JPH10204064A - ビフェニルスルホニル置換を有する５員複素環、その調製方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

ビフェニルスルホニル置換を有する５員複素環、その調製方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

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JPH10204064A
JPH10204064A JP10022558A JP2255898A JPH10204064A JP H10204064 A JPH10204064 A JP H10204064A JP 10022558 A JP10022558 A JP 10022558A JP 2255898 A JP2255898 A JP 2255898A JP H10204064 A JPH10204064 A JP H10204064A
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ハインツ−ヴエルナー・クレーマン
Hans Jochen Dr Lang
ハンス・ヨーヘン・ラング
Jan-Robert Dr Schwark
ヤン−ローベルト・シユヴアルク
Andreas Dr Weichert
アンドレーアス・ヴアイヒエルト
Sabine Dr Faber
ザビーネ・フアーバー
Hans-Willi Dr Jansen
ハンス−ヴイリー・ヤンセン
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ビフェニルスルホニル置換を有する５員複素
環、その調製方法、医薬または診断薬としてのそれらの
使用およびそれらを含有する医薬を提供する。 【解決手段】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中符号は請求項に記載の意味を有する〕の化合物は
顕著な抗不整脈作用を有し、心臓保護性を示す。これら
は虚血により誘発された損傷の形成において、特に虚血
により誘発された心臓不整脈の発現において、その病理
生理学的過程を予防的に抑制するか、または大きく低減
させる。更にこれらは、細胞の増殖に対する強力な抑制
作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、下記式Ｉ：
【化２９】 〔式中、各符号については、Ｒ１は水素、炭素原子１、
２、３、４、５、６、７もしくは８個を有するアルキ
ル、または−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでこれは
未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、
メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(８)Ｒ(９)
よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されて
おり；Ｒ(８)およびＲ(９)は相互に独立してＨまたは
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり;ａは０、１または２であ
るか、または；Ｒ１は−ＣbＨ2b−（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロ
アリールであり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル
およびＮＲ(10)Ｒ(11)よりなる群から選択される置換基
１〜３個で置換されており；Ｒ(10)およびＲ(11)は相互
に独立してＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり;ｂは
０、１または２であるか、または；Ｒ１は−ＣdＨ2d−
（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり；ｄは０、１または
２であり；Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、水素、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、ＣＨ
2ＯＲ17、ＣＯ−Ｒ６またはＯ−Ｒ７であり；Ｒ17は水
素、または炭素原子１、２、３、４、５、６、７もしく
は８個を有するアルキルであり、Ｒ６は水素、炭素原子
１、２、３、４、５、６、７もしくは８個を有するアル
キル、ＯＲ30またはフェニルであり、これは未置換であ
るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(31)Ｒ(32)よりなる群
から選択される置換基１〜３個で置換されており；Ｒ(3
1)およびＲ(32)は相互に独立してＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルであり;Ｒ30は水素、または炭素原子１、２、
３、４、５、６、７もしくは８個を有するアルキルであ
り；Ｒ７は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７
もしくは８個を有するアルキル、またはフェニルであ
り、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮ
Ｒ(12)Ｒ(13)よりなる群から選択される置換基１〜３個
で置換されており；Ｒ(12)およびＲ(13)は相互に独立し
てＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであるか、または；Ｒ
７は（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、これは未置換
であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、
メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(14)Ｒ(15)よりなる
群から選択される置換基１〜３個で置換されており；Ｒ
(14)およびＲ(15)は相互に独立してＨまたは（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルであるか、または；Ｒ２およびＲ３は相
互に独立して、炭素原子１、２、３、４、５、６、７も
しくは８個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６
もしくは７個を有するシクロアルキル、または−ＣgＨ
2g−フェニルであり、これは未置換であるか、または
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒド
ロキシルおよびＮＲ(18)Ｒ(19)よりなる群から選択され
る置換基１〜３個で置換されており；Ｒ(18)およびＲ(1
9)は相互に独立してＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであ
り;ｇは０、１または２であるか、または；Ｒ2およびＲ
3は相互に独立して−ＣlＨ2l−(C1〜C9)ヘテロアリール
であり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよび
ＮＲ(20)Ｒ(21)よりなる群から選択される置換基１〜３
個で置換されており；Ｒ(20)およびＲ(21)は相互に独立
してＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり;ｌは０、１
または２であるか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に独
立してＳＯn−Ｒ22であり；ｎは０、１または２であ
り；Ｒ22は炭素原子１、２、３、４、５、６、７もしく
は８個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６もし
くは７個を有するシクロアルキル、または−ＣsＨ2s−
フェニルであり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシ
ルおよびＮＲ(34)Ｒ(35)よりなる群から選択される置換
基１〜３個で置換されており；Ｒ(34)およびＲ(35)は相
互に独立してＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり;ｓ
は０、１または２であり；Ｒ４およびＲ５は相互に独立
して、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７もし
くは８個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ
3、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ16、ＣＯ−Ｒ23また
はＯ−Ｒ24であり；ｐは０、１または２であり；Ｒ16は
炭素原子１、２、３、４、５、６、７もしくは８個を有
するアルキル、またはフェニルであり、これは未置換で
あるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、
メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(26)Ｒ(27)よりなる
群から選択される置換基１〜３個で置換されており；Ｒ
(26)およびＲ(27)は相互に独立してＨまたは（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルであり;Ｒ23は水素、炭素原子１、２、
３、４、５、６、７もしくは８個を有するアルキル、ま
たはＯＲ25であり；Ｒ25は水素、炭素原子１、２、３、
４、５、６、７もしくは８個を有するアルキルであり；
Ｒ24は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７もし
くは８個を有するアルキル、またはフェニルであり、こ
れは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ
3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(28)Ｒ
(29)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換さ
れており；Ｒ(28)およびＲ(29)は相互に独立してＨまた
は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである〕の化合物および生理学
的に許容し得るその塩に関する。
【０００２】式Ｉの好ましい化合物は、式中、Ｒ１が水
素、炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキ
ル、または−ＣaＨ2a−フェニルであり、これは未置換
であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(８)Ｒ(９)よりなる群
から選択される置換基１〜２個で置換されており；Ｒ
(８)およびＲ(９)は相互に独立してＨまたはメチルであ
り；ａは０または１であるか、または；Ｒ１は（Ｃ1〜
Ｃ9）ヘテロアリールであり、これは未置換であるか、
またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒド
ロキシルおよびＮＲ(10)Ｒ(11)よりなる群から選択され
る置換基１個で置換されており；Ｒ(10)およびＲ(11)は
相互に独立してＨまたはメチルであるか、または；Ｒ１
は−ＣdＨ2d−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり；ｄ
は０または１であり；Ｒ２およびＲ３は相互に独立し
て、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、−Ｎ
Ｏ2、ＣＨ2ＯＲ17、ＣＯ−Ｒ６またはＯ−Ｒ７であり；
Ｒ17は水素、または炭素原子１、２、３もしくは４個を
有するアルキルであり；Ｒ６は水素、炭素原子１、２、
３もしくは４個を有するアルキル、ＯＲ30またはフェニ
ルであり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮ
Ｒ(31)Ｒ(32)よりなる群から選択される置換基１〜２個
で置換されており；Ｒ(31)およびＲ(32)は相互に独立し
てＨまたはメチルであり；Ｒ30は水素、または炭素原子
１、２、３もしくは４個を有するアルキルであり；Ｒ７
は水素、炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアル
キル、またはフェニルであり、これは未置換であるか、
またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒ
ドロキシルおよびＮＲ(12)Ｒ(13)よりなる群から選択さ
れる置換基１〜２個で置換されており；Ｒ(12)およびＲ
(13)は相互に独立してＨまたはメチルであるか、また
は；Ｒ７は（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、これは
未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(14)Ｒ(15)よ
りなる群から選択される置換基１個で置換されており；
Ｒ(14)およびＲ(15)は相互に独立してＨまたはメチルで
あるか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、炭
素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキル、炭素
原子３、４、５、６もしくは７個を有するシクロアルキ
ル、または−ＣgＨ2g−フェニルであり、これは未置換
であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(18)Ｒ(19)よりなる群
から選択される置換基１〜２個で置換されており；Ｒ(1
8)およびＲ(19)は相互に独立してＨまたはメチルであ
り；ｇは０または１であるか、または；Ｒ２およびＲ３
は相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、
これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(20)Ｒ
(21)よりなる群から選択される置換基１個で置換されて
おり；Ｒ(20)およびＲ(21)は相互に独立してＨまたはメ
チルであるか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に独立し
てＳＯn−Ｒ22であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ2
2は炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキ
ル、炭素原子３、４、５、６もしくは７個を有するシク
ロアルキル、または−ＣsＨ2s−フェニルであり、これ
は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(34)Ｒ(35)よ
りなる群から選択される置換基１〜２個で置換されてお
り；Ｒ(34)およびＲ(35)は相互に独立してＨまたはメチ
ルであり；ｓは０または１であり；Ｒ４およびＲ５は相
互に独立して、水素、炭素原子１、２、３もしくは４個
を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、−Ｃ≡
Ｎ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ16、ＣＯ−Ｒ23またはＯ−Ｒ24
であり；ｐは０、１または２であり；Ｒ16は炭素原子
１、２、３もしくは４個を有するアルキル、またはフェ
ニルであり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよび
ＮＲ(26)Ｒ(27)よりなる群から選択される置換基１〜２
個で置換されており；Ｒ(26)およびＲ(27)は相互に独立
してＨまたはメチルであり；Ｒ23は水素、炭素原子１、
２、３もしくは４個を有するアルキル、またはＯＲ25で
あり；Ｒ25は水素、または炭素原子１、２、３もしくは
４個を有するアルキルであり；Ｒ24は水素、炭素原子
１、２、３もしくは４個を有するアルキル、またはフェ
ニルであり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよび
ＮＲ(28)Ｒ(29)よりなる群から選択される置換基１〜２
個で置換されており；Ｒ(28)およびＲ(29)は相互に独立
してＨまたはメチルである化合物および生理学的に許容
し得るその塩である。
【０００３】式Ｉの特に好ましい化合物は、式中、Ｒ１
が水素、炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアル
キル、またはフェニルであり、これは未置換であるか、
またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒ
ドロキシルおよびＮＲ(８)Ｒ(９)よりなる群から選択さ
れる置換基１個で置換されており；Ｒ(８)およびＲ(９)
は相互に独立してＨまたはメチルであるか、または；Ｒ
１は（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、これは未置換
であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨ3、メト
キシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(10)Ｒ(11)よりなる群か
ら選択される置換基１個で置換されており；Ｒ(10)およ
びＲ(11)は相互に独立してＨまたはメチルであるか、ま
たは；Ｒ１は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり；Ｒ２
およびＲ３は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、ＣＯ−Ｒ６またはＯ−Ｒ７
であり；Ｒ６は水素、炭素原子１、２、３もしくは４個
を有するアルキル、ＯＲ30またはフェニルであり、これ
は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(31)Ｒ(32)よ
りなる群から選択される置換基１個で置換されており；
Ｒ(31)およびＲ(32)は相互に独立してＨまたはメチルで
あり；Ｒ30は水素、または炭素原子１、２もしくは３個
を有するアルキルであり；Ｒ７は水素、炭素原子１、
２、３もしくは４個を有するアルキル、またはフェニル
であり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮ
Ｒ(12)Ｒ(13)よりなる群から選択される置換基１個で置
換されており；Ｒ(12)およびＲ(13)は相互に独立してＨ
またはメチルであるか、または；Ｒ７は（Ｃ1〜Ｃ9）ヘ
テロアリールであり、これは未置換であるか、または
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ルおよびＮＲ(14)Ｒ(15)よりなる群から選択される置換
基１個で置換されており；Ｒ(14)およびＲ(15)は相互に
独立してＨまたはメチルであるか、または；Ｒ２および
Ｒ３は相互に独立して、炭素原子１、２、３もしくは４
個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６もしくは
７個を有するシクロアルキル、またはフェニルであり、
これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(18)
Ｒ(19)よりなる群から選択される置換基１個で置換され
ており；Ｒ(18)およびＲ(19)は相互に独立してＨまたは
メチルであるか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に独立
して（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、これは未置換
であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨ3、メト
キシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(20)Ｒ(21)よりなる群か
ら選択される置換基１個で置換されており；Ｒ(20)およ
びＲ(21)は相互に独立してＨまたはメチルであるか、ま
たは；Ｒ２およびＲ３は相互に独立してＳＯn−Ｒ22で
あり；ｎは０または２であり；Ｒ22は炭素原子１、２、
３もしくは４個を有するアルキル、炭素原子３、４、
５、６もしくは７個を有するシクロアルキル、またはフ
ェニルであり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルお
よびＮＲ(34)Ｒ(35)よりなる群から選択される置換基１
〜２個で置換されており；Ｒ(34)およびＲ(35)は相互に
独立してＨまたはメチルであり；Ｒ４およびＲ５は相互
に独立して、水素、炭素原子１、２、３もしくは４個を
有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、−Ｎ
Ｏ2、ＳＯp−Ｒ16、ＣＯ−Ｒ23またはＯ−Ｒ24であり；
ｐは０または２であり；Ｒ23は水素、炭素原子１、２、
３もしくは４個を有するアルキル、またはＯＲ25であ
り；Ｒ25は水素、または炭素原子１、２もしくは３個を
有するアルキルであり；Ｒ24は水素、炭素原子１、２、
３もしくは４個を有するアルキル、またはフェニルであ
り、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(28)
Ｒ(29)よりなる群から選択される置換基１個で置換され
ており；Ｒ(28)およびＲ(29)は相互に独立してＨまたは
メチルであり；Ｒ16は炭素原子１、２、３もしくは４個
を有するアルキル、またはフェニルであり、これは未置
換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、
メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(26)Ｒ(27)よりなる
群から選択される置換基１個で置換されており；Ｒ(26)
およびＲ(27)は相互に独立してＨまたはメチルである化
合物および生理学的に許容し得るその塩である。
【０００４】式Ｉの極めて好ましい化合物は、式中、Ｒ
１が炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキ
ル、またはフェニルであり、これは未置換であるか、ま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシよりなる
群から選択される置換基１個で置換されているか、また
は；Ｒ１は（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、これは
未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3および
メトキシよりなる群から選択される置換基１個で置換さ
れているか、または；Ｒ１は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキ
ルであり；Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、水素、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、ＣＯ−Ｒ６また
はＯ−Ｒ７であり；Ｒ６は水素、炭素原子１、２、３も
しくは４個を有するアルキル、ＯＲ30またはフェニルで
あり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される
置換基１個で置換されており；Ｒ30は水素、メチルまた
はエチルであり；Ｒ７は水素、炭素原子１、２、３もし
くは４個を有するアルキル、またはフェニルであり、こ
れは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル
およびメトキシよりなる群から選択される置換基１個で
置換されているか、または；Ｒ７は（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロ
アリールであり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシよりなる群から
選択される置換基１個で置換されているか、または；Ｒ
２およびＲ３は相互に独立して、炭素原子１、２、３も
しくは４個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６
もしくは７個を有するシクロアルキル、またはフェニル
であり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される置
換基１個で置換されているか、または；Ｒ２およびＲ３
は相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、
これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3
およびメトキシよりなる群から選択される置換基１個で
置換されているか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に独
立してＳＯn−Ｒ22であり；ｎは０または２であり；Ｒ2
2は炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキ
ル、またはフェニルであり、これは未置換であるか、ま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシよりなる
群から選択される置換基１〜２個で置換されており；Ｒ
４およびＲ５は相互に独立して、水素、メチル、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、ＳＯ2−Ｒ16、ＣＯ−Ｒ23または
Ｏ−Ｒ24であり；Ｒ16は炭素原子１、２、３もしくは４
個を有するアルキル、またはフェニルであり、これは未
置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよび
メトキシよりなる群から選択される置換基１個で置換さ
れており；Ｒ23は水素、メチルまたはＯＲ25であり；Ｒ
25は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ24は水素、炭
素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキル、また
はフェニルであり、これは未置換であるか、またはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシよりなる群から選
択される置換基１個で置換されている化合物および生理
学的に許容し得るその塩である。
【０００５】更にまた式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記の通り定義さ
れ、そして、ビフェニル置換基が下記式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ
ｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇまたはＩｈ：
【０００６】
【化３０】
【０００７】
【化３１】
【０００８】
【化３２】
【０００９】
【化３３】
【００１０】
【化３４】
【００１１】
【化３５】
【００１２】
【化３６】
【００１３】
【化３７】 の通り連結している化合物および生理学的に許容し得る
その塩である。更にまた、式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記の通り定義さ
れ、Ｒ４およびＲ５が同時に水素ではない化合物であ
る。アルキルは直鎖または分枝鎖であることができる。
【００１４】シクロアルキルはアルキル置換環をも指す
ものとする。（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリールは１つ以上の
ＣＨ基がＮで置き換えられ、そして／または、少なくと
も２つの隣接するＣＨ基が（５員の芳香環を形成しなが
ら）Ｓ、ＮＨまたはＯで置き換えられているフェニルま
たはナフチルより誘導された基を特に指すものとする。
更に、二環式基（例えばインドリジニル）の縮合部位の
原子の一方または両方が窒素原子であることもできる。
【００１５】ヘテロアリールは特に、フラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルである。不斉中心
が存在する場合は(Ｒ)型および(Ｓ)型の両方であること
ができる。
【００１６】式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩と
は、Remington's Pharmaceutical Sciences〔第17版、1
418ページ（1985)〕に記載されているもののような、有
機および無機のその塩の両方を指すものとする。物理的
化学的安定性および溶解度の点において、酸性の基の場
合は、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウムお
よびアンモニウム塩が好ましく、塩基性の基の場合は、
とりわけ、塩酸、硫酸、リン酸、カルボン酸、スルホン
酸、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩が好まし
い。
【００１７】本発明はまた、式Ｉの化合物および生理学
的に許容し得るその塩の調製方法に関し、これは、基が
前述の通り定義され、J. Med. Chem. 1995, 38, 2357に
記載の、または、類似の方法で調製した、下記式II：
【化３８】 の化合物を臭化シアンと反応させることを包含する。反
応は例えばＫ2ＳＯ3またはＣs2ＣＯ3のような特に親核
性の高くない補助強塩基を用いて、例えばアセトニトリ
ル、ＤＭＡ、ＴＭＵまたはＮＭＰのような臭化シアンに
対して安定な両極性非プロトン性溶媒中で行う。適当な
反応温度は０℃〜使用溶媒の沸点の温度であり、６０℃
〜１２０℃の温度が好ましい。
【００１８】本発明は更に、虚血症状により誘発された
疾患の治療または予防用医薬の製造のため、および、障
害をうけた呼吸動作の治療用医薬の製造のための、下記
式:
【化３９】 〔式中、 ａ） Ｘ、ＹおよびＺは同じかまたは異なっていて、Ｎ
またはＣＲ(102)であり、 ｂ） Ｒ(１)は、１．（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、２．
（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、３．（Ｃ3〜Ｃ10）アルキニ
ル、４．−ＯＲ(103)、５．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキ
ル、６．（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキルアルキル、７．
（Ｃ5〜Ｃ10）シクロアルキルアルケニル、８．(Ｃ5〜
Ｃ10)シクロアルキルアルキニル、９．-(CH2)m-B-(CH2)
n-R(104)、１０．−ベンジル、１１．ＣＯ2Ｒ（103）で
モノ置換されているｂ）の１．、２．、３．または９．
に定義した基、１２．１個〜全ての水素原子がフッ素で
置換されているｂ）の１．、２．、３．または９．に定
義した基、または１３．ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコ
キシおよびニトロよりなる群から選択される同じかまた
は異なる基１または２個でフェニル上で置換されたｂ）
の１０．に定義した基であり、
【００１９】ｃ） Ｒ(102)は１．水素、２．ハロゲ
ン、３．ニトロ、４．ＣvＦ2v+1、５．ペンタフルオロ
フェニル、６．シアノ、７．−Ｏ−Ｒ(106)、８．フェ
ニル、９．フェニル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、１０．（Ｃ
1〜Ｃ10）アルキル、１１．（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、
１２．フェニル（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、１３．１−イ
ミダゾリル(ＣＨ2)m−、１４．１,２,３−トリアゾリル
(ＣＨ2)n−、１５．テトラゾリル(ＣＨ2)m−、１６．-
(CH2)o-l-CHR(107)-OR(105)、 １７．-(CH2)o-O-CO-R(10
3)、 １８．-(CH2)o-S-R(106)、 １９．-S(O)r-R(119)、
２０．-CH=CH-(CH2)m-CHR(103)-OR(106)、 ２１．-CH=CH
-(CH2)m-CO-R(108)、 ２２．-CO-R(108)、 ２３．-CH=CH-
(CH2)m-O-CO-R(107)、 ２４．-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R(10
8)、２５．-(CH2)o-CO-R(108)、２６．-(CH2)o-O-〔C=
W〕-NH-R(109)、 ２７．-(CH2)o-NR(107)-〔C=W〕-OR(10
9)、 ２８．-(CH2)o-NR(107)-CO-NHR(109)、 ２９．-(C
H2)o-NR(107)-SO2R(109)、 ３０．-(CH2)o-NR(107)-〔C=
W〕-R(109)、３１．-(CH2)nF、 ３２．-(CH2)n-O-NO2、
３３．-CH2-N3、３４．-(CH2)n-NO2、 ３５．-CH=N-NR(1
05)R(107)、３６．フタルイミド(ＣＨ2)n-、
【００２０】
【化４０】
【００２１】
【化４１】
【００２２】
【化４２】
【００２３】
【化４３】 ４１．フェニル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
【００２４】
【化４４】 ４３．-(CH2)n-SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109)、 ４４．
-(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109)、 ４５．-(CH2)
o-SO2R(109)、４６．ハロゲン、ヒドロキシル、メトキ
シ、トリフルオロメチル、ＣＯ2Ｒ(103)およびフェニル
よりなる群から選択される同じかまたは異なる基１また
は２個でフェニル上で置換されているｃ）の８．または
９．に定義された基、４７．１個〜全ての水素原子がフ
ッ素で置換されているｃ）の１０．、１１．または１
９．に定義した基、４８．メトキシカルボニルおよび
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルよりなる群から選択される同じか
または異なる基１または２個で置換されたｃ)の１４．
に定義した基、４９．-(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-R(106)、
５０．-(CH2)n-SO2-NR(107)CS-R(106)であり、
【００２５】ｄ） Ｒ(３)は１．水素、２．（Ｃ1〜
Ｃ8）アルキル、３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、
４．フェニル、５．ベンジル、６．１個〜全ての水素原
子がフッ素で置換されたｄ）の２で定義した基であり； ｅ） Ｒ(104)は１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、４．（Ｃ2〜
Ｃ4）アルケニル、または５．（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル
であり； ｆ） Ｒ(105)は１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、４．フェニル、
または５．ベンジルであり；
【００２６】ｇ） Ｒ(106)およびＲ(109)は同じかまた
は異なっていて、１．水素、２．未置換であるか、また
は部分的にヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ア
ミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルアミノ、(Ｃ2〜Ｃ10）アルケニルよりな
る群から選択される基１〜３個で置換されていることの
できる（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシル、アミ
ノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボ
ニルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アル
コキシカルボニルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ9）ヘテロアリール、カルボキシルおよび（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシカルボニルよりなる群から選択される
置換基１〜３個で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；
３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、ただしシクロアルキ
ル部分は未置換であるか、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
および（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニルよりなる群から選択され
る置換基１〜３個で置換されたもの；４．（Ｃ3〜Ｃ8）
シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、５．(Ｃ6〜
Ｃ12）アリール、好ましくはフェニル、６．（Ｃ6〜Ｃ
10）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、７．部分的または
完全に水素化されていることのできる（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテ
ロアリール、８．ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、メトキシ、ニトロ、シアノ、ＣＯ2Ｒ(1
03)、トリフルオロメチル、ＮＲ(111)Ｒ(112)および
【００２７】
【化４５】 よりなる群から選択される同じかまたは異なる基１また
は２個で置換されたｇ）の５．、６．、７．、９．、１
５．、１６．、１７．、１９．、２０．または２１．で
定義した基、９．（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル、ただしヘテロアリール部分が部分的ま
たは完全に水素化されていることのできるもの、１０．
１個〜全ての水素原子がフッ素で置換されている（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、１１．（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、
（Ｃ2〜Ｃ10）アルケノイルまたは（Ｃ2〜Ｃ10）アルカ
ジエニル、１２．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル、１
３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
ル、１４．（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基１〜３個で置換され
ていることのできる二環または三環の（Ｃ4〜Ｃ10）シ
クロアルケニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、１５．（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、１６．（Ｃ6〜Ｃ
10）アリール（Ｃ3〜Ｃ6）アルケニル、１７．（Ｃ1〜
Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ3〜Ｃ6）アルケニル、１８．
（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、１９．(Ｃ6〜Ｃ10）アリール
（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、２０．（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロア
リール（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、２１．Ｒ(106)および
Ｒ(109)がそれらを担持する窒素原子と一緒になって形
成されたヘテロアリール、ただし部分的または完全に水
素化され得るものであり；
【００２８】ｈ） Ｒ(107)は１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ
6）アルキル、３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、４．
（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、好まし
くはベンジル、５．フェニル、または６．（Ｃ1〜Ｃ9）
ヘテロアリールであり； ｉ） Ｒ(108)は１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、４．フェニル−
(ＣＨ2)q−、５．ＯＲ(106)、６．ＮＲ(111)Ｒ(112)、
または
【００２９】
【化４６】 であり； ｊ） Ｒ(110)はシアノ、ニトロまたはＣＯ2Ｒ(107)で
あり； ｋ） Ｒ(111)およびＲ(112)は同じかまたは異なってい
て、１．水素、２．(Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、３．フェニ
ル、４．ベンジル、または５．α−メチルベンジルであ
り； ｌ） ＤはＮＲ(113)、 ＯまたはＣＨ2であり； ｍ） Ｒ(113)は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはフ
ェニルであり； ｎ） 未置換かまたは、同じかまたは異なる置換基Ｒ(1
14)またはＲ(115)１〜４個、好ましくは１〜２個で置換
されたビフェニリルであり；
【００３０】ｏ） Ｒ(114)は１．ハロゲン、２．ニト
ロン、３．ニトロ、４．アミノ、５．シアノ、６．ヒド
ロキシル、７．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、８．（Ｃ1〜
Ｃ4）アルカノイル、９．(Ｃ1〜Ｃ4)アルカノイルオキ
シ、１０．ＣＯ2Ｒ(103)、１１．メタンスルホニルアミ
ノ、１２．トリフルオロメタンスルホニルアミノ、１
３．-CO-NH-OR(109)、１４．-SO2-NR(106)R(107)、１
５．-CH2-OR(107)、１６．（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリール
（ＣＨ2)q−、好ましくは１−テトラゾリル、１７．(Ｃ
7〜Ｃ13)アロイル、
【００３１】
【化４７】
【００３２】
【化４８】 または２０．（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり； ｐ） Ｒ(115)は１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、４．（Ｃ6〜Ｃ
12）アリール、５．（Ｃ7〜Ｃ13）アロイル、６．（Ｃ1
〜Ｃ4）アルコキシ、７．（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイルオ
キシ、 ８．(Ｃ1〜Ｃ9)ヘテロアリール、９．ＣＯ2Ｒ(10
3)、１０．ハロゲン、１１．シアノ、１２．ニトロ、１
３．ＮＲ(106)Ｒ(107)、１４．ヒドロキシル、１５．-C
O-NH-CHR(105)-CO2R(103)、１６．スルホ、１７．-SO3R
(103)、１８．-SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109)または-S
O2-NR(107)-CS-NR(106)R(109)、１９．-NR(107)-CO-NR
(106)-SO2-CH2-R(105)、 ２０．-C(CF3)2OH、２１．ホス
ホノオキシ、２２．-PO3H2、２３．-NH-PO(OH)2、２
４．-S(O)rR(106)、２５．-CO-R(108)、 ２６．-CO-NR(1
06)R(109)、２７．-CR(120)(OH)-PO(OH)2、２８．ｏ）
の２０に定義した基、
【００３３】
【化４９】
【００３４】
【化５０】
【００３５】
【化５１】 ３２．５−テトラゾリル−NH-CO-、３３．-CO-NH-NH-SO
2-CF3、
【００３６】
【化５２】
【００３７】
【化５３】
【００３８】
【化５４】
【００３９】
【化５５】
【００４０】
【化５６】
【００４１】
【化５７】 ４０．-CO-NH-SO2-R(119)、４１．-SO2-NH-CO-R(106)、
または４２．ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ(106)Ｒ
(107)およびヒドロキシルよりなる群から選択される同
じかまたは異なる基１または２個で置換されたｐ）の４
に定義した基；４３．Ｒ(115)がＲ(114)と一緒になって
形成した-CO-NH-SO2-、４４．-SO2-NH-CO-O-R(106)、４
５．-SO2-NH-SO2-NR(106)R(109)、４６．-SO2-NH-SO2-R
(106)であり；
【００４２】ｑ） ＢはＯ、ＮＲ(107)またはＳであ
り； ｒ） ＷはＯまたはＳであり； ｓ） Ｌは（Ｃ1〜Ｃ3）アルカンジイルであり； ｔ） Ｒ(116)はＣＯ2Ｒ(103)またはＣＨ2ＣＯ2Ｒ(103)
であり； ｕ） Ｒ(117)は水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシであり； ｖ） Ｒ(118)は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはフ
ェニルであり； ｗ） Ｒ(119)は１．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、２．（Ｃ3
〜Ｃ8）シクロアルキル、３．フェニル、４．ベンジ
ル、または５．１個〜全ての水素原子がフッ素で置換さ
れているｗ）の１に定義した基であり；
【００４３】ｘ） Ｔは１．単結合、２．−ＣＯ−、
３．−ＣＨ2−、４．−Ｏ−、５．−Ｓ−、６．-NR(12
1)-、 ７．-CO-NR(121)、８．-NR(121)-CO-、９．-O-CH2
-、 １０．-CH2-O-、 １１．-S-CH2-、１２．-CH2-S、 １
３．-NH-CR(120)R(122)、１４．-NR(121)-SO2、１５．S
O2-NR(121)-、１６．-CR(120)R(122)-NH、 １７．-CH=CH
-、１８．-CF=CF-、 １９．-CH=CF-、２０．-CF=CH-、 ２
１．-CH2-CH2-、２２．-CF2-CF2-、２３．-CH〔OR(10
3)〕-、２４．-CH(OCOR(105))-、２５．-C〔N=R(123)〕
-、または２６．-〔R(124)O〕-C-〔OR(125)〕-であり； ｙ） Ｒ(120)およびＲ(122)は同じかまたは異なってい
て、水素、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、フェニル、アリルま
たはベンジルであり； ｚ） Ｒ(121)は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジ
ルまたはアリルであり；
【００４４】ａ′） Ｒ(123)は１．ＮＲ(120)Ｒ(12
1)、２．ウレイド、３．チオウレイド、 ４．トルエン−４−スルホニル、または５．ベンゼンス
ルホニルアミノであり; ｂ′） Ｒ(124)およびＲ(125)は同じかまたは異なって
いて、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであるか、または一緒にな
って-(ＣＨ2)q-を形成し； ｃ′） ＱはＣＨ2、ＮＨ、ＯまたはＳであり； ｄ′） ｍは１、２、３、４または５であり； ｅ′） ｎは１、２、３、４または５であり； ｆ′） ｏは１、２、３、４、５、６、７、８、９また
は１０であり; ｇ′） ｑは０または１であり； ｈ′） ｒは０、１または２であり； ｉ′） ｖは１、２、３、４、５または６である〕の化
合物および生理学的に許容し得るその塩の使用に関す
る。
【００４５】更に、本発明は、虚血症状により誘発され
た疾患の治療または予防用医薬の製造のための式Ｉの化
合物の使用；および、心筋梗塞の治療または予防用医薬
の製造のための式Ｉの化合物の使用；および、狭心症の
治療または予防用医薬の製造のための式Ｉの化合物の使
用；および、心臓の虚血症状の治療または予防用医薬の
製造のための式Ｉの化合物の使用；および、末梢および
中枢の神経系の虚血症状および卒中の治療または予防用
医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；および、末梢
臓器および四肢の虚血症状の治療または予防用医薬の製
造のための式Ｉの化合物の使用；および、ショック状態
の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；およ
び、外科手術および臓器移植において使用するための医
薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；および、外科的
手段のための移植物の貯蔵と保存用医薬の製造のための
式Ｉの化合物の使用；および、細胞の増殖が一次的また
は二次的な原因である疾患の治療用医薬の製造のための
式Ｉの化合物の使用；即ち、抗アテローム性動脈硬化症
剤、または後期糖尿病合併症、ガン性疾患、肺腺維症、
肝腺維症もしくは腎腺維症のような腺維性疾患、または
前立腺肥大に対する組成物の製造のための使用；およ
び、障害をうけた呼吸動作（impaired respiratory dri
ve）の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；
および、更に、式Ｉの化合物有効量を含有する医薬に関
する。
【００４６】本発明の式Ｉの化合物と同様の化合物は、
米国特許５,４８２,９５７号および５,６０４,２５１号
に記載されている。しかしながら、それらは本発明で常
時存在するスルホニルシアナミド側鎖を有していない。
アンジオテンシンII拮抗剤としてのイミダゾール誘導体
もまたＷＯ ９５２３７９２、ＷＯ ９５２３７９１、Ｕ
Ｓ ５３９１７３２、ＥＰ−Ａ− ６４８７６３号に記載
されている。更に、ＵＳ ５２８１６１４号にはトリア
ゾール誘導体、そして、ＷＯ ９２２０６６２およびJ.
Med. Chem. (1994), 37 (17), 2808-2824にはトリアゾ
リノン誘導体がアンジオテンシンII受容体拮抗剤として
記載されている。知られている化合物は、本発明の化合
物Ｉにおいて作用が全く無いか僅かに存在するのみであ
るサブタイプＡＴ１のアンジオテンシンII受容体拮抗剤
である。
【００４７】本発明の式Ｉの化合物は、例えば酸素欠乏
症状の場合に起こる疾患の治療のために重要であるよう
な極めて良好な抗不整脈作用を示す。その薬理学的特性
のために式Ｉの化合物は、梗塞予防および梗塞治療のた
め、そして狭心症の治療のための心臓保護成分を有する
抗不整脈剤として明らかに適しており、そのような場合
には、化合物はまた、虚血により誘発された損傷、特
に、虚血により誘発された心臓不整脈の発現における病
理生理学的過程を予防的に抑制するか、または大きく低
減する。
【００４８】病理学的な低酸素および虚血の状況に対す
る保護作用のため、本発明の式Ｉの化合物は、細胞Ｎａ
+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換機序またはナトリウム／重
炭酸シンポーターの抑制の結果として、虚血により誘発
された急性または慢性の損傷、またはこれにより一次的
または二次的に誘発された疾患の治療のための薬剤とし
て使用できる。それらは、化学的に誘導された損傷を低
減または抑制することにより急性または慢性の酸素供給
不足となっている臓器を保護し、このため、例えば、血
栓症、血管痙攣、アテローム性動脈硬化症において、ま
たは、外科的介入（例えば、腎臓または肝臓の臓器移植
の場合、化合物は摘出前および摘出中の提供者の臓器の
保護のため、治療中の摘出臓器の保護のため、例えば生
理学的バス液中での保存中、そして移植先患者への移送
の間に保護するために化合物を使用できる）において、
または急性腎不全において、薬剤として使用するのに適
している。式Ｉの化合物は、例えば心臓および末梢血管
に対して血管形成術による外科的介入を行う際に保護作
用を有する価値有る薬剤となる。虚血により誘導された
損傷に対する保護作用に対応して、化合物はまた神経
系、特に中枢神経系の虚血の治療のための薬剤として適
しており、そのような場合、これらは例えば卒中または
大脳浮腫の治療に適している。更に、本発明の式Ｉの化
合物は、例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少
性および細菌性のショックのようなショック状態の治療
のためにも適している。
【００４９】更に、本発明の式Ｉの化合物は、細胞の増
殖、例えば、腺維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の
増殖に対して強力な抑制作用を有するという特徴を有す
る。従って、式Ｉの化合物は、細胞の増殖が一次的また
は二次的な原因である疾患に対する価値有る治療薬とし
て適しており、そのため、抗アテローム性動脈硬化症
剤、あるいは後期糖尿病合併症、ガン性疾患、肺腺維
症、肝腺維症または腎腺維症のような腺維性疾患、臓器
の肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥
大に対する薬剤として使用できる。
【００５０】Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換物質また
はナトリウム／重炭酸シンポーターの抑制剤が呼吸化学
受容体の化学感受性の増大により呼吸を促進させること
ができることが解った。これらの化学受容体は正常な呼
吸活動の維持のためにかなりの範囲で関与している。こ
れらは体内の低酸素、pH低下およびＣＯ2上昇（高炭酸
ガス症）により活性化され、呼吸の微小容の調節をもた
らす。睡眠中、呼吸は特に妨害を受けやすく、化学受容
体の活性に大きく依存している。
【００５１】Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換を抑制す
る物質を用いて化学受容体を刺激することにより呼吸欲
求を改善することは、中枢呼吸動作障害（例えば、中枢
性睡眠中無呼吸、乳児突然死、術後低酸素症）、筋肉関
連性呼吸疾患、長期換気後呼吸疾患、高山域適応時呼吸
疾患、閉塞性および混合型の睡眠中無呼吸、低酸素およ
び高炭酸ガス症を伴う急性および慢性の肺疾患のような
臨床症状および疾患において呼吸を改善する。
【００５２】式Ｉの化合物を含有する薬剤は、この場
合、経口、非経腸、静脈内、肛門、または吸入により投
与でき、好ましい投与方法は、疾患の特定の症状により
異なる。この場合、式Ｉの化合物は、そのまま、または
獣医薬および医療用薬剤中の製薬用補助剤とともに使用
できる。所望の製剤のために適する補助剤は、当該分野
の専門家の知るとおりである。溶媒、ゲル形成剤、坐薬
基剤、錠剤補助剤および他の溶媒の他に、例えば抗酸化
剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調整剤、保存
料、可溶化剤または着色料を使用することもできる。
【００５３】経口投与形態のためには、活性化合物を、
それに適する添加剤、例えば、賦形剤、安定化剤または
不活性希釈剤と混合し、定法により、適当な投与形態、
例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードカプセル、水
性、アルコール性または油性の溶液とする。使用できる
不活性賦形剤の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸
マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまた
は澱粉、特にコーンスターチがあげられる。この場合、
製造は乾燥顆粒および湿性顆粒となるように行うことが
できる。適当な油性の賦形剤または溶媒の例は、植物性
または動物性の油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油で
ある。
【００５４】皮下または静脈内投与のためには、活性化
合物は所望により、可溶化剤、乳化剤または別の補助剤
のようなこの目的のために慣用的に用いられている物質
とともに、溶液、懸濁液または乳液に調製する。使用で
きる溶媒は、例えば、水、生理食塩水、またはアルコー
ル、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロー
ル、更に、糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトー
ルの溶液、あるいは、これら種々の溶媒の混合物が挙げ
られる。
【００５５】エアロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るための適当な製剤は例えば、医薬上許容し得る溶媒
中、特にエタノールまたは水、またはこのような溶媒の
混合物中の、式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳
液である。所望により、製剤は、界面活性剤、乳化剤お
よび安定化剤、更に高圧ガス等のような他の製薬用補助
剤も含有できる。このような調製物は通常約０.１〜１
０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物
を含有する。投与する式Ｉの活性化合物の用量および投
与頻度は、使用する化合物の作用の強度および作用持続
時間により異なり、更に、治療すべき疾患の性質と重症
度、治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重および個体別
の応答により異なる。
【００５６】平均的には、体重約７５kgの患者の場合、
式Ｉの化合物の一日当たり用量は最低０.００１mg／k
g、好ましくは０.０１mg／kg〜最高１０mg／kg、好まし
くは１mg／kg体重である。疾患の急性発症時、例えば心
筋梗塞発症直後では、高用量で特に高頻度の投与が必要
な場合が有り、例えば、一日当たり各個用量を４回まで
投与する。特に静脈内投与の場合、例えば集中治療室中
の心筋梗塞患者の場合は、一日当たり２００mgまでを要
することが有る。
【００５７】式Ｉの化合物は唯一の活性化合物として、
または他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて使用
できる。式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し
得るその塩は、上記した症状の治療または予防のため、
特に、心臓血管疾患の治療のために、他の薬理学的に活
性な化合物と共に、好都合な治療作用を達成するために
使用することができる。ナトリウム／水素交換物質（Ｎ
ＨＥ）の抑制剤と、そして／または他種の心臓血管活性
化合物から選択される活性物質と組み合わせることが好
ましい。
【００５８】本発明は更に、極く一般的な意味におい
て、ａ）ＮＣＢＥ抑制剤および／または生理学的に許容
し得るその塩と、ＮＨＥ抑制剤および／または生理学的
に許容し得るその塩；ｂ）ＮＣＢＥ抑制剤および／また
は生理学的に許容し得るその塩と、他種の心臓血管活性
化合物から選択される活性物質および／または生理学的
に許容し得るその塩、およびｃ）ＮＣＢＥ抑制剤および
／または生理学的に許容し得るその塩と、ＮＨＥ抑制剤
および／または生理学的に許容し得るその塩と、他種の
心臓血管活性化合物から選択される活性物質および／ま
たは生理学的に許容し得るその塩の組み合わせに関す
る。好ましい組み合わせは、式ＩのＮＣＢＥ抑制剤およ
び／または生理学的に許容し得るその塩が使用されるよ
うな組み合わせである。
【００５９】ＮＨＥ抑制剤として知られ同定されている
活性化合物は、グアニジン誘導体、好ましくはアシルグ
アニジン、特にEdward J. Cragoe, Jr. の“DIURETICS,
Chemistry, Pharmacology and Medicine", J.WILEY &
Sons (1983), 303-341に記載されたもの、またはＤＥ
１９７３７２２４.４に記載されたＮＨＥ抑制剤であ
る。適当なＮＨＥ抑制剤は、例えば、ＵＳ ５２９２７
５５、ＵＳ ５３７３０２４、ＵＳ ５３６４８６８、Ｕ
Ｓ ５５９１７５４、ＵＳ ５５１６８０５、ＵＳ ５５
５９１５３、ＵＳ ５５７１８４２、ＵＳ ５６４１７９
２、ＵＳ ５６３１２９３、ＥＰ−Ａ ５７７０２４、Ｅ
Ｐ−Ａ ６０２５２２、ＥＰ−Ａ ６０２５２３、ＥＰ−
Ａ ６０３６５０、ＥＰ−Ａ ６０４８５２、ＥＰ−Ａ
６１２７２３、ＥＰ−Ａ ６２７４１３、ＥＰ−Ａ ６２
８５４３、ＥＰ−Ａ ６４０５９３、ＥＰ−Ａ ６４０５
８８、ＥＰ−Ａ ７０２００１、ＥＰ−Ａ ７１３８６
４、ＥＰ−Ａ ７２３９５６、ＥＰ−Ａ ７５４６８０、
ＥＰ−Ａ ７６５８６８、ＥＰ−Ａ ７７４４５９、ＥＰ
−Ａ ７９４１７１、ＤＥ １９６２４１７８.２、ＤＥ
１９７１３４２７.０に記載されているもののようなベ
ンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ５５６６７３、ＥＰ−
Ａ ７９１５７７、ＥＰ−Ａ ７９４１７２、ＤＥ１９６
２４１７８.２に記載されているもののようなオルト置
換ベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６９００４８に記
載されているもののようなオルト−アミノ置換ベンゾイ
ルグアニジン；ＥＰ−Ａ ５９０４５５に記載されてい
るもののようなイソキノリン；ＥＰ−Ａ ６３９５７３
に記載されているもののようなベンゾ縮合５員環複素
環；ＥＰ−Ａ ６４０５８７に記載されているもののよ
うなジアシル置換グアニジン；ＵＳ ５５４７９５３に
記載されているもののようなアシルグアニジン；ＵＳ
５５６７７３４、ＥＰ−Ａ ６８８７６６に記載されて
いるもののような、パーフルオロアルキル基を有するフ
ェニル置換アルキル−またはアルケニルカルボン酸；Ｅ
Ｐ−Ａ ６７６３９５に記載されているもののようなヘ
テロアロイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６８２０１７に記
載されているもののような二環式ヘテロアロイルグアニ
ジン；ＥＰ−Ａ ７３８７１２に記載されているものの
ようなインデノイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７４８７９
５に記載されているもののようなベンジルオキシカルボ
ニルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７４４３９７に記載されて
いるもののような、フルオロフェニル基を有するフェニ
ル置換アルケニルカルボン酸グアニジン；ＥＰ−Ａ ７
５５９１９に記載されているもののような置換シンナモ
イルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７７１７８８に記載されて
いるもののようなスルホンイミドアミド；ＥＰ−Ａ ７
７４４５８、ＥＰ−Ａ ７７４４５７に記載されている
もののようなベンゼンジカルボン酸ジグアニジン；ＥＰ
−Ａ ７８７７１７に記載されているもののようなジア
リールカルボン酸ジグアニジン；ＥＰ−Ａ ７９０２４
５に記載されているもののような置換チオフェニルアル
ケニルカルボン酸グアニジン；ＤＥ １９６２１３１９.
３に記載されているもののようなビス−オルト置換ベン
ゾイルグアニジン；ＤＥ １９６２１４８２.３およびＤ
Ｅ １９６２１４８３.１に記載されているもののような
置換１−または２−ナフチルグアニジン；ＥＰ ９６１
１２２７５.１に記載されているもののようなインダニ
リデンアセチルグアニジン；ＤＥ １９６３３９６６.９
に記載されているもののようなフェニル置換アルケニル
カルボン酸グアニジン；ＥＰ ６６７３４１に記載され
ているもののようなアミノピペリジルベンゾイルグアニ
ジン；ＥＰ−Ａ ６９４５３７に記載されているものの
ようなヘテロシクロキシベンジルグアニジン；ＥＰ ７
０４４３１に記載されているもののようなオルト置換ベ
ンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６９９６６０に記載さ
れているもののようなオルト置換アルキルベンジルグア
ニジン；ＥＰ−Ａ ６９９６６６に記載されているもの
のようなオルト置換ヘテロサイクリルベンゾイルグアニ
ジン；ＥＰ−Ａ ７０８０８８に記載されているものの
ようなオルト置換５−メチルスルホニルベンゾイルグア
ニジン；ＥＰ−Ａ ７２３９６３に記載されているもの
のような、４−アミノ置換基を有するオルト置換５−ア
ルキルスルホニルベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７
４３３０１に記載されているもののような、４−メルカ
プト置換基を有するオルト置換５−アルキルスルホニル
ベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７５８６４４記載さ
れているもののような４−スルホニル−または４−スル
フィニルベンジルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７６０３６５
に記載されているもののようなアルケニルベンゾイルグ
アニジン；ＤＥ １９５４８７０８に記載されているも
ののような、縮合環状スルホンを有するベンゾイルグア
ニジン；ＷＯ ９４２６７０９に記載されているものの
ようなベンゾイル−、多環アロイル−およびヘテロアロ
イルグアニジン；ＷＯ ９６０４２４１に記載されてい
るもののような３−アリール／ヘテロアリールベンゾイ
ルグアニジン；ＷＯ９７２５３１０に記載されているも
ののような、５位に塩基性アミドを有する３−フェニル
ベンゾイルグアニジン；ＷＯ ９７２７１８３に記載さ
れているもののような、５位に塩基性置換基を有する３
−ジハロチエニル−または３−ジハロフェニルベンゾイ
ルグアニジン；ＷＯ ９５１２５８４に記載されている
もののような、４位に特定のアミノ置換基を有する３−
メチルスルホニルベンゾイルグアニジン；ＷＯ ９５１
２５９２に記載されているもののようなアミロリド誘導
体；ＷＯ ９７２６２５３に記載されているもののよう
な、４位に特定のアミノ置換基を有する３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６２２３５６
およびＥＰ−Ａ ７０８０９１に記載されているものの
ようなインドロイルグアニジン；ＥＰ ７８７７２８に
記載されているもののような、付加された縮合環系を有
するインドロイルグアニジン；ＷＯ ９５０４０５２に
記載されているもののようなメチルグアニジン誘導体；
ＥＰ−Ａ ７１９７６６に記載されているもののような
１,４−ベンゾキサジノイルグアニジン；ＪＰ ８２２５
５１３に記載されているもののような５−ブロモ−２−
ナフトイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７２６２５４に記載
されているもののような、２位にフェニル基を有するキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン；ＪＰ ０９０５９
２４５に記載されているもののようなシンナモイルグア
ニジン；ＪＰ ９０６７３３２に記載されているものの
ような、ナフタレン置換基を有するプロペノイルグアニ
ジン；ＪＰ９０６７３４０に記載されているもののよう
な、インドール置換基を有するプロペノイルグアニジ
ン；またはＷＯ ９７１１０５５に記載されているもの
のようなヘテロアリール置換アクリロイルグアニジンお
よび生理学的に許容し得るそれらの塩である。
【００６０】好ましいＮＨＥ抑制剤は、上記した文献に
好ましいものとして記載されている化合物である。特に
好ましい化合物はカリポリド（ＨＯＥ ６４２）、ＨＯ
Ｅ ６９４、ＥＭＤ ９６７８５、ＦＲ １６８８８８、
ＦＲ １８３９９８、ＳＭ−２０５５０、ＫＢＲ−９０
３２および生理学的に許容し得るそれらの塩である。最
も好ましいものはカリポリドまたは生理学的に許容し得
るその塩である。
【００６１】治療上ＮＣＢＥ抑制剤と好都合に組み合わ
せることのできる、またはＮＣＢＥ抑制剤およびＮＨＥ
抑制剤の組み合わせと更に組み合わせることのできる、
心臓血管活性を有する活性化合物の種類の例は、ベータ
受容体ブロッカー、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシ
ン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカ
ー、ループ利尿剤、チアジド利尿剤、カリウム欠乏型利
尿剤、アルドステロン拮抗剤、例えば血圧低下において
用いられているもの、および、強心剤グリコシド、また
は心不全や鬱血性心障害の治療における収縮力を増大さ
せる薬剤、およびＩ〜IV種の抗不整脈剤、ニトレート、
ＫATP開環剤、ＫATPブロッカー、ベラトリジン活性性ナ
トリウムチャンネル抑制剤などである。例えば、ベータ
ブロッカーであるプロパノロール、アテノロール、メト
プロロール；カルシウム拮抗剤である塩酸ジルチアゼ
ム、塩酸ベラパミル、ニフェジピン；ＡＣＥ阻害剤であ
るカプトプリル、エナラプリル、ラミプリル；トランド
ラプリル、キナプリル、スピラプリル、好ましくはラミ
プリルまたはトランドラプリル；アンジオテンシンII受
容体拮抗剤であるロサルタン、バルサルタン、テルミサ
ルタン、エプロサルタン、タソサルタン、カンデサルタ
ン、イレベサルタン；ループ利尿剤であるプロセミド、
ピレタニド、トラセミド；チアジド利尿剤であるヒドロ
クロロチアジド、メトラゾン、インダパミド；カリウム
欠乏型利尿剤であるアミロリド、トリアムテレン、スピ
ロノラクトン；強心剤グリコシドであるジゴキシン、ジ
ギトキシン、ストロファンチン；抗不整脈剤であるアミ
オダロン、ソタロール、ブレチリウム、フレカイニド；
ニトレートである三硝酸グリセロール；Ｋ+（ＡＴＰ）
開環剤であるクロマカリム、レマカリム、ノコランジ
ル、ピナシジル、ミノキシジル；ベラトリジン活性性Ｎ
ａ+チャンネル阻害剤が適している。
【００６２】ＮＣＢＥ抑制剤と特に好都合に組み合わせ
ることができる物質の例は、非不活性化ナトリウムチャ
ンネル（ベラトリジン活性性ナトリウムチャンネル）の
ブロッカーである。ＮＣＢＥ抑制剤と非不活性化ナトリ
ウムチャンネル（ベラトリジン活性性ナトリウムチャン
ネル）のブロッカーの組み合わせは心筋梗塞および再梗
塞の予防のため、および心筋梗塞の治療のため、そし
て、狭心症の治療のため、そしてね虚血により誘発され
た心臓不整脈、頻脈および心室細動の発生と持続を抑制
するために適しており、ＮＣＢＥ抑制剤と非不活性化ナ
トリウムチャンネルブロッカーとの組み合わせもまた虚
血により誘発された損傷の形成における病理生理学的過
程を予防的に抑制するか、または、大きく低減する。病
理学的低酸素および虚血の状況に対する増強された保護
作用のため、ＮＣＢＥ抑制剤と非不活性化ナトリウムチ
ャンネルブロッカーとの本発明の組み合わせは、細胞へ
のＮａ+の流入を大きく抑制できる結果として、虚血に
より誘発された全ての急性または慢性の損傷またはこれ
により一次的または二次的に誘発された疾患の治療のた
めの薬剤として使用される。このことは外科的介入、例
えば臓器移植などの際の薬剤の使用にも関与しており、
そのような場合には、ＮＣＢＥ抑制剤と非不活性化ナト
リウムチャンネルブロッカーとの組み合わせは、摘出前
および摘出中の提供者の臓器を保護するため、そして、
摘出した臓器の例えば生理学的バス液中での保存中、そ
して移植先患者の身体への移送中に保護するために使用
できる。ＮＣＢＥ抑制剤と非不活性化ナトリウムチャン
ネルブロッカーとの組み合わせはまた、例えば、心臓ま
たは末梢臓器に対する血管形成術による外科的介入を行
う際に保護的に作用する価値有る薬剤である。虚血によ
り誘発された損傷に対する保護作用により、ＮＣＢＥ抑
制剤と非不活性化ナトリウムチャンネルブロッカーとの
組み合わせはまた、神経系、特に中枢神経系の虚血の治
療のための医薬として適しており、そのような場合は、
これらは卒中または大脳浮腫の治療に適している。更
に、ＮＣＢＥ抑制剤と非不活性化ナトリウムチャンネル
ブロッカーとの本発明の組み合わせは、ショック状態、
例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および
細菌性のショックの治療にも適している。
【００６３】一定の組み合わせで投与する以外に、本発
明は、上記疾患の治療のために、ＮＣＢＥ抑制剤を、Ｎ
ＨＥ抑制剤および／または別種の心臓血管活性物質から
選択される更に別の活性物質と、同時に、個別に、また
は順次投与する投与様式にも関する。本発明はまた、
ａ）ＮＣＢＥ抑制剤およびＮＨＥ抑制剤および／または
生理学的に許容し得るその塩；またはｂ）ＮＣＢＥ抑制
剤および他種の心臓血管活性化合物から選択される別の
活性物質および／または生理学的に許容し得るその塩；
または、ｃ）ＮＣＢＥ抑制剤、ＮＨＥ抑制剤および他種
の心臓血管活性化合物から選択される別の活性物質およ
び／または生理学的に許容し得るその塩を含有する医薬
調製物に関する。好ましい医薬調製物は、ＮＣＢＥ抑制
剤として式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し
得るその塩を含有するものである。
【００６４】組み合わせて投与することにより、１つの
組み合わせ成分の作用が他の個々の成分により強化さ
れ、即ち、本発明の組み合わせまたは調製物の作用およ
び／または作用持続時間が、個々の成分の作用および／
または作用持続時間よりも強化され長時間持続するよう
になるのである（相乗作用）。組み合わせ投与の場合、
この事により、各組み合わせ成分個々の用量は個別投与
の場合と比較して低用量とすることができる。従って、
本発明の組み合わせおよび調製物は、投与する活性化合
物の量を大きく低減でき、望ましくない副作用を排除ま
たは大きく低減できるという利点を有する。
【００６５】本発明は更に、活性薬剤として、ａ）ＮＣ
ＢＥ抑制剤およびＮＨＥ抑制剤および／または生理学的
に許容し得るその塩；または、ｂ）ＮＣＢＥ抑制剤およ
び他種の心臓血管活性化合物から選択される別の活性物
質および／または生理学的に許容し得るその塩；または
ｃ）ＮＣＢＥ抑制剤、ＮＨＥ抑制剤および他種の心臓血
管活性化合物から選択される別の活性物質および／また
は生理学的に許容し得るその塩を、上記症状の治療また
は予防において、特に心臓血管疾患の治療のために、同
時、個別または順次投与するのにこれらの活性化合物を
組み合わせて使用するための指示書とともに含有する市
販用パックに関する。好ましい市販用パックはＮＣＢＥ
抑制剤として式Ｉの化合物を含有するものである。
【００６６】本発明の医薬調製物は、例えば、粉末とし
て個々の成分を集中的に混合するか、または低級アルコ
ールのような適当な溶媒中に個々の成分を溶解し、次に
溶媒を除去することにより調製できる。本発明の組み合
わせおよび調製物中のＮＣＢＥ抑制剤の、ＮＨＥ抑制剤
または心臓血管活性を有する物質に対する重量比は、便
宜上１：０.０１〜１：１００、好ましくは、１：０.１
〜１：１０である。本発明の組み合わせおよび調製物は
上記活性化合物を、合計で、好ましくは、０.５〜９９.
５重量％、特に４〜９９重量％含有する。哺乳類、好ま
しくはヒトにおいて、本発明に従って使用する場合、種
々の活性化合物の成分の用量は、例えば０.００１〜１
００mg／kg／日である。
【００６７】略記方法： Ｂｎ ベンジル ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＤＣｌ 脱着化学イオン化 ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＤＭＡ ジメチルアセトアミド ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＥＩ 電子衝撃 ｅｑ 等量 ＥＳ エレクトロスプレーイオン化 Ｅｔ エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＨＯＡｃ 酢酸 Ｍｅ メチル ＭｅＯＨ メタノール ｍｐ 融点 ＭＴＢ メチルｔ−ブチルエーテル ＮＣＢＥ ナトリウム依存性クロリド／重炭酸交換物
質 ＮＨＥ ナトリウム／水素交換物質 ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ＲＴ 室温 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 Ｔｏｌ トルエン ＣＮＳ 中枢神経系
【００６８】スルホンアミドからスルホニルシアナミド
を調製するための一般的操作法 スルホンアミド出発物質を無水アセトニトリル１０ml／
mmol中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3 ３モル等量およびアセトニ
トリル中ＢｒＣＮの５Ｎ溶液１モル等量を滴加し、変換
が完了するまで混合物を還流下加熱した（典型的な反応
時間は１〜６時間）。次に、反応混合物を更に後処理す
ることなくシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
た。
【００６９】実施例１ エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−
（２′−シアノアミノスルホニルビフェニル−４−イル
メチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化５８】 エチル１−〔〔２′−アミノスルホニル）（１,１′−
ビフェニル）−４−イルメチル〕−２−ブチル−４−
（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシ
レート（J. Med. Chem., 1995, 38, 2357）９７５mgを
無水アセトニトリル１０mlに溶解し、次にＫ2ＣＯ3 ２
７６mgおよびアセトニトリル中の臭化シアンの１Ｎ溶液
２mlを添加し、混合物を４時間還流下に加熱した。反応
混合物をＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１を用いたシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付し、結晶化させたのち、分
解を伴いながら無色の不定形の固体７８０mgを得た。 融点１１１℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.２０ ＭＳ（ＦＡＢ）：５１３(Ｍ＋Ｈ)+
【００７０】実施例２ エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−
（３′−シアノアミノスルホニルビフェニル−４−イル
メチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化５９】 ａ） ３−ブロモ−Ｎ−ジメチルアミノメチレンベンゼ
ンスルホンアミド ３−ブロモベンゼンスルホンアミド２０.３ｇをＤＭＦ
１２０mlに溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール５７mlを室温で滴加した。混合物を５時間室温で
撹拌し、３日間室温で放置した。次に反応混合物を水
１.２Ｌに注加し、９０分間撹拌し、白色沈澱を濾去し
た。生成物を真空下５０℃で乾燥し、白色結晶２０.５
ｇを得た。 融点１２２℃ Ｒf(ＥＡ)＝０.５９ ＭＳ(ＤＣＩ)：２９１(Ｍ＋Ｈ)+
【００７１】ｂ) ４′−メチルビフェニル−３−スル
ホン酸ジメチルアミノメチレンアミド ３−ブロモ−Ｎ−ジメチルアミノメチレンベンゼンスル
ホンアミド２.９ｇ、ｐ−トリルボロニック酸１.５ｇ、
酢酸パラジウム（II）１１２mgおよびトリフェニルホス
フィン２２４mgをトルエン６０mlおよびエタノール１７
ml中に溶解し、Ｎａ2ＣＯ3の２Ｎ水溶液１０mlを添加
し、混合物を７時間還流した。反応混合物をＮａ2ＣＯ3
の飽和水溶液１５０mlおよび水１５０mlに取り、ＥＡ各
２００mlで３回抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥
し、溶媒を真空下に除去した。ＭＴＢを用いたシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより無色の泡状物１.８ｇ
を得た。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ ２：１)＝０.２２ ＭＳ(ＤＣＩ)：３０２(Ｍ＋Ｈ)+
【００７２】ｃ） ４′−ブロモメチルビフェニル−３
−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド ４′−メチルビフェニル−３−スルホン酸ジメチルアミ
ノメチレンアミド１.７ｇをクロロベンゼン３０mlに溶
解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド１.０ｇおよびベンゾ
イルパーオキシド１０mgを１３０℃で添加し、混合物を
３０分間還流した。反応混合物をＥＡ １５０mlに取
り、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液とＮａ2ＳＯ4飽和水溶液の
８：１混合物各々１５０mlで２回洗浄した。次に水相を
更に２回、ＥＡ各々１５０mlで抽出した。合した有機相
をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。Ｍ
ＴＢを用いたシリカンゲル上のクロマトグラフィーによ
り淡黄色の油状物１.６ｇを得た。 Ｒf(ＥＡ)＝０.５９ ＭＳ(ＤＣＩ)：２９１(Ｍ＋Ｈ)+
【００７３】ｄ） エチル２−ブチル−３−〔３′−
（ジメチルアミノメチレンスルファモイル）ビフェニル
−４−イルメチル〕−５−（メチルスルファニル）−３
Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート ４′−ブロモメチルビフェニル−３−スルホン酸ジメチ
ルアミノメチレンアミド１.６ｇ、エチル２−ブチル−
５−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カ
ルボキシレート（J. Med. Chem. 1995, 38, 2357）９９
０mgおよびＫ2ＣＯ3 ５７０mgをＤＭＦ １２ml中室温で
４時間撹拌し、一夜放置した。次に反応混合物を更に６
時間室温で撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液１２
５mlおよび水１２５ml中に注加し、ＥＡ各々２００mlで
３回抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を
真空下に除去した。ＥＡ／ＨＥＰ ２：１を用いたシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより無色油状物１.１
ｇを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：１)＝０.１０ ＭＳ(ＥＳ)：５４３(Ｍ＋Ｈ)+
【００７４】ｅ） エチル２−ブチル−５−メチルスル
ファニル−３−（３′−スルファモイルビフェニル−４
−イルメチル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシ
レート エチル２−ブチル−３〔３′−（ジメチルアミノメチレ
ンスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル〕−５
−（メチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−
カルボキシレート１.１ｇをメタノール２０ml中に溶解
し、ＨＣｌ飽和水溶液１０mlを添加した。混合物を４時
間還流下に加熱し、次にＮａＯＨの６Ｎ水溶液でpHを５
〜６とし、水５０mlで希釈し、ＥＡ各々１５０mlで３回
抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空
下に除去した。ＥＡ／ＨＥＰ １：１を用いたシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより無色泡状物９５０mgを
得た。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：１)＝０.３８ ＭＳ(ＥＳ)：４８８(Ｍ＋Ｈ)+
【００７５】ｆ） エチル２−ブチル−５−メチルスル
ファニル−３−（３′−シアノアミノスルホニルビフェ
ニル−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カ
ルボキシレート エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−
（３′−スルファモイルビフェニル−４−イルメチル）
−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート７２０mg
をスルホンアミドからスルホニルシアナミドを調製する
ための一般的操作法に従って反応させ、不定形の固体５
５０mgを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.３８ ＭＳ(ＥＳ)：５１３(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例３〜９の標題化合物は実施例２と同様にして合成
した。
【００７６】実施例３ エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−
（４′−シアノアミノスルホニル−ビフェニル−４−イ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト
【化６０】 融点２４４℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１７ ＭＳ(ＥＳ)：５１３(Ｍ＋Ｈ)+
【００７７】実施例４ エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−
（２′−シアノアミノスルホニル−ビフェニル−３−イ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト
【化６１】 融点１１８℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１９ ＭＳ(ＥＳ)：５１３(Ｍ＋Ｈ)+
【００７８】実施例５ エチル２ブチル−５−メチルスルファニル−３−（３′
−シアノアミノスルホニル−ビフェニル−３−イルメチ
ル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化６２】 融点１１２℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１５ ＭＳ(ＥＳ)：５１３(Ｍ＋Ｈ)+
【００７９】実施例６ エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−
（４′−シアノアミノスルホニル−ビフェニル−３−イ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト
【化６３】 融点１２０℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.３６ ＭＳ(ＥＳ)：５１３(Ｍ＋Ｈ)+
【００８０】実施例７ エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−
（２′−シアノアミノスルホニル−ビフェニル−２−イ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト
【化６４】 融点１０５℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２３ ＭＳ(ＥＳ)：５１３(Ｍ＋Ｈ)+
【００８１】実施例８ エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−
（３′−シアノアミノスルホニル−ビフェニル−２−イ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト
【化６５】 融点１０８℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２７ ＭＳ(ＥＳ)：５１３(Ｍ＋Ｈ)+
【００８２】実施例９ エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−
（４′−シアノアミノスルホニル−ビフェニル−２−イ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト
【化６６】 融点１１６℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２３ ＭＳ(ＥＳ)：５１３(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１０の標題化合物を実施例２と同様にしてエチル
２−シクロプロピル−５−メチルスルファニル−３−
（４′−スルファモイルビフェニル−２−イルメチル)
−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート(J. Med.
Chem. 1995, 38,2357）から合成した。
【００８３】実施例１０ エチル２−シクロプロピル−５−メチルスルファニル−
３−（２′−シアノアミノスルホニル−ビフェニル−４
−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシ
レート
【化６７】 融点＞２６０℃ Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.３０ ＭＳ(ＥＳ)：４９７(Ｍ＋Ｈ)+
【００８４】実施例１１ ４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミ
ダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニ
ルシアナミド
【化６８】 ａ） ４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニ
ルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−ス
ルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド ４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール
（Chem. Pharm. Bull.1976, 24 (5), 960）２.１ｇ、
４′−ブロモメチルビフェニル−２−スルホン酸ジメチ
ルアミノメチレンアミド（J. Med. Chem. 1995, 38, 23
57）３.８ｇおよびＫ2ＣＯ3 ２.８ｇをＤＭＦ ５０ml中
３０時間室温で撹拌した。反応混合物を水５００ml中に
注加し、ＥＡ各２５０mlで２回抽出した。次に有機相を
水１００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真
空下に除去した。ＭＴＢを用いたシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより、白色結晶粉末１.９ｇを得た。 融点１９３℃ Ｒf(ＭＴＢ）＝０.１ ＭＳ(ＥＳ)：５０７(Ｍ＋Ｈ)+
【００８５】ｂ） ４′−（４−クロロ−５−ホルミル
−２−フェニルイミタゾール−１−イルメチル）ビフェ
ニル−２−スルホンアミド ４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミ
ダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン
酸ジメチルアミノメチレンアミド１.９ｇをエタノール
２０mlに溶解し、塩酸飽和水溶液２０mlを添加した。混
合物を２時間還流下に加熱し、次に揮発性成分を真空下
に除去し、残留物を水２００mlに取り、溶液をＮａＯＨ
水溶液でpH７とし、１時間撹拌し、沈殿を吸引濾過し
た。生成物を真空下に乾燥し、無色の固体１.７ｇを得
た。 融点２１５℃（分解） Ｒf(ＭＴＢ）＝０.５７ ＭＳ(ＦＡＢ)：４５２(Ｍ＋Ｈ)+
【００８６】ｃ） ４′−（４−クロロ−５−ホルミル
−２−フェニルイミタゾール−１−イルメチル）ビフェ
ニル−２−スルホニルシアナミド ４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミ
タゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン
アミド８００mgをスルホンアミドからスルホニルシアナ
ミドを調製するための一般的操作法に従って反応させ、
不定形の固体６５０mgを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１８ ＭＳ(ＥＳ)：４７７(Ｍ＋Ｈ)+
【００８７】実施例１２ ４′−（４−メトキシ−５−ホルミル−２−フェニルイ
ミタゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホ
ニルシアナミド
【化６９】 ａ） ４′−（４−メトキシ−５−ホルミル−２−フェ
ニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−
スルホンアミド ４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミ
ダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン
アミド（実施例１１ｂ）７００mgおよびＮａＯＨ ６２
０mgをメタノール１０mlに溶解し、１時間還流下に加熱
した。溶媒を真空下に除去し、残留物を水２０mlに溶解
し、溶液をＨＣｌ水溶液でpH７とし、沈殿を濾過した。
真空下に乾燥し、無色の固体６５０mgを得た。 融点１８８℃ Ｒf(ＤＩＰ／ＭＴＢ １：１)＝０.２６ ＭＳ(ＦＡＢ)：４４８(Ｍ＋Ｈ)+
【００８８】ｂ） ４′−（４−メトキシ−５−ホルミ
ル−２−フェニルイミタゾール−１−イルメチル）ビフ
ェニル−２−スルホニルシアナミド ４′−（４−メトキシ−５−ホルミル−２−フェニルイ
ミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホ
ンアミド６５０mgをスルホンアミドからスルホニルシア
ナミドを調製するための一般的操作法に従って反応さ
せ、不定形の固体６００mgを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１８ ＭＳ(ＥＳ)：４７２(Ｍ＋Ｈ)+
【００８９】実施例１３ エチル２−ブチル−３−（２′−シアノアミノスルホニ
ルビフェニル−４−イルチメル）−３Ｈ−イミダゾール
−４−カルボキシレート
【化７０】 ａ） エチル１−〔〔２′−(アミノスルホニル)(１,
１′−ビフェニル）−４−イル〕チメル〕−２−ブチル
−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート エチル１−〔〔２′−（アミノスルホニル）（１,１′
−ビフェニル）−４−イル〕メチル〕−２−ブチル−４
−（メチルチオ）−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
キシレート（J. Med. Chem. 1995, 38, 2357）２４４mg
をエタノール１０mlに溶解し、ラニーニッケル２００mg
を添加した。次に混合物を６時間還流し、更に２００mg
のラニーニッケルを添加し、再度３時間還流した。残留
物を濾過し、溶媒を真空下に除去した。無色油状物２０
０mgを得た。 Ｒf(ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１)＝０.１２ ＭＳ(ＦＡＢ)：４４２(Ｍ＋Ｈ)+
【００９０】ｂ） エチル２−ブチル−３−（２′−シ
アノアミノスルホニルビフェニル−４−イルメチル）−
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート エチル１−〔〔２′−（アミノスルホニル）（１,１′
−ビフェニル）−４−イル〕メチル〕−２−ブチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート１４０mgをス
ルホンアミドからスルホニルシアナミドを調製するため
の一般的操作法に従って反応させ（反応時間１時間）、
白色結晶９０mgを得た。 融点１２１℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.２０ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７４.７cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：４６７(Ｍ＋Ｈ)+
【００９１】実施例１４ ４′−２−ブチル−５−シアノ−４−メトキシイミダゾ
ール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルシ
アナミド
【化７１】 ａ） ４′−〔２−ブチル−５−（ヒドロキシイミノメ
チル）−４−メトキシイミダゾール−１−イルメチル〕
−ビフェニル−２−スルホンアミド ４′−（４−メトキシ−５−ホルミル−２−フェニルイ
ミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホ
ンアミド（実施例１２ａ）４.１ｇをメタノール５００m
lに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン３.３ｇおよび１,
４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタン１.２ｇを添
加した。混合物を１１時間室温で撹拌し、次に、ＮａＨ
ＣＯ3飽和水溶液２００mlおよび水２００mlで処理し、
ＥＡ各４００mlで６回抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4上
で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。無色の油状物４.
５ｇを得た。 Ｒf(ＭＴＢ／トルエン １：１)＝０.３２
【００９２】ｂ） ４′−（２−ブチル−５−シアノ−
４−メトキシイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニ
ル−２−スルホン酸アセチルアミド ４′−〔２−ブチル−５−（ヒドロキシイミノメチル）
−４−メトキシイミダゾール−１−イルメチル〕ビフェ
ニル−２−スルホンアミド２１０mgをピリジン４mlに溶
解し、無水酢酸４mlを添加した。混合物を１７０分還流
し、次に氷冷ＮａＨＣＯ3飽和水溶液２００ml中に注加
し、ＥＡ各８０mlで３回抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4
上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。無水の油状物２
３０mgを得た。 Ｒf(ＭＴＢ／トルエン １：１)＝０.１４ ＭＳ(ＦＡＢ)：４６７(Ｍ＋Ｈ)+
【００９３】ｃ） ４′−（２−ブチル−５−シアノ−
４−メトキシイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニ
ル−２−スルホンアミド ４′−（２−ブチル−５−シアノ−４−メトキシイミダ
ゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン酸
アセチルアミド２.１ｇをＨ2ＳＯ4の２０％水溶液４０m
l中に懸濁し、混合物を３時間還流した。反応混合物を
ＫＨ2ＰＯ4の２／３Ｍ水溶液４００mlに滴加し、ＥＡ各
３００mlで３回抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥
し、溶媒を真空下に除去した。ＭＴＢを用いたシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより無色の油状物１.６ｇ
を得た。Ｒf(ＭＴＢ)＝０.４８
【００９４】ｄ） ４′−（２−ブチル−５−シアノ−
４−メトキシイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニ
ル−２−スルホニルシアナミド ４′−（２−ブチル−５−シアノ−４−メトキシイミダ
ゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホンア
ミド３６０mgをスルホンアミドからスルホニルシアナミ
ドを調製するための一般的操作法に従って反応させ（反
応時間１時間）、白色結晶３００mgを得た。 融点１６０℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.２７ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７７.２cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：４５０(Ｍ＋Ｈ)+
【００９５】実施例１５ ４′−(２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダ
ゾール−１−イルメチル)ビフェニル−２−スルホニル
シアナミド
【化７２】 ａ） ４′−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
イミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スル
ホンアミド ４′−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダ
ゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン酸
ジメチルアミノメチレンアミド（J. Med. Chem. 1995,
38, 2357）１０.６ｇをメタノール２００mlに溶解し、
塩酸飽和水溶液１００mlを添加した。混合物を２時間還
流し、冷却後ＮａＯＨの２Ｎ水溶液でpH５〜６とし、Ｅ
Ａ各２００mlで４回抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4上に
乾燥し、溶媒を真空下に除去した。無色の油状物９.２
ｇを得た。Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ ２：１)＝０.４６
【００９６】ｂ） ４′−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニ
ル−２−スルホニルシアナミド ４′−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダ
ゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホンア
ミド１６０mgをスルホンアミドからスルホニルシアナミ
ドを調製するための一般的操作法に従って反応させ（反
応時間７５分）、白色結晶１１０mgを得た。 融点１３５℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.２８ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)＝２１７６.９cm-1 ＭＳ(ＥＳＩ)：４５７(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１６〜１９の標題化合物を実施例１と同様にして
合成した。
【００９７】実施例１６ エチル５−メチルスルファニル−２−プロピル−３−
（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルメチル）
−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化７３】 融点１６５℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.４２ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７８.６cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：４９９(Ｍ＋Ｈ)+
【００９８】実施例１７ エチル２−エチル−５−メチルスルファニル−３−
（２′−シアノアミノスルホニルビフェニル−４−イル
メチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化７４】 融点９４℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.３８ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７３.３cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：４８５(Ｍ＋Ｈ)+
【００９９】実施例１８ エチル２−メチル−５−メチルスルファニル−３−
（２′−シアノアミノスルホニルビフェニル−４−イル
メチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化７５】 融点１６９℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.２９ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７３.０cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：４７１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１００】実施例１９ エチル２−イソプロピル−５−メチルスルファニル−３
−（２′−シアノアミノスルホニルビフェニル−４−イ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト
【化７６】 融点２７６℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.２８ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７８.８cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：４９９(Ｍ＋Ｈ)+
【０１０１】実施例２０ イソプロピル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３
−（２′−シアノアミノスルホニルビフェニル−４−イ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト
【化７７】 ａ） イソプロピル−２−ブチル−５−メチルスルファ
ニル−３−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−
（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルメチル）
−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート９８０mg
をイソプロパノール１０mlに溶解し、チタン（IV）イソ
プロポキシド５９０μlを添加した。混合物を９時間還
流し、更に５９０μlのチタン（IV）イソプロポキシド
を添加した。混合物を８時間還流し、再度チタン(IV)イ
ソプロポキシド１.２mlを添加した。更に１１時間還流
した後、混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液２００ml中に
注加し、水２００mlで希釈した。ＥＡ各１５０mlで３回
抽出し、抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下
に除去した。ＥＡ／ＨＥＰ １：２を用いたシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより無色油状物４２０mgを得
た。 Ｒf(ＭＴＢ／ＨＥＰ／ＣＨＣｌ3 ２：１：１)＝０.３６
【０１０２】ｂ） イソプロピル２−ブチル−５−メチ
ルスルファニル−３−（２′−シアノアミノスルホニル
ビフェニル−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−
４−カルボキシレート イソプロピル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３
−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルメチ
ル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート４１
０mgをスルホンアミドからスルホニルシアナミドを調製
するための一般的操作法に従って反応させ（反応時間２
時間）、白色結晶３１０mgを得た。 融点１１３℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.１６ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７８.２cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：５２７(Ｍ＋Ｈ)+
【０１０３】実施例２１ エチル２−ブチル−３−（２′−メチル−５′−シアノ
アミノスルホニルビフェニル−４−イルメチル）−５−
メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボ
キシレート
【化７８】 ａ） ４,４,５,５−テトラメチル−２−ｐ−トリル
〔１.３.２〕ジオキサボロラン ｐ−トリルボロニック酸１.４ｇ、ピナコール１.２ｇお
よびｐ−トルエンスルホン酸の触媒量（約２mg）をトル
エン各４０mlに３回懸濁し、揮発性成分を各々真空下に
除去した。次に混合物を精密真空下に乾燥し、淡黄色油
状物２.０ｇを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：１)＝０.８６
【０１０４】ｂ） ２−(４−ブロモメチルフェニル）
−４,４,５,５−テトラメチル〔１.３.２〕ジオキサボ
ロラン ４,４,５,５−テトラメチル−２−ｐ−トリル〔１.３.
２〕ジオキサボロラン２.０ｇをクロロベンゼン５０ml
中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド１.７ｇおよび
ベンゾイルパーオキシド５mgを沸点で少しずつ添加し
た。混合物を４時間還流し、冷却後、ＥＡ ２００mlで
希釈した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびＮａ2ＳＯ4飽
和水溶液の８：１混合物各々１００mlで２回洗浄し、次
に水相をＥＡ各１００mlで更に２回抽出し、合した有機
相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、
ＥＡ／ＨＥＰ １：４を用いたシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付し、淡黄色油状物１.６ｇを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.５５ ＭＳ(ＤＣＩ)：２９７(Ｍ＋Ｈ)+
【０１０５】ｃ） エチル２−ブチル−５−メチルスル
ファニル−３−〔４−（４,４,５,５−テトラメチル
〔１.３.２〕ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル〕
−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート ２−(４−ブロモメチルフェニル）−４,４,５,５−テト
ラメチル〔１.３.２〕ジオキサボロラン１.５ｇ、エチ
ル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダ
ゾール−４−カルボキシレート（J. Med. Chem. 1995,
38, 2357）１.２ｇおよびＫ2ＣＯ3 ７００mgをＤＭＦ
１５ml中１４時間室温で撹拌した。反応混合物をＮａＨ
ＣＯ3飽和水溶液２００ml中に注加し、水２００mlで希
釈し、ＥＡ各々１５０mlで３回抽出した。抽出液をＮａ
2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。ＥＡ／Ｈ
ＥＰ １：４を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより無色の油状物１.４ｇを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：２)＝０.２９ ＭＳ(ＦＡＢ)：４５９(Ｍ＋Ｈ)+
【０１０６】ｄ） エチル２−ブチル−５−メチルスル
ファニル−３−〔４−（ジヒドロキシボリル）ベンジ
ル〕−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−〔４
−（４,４,５,５−テトラメチル〔１.３.２〕ジオキサ
ボロラン−２−イル）ベンジル〕−３Ｈ−イミダゾール
−４−カルボキシレート１.２ｇをＥＡ ５０mlに溶解
し、ジエタノールアミン２６０μlを添加した。混合物
を５時間室温で撹拌し、次に超音波洗浄浴中４時間室温
で処理した。次にジエタノールアミン２６０μlを添加
し、混合物を更に２時間超音波洗浄浴中で処理した。次
に、１４時間室温で撹拌し、沈殿を濾過した。この沈殿
を半量濃縮ＮａＨＳＯ4水溶液５０ml中に取り、これを
２時間室温で撹拌した。次にＥＡ各１５０mlで３回抽出
し、抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下に除
去した。不定形の固体３９０mgを得た。 Ｒf(ＥＡ)＝０.６２ ＭＳ(ＦＡＢ、＋グリセロール)：４３３(Ｍ＋５６＋Ｈ)
+
【０１０７】ｅ） ３−ブロモ−４−メチルベンゼンス
ルホンアミド ３−ブロモ−４−メチルアニリン１０ｇを水２２mlに懸
濁し、ＨＣｌ飽和水溶液２２mlを滴加した。混合物を５
分間室温で撹拌し、次に−１０℃とし、水１５ml中のＮ
ａＮＯ2 ４.１ｇの溶液をこの温度で滴加した。混合物
を４５分間−１５℃で撹拌し、室温で氷酢酸中ＳＯ2飽
和溶液中のＣｕＣｌ2、２Ｈ2Ｏ ９１６mgおよびＣｕＣ
ｌ ９２mgの懸濁液中に少しずつ添加した。反応混合物
を窒素の発生が終了するまでゆっくりと水浴上で加温し
た。次にジエチルエーテル各２５０mlで３回抽出し、有
機相を水各８０mlで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し
た。溶媒を真空下に除去し、残存物をアセトン７５ml中
に取り、溶液を０℃に冷却し、ＮＨ3飽和水溶液をpH１
０となるまでこの温度でゆっくり滴加した。この操作の
間析出した沈澱を濾過し、ＭＴＢから再結晶させた。白
色結晶２.５ｇを得た。 融点１５６℃ Ｒf(ＤＩＰ)＝０.３０ ＭＳ(ＤＣＩ)：２５０(Ｍ＋Ｈ)+
【０１０８】ｆ） ３−ブロモ−Ｎ−ジメチルアミノメ
チレン−４−メチルベンゼンスルホンアミド ３−ブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド７.７
ｇをＤＭＦ ５０mlに溶解し、ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール２０.５mlを室温で滴加した。混合物
を４ 1／2時間室温で撹拌し、次に生成物を吸引濾過
し、真空下に乾燥した。淡黄色の結晶９.０ｇを得た。 融点１６２℃ Ｒf(ＥＡ)＝０.４８ ＭＳ(ＥＳ)：３０５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１０９】ｇ） エチル２−ブチル−３−〔５′−
（ジメチルアミノメチレンスルファモイル）−２′−メ
チルビフェニル−４−イルメチル〕−５−メチルスルフ
ァニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−〔４
−（ジヒドロキシボリル）ベンジル〕−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−カルボキシレート３９０mg、３−ブロモ−Ｎ
−ジメチルアミノメチレン−４−メチルベンゼンスルホ
ンアミド２８８mg、酢酸パラジウム（II）１１mgおよび
トリフェニルホスフィン２８mgをトルエン６ml中に懸濁
し、エタノール１.６mlおよびＮａ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液
９４０μlを添加した。反応混合物を５ 1／4時間還流
し、半−濃縮ＮａＨＣＯ3水溶液２００ml中に注加し、
ＥＡ各１５０mlで３回抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4上
で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。シリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより無色の油状物１５０mgを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ ２：１)＝０.１９ ＭＳ(ＥＳ)：５５７(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１０】ｈ） エチル２−ブチル−３−〔５′−ス
ルファモイル−２′−メチルビフェニル−４−イルメチ
ル〕−５−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−
４−カルボキシレート エチル２−ブチル−３−〔５′−（ジメチルアミノメチ
レンスルファモイル）−２′−メチルビフェニル−４−
イルメチル〕−５−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダ
ゾール−４−カルボキシレート１４０mgをメタノール
２.５mlに溶解し、塩酸飽和水溶液１.３mlを滴加した。
次に反応混合物を７５分間還流し、６ＮのＮａＯＨ水溶
液でpH６に調整し、水５０mlで希釈した。ＥＡ各５０ml
で５回抽出し、抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして
溶媒を真空下に除去した。不定形の固体１１０mgを得
た。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ ２：１)＝０.４４ ＭＳ(ＥＳ)：５０２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１１】ｉ） エチル２−ブチル−３−（２′−メ
チル−５′−シアノアミノスルホニルビフェニル−４−
イルメチル）−５−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダ
ゾール−４−カルボキシレート エチル２−ブチル−３〔５′−スルファモイル−２′−
メチルビフェニル−４−イルメチル〕−５−メチルスル
ファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
１００mgをスルホンアミドからスルホニルシアナミドを
調製するための一般的操作法に従って反応させ（反応時
間１ 3／4時間）、白色結晶６３mgを得た。 融点１２７℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.０９ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７９.３cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：５２７(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例２２〜２６の標題化合物は実施例２１と同様にし
て合成した。
【０１１２】実施例２２ エチル２−ブチル−３−（２′−メチル−４′−シアノ
アミノスルホニルビフェニル−４−イルメチル）−５−
メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボ
キシレート
【化７９】 融点２１１℃ Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.２０ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１８２.９cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：５２７(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１３】実施例２３ エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−
（４′−シアノアミノスルホニル−２′−トリフルオロ
メチルビフェニル−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−カルボキシレート
【化８０】 (不定形)Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２０ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１８４.９cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：５８１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１４】実施例２４ エチル２−ブチル−３−（２′−メチル−５′−シアノ
アミノスルホニルビフェニル−３−イルメチル）−５−
メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボ
キシレート
【化８１】 融点１６０℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１８ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１８１.３cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：５２７(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１５】実施例２５ エチル２−ブチル−３−（２′−メチル−４′−シアノ
アミノスルホニルビフェニル−３−イルメチル）−５−
メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボ
キシレート
【化８２】 融点１１５℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１８ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１８２.２cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：５２７(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１６】実施例２６ エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−
（４′−シアノアミノスルホニル−２′−トリフルオロ
メチルビフェニル−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−カルボキシレート
【化８３】 融点１２２℃（分解） Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２７ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１８６.１cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：５８１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１７】実施例２７ ４′−（２−ブチル−４−メチルスルファニルイミダゾ
ール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルシ
アナミド
【化８４】 ａ） ４′−（２−ブチル−４−メチルスルファニルイ
ミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホ
ンアミド ２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボン酸４６０mgをイソプロパノー
ル５ml中に溶解し、チオニルクロリド２２０μlをシリ
ンジで添加し、混合物を４ 3／4時間還流した。次に混
合物を６ＮのＮａＯＨ水溶液でpH６に調整し、水１００
mlで希釈し、ＥＡ各１００mlで３回抽出した。抽出液を
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。ＥＡ
／ＨＥＰ １：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより無色の油状物３００mgを得た。 Ｒf(ＥＡ)＝０.５８ ＭＳ(ＦＡＢ)：４１６(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１８】ｂ） ４′−（２−ブチル−４−メチルス
ルファニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル
−２−スルホニルシアナミド ４′−(２−ブチル−４−メチルスルファニルイミダゾ
ール−１−イルメチル)ビフェニル−２−スルホンアミ
ド２６０mgをスルホンアミドからスルホニルシアナミド
を調製するための一般的操作法に従って反応させ(反応
時間２時間２０分)、不定形の粉末５０mgを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.１９ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７１.８cm-1 ＭＳ(ＥＳ)：４４１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１９】実施例２８ ４′−（４−クロロ−２−フェニルイミダゾール−１−
イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化８５】 ａ） ４′−（４−クロロ−２−フェニルイミダゾール
−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホンアミド ４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミ
ダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン
酸ジメチルアミノメチレンアミド（実施例１１ａ）９.
２ｇ、ＨＣｌ飽和水溶液９５mlおよびエタノール９５ml
を２時間還流した。冷却後、混合物を水５００mlで希釈
し、ＥＡ各５００mlで２回抽出し、有機相をＮａＣｌ飽
和水溶液各１００mlで２回洗浄した。抽出液をＮａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。生成物混合
物をＥＡ ２００mlから再結晶させ、４′−（４−クロ
ロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イ
ルメチル）ビフェニル−２−スルホンアミド（実施例１
１ｂ参照）６.２ｇを得た。母液の溶媒を真空下に除去
し、残留物をＭＴＢ／ＤＩＰ １：１を用いたシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付した。無色の油状物４０
mgを得た。 Ｒf(ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１)＝０.２２ ＭＳ(ＥＳ)：４２４(Ｍ＋Ｈ)+
【０１２０】ｂ） ４′−（４−クロロ−２−フェニル
イミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スル
ホニルシアナミド ４′−（４−クロロ−２−フェニルイミダゾール−１−
イルメチル）ビフェニル−２−スルホンアミド３０mgを
スルホンアミドからスルホニルシアナミドを調製するた
めの一般的操作法に従って反応させ（反応時間２時
間）、不定形の粉末１５mgを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.０９ ＭＳ(ＥＳ−)：４４７(Ｍ−Ｈ)- ＥＳ−：電子スプレー、マイナスモード
【０１２１】実施例２９ ４′−（５−アセチル−４−クロロ−２−フェニルイミ
ダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニ
ルシアナミド
【化８６】 ａ） ３−（４−ブロモベンジル）−５−クロロ−２−
フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド ４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール
（Chem. Pharm. Bull.1976, 24(5), 960）３.０ｇ、４
−ブロモベンジルブロミド７.０ｇおよびＫ2ＣＯ3 １
１.７ｇをＤＭＦ ２００ml中２０時間室温で撹拌した。
次に反応混合物を水５００mlに注入し、沈澱を吸引濾過
し、ＤＩＰを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した。不定形の泡状物３.９ｇを得た。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.３６ ＭＳ(ＥＳ)：３７５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１２２】ｂ） １−〔３−（４−ブロモベンジル）
−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４
−イル〕エタノール ３−（４−ブロモベンジル）−５−クロロ−２−フェニ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド３.８ｇ
をＴＨＦ ５０mlに溶解し、ジエチルエーテル５０ml中
マグネシウム粉３８５mgおよびヨウ化メチル９９０μl
から調製したグリニャール溶液を室温でシリンジにより
ゆっくり添加した。混合物を３日間室温で撹拌し、次に
５％のＮａＨＳＯ4水溶液２００mlを添加し、そして混
合物をＥＡ各２００mlで２回抽出した。抽出液をＮａ2
ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。無色の油
状物３.７ｇを得た。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.１３ ＭＳ(ＤＣＩ)：３９１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１２３】ｃ） １−〔３−（４−ブロモベンジル）
−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４
−イル〕エタノン １−〔３−（４−ブロモベンジル）−５−クロロ−２−
フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕エタノール
３.７ｇを酢酸２０mlに溶解し、水３０ml中の（ＮＨ4)2
Ｃｅ(ＮＯ3)6 １５.６ｇの溶液で５℃でゆっくり処理し
た。混合物を３０分間１０℃で撹拌し、次に室温に戻し
た。水２００mlで希釈し、ＮａＨＣＯ3を用いてpH５に
調整し、生成物を吸引濾過した。ＤＩＰおよびＭＴＢで
各１回のクロマトグラフィーにより無色の油状物２.０
ｇを得た。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.４２ ＭＳ(ＤＣＩ)：３８９(Ｍ＋Ｈ)+
【０１２４】ｄ） ４′−（５−アセチル−４−クロロ
−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェ
ニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド １−〔３−（４−ブロモベンジル）−５−クロロ−２−
フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕エタノン２
１.０ｇ、Ｎ−ｔ−ブチル−２−ジヒドロキシボラン−
２−イルベンゼンスルホンアミド２.０ｇ、トリフェニ
ルホスフィン１３５mg、酢酸パラジウム（II）５８mgお
よびＮａ2ＣＯ3 １.１ｇをトルエン５０mlおよび水１０
ml中６時間還流した。混合物をＥＡ ２００mlで希釈
し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液５０mlで２回洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を真空下に除去した。Ｄ
ＩＰを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーで、無
色の油状物１.４ｇを得た。 ＭＳ(ＥＳ)：５２２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１２５】ｅ） ４′−（５−アセチル−４−クロロ
−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェ
ニル−２−スルホンアミド ４′−（５−アセチル−４−クロロ−２−フェニルイミ
ダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン
酸ｔ−ブチルアミド１.０ｇおよびアニソール２３０μl
をトリフルオロ酢酸５ml中に溶解し、２４時間室温で放
置した。次に揮発性成分を真空下に除去し、残留物をヘ
プタン５０ml中で熟成させた。不定形の固体８７０mgを
得た。 Ｒf(ＭＴＢ)＝０.６６ ＭＳ(ＥＳ)：４６６(Ｍ＋Ｈ)+
【０１２６】ｆ） ４′−（５−アセチル−４−クロロ
−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェ
ニル−２−スルホニルシアナミド ４′−（５−アセチル−４−クロロ−２−フェニルイミ
ダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン
アミド１００mgをスルホンアミドからスルホニルシアナ
ミドを調製するための一般的操作法に従って反応させ
(反応時間２時間)、不定形の粉末３０mgを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２０ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１８２.０cm-1 ＭＳ(ＥＳ−)：４８９(Ｍ−Ｈ)-
【０１２７】実施例３０ ４′−（５−アセチル−４−メトキシ−２−フェニルイ
ミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホ
ニルシアナミド
【化８７】 ａ） ４′−（５−アセチル−４−メトキシ−２−フェ
ニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−
スルホンアミド ４′−（５−アセチル−４−クロロ−２−フェニルイミ
ダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン
アミド７６０mgおよびＮａＯＨ ６５０mgをメタノール
１０ml中で２２時間還流した。次に溶媒を真空下に除去
し、残留物を水２０mlに取り、溶液を１０％ＨＣｌ水溶
液でpH６に調整し、ＥＡ各５０mlで３回抽出した。抽出
液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。
ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１を用いたシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより、粘稠な油状物２３０mgを得た。 Ｒf(ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１)＝０.３１ ＭＳ(ＥＳ)：４６２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１２８】ｂ） ４′−（５−アセチル−４−メトキ
シ−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフ
ェニル−２−スルホニルシアナミド ４′−（５−アセチル−４−メトキシ−２−フェニルイ
ミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホ
ンアミド２１０mgをスルホンアミドからスルホニルシア
ナミドを調製するための一般的操作法に従って反応させ
（反応時間２時間）、不定形の粉末１８１mgを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１４ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７９.７cm-1 ＭＳ(ＥＳ−)：４８５(Ｍ−Ｈ)-
【０１２９】実施例３１ ４′−（２,４,５−トリフェニルイミダゾール−１−イ
ルメチル）ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化８８】 ａ） ４′−（２,４,５−トリフェニルイミダゾール−
１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン酸ジメチル
アミノメチレンアミド ２,４,５−トリフェニルイミダゾール１.５ｇ、４′−
ブロモメチルビフェニル−２−スルホン酸ジメチルアミ
ノメチレンアミド（J. Med. Chem. 1995, 38，2357）
１.９ｇおよびＫ2ＣＯ3 ２.１ｇをＤＭＦ ５０ml中６日
間室温で撹拌した。反応混合物を水３００mlに注入し、
ＥＡ ５００mlで抽出した。有機相をＮａＣｌ飽和水溶
液各２５０mlで３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶
媒を真空下に除去した。粘稠な油状物２.８ｇを得た。 ＭＳ(ＥＳ)：５９７(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３０】ｂ） ４′−（２,４,５−トリフェニルイ
ミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホ
ンアミド エタノール２０ml中の４′−（２,４,５−トリフェニル
イミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スル
ホン酸ジメチルアミノメチレンアミド１.９ｇおよびＨ
Ｃｌ飽和水溶液２０mlを３時間還流した。揮発性成分を
真空下に除去し、残留物を水１００mlと共に撹拌し、生
成物を濾過した。不定形の粉末１.０ｇを得た。 Ｒf(ＭＴＢ)＝０.４７ ＭＳ(ＥＳ)：５４２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３１】ｃ） ４′−（２,４,５−トリフェニルイ
ミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホ
ニルシアナミド ４′−（２,４,５−トリフェニルイミダゾール−１−イ
ルメチル）ビフェニル−２−スルホンアミド１.０ｇを
スルホンアミドからスルホニルシアナミドを調製するた
めの一般的操作法に従って反応させ（反応時間２時
間）、不定形の粉末９７０mgを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２６ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７３.５cm-1 ＭＳ(ＦＡＢ)：５６７(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３２】実施例３２ ３′−クロロ−４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２
−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニ
ル−２−スルホニルシアナミド
【化８９】 ａ） ４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロベン
ゼン ４−ブロモ−２−クロロトルエン７.１mlをクロロベン
ゼン２０ml中に溶解し、混合物をＮ−ブロモスクシンイ
ミド９.４ｇとジベンゾイルパーオキシド２００mgとの
混合物で１３０℃で少しずつ処理した。３０分間還流
し、冷却後ＣＨ2Ｃｌ2 １００mlで希釈し、Ｎａ2ＳＯ3
飽和水溶液５０mlおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液１００m
lで各々１回ずつ洗浄した。抽出液をＮａ2ＳＯ3上で乾
燥し、溶媒を真空下に除去した。淡黄色の油状物１１.
０ｇを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：８)＝０.４９ ＭＳ(ＤＣＩ)：２８３(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３３】ｂ） ３−（４−ブロモ−２−クロロベン
ジル）−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−カルバルデヒド ４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール
（Chem. Pharm. Bull.1976, 24(5), 960）１.５ｇ、Ｋ2
ＣＯ3 ５.８ｇおよび４−ブロモ−１−ブロモメチル−
２−クロロベンゼン８.０ｇをＤＭＦ ５０ml中２４時間
室温で撹拌した。次に混合物をＥＡ ２５０mlで希釈
し、水各１００mlで２回、そしてＮａＣｌ飽和水溶液１
００mlで１回洗浄した。抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥
し、溶媒を真空下に除去した。ＥＡ／ＨＥＰ １：４を
用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、無色
の油状物２.２ｇを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.４７ ＭＳ(ＥＳ)：４１１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３４】ｃ） ３′−クロロ−４′−（４−クロロ
−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イル
メチル）ビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド ３−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−５−クロロ
−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデ
ヒド２.２ｇ、Ｎ−ｔ−ブチル−２−ジヒドロキシボラ
ン−２−イルベンゼンスルホンアミド(J. Med. Chem. 1
997, 40, 547）２.０ｇ、トリフェニルホスフィン１４
０mg、酢酸パラジウム（II）６４mgおよびＮａ2ＣＯ3
１.２ｇをトルエン３０ml、エタノール１０mlおよび水
１０ml中に溶解し、溶液を３時間還流した。冷却後、Ｎ
ａＨＣＯ3飽和水溶液２００mlを添加し、混合物をＥＡ
各２００mlで３回抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4上で乾
燥し、溶媒を真空下に除去した。シリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより無色の泡状物１.５ｇを得た。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.２５ ＭＳ(ＥＳ)：５４２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３５】ｄ） ３′−クロロ−４′−（４−クロロ
−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イル
メチル）ビフェニル−２−スルホンアミド ３′−クロロ−４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２
−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル
−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド１.５ｇおよびアニ
ソール３４０μlをトリフルオロ酢酸１０mlに溶解し、
溶液を２４時間室温で撹拌した。揮発性成分を真空下に
除去し、残留物をトルエン各５０mlを用いて２回取り出
し、揮発性成分を再度真空下に除去した。無色の泡状物
１.５ｇを得た。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.１５ ＭＳ(ＥＳ)：４８６(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３６】ｅ） ３′−クロロ−４′−（４−クロロ
−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イル
メチル）ビフェニル−２−スルホニルシアナミド ３′−クロロ−４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２
−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル
−２−スルホンアミド４００mgをスルホンアミドからス
ルホニルシアナミドを調製するための一般的操作法に従
って反応させ（反応時間２時間）、不定形の粉末９７０
mgを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２３ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７９.２cm-1 ＭＳ(ＦＡＢ)：５１１(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例３３の標題化合物は実施例３２と同様にして合成
した。
【０１３７】実施例３３ ３′−フルオロ−４′−（４−クロロ−５−ホルミル−
２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニ
ル−２−スルホニルシアナミド
【化９０】 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２８ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７７.７cm-1 ＭＳ(ＥＳ−)：４９３(Ｍ−Ｈ)- 実施例３４の標題化合物は、出発物質として３′−クロ
ロ−４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル
イミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スル
ホンアミド(実施例３２ｄ)を用いて実施例１２と同様に
して合成した。
【０１３８】実施例３４ ３′−クロロ−４′−（４−メトキシ−５−ホルミル−
２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェ
ニル−２−スルホニルシアナミド
【化９１】 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２６ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１７７.４cm-1 ＭＳ(ＥＳ−)：５０５(Ｍ−Ｈ)-
【０１３９】実施例３５ ３′−クロロ−４′−（４−フェノキシ−５−ホルミル
−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフ
ェニル−２−スルホニルシアナミド
【化９２】 ａ） ３′−クロロ−４′−（４−フェノキシ−５−ホ
ルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）
−ビフェニル−２−スルホンアミド ３′−クロロ−４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２
−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル
−２−スルホンアミド(実施例３２ｄ)５００mg、フェノ
ール１１６mgおよびＫ2ＣＯ3 ４２６mgを１００℃で８
時間ＤＭＦ １０ml中で撹拌した。次に混合物を室温に
冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液１００mlを添加し、Ｅ
Ａ各３００mlで３回抽出した。有機相を水各５０mlで３
回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下に除去
した。ＥＡ／ＨＥＰ １：１を用いたシリカゲル上のク
ロマトグラフィーで樹脂様の化合物１５０mgを得た。 Ｒf(トルオール／ＥＡ ２：１)＝０.３９ ＭＳ(ＥＳ＋)：５４４(Ｍ＋Ｈ)+
【０１４０】ｂ） ３′−クロロ−４′−（４−フェノ
キシ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−
イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルシアナミド ３′−クロロ−４′−（４−フェノキシ−５−ホルミル
−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェ
ニル−２−スルホンアミド１４５mgをスルホンアミドか
らスルホニルシアナミドを調製するための一般的操作法
に従って反応させ（反応時間２時間）、泡状物９９mgを
得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.３５ ＩＲ(Ｃ≡Ｎ)：２１８０.４cm-1 ＭＳ(ＥＳ−)：５６７(Ｍ−Ｈ)- 実施例３６〜３８の標題化合物は実施例１１と同様にし
て合成した。
【０１４１】実施例３６ ４′−〔４−クロロ−５−ホルミル−２−（４−クロロ
フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル〕−ビフェ
ニル−２−スルホニルシアナミド
【化９３】 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２８ 融点１６０〜１８７℃ ＭＳ(ＥＳ)：５１１(Ｍ＋１)+
【０１４２】実施例３７ ４′−〔４−クロロ−５−ホルミル−２−（４−メトキ
シフェニル）−イミダゾール−１−イルメチル〕−ビフ
ェニル−２−スルホニルシアナミド
【化９４】 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.３１ 融点１１０〜１２６℃ ＭＳ(ＥＳ)：５０７(Ｍ＋Ｈ)+
【０１４３】実施例３８ ４′−〔４−クロロ−５−ホルミル−２−（２,６−ジ
フルオロフェニル）−イミダゾール−１−イルメチル〕
−ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化９５】 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２５ 融点１６４〜１７８℃ ＭＳ(ＥＳ)：５１３(Ｍ＋１)+
【０１４４】薬理学的データ： ヒト内皮細胞におけるＮａ+−依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交
換物質（ＮＣＢＥ）の抑制 ヒト内皮細胞（ＥＣＶ−３０４）をトリプシン／ＥＤＴ
Ａ緩衝液（リン酸塩緩衝液中０.０５／０.０２％）を用
いて培養ビンから採取し、遠心分離（１００Ｇ、５分）
後、緩衝塩溶液中（mmol／１：１１５ ＮａＣｌ、２０
ＮＨ4Ｃｌ、５ＫＣｌ、１ ＣａＣｌ2、１ ＭｇＳＯ4、
２０ Ｎ−(２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−
２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５グルコースお
よびウシ血清アルブミン１ｇ／１；pH７.４）に取り出
した。この細胞懸濁液を５μMのＢＣＥＣＦ−アセトキ
シメチルエステルとともに２０分間３７℃でインキュベ
ートした。次に細胞を洗浄し、ナトリウム−および重炭
酸塩−非含有緩衝溶液（mmol／１：５ ＨＥＰＥＳ、１
３３.８塩化コリン、４.７ ＫＣｌ、１.２５ ＭｇＣ
ｌ2、０.９７ Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ ＫＨ2ＰＯ4、５グ
ルコース；pH７.４）に再懸濁した。
【０１４５】続くＦＬＩＰＲ（蛍光像形成プレートリー
ダー）における蛍光の測定のために、各２０,０００細
胞を含有するこの細胞懸濁液１００μlを９６穴のマイ
クロタイタープレートの各ウエルに分注し、このマイク
ロタイタープレートを遠心分離（１００Ｇ、５分間）し
た。ＦＬＩＰＲ中で、各々緩衝溶液１００μlを別の前
処理したマイクロタイタープレートから採取し、測定プ
レートの９６このウエル各々に分注した。５０μMのＨ
ＯＥ ６４２を含有した重炭酸塩−およびナトリウム−
含有緩衝溶液（mmol／１：５ ＨＥＰＥＳ、９３.８ Ｎ
ａＣｌ、４０ ＮａＨＣＯ3、４.７ ＫＣｌ、１.２５ Ｃ
ａＣｌ2、１.２５ ＭｇＣｌ2、０.９７ Ｎａ2ＨＰＯ4、
０.２３ ＮａＨ2ＰＯ4、５グルコース；pH７.４）を１
００％対照群、即ち、ＮＣＢＥを介した細胞内pH（p
Hi）の回復として用いた。０％対照群、即ちpHi回復無
しのものとして、重炭酸塩非含有、ナトリウム含有緩衝
溶液（mmol／１：５ ＨＥＰＥＳ、１３３.８ ＮａＣ
ｌ、４.７ ＫＣｌ、１.２５ ＣａＣｌ2、１.２５ Ｍｇ
Ｃｌ2、０.９７ Ｎａ2ＨＰＯ4、０.２３ ＮａＨ2Ｐ
Ｏ4、５グルコース；pH７.４）を用い、これにも同様に
５０μMのＨＯＥ ６４２を添加した。本発明の化合物を
種々の濃度でナトリウム−および重炭酸塩−含有溶液に
添加した。
【０１４６】測定プレート中の染料添加酸性化細胞に緩
衝溶液を添加した後、マイクロタイタープレートの各ウ
エルのpHiの上昇に相当する蛍光強度の上昇を測定し
た。この場合の反応速度は２分間３５℃で記録した。本
発明の化合物の種々の濃度に対する蛍光強度の増大を２
対照群と比較し、これより物質の抑制作用を測定した。
【０１４７】結 果 １０μMの抑制剤濃度におけるＮＣＢＥの残存活性
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＤ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ Ｃ０７Ｄ 233/60 １０１ Ｃ０７Ｄ 233/60 １０１ 233/68 233/68 233/70 233/70 233/84 233/84 (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ザビーネ・フアーバー ドイツ連邦共和国65510イートシユタイン. イム・エクスボーデン38 (72)発明者 ハンス−ヴイリー・ヤンセン ドイツ連邦共和国65527ニーデルンハウゼ ン．デイステルヴエーク25

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、各符号については、 Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７もし
    くは８個を有するアルキル、または−ＣaＨ2a−フェニ
    ルであり、 ここでこれは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮ
    Ｒ(８)Ｒ(９)よりなる群から選択される置換基１〜３個
    で置換されており；Ｒ(８)およびＲ(９)は相互に独立し
    てＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり;ａは０、１ま
    たは２であるか、または；Ｒ１は−ＣbＨ2b−（Ｃ1〜Ｃ
    9）ヘテロアリールであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(10)Ｒ
    (11)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換さ
    れており；Ｒ(10)およびＲ(11)は相互に独立してＨまた
    は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり;ｂは０、１または２で
    あるか、または；Ｒ１は−ＣdＨ2d−（Ｃ3〜Ｃ7）シク
    ロアルキルであり；ｄは０、１または２であり；Ｒ２お
    よびＲ３は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
    ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ17、ＣＯ−Ｒ６
    またはＯ−Ｒ７であり；Ｒ17は水素、または炭素原子
    １、２、３、４、５、６、７もしくは８個を有するアル
    キルであり、 Ｒ６は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７もし
    くは８個を有するアルキル、ＯＲ30またはフェニルであ
    り、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(31)
    Ｒ(32)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換
    されており；Ｒ(31)およびＲ(32)は相互に独立してＨま
    たは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり;Ｒ30は水素、または
    炭素原子１、２、３、４、５、６、７もしくは８個を有
    するアルキルであり；Ｒ７は水素、炭素原子１、２、
    ３、４、５、６、７もしくは８個を有するアルキル、フ
    ェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(12)
    Ｒ(13)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換
    されており；Ｒ(12)およびＲ(13)は相互に独立してＨま
    たは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであるか、または；Ｒ７は（Ｃ
    1〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(14)Ｒ
    (15)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換さ
    れており；Ｒ(14)およびＲ(15)は相互に独立してＨまた
    は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであるか、または；Ｒ２および
    Ｒ３は相互に独立して、炭素原子１、２、３、４、５、
    ６、７もしくは８個を有するアルキル、炭素原子３、
    ４、５、６もしくは７個を有するシクロアルキル、また
    は−ＣgＨ2g−フェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(18)
    Ｒ(19)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換
    されており；Ｒ(18)およびＲ(19)は相互に独立してＨま
    たは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり;ｇは０、１または２
    であるか、または；Ｒ2およびＲ3は相互に独立して−Ｃ
    lＨ2l-(C1〜C9)ヘテロアリールであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(20)Ｒ
    (21)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換さ
    れており；Ｒ(20)およびＲ(21)は相互に独立してＨまた
    は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり;ｌは０、１または２で
    あるか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に独立してＳＯ
    n−Ｒ22であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ22は炭
    素原子１、２、３、４、５、６、７もしくは８個を有す
    るアルキル、炭素原子３、４、５、６もしくは７個を有
    するシクロアルキル、または−ＣsＨ2s−フェニルであ
    り、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(34)
    Ｒ(35)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換
    されており；Ｒ(34)およびＲ(35)は相互に独立してＨま
    たは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり;ｓは０、１または２
    であり；Ｒ４およびＲ５は相互に独立して、水素、炭素
    原子１、２、３、４、５、６、７もしくは８個を有する
    アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、−
    ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ16、ＣＯ−Ｒ23またはＯ−Ｒ24であ
    り；ｐは０、１または２であり；Ｒ16は炭素原子１、
    ２、３、４、５、６、７もしくは８個を有するアルキ
    ル、またはフェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(26)
    Ｒ(27)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換
    されており；Ｒ(26)およびＲ(27)は相互に独立してＨま
    たは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり;Ｒ23は水素、炭素原
    子１、２、３、４、５、６、７もしくは８個を有するア
    ルキル、またはＯＲ25であり；Ｒ25は水素、炭素原子
    １、２、３、４、５、６、７もしくは８個を有するアル
    キルであり；Ｒ24は水素、炭素原子１、２、３、４、
    ５、６、７もしくは８個を有するアルキル、またはフェ
    ニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(28)
    Ｒ(29)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換
    されており；Ｒ(28)およびＲ(29)は相互に独立してＨま
    たは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである〕の化合物または生理
    学的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】 式Ｉにおいて、Ｒ１は水素、炭素原子
    １、２、３もしくは４個を有するアルキル、または−Ｃ
    aＨ2a−フェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(８)
    Ｒ(９)よりなる群から選択される置換基１〜２個で置換
    されており；Ｒ(８)およびＲ(９)は相互に独立してＨま
    たはメチルであり；ａは０または１であるか、または；
    Ｒ１は（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(10)Ｒ
    (11)よりなる群から選択される置換基１個で置換されて
    おり；Ｒ(10)およびＲ(11)は相互に独立してＨまたはメ
    チルであるか、または；Ｒ１は−ＣdＨ2d−（Ｃ3〜
    Ｃ7）シクロアルキルであり；ｄは０または１であり；
    Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ17、ＣＯ−
    Ｒ６またはＯ−Ｒ７であり；Ｒ17は水素、または炭素原
    子１、２、３もしくは４個を有するアルキルであり；Ｒ
    ６は水素、炭素原子１、２、３もしくは４個を有するア
    ルキル、ＯＲ30またはフェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(31)
    Ｒ(32)よりなる群から選択される置換基１〜２個で置換
    されており；Ｒ(31)およびＲ(32)は相互に独立してＨま
    たはメチルであり；Ｒ30は水素、または炭素原子１、
    ２、３もしくは４個を有するアルキルであり；Ｒ７は水
    素、炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキ
    ル、またはフェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(12)
    Ｒ(13)よりなる群から選択される置換基１〜２個で置換
    されており；Ｒ(12)およびＲ(13)は相互に独立してＨま
    たはメチルであるか、または；Ｒ７は（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテ
    ロアリールであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(14)Ｒ
    (15)よりなる群から選択される置換基１個で置換されて
    おり；Ｒ(14)およびＲ(15)は相互に独立してＨまたはメ
    チルであるか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に独立し
    て、炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキ
    ル、炭素原子３、４、５、６もしくは７個を有するシク
    ロアルキル、または−ＣgＨ2g−フェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(18)
    Ｒ(19)よりなる群から選択される置換基１〜２個で置換
    されており；Ｒ(18)およびＲ(19)は相互に独立してＨま
    たはメチルであり；ｇは０または１であるか、または；
    Ｒ２およびＲ３は相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロア
    リールであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(20)Ｒ
    (21)よりなる群から選択される置換基１個で置換されて
    おり；Ｒ(20)およびＲ(21)は相互に独立してＨまたはメ
    チルであるか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に独立し
    てＳＯn−Ｒ22であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ2
    2は炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキ
    ル、炭素原子３、４、５、６もしくは７個を有するシク
    ロアルキル、または−ＣsＨ2s−フェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(34)
    Ｒ(35)よりなる群から選択される置換基１〜２個で置換
    されており；Ｒ(34)およびＲ(35)は相互に独立してＨま
    たはメチルであり；ｓは０または１であり；Ｒ４および
    Ｒ５は相互に独立して、水素、炭素原子１、２、３もし
    くは４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、
    −Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ16、ＣＯ−Ｒ23またはＯ
    −Ｒ24であり；ｐは０、１または２であり；Ｒ16は炭素
    原子１、２、３もしくは４個を有するアルキル、または
    フェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(26)
    Ｒ(27)よりなる群から選択される置換基１〜２個で置換
    されており；Ｒ(26)およびＲ(27)は相互に独立してＨま
    たはメチルであり；Ｒ23は水素、炭素原子１、２、３も
    しくは４個を有するアルキル、またはＯＲ25であり；Ｒ
    25は水素、または炭素原子１、２、３もしくは４個を有
    するアルキルであり；Ｒ24は水素、炭素原子１、２、３
    もしくは４個を有するアルキル、またはフェニルであ
    り、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(28)
    Ｒ(29)よりなる群から選択される置換基１〜２個で置換
    されており；Ｒ(28)およびＲ(29)は相互に独立してＨま
    たはメチルである請求項１記載の式Ｉの化合物または生
    理学的に許容し得るその塩。
  3. 【請求項３】 式Ｉにおいて、Ｒ１は水素、炭素原子
    １、２、３もしくは４個を有するアルキル、またはフェ
    ニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(８)
    Ｒ(９)よりなる群から選択される置換基１個で置換され
    ており；Ｒ(８)およびＲ(９)は相互に独立してＨまたは
    メチルであるか、または；Ｒ１は（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロア
    リールであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(10)Ｒ
    (11)よりなる群から選択される置換基１個で置換されて
    おり；Ｒ(10)およびＲ(11)は相互に独立してＨまたはメ
    チルであるか、または；Ｒ１は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアル
    キルであり；Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、水素、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、ＣＯ−Ｒ
    ６またはＯ−Ｒ７であり；Ｒ６は水素、炭素原子１、
    ２、３もしくは４個を有するアルキル、ＯＲ30またはフ
    ェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(31)
    Ｒ(32)よりなる群から選択される置換基１個で置換され
    ており；Ｒ(31)およびＲ(32)は相互に独立してＨまたは
    メチルであり；Ｒ30は水素、または炭素原子１、２もし
    くは３個を有するアルキルであり；Ｒ７は水素、炭素原
    子１、２、３もしくは４個を有するアルキル、またはフ
    ェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(12)
    Ｒ(13)よりなる群から選択される置換基１個で置換され
    ており；Ｒ(12)およびＲ(13)は相互に独立してＨまたは
    メチルであるか、または；Ｒ７は（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロア
    リールであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(14)Ｒ
    (15)よりなる群から選択される置換基１個で置換されて
    おり；Ｒ(14)およびＲ(15)は相互に独立してＨまたはメ
    チルであるか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に独立し
    て、炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキ
    ル、炭素原子３、４、５、６もしくは７個を有するシク
    ロアルキル、またはフェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(18)
    Ｒ(19)よりなる群から選択される置換基１個で置換され
    ており；Ｒ(18)およびＲ(19)は相互に独立してＨまたは
    メチルであるか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に独立
    して（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(20)Ｒ
    (21)よりなる群から選択される置換基１個で置換されて
    おり；Ｒ(20)およびＲ(21)は相互に独立してＨまたはメ
    チルであるか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に独立し
    てＳＯn−Ｒ22であり；ｎは０または２であり；Ｒ22は
    炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキル、炭
    素原子３、４、５、６もしくは７個を有するシクロアル
    キル、またはフェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(34)
    Ｒ(35)よりなる群から選択される置換基１〜２個で置換
    されており；Ｒ(34)およびＲ(35)は相互に独立してＨま
    たはメチルであり；Ｒ４およびＲ５は相互に独立して、
    水素、炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキ
    ル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ1
    6、ＣＯ−Ｒ23またはＯ−Ｒ24であり；ｐは０または２
    であり；Ｒ23は水素、炭素原子１、２、３もしくは４個
    を有するアルキル、またはＯＲ25であり；Ｒ25は水素、
    または炭素原子１、２もしくは３個を有するアルキルで
    あり；Ｒ24は水素、炭素原子１、２、３もしくは４個を
    有するアルキル、またはフェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(28)
    Ｒ(29)よりなる群から選択される置換基１個で置換され
    ており；Ｒ(28)およびＲ(29)は相互に独立してＨまたは
    メチルであり；Ｒ16は炭素原子１、２、３もしくは４個
    を有するアルキル、またはフェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(26)
    Ｒ(27)よりなる群から選択される置換基１個で置換され
    ており；Ｒ(26)およびＲ(27)は相互に独立してＨまたは
    メチルである請求項１記載の式Ｉの化合物または生理学
    的に許容し得るその塩。
  4. 【請求項４】 式Ｉにおいて、Ｒ１は炭素原子１、２、
    ３もしくは４個を有するアルキル、またはフェニルであ
    り、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
    ルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基１個
    で置換されているか、または；Ｒ１は（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテ
    ロアリールであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3
    およびメトキシよりなる群から選択される置換基１個で
    置換されているか、または；Ｒ１は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロ
    アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、水
    素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、ＣＯ−Ｒ６
    またはＯ−Ｒ７であり；Ｒ６は水素、炭素原子１、２、
    ３もしくは４個を有するアルキル、ＯＲ30またはフェニ
    ルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
    ルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基１個
    で置換されており；Ｒ30は水素、メチルまたはエチルで
    あり；Ｒ７は水素、炭素原子１、２、３もしくは４個を
    有するアルキル、またはフェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
    ルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基１個
    で置換されているか、または；Ｒ７は（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテ
    ロアリールであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3およびメトキシよりなる群から選択される置
    換基１個で置換されているか、または；Ｒ２およびＲ３
    は相互に独立して、炭素原子１、２、３もしくは４個を
    有するアルキル、炭素原子３、４、５、６もしくは７個
    を有するシクロアルキル、またはフェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
    ルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基１個
    で置換されているか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に
    独立して（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3
    およびメトキシよりなる群から選択される置換基１個で
    置換されているか、または；Ｒ２およびＲ３は相互に独
    立してＳＯn−Ｒ22であり；ｎは０または２であり；Ｒ2
    2は炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキ
    ル、またはフェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
    ルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基１〜
    ２個で置換されており；Ｒ４およびＲ５は相互に独立し
    て、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−Ｃ≡Ｎ、ＳＯ2
    −Ｒ16、ＣＯ−Ｒ23またはＯ−Ｒ24であり；Ｒ16は炭素
    原子１、２、３もしくは４個を有するアルキル、または
    フェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
    ルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基１個
    で置換されており；Ｒ23は水素、メチルまたはＯＲ25で
    あり；Ｒ25は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ24は
    水素、炭素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキ
    ル、またはフェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
    ルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基１個
    で置換されている請求項１記載の式Ｉの化合物または生
    理学的に許容し得るその塩。
  5. 【請求項５】 式Ｉにおいて、ビフェニル置換基が下記
    式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇまたはＩ
    ｈ： 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 の通り連結しており、Ｒ４およびＲ５が請求項１、２、
    ３または４に記載の通り定義される請求項１〜４のいず
    れか１つに記載の式Ｉの化合物または生理学的に許容し
    得るその塩。
  6. 【請求項６】 虚血症状により誘発された疾患の治療ま
    たは予防用医薬の製造のため、および、障害をうけた呼
    吸動作の治療用医薬の製造のための、下記式： 【化１０】 〔式中、 ａ） Ｘ、ＹおよびＺは同じかまたは異なっていて、Ｎ
    またはＣＲ(102)であり、 ｂ） Ｒ(１)は、１．（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、２．
    （Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、３．（Ｃ3〜Ｃ10）アルキニ
    ル、４．−ＯＲ(103)、５．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキ
    ル、６．（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキルアルキル、７．
    （Ｃ5〜Ｃ10）シクロアルキルアルケニル、８．（Ｃ5〜
    Ｃ10）シクロアルキルアルキニル、９．-(CH2)m-B-(C
    H2)n-R(104)、１０．−ベンジル、１１．ＣＯ2Ｒ（10
    3）でモノ置換されているｂ）の１．、２．、３．また
    は９．に定義した基、１２．１個〜全ての水素原子がフ
    ッ素で置換されているｂ）の１．、２．、３．または
    ９．に定義した基、または１３．ハロゲン、（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルコキシおよびニトロよりなる群から選択され
    る同じかまたは異なる基１または２個でフェニル上で置
    換されたｂ）の１０．に定義した基であり、 ｃ） Ｒ(102)は１．水素、２．ハロゲン、３．ニト
    ロ、４．ＣvＦ2v+1、５．ペンタフルオロフェニル、
    ６．シアノ、７．−Ｏ−Ｒ(106)、８．フェニル、９．
    フェニル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、１０．（Ｃ1〜Ｃ10）
    アルキル、１１．（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニル、１２．フ
    ェニル（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、１３．１−イミダゾリ
    ル(ＣＨ2)m−、１４．１,２,３−トリアゾリル(ＣＨ2)n
    −、１５．テトラゾリル(ＣＨ2)m−、１６．-(CH2)o-l-
    CHR(107)-OR(105)、 １７．-(CH2)o-O-CO-R(103)、 １
    ８．-(CH2)o-S-R(106)、 １９．-S(O)r-R(119)、 ２０．-
    CH=CH-(CH2)m-CHR(103)-OR(106)、 ２１．-CH=CH-(CH2)m
    -CO-R(108)、 ２２．-CO-R(108)、 ２３．-CH=CH-(CH2)m-
    O-CO-R(107)、 ２４．-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R(108)、２
    ５．-(CH2)o-CO-R(108)、２６．-(CH2)o-O-〔C=W〕-NH-
    R(109)、 ２７．-(CH2)o-NR(107)-〔C=W〕-OR(109)、 ２
    ８．-(CH2)o-NR(107)-CO-NHR(109)、 ２９．-(CH2)o-NR
    (107)-SO2R(109)、 ３０．-(CH2)o-NR(107)-〔C=W〕-R(1
    09)、３１．-(CH2)nF、 ３２．-(CH2)n-O-NO2、 ３３．-C
    H2-N3、３４．-(CH2)n-NO2、 ３５．-CH=N-NR(105)R(10
    7)、３６．フタルイミド(ＣＨ2)n-、 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 ４１．フェニル-SO2-NH-N=CH-、 【化１５】 ４３．-(CH2)n-SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109)、 ４４．
    -(CH2)nSO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109)、 ４５．-(CH2)o
    -SO2R(109)、４６．ハロゲン、ヒドロキシル、メトキ
    シ、トリフルオロメチル、ＣＯ2Ｒ(103)およびフェニル
    よりなる群から選択される同じかまたは異なる基１また
    は２個でフェニル上で置換されているｃ）の８．または
    ９．に定義された基、４７．１個〜全ての水素原子がフ
    ッ素で置換されているｃ）の１０．、１１．または１
    ９．に定義した基、４８．メトキシカルボニルおよび
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキルよりなる群から選択される同じか
    または異なる基１または２個で置換されたｃ）の１４．
    に定義した基、４９．-(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-R(106)、
    ５０．-(CH2)n-SO2-NR(107)CS-R(106)であり、 ｄ） Ｒ(103)は１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ8）アルキ
    ル、３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、４．フェニル、
    ５．ベンジル、６．１個〜全ての水素原子がフッ素で置
    換されたｄ）の２で定義した基であり； ｅ） Ｒ(104)は１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、４．（Ｃ2〜
    Ｃ4）アルケニル、または５．（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル
    であり； ｆ） Ｒ(105)は１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、４．フェニル、
    または５．ベンジルであり； ｇ） Ｒ(106)およびＲ(109)は同じかまたは異なってい
    て、１．水素、２．未置換であるか、または部分的にヒ
    ドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、モノ
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    アミノ、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニルよりなる群から選択
    される基１〜３個で置換されていることのできる（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ、
    （Ｃ6〜Ｃ12）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボ
    ニルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリ
    ール、カルボキシルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカル
    ボニルよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換
    された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロ
    アルキル、ただしシクロアルキル部分は未置換である
    か、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ2〜Ｃ4）ア
    ルケニルよりなる群から選択される置換基１〜３個で置
    換されたもの；４．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1
    〜Ｃ3）アルキル、５．（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、好まし
    くはフェニル、６．（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキル、７．部分的または完全に水素化されて
    いることのできる（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリール、８．ハ
    ロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、メトキ
    シ、ニトロ、シアノ、ＣＯ2Ｒ(103)、トリフルオロメチ
    ル、ＮＲ(111)Ｒ(112)および 【化１６】 よりなる群から選択される同じかまたは異なる基１また
    は２個で置換されたｇ）の５．、６．、７．、９．、１
    ５．、１６．、１７．、１９．、２０．または２１．で
    定義した基、９．（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜
    Ｃ3）アルキル、ただしヘテロアリール部分が部分的ま
    たは完全に水素化されていることのできるもの、１０．
    １個〜全ての水素原子がフッ素で置換されている（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル、１１．（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、
    （Ｃ2〜Ｃ10）アルケノイルまたは（Ｃ2〜Ｃ10）アルカ
    ジエニル、１２．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル、１
    ３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
    ル、１４．（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基１〜３個で置換され
    ていることのできる二環または三環の（Ｃ4〜Ｃ10）シ
    クロアルケニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、１５．（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、１６．（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリール（Ｃ3〜Ｃ6）アルケニル、１７．（Ｃ1
    〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ3〜Ｃ6）アルケニル、１
    ８．（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、１９．(Ｃ6〜Ｃ10）アリ
    ール（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、２０．（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテ
    ロアリール（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、２１．Ｒ(106)お
    よびＲ(109)がそれらを担持する窒素原子と一緒になっ
    て形成されたヘテロアリール、ただし部分的または完全
    に水素化され得るものであり； ｈ） Ｒ(107)は１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、４．（Ｃ6〜Ｃ
    12）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、好ましくはベンジ
    ル、５．フェニル、または６．（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリ
    ールであり； ｉ） Ｒ(108)は１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、４．フェニル−
    (ＣＨ2)q−、５．ＯＲ(106)、６．ＮＲ(111)Ｒ(112)、
    または 【化１７】 であり； ｊ） Ｒ(110)はシアノ、ニトロまたはＣＯ2Ｒ(107)で
    あり； ｋ） Ｒ(111)およびＲ(112)は同じかまたは異なってい
    て、１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、３．フェニ
    ル、４．ベンジル、または５．α−メチルベンジルであ
    り； ｌ） ＤはＮＲ(113)、 ＯまたはＣＨ2であり； ｍ） Ｒ(113)は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはフ
    ェニルであり； ｎ） Ａは未置換かまたは、同じかまたは異なる置換基
    Ｒ(114)またはＲ(115)１〜４個、好ましくは１〜２個で
    置換されたビフェニリルであり； ｏ） Ｒ(114)は１．ハロゲン、２．ニトロン、３．ニ
    トロ、４．アミノ、５．シアノ、６．ヒドロキシル、
    ７．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、８．（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノ
    イル、９．（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイルオキシ、１０．Ｃ
    Ｏ2Ｒ(103)、１１．メタンスルホニルアミノ、１２．ト
    リフルオロメタンスルホニルアミノ、１３．-CO-NH-OR
    (109)、１４．-SO2-NR(106)R(107)、１５．-CH2-OR(10
    7)、１６．（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリール(ＣＨ2)q−、好
    ましくは１−テトラゾリル、１７．（Ｃ7〜Ｃ13)アロイ
    ル、 【化１８】 【化１９】 または２０．（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり； ｐ） Ｒ(115)は１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、３．（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、４．（Ｃ6〜Ｃ
    12）アリール、５．（Ｃ7〜Ｃ13）アロイル、６．（Ｃ1
    〜Ｃ4）アルコキシ、７．（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイルオ
    キシ、 ８．（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリール、９．ＣＯ2Ｒ
    (103)、１０．ハロゲン、１１．シアノ、１２．ニト
    ロ、１３．ＮＲ(106)Ｒ(107)、１４．ヒドロキシル、１
    ５．-CO-NH-CHR(105)-CO2R(103)、１６．スルホ、１
    ７．-SO3R(103)、１８．-SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(10
    9)または-SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109)、１９．-NR(1
    07)-CO-NR(106)-SO2-CH2-R(105)、 ２０．-C(CF3)2OH、
    ２１．ホスホノオキシ、２２．-PO3H2、２３．-NH-PO(O
    H)2、２４．-S(O)rR(106)、２５．-CO-R(108)、 ２６．-
    CO-NR(106)R(109)、２７．-CR(120)(OH)-PO(OH)2、２
    ８．ｏ）の２０に定義した基、 【化２０】 【化２１】 【化２２】 ３２．５−テトラゾリル−NH-CO-、３３．-CO-NH-NH-SO
    2-CF3、 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 ４０．-CO-NH-SO2-R(119)、４１．-SO2-NH-CO-R(106)、
    または４２．ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ(106)Ｒ
    (107)およびヒドロキシルよりなる群から選択される同
    じかまたは異なる基１または２個で置換されたｐ）の４
    に定義した基；４３．Ｒ(115)がＲ(114)と一緒になって
    形成した-CO-NH-SO2-、４４．-SO2-NH-CO-O-R(106)、４
    ５．-SO2-NH-SO2-NR(106)R(109)、４６．-SO2-NH-SO2-R
    (106)であり； ｑ） ＢはＯ、ＮＲ(107)またはＳであり； ｒ） ＷはＯまたはＳであり； ｓ） Ｌは（Ｃ1〜Ｃ3）アルカンジイルであり； ｔ） Ｒ(116)はＣＯ2Ｒ(103)またはＣＨ2ＣＯ2Ｒ(103)
    であり； ｕ） Ｒ(117)は水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
    ルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシであり； ｖ） Ｒ(118)は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはフ
    ェニルであり； ｗ） Ｒ(119)は１．（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、２．（Ｃ3
    〜Ｃ8）シクロアルキル、３．フェニル、４．ベンジ
    ル、または５．１個〜全ての水素原子がフッ素で置換さ
    れているｗ）の１に定義した基であり； ｘ） Ｔは１．単結合、２．−ＣＯ−、３．−ＣＨ
    2−、４．−Ｏ−、５．−Ｓ−、６．-NR(121)-、 ７．-C
    O-NR(121)、８．-NR(121)-CO-、９．-O-CH2-、 １０．-C
    H2-O-、 １１．-S-CH2-、１２．-CH2-S、 １３．-NH-CR(1
    20)R(122)、１４．-NR(121)-SO2、１５．SO2-NR(121)
    -、１６．-CR(120)R(122)-NH、 １７．-CH=CH-、１８．-
    CF=CF-、 １９．-CH=CF-、２０．-CF=CH-、 ２１．-CH2-C
    H2-、２２．-CF2-CF2-、２３．-CH〔OR(103)〕-、２
    ４．-CH(OCOR(105))-、２５．-C〔N=R(123)〕-、または
    ２６．-〔R(124)O〕-C-〔OR(125)〕-であり； ｙ） Ｒ(120)およびＲ(122)は同じかまたは異なってい
    て、水素、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、フェニル、アリルま
    たはベンジルであり； ｚ） Ｒ(121)は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジ
    ルまたはアリルであり； ａ′） Ｒ(123)は１．ＮＲ(120)Ｒ(121)、２．ウレイ
    ド、３．チオウレイド、４．トルエン−４−スルホニ
    ル、または、５．ベンゼンスルホニルアミノであり； ｂ′） Ｒ(124)およびＲ(125)は同じかまたは異なって
    いて、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであるか、または一緒にな
    って-(ＣＨ2)q-を形成し； ｃ′） ＱはＣＨ2、ＮＨ、ＯまたはＳであり； ｄ′） ｍは１、２、３、４または５であり； ｅ′） ｎは１、２、３、４または５であり； ｆ′） ｏは１、２、３、４、５、６、７、８、９また
    は１０であり; ｇ′） ｑは０または１であり； ｈ′） ｒは０、１または２であり； ｉ′） ｖは１、２、３、４、５または６である〕の化
    合物または生理学的に許容し得るその塩の使用。
  7. 【請求項７】 虚血症状により誘発された疾患の治療ま
    たは予防用医薬の製造のため、または、障害をうけた呼
    吸動作の治療用医薬の製造のための請求項１記載の式Ｉ
    の化合物または生理学的に許容し得るその塩の使用。
  8. 【請求項８】 虚血症状により誘発された疾患の治療ま
    たは予防用医薬の製造のための請求項１記載の式Ｉの化
    合物の使用。
  9. 【請求項９】 心筋梗塞の治療または予防用医薬の製造
    のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 狭心症の治療または予防用医薬の製造
    のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 心臓の虚血症状の治療または予防用医
    薬の製造のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 末梢および中枢の神経系の虚血症状お
    よび卒中の治療または予防用医薬の製造のための請求項
    １記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 末梢臓器および四肢の虚血症状の治療
    または予防用医薬の製造のための請求項１記載の式Ｉの
    化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 ショック状態の治療用医薬の製造のた
    めの請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 外科手術および臓器移植において使用
    するための医薬の製造のための請求項１記載の式Ｉの化
    合物の使用。
  16. 【請求項１６】 外科的手段のための移植物の貯蔵と保
    存用医薬の製造のための請求項１記載の式Ｉの化合物の
    使用。
  17. 【請求項１７】 細胞の増殖が一次的または二次的な原
    因である疾患の治療用医薬の製造のための請求項１記載
    の式Ｉの化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 障害をうけた呼吸動作の治療または予
    防用医薬の製造のための請求項１記載の式Ｉの化合物の
    使用。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜５のいずれか１つに記載の
    式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬。
  20. 【請求項２０】 有効量のＮＨＥ阻害剤および／または
    別種の心臓血管活性物質または生理学的に許容し得るそ
    の塩から選択される活性物質を更に含有する請求項１９
    記載の医薬。
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