PL191575B1 - Nowe pochodne 1,3-diazolu, zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe pochodne 1,3-diazolu, zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL191575B1
PL191575B1 PL324418A PL32441898A PL191575B1 PL 191575 B1 PL191575 B1 PL 191575B1 PL 324418 A PL324418 A PL 324418A PL 32441898 A PL32441898 A PL 32441898A PL 191575 B1 PL191575 B1 PL 191575B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
general formula
manufacture
medicament
Prior art date
Application number
PL324418A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324418A1 (en
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
Hans Jochen Lang
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Sabine Faber
Hans-Willi Jansen
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19702045A external-priority patent/DE19702045A1/de
Priority claimed from DE19731328A external-priority patent/DE19731328A1/de
Priority claimed from DE1997141636 external-priority patent/DE19741636A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL324418A1 publication Critical patent/PL324418A1/xx
Publication of PL191575B1 publication Critical patent/PL191575B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/10—Preservation of living parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/10—Preservation of living parts
    • A01N1/12—Chemical aspects of preservation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, w którym podstawnik bifenylowy jest przylaczony jak we wzorze 4, R1 ozna- cza C 1- C 8 -alkil; R2 oznacza -S-C 1 -C 6 -alkil; R3 oznacza atom wodoru, -C(O)O-C 1 -C 6 -alkil lub formyl; R4 oznacza atom wodoru; R5 ozna- cza atom wodoru; a takze ich fizjologicznie zgodne sole. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 1,3-diazolu, zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu i środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza wobec chorób powodowanych niedokrwieniem i zaburzeń oddechowych.
Z US 5 482 957 i 5 604 251 znane są związki podobne do związków według wynalazku, jednak nie zawierają one charakterystycznych dla nowych związków bocznych łańcuchów sulfonylocyjanoamidowych. Pochodne imidazolu jako antagoniści angiotensyny II opisano również w WO 9 523 792, WO9 523 791, US 5391 732 i EP-A 648 763. Ponadto w US 5281 614 opisano pochodne triazolu, aw WO 9220 662 i J. Med. Chem. (1994), 37 (17), 2808-2824 pochodne triazoliny jako antagoniści receptorów angiotensyny II. Te znane związki są antagonistami receptorów angiotensyny II podtypu AT1, w ogóle nie wykazującymi takiego działania jak związki według wynalazku, względnie wykazującymi je w pomijalnie małym stopniu.
Tak więc, wynalazek dotyczy nowych pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza C1-C8-alkil, C3-C7-cykloalkil lub fenyl, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i metoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, fenyl, -S-C1-C6-alkil lub grupę -O-R7, w której R7 oznacza C1-C6-alkil lub fenyl; R3 oznacza atom wodoru, fenyl, -C(O)-C1-C6-alkil, -C(O)O-C1-C6-alkil, formyl lub -CN; R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru; R5 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub CF3; a także ich fizjologicznie zgodnych soli.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza C1-C4-alkil, C3-C7-cykloalkil lub fenyl, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i metoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, -S-C1-C4-alkil, fenyl lub grupę -O-R7, w której R7 oznacza C1-C4-alkil lub fenyl; R3 oznacza atom wodoru, fenyl, -C(O)-C1-C4-alkil, -C(O)O-C1-C4-alkil, formyl lub -CN; R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru; R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub CF3; jak również ich fizjologicznie zgodne sole.
Korzystne są również związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza C1-C4-alkil, C3-C7-cykloalkil lub fenyl, ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i metoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, -S-C1-C4-alkil, fenyl lub grupę -O-R7, w której R7 oznacza C1-C4-alkil lub fenyl; R3 oznacza atom wodoru, -C(O)-C1-C4-alkil, -C(O)O-C1-C3-alkil, formyl lub -CN; R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru; R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub CF3; jak również ich fizjologicznie zgodne sole.
Korzystne są również związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza C1-C4-alkil, C3-C7-cykloalkil lub fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i metoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, -S-C1-C4-alkil, fenyl lub grupę -O-R7, w której R7 oznacza C1-C4-alkil lub fenyl; R3 oznacza atom wodoru, -C(O)-C1-C4-alkil, -C(O)O-C1-C2-alkil, formyl lub -CN; R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru; R5 oznacza atom wodoru, metyl lub CF3; jak również ich fizjologicznie zgodne sole.
Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym podstawnik bifenylowy jest przyłączony jak we wzorach 2-9, a R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, jak również ich fizjologicznie zgodne sole.
C1-C8-Alkil może być prostołańcuchowy lub rozgałęziony.
Przez C3-C7-cykloalkil rozumie się także pierścienie podstawione alkilem.
Występujące ewentualnie centra stereoizomerii mogą mieć zarówno konfigurację R, jak i S.
Przez fizjologicznie zgodne sole związków o wzorze 1 należy rozumieć sole zarówno organiczne, jak i nieorganiczne, np. opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences (17. wydanie, strona 1418 (1985). Z punktu widzenia trwałości fizycznej i chemicznej oraz rozpuszczalności korzystnymi solami związków zawierających ugrupowania kwasowe są sole sodowe, potasowe, wapniowe i amonowe, a korzystnymi solami związków zawierających grupy zasadowe są sole z kwasem solnym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi, takimi jak np. kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy i kwas p-toluenosulfonowy.
Wynalazek dotyczy także zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1 oraz ich fizjologicznie zgodnych soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób wywołanych stanami niedokrwienia lub do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzeń oddechowych; zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce zawału serca; zaPL 191 575 B1 stosowania określonych powyżej pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce dusznicy bolesnej; zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia serca; zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru; zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia narządów i kończyn; zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanów wstrząsu; zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, do wytwarzania leku do stosowania przy operacjach chirurgicznych i przeszczepach narządów; zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, do wytwarzania leku do konserwacji i przechowywania przeszczepów dla celów chirurgicznych; oraz zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek.
Ponadto wynalazek obejmuje środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określoną powyżej pochodną 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, względnie jej fizjologicznie zgodną sól w skutecznej ilości.
Związki o ogólnym wzorze 1, jak również ich fizjologicznie zgodne sole wytwarza się sposobem, zgodnie z którym związek o ogólnym wzorze 10, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, znany z J. Med. Chem. 1995, 38, 2357 lub wytworzony analogicznie, poddaje się reakcji z bromocyjanem. Reakcja zachodzi w dipolarnym nieprotonowym rozpuszczalniku, trwałym względem bromocyjanu, takim jak np. acetonitryl, DMA, TMU lub NMP, w obecności mocnej zasady mniej nukleofilowej niż np. węglan potasu lub węglan cezu. Reakcja zachodzi w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze od 60°C do 120°C.
Związki według wynalazku wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, a więc można je stosować w leczeniu takich stanów jak objawy niedotlenienia. Dzięki swym właściwościom farmakologicznym te związki doskonale nadają się do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub silnie zmniejszają patofizjologiczne przemiany powstające na tle uszkodzeń wywoływanych przez niedokrwienie, zwłaszcza przy pojawianiu się arytmii serca wywołanej przez niedokrwienie.
Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, hamujące Na+-zależny mechanizm wymiany Cl-/HCO3- w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń wywołanych przez niedokrwienie lub przez choroby wywołane niedokrwieniem pierwotnie lub wtórnie. Chronią one ostro lub przewlekle niedotlenione narządy poprzez zmniejszenie uszkodzeń na skutek niedokrwienia lub zapobieganie ich powstaniu, tak więc nadają się do stosowania jako środki farmaceutyczne np. w zakrzepicy, skurczach naczyń, miażdżycy tętnic i przy operacjach przeszczepów (np. przy przeszczepach narządów, takich jak nerki i wątroba, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzeniu do organizmu biorcy), względnie przy przewlekłej lub ostrej niewydolności nerek. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciwko uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, związki te nadają się także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc, związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym,
PL 191 575 B1 chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Odkryto, że inhibitory zależnego od Na+ wymieniacza Cl-/HCO3-, czyli symportera sód/wodorowęglan, mogą stymulować oddychanie przez zwiększenie chemiowrażliwości chemoreceptorów związanych z procesem oddychania. Te chemoreceptory są w znacznym stopniu odpowiedzialne za podtrzymanie prawidłowej czynności oddychania. Ulegają one zaktywowaniu w organizmie w przypadku niedotlenienia krwi, spadku wartości pH i nadmiarze ditlenku węgla we krwi (hiperkapnia), co prowadzi do zmiany minutowej pojemności serca. W czasie snu występuje szczególna podatność na zakłócenia w oddychaniu, w dużym stopniu zależna od aktywności chemoreceptorów.
Poprawa procesu oddychania przez stymulację chemoreceptorów substancjami hamującymi zależną od Na+ wymianę jonową Cl-/HCO3- prowadzi do poprawy oddychania w takich stanach klinicznych i chorobach jak zaburzenie centralnego układu oddechowego (np. bezdech śródsenny centralny, nagła śmierć noworodków, pooperacyjne niedotlenienie krwi), trudności w oddychaniu przy zmęczeniu mięśni, zakłócenia oddychania po długotrwałym sztucznym oddychaniu, zakłócenia oddechu na dużych wysokościach, obturacyjne i mieszane formy bezdechu śródsennego oraz ostre i przewlekłe choroby płuc z niedotlenieniem i hiperkapnią.
Związki o wzorze 1 i leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec, na podstawie swojej wiedzy, łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zaróbki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników. Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie od 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie co najwyżej 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogą być potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 200 mg dziennie.
Związki o wzorze 1 mogą być używane jako jedyne substancje czynne lub w połączeniach z innymi związkami farmakologicznie czynnymi.
PL 191 575 B1
Związki o wzorze 1 i/lub ich fizjologicznie zgodne sole mogą być stosowane dla osiągnięcia korzystnego terapeutycznego działania razem z innymi farmakologicznie czynnymi związkami w leczeniu i profilaktyce wyżej wymienionych chorób, a szczególnie w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Korzystne jest połączenie z inhibitorami wymieniaczy sód/wodór (NHE) i/lub substancjami czynnymi z innych grup związków oddziaływujących na układ sercowo-naczyniowy.
Do znanych i zidentyfikowanych jako inhibitory NHE substancji czynnych należą pochodne guanidyny, korzystnie acyloguanidyny, opisane między innymi w Edward J. Cragoe, Jr., „Diuretics, Chemistry, Pharmacology and Medicine, J. Wiley & Sons (1983), 303-341 oraz inhibitory NHE znane zDE 19737224.4.
Odpowiednimi inhibitorami NHE są przykładowo także benzoiloguanidyny opisane w US 5 292 755, US 5 373 924, US 5 364 868, US 5 591 754, US 5 516 805, US 5 559 153, US 5 571 842, US 5 641 792, US 5 631 293, EP-A 577 024, EP-A 602 522, EP-A 602 523, EP-A 603 650, EP-A 604 852, EP-A 612 723, EP-A 627 413, EP-A 628 543, EP-A 640 593, EP-A 640 588, EP-A 702 001, EP-A 713 864, EP-A 723 956, EP-A 754 680, EP-A 765 867, EP-A 774 459, EP-A 794 171, DE 19624178.2, DE 19713427.0; orto-podstawione benzoiloguanidyny, np. opisane w EP-A 55 6673, EP-A 701 577, EP-A 794 172, DE 19624178.2; orto-amino-podstawione benzoiloguanidyny opisane np. w EP-A 690 048; izochinoliny opisane np. w EP-A 590 455; skondensowane z pierścieniem benzenowym 5-pierścieniowe związki heterocyklicze opisane np. w EP-A 639 573; diacylo-podstawione guanidyny opisane np. w EP-A 640 587; acyloguanidyny opisane np. w US 5 547 953; guanidyny zawierające ugrupowania kwasu alkano- lub alkenokarboksylowego podstawione grupą fenylową z podstawnikami perfluoroalkilowymi opisane np. w US 5 567 734, EP-A 688 766; heteroaroilo-guanidyny opisane np. w EP-A 676 395; bicykliczne heteroaroilo-guanidyny opisane np. w EP-A 682 017; indenoiloguanidyny opisane np. w EP-A 738 712; benzylokarbonyloguanidyny opisane np. w EP-A 748 795; guanidyny zawierające ugrupowania kwasu alkenokarboksylowego podstawione fenylem z podstawnikami fluorofenylowymi opisane np. w EP-A 744 397; podstawione cynamoiloguanidyny opisane np. wEP-A 755 919; sulfonoimidoamidy opisane np. w EP-A 771 788; diguanidynowe pochodne kwasu benzenodikarboksylowego opisane np. w EP-A 774458, EP-A 774457; diguanidynowe pochodne kwasu diarylokarboksylowego opisane np. w EP-A 787 717; podstawione guanidyny zawierające ugrupowania kwasu tiofenyloalkenokarboksylowego opisane np. w EP-A 790 245; bis-orto-podstawione benzoiloguanidyny opisane np. w DE 19621319.3; podstawione 1- lub 2-naftyloguanidyny opisane np. wDE 19621482.3 i DE 19621483.1; indanylidynoacetyloguanidyny opisane np. w EP 96112275.1; fenylo-podstawione guanidyny zawierające ugrupowanie kwasu alkenokarboksylowego opisane np. wDE 19633966.9; aminopiperydylo-benzoiloguanidyny opisane np. w EP 667341; heterocykliloksybenzyloguanidyny opisane np. w EP-A 694 537; orto-podstawione benzoiloguanidyny opisane np. wEP 704 431; orto-podstawione alkilobenzyloguanidyny opisane np. w EP-A 699 660; ortopodstawione heterocyklilo-benzoiloguanidyny opisane np. w EP-A 699 666; orto-podstawione 5-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny opisane np. w EP-A 708 088; orto-podstawione 5-alkilosulfonylobenzoiloguanidyny z 4-amino-podstawnikami opisane np. w EP-A 723 963; orto-podstawione 5-alkilosulfonylo-benzoiloguanidyny z 4-merkapto-podstawnikami, opisane np. w EP-A 743 301; 4-sulfonylo- lub 4-sulfinylo-benzyloguanidyny opisane np. w EP-A 758 644; alkenylobenzoiloguanidyny opisane np. w EP-A 760 365; benzoiloguanidyny z pierścieniowymi cyklicznymi ugrupowaniami sulfonowymi opisane np. w DE 19548708; benzoilo-, policykliczne aroilo- i heteroaroilo-guanidyny opisane np. w WO 9426709; 3-arylo/heteroarylo-benzoiloguanidyny opisane np. w WO 9604241; 3-fenylobenzo-iloguanidyny z zasadowym ugrupowaniem amidowym w pozycji 5, opisane np. w WO 9725310; 3-dichlorowcotienylo- lub 3-di-chlorowcofenylo-benzoiloguanidyny z zasadowym podstawnikiem w pozycji 5, opisane np. w WO 9727183; 3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny z określonym podstawnikiem aminowym w pozycji 4, opisane np. w WO 9512584; pochodne amiloridu opisane np. wWO 9512592; 3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny z określonym podstawnikiem aminowym w pozycji 4, opisane np. w WO 9726253; indoloiloguanidyny opisane np. w EP-A 622 356 i EP-A 708 091; indoloiloguanidyny z dodatkowym układem pierścieniowym, opisane np. w EP 787 728; pochodne metyloguanidyny opisane np. w WO 9504052; 1,4-benzoksazynoiloguanidyny opisane np. w EP-A 719 766; 5-bromo-2-naftoiloguanidyny opisane np. w JP 8225513; chinolino-4-karbonyloguanidyny z grupą fenylową w pozycji 2, opisane np. w EP-A 726 254; cynamoiloguanidyny opisane np. w JP 09059245; propenoiloguanidyny z podstawnikiem naftalenowym, opisane np. w JP 9067332; propenoiloguanidyny z indolo-podstawnikami, opisane np. w JP 9067340 lub heteroarylo-podstawione akryloiloguanidyny opisane np. w WO 9711055, jak również ich fizjologicznie zgodne sole.
PL 191 575 B1
Korzystne są inhibitory NHE podane jako korzystne związki w powyższych publikacjach. Szczególnie korzystne są związki kariporid (HOE 642), HOE 694, EMD 96785, FR 168 888, FR 183 998, SM-20550, KBR-9032 oraz ich fizjologicznie zgodne sole. Najkorzystniejsze są kariporid i jego fizjologicznie zgodne sole.
Przykładowymi substancjami czynnymi oddziaływującymi na układ sercowo-naczyniowy, które można stosować terapeutycznie w połączeniach z inhibitorami NCBE lub dodatkowo w połączeniach z inhibitorami NCBE i ihibitorami NHE, są β-blokery, antagoniści wapnia, inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę, substancje blokujące receptory angiotensyny, diuretyki pętlowe, diuretyki tiazydowe, diuretyki oszczędzające potas, antagoniści aldosteronu, które przykładowo można stosować w obniżaniu ciśnienia krwi, jak również glikozydy nasercowe lub inne środki wzmacniające siłę skurczu w leczeniu niedomogi serca i zastoinowej niewydolności serca, jak również środki przeciw arytmii z klasy I-IV, azotany, otwieracze KATP, blokery KATP, inhibitory kanałów sodowych aktywowanych weratrydyną itp. Odpowiednie są np. β-blokery, takie jak propanolol, atenolol, metoprolol; antagoniści wapnia, tacy jak chlorowodorek diltiazemu, chlorowodorek werapamilu i nifedypina; środki hamujące ACE, takie jak captopril, enalapril, ramipril; trandolapril, chinapryl, spirapril, korzystnie ramipril lub trandolapril; antagoniści receptorów angiotensyny II, tacy jak losartan, walsartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, kandesartan, irbesartan; diuretyki pętlowe, takie jak furosemid, piretanid, torasemid; diuretyki tiazydowe, takie jak hydrochlorotiazyd, metolazon, indapamid; diuretyki oszczędzające potas, takie jak amilorid, triameteren, spironolacton; glikozydy nasercowe, takie jak digoksyna, digitoksyna, strofantyna; środki przeciw arytmii, takie jak amiodaron, sotalol, bretylium, flekainid; azotan triazotanu gliceryny; otwieracze K+(ATP), takie jak cromakalim, lemakalim, nocorandil, pinacidil, minoksydyl; oraz inhibitory kanałów Na+ aktywowanych weratrydyną.
Przykładem szczególnie korzystnych połączeń z inhibitorami NCBE są połączenia zawierające blokery nie inaktywowanych kanałów sodowych (kanałów sodowych aktywowanym weratrydyną). Połączenie inhibitora NCBE z blokerem nie inaktywowanych kanałów sodowych (kanałów sodowych aktywowanym weratrydyną) stosuje się w profilaktyce przeciwzawałowej, profilaktyce powtórnego zawału i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej i hamowaniu arytmii serca na skutek niedokrwienia, tachykardii, powstawania i utrzymywania się migotania komór, przy czym połączenia inhibitora NCBE z blokerem nie inaktywowanych kanałów sodowych profilaktycznie hamują lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia. Dzięki ich wzmocnionemu działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, połączenia inhibitora NCBE z blokerem nie inaktywowanych kanałów sodowych, wskutek wzmocnionego hamowania napływania Na+ do komórek, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub przewlekłych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywoływane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy operacjach przeszczepów, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te połączenia inhibitora NCBE z blokerem nie inaktywowanych kanałów sodowych można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzeniu do organizmu biorcy.
Połączenia inhibitora NCBE z blokerem nie inaktywowanych kanałów sodowych są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu lub na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, połączenia inhibitora NCBE z blokerem nie inaktywowanych kanałów sodowych są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Połączenia inhibitora NCBE z blokerem nie inaktywowanych kanałów sodowych nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Obok zastosowania w postaci jednego gotowego połączenia, inhibitor NCBE i inhibitor NHE i/lub dodatkową substancję czynną wybraną z innej grupy związków oddziaływujących na układ sercowo-naczyniowy można stosować równocześnie, oddzielnie lub z przesunięciem czasowym, w leczeniu wyżej wymienionych chorób.
Korzystne są środki farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1lub ich fizjologicznie zgodną sól jako inhibitor NCBE.
PL 191 575 B1
Dzięki zastosowaniu łącznemu można osiągnąć efekt wzajemnego wzmagania działania poszczególnych składników połączenia, to znaczy działanie połączenia jest silniejsze i/lub czas jego działania jest dłuższy niż w przypadku pojedynczych składników (efekt synergiczny). Tak więc, stosowanie połączenia prowadzi do zmniejszenia dawki poszczególnych składników w porównaniu do dawek koniecznych przy ich przyjmowaniu pojedynczo. Połączenia i środki mają ponadto tę zaletę, że stosowane ilości substancji czynnych są znacznie zmniejszone, a więc ich niepożądane działanie uboczne może być wyeliminowane lub znacznie obniżone.
Środki farmaceutyczne według wynalazku można np. wytwarzać przez intensywne zmieszanie poszczególnych składników w postaci proszku lub przez rozpuszczenie poszczególnych składników w odpowiednim rozpuszczalniku, np. niższym alkoholu, a następnie odparowanie rozpuszczalnika.
Stosunek wagowy inhibitora NCBE do inhibitora NHE lub do substancji czynnej oddziaływującej na układ sercowo-naczyniowy w połączeniach i środkach wynosi 1:0,01-1:100, korzystnie 1:0,1-1:10.
Połączenia i środki zawierają łącznie korzystnie 0,5-99,5% wagowych, a zwłaszcza 4-99% wagowych substancji czynnej.
Przy podawaniu ssakom, szczególnie ludziom, dawki różnych składników czynnych wynoszą np. 0,001-100 mg/kg/dzień.
Hamowanie zależnych od Na+ wymieniaczy Cl-/HCO3- (NCBE) w komórkach ludzkiego śródbłonka
Ludzkie komórki śródbłonka (ECV-304) wypłukano z kolb hodowlanych z użyciem buforu trypsyna/EDTA (0,05/0,02% w buforze fosforanowym) i po odwirowaniu (100 g, 5 minut) roztworzono w buforowanym roztworze solanki (mmol/litr: 115 NaCl, 20 NH4Cl, 5 KCl, 1 CaCl2, 1 MgSO4, 20 kwasu N-(2-hydroksyetylo)piperazyno-N'-2-etanosulfonowego (HEPES), 5 glukozy i 1 g/l albuminy surowicy bydlęcej; pH 7,4). Tę zawiesinę komórek inkubowano w obecności 5 μΜ estru acetoksyymetylowego BCECF przez 20 minut w temperaturze 37°C. Następnie komórki przemyto i ponownie przeprowadzono w stan suspensji w buforze wolnym od sodu i wodorowęglanów (mmol/l: 5 HEPES, 133,8 chlorku choliny, 4,7 KCl, 1,25 MgCl2, 0,97 K2HPO4, 0,23 KH2PO4, 5glukozy; pH 7,4).
Dla przeprowadzenia pomiaru fluoroscencyjnego we FLIPR (od nazwy licznika Fluorescent Imaging Plate Reader) do 96-studzienkowej płytki do mikromiareczkowania odpipetowano po 100 μl na jedną studzienkę tej zawiesiny komórek zawierającej po 20000 komórek i przeprowadzono wirowanie (100 g, 5 minut).
We FLIPR z następnej przygotowanej płytki do mikromiareczkowania pobrano po 100 μl roztworu buforu i odpipetowano go do poszczególnych 96 studzienek płytki pomiarowej. Dlauzyskania 100% kontroli, to jest powrotu pH wewnątrzkomórkowego do wartości początkowej (pHj) po podziałaniu NCBE stosowano roztwór buforowy zawierający sód i wodorowęglan (mmol/litr: 5 HEPES, 93,8 NaCl, 40NaHCO3, 4,7 KCl, 1 ,25 CaCl2, 1,25 MgCl2, 0,97 Na2HPO4, 0,23 NaH2PO4, 5 glukozy; pH7,4) oraz 50 μM HOE 642. Dla uzyskania 0% kontroli, to jest braku powrotu pH do wartości początkowej stosowano wolny od wodorowęglanu, a zawierający sód roztwór buforowy (mmol/litr: 5 HEPES, 133,8 NaCl, 4,7 KCl, 1,25 CaCl2, 1,25 MgCfe, 0,97 Na2HPO4, 0,23 NaH2PO4, 5 glukozy; pH 7,4) oraz 50 μM HOE 642. Następnie dodawano związki według wynalazku w różnych stężeniach w roztworze zawierającym sód i wodorowęglan. Po dodaniu roztworu buforowego do znajdujących się na płytce pomiarowej zabarwionych, zakwaszonych komórek w poszczególnych studzienkach zbadano wzrost intensywności fluorescencji, który odpowiadał wzrostowi pHj. Wyznaczono także kinetykę w okresie czasu 2 minut w temperaturze 35°C.
W przypadku obu typów kontroli porównano wzrost intensywności fluorescencji dla różnych stężeń związków według wynalazku i na tej podstawie określono działanie hamujące tych substancji. Wyniki reaktywności NCBE w % przy stężeniu inhibitora 10 μM podano w tabeli.
Tabela
Numer przykładu Reaktywność w %
1 2
1 17,7
2 39,6
3 74,1
4 39,7
PL 191 575 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2
5 43,2
6 58,6
7 72,1
8 60,8
9 31,6
10 21,6
11 15,0
12 20,8
13 89,5
14 47,3
15 55,7
16 11,5
17 39,1
18 45,8
19 21,5
20 19,5
21 42,6
22 34,2
23 31,6
24 29,2
25 70,8
26 65,3
27 50,0
28 30,5
29 39,6
30 48,8
31 36,5
32 7,8
33 7,6
34 5,5
35 3,2
36 7,8
37 16,8
38 8,6
PL 191 575 B1
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których zastosowano poniższe skróty:
Bn benzyl
CH2Cl2 dichlorometan
DCI jonizacja chemiczna z desorpcją jonów
DIP eter diizopropylowy
DMA dimetyloacetamid
DME dimetoksyetan
DMF N,N-dimetyloformamid
EE octan etylu (EtOAc)
El zderzenie elektronu
ES jonizacja strumieniem elektronów
Et etyl
FAB bombardowanie szybkimi atomami
HEP n-heptan
HOAc kwas octowy
Me metyl
MeOH metanol
t.t. temperatura topnienia
MTB eter metylowo-t-butylowy
NCBE zależny od sodu wymieniacz chlorek/wodorowęglan
NHE wymieniacz sód/wodór
NMP N-metylopirolidon
THF tetrahydrofuran
TMU N,N,N',N'-tetrametylomocznik
Tol toluen
Ogólny przepis wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów
Wyjściowy sulfonoamid rozpuszczono w 10 ml/mmol bezwodnego acetonitrylu, wkroplono 3 równoważniki molowe węglanu potasowego i 1 równoważnik molowy 5N roztworu bromocyjanu w acetonitrylu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do zakończenia reakcji (typowy czas reakcji 1-6 godzin). Mieszaninę reakcyjną, bez dalszej obróbki, poddano chromatografii na żelu krzemionkowym.
Pr zy kł a d 1. Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(2'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 11
975 mg estru etylowego kwasu 1-[[2'-(aminosulfonylo)-(1,1'-bifenyl)-4-ilo]metylo]-2-butylo-4-(metylotio)-1H-imidazolo-5-karboksylowego (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) rozpuszczono w 10 ml bezwodnego acetonitrylu, a następnie dodano 276 mg węglanu potasowego i 2 ml 1N roztworu bromocyjanu w acetonitrylu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EE/MeOH (10:1) i otrzymano 780 mg bezbarwnej amorficznej substancji stałej, która wykrystalizowała po odstawieniu.
t.t. 111°C (rozkład)
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,20 MS(FAB): 513 (M+H)+
Pr zy kł a d 2. Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(3'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 12
a) 3-Bromo-N-dimetyloaminometylenobenzenosulfonoamid
20,3 g 3-bromobenzenosulfonoamidu rozpuszczono w 120 ml DMF i w temperaturze pokojowej wkroplono 57 ml dimetyloacetalu dimetyloformamidu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, a następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną wlano następnie do 1,2 litra wody, mieszano przez 90 minut i wytrącony biały osad odsączono. Produkt wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C i otrzymano 20,5 g białych kryształów.
t.t. 122°C
Rf (EE) = 0,59 MS (DCI): 291 (M+H)+
b) Dimetyloaminometylenoamid kwasu 4'-metylobifenylo-3 sulfonowego 2,9 g 3-bromo-N-dimetyloaminometylenobenzenosulfonoamidu, 1,5 g kwasu toliloboronowego,
112 mg octanu palladu(II) i 224 mg trifenylofosfiny rozpuszczono w 60 ml toluenu i 17 ml etanolu, a potem dodano 10 ml 2N wodnego roztworu węglanu sodowego i całość ogrzewano w temperaturze
PL 191 575 B1 wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną roztworzono w 150 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodowego i 150 ml wody, a następnie trzykrotnie wyekstrahowano 200 ml porcjami EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem MTB otrzymano 1,8 g bezbarwnej piany.
Rf (EE/HEP 2:1) = 0,22 MS (DCI): 302 (M+H)+
c) Dimetyloaminometylenoamid kwasu 4'-bromometylobifenylo-3-sulfonowego
1,7 g dimetyloaminometylenoamidu kwasu 4'-metylobifenylo-3-sulfonowego rozpuszczono w 30 ml chlorobenzenu w temperaturze 130°C, a potem dodano 1,0 g N-bromosukcynimidu i 10 mg nadtlenku benzoilu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną roztworzono w 150 ml EE i przemyto dwukrotnie 150 ml porcjami mieszaniny nasyconego wodnego roztworu węglanu sodowego i nasyconego wodnego roztworu siarczynu sodowego (8:1). Fazę wodną wyekstrahowano jeszcze dwukrotnie 150 ml porcjami EE. Połączoną fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem MTB otrzymano 1,6 g bladożółtego oleju.
Rf (EE) = 0,59 MS (DCI): 291 (M+H)+
d) Ester etylowy kwasu 2-butylo-3-[3'-(dimetyloaminometylenosulfamoilo)bifenyl-4-ilometylo]-5-(metylosulfanylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego
1,6 g dimetyloaminometylenoamidu kwasu 4'-bromometylobifenylo-3-sulfonowego, 990 mg estru etylowego kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3H-imidazolo-4-karboksylowego (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) i 570 mg węglanu potasowego w 12 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a potem odstawiono na noc. Następnie w temperaturze pokojowej mieszano przez dalsze 6 godzin i mieszaninę reakcyjną wlano do 125 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodowego i 125 ml wody i trzykrotnie wyekstrahowano 200 ml porcjami EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EE/HEP 2:1 otrzymano 1,1 g bezbarwnego oleju.
Rf (EE/HEP 1:1) = 0,10 MS (ES): 543 (M+H)+
e) Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(3'-sulfamoilobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego
1,1 g estru etylowego kwasu 2-butylo-3-[3'-(dimetyloaminometylenosulfamoilo)-bifenyl-4-ilometylo]-5-(metylosulfanylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego rozpuszczono w 20 ml metanolu, dodano 10 ml nasyconego wodnego roztworu HCl i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, a następnie odczyn roztworu doprowadzono do pH = 5-6 z użyciem 6N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, rozcieńczono go 50 ml wody i trzykrotnie wyekstrahowano 150 ml porcjami EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EE/HEP (1:1) otrzymano 950 mg bezbarwnej piany.
Rf (EE/HEP 1:1) = 0,38 MS (ES): 488 (M+H)+
f) Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(3'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego
720 mg estru etylowego kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(3'-sulfamoilobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów i otrzymano 550 mg amorficznej substancji stałej.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,38 MS (ES): 513 (M+H)+
Podane poniżej w tytułach związki przykładów 3-9 otrzymano analogicznie jak w przykładzie 2.
Przykład 3. Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(4'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 13.
t.t. 244°C (rozkład)
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,17 MS (ES): 513 (M+H)+
Przykład 4. Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(2'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-3-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 14.
t.t. 118°C (rozkład)
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,19 MS (ES): 513 (M+H)+
Przykład 5. Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(3'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-3-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 15.
t.t. 112°C (rozkład)
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,15 MS (ES): 513 (M+H)+
PL 191 575 B1
P r z y k ł a d 6. Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(4'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-3-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 16.
t.t. 120°C (rozkład)
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,36 MS (ES): 513 (M+H)+
P r z y k ł a d 7. Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(2'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-2-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 17.
t.t. 105°C (rozkład)
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,23 MS (ES): 513 (M+H)+
P r z y k ł a d 8. Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(3'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-2-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 18.
t.t. 108°C (rozkład)
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,27 MS (ES): 513 (M+H)+
P r z y k ł a d 9. Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(4'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-2-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 19.
t.t. 116°C (rozkład)
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,23 MS (ES): 513 (M+H)+
Związek tytułowy z przykładu 10 otrzymano sposobem analogicznym jak w przykładzie 2 z estru etylowego kwasu 2-cyklopropylo-5-metylosulfanylo-3-(4'-sulfamoilobifenyl-2-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357).
P r z y k ł a d 10. Ester etylowy kwasu 2-cyklopropylo-5-metylosulfanylo-3-(2'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 20.
t.t.> 260°C
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,30 MS (ES): 497 (M+H)+
P r z y k ł a d 11. 4'-(4-Chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 21
a) Dimetyloaminometylenoamid kwasu 4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonowego
2,1 g 4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazolu (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 3,8 g dimetyloaminometylenoamidu kwasu 4'-bromometylobifenylo-2-sulfonowego (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) i 2,8 g węglanu potasowego w 50 ml DMF mieszano przez 30 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do 500 ml wody i dwukrotnie wyekstrahowano 250 ml porcjami EE. Fazę organiczną przemyto następnie 100 ml wody, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem MTB otrzymano 1,9 g białego krystalicznego proszku o t.t. 193°C.
Rf (MTB) = 0,19 MS (ES): 507 (M+H)+
b) 4'-(4-Chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)-bifenylo-2-sulfonoamid
1,9 g dimetyloaminometylenoamidu kwasu 4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)-bifenylo-2-sulfonowego rozpuszczono w 20 ml etanolu, dodano 20 ml nasyconego wodnego roztworu HCl i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po oddzieleniu pod próżnią lotnych części, mieszaninę reakcyjną roztworzono w 200 ml wody, odczyn mieszaniny doprowadzono do pH = 7 z użyciem wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a potem mieszano ją przez 1 godzinę i powstały osad odsączono. Produkt wysuszono pod próżnią i otrzymano
1,7 g bezbarwnej substancji stałej o t.t. 215°C. (rozkład).
Rf (MTB) = 0,57 MS (FAB): 452 (M+H)+
c) 4'-(4-Chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)-bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid
800 mg 4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów i otrzymano 650 mg amorficznej substancji stałej.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,18 MS (ES): 477 (M+H)+
P r z y k ł a d 12. 4'-(4-Metoksy-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 22
a) 4'-(4-Metoksy-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamid
700 mg 4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu (przykład 11 b) i 620 mg NaOH rozpuszczono w 10 ml metanolu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, roztworzono w 20 ml wo12
PL 191 575 B1 dy, odczyn roztworu doprowadzono do pH = 7 z użyciem wodnego roztworu HCl i wytrącony osad odsączono. Produkt wysuszono pod próżnią i otrzymano 650 g bezbarwnej substancji stałej o t.t. 188°C.
Rf (DIP/MTB 1:1) = 0,26 MS (FAB): 448 (M+H)+
b) 4'-(4-Metoksy-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid
650 mg 4'-(4-metoksy-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów i otrzymano 600 mg amorficznej substancji stałej.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,18 MS (ES): 472(M+H)+
Przykład 13. Ester etylowy kwasu 2-butylo-3-(2'-cyjano-aminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 23.
a) Ester etylowy kwasu 1-[[2'-(aminosulfonylo)(1,1'-bifenyl)-4-ilo]metylo]-2-butylo-1H-imidazolo5-karboksylowy
244 mg estru etylowego kwasu 1-[[2'-(aminosulfonylo)-(1,1'-bifenyl)-4-ilo]metylo]-2-butylo-4-(metylotio)-1H-imidazolo-5-karboksylowego (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) rozpuszczono w 10 ml etanolu i dodano 200 mg niklu Raney'a. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin, a potem dodano dalsze 200 mg niklu Raney'a i ponownie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Osad odsączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 200 mg bezbarwnego oleju.
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,12 MS (FAB): 442(M+H)+
b) Ester etylowy kwasu 2-butylo-3-(2'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego
140 mg estru etylowego kwasu 1-[[2'-(aminosulfonylo)-(1,1'-bifenyl)-4-ilo]metylo]-2-butylo-4-(metylotio)-1H-imidazolo-5-karboksylowego poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów (czas reakcji 1 godzina) i otrzymano 90 mg białych kryształów o t.t. 121°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,20 IR (C=N): 2174,7 cm-1
MS (ES): 467(M+H)+
Pr zy kł a d 14. 4'-(2-Butylo-5-cyjano-4-metoksyimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 24.
a) 4'-[2-Butylo-5-(hydroksyiminometylo)-4-metoksyimidazol-1-ilometylo]bifenylo-2-sulfonoamid
4.1 g 4'-(4-metoksy-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu (przykład 12a) rozpuszczono w 500 ml metanolu i dodano 3,3 g chlorowodorku hydroksyloaminy oraz 1,2 g 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu. Całość mieszano przez 11 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie dodano 200 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i 200 ml wody, a potem sześciokrotnie wyekstrahowano 400 ml porcjami EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 4,5 g bezbarwnego oleju.
Rf (MTB/toluen 1:1) = 0,32
b) Acetyloamid kwasu 4'-(2-butylo-5-cyjano-4-metoksyimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonowego
210 mg 4'-(2-butylo-5-hydroksyiminometylo)-4-metoksyimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu rozpuszczono w 4 ml pirydyny, dodano 4 ml bezwodnika octowego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 170 minut. Dodano następnie 200 ml ochłodzonego lodem nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i trzykrotnie wyekstrahowano 80 ml porcjami EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 230 mg bezbarwnego oleju.
Rf (MTB/toluen 1:1) =0,14 MS (FAB): 467(M+H)+
c) 4'-(2-Butylo-5-cyjano-4-metoksyimidazol-1-ilometylo)-bifenylo-2-sulfonoamid
2.1 g acetyloamidu kwasu 4'-(2-butylo-5-cyjano-4-metoksyimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonowego przeprowadzono w stan suspensji w 40 ml 20% wodnego roztworu kwasu siarkowego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wkroplono do 400 ml 2/3M roztworu KH2PO4 w wodzie i trzykrotnie wyekstrahowano 300 ml porcjami EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem MTB otrzymano 1,6 g bezbarwnego oleju.
Rf (MTB) = 0,48
d) 4'-(2-Butylo-5-cyjano-4-metoksyimidazol-1-ilometylo)-bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid
360 mg 4'-(2-butylo-5-cyjano-4-metoksyimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów (czas reakcji 1 godzina) i otrzymano 300 mg białych kryształów o t.t. 160°C (rozkład).
PL 191 575 B1
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,27 IR (C=N): 2177,2 cm-1
MS (ES): 450(M+H)+
Pr zy kł a d 15. 4'-(2-Butylo-4-chloro-5-formyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 25.
a) 4'-(2-Butylo-4-chloro-5-formyloimidazol-1-ilometylo)-bifenylo-2-sulfonoamid
10,6 g dimetyloaminometylenoamidu kwasu 4'-(2-butylo-4-chloro-5-formyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonowego (J. Med. Chem. 1995, 38. 2357) rozpuszczono w 200 ml metanolu, dodano 100 ml nasyconego wodnego roztworu HCl i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu odczyn mieszaniny doprowadzono do pH = 5-6 z użyciem 2N wodnego roztworu NaOH i czterokrotnie wyekstrahowano 200 ml porcjami EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 9,2 g bezbarwnego oleju.
Rf (EE/HEP 2:1) = 0,46
b) 4'-(2-Butylo-4-chloro-5-formyloimidazol-1-ilometylo)-bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid
160 mg 4'-(2-butylo-4-chloro-5-formyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów (czas reakcji 75 minut) i otrzymano 110 mg białych kryształów o t.t. 135°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,28 IR (C=N): 2176,2 cm-1
MS (ESI): 457(M+H)+
Podane poniżej związki tytułowe z przykładów 16-19 otrzymano sposobem analogicznym jak w przykładzie 1.
Przykład 1 6. Ester etylowy kwasu 5-metylosulfanylo-2-propylo-3-(2'-sulfamoilobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 26 i o t.t. 165°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,42 IR (C=N): 2178,6 cm-1
MS (ES): 499(M+H)+
Pr zy kł a d 17. Ester etylowy kwasu 2-etylo-5-metylo-sulfanylo-3-(2'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 27 i o t.t. 94°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,38 IR (C=N): 2173,3 cm-1
MS (ES): 485(M+H)+
Przykład 18. Ester etylowy kwasu 2-metylo-5-metylo-sulfanylo-3-(2'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 28 i o t.t. 169°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,29 IR (C=N): 2173,0 cm-1
MS (ES): 471(M+H)+
Przykład 19. Ester etylowy kwasu 2-izopropylo-5-metylo-sulfanylo-3-(2'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 29 i o t.t. 276°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,28 IR (C=N): 2178,8 cm-1
MS (ES): 499(M+H)+
Pr zy kł a d 20. Ester izopropylowy kwasu 2-butylo-5-metylo-sulfanylo-3-(2'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 30.
a) Ester izopropylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(2'-sulfamoilobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego
980 mg estru etylowego kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(2'-sulfamoilobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego rozpuszczono w 10 ml izopropanolu, dodano 590 μΐ izopropanolanu tytanu(IV) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 9 godzin, a następnie dodano ponownie 590 μΐ izopropanolanu tytanu(IV) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin, a potem jeszcze dodano 1,2 ml izopropanolanu tytanu(IV). Po dalszym ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 11 godzin, mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, rozcieńczono 200 ml wody i trzykrotnie wyekstrahowano 150 ml porcjami EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EE/HEP 1:2 otrzymano 420 mg bezbarwnego oleju.
Rf (MTB/HEP/CHCl3 2:1 :1) = 0,36
b) Ester izopropylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(2'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego
410 mg estru izopropylowego kwasu 2-butylo-5-metylo-sulfanylo-3-(2'-sulfamoilobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sul14
PL 191 575 B1 fonylocyjanoamidów z sulfonoamidów (czas reakcji 2 godziny) i otrzymano 310 mg białych kryształów o t.t. 113°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,16 IR (C=N): 2178,2 cm-1
MS (ES): 527(M+H)+
Pr zy kł a d 21.Ester etylowy kwasu 2-butylo-3-(2'-metylo-5'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-5-metylosulfanylo-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 31.
a) 4,4,5,5-Tetrametylo-2-p-tolilo-[1,3,2]dioksaborolan
1.4 g kwasu p-toliloboronowego, 1,2 g pinakolu oraz katalitycznie ilości (około 2 mg) kwasu p-toluenosulfonowego przeprowadzono trzykrotnie w stan suspensji 40 ml porcjach toluenu i za każdym razem substancje lotne usuwano pod próżnią. Produkt wysuszono pod niewielką próżnią i otrzymano 2,0 g bladożółtego oleju.
Rf (EE/HEP 1:1) = 0,86
b) 2-(4-Bromometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo-(1,3,2)-dioksaborolan
2,0 g 4,4,5,5-tetrametylo-2-p-tolilo[1,3,2]dioksaborolanu rozpuszczono w 50 ml chlorobenzenu, a potem dodano porcjami w temperaturze wrzenia 1,7 g N-bromosukcymidu i 5 mg nadtlenku benzoilu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml EE, przemyto dwukrotnie 100 ml porcjami mieszaniny nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i nasyconego wodnego roztworu Na2SO4 (8:1), a następnie fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 100 ml porcjami EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EE/HEP (1:4) otrzymano 1,6 g jasnożółtego oleju.
Rf (EE/HEP/ 1:4) = 0,55 MS (DCI): 297(M+H)+
c) Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-[4-(4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan-2-ylo)benzylo]-3H-imidazolo-4-karboksylowego
1.5 g 2-(4-bromometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksoborolanu, 1,2 g estru etylowego kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3H-imidazolo-4-karboksylowego (J. Med. Chem. 1995, 38. 2357) i 700 mg węglanu potasowego w 15 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, rozcieńczono 200 ml wody i wyekstrahowano trzykrotnie porcjami 150 ml EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EE/HEP (1:4) otrzymano 1,4 g bezbarwnego oleju.
Rf (EE/HEP/ 1:2) = 0,29 MS (FAB): 459(M+H)+
d) Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-[4-(dihydroksyborylo)benzylo]-3H-imidazolo-4-karboksylowego
1,2 g estru etylowego kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-[4-(4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan-2-ylo)benzylo]-3H-imidazolo-4-karboksylowego rozpuszczono w 50 ml EE, dodano 260 μl dietanoloaminy i przez 5 godzin mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie poddano oczyszczaniu w łaźni ultradźwiękowej w ciągu 4 godzin. Następnie dodano dalsze 260 μl dietanoloaminy i jeszcze przez 2 godziny całość poddano oczyszczaniu w łaźni ultradźwiękowej. Po dalszym mieszaniu przez 14 godzin w temperaturze pokojowej wytrącony osad odsączono. Ten osad roztworzono w50 ml wodnego roztworu NaHSO4 o stężeniu równym połowie stężenia nasycenia i przez 2 godziny mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie wyekstrahowano trzykrotnie porcjami 150 ml EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 390 mg amorficznej substancji stałej.
Rf (EE) = 0,62 MS (FAB, + gliceryna): 433(M+56+H)+
e) 3-Bromo-4-metylobenzenosulfonoamid g3-bromo-4-metyloaniliny przeprowadzono w stan suspensji w 22 ml wody, wkroplono 22 ml nasyconego wodnego roztworu HCl i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, a potem ochłodzono do temperatury -10°C i w tej temperaturze wkroplono 4,1 g roztworu azotynu sodu w 15 ml wody. Całość mieszano w temperaturze -15°C przez 45 minut i do suspensji w temperaturze pokojowej dodano porcjami 916 mg CuCl2x 2 H2Oi 92 mg CuCl w nasyconym roztworze SO2 w lodowatym kwasie octowym. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano powoli na łaźni wodnej aż do zakończenia wydzielania azotu, a potem wyekstrahowano ją trzykrotnie porcjami 250 ml eteru dietylowego. Organiczną fazę przemyto dwukrotnie porcjami 80 ml wody i wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 75 ml acetonu, ochłodzono do temperatury 0°C i w tej temperaturze powoli wkroplono nasycony wodny roztwór amoniaku, aż do osiągnięcia pH = 10. Wytrącony wtych warunkach osad odsączono, apotem poddano rekrystalizacji z MTB i otrzymano 2,5 g białych kryształów o t.t. 156°C.
PL 191 575 B1
Rf (DIP) = 0,30 MS (DCI): 250(M+H)+
f) 3-Bromo-N-dimetyloaminometyleno-4-metylobenzenosulfonoamid
7,7 g 3-bromo-4-metylobenzenosulfonoamidu rozpuszczono w 50 ml DMF i w temperaturze pokojowej wkroplono 20,5 ml dimetyloacetalu dimetyloformamidu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny. Powstały produkt odsączono, wysuszono pod próżnią i otrzymano 9,0 g białych kryształów o t.t. 162°C.
Rf (EE) = 0,48 MS (ES): 305(M+H)+
g) Ester etylowy kwasu 2-butylo-3-[5'-(dimetyloaminometylenosulfamoilo)-2'-metylobifenyl-4-ilometylo]-5-metylosulfanylo-3H-imidazolo-4-karboksylowego
390 mg estru etylowego kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-[4-(dihydroksyborylo)benzylo]-3H-imidazolo-4-karboksylowego, 288 mg 3-bromo-N-dimetyloaminometyleno-4-metylobenzenosulfonoamidu, 11 mg octanu palladu(II) i 28 mg trifenylofosfiny przeprowadzono w stan suspensji w 6 ml toluenu i 1,6 ml etanolu, po czym dodano 940 μΐ 2M wodnego roztworu węglanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 1/4 godziny, a następnie wlano ją do 200 ml wodnego roztworu NaHCO3 o stężeniu równym połowie stężenia nasycenia i wyekstrahowano trzykrotnie porcjami 150 ml EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 150 g bezbarwnego oleju.
Rf (EE/HEP/ 2:1) = 0,19 MS (ES): 557(M+H)+
h) Ester etylowy kwasu 2-butylo-3-[5'-sulfamoilo-2'-metylobifenyl-4-ilometylo]-5-metylosulfanylo-3H-imidazolo-4-karboksylowego
140 mg estru etylowego kwasu 2-butylo-3-[5'-(dimetyloaminometylenosulfamoilo)-2'-metylobifenyl-4-ilometylo]-5-metylosulfanylo-3H-imidazolo-4-karboksylowego rozpuszczono w 2,5 ml metanolu i wkroplono 1,3 ml nasyconego wodnego roztworu HCl. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 75 minut, a potem odczyn mieszaniny doprowadzono do pH = 6 z użyciem 6N wodnego roztworu NaOH, rozcieńczono ją 50 ml wody i wyekstrahowano pięciokrotnie porcjami 50 ml EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 110 mg amorficznej substancji stałej.
Rf (EE/HEP 2:1) = 0,44 MS (ES): 502(M+H)+
i) Ester etylowy kwasu 2-butylo-3-(2'-metylo-5'-cyjano-aminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-5-metylosulfanylo-3H-imidazolo-4-karboksylowego
100 mg estru etylowego kwasu 2-butylo-3-[5'-sulfamoilo-2'-metylobifenyl-4-ilometylo]-5-metylosulfanylo-3H-imidazolo-4-karboksylowego poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidówz sulfonoamidów (czas reakcji 1godzina i 45 minut) i otrzymano 63 mg białych kryształów o t.t. 127°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,09 IR (C=N): 2179,3 cm-1
MS (ES): 527(M+H)+
Podane poniżej związki tytułowe z przykładów 22-26 otrzymano sposobem analogicznym jak wprzykładzie 21.
Przykła d 22. Ester etylowy kwasu 2-butylo-3-(2'-metylo-4'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-4-ilometylo)-5-metylosulfanylo-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 32 i t.t. 211°C.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,20 IR (C=N): 2182,9 cm-1
MS (ES): 527(M+H)+
Przykła d 23. Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(4'-cyjanoaminosulfonylo-2'-trifluorometylobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 33.
Związek tytułowy otrzymano w postaci amorficznej substancji stałej.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,20 IR (C=N): 2184,9 cm-1
MS (ES): 581(M+H)+
Przykła d 24. Ester etylowy kwasu 2-butylo-3-(2'-metylo-5'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-3-ilometylo)-5-metylosulfanylo-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 34 i t.t. 160°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,18 R (C=N): 2181,3 cm-1
MS (ES): 527(M+H)+
Przykła d 25. Ester etylowy kwasu 2-butylo-3-(2'-metylo-4'-cyjanoaminosulfonylobifenyl-3-ilometylo)-5-metylosulfanylo-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 35 i t.t. 115°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,18 IR (C=N): 2182,2 cm-1
MS (ES): 527(M+H)+
PL 191 575 B1
Pr zy kł a d 26. Ester etylowy kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(4'-cyjanoaminosulfonylo-2-trifluorometylobifenyl-3-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego o wzorze 36 i t.t. 122°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,27 IR (C=N): 2186,1 cm-1
MS (ES): 581(M+H)+
Pr zy kł a d 27. 4'-(2-Butylo-4-metylosulfanyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 37.
a) 4'-(2-Butylo-4-metylosulfanyloimidazol-1 -ilometylo)-bifenylo-2-sulfonoamid
460 mg kwasu 2-butylo-5-metylosulfanylo-3-(2'-sulfamoilobifenyl-4-ilometylo)-3H-imidazolo-4-karboksylowego rozpuszczono w 5 ml izopropanolu, wstrzyknięto 220 μΐ chlorku tionylu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 3/4 godziny. Następnie odczyn mieszaniny doprowadzono do pH = 6 z użyciem 6N wodnego roztworu NaOH, rozcieńczono ją 100 ml wody i wyekstrahowano trzykrotnie porcjami 100 ml EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EE/HEP (1:1) otrzymano 300 mg bezbarwnego oleju.
Rf (EE) = 0,58 MS (FAB): 416(M+H)+
b) 4'-(2-Butylo-4-metylosulfanyloimidazol-1-ilometylo)-bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid
260 mg 4'-(2-butylo-4-metylosulfanyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów (czas reakcji 2 godziny i 20 minut) i otrzymano 50 mg amorficznego proszku.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,19 IR (C=N) : 2171,8 cm-1
MS (ES): 441(M+H)+
Pr zy kł a d 28. 4'-(4-Chloro-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)-bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 38
a) 4'-(4-Chloro-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamid
9,2 g dimetyloaminometylenoamidu kwasu 4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonowego (przykład 11a), 95 ml nasyconego wodnego roztworu HCl i 95 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 500 ml wody, wyekstrahowano dwukrotnie porcjami 500 ml EE i organiczną fazę przemyto dwukrotnie 100 ml porcjami nasyconego wodnego roztworu NaCl. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Mieszaninę produktu poddano rekrystalizacji z 200 ml EE i otrzymano 6,2 g 4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu (porównaj przykład 11b). Rozpuszczalnik ługu macierzystego usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem MTB/DIP (1:1) i otrzymano 40 mg bezbarwnego oleju.
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,22 MS (ES): 424(M+H)+
b) 4'-(4-Chloro-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid mg 4'-(4-chloro-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów (czas reakcji 2 godziny) i otrzymano 15 mg amorficznego proszku.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,09 MS (ES-): 447(M-H)-
ES-: strumień elektronów, tryb ujemny
Pr zy kł a d 29. 4'-(5-Acetylo-4-chloro-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 39
a) 3-(4-Bromobenzylo)-5-chloro-2-fenylo-3H-imidazolo-4-karboaldehyd
3,0 g 4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazolu (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 7,0 g bromku 4-bromobenzylu i 11,7 g węglanu potasowego w 200 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do 500 ml wody, osad odsączono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem DIP. Otrzymano 3,9 g amorficznej piany.
Rf (DIP) = 0,36 MS (ES): 375(M+H)+
b) 1-[3-(4-Bromobenzylo)-5-chloro-2-fenylo-3H-imidazol-4-ilo]-etanol
3,8 g 3-(4-bromobenzylo)-5-chloro-2-fenylo-3H-imidazolo-4-karboaldehydu rozpuszczono w 50 ml THF i powoli wstrzyknięto w temperaturze pokojowej roztwór Griniarda otrzymany z 385 mg wiórek magnezu i 990 μl jodku metylu w 50 ml eteru dietylowego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, a następnie dodano 200 ml 5% wodnego roztworu NaHSO4 i wyekstrahowano dwukrotnie porcjami 200 ml EE. Pozostałość wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 3,7 g bezbarwnego oleju.
PL 191 575 B1
Rf(DIP) = 0,13 MS (DCI): 391(M+H)+
c) 1-[3-(4-Bromobenzylo)-5-chloro-2-fenylo-3H-imidazol-4-ilo]etanon
3,7 g 1-[3-(4-bromobenzylo)-5-chloro-2-fenylo-3H-imidazol-4-ilo]etanolu rozpuszczono w 20 ml kwasu octowego i powoli dodano w temperaturze 15°C roztworu 15,6 g (NH4)2Ce(NO3)6 w 30 ml wody. Całość mieszano w temperaturze 10°C przez 30 minut, a potem ogrzano do temperatury pokojowej, rozcieńczono 200 ml wody, odczyn mieszaniny doprowadzono do pH = 5 z użyciem NaHCO3iprodukt odsączono. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem DIP i MTB otrzymano 2,0 g bezbarwnego oleju.
Rf(DIP) = 0,42 MS (DCI): 389(M+H)+
d) t-Butyloamid kwasu 4'-(5-acetylo-4-chloro-2-fenylo-imidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonowego
21,0 g 1-[3-(4-bromobenzylo)-5-chloro-2-fenylo-3H-imidazol-4-ilo]etanonu, 2,0 g N-t-butylo-2-dihydroksyboran-2-ylo-benzenosulfonoamidu, 135 mg trifenylofosfiny, 58 mg octanu palladu(II) i 1,1 g węglanu sodowego w 50 ml toluenu i 10 ml wody ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml EE i przemyto dwukrotnie 50 ml porcjami nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, a potem wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią ipo chromatografii na żelukrzemionkowym z użyciem DIP otrzymano 1,4 g bezbarwnego oleju.
MS (ES): 522(M+H)+
e) 4'-(5-Acetylo-4-chloro-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)-bifenylo-2-sulfonoamid
1,0 g t-butyloamidu kwasu 4'-(5-acetylo-4-chloro-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonowego i 230 μl anizolu rozpuszczono w 5 ml kwasu trifluorooctowego i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Substancje lotne usunięto pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano na ciepło 50 ml heptanu i otrzymano 870mg amorficznej substancji stałej.
Rf(MTB) = 0,66 MS (ES): 466(M+H)+
f) 4'-(5-Acetylo-4-chloro-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)-bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid
100 mg 4'-(5-acetylo-4-chloro-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów (czas reakcji 2 godziny) i otrzymano 30 mg amorficznego proszku.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,20 IR (C=N): 2182,0 cm-1
MS (ES-): 489(M-H)-
Przykład 30. 4'-(5-Acetylo-4-metoksy-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 40
a) 4'-(5-Acetylo-4-metoksy-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamid
760 mg 4'-(5-Acetylo-4-chloro-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu i 650 mg NaOH w 10 ml metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 22 godziny. Rozpuszczalnik następnie usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w 20 ml wody i odczyn mieszaniny doprowadzono do pH = 6 z użyciem 10% wodnym roztworem HCl,a następnie wyekstrahowano trzykrotnie porcjami 50 ml EE.Po wysuszeniu nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem MTB/DIP (1:1) otrzymano 230 mg lepkiego oleju.
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,31 MS (ES): 462(M+H)+
b) 4'-(5-Acetylo-4-metoksy-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid
210 mg 4'-(5-acetylo-4-metoksy-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu poddano reakcji według ogólnegosposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów (czas reakcji 2godziny) i otrzymano 181 mg amorficznego proszku.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,14 IR (C=N): 2179,7 cm-1
MS (ES-): 485(M-H)-
Przykład 31. 4'-(2,4,5-Trifenyloimidazol-1-ilometylo)-bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid owzorze 41
a)Dimetyloaminometylenoamid kwasu 4'-(2,4,5-trifenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonowego
1,5 g 2,4,5-trifenyloimidazolu, 1,9 g dimetyloaminometylenoamidu kwasu 4'-bromometylobifenylo-2-sulfonowego (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) i 2,1 g węglanu potasowego w 50 ml DMF mieszano przez 6 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do 300 ml wody i wyekstrahowano 500 ml EE. Organiczną fazę przemyto trzykrotnie 250 ml porcjami nasyconego wodnego
PL 191 575 B1 roztworu NaCl, wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 2,8 g lepkiego oleju.
MS (ES): 597(M+H)+
b) 4'-(2,4,5-Trifenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamid
1,9 g dimetyloaminometylenoamidu kwasu 4'-(2,4,5-trifenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonowego w 20 ml etanolu i 20 ml nasyconego wodnego roztworu HCl ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Substancje lotne usunięto pod próżnią, pozostałość zmieszano ze 100 ml wody, produkt odsączono i otrzymano 1,0 g amorficznego proszku.
Rf (MTB) = 0,47 MS (ES): 542(M+H)+
c) 4'-(2,4,5-Trifenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid
1,0 g 4'-(2,4,5-trifenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów (czas reakcji 2 godziny) i otrzymano 970 mg amorficznego proszku.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,26 IR (C=N): 2173,5 cm-1
MS (FAB): 567(M+H)+
P r z y k ł a d 32. 3'-Chloro-4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 42
a) 4-Bromo-1-bromoetylo-2-chlorobenzen
7.1 ml 4-bromo-2-chlorotoluenu rozpuszczono w 20 ml chlorobenzenu i dodano porcjami w temperaturze 130°C mieszaninę 9,4 g N-bromosukcymidu i 200 mg nadtlenku dibenzoilu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml CH2Cl2, przemyto jednokrotnie 50 ml nasyconego wodnego roztworu Na2SO3 i 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 11,0 g bladożółtego oleju.
Rf (EE/HEP 1:8) = 0,49 MS (DCI): 283(M+H)+
b) 3-(4-Bromo-2-chlorobenzylo)-5-chloro-2-fenylo-3H-imidazolo-4-karboaldehyd
1,5 g 4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazolu (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24 (5), 960), 5,8 g węglanu potasowego i 8,0 g 4-bromo-1-bromometylo-2-chlorobenzenu w 50 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie rozcieńczono 250 ml EE i przemyto dwukrotnie 100 ml porcjami wody i jednokrotnie 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaCl. Po wysuszeniu nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EE/HEP (1:4) otrzymano 2,2 mg bezbarwnego oleju.
Rf (EE/HEP 1:4) = 0,47 MS (ES): 411(M+H)+
c) t-Butyloamid kwasu 3'-chloro-4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonowego
2.2 g 3-(4-bromo-2-chlorobenzylo)-5-chloro-2-fenylo-3H-imidazolo-4-karboaldehydu, 2,0 g N-t-butylo-2-dihydroksyboran-2-ylobenzenosulfonoamidu (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 140 mg trifenylofosfiny, 64 mg octanu palladu(II) i 1,2 g węglanu sodowego rozpuszczono w 30 ml toluenu, 10 ml etanolu i 10 ml wody, a potem ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochłodzeniu dodano 200 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano trzykrotnie porcjami 200 ml EE. Po wysuszeniu nad MgSO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 1,5 g bezbarwnej piany.
Rf (DIP) = 0,25 MS (ES): 542 (M+H)+
d) 3'-Chloro-4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamid
1,5 g t-butyloamidu kwasu 3'-chloro-4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonowego i 340 μΐ anizolu rozpuszczono w 10 ml kwasu trifluorooctowego i całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Substancje lotne usunięto pod próżnią, pozostałość roztworzono dwukrotnie 50 ml porcjami toluenu i ponownie substancje lotne usunięto pod próżnią i otrzymano 1,5 g bezbarwnej piany.
Rf (DIP) = 0,15 MS (ES): 486 (M+H)+
e) 3'-Chloro-4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid
400 mg 3'-chloro-4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów (czas reakcji 2 godziny) i otrzymano 970 mg amorficznego proszku.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,23 IR (C=N): 2179,2 cm-1
MS (FAB): 511(M+H)+
PL 191 575 B1
Związek tytułowy z przykładu 33 otrzymano sposobem analogicznym jak w przykładzie 32.
Przykład 33. 3'-Fluoro-4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 43
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,28 IR (C=N): 2177,7 cm-1
MS (ES-): 493(M-H)-
Związek tytułowy z przykładu 34 otrzymano sposobem analogicznym jak w przykładzie 12 z 3'-chloro-4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu (przykład 32d).
Przykład 34. 3'-Chloro-4'-(4-metoksy-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 44
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,26 IR (C=N): 2177,4 cm-1
MS (ES-): 505(M-H)-
Przykład 35. 3'-Chloro-4'-(4-fenoksy-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 45
a) 3'-Chloro-4'-(4-fenoksy-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamid
500 mg 3'-chloro-4'-(4-chloro-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu (przykład 32d), 116 mg fenolu i 426 mg węglanu potasowego w 10 ml DMF mieszano przez 8 godzin w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu dodano 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano 300 ml EE. Organiczną fazę przemyto trzykrotnie 50 ml porcjami wody, wysuszono nad Na2SO4, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem toluen/EE (2:1) otrzymano 150 mg żywicznego związku.
Rf(toluen/EE 2:1) =0,39 MS (ES+): 544(M+H)+
b) 3'-Chloro-4'-(4-fenoksy-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid
145 mg 3'-chloro-4'-(4-fenoksy-5-formylo-2-fenyloimidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonoamidu poddano reakcji według ogólnego sposobu wytwarzania sulfonylocyjanoamidów z sulfonoamidów (czas reakcji 2 godziny) i otrzymano 99 mg piany.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,35 IR (C=N): 2180,4 cm-1
MS (ES-): 567(M-H)-
Związki tytułowe z przykładów 36-38 otrzymano sposobem analogicznym jak w przykładzie 11.
Przykład 36. 4'-[4-Chloro-5-formylo-2-(4-chlorofenylo)-imidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 46 i t.t. 160-187°C.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,28 MS (ES): 511(M+H)+
Przykład 37. 4'-[4-Chloro-5-formylo-2-(4-metoksyfenylo)-imidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze47i t.t. 110-126°C.
Rf(EE/MeOH 10:1) = 0,31 MS (ES): 507(M+1)+
Przykład 38. 4'-[4-Chloro-5-formylo-2-(2,6-difluorofenylo)imidazol-1-ilometylo)bifenylo-2-sulfonylocyjanoamid o wzorze 48 i t.t. 164-178°C.
Rf(EE/MeOH 10:1) = 0,25 MS (ES): 513 (M+1)+

Claims (31)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, w którym podstawnik bifenylowy jest przyłączony jak we wzorze 4, R1 oznacza C1-C8-alkil; R2 oznacza -S-C1-C6-alkil; R3 oznacza atom wodoru, -C(O)O-C1-C6-alkil lub formyl; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru; a także ich fizjologicznie zgodne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza C1-C4-alkil; R2 oznacza -S-C1-C4-alkil; R3 oznacza atom wodoru, -C(O)O-C1-C4-alkil lub formyl; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru; a także jego fizjologicznie zgodne sole.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza C1-C4-alkil; R2 oznacza -S-C1-C4-alkil; R3 oznacza atom wodoru, -C(O)O-C1-C3-alkil lub formyl; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru; a także jego fizjologicznie zgodne sole.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza C1-C4-alkil; R2 oznacza -S-C1-C4-alkil; R3 oznacza atom wodoru, -C(O)O-C1-C2-alkil lub formyl; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru; a także jego fizjologicznie zgodne sole.
  5. 5. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 1 oraz ich fizjologicznie zgodnych soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób
    PL 191 575 B1 wywołanych stanami niedokrwienia lub do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzeń oddechowych.
  6. 6. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce zawału serca.
  7. 7. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce dusznicy bolesnej.
  8. 8. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia serca.
  9. 9. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru.
  10. 10. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia narządów i kończyn.
  11. 1 1 . Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanów wstrząsu.
  12. 12. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania przy operacjach chirurgicznych i przeszczepach narządów.
  13. 13. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do konserwacji i przechowywania przeszczepów dla celów chirurgicznych.
  14. 14. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniui profilaktyce chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek.
  15. 15. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określoną w zastrz. 1-4, względnie jej fizjologicznie zgodną sól w skutecznej ilości.
  16. 16. Nowe pochodne 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza C1-C8-alkil, C3-C7-cykloalkil lub fenyl, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i metoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, fenyl, -S-C1-C6-alkil lub grupę -O-R7, w której R7 oznacza C1-C6-alkil lub fenyl; R3 oznacza atom wodoru, fenyl, -C(O)-C1-C6-alkil, -C(O)O-C1-C6-alkil, formyl lub -CN; R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru; R5 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub CF3; a także ich fizjologicznie zgodne sole, z wykluczeniem pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, w którym podstawnik bifenylowy jest przyłączony jak we wzorze 4, R1 oznacza C1-C8-alkil; R2 oznacza -S-C1-C6-alkil; R3 oznacza atom wodoru, -C(O)O-C1-C6-alkil lub formyl; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru; a także ich fizjologicznie zgodnych soli.
  17. 17. Związek według zastrz. 16, w którym R1 oznacza C1-C4-alkil, C3-C7-cykloalkil lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i metoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, -S-C1-C4-alkil, fenyl lub grupę -O-R7, wktórej R7 oznacza C1-C4-alkil lub fenyl; R3 oznacza atom wodoru, fenyl, -C(O)-C1-C4-alkil, -C(O)O-C1-C4-alkil, formyl lub -CN; R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru; R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub CF3; a także jego fizjologicznie zgodne sole.
  18. 18. Związek według zastrz. 16, w którym R1 oznacza C1-C4-alkil, C3-C7-cykloalkil lub fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i metoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, -S-C1-C4-alkil, fenyl lub grupę -O-R7, w której R7 oznacza C1-C4-alkil lub fenyl; R3 oznacza atom wodoru, -C(O)-C1-C4-alkil, -C(O)O-C1-C3-alkil, formyl lub -CN; R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru; R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub CF3; a także jego fizjologicznie zgodne sole.
  19. 19. Związek według zastrz. 16, w którym R1 oznacza C1-C4-alkil, C3-C7-cykloalkil lub fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i metoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, -S-C1-C4-alkil, fenyl lub grupę -O-R7, w której R7 oznacza C1-C4-alkil lub fenyl; R3 oznacza atom wodoru, -C(O)-C1-C4-alkil, -C(O)O-C1-C2-alkil, formyl lub -CN; R4 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru; R5 oznacza atom wodoru, metyl lub CF3,-a także jego fizjologicznie zgodne sole.
  20. 20. Związek według zastrz. 16 albo 17, albo 18, albo 19, w którym podstawnik bifenylowy jest przyłączony jak we wzorach 2-9, a R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 16-19, jak również jego fizjologicznie zgodne sole.
    PL 191 575 B1
  21. 21. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 16, oraz ich fizjologicznie zgodnych soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób wywołanych stanami niedokrwienia lub do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzeń oddechowych.
  22. 22. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 16, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce zawału serca.
  23. 23. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 16, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce dusznicy bolesnej.
  24. 24. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 16, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanówniedokrwienia serca.
  25. 25. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 16, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru.
  26. 26. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 16, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia narządów i kończyn.
  27. 27. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 16, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanów wstrząsu.
  28. 28. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 16, do wytwarzania leku do stosowania przy operacjach chirurgicznych i przeszczepach narządów.
  29. 29. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 16, do wytwarzania leku do konserwacji i przechowywania przeszczepów dla celów chirurgicznych.
  30. 30. Zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 16, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek.
  31. 31. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 1,3-diazolu o ogólnym wzorze 1, określoną wzastrz. 16-20, względnie jej fizjologicznie zgodną sól w skutecznej ilości.
PL324418A 1997-01-22 1998-01-22 Nowe pochodne 1,3-diazolu, zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu i środek farmaceutyczny PL191575B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19702045A DE19702045A1 (de) 1997-01-22 1997-01-22 Imidazol-Derivae mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19731328A DE19731328A1 (de) 1997-07-22 1997-07-22 Imidazol-Derivate mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE1997141636 DE19741636A1 (de) 1997-09-22 1997-09-22 Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324418A1 PL324418A1 (en) 1998-08-03
PL191575B1 true PL191575B1 (pl) 2006-06-30

Family

ID=27217050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL324418A PL191575B1 (pl) 1997-01-22 1998-01-22 Nowe pochodne 1,3-diazolu, zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu i środek farmaceutyczny

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6335451B1 (pl)
EP (1) EP0855392A3 (pl)
JP (1) JPH10204064A (pl)
KR (1) KR100529479B1 (pl)
CN (1) CN1176911C (pl)
AR (1) AR011082A1 (pl)
AU (1) AU738676B2 (pl)
BR (1) BR9800436A (pl)
CA (1) CA2227112A1 (pl)
CZ (1) CZ18598A3 (pl)
HR (1) HRP980025A2 (pl)
HU (1) HUP9800112A3 (pl)
ID (1) ID19574A (pl)
IL (1) IL123013A (pl)
MY (1) MY121708A (pl)
NO (1) NO311570B1 (pl)
NZ (1) NZ329606A (pl)
PL (1) PL191575B1 (pl)
SK (1) SK284126B6 (pl)
TR (1) TR199800084A3 (pl)
TW (1) TW593283B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0855392A3 (de) 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19741635A1 (de) * 1997-09-22 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
KR100523112B1 (ko) * 1997-10-17 2005-10-19 유로진 리미티드 레닌-안지오텐신계 억제제의 사용
DE19802969A1 (de) 1998-01-27 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten
DE19804251A1 (de) * 1998-02-04 1999-08-05 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19820064A1 (de) 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19832429A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832428A1 (de) 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE289204T1 (de) * 1999-04-28 2005-03-15 Takeda Pharmaceutical Arzneimittel zur vorbeugung / behandlung / inhibierung des fortschritts für einfache oder preproliferative retinopathie
CA2426674A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for preventing or treating portal hypertension
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
US6423705B1 (en) 2001-01-25 2002-07-23 Pfizer Inc. Combination therapy
CN1529697B (zh) * 2001-05-31 2010-09-22 维科尔药物公司 用作血管紧张素ⅱ激动剂的三环化合物
US6844361B2 (en) * 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
KR20040083498A (ko) * 2002-02-04 2004-10-02 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 심부전증 및 기타 노화-관련된 기관의 기능장애,노화-관련 질환을 예방하고 생명을 연장하기 위한 ａｃｅ억제제와 나트륨-수소 교환 억제제 카리포리드와의 배합제제
US20030220383A1 (en) * 2002-02-14 2003-11-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the sodium-dependent chloride/bicarbonate exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
IN2014DN02217A (pl) * 2005-04-12 2015-07-10 Vicore Pharma Ab
DK1869023T3 (da) * 2005-04-12 2012-04-10 Vicore Pharma Ab Nye tricykliske angiotensin-II-agonister
WO2006109056A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
JP5395905B2 (ja) 2008-09-02 2014-01-22 エルダー・ファーマシューティカルズ・リミテッド 抗炎症化合物
CN103992276B (zh) * 2014-06-03 2016-08-24 吉林省药物研究院 4’-{[(2,4,5-三取代苯基)-1h-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸衍生物
DK3169405T3 (da) * 2014-07-17 2024-09-23 Univ Southern California Fremgangsmåder, forbindelser og sammensætninger til behandling af muskel- og skeletsygdomme
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
EP4648850A1 (en) * 2023-01-09 2025-11-19 Vicore Pharma AB Selective angiotensin ii compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0819110B2 (ja) * 1986-06-04 1996-02-28 富山化学工業株式会社 新規なイミダゾール誘導体もしくはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤、解熱鎮痛剤または抗関節炎剤
IL98319A (en) 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
CA2058198A1 (en) 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
CA2109524A1 (en) 1991-05-10 1992-11-11 Prasun K. Chakravarty Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
TW215434B (pl) 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
JPH0625229A (ja) * 1992-03-09 1994-02-01 Japan Tobacco Inc 新規なイミダゾール誘導体
FR2711367B1 (fr) 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
FR2711368B1 (fr) 1993-09-16 1996-01-05 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
EP0868179A4 (en) * 1995-12-12 2002-01-30 Merck & Co Inc NEW USE OF LOSARTAN
EP0855392A3 (de) 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
AR011082A1 (es) 2000-08-02
CA2227112A1 (en) 1998-07-22
US20020045761A1 (en) 2002-04-18
HRP980025A2 (en) 1998-10-31
KR100529479B1 (ko) 2006-10-19
MX9800611A (es) 1998-10-31
AU5215998A (en) 1998-07-30
NO980273L (no) 1998-07-23
TR199800084A2 (xx) 1998-08-21
MY121708A (en) 2006-02-28
HUP9800112A2 (hu) 1998-08-28
NO980273D0 (no) 1998-01-21
IL123013A (en) 2003-02-12
JPH10204064A (ja) 1998-08-04
EP0855392A3 (de) 2000-01-05
KR19980070682A (ko) 1998-10-26
NZ329606A (en) 1999-10-28
PL324418A1 (en) 1998-08-03
SK7798A3 (en) 1998-08-05
US6486189B2 (en) 2002-11-26
SK284126B6 (sk) 2004-09-08
EP0855392A2 (de) 1998-07-29
CN1188760A (zh) 1998-07-29
CZ18598A3 (cs) 1998-08-12
HK1009814A1 (en) 1999-06-11
BR9800436A (pt) 1999-09-08
US6335451B1 (en) 2002-01-01
TR199800084A3 (tr) 1998-08-21
IL123013A0 (en) 1998-09-24
NO311570B1 (no) 2001-12-10
ID19574A (id) 1998-07-23
HUP9800112A3 (en) 2001-07-30
TW593283B (en) 2004-06-21
CN1176911C (zh) 2004-11-24
AU738676B2 (en) 2001-09-20
HU9800112D0 (en) 1998-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191575B1 (pl) Nowe pochodne 1,3-diazolu, zastosowanie pochodnych 1,3-diazolu i środek farmaceutyczny
JP4272278B2 (ja) ビフェニルスルホニルシアナミド、その製造法および医薬としてのその使用
EP1097140B1 (de) Imidazolderivate mit biphenylsulfonylsubstitution, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
RU2246488C2 (ru) Производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе
US6573288B1 (en) Substituted sulphonyl cyanamides, method for producing same and their use as medicament
RU2242466C2 (ru) Пятичленные гетероциклы с бифенилсульфонильным замещением, лекарственное средство
MXPA98000611A (en) Heterociclos of 5 members with substitution for bifenilsufonilo, procedure for its preparation, its use as a medicinal or diagnostic agent as well as a medication that conti
CZ20004101A3 (cs) Substituované sulfonylkyanamidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA01000533A (en) Imidazole derivatives with biphenylsulfonyl substitution, method for preparing them and their use as a drug or diagnostic agent
CZ2001180A3 (cs) Deriváty imidazolu substituované bifenylsulfonylovou skupinou, způsob jejich přípravy a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují
DE19741636A1 (de) Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070122