receptor at1 para prevenir e tratar a deficiência renal pós-isquêmica e para a proteção de rins isquêmicos
JP2000501736A (ja) * 1995-12-12 2000-02-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ロサルタンの新用途
EP0855392A3 (de) 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
CA2227112A1 (en) 1998-07-22
HUP9800112A3 (en) 2001-07-30
KR19980070682A (ko) 1998-10-26
AU738676B2 (en) 2001-09-20
NO311570B1 (no) 2001-12-10
US20020045761A1 (en) 2002-04-18
HRP980025A2 (en) 1998-10-31
EP0855392A3 (de) 2000-01-05
NO980273D0 (no) 1998-01-21
TR199800084A2 (xx) 1998-08-21
CN1188760A (zh) 1998-07-29
IL123013A0 (en) 1998-09-24
NO980273L (no) 1998-07-23
AU5215998A (en) 1998-07-30
HU9800112D0 (en) 1998-03-30
MY121708A (en) 2006-02-28
ID19574A (id) 1998-07-23
NZ329606A (en) 1999-10-28
BR9800436A (pt) 1999-09-08
AR011082A1 (es) 2000-08-02
SK7798A3 (en) 1998-08-05
TR199800084A3 (tr) 1998-08-21
US6486189B2 (en) 2002-11-26
TW593283B (en) 2004-06-21
MX9800611A (es) 1998-10-31
IL123013A (en) 2003-02-12
SK284126B6 (sk) 2004-09-08
PL324418A1 (en) 1998-08-03
PL191575B1 (pl) 2006-06-30
KR100529479B1 (ko) 2006-10-19
HK1009814A1 (en) 1999-06-11
US6335451B1 (en) 2002-01-01
HUP9800112A2 (hu) 1998-08-28
EP0855392A2 (de) 1998-07-29
JPH10204064A (ja) 1998-08-04
CN1176911C (zh) 2004-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6335451B1 (en) Five-membered heterocycles having biphenylsulfonyl substitution, with sulfonylcyanamide side chain, compositions containing them, and methods of using them
JP4272278B2 (ja) ビフェニルスルホニルシアナミド、その製造法および医薬としてのその使用
ES2217779T3 (es) Derivados de imidazol con sustitucion bifenilsulfonilo, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que los contiene.
JP4567885B2 (ja) ビフェニルスルホニル置換を有するイミダゾール誘導体、その製造法、医薬または診断薬としてのその使用
ES2241326T3 (es) Sulfonilcianamidas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamento.
RU2242466C2 (ru) Пятичленные гетероциклы с бифенилсульфонильным замещением, лекарственное средство
DE19741636A1 (de) Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
MXPA98000611A (en) Heterociclos of 5 members with substitution for bifenilsufonilo, procedure for its preparation, its use as a medicinal or diagnostic agent as well as a medication that conti
CZ2001180A3 (cs) Deriváty imidazolu substituované bifenylsulfonylovou skupinou, způsob jejich přípravy a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují
CZ2001181A3 (cs) Deriváty imidazolu substituované bifenylsulfonylovou skupinou, způsob jejich přípravy a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují
CZ20004101A3 (cs) Substituované sulfonylkyanamidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic