CZ20021432A3 - Benzamidové deriváty - Google Patents
Benzamidové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021432A3 CZ20021432A3 CZ20021432A CZ20021432A CZ20021432A3 CZ 20021432 A3 CZ20021432 A3 CZ 20021432A3 CZ 20021432 A CZ20021432 A CZ 20021432A CZ 20021432 A CZ20021432 A CZ 20021432A CZ 20021432 A3 CZ20021432 A3 CZ 20021432A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- pip
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- derivative according
- Prior art date
Links
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 157
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 51
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 33
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 1-acetimidoylpyrrolidin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 801
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 581
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 176
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 136
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 32
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 27
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 15
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 12
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 11
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 9
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims description 5
- FUYOZIVWKHUWQX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfamoylacetic acid Chemical compound NS(=O)(=O)CC(O)=O FUYOZIVWKHUWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- IDNYVQWUOHFUGT-QHHAFSJGSA-N 2-[[(E)-3-(3-carbamimidoylphenyl)prop-1-enyl]sulfamoyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(=CC(=C1)C(=N)N)C/C=C/NS(=O)(=O)CC(=O)O IDNYVQWUOHFUGT-QHHAFSJGSA-N 0.000 claims 1
- ZVGOJISEGBSCCU-VCZNOJSUSA-N 2-[[(e)-3-(3-carbamimidoylphenyl)prop-2-enyl]-[3,5-dichloro-4-(1-ethanimidoylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]sulfamoyl]acetic acid Chemical compound C1CN(C(=N)C)CCC1OC1=C(Cl)C=C(N(C\C=C\C=2C=C(C=CC=2)C(N)=N)S(=O)(=O)CC(O)=O)C=C1Cl ZVGOJISEGBSCCU-VCZNOJSUSA-N 0.000 claims 1
- RHSBMBUCCURIMP-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.S(N)(=O)(=O)CC(=O)O Chemical compound C(C)(=O)O.S(N)(=O)(=O)CC(=O)O RHSBMBUCCURIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 abstract description 8
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 301
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 237
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 164
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 70
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 69
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 61
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 53
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 52
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 39
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 29
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 27
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 26
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 25
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 25
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 25
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 24
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 23
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 23
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 21
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 20
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 20
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 11
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 10
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 10
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 9
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000783 acetimidoyl group Chemical group C(C)(=N)* 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N tripropylphosphane Chemical compound CCCP(CCC)CCC KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- VOZYXUHNEBULJT-UHFFFAOYSA-N aluminum oxygen(2-) rhodium(3+) Chemical compound [O--].[O--].[O--].[Al+3].[Rh+3] VOZYXUHNEBULJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BVPDYEMZSMSMSB-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl acetate Chemical compound CC(=O)OS(N)(=O)=O BVPDYEMZSMSMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- DMEUUKUNSVFYAA-UHFFFAOYSA-N trinaphthalen-1-ylphosphane Chemical compound C1=CC=C2C(P(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 DMEUUKUNSVFYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene dicyclohexyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.C1CCC(CC1)P(C1CCCCC1)c1ccc[cH-]1 KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- QPUSANCBJDDXSA-UHFFFAOYSA-N ethanethiol;sodium Chemical compound [Na].CCS QPUSANCBJDDXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPZZZGJWXOHLDJ-UHFFFAOYSA-N trihexylphosphane Chemical compound CCCCCCP(CCCCCC)CCCCCC FPZZZGJWXOHLDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWPNEBZUNGZQQQ-UHFFFAOYSA-N tripentylphosphane Chemical compound CCCCCP(CCCCC)CCCCC IWPNEBZUNGZQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDXDWPWXHTXJMZ-UHFFFAOYSA-N tris(2,4,6-trimethylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1P(C=1C(=CC(C)=CC=1C)C)C1=C(C)C=C(C)C=C1C IDXDWPWXHTXJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWYECZEMQKOAA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-carbamimidoylphenoxy)ethyl-[4-(1-ethanimidoylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]sulfamoyl]acetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(=N)C)CCC1OC1=CC=C(N(CCOC=2C=C(C=CC=2)C(N)=N)S(=O)(=O)CC(O)=O)C=C1 UZWYECZEMQKOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003858 2-ethylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])O*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- RXTYPLCSDPHOKC-UHFFFAOYSA-N N12CCCN=C2CCC1.C(C)N(C1=CC=CC=C1)CC Chemical compound N12CCCN=C2CCC1.C(C)N(C1=CC=CC=C1)CC RXTYPLCSDPHOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- PAYXZLUSJAPVRT-UHFFFAOYSA-N butyl n-butoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)N=NC(=O)OCCCC PAYXZLUSJAPVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical class C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- ACONPURZGJUVLW-UHFFFAOYSA-N chloroform;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl ACONPURZGJUVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanimidate Chemical compound CCOC(C)=N JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003651 hexanedioyl group Chemical group C(CCCCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);prop-1-ene;dichloride Chemical class [Pd+]Cl.[Pd+]Cl.[CH2-]C=C.[CH2-]C=C PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004346 phenylpentyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCCCC* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVJQEGUXVLHBH-UHFFFAOYSA-N tris(6-ethylnaphthalen-2-yl)phosphane Chemical compound C1=C(CC)C=CC2=CC(P(C=3C=C4C=CC(CC)=CC4=CC=3)C3=CC4=CC=C(C=C4C=C3)CC)=CC=C21 ZLVJQEGUXVLHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Manufacture Of Alloys Or Alloy Compounds (AREA)
Description
Benzamidinové deriváty
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká benzamidinových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí s vynikající inhibiční aktivitou proti faktoru Xa. Tento vynález se dále týká farmaceutických přípravků pro prevenci nebo léčbu poruch srážení krve, které jako aktivní přísadu obsahují tyto sloučeniny. V dalším aspektu se předkládaný vynález týká použití benzamidinových derivátů při přípravě léčiva pro prevenci nebo léčbu poruch srážení krve. Předkládaný vynález se dále týká způsobu prevence nebo léčby poruch srážení krve, kdy se teplokrevnému živočichu, který potřebuje léčení, podává farmaceuticky účinné množství uvedených sloučenin. Dále se tento vynález týká postupu přípravy benzamidinových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Se stárnutím populace narůstá počet pacientů trpících kardiovaskulárním onemocněním. Trombotická onemocnění, jako jsou cerebrální infarkt, infarkt myokardu a periferní okluzní choroby, nejsou pouze smrtelná, ale také podstatně omezují kvalitu osobního i sociálního života pacientů, jejichž vyhlídky jsou špatné. Stále tedy narůstá význam antikoagulačního léčení trombotických onemocnění.
Při srážení krve se zapojuje komplexní kaskáda enzymatických reakcí, které se spouštějí počátečním impulzem, a zesilují dokončení thrombinem katalyzované konverze rozpustného fibrinogenu na nerozpustný plazmatický protein fibrin. Tento proces je znám jako kaskádové srážení krve a zahrnuje vnitřní a vnější cesty. Aktivovaný faktor X (faktor Xa) je klíčovým enzymem v bodě konvergence obou cest srážení. Pro účinnou konverzi prothrombinu na thrombin vytváří komplex s dvojvaznými ···· ·· · ·»·· ···· ·· · ·· · • ·· ··· ·· ·· · ·
Λ · · · · ··· ··· / ·· ·· ·· · ······ vápenatými ionty, fosfolipidy a faktorem Va, a tak urychluje srážení krve (viz např., E.L. Smith, A. White et al., Principles of Biochemistry: Mammalian Biochemistry, 7. vydání, McGraw-Hill, lne. (1983), atd.).
V současnosti se jako anti-koagulanty používají warfarinové a thrombinové inhibitory. Přestože se warfarin široce používá jako orálně aktivní anti-thrombotické činidlo, má značná klinická omezení. Antikoagulační aktivita warfarinu je antagonicky ovlivněna vitamínem K, a často je ovlivněna interakcemi s dietou nebo běžně používanými léky (viz např. Clin. Pharmacokinet., 30, 416 (1996)). V současnosti dostupné thrombinové inhibitory navíc s sebou nesou, jako opačnou stránku svého farmakologického působení, nebezpečí krvácení, a tak je zapotřebí vyvinout nové antikoagulanty. Faktor Xa ovlivňuje tvorbu thrombinu a o inhibitorech faktoru Xa je známo, že vykazují anti-koagulační aktivitu, proto se má za to, že inhibitory faktoru Xa se stanou novým typem anti-koagulačního činidla (viz např., Drugs, 49, 856 (1995)).
Jako kompetitivní inhibitory faktoru Xa byly popsány aromatické amidinové deriváty nebo amidinonaftylové deriváty, viz japonská patentová přihláška, číslo publikace Hei 5-208946 (EP 540051), WO 96/16940 (EP 798295) nebo WO 00/47553. Benzamidinové deriváty jako je bis(trifluoracetát) /V-[4-[l-acetimidoyl-4-piperidyloxy] fenyl]—TV—[2—(3 -amidinofenoxy)ethyl]sulfamoyloctové kyseliny, se dále popisují ve WO 98/31661 (EP 976722).
Popis vynálezu
Přihlašovatelé studovali mnoho let farmakologické působení nejrůznějších benzamidinových derivátů, aby mohli tak vyvinout sloučeniny s vynikající aktivitou proti faktoru Xa. Výsledkem je objev benzamidinových derivátů se specifickými substituenty, vykazujících vynikající aktivitu proti faktoru Xa, a nemajících anti-trypsinovou aktivitu, která je spojena s ···· ·· · ···· ···· ·· · ·· · nepříznivým působením. Tyto deriváty jsou navíc účinné pro prevenci a léčbu (zejména léčbu) poruch srážení krve. Tyto výsledky vedly k předkládanému vynálezu.
Předkládaný vynález se týká benzamidinových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí s vynikající inhibiční aktivitou proti faktoru Xa. Tento vynález se dále týká farmaceutických přípravků pro prevenci nebo léčbu poruch srážení krve, které jako aktivní přísadu obsahují uvedené sloučeniny. V dalším aspektu se předkládaný vynález týká použití benzamidinových derivátů při přípravě léčiva pro prevenci nebo léčbu poruch srážení krve. Předkládaný vynález se dále týká způsobu prevence nebo léčby poruch srážení krve, kdy se teplokrevnému živočichu, který potřebuje léčení, podává farmaceuticky účinné množství uvedených sloučenin. Dále se předkládaný vynález týká postupu přípravy benzamidinových derivátů.
Benzamidinové deriváty podle předkládaného vynálezu mají obecný vzorec I
kde:
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, Cj-Có alkylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo Cj-Cď alkylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku; Ci-Có alkylovou skupinu; Ci-Có alkylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo (Cj-Có alkoxyjkarbonylovou skupinou; skupinu obecného vzorce II • · • * · · · ·
JVCOOR/ (Π) \ /n \ /m kde R7 znamená Ci-Có alkylovou skupinu, man jsou navzájem shodné nebo rozdílné a každé znamená celé číslo 1 až 6; C7-C15 aralkyíovou skupinu; CiCó alkanoylovou skupinu; hydroxy C2-C6 alkanoylovou skupinu; C|-Có alkylsulfonylovou skupinu; nebo Cj-Có alkylsulfonylovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou nebo (Cj-Cé alkoxyjkarbonylovou skupinou; a
R4 a R5 jsou navzájem shodné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, atom halogenu, Ci-Có alkylovou skupinu, halogen-Ci-Có alkylovou skupinu, Ci-Có alkoxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (Cj-Cé alkoxyjkarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (Ci-Có alkyljkarbamoylovou skupinu nebo di(Ci-C6 alkyljkarbamoylovou skupinu; a
R6 znamená l-acetimidoylpyrrolidin-3-ylovou skupinu nebo l-acetimidoylpiperidin-4-ylovou skupinu.
Aktivními složkami farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčbu poruchy srážení krve podle předkládaného vynálezu jsou benzamidinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
“Atom halogenu” v definici pro R1 je například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu; výhodněji atom fluoru nebo chloru; a nejvýhodněji atom fluoru.
“Ci-Có alkylová skupina” v definici pro R1 je například alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, seÁ>butylová, terc-butylová, pentylová, isopentylová, 2-methylbutylová, neopentylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 4-methylpentylová, 3-methylpentylová, 2-methylpentylová, 1-methylpentylová, 3,3-dimethylbutylová, · · « · « • « · tf • · · • · · · ···· ··· ··· · · ·· ·· · ·«»···
2,2-dimethylbutylová, 1,1-dimethylbutylová, 1,2-dimethylbutylová, 1,3-dimethylbutylová, 2,3-dimethylbutylová nebo 2-ethylbutylová skupina; výhodně C1-C4 alkylová skupina; výhodněji methylová nebo ethylová skupina; a nejvýhodněji methylová skupina.
“Atom halogenu” v definici pro R je popsaný v definici pro R ; výhodně atom fluoru nebo chloru; a nejvýhodněji atom fluoru.
“Ci-Cé alkylová skupina” v definici pro R2 je popsaná v definici pro R1; výhodně C1-C4 alkylová skupina; výhodněji methylová nebo ethylová skupina; a nejvýhodněji methylová skupina.
Ci-Có alkylová část “Ci-Có alkylové skupiny” a “Ci-Có alkylové skupiny substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo (Ci-Có alkoxyjkarbonylovou skupinou” v definici pro R3 je popsaná v definici pro R1. Výhodná “Cj-Cé alkylová skupina” je C1-C4 alkylová skupina; výhodněji methylová, ethylová nebo isopropylová skupina; a nejvýhodněji isopropylová skupina. Výhodná Cj-Có alkylová část “Ci-Có alkylové skupiny substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo (Ci-Có alkoxyjkarbonylovou skupinou” je C1-C4 alkylová skupina; výhodněji methylová nebo ethylová skupina; a nejvýhodněji methylová skupina.
“(Ci-Có alkoxyjkarbonylová skupina” u substituentů “Cj-Có alkylové skupiny substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo (Cj-Có alkoxyjkarbonylovou skupinou” a “Ci-Có alkylsulfonylové skupiny substituované karboxylovou skupinou nebo (Ci-Cď alkoxyjkarbonylovou skupinou” v definici pro R je například karbonylová skupina připojená na alkoxy-skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, isobutoxykarbonylová, seŘ-butoxykarbonylová, řerc-butoxykarbonylová, pentyloxykarbonylová, isopentyloxykarbonylová, 2-methylbutoxykarbonylová, neopentyloxykarbonylová, 1 -ethylpropoxykarbonylová, * ti • ti ti ti ti ti • titi ti • ti ti hexyloxykarbonylová, 4-methylpentyloxykarbonylová, 3-methylpentyloxykarbonylová, 2-methylpentyloxykarbonylová, 1 -methylpentyloxykarbonylová 3,3-dimethylbutoxykarbonylová, 2,2-dimethylbutoxykarbonylová, 1,1 -dimethylbutoxykarbonylová, 1,2-dimethylbutoxykarbonylová, 1,3-dimethylbutoxykarbonylová, 2,3-dimethylbutoxykarbonylová nebo 2-ethylbutoxykarbonylová skupina; výhodně (C1-C4 alkoxy)karbonylová skupina; výhodněji methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina; a nejvýhodněji ethoxykarbonylová skupina.
“Ci-Cé alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo (Cj-Có alkoxy)karbonylovou skupinou” v definici pro R3 je například výše popsaná Cj-Có alkylová skupina substituovaná hydroxylovou, karboxylovou nebo (Ci-Cř alkoxyjkarbonylovou skupinou, jako je skupina hydroxymethylová, 1-hydroxyethylová, 2-hydroxyethylová, 1-hydroxypropylová, 2-hydroxypropylová, 3-hydroxypropylová,
1-hydroxybutylová, 2-hydroxybutylová, 3-hydroxybutylová, 4-hydroxybutylová, 5-hydroxypentylová, 6-hydroxyhexylová, karboxymethylová,
1-karboxyethylová, 2-karboxyethylová, 1-karboxypropylová, 2-karboxypropylová, 3-karboxypropylová, 1-karboxybutylová, 2-karboxybutylová, 3-karboxybutylová, 4-karboxybutylová, 5-karboxypentylová, 6-karboxyhexylová, methoxykarbonylmethylová, ethoxykarbonylmethylová, propoxykarbonylmethylová, isopropoxykarbonylmethylová, butoxykarbonylmethylová, isobutoxykarbonylmethylová, seÁxbutoxykarbonylmethylová, /erc-butoxykarbonylmethylová, pentyloxykarbonylmethylová, isopentyloxykarbonylmethylová, 2-methylbutoxykarbonylmethylová, neopentyloxykarbonylmethylová, 1 -ethylpropoxykarbonylmethylová, hexyloxykarbonylmethylová, 4-methylpentyloxykarbonylmethylová, 3-methylpentyloxykarbonylmethylová, 2-methylpentyloxykarbonylmethylová, 1 -methylpentyloxykarbonylmethylová, 3,3-dimethylbutoxykarbonylmethylová, 2,2—dimethy lbutoxykarbo nylmethyl o vá, 1,1 -dimethylbutoxykarbonylmethylová,
1,2-dimethylbutoxykarbonylmethylová, 1,3-dimethylbutoxykarbonyl·* ··· ·
»9 methylová, 2,3-dimethylbutoxykarbonylmethylová, 2-ethylbutoxy karbony 1methylová, 1-(methoxykarbonyl)ethylová, l-(ethoxykarbonyl)ethylová, l-(propoxykarbonyl)ethylová, l-(isopropoxykarbonyl)ethylová, l-(butoxykarbonyl)ethylová, 1 -(isobutoxykarbonyl)ethylová, 1 -(seÁ:-butoxykarbonyl)ethylová, 1 -(terc-butoxykarbonyl)ethylová, l-(pentyloxykarbonyl)ethylová, l-(isopentyloxykarbonyl)ethylová, l-(2-methylbutoxykarbonyl)ethylová, l-(neopentyloxykarbonyl)ethylová, l-(l-ethylpropoxykarbonyl)ethylová, l-(hexyloxykarbonyl)ethylová, l-(4-methylpentyloxykarbonyl)ethylová, l-(3-methylpentyloxykarbonyl)ethylová, l-(2-methylpentyloxykarbonyl)ethylová, 1-(1-methy lpentyloxykarbonyl)ethylová, l-(3,3-dimethylbutoxykarbonyl)ethylová, 1 -(2,2-dimethylbutoxykarbonyl)ethylová, 1 -(1,1 -dimethylbutoxykarbonyl)ethylová, l-(l,2-dimethylbutoxykarbonyl)ethylová,
1- (1,3-dimethylbutoxykarbonyl)ethylová, l-(2,3-dimethylbutoxykarbonyl)ethylová, 1 -(2-ethylbutoxykarbonyl)ethylová, 2-(methoxykarbonyl)ethylová,
2- (ethoxykarbonyl)ethylová, 2-(propoxykarbonyl)ethylová, 2-(isopropoxykarbonyl)ethylová, 2-(butoxykarbonyl)ethylová, 2-(isobutoxykarbonyl)ethylová, 2-(sek-butoxykarbonyl)ethylová, 2-(/erc-butoxykarbonyl)ethylová,
2-(pentyloxykarbonyl)ethylová, 2-(isopentyloxykarbonyl)ethylová, 2-(2-methylbutoxykarbonyl)ethylová, 2-(neopentyloxykarbonyl)ethylová, 2-(l-ethylpropoxykarbonyl)ethylová, 2-(hexyloxykarbonyl)ethylová, 2-(4-methylpentyloxykarbonyl)ethylová, 2-(3-methylpentyloxykarbonyl)ethylová, 2-(2-methylpentyloxykarbonyl)ethylová, 2-(l-methylpentyloxykarbonyl)ethylová, 2-(3,3-dimethylbutoxykarbonyl)ethylová, 2-(2,2-dimethylbutoxykarbonyl)ethylová, 2-( 1,1 -dimethylbutoxykarbonyl)ethylová,
2- (l ,2-dimethylbutoxykarbonyl)ethylová, 2-(l,3-dimethylbutoxykarbonyl)ethylová, 2-(2,3-dimethylbutoxykarbonyl)ethylová, 2-(2-ethylbutoxykarbonyl)ethylová, 3-(methoxykarbonyl)propylová, 3-(ethoxykarbonyl)propylová, 3-(propoxykarbonyl)propylová, 3-(isopropoxykarbonyl)propylová,
3- (butoxykarbonyl)propylová, 3-(isobutoxykarbonyl)propylová, 3-(sek-butoxykarbonyl)propylová, 3-(/erc-butoxykarbonyl)propylová, 3-(pentylkarbony ljbutylová, karbony l)butyl o vá, oxykarbonyl)propylová, 3-(isopentyloxykarbonyl)propylová, 3-(hexyloxykarbonyl)propylová, 4-(methoxykarbonyl)butylová, 4-(ethoxykarbonyl)butylová, 4-(propoxykarbonyl)butylová, 4-(isopropoxykarbonyl)butylová,
4- (butoxykarbonyl)butylová, 4-(isobutoxykarbonyl)butylová, 4-(veA:-butoxykarbonyl)butylová, 4-(terc-butoxykarbonyl)butylová, 4-(pentyloxy4-(isopentyloxykarbonyl)butylová, 4-(hexyloxy5-(methoxykarbonyl)pentylová, 5-(ethoxykarbonyl)pentylová, 5-(propoxykarbonyl)pentylová, 5-(butoxykarbonyl)pentylová,
5- (pentyloxykarbonyl)pentylová, 5-(hexyloxykarbonyl)pentylová,
6- (methoxykarbonyl)hexylová, 6-(ethoxykarbonyl)hexylová, 6-(propoxykarbonyl)hexylová, 6-(butoxykarbonyl)hexylová, ó-(pentyloxykarbonyl)hexylová nebo 6-(hexyloxykarbonyl)hexylová.
Výhodná “Ci-Có alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo (Ci-Céjalkoxykarbonylovou skupinou” je hydroxy-Ci-C4-alkylová, karboxy-Ci-C4-alkylová nebo (C1-C4 alkoxy)karbonyl-Ci-C4-alkylová skupina; výhodněji hydroxy-Ci-C4-alkylová nebo (C1-C4 alkoxyjkarbonylmethylová skupina; jetě výhodněji 2-hydroxyethylová, karboxymethylová, methoxykarbonylmethylová, ethoxykarbonylmethylová, propoxykarbonylmethylová nebo butoxykarbonylmethylová skupina; ještě výhodněji 2-hydroxyethylová, karboxymethylová, methoxykarbonylmethylová nebo ethoxykarbonylmethylová skupina; a nejvýhodněji karboxymethylová nebo ethoxykarbonylmethylová skupina.
“Ci-Có alkylová skupina” v definici pro R7 je popsaná v definici pro R1; výhodně C1-C4 alkylová skupina; výhodněji methylová nebo ethylová skupina; a nejvýhodněji ethylová skupina.
m je výhodně je celé číslo 1 až 4; a výhodněji 1 nebo 2. n je výhodně je celé číslo 1 až 4; a výhodněji 1 nebo 2.
“C7-C15 aralkylová skupina” v definici pro R3 je například výše popsaná “Ci-Cř alkylová skupina” substituovaná jedním nebo dvěma aromatickými uhlovodíkovými kruhy o 6 až 14 atomech uhlíku, jako je • · benzylová, naftylmethylová, indenylmethylová, fenanthrenylmethylová, anthracenylmethylová, difenylmethylová, fenethylová, naftylethylová, fenylpropylová, naftylpropylová, fenylbutylová, naftylbutylová, fenylpentylová, naftylpentylová nebo fenylhexylová skupina; výhodně benzylová, naftylmethylová, difenylmethylová nebo fenethylová skupina; výhodněji benzylová nebo fenethylová skupina; a nejvýhodněji benzylová skupina.
“Ci-Có alkanoylová skupina” v definici pro R3 je například alkanoylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku jako je formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, pivaloylová, valerylová, isovalerylová nebo hexanoylová skupina; výhodně C1-C4 alkanoylová skupina; výhodněji formylová nebo acetylová skupina; a nejvýhodněji acetylová skupina.
“hydroxy-C2-C6 alkanoylová skupina” v definici pro R3 je například výše popsaná “Ci-Có alkanoylová skupina” substituovaná hydroxylovou skupinou jako je hydroxyacetylová, 2-hydroxypropionylová,
3-hydroxypropionylová, 4-hydroxybutyrylová, 5-hydroxyvalerylová nebo
6-hydroxyhexanoylová skupina; výhodně hydroxyacetylová, 3-hydroxypropionylová nebo 4-hydroxybutyrylová skupina; a nejvýhodněji hydroxyacetylová skupina.
“Ci-Cď alkylsulfonylová skupina” v definici pro R3 je například výše popsaná “Cj-Có alkylová skupina” připojená k sulfonylové skupině, jako je methansulfonylová, ethansulfonylová, propansulfonylová, isopropansulfonylová, butansulfonylová, isobutansulfonylová, pentansulfonylová, isopentansulfonylová, neopentansulfonylová, hexansulfonylová nebo isohexansulfonylová skupina; výhodně methansulfonylová, ethansulfonylová, propansulfonylová, butansulfonylová, pentansulfonylová nebo hexansulfonylová skupina; výhodněji methansulfonylová, ethansulfonylová nebo butansulfonylová skupina; a nejvýhodněji ethansulfonylová skupina.
“Ci-Có alkylsulfonylová skupina substituovaná karboxy-skupinou nebo (Ci-Có alkoxyjkarbonylovou skupinou” v definici pro R3 je například • to · · výše popsaná “Ci-Cé alkylsulfonylová skupina” připojená ke skupině vybírané z výše popsaných karboxylových nebo (Ci-Có alkoxyjkarbonylových skupin, jako je methoxykarbonylmethansulfonylová, ethoxykarbonylmethansulfonylová, propoxykarbonylmethansulfonylová, isopropoxy karbony 1methansulfonylová, butoxykarbonylmethansulfonylová, isobutoxykarbonylmethansulfonylová, se£-butoxykarbonylmethansulfonylová, Zerc-butoxykarbonylmethansulfonylová, pentyloxykarbonylmethansulfonylová, isopentyloxykarbonylmethansulfonylová, 2-methylbutoxykarbonylmethansulfonylová, neopentyloxykarbonylmethansulfonylová, 1-ethylpropoxykarbonylmethansulfonylová, hexyloxykarbonylmethansulfonylová, 4-methylpentyloxykarbonylmethansulfonylová, 3-methylpentyloxykarbonylmethansulfonylová,
2-methylpentyloxykarbonylmethansulfonylová, 1-methylpentyloxykarbonylmethansulfonylová, 3,3-dimethylbutoxykarbonylmethansulfonylová, 2,2—dimethylbutoxykarbonylmethansulfonylová, 1,1 -dimethylbutoxykarbonylmethansulfonylová, 1,2-dimethylbutoxykarbonylmethansulfonylová, 1,3-dimethylbutoxykarbonylmethansulfonylová, 2,3-dimethylbutoxykarbonylmethansulfonylová, 2-ethylbutoxykarbonylmethansulfonylová, 1 -(methoxykarbonyljethansulfonylová, 1 -(ethoxykarbonyl)ethansulfonylová,
1-(propoxy karbony ljethansulfony lová, 1-(isopropoxy karbony ljethansulfonylová, 1 -(butoxykarbonyl)ethansulfonylová, l-(isobutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 1 -(5eÁ:-butoxykarbonyl)ethansulfonylová, 1 -(/erc-butoxykarbonyljethansulfonylová, l-(pentyloxykarbonyl)ethansulfonylová, l-(isopentyloxykarbonyljethansulfonylová, l-(2-methylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 1 -(neopentyloxykarbonyl)ethansulfonylová, 1 -(1 -ethylpropoxykarbonyljethansulfonylová, l-(hexyloxykarbonyl)ethansulfonylová, l-(4-methylpentyloxykarbonyl)ethansulfonylová, 1 -(3-methylpentyloxykarbonyljethansulfonylová, l-(2-methylpentyloxykarbonyl)ethansulfonylová, l-(l-methylpentyloxykarbonyl)ethansulfonylová, l-(3,3-dimethylbutoxykarbonyljethansulfonylová, l-(2,2-dimethylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, l-(l,l-dimethylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 1 -(1,2-di• · ···· · · · ···· ···· · · · ·· · methylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 1 -(1,3-dimethylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, l-(2,3-dimethylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, l-(2-ethylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(methoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(ethoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(propoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(isopropoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(butoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(isobutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-{sek-butoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(/erc-butoxykarbonyl)ethansulfonylová
2-(pentyloxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(isopentyloxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(2-methylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(neopentyloxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(l-ethylpropoxykarbonyl)ethansulfonylová,
2-(hexyloxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(4-methylpentyloxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(3-methylpentyloxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(2-methylpentyloxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-( 1 -methylpentyloxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(3,3-dimethylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(2,2-dimethylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(l,1-dimethylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-( 1,2-dimethylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-( 1,3-dimethylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(2,3-dimethylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 2-(2-ethylbutoxykarbonyl)ethansulfonylová, 1 -(methoxykarbonyl)propansulfonylová, l-(ethoxykarbonyl)propansulfonylová, l-(propoxykarbonyl)propansulfonylová,
1- (butoxykarbonyl)propansulfonylová, l-(pentyloxykarbonyl)propansulfonylová, 1 -(hexyloxykarbonyl)propansulfonylová, 2-(methoxykarbonyl)propansulfonylová, 2-(ethoxykarbonyl)propansulfonylová, 2-(propoxykarbonyl)propansulfonylová, 2-(butoxykarbonyl)propansulfonylová,
2- (pentyloxykarbonyl)propansulfonylová, 2-(hexyloxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(methoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(ethoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(propoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(isopropoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(butoxykarbonyl)propansulfonylová,
3- (isobutoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(5ek-butoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(/erc-butoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(pentyl oxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(isopentyloxykarbonyl)propansulfonylová,
3-(2-methylbutoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(neopentyloxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(l-ethylpropoxykarbonyl)propansulfonylová,
3-(hexyloxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(4-methylpentyloxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(3-methyIpentyloxykarbonyI)propansulfonylová, 3-(2-methylpentyloxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(l-methy lpentyloxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(3,3-dimethylbutoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(2,2-dimethylbutoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(1,1 -dimethylbutoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(l,2-dimethylbutoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(l ,3-dimethy lbutoxykarbonyl)propansulfonylová,
3-(2,3-dimethylbutoxykarbonyl)propansulfonylová, 3-(2-ethylbutoxykarbonyl)propansulfonylová, 2-methoxykarbonyl-l-methylethansulfonylová,
2-ethoxykarbonyl-1 -methylethansulfonylová, 2-propoxykarbonyl-1 -methylethansulfonylová, 2-butoxykarbonyl-1 -methylethansulfonylová, 1 -(methoxykarbonyl)butansulfonylová, 1 -(ethoxykarbonyl)butansulfonylová, 1 -(propoxykarbonyl)butansulfonylová, 1 -(butoxykarbonyl)butansulfonylová, 1 -(pentyloxykarbonyl)butansulfonylová, l-(hexyloxykarbonyl)butansulfonylová,
2-(methoxykarbonyl)butansulfonylová, 2-(ethoxykarbonyl)butansulfonylová, 2-(propoxykarbonyl)butansulfonylová, 2-(butoxykarbonyl)butansulfonylová,
2- (pentyloxykarbonyl)butansulfonylová, 2-(hexyloxykarbonyl)butansulfonylová, 3-(methoxykarbonyl)butansulfonylová, 3-(ethoxykarbonyl)butansulfonylová, 3-(propoxykarbonyl)butansulfonylová, 3-(butoxykarbonyl)butansulfonylová, 3-(pentyloxykarbonyl)butansulfonylová,
3- (hexyloxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(methoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(ethoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(propoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(isopropoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(butoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(isobutoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-{sek-butoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(řerc-butoxykarbonyl)butansulfonylová,
4- (pentyloxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(isopentyloxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(2-methylbutoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(neopentyloxy• · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ···· ···· ♦ · · ·· · • · · ··· ·· «· · ·
O ···· ··· · · ·
Ιο ·♦ ♦· ·· · ······ karbonyl)butansulfonylová, 4-(l-ethylpropoxykarbonyl)butansulfonylová,
4-(hexyloxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(4-methylpentyloxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(3-methylpentyloxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(2-methylpentyloxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(l -methylpentyloxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(3,3-dimethylbutoxykarbonyl)butansuifonylová, 4-(2,2-dimethylbutoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(l ,1-dimethylbutoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(l,2-dimethylbutoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(l ,3-dimethylbutoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(2,3-dimethylbutoxykarbonyl)butansulfonylová, 4-(2-ethylbutoxykarbonyl)butansulfonylová, 3-methoxykarbonyl-2-methylpropansulfonylová, 3-ethoxykarbonyl-2-methylpropansulfonylová, 5-(methoxykarbonyl)pentansulfonylová, 5-(ethoxykarbonyl)pentansulfonylová, 5-(propoxykarbonyl)pentansulfonylová, 5-(butoxykarbonyl)pentansulfonylová, 5-(pentyloxykarbonyl)pentansulfonylová, 5-(hexyloxykarbonyl)pentansulfonylová,
6-(methoxykarbonyl)hexansulfonylová, 6-(ethoxykarbonyl)hexansulfonylová 6-(propoxykarbonyl)hexansulfonylová, 6-(butoxykarbonyl)hexansulfonylová, 6-(pentyloxykarbonyl)hexansulfonylová, 6-(hexyloxykarbonyl)hexansulfonylová, karboxymethansulfonylová, 2-karboxyethansulfonylová,
3- karboxypropansulfonylová, 2-karboxy-1 -methylethansulfonylová,
4- karboxybutansulfonylová, 3-karboxy-2-methylpropansulfonylová,
5- karboxypentansulfonylová nebo 6-karboxyhexansulfonylová skupina;
výhodně C1-C4 alkylsulfonylová skupina substituovaná karboxylovou nebo (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinou; výhodněji methansulfonylová nebo ethansulfonylová skupina substituovaná karboxylovou nebo (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinou; ještě výhodněji methoxykarbonylmethansulfonylová, ethoxykarbonylmethansulfonylová, karboxymethansulfonylovvá, 2-methoxykarbonylethansulfonylová, 2-ethoxykarbonylethansulfonylová nebo 2-karboxyethansulfonylová skupina; a nejvýhodněji ethoxykarbonylmethansulfonylová nebo karboxymethansulfonylová skupina.
···· ·· ·· • · · · · “Atom halogenu” v definici pro R4 a R5 je popsaný v definici pro R1; výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu; výhodněji atom fluoru nebo chloru; a nejvýhodněji atom fluoru.
“Ci-Có alkylová skupina” v definici pro R4 a R5 je popsaná v definici pro R1; výhodně C1-C4 alkylová skupina; výhodněji methylová nebo ethylová skupina; a nejvýhodněji methylová skupina.
“halogeno-Ci-Có alkylová skupina” v definici pro R4 a R5 je například výše popsaná “Ci-Có alkylová skupina” substituovaná 1 až 5 výše popsanými atomy halogenu, jako je fluormethylová, difluormethylová, trifluormethylová, 2-fluorethylová, 2,2-difluorethylová, 2,2,2-trifluorethylová pentafluorethylová, 3-fluorpropylová, 4-fluorbutylová, 6-fluorhexylová, chlormethylová, 2-chlorethylová, 3-chlorpropylová, 4-chlorbutylová, brommethylová, 3-brompropylová, dibrompentylová, jodmethylová nebo 2-fluor-l-chlorethylová skupina; výhodně C1-C4 alkylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu vybíranými z atomů fluoru a chloru; výhodněji fluormethylová, difluormethylová, trifluormethylová, 2-fluorethylová, 2,2-difluorethylová nebo 2,2,2-trifluorethylová skupina; a nejvýhodněji trifluormethylová skupina.
“Ci-Cď alkoxy-skupina” v definici pro R4 a R5 je například atom kyslíku připojený k výše popsané “Cj-Cé alkylové skupině”, jako je methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, se£-butoxy-, terc-butoxy-, pentyloxy-, isopentyloxy-, 2-methylbutoxy-, neopentyloxy-,
1- ethylpropoxy-, hexyloxy-, 4-methylpentyloxy-, 3-methylpentyloxy-,
2- methylpentyloxy-, 1-methylpentyloxy-, 3,3-dimethylbutoxy-, 2,2-dimethylbutoxy-, 1,1-dimethylbutoxy-, 1,2-dimethylbutoxy-, 1,3-dimethylbutoxy-, 2,3-dimethylbutoxy- nebo 2-ethylbutoxy- skupina; výhodně C1-C4 alkoxy-skupina; výhodněji methoxy- nebo ethoxy-skupina; a nejvýhodněji methoxy-skupina.
“(Ci-Cď alkoxyjkarbonylová skupina” v definici pro R4 a R5 je popsaná v definici pro R3; výhodně (C1-C4 alkoxyjkarbonylová skupina;
--- - WWW V « · ·· ·· ·· · ··*··· výhodněji methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina; a nejvýhodněji ethoxykarbonylová skupina.
“(Ci-Cé alkyljkarbamoylová skupina” v definici pro R4 a R5 je například karbamoylová skupina substituovaná výše popsanou “Ci-Cř alkylovou skupinou”, jako je methylkarbamoylová, ethylkarbamoylová, propylkarbamoylová, isopropylkarbamoylová, butylkarbamoylová, isobutylkarbamoylová, seÁ:-butylkarbamoylová, terc-butylkarbamoylová, pentylkarbamoylová nebo hexylkarbamoylová skupina; výhodně (C1-C4 alkyljkarbamoylová skupina; výhodněji methylkarbamoylová nebo ethylkarbamoylová skupina; a nejvýhodněji methylkarbamoylová skupina.
“di(C]-C6 alkyljkarbamoylová skupina” v definici pro R4 a R5 je například karbamoylová skupina substituovaná dvěma shodnými nebo rozdílnými “Ci-Có alkylovými skupinami” popsanými výše, jako je N, V-dimethylkarbamoylová, V-ethyl-V-methyl karbamoylová, N, V-diethy 1karbamoylová, A', Hdi propyl karbamoyl ová, V, V-diisopropylkarbamoylová, N, V-di butyl karbamoyl ová, V,7V-diisobutylkarbamoylová, N, N-di-.ve Λ-buty 1karbamoylová, N, TV-di-terc-butyl karbamoyl ová, Λζ V-dipentyl karbamoylová nebo N, V-dihexylkarbamoylová skupina; výhodně di(Ci-C4 alkyljkarbamoylová skupina; výhodněji Αζ V-dimethylkarbamoylová, V-ethyl-ŤV-methylkarbamoyl nebo .V.vV-diethylkarbamoylová skupina; a nejvýhodněji λζAHiimethylkarbamoylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se převádějí na odpovídající farmaceuticky přijatelné sole obvyklou reakcí s kyselinou.
Roztok sloučeniny obecného vzorce I v rozpouštědle (například v etheru, esteru nebo alkoholu; výhodně etheru nebo alkoholu) reaguje při pokojové teplotě s odpovídající kyselinou po dobu 1 až 30 minut. Výsledná sraženina se zfiltruje nebo se výsledný roztok zahustí ve vakuu za vzniku sole. Příklady takových solí zahrnují uhličitany; sole minerálních kyselin jako je hydrogenfluorid, hydrogenchlorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, dusičnan, chloristan, síran nebo fosforečnan; sulfonáty jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát nebo p-toluensulfonát; karboxyláty jako je acetát, propionát, butyrát, fumarát, sukcinát, citrát, vínan, oxalát, maleát nebo benzoát; nebo sole aminokyselin jako je sůl kyseliny glutamové nebo aspartové.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I mají na R3 karboxylovou skupinou atd., je možné takové sloučeniny převést na odpovídající farmaceuticky přijatelné sole obvyklou reakcí s bází. Roztok sloučeniny obecného vzorce I v rozpouštědle (například v etheru, esteru nebo alkoholu; výhodně v alkoholu) reaguje s odpovídající bází při pokojové teplotě po dobu 1 až 30 minut. Výsledná sraženina se zfiltruje nebo se výsledný roztok zahustí ve vakuu za vzniku sole. Příklady takových solí zahrnují sole alkalických kovů jako je sodná sůl, draselná sůl nebo lithná sůl; sole kovů alkalických zemin jako je vápenatá sůl nebo hořečnatá sůl; sole kovů jako je hlinitá sůl, sůl železa, zinečnatá sůl, sůl mědi, sůl niklu nebo sůl kobaltu; amonná sůl; sole organických aminů jako je amonná sůl, sůl terc-oktylaminu, sůl dibenzylaminu, sůl morfolinu, sůl glukosaminu, sůl alkyl-esteru fenylglycinu, sůl ethylendiaminu, sůl V-methylglukaminu, sůl guanidinu, sůl diethylaminu, sůl triethylaminu, sůl dicyklohexylaminu, sůl N,N’dibenzylethylendiaminu, sůl chlorprokainu, sůl prokainu, sůl diethanolaminu, sůl V-benzylfenethylaminu, sůl piperazinu, tetramethylamonná sůl nebo sůl tris(hydroxymethyl)aminomethanu; výhodně sole alkalických kovů (zejména sodná nebo draselná sůl).
Pokud sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl má asymetrický(é) atom(y) uhlíku, každý z těchto atomů uhlíku může existovat v (A) nebo (Sj konfiguraci. Předkládaný vynález zahrnuje všechny samostatné isomery a směsi dvou nebo více isomerů v libovolných poměrech. Tyto opticky aktivní isomery obecného vzorce I se připravují s použitím opticky rozlišeného výchozího materiálu, nebo se isolují z racemické směsi sloučenin obecného vzorce I běžnými technikami pro optické rozlišení.
ft *
Pokud se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl překrystaluje, nebo ponechá stát s volným přístupem k okolní atmosféře, může absorbovat vodu a vytvářet hydrát. Předkládaný vynález zahrnuje i tyto hydráty..
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou (1) sloučenina, kde R1 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4 alkylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;
(2) sloučenina, kde R1 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;
(3) sloučenina, kde R1 znamená atom vodíku, atom fluoru, methylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;
(4) sloučenina, kde R1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;
(5) sloučenina, kde R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo C1-C4 alkylovou skupinu;
(6) sloučenina, kde R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
(7) sloučenina, kde R2 znamená atom vodíku, atom fluoru nebo methylovou skupinu;
(8) sloučenina, kde R znamená atom vodíku nebo atom fluoru;
(9) sloučenina, kde R znamená atom vodíku;
(10) sloučenina, kde R3 znamená atom vodíku; C1-C4 alkylovou skupinu; hydroxy-Ci-C4-alkylovou skupinu; karboxy-Ci-C4-alkylovou skupinu; (C1-C4 alkoxy)karbonyl-Ci-C4-alkylovou skupinu; skupinu obecného vzorce II
WkCOOR7 (II) (kde R znamená C1-C4 alkylovou skupinu, man jsou navzájem shodné nebo • · · · • · · · · · η ....... · · · rozdílné a každé znamená celé číslo 1 až 4); benzylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu; C1-C4 alkanoylovou skupinu; hydroxyacetylovou skupinu, 3-hydroxypropionylovou skupinu nebo 4-hydroxybutyrylovou skupinu; methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, propansulfonylovou skupinu, butansulfonylovou skupinu, pentansulfonylovou skupinu nebo hexansulfonylovou skupinu; nebo C1-C4 alkylsulfonylovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou nebo (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinou;
(11) sloučenina, kde R3 znamená atom vodíku; C1-C4 alkylovou skupinu; 2-hydroxyethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, propoxykarbonylmethylovou skupinu nebo butoxykarbonylmethylovou skupinu; skupinu obecného vzorce II ^jÁ^COOR7 (II) (kde R7 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, man jsou navzájem shodné nebo rozdílné a každý znamená celé číslo 1 nebo 2); benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu; formylovou skupinu nebo acetylovou skupinu; hydroxyacetylovou skupinu; methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu nebo butansulfonylovou skupinu; nebo methansulfonylovou skupinu nebo ethansulfonylovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou nebo (C1-C4 alkoxyjkarbonylovou skupinou;
(12) sloučenina, kde R3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, propoxykarbonylmethylovou skupinu, butoxykarbonylmethylovou skupinu, acetylovou skupinu, hydroxyacetylovou • · • « • ♦ · · skupinu, methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, butansulfonylovou skupinu, methoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu, ethoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu, karboxymethansulfonylovou skupinu, 2-methoxykarbonylethansulfonylovou skupinu, 2-ethoxykarbonylethansulfonylovou skupinu nebo 2-karboxyethansulfonylovou skupinu;
(13) sloučenina, kde R3 znamená isopropylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, methoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu, ethoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu, karboxymethansulfonylovou skupinu, 2-methoxykarbonylethansulfonylovou skupinu, 2-ethoxykarbonylethansulfonylovou skupinu nebo 2-karboxyethansulfonylovou skupinu;
(14) sloučenina, kde R znamená isopropylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu nebo karboxymethansulfonylovou skupinu;
(15) sloučenina, kde R3 znamená ethoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu nebo karboxymethansulfonylovou skupinu;
(16) sloučenina, kde R4 a R5 jsou navzájem shodné nebo rozdílné a každé znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4 alkylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, 2,2-difluorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, C1-C4 alkoxy-skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo //.ÝV-dimethylkarbamoylovou skupinu;
(17) sloučenina, kde R4 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a R5 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4 alkylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, • « • · · · difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, 2,2-difluorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, CiC4 alkoxy-skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo V.V-dimethylkarbamoylovou skupinu;
(18) sloučenina, kde R4 znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru, a R5 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxy skupinu, ethoxy skupinu nebo karbamoylovou skupinu;
(19) sloučenina, kde R4 znamená atom vodíku, a R5 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu;
(20) sloučenina, kde R4 znamená atom vodíku, a R5 znamená atom vodíku, atom chloru, methylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu; a (21) sloučenina, kde R6 znamená l-acetimidoylpiperidin-4-ylovou skupinu.
Výhodné pořadí substituentů R1 je od (1) do (4), výhodné pořadí substituentů R je od (5) do (9), výhodné pořadí substituentů R je od (10) do (15), a výhodné pořadí substituentů R4 a R5 je od (16) do (20). Příklady sloučenin obecného vzorce I zahrnují libovolnou kombinaci 2 až 5 definovaných substituentů vybíraných ze skupin tvořených (1) až (4), (5) až (9), (10) až (15), (16) až (20) a (21).
Výhodnými kombinacemi jsou následující sloučeniny:
(22) sloučenina, kde R1 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4 alkylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;
R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo C1-C4 alkylovou skupinu;
R znamená atom vodíku, C1-C4 alkylovou skupinu, hydroxyCi-C4-alkylovou skupinu, karboxy-C|-C4-alkylovou skupinu, (C1-C4 alkoxy)karbonyl-C]-C4-alkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce II ^coor7 (II) (kde R7 znamená C1-C4 alkylovou skupinu, m a n jsou navzájem shodné nebo rozdílné a každé znamená celé číslo 1 až 4), benzylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, fenethylovou skupinu C1-C4 alkanoylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, 3-hydroxypropionylovou skupinu, 4-hydroxybutyrylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, propansulfonylovou skupinu, butansulfonylovou skupinu, pentansulfonylovou skupinu, hexansulfonylovou skupinu nebo C1-C4 alkylsulfonylovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou nebo (C1-C4 alkoxyjkarbonylovou skupinou;
R4 a R5 jsou navzájem shodné nebo rozdílné a každé znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4 alkylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, 2,2-difluorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, C1-C4 alkoxy-skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo N,Y-dimethylkarbamoylovou skupinu;
(23) sloučenina, kde R1 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, C1-C4 alkylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, propoxykarbonylmethylovou skupinu, butoxykarbonylmethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce II *
• · · · » fr • » · · · » · • · · ♦ · · * ·* ·· ·· · • fr
COOR (II) (kde R7 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, man jsou navzájem shodné nebo rozdílné a každé znamená celé číslo 1 nebo 2), benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, butansulfonylovou skupinu, nebo methansulfonylovou skupinu nebo ethansulfonylovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou nebo (C1-C4 alkoxyjkarbonylovou skupinou;
R4 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a R5 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4 alkylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, 2,2-difluorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, CiC4 alkoxy-skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo jV,/V-dimethylkarbamoylovou skupinu; a
R6 znamená 1-acetimidoylpiperidin-4-ylovou skupinu;
(24) sloučenina, kde R1 znamená atom vodíku, atom fluoru, methylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, atom fluoru nebo methylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, propoxykarbonylmethylovou skupinu, butoxykarbonylmethylovou skupinu, acetylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, butansulfonylovou skupinu, methoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu, ethoxykarbonyl•« »»n ft · · ft • · ft · » · » ftft ft • ftft ftft ftftftft methansulfonylovou skupinu, karboxymethansulfonylovou skupinu, 2-methoxykarbonylethansulfonylovou skupinu, 2-ethoxykarbonylethansulfonylovou skupinu nebo 2-karboxyethansulfonylovou skupinu;
R4 znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru, a R5 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxy-skupinu, ethoxy-skupinu nebo karbamoylovou skupinu; a
R6 znamená 1-acetimidoylpiperidin-4-ylovou skupinu;
(25) sloučenina, kde R1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku nebo atom fluoru;
R3 znamená isopropylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, methoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu, ethoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu, karboxymethansulfonylovou skupinu, 2-methoxykarbonylethansulfonylovou skupinu, 2-ethoxykarbonylethansulfonylovou skupinu nebo 2-karboxyethansulfonylovou skupinu;
R4 znamená atom vodíku, a R5 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu; a
R6 znamená l-acetimidoylpiperidin-4-ylovou skupinu;
(26) sloučenina, kde R1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;
R znamená atom vodíku nebo atom fluoru;
J
R znamená isopropylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu nebo karboxymethansulfonylovou skupinu; a
R4 znamená atom vodíku, a R5 znamená atom vodíku, atom chloru, methylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu; a • ti ti* • titi *>
• t titi • · · · • · A • ti titi * titititi •t titi • ti r · • « · « > · a ti · · · «
R6 znamená 1 -acetimidoylpiperidin-4-ylovou skupinu;
(27) sloučenina, kde R1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku nebo atom fluoru;
R3 znamená ethoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu nebo karboxymethansulfonylovou skupinu;
R4 znamená atom vodíku, a R5 znamená atom vodíku, atom chloru, methylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu; a
R6 znamená l-acetimidoylpiperidin-4-ylovou skupinu.
Pořadí výhodných sloučenin obecného vzorce I je od (22) do (27).
»« ···· »· ο· • · * * · t
9 9¼ 99 • 9 9 9 9 9 » t • 9 · · · · · ·· ·· ·« 9 ·» «· • · · ·
9 · • · · · • 9 r ·· ····
V následující Tabulce jsou uvedeny typické příklady sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález však není na uvedené sloučeniny omezen. V Tabulce jsou použity tyto zkratky s následujícímu významem.
| Ac | : acetylová skupina |
| AI | : acetimidoylová skupina |
| l-AI-Pip(4) | : l-acetimidoylpiperidin-4-ylová skupina |
| l-AI-Pyrd(3) | : l-acetimidoylpyrrolidin-3-ylová skupina |
| Bn | : benzylová skupina |
| Bu | : butylová skupina |
| i-Bu | : isobutylová skupina |
| sBu | : sekundární butylová skupina |
| t-Bu | : terciární butylová skupina |
| Byr | butyrylová skupina |
| Et | : ethylová skupina |
| Hx | : hexylová skupina |
| Me | : methylová skupina |
| Np(l) | : 1-naftylová skupina |
| Np(2) | : 2-naftylová skupina |
| Ph | fenylová skupina |
| Pn | : pentylová skupina |
| Pr | : propylová skupina |
| iPr | : isopropylová skupina |
| Prn | : propionylová skupina |
| Va | : valerylová skupina |
• · · · • ·
Tabulka 1
| Slouč. číslo | R1 | R^ | R3 | R4 | R5 | R6 |
| 1 | H | H | H | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 2 | H | H | Me | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 3 | H | H | Et | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 4 | H | H | iPr | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 5 | H | H | iPr | 3-C1 | H | 1-Al-Pyrd(3) |
| 6 | H | H | iPr | 3-Me | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 7 | H | H | iPr | 3-CONH2 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 8 | H | H | iPr | 3-F | 5-F | l-AI-Pyrd(3) |
| 9 | H | H | iPr | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pyrd(3) |
| 10 | H | H | iPr | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pyrd(3) |
| 11 | H | H | iPr | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| 12 | H | H | iPr | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| 13 | H | H | iPr | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| 14 | H | H | iPr | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| 15 | 6-OH | H | iPr | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 16 | 6-OH | H | iPr | 3-C1 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 17 | 6-OH | H | iPr | 3-Me | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 18 | 6-OH | H | iPr | 3-CONH2 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 19 | H | H | Bu | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 20 | H | H | Pn | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 21 | H | H | Hx | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 22 | H | H | CH2OH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 23 | H | H | (CIT/OH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
• ·
| 6-ΟΗ | Η | (CHahOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)3OH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)4OH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)5OH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)6OH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-C1 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-Me | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-CONH2 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-F | 5-F | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOH | 3-C1 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOH | 3-Me | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOH | 3-CONH2 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)3COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)4COOH | H | H | l-AJ-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)5COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)6COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOMe | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-CONH2 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-F | 5-F | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-CONH2 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOPr | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOBu | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOPn | H | H | 1-Al-Pyrd(3) |
| Η | Η | CH2COOHx | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH^COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)3COOMe | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)4COOPr | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)5COOBu | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)6COOHx | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | Bn | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH^Ph | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)3Ph | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | (CH2)4Ph | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | CHO | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | Ac | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | Pm | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | Va | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2Me | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2Et | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-ΟΗ | Η | SO2Et | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2Pr | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2Bu | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2Pn | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
• · • · · ·
| Η | Η | SO2Hx | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-F | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-C1 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-Me | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Et | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-CF3 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-OEt | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-OMe | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-CONH2 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-F | 5-F | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | C1 | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Et | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 2-F | Η | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 4-F | Η | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 5-F | Η | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-F | Η | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 2-C1 | Η | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-C1 | Η | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 4-Me | Η | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 5-Et | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-Pr | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 2-OH | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 4-OH | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 5-OH | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2CH2COOPr | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2CH2COOBu | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2CH2COOPn | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2CH2COOHx | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2(CH2)2COOMe | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2(CH2)2COOEt | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2(CH2)2COOPr | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2(CH2)2COOBu | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2(CH2)2COOPn | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2(CH2)2COOHx | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | so2ch2cooh | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | so2ch2cooh | 3-F | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | so2ch2cooh | 2-C1 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | so2ch2cooh | 3-C1 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | so2ch2cooh | 2-Me | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | so2ch2cooh | 3-Me | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | so2ch2cooh | 3-Et | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2CH2COOH | 3-CF3 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2CH2COOH | 2-OMe | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2CH2COOH | 3-OEt | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | so2ch2cooh | 2-CONH2 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | so2ch2cooh | 3-CONH2 | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | so2ch2cooh | 3-F | 5-F | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | so2ch2cooh | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pyrd(3) |
« · · · ·· · ··· ·· · · · ········ ··· ·
| Η | H | SO2CH2COOH | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | H | SO2CH2COOH | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | H | SO2CH2COOH | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | H | SO2CH2COOH | 3-CONH2 | 5-CONH2 | 1-Al-Pyrd(3) |
| Η | F | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Cl | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Me | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| Η | Et | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 2-F | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 4-F | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 5-F | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-F | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 2-C1 | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-C1 | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 4-Me | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 5-Et | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-Pr | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 2-OH | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 4-OH | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 5-OH | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AÍ-Pyrd(3) |
| H | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | SO2(CH2)2COOH | H | H | l-AI-Pyrd(3) |
| H | H | H | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | H | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | H | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | H | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | H | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | H | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | H | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
• · · 4 • · · ·
| Η | Η | Η | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-Bu | H | l-AJ-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
···· · · · · · · · ···· · · · ·· ·
| Η | Η | Η | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Η | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
• · · · · · • · · · ·· · ···· ···· ··· ·· ·
| Η | Η | Me | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
• fr
| Η | Η | Me | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-CONHEt | H | l-AJ-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Me | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-Bu | H | I-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Et | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Pr | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
« v • · » · • · « ·
| Η | Η | iPr | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
« * ·« ·« · · · · • · · · · · « * ·· » · · · · · ··· ··» .» ·· *· · ·· ····
| Η | Η | iPr | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-C1 | 5-C1 | 1-Al-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | iPr | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 3-C1 | H | 1-Al-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 2-Br | H | 1-Al-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 3-Br | H | 1-Al-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 2-Me | H | 1-Al-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 3-Pr | H | 1-Al-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 2-Pn | H | 1-Al-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | iPr | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-OMe | H | 1-Al-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-CONHMe | H | 1-Al-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-CON(Me)2 | H | 1-Al-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | iPr | 3-CON(Et)2 | H | 1-Al-Pip(4) |
| H | H | Bu | H | H | l-AI-Pip(4) |
· 9 « · ·««
V· · * ·
| H | H | iBu | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | sBu | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | tBu | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | Pn | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | Hx | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | CH2OH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CHHOH | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CHHOH | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CHHOH | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CHHOH | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CHHOH | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CHHOH | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH.hOH | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH2hOH | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH2)2OH | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH^OH | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
4· • 9 9 r • * · * • » · · • 9 9 9
99 ···· · ♦ · • 9 9 • · 4 ♦ · * «· ··<«
| Η | Η | (CH.hOH | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH^OH | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH^OH | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH^OH | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)2OH | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)2OH | 2-CONH. | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-CONH. | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 2-CON(Meh | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-CON(Meh | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH^OH | 2-CON(Et). | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-CON(Eth | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH^OH | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 3-C1 | 5-CONH. | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH.hOH | 2-Me | 5-CONH. | l-AI-Pip(4) |
• · • · • · · ·
| Η | Η | (CH^OH | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH^OH | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)3OH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)4OH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)5OH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)6OH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOH | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
• · · ·
| Η | Η | CH2COOH | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOH | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOH | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOH | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOH | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOH | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOH | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | ch2cooh | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOH | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOH | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
• · • · · · ··· ··· • · · · ·· · ······
| Η | Η | CH2COOH | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOH | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOH | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOH | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOH | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | ch2cooh | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
• · · · · · · · » · · ···· · · · ·· · • · · · ··· ··· •· ·· ftft * «·····
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 2-COOBu | H | 1-Al-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOH | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH2)2COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | (CH2)3COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
• · · · ·· * · · · · ···· ·· · ·· β
| Η | Η | (CH2)4COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)5COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)6COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOMe | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COOEt | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
• « • · • ·
| 6-OH | H | CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-Bu | H | l-AJ-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | CH2COOEt | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
«· ·
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-CONH2 | H | l-AJ-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 2-CON(Me)2 | H | l-AJ-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2COOEt | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
···« ·· · ·«·· ···· ·· · ·· ·
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-1 íx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
• ·
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-COOPn | H | 1-Al-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-CONHEt | H | 1-Al-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH(CH3)COOEt | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH^COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)3COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)4COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)5COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)6COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COCH2COOMe | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COCH2COOEt | H | H | 1-Al-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COCH2COOPr | H | H | l-AI-Pip(4) |
• * ·· ···· ·· ·· ··«· ·· · · » ·
| Η | Η | CH2COCH2COOBu | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COCH2COOPn | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2COCH2COOHx | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)2COCH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)3COCH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)4COCH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)5COCH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)6COCH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Bn | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
• · a · · ·
| Η | Η | Βη | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-COOEt | H | 1-Al-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-COOBu | H | 1-Al-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-CON(Me)2 | H | 1-Al-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Βη | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2Np(l) | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2Np(l) | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CH2Np(2) | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CH2Np(2) | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)2Ph | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | (CH^Ph | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)2Np(l) | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | (CH^NpO) | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)2Np(2) | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | (CH2)2Np(2) | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)3Ph | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | (CH2)3Ph | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)3Np(l) | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | (CH2)3Np(l) | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)3Np(2) | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | (CH2)3Np(2) | H | H | l-AJ-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)4Ph | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | (CH2)4Ph | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)5Ph | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | (CH2)5Ph | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | (CH2)óPh | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | (CH2)6Ph | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | CHO | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | CHO | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
• « • · » ·* ·♦ ···· ·· · ·«·· ··· · · · · · ·
| Η | Η | Ac | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Ac | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Pm | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | Pm | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Byr | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | Byr | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | Va | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | Va | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | COCH2OH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | COCH2OH | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
• · · · »
| 1016 | Η | Η | COCH2OH | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 1017 | Η | Η | COCH2OH | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1018 | Η | Η | COCH2OH | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1019 | Η | Η | COCH2OH | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 1020 | Η | Η | COCH2OH | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 1021 | Η | Η | COCH2OH | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1022 | Η | Η | COCH2OH | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1023 | Η | Η | COCH2OH | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 1024 | Η | Η | COCH2OH | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 1025 | Η | Η | COCH2OH | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 1026 | Η | Η | COCH2OH | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 1027 | Η | Η | COCH2OH | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 1028 | Η | Η | COCH2OH | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 1029 | Η | Η | COCH2OH | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 1030 | Η | Η | COCH2OH | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 1031 | Η | Η | COCH2OH | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 1032 | Η | Η | COCH2OH | 3-Pn | H | 1-Al-Pip(4) |
| 1033 | Η | Η | coch2oh | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 1034 | Η | Η | COCH2OH | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 1035 | Η | Η | COCH2OH | 2-CFa | H | 1-Al-Pip(4) |
| 1036 | Η | Η | COCH2OH | 3-CFs | H | l-AJ-Pip(4) |
| 1037 | Η | Η | COCH2OH | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1038 | Η | Η | COCH2OH | 3-OMe | H | 1-Al-Pip(4) |
| 1039 | Η | Η | COCH2OH | 2-OEt | H | 1-Al-Pip(4) |
| 1040 | Η | Η | COCH2OH | 3-OEt | H | 1-Al-Pip(4) |
| 1041 | Η | Η | COCH2OH | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 1042 | Η | Η | COCH2OH | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 1043 | Η | Η | COCH2OH | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1044 | Η | Η | COCH2OH | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1045 | Η | Η | COCH2OH | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 1046 | Η | Η | COCH2OH | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 1047 | Η | Η | coch2oh | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
• 4 •a ··t·
| H | H | COCH2OH | 3-COOPr | H | 1-Al-Pip(4) |
| H | H | COCH2OH | 2-COOBu | H | 1-Al-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | COCH2OH | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-CON(Me)Et | H | 1-Al-Pip(4) |
| H | H | COCH2OH | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| H | H | COCH2OH | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-Me | 5-CONH2 | 1-Al-Pip(4) |
| H | H | coch2oh | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | H | CO(CH2)2OH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | CO(CH2)3OH | H | H | 1-Al-Pip(4) |
| H | H | CO(CH2)4OH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | CO(CH2)5OH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2Me | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Me | H | H | l-AI-Pip(4) |
V » «·»1
| 1080 | Η | Η | SO2Et | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 1081 | Η | Η | SO2Et | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 1082 | Η | Η | SO2Et | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 1083 | Η | Η | SO2Et | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1084 | Η | Η | SO2Et | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1085 | Η | Η | SO2Et | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 1086 | Η | Η | SO2Et | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 1087 | Η | Η | SO2Et | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1088 | Η | Η | SO2Et | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1089 | Η | Η | SO2Et | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 1090 | Η | Η | SO2Et | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 1091 | Η | Η | SO2Et | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 1092 | Η | Η | SO2Et | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 1093 | Η | Η | SO2Et | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 1094 | Η | Η | SO2Et | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 1095 | Η | Η | SO2Et | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 1096 | Η | Η | SO2Et | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 1097 | Η | Η | SO2Et | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 1098 | Η | Η | SO2Et | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 1099 | Η | Η | SO2Et | 2-Hx | H | l-AJ-Pip(4) |
| 1100 | Η | Η | SO2Et | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 1101 | Η | Η | SO2Et | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1102 | Η | Η | SO2Et | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1103 | Η | Η | SO2Et | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1104 | Η | Η | SO2Et | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1105 | Η | Η | SO2Et | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 1106 | Η | Η | SO2Et | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 1107 | Η | Η | SO2Et | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 1108 | Η | Η | SO2Et | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 1109 | Η | Η | SO2Et | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1110 | Η | Η | SO2Et | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1111 | Η | Η | SO2Et | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
«9 9**9 · · • 9 · · 9 ·
| Η | Η | SO2Et | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CONH2 | H | l-AJ-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CONHPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CONHBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CONHPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CONHHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CON(Me)2 | H | 1-Al-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CON(Pr)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CON(Bu)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CON(Pn)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CON(Hx)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-F | 3-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-F | 6-F | l-AI-Pip(4) |
ν· ··*· ·· • · • · » * · ř • * ·· · · • · « · t · · • · · · · · * · · » * • β « · « · · β · • · * * * ··*«·«
| Η | Η | SO2Et | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-C1 | 3-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-C1 | 6-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-Me | 3-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-Me | 6-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-C1 | 6-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 2-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Et | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
• · · · • to « · • · · · • · · • toto • to · • to · ·
| Η | F | SO2Et | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2Et | 2-CON(Meh | H | l-AI-Pip(4) |
• · • · · ·
64·..· ·..*
| Η | F | SO.Et | 3-CON(Me). | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO.Et | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO.Et | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO.Et | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO.Et | 3-CON(Et). | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO.Et | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO.Et | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO.Et | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO.Et | 3-C1 | 5-CONH. | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO.Et | 2-Me | 5-CONH. | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO.Et | 3-Me | 5-CONH. | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO.Et | 3-CONH. | 5-CONH. | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO.Et | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
·· ·· ···· ·· • · · · · · ·· · · ·· · · ·
| Η | Me | SO2Et | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
• · • · · · • ·
| Η | Me | SO2Et | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 2-Me | 5-CONH2 | l-AÍ-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2Et | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
·· ·· ···· ·· ··· · · ♦ ·· • · * ·· · · · • · ··· ··· ·· • · · · « · ·
| 6-F | H | SO2Et | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
• · · · · · ·· ·· ·· * · · « · · ·
| 6-F | H | SO2Et | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2Et | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
• · · · • · 4• · · · ·· ·’
| 6-OH | H | SO2Et | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-CON(Et)2 | H | I-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2Et | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
*·*· ·· · · • · · · · · • · · · ·
| Η | Η | SO2Pr | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO^Pr | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Bu | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2SB11 | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SOjiBu | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO^tBu | H | H | l-AJ-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Pn | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2Hx | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-ΟΗ | Η | SO2CH2COOMe | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-iPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-iPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-iBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-iBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-sBu | H | l-AI-Pip(4) |
• · · · · ·
| 1432 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-sBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 1433 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-tBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 1434 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-tBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 1435 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 1436 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 1437 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 1438 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 1439 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1440 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-CFa | H | l-AI-Pip(4) |
| 1441 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-OMe | H | l-AJ-Pip(4) |
| 1442 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1443 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 1444 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 1445 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 1446 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 1447 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1448 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1449 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 1450 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 1451 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 1452 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 1453 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 1454 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 1455 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 1456 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 1457 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 1458 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 1459 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1460 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1461 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1462 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1463 | Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
• · ·» · ti · · titi · ti ti · · · ···· •« ··· ·· ti
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-F | 3-F | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-F | 6-F | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-C1 | 3-C1 | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-C1 | 6-C1 | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CI | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 3-Me | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 6-Me | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
• · » ·
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 2-CONH2 | 6-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-CONHMe | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOEt | 3-CONHEt | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-iPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-iPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
• · · · • · · ♦ · » · · · 9
9 9
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-iBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-iBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-sBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-sBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-tBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-tBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
«4*4 · · * · • · · ···· » * · • ·· · » t> · « · · · · ··«· «·· · · · ,» v. · i. ·».
| H | F | SO2CH2COOEt | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | F | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
• « · « »» * « · · > ·« ·«· » · 9 9 · 4 · · · 0*4 ··« ,* .» .· . .· ·»»·
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-CONHMe | H | 1-Al-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOEt | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
Ϊ9
4· ·· ·* · · to « ♦ · » « · · · • to · • to * »· ··· ·
| H | Me | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)2 | H | l-AJ-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| H | Me | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 2-F | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
• ·
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-CFa | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | Me | SO2CH2COOEt | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | Me | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | Me | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | Me | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | Me | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | Me | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 4-F | Me | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 5-F | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 2-C1 | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-C1 | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-C1 | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-C1 | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 2-Br | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-Br | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Br | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Br | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 2-Me | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 3-Me | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-Me | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
• · ···· · · · ·«·· ···· ♦ · · ·· ·
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | Me | SO2CH2COOEt | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | Me | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | Me | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | Me | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | Me | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | Me | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | Me | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
···· ·· · ···· ···· · · · · · ·
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | Me | SO2CH2COOEt | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | Me | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | Me | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | Me | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | Me | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | Me | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | Me | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 2-Et | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-Et | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Et | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Et | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 2-Pr | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-Bu | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Pn | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Hx | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
ftft ftft • ft ftftft· • · ftft • · · 4 • · 4 • ftftft ·
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Meh | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-F | 3-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-F | 5-F | l-AÍ-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-F | 6-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-C1 | 3-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-C1 | 6-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 3-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 6-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-C1 | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
• · · « · ·
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-Me | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-Me | 5-CONHHx | l-AI-Pip<4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 2-CONH2 | 6-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-CONHMe | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOEt | 3-CONHEt | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOPr | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOBu | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOPn | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOHx | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2(CH2)2COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2(CH2)3COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2(CH2)4COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2(CH2)5COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2(CH2)6COOEt | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOH | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | so2ch2cooh | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | so2ch2cooh | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | so2ch2cooh | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOH | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOH | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOH | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOH | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOH | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOH | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-iPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-iPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-iBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-iBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-sBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-sBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-tBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-tBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | so2ch2cooh | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
»
·· ·< ·· · ·····*
| 1976 | Η | Η | SO2CH2COOH | 2-COOMe | H | l-AJ-Pip(4) |
| 1977 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1978 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 1979 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 1980 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 1981 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 1982 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 1983 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 1984 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 1985 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 1986 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 1987 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 1988 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1989 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1990 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1991 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 1992 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 1993 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 1994 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1995 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1996 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 1997 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 1998 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 1999 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 2000 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-F | 3-F | l-AI-Pip(4) |
| 2001 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 2002 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-F | 6-F | l-AI-Pip(4) |
| 2003 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 2004 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-C1 | 3-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 2005 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 2006 | Η | Η | so2ch2cooh | 2-C1 | 6-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 2007 | Η | Η | so2ch2cooh | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
V* » 9 * · ·»»* » - «9
9*9« 99 9 «999 · 9 9 ·« ♦ 99 *
9 9 9 »99 · f* · · » 9 a · • 9 9 9 9 9
| 2008 | H | H | SO2CH2COOH | 2-Me | 3-Me | l-AI-Pip(4) |
| 2009 | H | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 2010 | H | H | so2ch2cooh | 2-Me | 6-Me | l-AI-Pip(4) |
| 2011 | H | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 2012 | H | H | so2ch2cooh | 2-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 2013 | H | H | so2ch2cooh | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 2014 | H | H | so2ch2cooh | 3-C1 | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 2015 | H | H | so2ch2cooh | 3-C1 | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 2016 | H | H | so2ch2cooh | 3-C1 | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| 2017 | H | H | SO2CH2COOH | 3-C1 | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| 2018 | H | H | SO2CH2COOH | 3-C1 | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| 2019 | H | H | so2ch2cooh | 3-C1 | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| 2020 | H | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 2021 | H | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 2022 | H | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 2023 | H | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| 2024 | H | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| 2025 | H | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| 2026 | H | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| 2027 | H | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 2028 | H | H | SO2CH2COOH | 3-Me | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 2029 | H | H | SO2CH2COOH | 3-Me | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 2030 | H | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| 2031 | H | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| 2032 | H | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| 2033 | H | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| 2034 | H | H | so2ch2cooh | 2-CONH2 | 6-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 2035 | H | H | so2ch2cooh | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 2036 | H | H | so2ch2cooh | 3-CONHMe | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 2037 | H | H | so2ch2cooh | 3-CONHEt | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 2038 | H | F | so2ch2cooh | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 2039 | H | F | so2ch2cooh | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
* * ·««· • fr
| Η | F | SO2CH2COOH | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-iPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-iPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-iBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-iBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-sBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-sBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-tBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-tBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-CFa | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOH | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOH | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOH | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | SO2CH2COOH | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | F | so2ch2cooh | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | H | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
• · · · · · · · · · · · · · • · · · ·· · ···· • ti · · · · · ·· · • · · · ··· ··· •· ti· ·· ti ti·····
| 2104 | H | Me | SO2CH2COOH | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 2105 | H | Me | SO2CH2COOH | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 2106 | H | Me | so2ch2cooh | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 2107 | H | Me | so2ch2cooh | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 2108 | H | Me | so2ch2cooh | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 2109 | H | Me | so2ch2cooh | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 2110 | H | Me | so2ch2cooh | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 2111 | H | Me | so2ch2cooh | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 2112 | H | Me | so2ch2cooh | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 2113 | H | Me | SO2CH2COOH | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 2114 | H | Me | SO2CH2COOH | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 2115 | H | Me | so2ch2cooh | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 2116 | H | Me | so2ch2cooh | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 2117 | H | Me | SO2CH2COOH | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 2118 | H | Me | SO2CH2COOH | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 2119 | H | Me | so2ch2cooh | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 2120 | H | Me | so2ch2cooh | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 2121 | H | Me | SO2CH2COOH | 3-CFa | H | l-AI-Pip(4) |
| 2122 | H | Me | SO2CH2COOH | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 2123 | H | Me | so2ch2cooh | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 2124 | H | Me | so2ch2cooh | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 2125 | H | Me | so2ch2cooh | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 2126 | H | Me | so2ch2cooh | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 2127 | H | Me | so2ch2cooh | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 2128 | H | Me | so2ch2cooh | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 2129 | H | Me | so2ch2cooh | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 2130 | H | Me | so2ch2cooh | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 2131 | H | Me | so2ch2cooh | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 2132 | H | Me | so2ch2cooh | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 2133 | H | Me | so2ch2cooh | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 2134 | H | Me | so2ch2cooh | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 2135 | H | Me | so2ch2cooh | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOH | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOH | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOH | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOH | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | SO2CH2COOH | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Me | so2ch2cooh | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2CH2COOH | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2CH2COOH | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2CH2COOH | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2CH2COOH | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2CH2COOH | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2CH2COOH | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2CH2COOH | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2CH2COOH | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2CH2COOH | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | SO2CH2COOH | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-F | H | so2ch2cooh | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 2-Me | H | so2ch2cooh | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 3-Me | H | so2ch2cooh | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 4-Me | H | so2ch2cooh | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
• · • · · ·
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | SO2CH2COOH | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 5-Me | H | so2ch2cooh | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-Me | H | so2ch2cooh | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | H | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
·· · ·
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-F | 3-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-F | 6-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-C1 | 3-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 2-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 2-C1 | 6-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Me | 3-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Me | 6-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
to « • · ···· ·« ·· • · · · · · • · ·· · ···· ··· ···
....... ......
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-C1 | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-C1 | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-C1 | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-C1 | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-C1 | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-C1 | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 2-Me | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-Me | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-Me | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-Me | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 2-CONH2 | 6-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | so2ch2cooh | 3-CONHMe | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOH | 3-CONHEt | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2(CH2)2COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2(CH2)3COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2(CH2)4COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2(CH2)5COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2(CH2)6COOH | H | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOMe | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| H | H | SO2CH2COOMe | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
. _ _ ···· ··· ·«* 100 ·· ·· ·· · ......
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-iPr | H | 1-Al-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-iPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-iBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-iBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-sBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-sBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-tBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-tBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
* · • · · · • · » · • · · * • » · · · · « · «
101
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-CON(Meh | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-F | 3-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-F | 6-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-C1 | 3-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
* · · » • * · ·
102
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-C1 | 6-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Me | 3-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Me | 6-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 2-CONH2 | 6-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-CONHMe | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| Η | Η | SO2CH2COOMe | 3-CONHEt | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
• · · · · · ·
103 .......
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-F | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-C1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Br | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-1 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Me | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Pr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-iPr | H | l-AJ-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-iPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Bu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-iBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-iBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-sBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-sBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-tBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-tBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Pn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Hx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-CF3 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-OMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-OEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-COOH | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-COOMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-COOEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-COOPr | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-COOBu | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-COOPn | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-COOHx | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-CONH2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-CONHMe | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-CONHEt | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-CON(Me)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-CON(Me)Et | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-CON(Et)2 | H | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-F | 3-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-F | 6-F | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-F | 5-F | l-AI-Pip(4) |
• · fr · · » * · ·· ♦ ·
4 ·
105 • · 4 · · ·
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-C1 | 3-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-C1 | 6-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-C1 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Me | 3-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Me | 6-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-Me | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-C1 | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-Me | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONHPr | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONHBu | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONHPn | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-Me | 5-CONHHx | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 2-CONH2 | 6-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
| 6-OH | H | SO2CH2COOMe | 3-CONH2 | 5-CONH2 | l-AI-Pip(4) |
2552 6-OH H SO2CH2COOMe
2553 6-OH H SO2CH2COOMe • * · ·
| ···* · * · ··. | ||
| 106 ” ·· | ·· · · » | • · · · |
| 3-CONHMe | 5-CONHMe | l-AI-Pip(4) |
| 3-CONHEt | 5-CONHEt | l-AI-Pip(4) |
Příkladem výhodných sloučenin jsou sloučeniny číslo 83, 90, 93, 101, 137, 140, 142, 148, 177, 237, 297, 358, 478, 542, 663, 668, 788, 849, 864, 948, 1014, 1080, 1220, 1280, 1408, 1410, 1411, 1412, 1413, 1414, 1415,
| 1416, | 1419, | 1420, | 1422, | 1424, | 1426, | 1434, | 1440, | 1442, | 1448, | 1450, | 1460, |
| 1462, | 1466, | 1474, | 1478, | 1482, | 1484, | 1492, | 1498, | 1509, | 1513, | 1539, | 1638, |
| 1711, | 1771, | 1839, | 1843, | 1849, | 1881, | 1939, | 1941, | 1943, | 1945, | 1949, | 1951, |
| 1955, | 1963, | 1969, | 1971, | 1975, | 1977, | 1979, | 1989, | 1991, | 1995, | 2003, | 2007, |
| 2011, | 2013, | 2027, | 2038, | 2040, | 2042, | 2044, | 2048, | 2054, | 2068, | 2070, | 2076, |
2078, 2088, 2094, 2109, 2208, 2262, 2266, 2272, 2304 nebo 2353.
Příkladem výhodnějších sloučenin jsou sloučeniny číslo 90, 137,
177, 237, 297, 358, 478, 542, 663, 668, 788, 849, 864, 948, 1014, 1080, 1408,
| 1410, | 1412, | 1414, | 1416, | 1419, | 1420, | 1426, | 1440, | 1442, | 1450, | 1460, | 1462, |
| 1466, | 1474, | 1478, | 1482, | 1484, | 1492, | 1498, | 1509, | 1513, | 1638, | 1711, | 1771, |
| 1839, | 1843, | 1849, | 1881, | 1939, | 1941, | 1943, | 1945, | 1949, | 1951, | 1955, | 1969, |
| 1971, | 1975, | 1979, | 1989, | 1991, | 1995, | 2003, | 2007, | 2011, | 2013, | 2027, | 2038, |
2040, 2042, 2094, 2208, 2262, 2266, 2272 nebo 2304.
Příkladem ještě výhodnějších sloučenin jsou sloučeniny číslo 668,
849, 1014, 1410, 1412, 1414, 1420, 1426, 1440, 1442, 1450, 1460, 1462,
1466, 1474, 1478, 1482, 1484, 1498, 1509, 1839, 1843, 1939, 1941, 1943,
1945, 1949, 1955, 1969, 1971, 1975, 1979, 1989, 1991, 1995, 2003, 2007,
2011, 2013, 2027 nebo 2038.
Příkladem nej výhodnějších sloučenin jsou sloučeniny číslo 1410: ethyl-jV-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenylj-A',-f3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát,
1414: ethy 1 —ΛΛ- [4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-Ař-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát,
1420: ethyl—7V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-methylfenyl]-
to to to · · · to to ··» toto • «· · ·· β • » * ·*·
107 • * ·· ·*··
-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetát,
1460: ethyl-yV-[4-(l-acetimidoylpipcridin-4-yloxy)-3-karbamoyl fenyl]-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát,
1939: A-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-y]oxy)fenyl]-;V-[3-(3-ami dinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyloctová kyselina,
1941: TV-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-fluorfenyl]-jV-[3-(3
-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoyloctová kyselina,
1943: 7V-[4-(l -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-jV-[3
-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyloctová kyselina,
1949: TV-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-methylfenyl]-N-[3
-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyloctová kyselina,
1969: N- [4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethyl fenyl]-TT-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyloctová kyselina,
1989: ;V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]-A
-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyloctová kyselina,
2003: ethyl-/V-[4-(l -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-di chlor fenyl]-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát,
2007: N- [4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dichlorfenyl] -N
-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyloctová kyselina nebo
2038: 7/-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-jY-[3-(3-ami dinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]sulfamoyloctová kyselina.
• ’ ·<·<
·· • ·
Λ
108
Sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se snadno připraví následujícími postupy Postup A
Krok A2 v
(I)
109 ·> ·· ·· »·«* «» ·· • · · » * · · · · · · * e 91 ·· * > « * ·*·»···· « · e ··«· ·«· · ř ' ·« ·· · - « ·.··««·
Postup β
(Va)
Krok B2
R3b-X (VII) (Va)
Krok B3
R9-CHO (VIII) (Va)
Krok B4
-►
R10—X (IX) nebo (R10)2o (X)
ti ti • tititi • ti ti · • ti
110 • · ti ti tititi • ti · · titi ti • ti « • · ti ti ti ti
Postup C]
·· ··
111
Postup D]
Ve výše uvedených réakčních schématech R1, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou definované výše; R3a znamená atom vodíku;
• · · · • · · · ··· ···
112 ** ** ” * ······
R3b znamená Ci-Có alkylovou skupinu; Cj-Có alkylovou skupinu substituovanou chráněnou hydroxylovou skupinou nebo (Cj-Cř alkoxy)karbonylovou skupinou; skupinu obecného vzorce II
O tŮ-&coor (ii) kde R7, man jsou definované výše; C7-C15 aralkylovou skupinu; Ci-Có alkylsulfonylovou skupinu; nebo Ci-Có alkylsulfonylovou skupinu substituovanou (Cj-Có alkoxyjkarbonylovou skupinou;
R3c znamená Cj-Cé alkylovou skupinu nebo C7-C15 aralkylovou skupinu;
R3d znamená Ci-Cé alkanoylovou skupinu nebo C2-C6 alkanoylovou skupinu substituovanou chráněnou hydroxylovou skupinou;
R8 je shodný s R6 s výhradou, že pyrrolidinová nebo piperidinová skupina má namísto acetimidoylové skupiny chránící skupinu;
R9 znamená C1-C5 alkylovou skupinu, Có-Ch arylovou skupinu nebo C7-C14 aralkylovou skupinu;
R10 znamená Cj-Cď alkanoylovou skupinu; nebo C2-Cň alkanoylovou skupinu substituovanou chráněnou hydroxylovou skupinou;
R11 znamená Ci-Có alkylovou skupinu;
R12 znamená chránící skupinu pro hydroxylovou skupinu;
R13 je shodný s R1 s výhradou, že libovolná hydroxylová skupina je chráněná; a
X znamená atom halogenu.
“Ci-Có alkylová skupina”, “Cj-Có alkylová skupina substituovaná (Cj-Có alkoxyjkarbonylovou skupinou”, “a skupina obecného vzorce II • ti • ti • ti ti · • ti ti ti • ti · ti ti
113 • tititi ^Xu;coor7 (II) kde R7, man jsou definované výše”, “C7-C15 aralkylová skupina”, “CiCó alkylsulfonylová skupina” a “Ci-Cé alkylsulfonylová skupina substituovaná (Ci-Có alkoxyjkarbonylovou skupinou” v definici pro R t,; “Ci-Cé alkylová skupina” a “C7-C15 aralkylová skupina” v definici pro R c, a “Ci-C6 alkanoylová skupina” v definici pro R a mají shodný význam jako ve výše uvedené definici pro R3.
“Ci-Có alkylová skupina substituovaná chráněnou hydroxylovou skupinou” v definici pro R\ má shodný význam jako ve výše uvedené definici pro R3 s výhradou, že hydroxylová skupina je chráněná.
nonanoylová, nonanoylová, undekanoylová “C2-C6 alkanoylová skupina substituovaná chráněnou hydroxylovou skupinou” v definici pro R3a má shodný význam jako “hydroxyl-C2-C6 alkanoylová skupina” v definici pro R3 s výhradou, že hydroxylová skupina je chráněná.
Hydroxyl-chránící skupiny v “Ci-Cé alkylové skupině substituované chráněnou hydroxylovou skupinou” v definici pro R3b, “C2-C6 alkanoylové skupině substituované chráněnou hydroxylovou skupinou” v definici pro R3d a R10, “hydroxyl-chránící skupině” v definici pro R , a “hydroxyl-chránící skupině” obsažené v R nejsou omezeny, s výhradou, že plní obvyklou funkci hydroxyl-chránící skupiny. Příklady takových chránících skupin zahrnují například alkanoylové skupiny jako je formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, pivaloylová, valerylová, isovalerylová, oktanoylová, dekanoylová, 3-methylnonanoylová, 8-methyl3-ethyloktanoylová, 3,7-dimethyl oktanoylová, dodekanoylová, tridekanoylová, tetradekanoylová, pentadekanoylová, hexadekanoylová,
-methylpentadekanoylová, • · • · • · · ·
114
14-methylpentadekanoylová, 13,13-dimethyltetradekanoylová, heptadekanoylová, 15-methylhexadekanoylová, oktadekanoylová,
1- methylheptadekanoylová, nonadekanoylová, ikosanoylová nebo henikosanoylová skupina; karboxyalkanoylové skupiny jako je sukcinoylová, glutaroylová nebo adipoylová skupina; halogenalkanoylové skupiny jako je chloracetylová, dichloracetylová, trichloracetylová nebo trifluoracetylová skupina; alkoxyalkanoylové skupiny jako je methoxyacetylová skupina; alkenoylové nebo alkynoylové skupiny jako je (£j-2-methyl-2-butenoylová skupina; arylkarbonylové skupiny jako je benzoylová, α-naftoylová nebo β-naftoylová skupina; halogenarylkarbonylové skupiny jako je
2- brombenzoylová nebo 4-chlorbenzoylová skupina; alkylarylkarbonylové skupiny jako je 2,4,6-trimethylbenzoylová nebo 4-toluoylová skupiny; alkoxyarylkarbonylové skupiny jako je
4-anisoylová skupina; karboxyarylkarbonylové skupiny jako je
2- karboxybenzoylová, 3-karboxybenzoylová nebo 4-karboxybenzoylová skupina; nitroarylkarbonylové skupiny jako je 2-nitrobenzoylová nebo 4-nitrobenzoylová skupina; (alkoxykarbonyl)arylkarbonylové skupiny jako je 2-(methoxykarbonyl)benzoylová skupina; arylarylkarbonylové skupiny jako je 4-fenylbenzoylová skupina; tetrahydropyranylové nebo tetrahydrothiopyranylové skupiny jako je tetrahydropyran-2-ylová,
3- bromtetrahydropyran-2-ylová, 4-methoxytetrahydropyran-4-yiová, tetrahydrothiopyran-2-ylová nebo 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-ylová skupina; tetrahydrofuranylové nebo tetrahydrothiofuranylové skupiny jako je tetrahyrofuran-2-ylová nebo tetrahyrothiofuran-2-ylová skupina; alkoxymethylové skupiny jako je methoxymethylová, 1,1-dimethy-l-methoxymethylová, ethoxymethylová, propoxymethylová, isopropoxymethylová, butoxymethylová nebo /erc-butoxymethylová skupina; alkoxyalkoxymethylové skupiny jako je 2-methoxyethoxymethylová skupina; halogenalkoxymethylové skupiny jako je 2,2,2-trichlor115 ethoxymethylová nebo bis(2-chlorethoxy)methylová skupina; alkoxyethylové skupiny jako je 1-ethoxyethylová nebo 1-(isopropoxy)ethylová skupina; halogenethylové skupiny jako je 2,2,2-trichlorethylová skupina; aralkylové skupiny zahrnující 1 až 3 arylové skupiny jako je benzylová, a-naftylmethylová, β-naftylmethylová, difenylmethylová, trifenylmethylová, α-naftyldifenylmethylová nebo 9-anthrylmethylová skupina; aralkylové skupiny kde arylová část je substituovaná jednou nebo více alkylovými, alkoxy-, halogen- nebo kyan-skupinami, jako je
4-methylbenzylová, 2,4,6-trimethylbenzylová, 3,4,5-trimethylbenzylová, 4-methoxybenzylová, 4-methoxyfenyldifenylmethylová, 2-nitrobenzylová, 4-nitrobenzylová, 4-chlorbenzylová, 4-brombenzylová nebo 4-kyanbenzylová skupina; alkoxykarbonylové skupiny jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová nebo isobutoxykarbonylová skupina; halogenalkoxykarbonylové skupiny jako je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina; alkenyloxykarbonylové skupiny jako je vinyloxykarbonylová nebo allyloxykarbonylová skupina; aralkyloxykarbonylové skupiny kde arylová část je výhodně substituovaná 1 nebo 2 alkoxy- nebo nitro-substituenty, jako je benzyloxykarbonylová, 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová, 2-nitrobenzyloxykarbonylová nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina; nebo silylové skupiny jako je trimethylsilylová, triethylsilylová, isopropyldimethylsilylová, terč -buty ldimethyl silylová, methyldiisopropylsi tylová, methyl-di-/erc-butylsilylová, triisopropylsilylová, difenylmethylsilylová, difenylbutylsilylová, difenylisopropylsilylová nebo fenyldiisopropylsilylová skupina.
Výhodné “hydroxyl-chránící skupiny” v “C,-C6 alkylové skupině substituované chráněnou hydroxylovou skupinou” v definici pro R3b, výhodné “hydroxyl-chránící skupiny” v “C2-Cé alkanoylové skupině substituované chráněnou hydroxylovou skupinou” v definici pro R3d a • · • · • · * ·
116
R10 jsou alkanoylové skupiny; a nejvýhodněji acetylová skupina. Výhodné “hydroxyl-chránící skupiny” v definici pro R a R jsou alkoxymethylové skupiny; a nejvýhodněji methoxymethylová skupina.
“Amino-chránící skupiny” v definici pro R nejsou zvláště omezeny s výhradou, že plní obvyklou funkci amino-chránící skupiny. Příklady takových chránících skupin zahrnují například Cj-Cď alkanoylovou skupinu jako je formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, pivaloylová, valerylová, isovalerylová nebo hexanoylová skupina; C1-C4 alkanoylové skupiny substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo C1-C4 alkoxy-skupinami, jako je chloracetylová, dichloracetylová, trichloracetylová, trifluoracetylová,
3- fluorpropionylová, 4,4-dichlorbutyrylová, methoxyacetylová, butoxyacetylová, ethoxypropionylová nebo propoxybutyrylová skupina; C3-C4 alkenoylové nebo alkynoylové skupiny jako je akryloylová, propioloylová, methakryloylová, krotonoylová nebo isokrotonoylová skupina; Có-Cjo arylkarbonylové skupiny výhodně substituované jedním nebo více substituenty vybíranými z atomu halogenu, C1-C4 alkylové skupiny, C1-C4 alkoxy-skupiny, C1-C4 alkoxykarbonylové skupiny, CďCjo arylové skupiny nebo nitroskupiny, jako je benzoylová, a-naftoylová, β-naftoylová, 2-fluorbenzoylová, 2-brombenzoylová, 2,4-dichlorbenzoylová, 6-chIor-a-naftoylová, 4-toluoylová,
4- propylbenzoylová, 4-Zerc-butylbenzoylová, 2,4,6-trimethylbenzoylová,
6-ethyl-a-naftoylová, 4-anisoylová, 4-propoxybenzoylová, 4-terc-butoxybenzoylová, 6-ethoxy-a-naftoylová, 2-ethoxykarbonylbenzoylová, 4 -terč -butoxy karbony lbenzoylová, 6-methoxy karbony 1-a-naftoylová, 4-fenylbenzoylová, 4-fenyl-a-naftoylová, 6-a-naftylbenzoylová, 4-nitrobenzoylová, 2-nitrobenzoylová nebo 6-nitro-a-naftoylová skupina; C1-C4 alkoxykarbonylové skupiny výhodně substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo tri(Ci-C4)alkylsilylovými skupinami, jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová,
117 propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, isobutoxykarbonylová, sek-butoxykarbonylová, terč-butoxykarbonylová, chlormethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, 2-fluorpropoxy kar bony lová, 2-brom-terc-butoxy karbony lová, 2,2-dibrom-řerc-butoxykarbonylová, triethylsilylmethoxy karbony lová, 2-trimethylsilylethoxykarbonylová, 4-tripropylsilylbutoxykarbonylová nebo terc-butyldimethylsilylpropoxykarbonylová skupina; C2-C5 alkenyloxykarbonylové skupiny jako je vinyloxykarbonylová, allyloxykarbonylová, 1,3-butadienyloxykarbonylová nebo 2-pentenyloxykarbonylová skupina; aryldikarbonylové skupiny jako je ftaloylová skupina; aralkylové skupiny jako je benzylová, fenethylová, 3-fenylpropylová, 4-fenylbutylová, a-naftylmethylová, β-naftylmethylová, difenylmethylová, trifenylmethylová, α-naftyldifenylmethylová nebo 9-anthrylmethylová skupina; C7-C15 aralkyloxykarbonylové skupiny výhodně substituované methoxy- nebo nitro-skupinou, jako je benzyloxykarbonylová, (l-fenyl)benzyloxykarbonylová, α-naftylmethyloxy karbony lová, β-nafty lmethyloxy karbony lová, 9-anthryl methyl oxy kar bony lová, /?-methoxybenzyloxykarbonylová nebo 77-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
o
Výhodné amino-chránící skupiny v definici pro R jsou C1-C4 alkanoylová, trifluoracetylová, methoxyacetylová, benzoylová, a-naftoylová, β-naftoylová, anisoylová, nitrobenzoylová, C1-C4 alkoxykar bony lová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, triethylsilylmethoxykarbonylová, 2-trimethyl sily lethoxykarbony lová, vinyloxykarbonylová, allyloxykarbonylová, ftaloylová, benzylová, benzyloxykarbonylová nebo nitrobenzyloxykarbonylová skupina; výhodněji formylová, acetylová, benzoylová, 4-anisoylová, 4-nitrobenzoylová, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, butoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová, ftaloylová, benzylová, benzyloxykarbonylová nebo /7-nitrobenzyloxykarbonylová skupina; a nejvýhodněji /erc-butoxykarbonylová skupina.
118 “C1-C5 alkylová skupina” v definici pro R9 je například alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, seÁ>butylová, terc-butylová, pentylová, isopentylová, 2-methylbutylová, neopentylová nebo 1-ethylpropylová skupina; výhodně C1-C3 alkylová skupina; a výhodněji methylová, ethylová nebo propylová skupina.
“Có-Ch arylová skupina” v definici pro R9 je aromatický uhlovodíkový kruh obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, jako je fenylová, indenylová, naftylová, fenanthrenylová nebo anthracenylová skupina; výhodně fenylová nebo naftylová skupina; a výhodněji fenylová skupina.
“C7-C14 aralkylová skupina” v definici pro R9 je například C|C5 alkylová skupina připojená k 1 nebo 2 aromatickým uhlovodíkovým kruhům obsahujícím 6 až 10 atomů uhlíku, a má celkem 7 až 14 atomů uhlíku, jako je benzylová, α-naftylmethylová, indenylmethylová, difenylmethylová, 2-fenethylová, 2-a-naftylethylová, 3-fenylpropylová, 3-a-naftylpropylová, fenylbutylová, 4-a-naftylbutylová nebo 5-fenylpentylová skupina; výhodně benzylová, α-naftylmethylová, difenylmethylová nebo 2-fenethylová skupina; výhodněji benzylová nebo 2-fenethylová skupina; a nejvýhodněji benzylová skupina.
“Ci-Có alkanoylová skupina” v definici pro R10 je například alkanoylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, pivaloylová, valerylová, isovalerylová nebo hexanoylová skupina; výhodně C1-C4 alkanoylová skupina; a nejvýhodněji acetylová skupina.
“C2-C6 alkanoylová” část“ C2-C6 alkanoylové skupiny substituované chráněnou hydroxylovou skupinou” v definici pro R10 je alkanoylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jak se popisuje výše pro “Cj-Có alkanoylovou • · skupinu”; výhodně C2-C4 alkanoylová skupina; a nejvýhodněji acetylová skupina.
“Ci-Có alkylová skupina” v definici pro R11 je například alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, se£-butylová, Zerc-butylová, pentylová, isopentylová, 2-methylbutylová, neopentylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 4-methylpentylová, 3-methylpentylová, 2-methylpentylová, 1-methylpentylová, 3,3-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 1,1-dimethy lbutylová, 1,2-dimethy lbutylová, 1,3-dimethylbutylová, 2,3-dimethylbutylová nebo 2-ethylbutylová skupina; výhodně C1-C4 alkylová skupina; výhodněji methylová nebo ethylová skupina; a nejvýhodněji ethylová skupina.
“Atom halogenu” v definici pro X je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Sloučenina obecného vzorce I se připraví postupem A.
V kroku Al se sloučenina obecného vzorce V připraví kondenzací sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV v přítomnosti fosfinového derivátu a azosloučeniny v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo používané v kroku Al není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chlorform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)-dimethyl ether; výhodně alifatický uhlovodík, • ·
120 aromatický uhlovodík, halogenovaný uhlovodík nebo ether, výhodněji halogenovaný uhlovodík (dichlormethan) nebo ether (obzvláště diethylether nebo tetrahydrofuran).
Fosfinový derivát používaný v kroku Al je například tri-CjCó-alkylfosfin jako je trimethylfosfin, triethylfosfin, tripropylfosfin, tributylfosfin, tripentylfosfin nebo trihexylfosfin; tri-Có-Cio-arylfosfin jako je trifenylfosfin, triindenylfosfin nebo trinaftylfosfin; nebo tri-CóCio-aryl fosfin substituovaný C1-C4 alkylovou skupinou jako je tolyldifenylfosfin, tritolylfosfin, trimesitylfosfin, tributylfenylfosfin nebo tri-(6-ethyl-2-naftyl)fosfin; výhodně tri-Ci-Cé-alkylfosfin (obzvláště trimethylfosfin, triethylfosfin. tripropylfosfin nebo tributylfosfin) nebo tri-Có-C 1 o-arylfosfin (obzvláště trifenylfosfin, triindenylfosfin nebo trinaftylfosfin); a výhodněji tributylfosfin nebo trifenylfosfin.
Azosloučenina používaná v kroku Al je například azodikarbonyldipiperidin, nebo di-Ci-C4-alkyl-azodikarboxylát jako je dimethyl-azodikarboxylát, diethyl-azodikarboxylát, dipropyl-azodikarboxylát nebo dibutyl-azodikarboxylát; výhodně azodikarbonyldipiperidin, dimethyl-azodikarboxylát nebo diethyl-azodikarboxylát.
Reakční teplota používaná v kroku Al se liší v závislosti na povaze výchozího materiálu a činidel, obvykle se pohybuje mezi -50°C a 100°C, a výhodně mezi 0°C a 60°C.
Reakční doba používaná v kroku Al se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 24 hodiny, a výhodně v rozmezí 10 minut až 6 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku Al isoluje obvyklým způsobem. Pokud se například v reakční směsi vyskytují nerozpustné látky, reakční směs se po ukončení reakce zfiltruje a filtrát se zahustí za vzniku požadovaného produktu; nebo se po reakci rozpouštědlo odpaří, zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou • * • · · ·
121 nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt se, pokud je zapotřebí, dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
V kroku A2 se sloučenina obecného vzorce I připraví odpovídající kombinací následujících reakcí:
(a) konverze kyan-skupiny na amidino-skupinu, (b) odstranění chránící skupiny z chráněné amino-skupiny, a (c) konverze aminoskupiny na acetimidoylovou skupinu; a pokud je žádoucí, (d) hydrolýza libovolné esterové skupiny, a (e) odstranění chránící skupiny z libovolné chráněné hydroxylové skupiny.
Klíčová reakce (a), což je konverze kyan-skupiny na amidinoskupinu, se provádí následujícími obvyklými způsoby:
(1) amonolýzou intermediátové imino-ether-sloučeniny, která se získá reakcí výchozí látky s alkoholem v přítomnosti kyseliny, v inertním rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouštědla (výhodně v inertním rozpouštědle) nebo (2) hydrogenolýzou intermediátové amidoximové sloučeniny, která se získá reakcí výchozí látky s hydroxylaminovou sloučeninou v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle.
Reakce (a)(l) je dvoustupňová. V prvním kroku se reakcí nitrilu s alkoholem v přítomnosti kyseliny získá iminoetherový derivát.
Inertní rozpouštědlo používané v prvním kroku reakce (a)(l) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo
122
xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; keton jako je aceton nebo methyl-ethyl-keton; ester jako je methyl-acetát nebo ethylacetát; nitro-sloučeninu jako je nitromethan; amid jako je formamid, N, //-dimethylformamid, N, jV-dimethylacetamid nebo jV-methyl-2-pyrrolidinon; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; nebo jejich směsi; výhodně aromatický uhlovodík (obzvláště benzen) nebo halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan); a nejvýhodněji halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan).
Tato reakce se provádí v nadbytku alkoholu jako činidla i rozpouštědla, a obvykle se provádí v alkoholu s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci. Příklady takového alkoholu zahrnují methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol nebo podobně, výhodně methanol nebo ethanol.
Kyselina používaná v prvním kroku reakce (a)(l) je minerální kyselina jako je chlorovodík, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná; sulfonová kyselina jako je methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina nebo /7-toluensulfonová kyselina; nebo Lewisovská kyselina jako je bortrifluorid, chlorid hlinitý, chlorid železitý, chlorid zinečnatý, chlorid měďnatý nebo podobně; výhodně minerální kyselina nebo Lewisovská kyselina; a nejvýhodněji chlorovodík.
Reakční teplota používaná v prvním kroku reakce (a)(l) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje v rozmezí -10°C a 100°C, a výhodně je mezi 0°C a 50°C.
tm
123 .......
Reakční doba používaná v prvním kroku reakce (a)( 1) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 48 hodin, a výhodně 1 až 1 5 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z prvního kroku reakce (a)(l) isoluje obvyklým způsobem (například odpařením rozpouštědla). V některých případech se reakční produkt používá v následujícím reakčním kroku bez izolace nebo čištění.
Druhým krokem reakce (a)(l) je amonolýza imino-etherderivátu získaného v prvním kroku. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti amonné sloučeniny v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo používané v druhém kroku reakce (a)(l) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; vodu; nebo směsi vody a alkoholu; výhodně methanol, ethanol, vodu, vodný methanol nebo vodný ethanol; a nejvýhodněji vodný methanol nebo vodný ethanol.
Amonná sloučenina, tzn. zdroj amonného iontu, používaná v druhém kroku reakce (a)( 1), je například vodný roztok amoniaku, chlorid amonný, uhličitan amonný nebo jejich směsi; výhodně chlorid amonný.
PH reakční směsi v druhém kroku reakce (a)(l) je neutrální nebo slabě bazické; výhodně 7 až 9, upravené vodným roztokem amoniaku nebo kyselinou chlorovodíkovou.
Reakční teplota v druhém kroku reakce (a)(l) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 100°C, a výhodně je mezi 0°C a 50°C.
Reakční doba v druhém kroku reakce (a)(l) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 48 hodin, a výhodně 1 až 15 hodin.
» · · · * ·
124 • · ·4 • · · · · · • » ·« 9 « • · · · « * 9 9 99 99
99 • · · » · • · · ·
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z druhého kroku reakce (a)(l) isoluje obvyklým způsobem. Po ukončení reakce se například rozpouštědlo z reakční směsi odpaří za vzniku požadovaného produktu; nebo se po ukončení reakce reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Reakce (a)(2) je dvoustupňová. V prvním kroku se reakcí nitrilu s hydroxylaminovou sloučeninou v inertním rozpouštědle, pokud je žádoucí, v přítomnosti báze, získá amidoximový derivát.
Inertní rozpouštědlo použité v prvním kroku reakce (a)(2) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; keton jako je aceton nebo methyl-ethyl-keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; amid jako je formamid, N, yV-dimethylformamid, yV.jV-dimethylacetamid nebo /f-methy 1-2-pyrrolidinon; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; nebo vodu; výhodně alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol).
• * ftftft· ft ft
125 • ftft » » ftftft·
Hydroxylaminová sloučenina použitá v prvním kroku reakce (a)(2) je vodný roztok hydroxylaminu, roztok hydroxylaminu v organickém rozpouštědle nebo jeho kyselá adiční sůl.
Báze použitá v prvním kroku reakce (a)(2) není zvláště omezena s výhradou, že pokud se v tomto kroku použije kyselá adiční sůl hydroxylaminu, báze ji může neutralizovat (pokud se přímo použije roztok hydroxylaminu, použití báze není vždy nezbytné). Příklady takové báze zahrnují uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; octan alkalického kovu jako je octan sodný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; nebo organické báze jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, tV-methylmorfolin, pyridin, 4-(A, 7V-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin, A/N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); výhodně uhličitan alkalického kovu (obzvláště uhličitan sodný) nebo alkoxid alkalického kovu (obzvláště terc-butoxid draselný).
Reakčni teplota v prvním kroku reakce (a)(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje v rozmezí 0°C a 150°C, a výhodně je mezi 50°C a 100°C.
Reakčni doba v prvním kroku reakce (a)(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakčni teplotě. Obvykle je v rozmezí 1 hodina až 24 hodiny, a výhodně 5 až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z prvního kroku reakce (a)(2) isoluje obvyklým způsobem (například odpařením rozpouštědla). V některých případech se reakčni produkt používá v následujícím reakčním kroku bez izolace nebo čištění.
to* ·*··
126 to · toto • » » · · ·· • to »« « · • · t · * • · · · · · •to »· »· »* »to • to ·
Druhý krok reakce (a)(2) je hydrogenolýza amidoximové sloučeniny získané v prvním kroku. Před touto reakcí se hydroxy-skupina převede na odstupující skupinu, obvykle se používá acetylová skupina. Acetylace se obvykle provádí s použitím acet-anhydridu v kyselině octové, pokud je zapotřebí, reakce se provádí v rozpouštědle.
Rozpouštědlo používané při acetylační reakci není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; keton jako je aceton nebo methyl-ethyl-keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nebo nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan) nebo ether (obzvláště tetrahydrofuran).
Reakční teplota acetylace se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje mezi 0°C a 150°C, a výhodně je mezi 10°C a 50°C.
Reakční doba acetylace se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 1 až 24 hodiny, a výhodně 5 až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt acetylační reakce isoluje obvyklým způsobem (například odpařením rozpouštědla po ukončení reakce). V některých případech se reakční produkt používá v následujícím reakčním kroku bez izolace nebo čištění.
Hydrogenolýza amidoximové sloučeniny (v případě acetylované hydroxylové skupiny, deacetylace) se provádí beze změny rozpouštědla nebo, pokud je žádoucí, rozpouštědlo se z reakční směsi • · 9*9*
127
X · ««
9 · » 9 >
• * ·· 9 9 • t « 9 9 1 9 • 9 9 9 9 9 ·· ·· ·· ·· • 9 9 9 • í 9 • 99 >
• · ·· 99·· odpaří, zbytek se rozpustí v inertním rozpouštědle a poté se hydrogenolýza také provádí v rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité v druhém kroku reakce (a)(2) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; keton jako je aceton nebo methyl-ethyl-keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; amid jako je formamid, N, /V-dimethylformamid, N, TV-dimethylacetamid nebo ÝV-methyl-2-pyrrolidinon; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; karboxylovou kyselinu jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová; vodu; nebo jejich směsi; výhodně alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol), kyselinu octovou nebo jejich směsi.
Katalyzátor používaný při hydrogenolýze není zvláště omezen s výhradou, že se obvykle používá při katalytické redukci. Příklady takových katalyzátorů zahrnují palladiovou čerň, palladium na uhlí, hydroxid palladia, hydroxid palladia na uhlí, Raneyův nikl, rhodiumaluminum-oxid, palladium-barium-sulfát, oxid platiny nebo platinovou čerň; výhodně palladium na uhlí.
Reakční teplota v druhém kroku reakce (a)(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 100°C, a výhodně je mezi 0°C a 80°C.
Reakční doba v druhém kroku reakce (a)(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 1 až 24 hodiny, a výhodně 5 až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt v druhém kroku reakce (a)(2) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs pro odstranění katalyzátoru zfiltruje, filtrát se zahustí za vzniku požadovaného produktu, nebo se po ukončení reakce reakční směs pro odstranění katalyzátoru zfiltruje, filtrát se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethylacetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Klíčová reakce, reakce (b), tedy odstranění chránícící skupiny z chráněné amino-skupiny, se provádí následujícími postupy odborníkům v oboru známými.
Pokud je amino-chránící skupina formylová, acetylová, benzoylová, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, /erc-butoxykarbonylová, 2-trimethylsilylethoxykarbonylová, 2-brom-/erc-butoxykarbonylová, 2,2-dibrom-íerc-butoxykarbonylová, vinyloxykarbonylová, benzyl oxy karbonyl o vá, (1 -fenyljbenzyloxykarbonylová, 9-anthrylmethyloxykarbonylová, 77-methoxybenzyloxykarbonylová nebo /?-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, odstranění chránící skupiny se provádí reakcí s kyselinou v inertním rozpouštědle nebo ve vodném rozpouštědle. V některých případech se získá kyselá adiční sůl požadované sloučeniny.
Kyselina použitá v kroku (b) je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková nebo trifluoroctová kyselina; výhodně kyselina
129’..
• · · • · · · · · chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková nebo trifluoroctová kyselina.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku (b) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethyl-ether; ester jako je methyl-acetát nebo ethyl-acetát; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol nebo butanol; amid jako je formamid, TV,//-dimethylformamid, //,//-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; alifatickou kyselinu jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová; vodu; nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; výhodně halogenovaný uhlovodík, ether, alkohol, alifatickou kyselinu nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; a výhodněji halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan), ether (obzvláště tetrahydrofuran nebo dioxan), alifatickou kyselinu (obzvláště kyselina octová), alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol), vodu nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel.
Reakční teplota při kroku (b) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, rozpouštědla a kyseliny, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 150°C, a výhodně je mezi 0°C a 100°C.
Reakční doba kroku (b) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, rozpouštědla a kyseliny. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 48 hodin, a výhodně 10 minut až 15 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku (b) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce sraženina z • ·· · · · ·· ·· *
Λ ζ-, · ·· · · ·· * ··
130 ·· ·» ·· · ......
reakční směsi zfiltruje, pokud je zapotřebí, neutralizuje v rozpouštědle, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se suší za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po ukončení reakce reakční směs nalije do vody, v případě potřeby neutralizuje, a výsledná směs se extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou (například benzen, ether, ethylacetát nebo podobně), extrakt obsahující požadovanou sloučeninu se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Pokud je amino-chránící skupina alkanoylová, arylkarbonylová, alkoxykarbonylové, alkenyloxykarbonylová, aryldikarbonylová, aralkylové nebo aralkyloxykarbonylová skupina, odstranění chránící skupiny se provádí reakcí s bází v inertním rozpouštědle nebo ve vodném rozpouštědle.
Báze použitá v kroku (b) je například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, Zerc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; merkaptan alkalického kovu jako je methyl-merkaptan sodný nebo ethyl-merkaptan sodný; nebo organická báze jako je hydrazin, methylamin, dimethylamin, ethylamin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, A-methylmorfolin, pyridin, 4-(JV, /V-dimethylamino)pyridin, N, A-dimethylanilin, A0/V-di ethyl anilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); výhodně uhličitan alkalického kovu (obzvláště uhličitan sodný nebo • · • · · · • · uhličitan draselný), hydroxid alkalického kovu (obzvláště hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), alkoxid alkalického kovu (obzvláště methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid draselný) nebo organická báze (obzvláště hydrazin nebo methylamin).
Inertní rozpouštědlo použité v kroku (b) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethyl-ether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol nebo butanol; amid jako je formamid, 77,jV-dimethylformamid, jV,7V-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; vodu; nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; výhodně halogenovaný uhlovodík, ether, alkohol, nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; a výhodněji ether (obzvláště tetrahydrofuran nebo dioxan), alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol) nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel.
Reakční teplota při kroku (b) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, báze a rozpouštědla, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 50°C, a výhodně je -5°C až 10°C.
Reakční doba kroku (b) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, báze a rozpouštědla. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 20 hodin, a výhodně 10 minut až 3 hodiny.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku (b) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce sraženina z reakční směsi zfiltruje, pokud je zapotřebí neutralizuje v rozpouštědle, rozpouštědlo se odpaří za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po • · · · ukončení reakce reakční směs nalije do vody, pH výsledné směsi se upraví, sraženina se zfiltruje za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po neutralizaci výsledná směs extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt obsahující požadovanou sloučeninu se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Pokud je amino-chránící skupina Zerc-butoxykarbonylová skupina, odstranění chránící skupiny se také provádí reakcí se silylovou sloučeninou nebo Lewisovskou kyselinou v inertním rozpouštědle.
Silylová sloučenina používaná v kroku (b) je například trimethylsilyl-chlorid, trimethylsilyl-jodid nebo trimethylsilyltrifluormethansulfonát.
Lewisovská kyselina používaná v kroku (b) je například chlorid hlinitý.
Rozpouštědlo použité v kroku (b) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform nebo chlorid uhličitý; ether jako je diethyl-ether, tetrahydrofuran nebo dioxan; nebo nitril jako je acetonitril; výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan nebo chloroform) nebo nitril (obzvláště acetonitril).
Reakční teplota při kroku (b) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel a rozpouštědla, obvykle se pohybuje mezi -20°C a 100°C, a výhodně je 0°C až 50°C.
Reakční doba kroku (b) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, rozpouštědla, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 3 hodiny.
• · • · · · • ·
133’
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku (b) isoluje obvyklým způsobem. Například se do reakční směsi po oddestilování rozpouštědla přidá voda, výsledná směs se alkalizuje a poté zfiltruje za vzniku požadované sloučeniny; nebo se výsledná směs po alkalizaci extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt obsahující požadovanou sloučeninu se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Pokud je amino-chránící skupina allyloxykarbonylová skupina, odstranění chránící skupiny se provádí způsobem podobným katalytické redukci aralkylové skupiny. Allyloxykarbonylová skupina se odstraní například palladiem a trifenylfosfinem nebo tetrakarbonyl-niklem.
Pokud je amino-chránící skupina aralkylová skupina nebo C7Cn aralkyloxykarbonylová skupina, odstranění chránící skupiny se provádí reakcí s redukčním činidlem (výhodně katalytickou redukcí v přítomnosti katalyzátoru) nebo reakcí s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo používané při odstranění chránící skupiny katalytickou redukcí není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě průběh reakce. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan nebo cyklohexan; aromatický uhlovodík jako je toluen, benzen nebo xylen; ether jako je diethyl-ether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ester jako je ethyl-acetát nebo propylacetát; alkohol jako je methanol, ethanol nebo 2-propanol; alifatickou kyselinu jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová; nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; výhodně alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík, ether, ester, alkohol, alifatickou kyselinu nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; a výhodněji alkohol • · · · • · ♦ · • · · · • · · · • · · ·
134’··’ ’··’ (obzvláště methanol nebo ethanol), alifatickou kyselinu (obzvláště kyselina mravenčí nebo kyselina octová) nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel.
Katalyzátor používaný při hydrogenolýze není zvláště omezen s výhradou, že se obvykle používá při katalytické redukci. Příklady takových katalyzátorů zahrnují palladium na uhlí, Raneyův nikl, rhodium-aluminum-oxid nebo palladium-barium-sulfát; výhodně palladium na uhlí nebo Raneyův nikl.
Tlak používaný při hydrogenolýze není zvláště omezen a pohybuje se obvykle v rozmezí 101,325 až 1013,25 kPa (1 až 10 atmosfér); výhodně 101,325 kPa (1 atmosféra).
Reakční teplota při hydrogenolýze se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědla a redukčního činidla, obvykle se pohybuje mezi 0°C a 100°C, a výhodně je 10°C až 50°C.
Reakční doba hydrogenolýzy se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědla, redukčního činidla a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 15 minut až 24 hodiny, a výhodně 30 minut až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt hydrogenolýzy isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs pro odstranění katalyzátoru zfiltruje, filtrát se zahustí, nalije do vody, a vodná vrstva se alkalizuje a sraženina se zfiltruje za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po alkalizaci výsledná směs extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou (například benzen, ether, ethylacetát nebo podobně), extrakt obsahující požadovanou sloučeninu se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
• · · • · ·· ·«
• · · • · · · · ·
13á
Inertní rozpouštědlo použité při oxidačním odstranění chránící skupiny není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě průběh reakce. Příklady takových rozpouštědel zahrnují keton jako je aceton; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform nebo chlorid uhličitý; nitril jako je acetonitril; ether jako je diethyl-ether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amid jako je N, jV-dimethylformamid, A, ŤV-dimethylacetamid, hexamethylfosfortriamid; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; výhodně keton, halogenovaný uhlovodík, nitril, ether, amid, sulfoxid nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; a výhodněji keton (obzvláště aceton), halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan), nitril (obzvláště acetonitril), amid (obzvláště hexamethylfosfortriamid), sulfoxid (obzvláště dimethyl-sulfoxid) nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel.
Oxidační činidlo používané při oxidaci je například peroxosíran draselný, peroxosíran sodný, dusičnan ceričito-amonný (CAN) nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyan-/?-benzochinon (DDQ); výhodně CAN nebo DDQ.
Reakční teplota oxidace se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědla a oxidačního činidla, obvykle se pohybuje mezi 0°C a 150°C, a výhodně je 10°C až 50°C.
Reakční doba oxidace se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědla a oxidačního činidla. Obvykle je v rozmezí 15 minut až 24 hodiny, a výhodně 30 minut až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt oxidace isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce směs pro odstranění oxidačního činidla zfiltruje, filtrát se zahustí, nalije do vody, vodná vrstva se alkalizuje a sraženina se zfiltruje za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po alkalizaci výsledná směs extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou (například benzen, ether, ethyl• · · · acetát nebo podobně), extrakt obsahující požadovanou sloučeninu se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Klíčová reakce (c), konverze amino-skupiny na acetimidoylovou skupinu, se provádí reakcí výchozí látky s ethyl-acetimidátem nebo ethyl-acetimidát-hydrochloridem (výhodně ethyl-acetimidát-hydrochloridem) v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze).
Inertní rozpouštědlo použité v kroku (c) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; keton jako je aceton nebo methylethyl-keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; amid jako je formamid, N, jV-dimethylformamid, N, jV-dimethylacetamid nebo X-methyl-2-pyrrolidinon; nebo sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; výhodně alkohol (obzvláště ethanol).
Báze použitá v kroku (c) je například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo • · ·· • · · · ♦ « »·
137 hydroxid lithný; nebo organická báze jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, Λ^-methylmorfolin, pyridin, 4-(tV, jV-dimethylaminojpyridin, jV,//-dimethylanilin, //.ŤV-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5,4.0]undec-7-en (DBU); výhodně uhličitan alkalického kovu (obzvláště uhličitan sodný nebo uhličitan draselný) nebo organická báze (obzvláště triethylamin).
Reakční teplota při kroku (c) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidla, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 100°C, a výhodně je 0°C až 50°C.
Reakční doba kroku (c) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidla, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 1 až 48 hodin, a výhodně 5 až 15 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku (c) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs zahustí za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po ukončení reakce reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt obsahující požadovanou sloučeninu se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Reakce (d), hydrolýza libovolné esterové skupiny (což je výhodný postup), se provádí reakcí výchozí látky s kyselinou nebo bází (výhodně kyselinou) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla postupy odborníkům v oboru známými.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku (d) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; nebo » » 9 ·
138 r * • · *
• C · • · * · · *9 »9 • · » · «4 · • · · * • fc ·
B9 »♦»· směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; výhodně vodný methanol nebo vodný ethanol.
Kyselina použitá v kroku (d) je například minerální kyselina jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná; sulfonová kyselina jako je methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina nebo /?-toluensulfonová kyselina; nebo karboxylová kyselina jako je kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina šťavelová nebo kyselina maleinová; výhodně minerální kyselina (obzvláště kyselina chlorovodíková).
Báze použitá v kroku (d) je například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; nebo hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; výhodně hydroxid sodný.
Reakční teplota při kroku (d) se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidla. Při kyselé hydrolýze se obvykle pohybuje v rozmezí 0°C a 150°C, a výhodně je 50°C až 100°C. Při bazické hydrolýze je obvykle v rozmezí -10°C a 50°C, a výhodně je -5°C až 10°C.
Reakční doba kroku (d) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, činidla, a na reakční teplotě. Při kyselé hydrolýze je obvykle v rozmezí 30 minut až 48 hodin, a výhodně 3 až 10 hodin. Při bazické hydrolýze je obvykle v rozmezí 5 minut až 10 hodin, a výhodně 10 minut až 3 hodiny.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku (d) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs
V* »··»
139·.,·..· ·*
-c 9 9 * • * ♦ • t · • · « ·· 9999 zahustí za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po ukončení reakce reakční směs okyselí kyselinou (například kyselinou chlorovodíkovou), sraženina se zfiltruje za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po okyselení výsledná směs extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt obsahující požadovanou sloučeninu se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny.
Kromě toho se po ukončení reakce probublává vodným roztokem reakční směsi plynný oxid uhličitý nebo se do vodného roztoku reakční směsi přidává uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, a získá se požadovaný produkt ve formě uhličitanu. Takto získaný produkt se, pokud je zapotřebí, dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Reakční krok (e), odstranění chránícící skupiny z chráněné hydroxylové skupiny (což je výhodný postup), se provádí způsobem popsaným v knize Chránící skupiny v organické syntéze (Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W.Greene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons, lne.).
Pokud je hydroxyl-chránící skupina formylová, acetylová, benzoylová, tetrahydropyran-2-ylová, 3-bromtetrahydropyran-2-ylová, 4-methoxytetrahydropyran-4-ylová, tetrahydrothiopyran-2-ylová,
4-methoxytetrahydrothiopyran-4-ylová, tetrahydrofuran-2-ylová, tetrahydrothiofuran-2-ylová, methoxymethylová, 1,1 -dimethyl -1 -m ethoxymethylová, ethoxymethylová, propoxymethylová, isopropoxymethylová, butoxy methylová, terc-butoxy methylová, 2-methoxy ethoxy methylová, 2,2,2-tri chlor ethoxy methylová, bis(2-chlorethoxy)methylová, 1 -ethoxyethylová, 1-(isopropoxy)ethylová, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová, 2-trimethylsilylethoxykarbonylová, 2-brom-terc-butoxykarbonylová, 2,2-dibrom-terc-butoxy·· ··· ··· • · ·· · ······ karbonylová, vinyloxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, (1-fenyl)benzyloxykarbonylová, 9-anthrylmethyloxykarbonylová, /?-methoxybenzyloxykarbonylová nebo /?-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, chránící skupina se odstraňuje reakcí s kyselinou v inertním rozpouštědle nebo vodném rozpouštědle.
Kyselina používaná v kroku (e) je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková nebo trifluoroctová kyselina; výhodně kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková nebo trifluoroctová kyselina.
Inertní rozpouštědlo používané v kroku (e) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; ester jako je methyl-acetát nebo ethylacetát; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol nebo butanol; amid jako je formamid, 2/,/V-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; alifatickou kyselinu jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová; vodu; nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; výhodně halogenovaný uhlovodík, ether, ester, alkohol, alifatickou kyselinu nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; a výhodněji halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan), ether (obzvláště tetrahydrofuran nebo dioxan), ester (obzvláště ethyl-acetát), alifatickou kyselinu (obzvláště kyselina octová), vodu nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel.
• · ···· ·« · ···· ···· ·· · · · ·
Reakčni teplota při kroku (e) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědla a kyseliny, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 150°C, a výhodně je 0°C až 60°C.
Reakčni doba kroku (e) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědla a kyseliny. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 20 hodin, a výhodně 10 minut až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku (e) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakčni směs neutralizuje, zahustí, rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt obsahující požadovanou sloučeninu se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Pokud je hydroxyl-chránící skupina alkanoylová, karboxylalkanoylová, halogenalkanoylová, alkoxyalkanoylová, nenasycená alkanoylová, arylkarbonylová, halogenarylkarbonylová, alkylarylkarbonylová, karboxy 1-arylkarbonylová, nitroarylkarbonylová, alkoxykarbonyl-arylkarbonylová, nebo aryl-arylkarbonylová, chránící skupina se odstraňuje reakcí s bází v inertním rozpouštědle nebo vodném rozpouštědle.
Báze používaná v kroku (e) je například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; merkaptan • · • · • · · · A . ** * · * * * ** 142·· ·· ·· · ·· ···· alkalického kovu jako je methyl-merkaptan sodnýnebo ethyl-merkaptan sodný; nebo organická báze jako je hydrazin, methylamin, dimethylamin, ethylamin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, //-methylmorfolin, pyridin, 4-(//,7V-dimethylamino)pyridin, //, A-dimethylanilin, N, N-diethy lani lín, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); výhodně uhličitan alkalického kovu (obzvláště uhličitan sodný nebo uhličitan draselný); hydroxid alkalického kovu (obzvláště hydroxid sodný nebo hydroxid draselný); alkoxid alkalického kovu (obzvláště methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid draselný) nebo organická báze (obzvláště hydrazin nebo methylamin).
Inertní rozpouštědlo v kroku (e) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethyl-ether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol nebo butanol; amid jako je formamid, N, //-dimethylformamid, jV,//-dimethylacetamid nebo hexamethyífosfortriamid; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; výhodně halogenovaný uhlovodík, ether, alkohol, nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel; a výhodněji ether (obzvláště tetrahydrofuran nebo dioxan), alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol) nebo směsi vody a výše popsaných rozpouštědel.
Reakční teplota v kroku (e) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědla a báze, obvykle se pohybuje mezi -10°C a
150°C, a výhodně je 0°C až 50°C.
Reakční doba v kroku (e) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědla a báze. Obvykle je v rozmezí 50 minut až 20 hodin, a výhodně 10 minut až 5 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku (e) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs zahustí, rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt obsahující požadovanou sloučeninu se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Pokud je hydroxyl-chránící skupina aralkylová skupina nebo aralkyloxykarbonylová skupina, chránící skupina se odstraňuje reakcí s redukčním činidlem (výhodně katalytickou redukcí v přítomnosti katalyzátoru) v inertním rozpouštědle nebo reakcí s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité při katalytické redukci není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě průběh reakce. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan nebo cyklohexan; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; ether jako je diethyl-ether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ester jako je ethyl-acetát nebo propyl-acetát; alkohol jako je methanol, ethanol nebo 2-propanol; alifatickou kyselinu jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová; nebo směsi vody a těchto organických rozpouštědel; výhodně alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík, ether, ester, alkohol, alifatickou kyselinu nebo směsi vody a těchto organických rozpouštědel; a výhodněji alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol), alifatickou kyselinu (obzvláště kyselina mravenčí nebo kyselina octová) nebo směsi vody a těchto organických rozpouštědel.
• · · ·
Katalyzátor v kroku (e) není zvláště omezen s výhradou, že se obvykle používá při katalytické redukci. Příklady těchto katalyzátorů zahrnují palladium na uhlí, Raneyův nikl, rhodium-aluminum-oxid nebo palladium-barium-sulfát; výhodně palladium na uhlí nebo Raneyův nikl.
Tlak v kroku (e) není zvláště omezen a je obvykle v rozmezí 101,325 až 1013,25 kPa (1 až 10 atmosfér); výhodně 101,325 kPa (1 atmosféra).
Reakční teplota v kroku (e) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědel a redukčního činidla, obvykle se pohybuje mezi 0°C a 100°C, a výhodně je 10°C až 50°C.
Reakční doba v kroku (e) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědel, redukčních činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 15 minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 3 hodiny.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku (e) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs pro odstranění katalyzátoru zfiltruje, filtrát se zahustí, extrahuje do rozpouštědla s vodou nemísitelného (například benzen, ether, ethylacetát nebo podobně), extrakt obsahující požadovanou sloučeninu se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Inertní rozpouštědlo použité při oxidačním odstranění chránící skupiny není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě průběh reakce. Příklady takových rozpouštědel zahrnují keton jako je aceton; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform nebo chlorid uhličitý; nitril jako je acetonitril; ether jako je diethyl-ether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amid jako je N,ÍV-dimethylformamid, AA-dimethylacetamid, hexamethylfosfortriamid; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo směsi vody a těchto organických rozpouštědel;
·· ···· ·· ·· ···· · · · ··«· ···· · · · · · · • · · ··· · · ·· · · .._»··· ··· ···
34b ·· ·· ·· · ......
výhodně keton, halogenovaný uhlovodík, nitril, ether, amid, sulfoxid nebo směsi vody a těchto organických rozpouštědel; a výhodněji keton (obzvláště aceton), halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan), nitril (obzvláště acetonitril), amid (obzvláště hexamethylfosfortriamid), sulfoxid (obzvláště dimethyl-sulfoxid) nebo směsi vody a těchto organických rozpouštědel.
Oxidační činidlo používané při oxidaci je například peroxosíran draselný, peroxosíran sodný, dusičnan ceričito-amonný (CAN) nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyan-/?-benzochinon (DDQ); výhodně CAN nebo DDQ.
Reakční teplota oxidace se liší v závislosti na povaze výchozích látek, rozpouštědla a oxidačního činidla, obvykle se pohybuje mezi 0°C a 150°C, a výhodně je 10°C až 50°C.
Reakční doba oxidace se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědla a oxidačního činidla. Obvykle je v rozmezí 15 minut až 24 hodiny, a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs zfiltruje pro odstranění oxidačního činidla, filtrát se zahustí, extrahuje do rozpouštědla s vodou nemísitelného (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt obsahující požadovanou sloučeninu se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Pokud je hydroxyl-chránící skupina silylová skupina, chránící skupina se odstraňuje reakcí se sloučeninou poskytující fluoridový ion v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo používané při odstranění silylové skupina není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě průběh ···· · · · ···· ···· ··· » · · • ·· ··· · · ·· · · yí · · · ··· ···
I ^0· · ·· ·· · ······ reakce. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; výhodně ether (obzvláště tetrahydrofuran).
Sloučenina poskytující fluoridový ion je například tetrabutylamonium-fluorid, fluorovodíková kyselina, fluorovodíková kyselinapyridin nebo fluorid draselný; výhodně tetrabutylamonium-fluorid.
Reakční teplota při kroku (e) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidla, obvykle se pohybuje mezi -50°C a 100°C, a výhodně je -10°C až 50°C.
Reakční doba kroku (e) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidla a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 12 hodin, a výhodně 10 minut až 1 hodina.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce Va, Vb, Vc nebo Vd, což jsou intermediáty v postupu A, se připravují postupem B.
V kroku B1 se sloučenina obecného vzorce Va, což je sloučenina obecného vzorce V, kde R3 je vodík, připraví v kroku B1 (1), kondenzací sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného • 9 • · · « • 9 • 99* · ♦ · 9 » 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 · ·
9« ··· · · «9 · · ή Λ 7* · · · ··· · · ·
I Η / 9 9 99 99 9 99 9999 vzorce IVa v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti molekulových sít (výhodně v přítomnosti práškových molekulových sít 5A), a poté v kroku Bl(2), redukcí produktu z kroku BI(1) s použitím redukčního činidla v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo používané v kroku Bl(l) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; ester jako je methyl-acetát nebo ethylacetát; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol nebo butanol; amid jako je formamid, N,A-dimethylformamid, N,A-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; sulfoxid jako je dimethylsulfoxid; nebo sulfolan; výhodně halogenovaný uhlovodík, ether nebo aromatický uhlovodík; výhodněji ether nebo aromatický uhlovodík; ještě výhodněji aromatický uhlovodík (obzvláště benzen nebo toluen).
Reakční teplota při kroku BI(1) se liší v závislosti na povaze výchozí látky a rozpouštědla, obvykle se pohybuje mezi 0°C a 150°C, a výhodně je 50°C až 100°C.
Reakční doba při kroku Bl(l) se liší v závislosti na povaze výchozí látky a rozpouštědla. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 20 hodin, a výhodně 10 minut až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs zahustí a poté rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně). Extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo «· · · · · · · · · · 9 * · «··· ·· · ··· ·«·· ·· · · · podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie. Navíc je možné intermediátový produkt tohoto reakčního kroku použít v následujícím reakčním kroku bez čištění.
Inertní rozpouštědlo používané v kroku Bl(2) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol nebo butanol; nebo jejich směsi; výhodně halogenovaný uhlovodík, ether, alkohol, nebo jejich směsi a výhodněji alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol).
Redukční činidlo používané v tomto reakčním kroku je například tetrahydridohlinitanová sloučenina jako je tetrahydridohlinitan lithný nebo diisobutylhydridohlinitan; tetrahydroboritan sodný, diboran, nebo podobně; výhodně tetrahydroboritan sodný. Při použití tetrahydroboritanu sodného se navíc jako katalyzátor používá chlorid ceričitý.
Reakční teplota při kroku Bl(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a rozpouštědla, obvykle se pohybuje mezi -50°C a 50°C, a výhodně je 0°C až 30°C.
Reakční doba při kroku Bl(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a rozpouštědla. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 20 hodin, a výhodně 10 minut až 12 hodin.
• · ti · • tititi · · * titi ti • ·· tititi titi ·· ti ti • tititi ··· ti ti ti
149 ·· ·· ·· · ·· ····
Po ukončení reakce se požadovaný produkt tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs zahustí nebo rozdělí mezi ledovou vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
V kroku B2 se sloučenina obecného vzorce Vb, což je sloučenina obecného vzorce V, kde R3 je Ci-Có alkylová skupina; Ci-Có alkylová skupina substituovaná chráněnou hydroxylovou skupinou nebo (Ci-Có alkoxy)karbonylovou skupinou; skupina obecného vzorce II
Jh;coor7 (II>
π (kde R , m a n jsou definované výše), C7-C15 aralkylová skupina, Ci-Có alkylsulfonylová skupina, nebo Ci-Có alkylsulfonylová skupina substituovaná (Ci-Cď alkoxy)karbonylovou skupinou, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce Va se sloučeninou obecného vzorce VII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze).
Inertní rozpouštědlo použité v tomto reakčním kroku není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan,
15(5« dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; keton jako je aceton nebo methyl-ethyl-keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; amid jako je formamid, N,N-dimethylformamid, N, vV-dimethylacetamid nebo Y-methyl-2-pyrrolidinon; nebo sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan), ether (diethyl-ether nebo tetrahydrofuran) nebo amid (obzvláště N,N-dimethylformamid).
Příklady báze používané v tomto reakčním kroku zahrnují uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; nebo organickou bázi jako je methylamin, dimethylamin, ethylamin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, A-methylmorfolin, pyridin, 4-(M TV-dimethy laminojpyridin, 2V,(V-dimethylanilin, ΛΆ-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); výhodně uhličitan alkalického kovu (obzvláště uhličitan sodný nebo uhličitan draselný), hydrogenuhličitan alkalického kovu (obzvláště hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný) nebo hydrid alkalického kovu (obzvláště hydrid lithný nebo hydrid sodný).
Reakční teplota tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidel, obvykle se pohybuje mezi -10°C a
100°C, a výhodně je 0°C až 50°C.
to » » to ►· to « · · to* ·* • » to · · · · to * · • to·· ··· ···
151·· »· ·· · »· ····
Reakční doba tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 24 hodiny, a výhodně 1 až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně). Extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
V kroku B3 se sloučenina obecného vzorce Vc, což je sloučenina obecného vzorce V, kde R3 je Cj-Cď alkylová nebo C7-C15 aralkylová skupina, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce Va se sloučeninou obecného vzorce VIII v přítomnosti kyseliny octové a kyanhydroboritanu sodného nebo triacetoxyhydroboritanu sodného v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité v tomto reakčním kroku není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; amid jako je formamid, N,V-dimethylformamid, N,V-dimethylacetamid nebo V-methyl-2-pyrrolidinon; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; nebo jejich směsi; výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště •v ftftft* • · ft ·· ftftftft·»·· · » * ft ···· · · · · · ·
152....... ” ···· dichlormethan), alkohol (methanol nebo ethanol) nebo jejich směsi (obzvláště směs dichlormethanu a methanolu).
Reakčni teplota tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 150°C, a výhodně je 0°C až 100°C.
Reakčni doba tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakčni teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 24 hodiny, a výhodně 1 až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakčni směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně). Extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
V kroku B4 se sloučenina obecného vzorce Vd, což je sloučenina obecného vzorce V, kde R3 je Cj-Có alkanoylová skupina nebo C2-C6 alkanoylová skupina substituovaná chráněnou hydroxylovou skupinou, připraví v kroku B4(l), reakcí sloučeniny obecného vzorce Va se sloučeninou obecného vzorce IX nebo X v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) a poté, pokud je zapotřebí, v kroku B4(2), odstraněním hydroxyl-chránící skupiny z produktu kroku B4( 1).
Inertní rozpouštědlo používané v tomto reakčním kroku není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform,
153 chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; keton jako je aceton nebo methyl-ethyl-keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; amid jako je formamid, N, N -dimethylformamid, Af/V-dimethylacetamid nebo TV-methyl-2-pyrrolidinon; nebo sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan) nebo ether (diethyl-ether nebo tetrahydrofuran).
Báze použitá v tomto reakčním kroku je například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; nebo organická báze jako je methylamin, dimethylamin, ethylamin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, TV-methylmorfolin, pyridin, 4-OV, A'’-dimethylamino)pyridin, Af,?V-d i methyl anilin, N, 7V-diethy 1 anilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0j-undec-7-en (DBU); výhodně uhličitan alkalického kovu (obzvláště uhličitan sodný nebo uhličitan draselný), hydrogenuhličitan alkalického kovu (obzvláště hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný) nebo organická báze (obzvláště triethylamin, pyridin nebo 4-(A, TZ-dimethylaminojpyridin).
Reakční teplota tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 100°C, a výhodně je 0°C až 50°C.
Reakční doba tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 24 hodiny, a výhodně 1 až 12 hodin.
• · • · · · • · «· · · · · · · · · ti ···· ·· · · · · ··«· · · · ··
154
Po ukončení reakce se požadovaný produkt tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně). Extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
V kroku B4(2) se chránící skupina z hydroxylové skupiny odstraňuje za podmínek podobných podmínkám popsaným pro reakci (e) v kroku A2.
Postup C je další způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V, což je intermediát v postupu A.
V kroku Cl se sloučenina obecného vzorce V připraví kondenzací sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce IV v přítomnosti palladiového katalyzátoru a fosfinového derivátu v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo v tomto reakčním kroku není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; nebo nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; výhodně ether (obzvláště tetrahydrofuran).
Palladiový katalyzátor v tomto reakčním kroku je například komplex tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-chloroform, bis(dibenzylidenaceton)palladium, acetát palladia nebo dimer chloridu π« · ···· · · · ···· ··«· ·· · · · · • ·· ··· · · ·· · · • · · · ··· ··· • β ·· ·· · ······
155 allylpalladia; výhodně komplex tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroform.
Fosfinový derivát používaný v tomto reakčním kroku je například tri-Ci-Có-alkylfosfin jako je trimethylfosfin, triethylfosfin, tripropylfosfin, tributylfosfin, tripentylfosfin, trihexylfosfin nebo podobně; tri-Có-Cio-arylfosfin jako je trifenylfosfin, triindenylfosfin, trínaftylfosfin nebo podobně; nebo tri-Có-Cio-aryl fosfin substituovaný C1-C4 alkylem jako je tolyldifenylfosfin, tritolylfosfin, trimesitylfosfin, tributylfenylfosfin, tri-6-ethyl-2-naftylfosfin nebo podobně; výhodně triCi-Có-alkylfosfin (obzvláště trimethylfosfin, triethylfosfin, tripropylfosfin nebo tributylfosfin) nebo tri-Cé-Cio-arylfosfin (obzvláště trifenylfosfin, triindenylfosfin nebo trínaftylfosfin); výhodněji tributylfosfin nebo trifenylfosfin; a nejvýhodněji trifenylfosfin.
Reakční teplota tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 100°C, a výhodně je mezi 0°C a 50°C.
Reakční doba tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Postup D je další způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V, což je intermediát v postupu A.
V kroku Dl se sloučenina obecného vzorce XIII připraví kondenzací sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce XII v přítomnosti fosfinového derivátu a azosloučeniny v • · • · • · • · · · ···· · · · ««·· ···· ·· · ·· * • ·· ··· ·· ·· · · ···· ··· ···
156....... ......
inertním rozpouštědle, za podmínek podobných podmínkám popsaným v kroku Al.
V kroku D2 se sloučenina obecného vzorce XIV připraví odstraněním hydroxyl-chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XIII za podmínek podobných podmínkám popsaným v kroku A2(e).
V kroku D3 se sloučenina obecného vzorce V připraví kondenzací sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XV v přítomnosti fosfinového derivátu a azosloučeniny v inertním rozpouštědle, za podmínek podobných podmínkám popsaným v kroku Al.
Sloučeniny obecného vzorce III, IV, IVa, VI, XI nebo XII, což jsou výchozí látky podle předkládaného vynálezu, se snadno připravují následujícím způsobem.
157
Postup E
CN
R
Krok E1 CHO (C6H5)3PCR2CHO
(VI)
CHO (XVI) (XVII)
Krok E2
OH (III)
Krok E3
XCOOR11 (XVIII) r!3
CN /Ai R2 /OCOOR11 (XI)
158
Postup G
HOCCH (XXII)
CN
(lila)
R4
159
Postup Η
Krok H1 (XXV)
R8-OH (XV) (XXVI)
Krok H3 (IVb)
R3b-X (VII)
Krok H5
R10—X (IX) nebo (R10)2O (X)
(IVd) • « * · · ·
Postup J
Krok J1
160
Krok J2
(Xlla)
Krok J5 r'°-x (IX) nebo (R10)2O (X)
(Xlld)
161 • · · · «»·· ·· · ·♦· • · · · · · · · · • ·· «·· ·· ·· · · ···· · · · · · · ·· ·· · · · ·····
Postup κ
(XXVc)
Krok K2
(XXVd)
Postup L
(XXVIa) (XXVIb)
Krok |_2
(XXVIc)
162
Postup μ
CN
R
CHO (XXVIII) or
Krok M1
CN
R
(xvi) nebo
CHO
CN
(XXIX)
CN
(XXIII)
Postup n
Krok N1 (R1 HhPÍOjCHÍR^COOEt (XXX) (RUO)2P(O)CH(R jCOOH (XXXI)
Krok N2
CN
R
OH
COOH (III) (XXXII) • · · · » » * » • · • · · ·
163
Postup o
CN
R
Krok O1
CN + R li
CHO (XXXIII) (XXVIII)
Ve výše uvedených reakčních schématech:
t?1 p2 p3 p3 p3, p3 p3 p4 p5 p6 p8 r9 p10 r11 p12
1\. ? Iv , Iv , IV a, Iv b 9 Iv 05 Iv (j . Iv ? Iv , £V , Iv , Iv , Iv , Iv , Iv 5
R13 a X jsou definované výše;
R2a znamená atom vodíku;
R5a znamená karboxylovou skupinu;
R5b znamená (Ci-Cď alkoxyjkarbonylovou skupinu;
R5c znamená karbamoylovou skupinu, (Ci-Cď alkyljkarbamoylovou skupinu nebo di (C|-Cé alkyljkarbamoylovou skupinu; a
Z znamená hydroxylovou skupinu nebo odstupující skupinu. “(Ci-Có alkoxyjkarbonylová skupina” v definici pro R\ a “(CiCó alkyljkarbamoylová skupina” a “di(C)-C6 alkyljkarbamoylová skupina” v definici pro R5C mají stejný význam jako pro výše definované R5.
“Odstupující skupina” v definici pro Z není zvláště omezena s výhradou, že odstupuje jako nukleofilní skupina. Příklady takových odstupujících skupin zahrnují atom halogenu jako je atom chloru, bromu nebo jodu; C1-C4 alkansulfonyloxy-skupinu jako je methansulfonyloxy-, ethansulfonyloxy-, propansulfonyloxy- nebo butansulfonyloxy-skupina; halogen-Ci-C4 alkansulfonyloxy- skupinu jako je trifluormethansulfonyloxy-, 2,2,2-tri chlor ethansulfonyloxy-, 3,3,3-tribrompropansulfonyloxy• · • * · ·
164 nebo 4,4,4-trifluorbutansulfonyloxy-skupina; nebo Cď-Cio arylsulfonyloxy-skupinu výhodně substituovanou 1 až 3 C1-C4 alkylovými skupinami, jako je benzensulfonyloxy-, α-naftylsulfonyloxy-, β-naftylsulfonyloxy-, /?-toluensulfonyloxy-, 4-řerc-butylbenzensulfonyloxy-, mesitylensulfonyloxy- nebo 6-ethyl-a-naftylsulfonyloxy-skupina; výhodně atom halogenu, methansulfonyloxy-, ethansulfonyloxy-, trifluormethan sulfonyl oxy-, 2,2,2-trichlorethansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, toluensulfonyloxy- nebo mesitylensulfonyloxy-skupinu; výhodněji atom halogenu, methansulfonyloxy-, trifluormethansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, 77-toluensulfonyloxy- nebo mesitylensulfonyloxy-skupinu; a ještě výhodněji atom fluoru nebo chloru.
Sloučeniny obecného vzorce VI, III a XI se připravují postupem E.
V kroku El se sloučenina obecného vzorce VI připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce XVII v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku El není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý,
1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; nebo nitril jako je acetonitril, propionitril nebo butyronitril; výhodně aromatický uhlovodík (obzvláště benzen nebo toluen).
Reakční teplota při kroku El se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidla, obvykle se pohybuje mezi 0°C a 150°C, a výhodně je mezi 30°C a 100°C.
• · • · ···· ·· · ··«· ···· · · · ·· · • ·· ··· · · ·· * · • · · · ··· ···
165....... ......
Reakční doba v kroku El se liší v závislosti na povaze výchozí látky, činidla a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
V kroku E2 se sloučenina obecného vzorce III připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce VI v přítomnosti redukčního činidla v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku E2 není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; nebo jejich směsi. Pokud je redukčním činidlem tetrahydridohlinitan nebo diboran, inertním rozpouštědlem je alifatický uhlovodík (obzvláště hexan nebo cyklohexan), aromatický uhlovodík (obzvláště benzen, toluen nebo xylen) nebo ether (obzvláště diethyl-ether, tetrahydrofuran nebo dioxan). Pokud je redukčním činidlem tetrahydroboritan sodný, inertním rozpouštědlem je alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol) nebo směs halogenovaného uhlovodíku a alkoholu (obzvláště směs dichlormethanu a ethanolu).
• · • · · ·
166
Redukční činidlo používané v kroku E2 je například tetrahydridohlinitanová sloučenina jako je tetrahydridohlinitan lithný nebo diisobutylhydridohlinitan; tetrahydroboritan sodný nebo diboran; výhodně tetrahydroboritan sodný. Při použití tetrahydroboritanu sodného se navíc jako katalyzátor používá chlorid ceričitý.
Reakční teplota při kroku E2 se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidla, obvykle se pohybuje mezi -78°C a 100°C, a výhodně je mezi 0°C a 50°C.
Reakční doba kroku E2 se liší v závislosti na povaze výchozí látky, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 12 hodin, a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs zahustí a zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně). Extrakt se promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
V kroku E3 se sloučenina obecného vzorce XI připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce XVIII v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité v tomto reakčním kroku není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether • · • · toto·· • to ·· • * · ·
167 • * · · · · · • to toto ·· · ··· ·· · · · · jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; keton jako je aceton nebo methyl-ethyl-keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; amid jako je formamid, N,N-dimethylformamid, N, N-dimethy lacetamid nebo A^-methyl-2-pyrrolidinon; nebo sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan) nebo ether (obzvláště diethyl-ether nebo tetrahydrofuran).
Báze použitá v tomto reakčním kroku je například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; nebo organický amin jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, yV-methylmorfolin, pyridin, 4-(/7, N -dimethylamino)pyridin, N,jV-dimethylanilin, 77,A^-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); výhodně organický amin (obzvláště triethylamin nebo pyridin).
Reakční teplota tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidla, obvykle se pohybuje mezi -50°C a 80°C, a výhodně je mezi -20°C a 50°C.
Reakční doba tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozí látky, činidla a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně). Extrakt se promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je « « « · V * • * zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Postup G je dalším postupem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce lila, což je sloučenina obecného vzorce III, kde R2 je vodík.
V kroku G1 se sloučenina obecného vzorce XXIV připraví v kroku G1 (1), reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII s katecholboranem v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla (výhodně v nepřítomnosti inertního rozpouštědla) a poté v kroku Gl(2), reakcí intermediátu připraveného v kroku Gl(l) se sloučeninou obecného vzorce XXIII v přítomnosti palladiového katalyzátoru a báze v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku Gl(l) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; výhodně alifatický uhlovodík (obzvláště hexan nebo petrol-ether) nebo aromatický uhlovodík (obzvláště toluen).
Reakčni teplota v kroku Gl(l) se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidla, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 100°C, a výhodně je 30°C až 80°C.
Reakčni doba kroku Gl(l) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, činidel, a na reakčni teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku Gl(l) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakčni ··**
169 • V »9 • · « * « · · «
V» »* i 9 9 9 • · t • · « • · · » ( · směs zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Navíc se produkt tohoto reakčního kroku může v následujícím reakčním kroku použít bez čištění.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku Gl(2) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; nebo jejich směsi; výhodně aromatický uhlovodík (obzvláště toluen).
Palladiový katalyzátor používaný v kroku G1 (2) je například komplex palladium-fosfin jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, komplex chloridu bis(trifenylfosfin)palladia, komplex chloridu bis(difenylfosfinoferrocen)palladia nebo acetátu bis(trifenylfosfin)palladia; komplex tris(benzylidenaceton)dipalladium-chloroform; bis(dibenzylidenaceton)palladium; acetát palladia nebo dimer chloridu π-allylpalladia; výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladium, komplex chloridu bis(trifenylfosfin)palladia nebo komplex chloridu bis(difenylfosfinoferrocenjpalladia; a výhodněji tetrakis(trifenylfosfin)palladium.
Báze používaná v kroku G1 (2) je například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, Zerc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; nebo organický amin jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, //-methylmorfolin, pyridin, 4-(//, //-dimethy lami nojpyri din,
N, //-dimethyl anilin,
H 99 t · « * · · * • * » · • · · · ·« 9999
170 «» »» • · · Λ • « · • · * • · *·< ♦
N, A-diethyl anilin, 1,5-diazabicyklo [4.3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); výhodně alkoxid alkalického kovu (obzvláště ethoxid sodný).
Reakční teplota při kroku Gl(2) se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidla, obvykle se pohybuje mezi 0°C a 150°C, a výhodně je 50°C až 120°C.
Reakční doba kroku Gl(2) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, činidla a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku Gl(2) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně). Extrakt se promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
V kroku G2 se sloučenina obecného vzorce lila připraví odstraněním hydroxyl-chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XXIV postupem podobným postupu popsanému v kroku A2(e).
Postupem H se připraví sloučenina obecného vzorce IVa, IVb, IVc nebo IVd.
V kroku H1 se sloučenina obecného vzorce XXVI připraví v kroku Hl(l), reakcí sloučeniny obecného vzorce XXV, kde Z je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce XV v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle, nebo v kroku Hl(2), kondenzací sloučeniny obecného vzorce XXV, kde Z je hydroxyl, se sloučeninou obecného vzorce XV v přítomnosti fosfinového derivátu a azosloučeniny v inertním rozpouštědle.
• · • · • · • · · ·
171 ....... ......
Inertní rozpouštědlo použité v kroku Hl(l) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; amid jako je formamid, N, A-dimethylformamid, A, A-dimethylacetamid nebo A-methyl-2-pyrrolidinon; nebo sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; výhodně amid (obzvláště A, A-dimethylformamid nebo A, A-di methyl acetamid).
Báze použitá v kroku Hl(l) je například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; octan alkalického kovu jako je octan sodný; hydrid alkalického kovu jako hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, tercbutoxid draselný nebo methoxid lithný; organický amin jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, A-methylmorfolin, pyridin, 4-(A, A-dimethylamino)pyridin, N, A-dimethylanilin, N,N-diethyl anilin, 1,5-di azabicyklo [4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); alkyllithium jako je methyl-lithium, ethyl-lithium nebo butyl-lithium; nebo lithium-alkylamid jako je lithium-diisopropylamid nebo lithiumdicyklohexylamid; výhodně hydrid alkalického kovu (obzvláště hydrid • · • · • · · · ···· ·· · · • ·· ··· · · ·· ···· ·«· ·
172 .......
lithný nebo hydrid sodný), alkoxid alkalického kovu (obzvláště methoxid sodný) nebo alkyl-lithium (obzvláště butyl-lithium).
Reakční teplota při kroku Hl(l) se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidla, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 100°C, a výhodně je -5°C až 50°C.
Reakční doba kroku Hl(l) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, činidla a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 24 hodiny, a výhodně 10 minut až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku Hl(l) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně). Extrakt se promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku Hl(2) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether; diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; výhodně alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík, halogenovaný uhlovodík nebo ether a výhodněji halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan) nebo ether (obzvláště diethyl-ether nebo tetrahydrofuran).
Fosfinový derivát používaný v kroku Η1 (2) je například tri-C i Có-alkylfosfin jako je trimethylfosfin, triethylfosfin, tripropylfosfin, • 9 • · • · • · 9 ·
173 .............
tributylfosfin, tripentylfosfin, trihexylfosfin nebo podobně; tri-Cé-Cioarylfosfin jako je trifenylfosfin, triindenylfosfin, trinaftylfosfin nebo podobně; nebo tri-Có-Cio-aryl fosfin substituovaný C1-C4 alkylovou skupinou jako je tolyldifenylfosfin, tritolylfosfin, trimesitylfosfin, tributylfenylfosfin, tri-6-ethyl-2-naftylfosfin nebo podobně; výhodně triCi-Cé-alkylfosfin (obzvláště trimethylfosfin, triethylfosfin, tripropylfosfin nebo tributylfosfin) nebo tri-Có-Cio-arylfosfin (obzvláště trifenylfosfin, triindenylfosfin nebo trinaftylfosfin); a výhodněji tributylfosfin nebo trifenylfosfin.
Azosloučenina používaná v kroku Hl(2) je například azodikarbonyl-dipiperidin, di-Ci-C4-alkyl-azodikarboxylát jako je dimethyl-azodikarboxylát, diethyl-azodikarboxylát, dipropyl-azod i karboxy lát nebo dibutyl-azodikarboxylát; výhodně dimethyl-azodikarboxylát nebo diethyl-azodikarboxylát.
Reakční teplota při kroku Hl(2) se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidel, obvykle se pohybuje mezi -20°C a 100°C, a výhodně je mezi -10°C a 50°C.
Reakční doba kroku Hl(2) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 15 minut až 48 hodin, a výhodně 30 minut až 24 hodiny.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku Hl(2) isoluje obvyklým způsobem. Pokud je například v reakční směsi přítomna nerozpustná látka, reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za vzniku požadované sloučeniny; nebo se reakční směs zahustí a zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
• · • ·
174 ....... ......
V kroku H2 se sloučenina obecného vzorce IVa připraví v kroku H2(l), redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVI ve vodíkové atmosféře při tlaku 101,325 až 506,625 kPa (1 až 5 atmosfér), výhodně 101,325 kPa (1 atmosféra), s použitím katalyzátoru vhodného pro katalytickou hydrogenaci v inertním rozpouštědle, nebo v kroku H2(2), redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVI způsobem odborníkům v oboru známým, například mícháním v přítomnosti práškového kovu v kyselině octové nebo podobně.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku H2(l), katalytické redukci, není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; nebo jejich směsi; výhodně alkohol (obzvláště methanol) nebo směsi etheru a alkoholu (obzvláště směs tetahydrofuranu a methanolu nebo ethanolu).
Katalyzátor používaný při katalytické hydrogenaci není zvláště omezen s výhradou, že se obvykle používá při katalytické redukci. Příklady takových katalyzátorů zahrnují například palladiovou čerň, palladium na uhlí, hydroxid palladia, hydroxid palladia na uhlí, Raneyův nikl, rhodium-aluminum-oxid, palladium-barium-sulfát, oxid platiny nebo platinovou čerň; výhodně palladium na uhlí.
Reakční teplota při kroku H2(l) se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidel, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 100°C, a výhodně je 0°C až 50°C.
• · • · · ·
175
Reakční doba kroku H2(l) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 6 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs pro odstranění katalyzátoru zfiltruje, filtrát se zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku H2(2), při redukci s použitím práškového kovu, je například kyselina octová, kyselina chlorovodíková, voda, alkohol nebo směsi organického rozpouštědla mísitelného s vodou; výhodně kyselina octová.
Práškový kov používaný v kroku H2(2) je například práškový zinek, cín nebo železo; výhodně práškový zinek nebo cín.
Reakční teplota při kroku H2(2) se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidel, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 100°C, a výhodně je 0°C až 50°C.
Reakční doba kroku H2(2) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 3 hodiny.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku H2(2) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs pro odstranění nerozpustných látek zfiltruje a filtrát se zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
V kroku H3 se sloučenina obecného vzorce IVb připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa se sloučeninou obecného vzorce VII v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v * a a · • ·
176 inertním rozpouštědle, za podmínek podobných podmínkám popsaným v kroku B2.
V kroku H4 se sloučenina obecného vzorce IVc připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa se sloučeninou obecného vzorce VIII v přítomnosti kyseliny octové a kyanhydroboritanu sodného v inertním rozpouštědle, za podmínek podobných podmínkám popsaným v kroku B3.
V kroku H5 se sloučenina obecného vzorce IVd připraví v kroku H5(l), reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa se sloučeninou obecného vzorce IX nebo X v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle a poté, pokud je zapotřebí, v kroku H5(2), odstraněním hydroxyl-chránící skupiny z produktu z kroku H5(l) za podmínek podobných podmínkám popsaným v kroku B4( 1), respektive A2(e).
Postupem J se připraví sloučeniny obecného vzorce Xlla, Xllb, XIIc nebo Xlld.
V kroku JI se sloučenina obecného vzorce XXVII připraví v kroku Jl(l), reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVa, což je sloučenina obecného vzorce XXV, kde Z je hydroxylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce Rl2-Za (kde R12 je definovaný výše, a Za je odstupující skupina definovaná pro Z) nebo sloučeninaou obecného vzorce R a-O-R a (kde R a je acylová skupina definovaná pro R ) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle, nebo v kroku Jl(2), reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVa, což je sloučenina obecného vzorce XXV kde Z je hydroxylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce R12a-OH (kde RI2a je definovaný výše) v přítomnosti kondenzačního činidla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle, nebo v kroku Jl(3), reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVa, což je sloučenina obecného vzorce XXV, kde Z je hydroxylová skupina, se • · • · • · • · · · ···· ·· · · · · · ···· · · · · · · • ·· ··· ·· ·· · · . __ ···· ··· ··· (( ·· ·· ·· « ·· ···· sloučeninou obecného vzorce R12a-OH (kde R12a je definovaný výše) v přítomnosti dialkyl-halogenfosfátu jako je diethyl-chlorfosfát a v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle, nebo v kroku Jl(4), reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVa, což je sloučenina obecného vzorce XXV, kde Z je hydroxylová skupina, s dihydrofuranovým nebo dihydropyranovým derivátem v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny (výhodně v přítomnosti kyseliny) v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku Jl(l) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; ester jako je ethyl-formiát, ethylacetát, propyl-acetát, butyl-acetát nebo diethyl-karbonát; keton jako je aceton nebo methyl-ethyl-keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; amid jako je formamid, N, V-dimethylformamid, N, V-dimethylacetamid nebo V-methyl-2-pyrrolidinon; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan), ether (obzvláště diethyl-ether nebo teterahydrofuran) nebo amid (obzvláště N, V-d i methyl formamid).
Báze používaná v kroku Jl(l) je například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogen• * • ·
178 ....... ......
uhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, íerc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; nebo organická báze jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, A-methylmorfolin, pyridin, 4-(A, A-dimethylamino)pyridin, A,A-dimethyl anilin, A, A-d i ethyl anilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en,
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0jundec-7-en (DBU); výhodně hydrid alkalického kovu (obzvláště hydrid sodný), alkoxid alkalického kovu (obzvláště Zerc-butoxid draselný) nebo organický amin (obzvláště triethylamin nebo pyridin).
Kromě toho se v kombinaci s bází používá katalytické množství 4-(A, A-dimethylamino)pyridinu nebo 4-pyrrolidinopyridinu. Pro katalyzování reakce je možné přidat kvarterní amonnou sůl jako je benzyltriethylchlorid amonný nebo tetrabutylchlorid amonný, nebo crown-ether jako je dibenzo-1 8-crown-6.
Reakční teplota při kroku JI(1) se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidla, obvykle se pohybuje mezi -20°C a 100°C, a výhodně je mezi 0°C a 50°C.
Reakční doba kroku JI(1) se liší v závislosti na povaze výchozí látky, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 24 hodiny, a výhodně 30 minut až 12 hodin.
Typickým příkladem sloučeniny obecného vzorce R12-Za je například acylhalogenid jako je acetylchlorid, propionylchlorid, butyrylbromid, valerylchlorid, hexanoylchlorid, methoxykarbonylchlorid, methoxykarbonyl-bromid, ethoxykarbonylchlorid, propoxykarbonylchlorid, butoxykarbonylchlorid, hexyloxykarbonylchlorid, benzoylchlorid, benzoylbromid nebo naftoylchlorid; silyl-halogenid jako je tercbutyldimethylsilylchlorid, trimethylsilylchlorid, triethylsilylchlorid, triethylsilyl-bromid, triisopropylsilylchlorid, dimethylisopropylsilylchlorid, diethyl i sopr opy lsilyl chlorid, Zerc-butyldifenylsilylchlorid, • · · ·
179 ....... ......
difenylmethylsilylchlorid, tri fenyl sily lchlorid; silyl-trifluormethansulfoát odpovídající jednomu z výše popsaných silylhalogenidů; aralkylhalogenid jako je benzylchlorid nebo benzylbromid; nebo alkylhalogenid substituovaný C1-C4 alkoxy-, C1-C4 alkanoyloxy- nebo C2-C5 alkoxykarbonyloxy-skupinou, jako je methoxymethylchlorid, ethoxymethylchlorid, pivaloyloxymethyl-chlorid nebo ethoxykarbonyloxymethylchlorid; výhodně alkylhalogenid substituovaný C1-C4 alkoxy-, C1-C4 alkanoyloxy- nebo C2-C5 alkoxykarbonyloxy-skupinou (obzvláště methoxymethylchlorid).
Typickým příkladem sloučeniny obecného vzorce R12a-O-Rl2a je alifatický anhydrid jako je acet-anhydrid, propion-anhydrid, valeranhydrid nebo anhydrid kyseliny hexanové. Používá se také směsný anhydrid, jako je směsný anhydrid kyseliny mravenčí a kyseliny octové.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku J1 (2) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; keton jako je aceton nebo methyl-ethyl-keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; amid jako je formamid, N, TV-dimethylformamid, N, TV-dimethylacetamid nebo TV-methyl-2-pyrrolidinon nebo sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; výhodně ether (obzvláště diethyl-ether nebo tetrahydrofuran) nebo amid (obzvláště N,TV-dimethylacetamid nebo TV-methyl-2-pyrrolidinon).
Příklady kondenzačního činidla používaného v kroku Jl(2) zahrnují 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,1 ’-karbonyldiimidazol nebo * « • ♦ · · • ·
180
2-chlor-1 -m ethy lpyr i din i um-jodid; výhodně 1,3-dicyklohexylkarbodiimid.
Příklady báze použité v kroku JI(2) zahrnují stejné báze jako ty používané v kroku Jl(l).
Reakční teplota při kroku Jl(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje mezi -20°C a 100°C, a výhodně je 0°C až 50°C.
Reakční doba kroku Jl(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 24 hodiny, a výhodně 30 minut až 12 hodin.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku Jl(3) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; keton jako je aceton nebo methylethylketon; ester jako je ethyl-formiát, ethyl-acetát, propyl-acetát, butyl-acetát nebo diethyl-karbonát; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; amid jako je formamid, N, jV-dimethvlformamid, N, A'-dimethylacetamid nebo A-methyl-2-pyrrolidinon nebo sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; výhodně ether (obzvláště diethyl-ether nebo tetrahydrofuran).
Příklady báze používané v kroku Jl(3) zahrnují stejné báze jako ty používané v kroku J1 (1).
Reakční teplota při kroku Jl(3) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje mezi -20°C a 100°C, a výhodně je 0°C až 50°C.
181 .............
Reakčni doba kroku Jl(3) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakčni teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 24 hodiny, a výhodně 30 minut až 12 hodin.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku J1 (4) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; ester jako je ethyl formiát, ethyl-acetát, propyl-acetát, butyl-acetát nebo diethylkarbonát; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan) nebo ether (obzvláště diethyl-ether nebo tetrahydrofuran).
Kyselina používaná v kroku JI(4) je například minerální kyselina jako je fluorovodíková kyselina, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo podobně; sulfonová kyselina jako je methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina; nebo karboxylová kyselina jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina benzoová nebo podobně; výhodně sulfonová kyselina (obzvláště p-toluensulfonová kyselina).
• · * ·
X OO ···· ··· ···
Ioz ·· ·♦ ·· · ······
Reakční teplota při kroku Jl(4) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje mezi -20°C a 100°C, a výhodně je 0°C až 50°C.
Reakční doba kroku Jl(4) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 24 hodiny, a výhodně 30 minut až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku JI isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně). Extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
V kroku J2 se sloučenina obecného vzorce Xlla připraví v kroku J2(l), redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVII ve vodíkové atmosféře při tlaku 101,325 až 506,625 kPa (1 až 5 atmosfér), výhodně 101,325 kPa (1 atmosféra), s použitím katalyzátoru vhodného pro katalytickou hydrogenací v inertním rozpouštědle, nebo v kroku J2(2), redukcí nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce XXVII na aminoskupinu, což je postup odborníkům v oboru známý, například mícháním v kyselině octové v přítomnosti práškového kovu nebo podobně. Krok J2 se provádí podobným postupem jako je postup popsaný v kroku H2.
V kroku J3 se sloučenina obecného vzorce Xllb připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce Xlla se sloučeninou obecného vzorce VII v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle, postupem podobným postupu popsanému v kroku B2.
ti · • * · ·
183 .............
V kroku J4 se sloučenina obecného vzorce XIIc připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce Xlla se sloučeninou obecného vzorce VIII v přítomnosti kyseliny octové a kyanhydroboritanu sodného v inertním rozpouštědle, postupem podobným postupu popsanému v kroku B3.
V kroku J5 se sloučenina obecného vzorce Xlld připraví v kroku J5(l), reakcí sloučeniny obecného vzorce Xlla se sloučeninou obecného vzorce IX nebo X v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle a poté, pokud je zapotřebí, v kroku J5(2), odstraněním hydroxyl-chránící skupiny z produktu kroku J5(l), postupem podobným postupu popsanému v kroku B4( 1) respektive A2(e).
Postupem K se připravují sloučeniny obecného vzorce XXVc nebo XXVd.
V kroku K1 se sloučenina obecného vzorce XXVc připraví v kroku Kl(l), reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVb s alkoholem v přítomnosti esterifikačního činidla v inertním rozpouštědle, nebo v kroku Kl(2), reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVb s činidlem tvořícím aktivní ester v inertním rozpouštědle, a poté reakcí aktivního esteru s alkoholem v inertním rozpouštědle, nebo v kroku Kl(3), reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVb s halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle, a poté reakcí acylhalogenidu s alkoholem v inertním rozpouštědle, nebo v kroku Kl(4), reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVb s alkoholem v přítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle nebo bez rozpouštědla (výhodně bez rozpouštědla).
EsterifikaČní činidlo používané v kroku K. 1 (1) není omezeno s výhradou, že se obvykle používá v syntetické organické chemii. Příklady esterifikačního činidla zahrnují diazoalkan nebo trialkylsilyldiazoalkan; výhodně Ci-C/ diazoalkan jako je diazomethan, diazoethan, diazopropan, • · • * *
184 diazobutan, diazopentan nebo diazohexan; nebo trimethylsilyldiazomethan; výhodněji C1-C4 diazoalkan nebo trimethylsilyldiazomethan; a nejvýhodněji diazomethan.
Inertní rozpouštědlo použité při reakci s Ci-Cé diazoalkanem není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takového rozpouštědla zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; ester jako je methyl-acetát nebo ethyl-acetát; nebo jejich směsi; výhodně halogenovaný uhlovodík, ether, ester nebo jejich směsi a výhodněji ether (obzvláště diethyl-ether), ester (obzvláště ethyl-acetát), nebo jejich směsi.
Inertní rozpouštědlo použité při reakci s trimethylsilyldiazomethanem není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, řerc-butanol, pentanol nebo hexanol; nebo směsi výše uvedeného alkoholu a alifatického uhlovodíku jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether, aromatického uhlovodíku jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenovaného uhlovodíku jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, etheru jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether, nebo esteru jako je methyl-acetát nebo ethyl-acetát; výhodně alkohol (obzvláště methanol) nebo směsi aromatického uhlovodíku (obzvláště benzenu) a alkoholu (obzvláště methanolu).
185
Reakční teplota při kroku Kl(l) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 100°C, a výhodně je 10°C až 50°C.
Reakční doba kroku Kl(l) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin, a výhodně 15 minut až 2 hodiny.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku Kl(l) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce rozpouštědlo z reakční směsi odpaří za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Činidlo tvořící aktivní ester používané v kroku Kl(2) není omezeno s výhradou, že se obvykle používá v syntetické organické chemii. Příklady činidel tvořících aktivní ester zahrnují ethyl-chlorformiát; /V-hydroxy-sloučeninu jako je Y-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol nebo 7V-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboximid; nebo disulfidovou sloučeninu jako je 2,2’-dipyridyl-disulfid. Tvorba aktivního esteru se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,1 ’-karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin.
Inertní rozpouštědlo použité v obou reakcích kroku Kl(2) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; amid jako je formamid, N, Y-dimethylformamid, N, JV-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; nebo nitril jako je acetonitril; výhodně ether • « • » « ·
186 (obzvláště tetrahydrofuran) nebo amid (obzvláště TVjTV-dimethylformamid).
Reakční teplota při kroku Kl(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel. Při tvorbě aktivního esteru je obvykle v rozmezí -70°C a 150°C, a výhodně je mezi -10°C a 100°C. Při reakci aktivního esteru s alkoholem je obvykle v rozmezí -20°C a 100°C, a výhodně je mezi 0°C a 50°C.
Reakční doby obou reakcí kroku Kl(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle jsou v rozmezí 30 minut až 80 hodin, výhodně 1 až 48 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku Kl(2) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce rozpouštědlo z reakční směsi odpaří za vzniku požadovaného produktu; nebo se po ukončení reakce reakční směs zahustí a zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Halogenační činidlo používané v kroku Kl(3) není omezeno s výhradou, že se obvykle používá v syntetické organické chemii. Příklady takových halogenačních činidel zahrnují oxalyl-chlorid, thionyl-chlorid, fosforyl-chlorid nebo chlorid fosforečný.
Inertní rozpouštědlo použité v obou reakcích kroku Kl(3) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ether jako « ft ftftft» • ft ftft » ftft · • · ft » ft • » · • f
187 • « · C ft t ft • · · ftft ftftftft je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; výhodně ether (obzvláště tetrahydrofuran).
Reakčni teplota při kroku Kl (3) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel. Reakčni teplota tvorby acyl-halogenidu je v rozmezí -70°C a 150°C, a výhodně je mezi -10°C a 100°C.
Reakčni teplota reakce acyl-halogenidu s alkoholem je v rozmezí -20°C a 100°C, a výhodně je mezi 0°C a 50°C.
Reakčni doby obou reakcí kroku Kl(3) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakčni teplotě. Obvykle jsou v rozmezí 30 minut až 80 hodin, a výhodně 1 až 48 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku Kl(3) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce rozpouštědlo z reakčni směsi odpaří za vzniku požadovaného produktu; nebo se po ukončení reakce reakčni směs odpaří, zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethylacetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku Kl(4) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; amid jako je formamid, N,N-dimethylformamid, N,TV-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid;
V ti « v * <
·· ti 9 » « • » · * *tí · ti · ti · • ti ti ti *
188 • tititi tititi • ti ť · ·« · • titi • ti titititi nebo nitril jako je acetonitril; výhodně ether (obzvláště diethyl-ether nebo tetrahydrofuran).
Kyselina používaná v kroku Kl(4) je například minerální kyselina jako je fluorovodíková kyselina, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo podobně; sulfonová kyselina jako je methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina nebo /?-toluensulfonová kyselina; nebo karboxylová kyselina jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina benzoová nebo podobně; výhodně minerální kyselina (obzvláště kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová).
Reakční teplota při kroku Kl(4) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje mezi 0°C a 150°C, a výhodně je mezi 30°C a 100°C.
Reakční doba kroku Kl(4) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 30 minut až 80 hodin, a výhodně 1 až 48 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku Kl(4) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs odpaří za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po ukončení reakce reakční směs odpaří, zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
•a ··>»
189 .............
V kroku K2 se sloučenina obecného vzorce XXVd připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVc s amoniakem, C|-Có alkylaminem nebo di(Ci-C6 alkyl)aminem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité v tomto reakčním kroku není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; amid jako je formamid, N, A-dimethylformamid, N, A-dimethylacetamid, hexamethylfosfortriamid nebo hexamethylfosforous triamid; nebo sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; výhodně halogenovaný uhlovodík nebo ether; a výhodněji ether (obzvláště tetrahydrofuran).
Příklady báze používané v kroku K2 zahrnují uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; nebo hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; výhodně uhličitan alkalického kovu (obzvláště uhličitan sodný nebo uhličitan draselný).
Příklady amoniaku používaného v kroku K2 zahrnují plynný amoniak nebo koncentrovaný vodný roztok amoniaku; výhodně vodný roztok amoniaku.
• · • · • · · ·
Příklady Ci-Có alkylaminu používaného v kroku K2 zahrnují methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, isobutylamin, yeZr-butylamin, terc-butylamin, pentylamin nebo hexylamin.
Příklady di(Ci-C6 alkyljaminu používaného v kroku K2 zahrnují TV.A-dimethylamin, TV-ethyl-N-methylamin, /V, jV-diethylamin, /V,/V-dipropylamin, /V,jV-diisopropylamin, N, jV-dibutylamin, jV.JV-diisobutylamin, N,A-di-xek-butylamin, A.jV-di-íerc-butylamin, N,N-dipentylamin nebo jV,7ť-dihexylamin.
Reakční teplota tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidla, obvykle se pohybuje mezi -10°C a 100°C, a výhodně je 0°C až 50°C.
Reakční doba tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 3 hodiny.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt tohoto reakčního kroku isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce rozpouštědlo odpaří za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po ukončení reakce reakční směs odpaří, zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
V kroku K3 se sloučenina obecného vzorce XXVd dále připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVb s amoniakem, Ci-Có alkylaminem nebo di(Ci-Cé alkyl)aminem v inertním rozpouštědle postupem odborníkům v organické chemii známým. Příkladem takového postupu je například způsob obvyklý v peptidové syntéze jako je azidová • · · · • · · · • · · · · • · · · · ·
191 metoda, metoda aktivního esteru, metoda směsného anhydridu nebo kondenzační metoda; výhodná je metoda směsného anhydridu.
Při azidové metodě se reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVb s hydrazinem v inertním rozpouštědle (například amidu jako je formamid, N, A-dimethylformamid, N, A-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, výhodně N,A-dimethylformamid) při teplotě v rozmezí -10°C a 100°C (výhodně 0°C a 50°C) připraví hydrazidový derivát, který se reakcí s dusitanovou sloučeninou převede na azidový derivát. Produkt reaguje s amoniakem, Cj-Có alkylaminem nebo di(Ci-C6 alkyl)aminem.
Příklady dusitanů používaných v azidové metodě zahrnují dusitany alkalického kovu jako je dusitan sodný nebo alkyl-dusitany jako je isoamyl-nitrit.
Inertní rozpouštědlo použité v azidové metodě je například amid jako je formamid, N,A-dimethylformamid, A,A-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; nebo pyrrolidonový derivát jako je A-methyl-2-pyrrolidon; výhodně amid (obzvláště A, A-dimethylformamid).
Oba dva reakční kroky, azidace a reakce s amoniakem, Ci-Có alkylaminem nebo di(C]-C6 alkyljaminem, se obvykle provádějí v jedné nádobě.
Reakční teplota tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel. Reakční teplota azidační reakce je obvykle v rozmezí -70°C a 50°C, a výhodně je -50°C až 0°C. Reakční teplota reakce s amoniakem nebo podobně je v rozmezí -70°C a 50°C, a výhodně je -10°C až 10°C.
Reakční doba tohoto reakčního kroku se liší v závisloti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Reakční doba azidace je obvykle 5 minut až 3 hodiny, a výhodně 10 minut až 1 hodina.
• · ·· ·· • to
192 ····
Reakční doba reakce s amoniakem nebo podobně je obvykle v rozmezí 5 až 7 dní, a výhodně 1 0 až 5 dní.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku K3 isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs odpaří za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po ukončení reakce rozpouštědlo odpaří, zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether nebo ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
V metodě aktivního esteru se aktivní ester připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVb s činidlem tvořícím aktivní ester v inertním rozpouštědle. Produkt poté reaguje s amoniakem, Ci-Có alkylaminem nebo di(Ci-Có alkyl)aminem.
Inertní rozpouštědlo použité v obou reakcích metody aktivního esteru není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a určitou měrou rozpouští výchozí látky. Příklady takových rozpouštědel zahrnují halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; amid jako je formamid, MN-dimethylformamid, N, /V-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; nebo nitril jako je acetonitril; výhodně ether (obzvláště tetrahydrofuran) nebo amid (obzvláště 7V,/V-dimethylformamid).
Příklady činidla tvořícího aktivní ester používaného v metodě aktivního esteru zahrnují TV-hydroxy-sloučeniny jako je ŤV-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol nebo A'-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboximid; nebo disulfidovou sloučeninu jako je 2,2’-dipyridy 1 • ·
193
-disulfid. Aktivní ester se připravuje v přítomnosti kondenzačního činidla jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,1 ’-karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin.
Reakční teplota při metodě aktivního esteru se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel. Reakční teplota při tvorbě aktivního esteru je obvykle v rozmezí -70°C a 150°C, a výhodně je -10°C až 100°C. Reakční teplota reakce aktivního esteru s amoniakem nebo podobně jev rozmezí -20°C a 100°C, a výhodně je 0°C až 50°C.
Reakční doba při metodě aktivního esteru se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Reakční doby obou reakcí jsou obvykle v rozmezí 30 minut až 80 hodin, a výhodně 1 až 48 hodin.
Při metodě aktivního esteru se požadovaný produkt po ukončení reakce isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs odpaří za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po ukončení reakce reakční směs odpaří, zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Při metodě směsného anhydridu se směsný anhydrid připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVb s činidlem tvořícím směsný anhydrid v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle. Produkt poté reaguje s amoniakem, Cj-Cé alkylaminem nebo di(Ci-Cé alkyljaminem v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité při metodě směsného anhydridu je například halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether «· · · ·· ···· • · « · · · · ···· ·· · · · * • ·· ··· · · ·· · · ···· ··· · · ·
194 .............
jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; nebo amid jako je formamid, //.//-dimethylformamid, N, A-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; výhodně ether (obzvláště tetrahydrofuran).
Příkladem činidla tvořícího směsný anhydrid používaného při metodě směsného anhydridu je například C1-C4 alkyl-halogenformiát, jako je ethyl-chlorformiát nebo isobutyl-chlorformiát; C1-C5 alkanoylhalogenid jako je pivaloylchlorid; nebo C1-C4 alkyl nebo Có-Ci4 aryl kyanfosfonát jako je diethyl-kyanfosfonát nebo difenyl-kyanfosfonát; výhodně C1-C4 alkyl-halogenformiát (obzvláště ethyl-chlorformiát).
Báze používaná při metodě směsného anhydridu je například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; nebo organická báze jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, TV-methylmorfolin, pyridin, 4-(//,N-dimethylamino)pyridin, //,//-dimethylanilin, N, Λ''-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); výhodně organický amin (obzvláště triethylamin).
Reakční teplota při tvorbě směsného anhydridu se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel. Obvykle je v rozmezí -50°C a 100°C, a výhodně je -10°C až 50°C.
Reakční doba při tvorbě směsného anhydridu se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 20 hodin, a výhodně 10 minut až 10 hodin.
Inertní rozpouštědlo použité při reakci anhydridu s amoniakem nebo podobně, není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a určitou měrou rozpouští výchozí látky. Příklady takových rozpouštědel zahrnují ether jako je diethyl-ether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen195 glykol)dimethyl-ether; nebo amid jako je formamid, N,A-dimethylformamid, N,A-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; výhodně ether (obzvláště tetrahydrofuran).
Reakční teplota při reakci směsného anhydridu s amoniakem nebo podobně se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel. Obvykle je v rozmezí -30°C a 100°C, a výhodně je mezi 0°C a 80°C.
Reakční doba při reakci směsného anhydridu s amoniakem nebo podobně se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 24 hodiny, a výhodně 10 minut až 5 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt metody směsného anhydridu isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs odpaří za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po ukončení reakce reakční směs odpaří, zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Při kondenzační metodě se reakce sloučeniny obecného vzorce XXVb s amoniakem, Ci-Có alkylaminem nebo di(Ci-Có alkyl)aminem provádí v přítomnosti kondenzačního činidla v inertním rozpouštědle.
Kondenzační činidlo používané při kondenzační metodě je například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,1 ’-karbonyldiimidazol nebo 2-chlor-1-methylpyridinium jodid; výhodně 1,3-dicyklohexylkarbodiimid.
Reakce se při kondenzační metodě provádí postupem podobným postupu popsanému v metodě aktivního esteru.
196 ....... ......
Po ukončení reakce se požadovaný produkt kondenzační metody isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce rozpouštědlo odpaří za vzniku požadované sloučeniny; nebo se po ukončení reakce rozpouštědlo odpaří, zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether nebo ethylacetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Postupem L se připravují sloučeniny obecného vzorce XXVIb nebo XXVIc.
V kroku LI se sloučenina obecného vzorce XXVIb připraví hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XXVIa postupem odborníkům v organické chemii známým. Hydrolýza se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIa s kyselinou nebo bází v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla postupem podobným postupu popsanému v kroku A2(d).
V kroku L2 se sloučenina obecného vzorce XXVIc připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIb s amoniakem, Cj-Có alkylaminem nebo di(Ci-C6 alkyl)aminem v inertním rozpouštědle postupem odborníkům v organické chemii známým. Příkladem takového postupu je například způsob obvyklý v peptidové syntéze jako je azidová metoda, metoda aktivního esteru, metoda směsného anhydridu nebo kondenzační metoda; výhodná je metoda směsného anhydridu. Reakce kroku L2 se provádí podobným postupem jako se v kroku K3.
Postupem M se připravuje sloučenina obecného vzorce XVI nebo XXIII.
V kroku Ml se připraví sloučenina obecného vzorce XVI nebo
XXIII.
··· · · · «*«« ··«» · * · · · · • ·· ♦ « · ·· ·· · » ··«· · · · ···
197 ” ” “ · “ ·’·· (1) reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII nebo XXIX se
19 sloučeninou obecného vzorce R -Za (kde R a Za jsou definované výše) nebo se sloučeninou obecného vzorce R a-O-R a (kde R a je definovaný výše) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle;
(2) reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII nebo XXIX se * 12 12 sloučeninou obecného vzorce R a-OH (kde R a je definovaný výše) v přítomnosti kondenzačního činidla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle;
(3) reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII nebo XXIX se sloučeninou obecného vzorce RI2a-OH (kde Rl2a je definovaný výše) v přítomnosti dialkyl-halogenfosfátu jako je diethyl-chlorfosfát, a báze v inertním rozpouštědle; nebo (4) reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII nebo XXIX s dihydrofuranovým nebo dihydropyranovým derivátem v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny (výhodně v přítomnosti kyseliny) v inertním rozpouštědle.
Reakce kroku Ml se provádí postupem podobným postupu popsanému v kroku JI.
Postup N je dalším způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce III.
V kroku NI se sloučenina obecného vzorce XXXI připraví hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XXX v přítomnosti kyseliny nebo báze v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla postupem podobným postupu popsanému v kroku A2(d).
V kroku N2 se sloučenina obecného vzorce XXXII připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXI se sloučeninou obecného vzorce XVI v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité v tomto reakčním kroku není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a
198 rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; amid jako je formamid, N, /V-dimethylformamid, N, A-dimethylacetamid nebo A-methyl-2-pyrrolidinon; nebo sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; výhodně ether (obzvláště diethyl-ether nebo tetrahydrofuran).
Báze použitá v tomto reakčním kroku je například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; organická báze jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, A-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylaminojpyridin, N,A-dimethylanilin, A, A-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); alkyllithium jako je methyllithium, ethyllithium nebo butyllithium; lithium-alkylamid jako je lithium-diisopropylamid nebo lithium-dicyklohexylamid; nebo hexamethyldisilazid alkalického kovu jako je hexamethyldisilazid draselný nebo hexamethyldisilazid sodný; výhodně alkyllithium (obzvláště butyllithium) nebo lithium-alkylamid (obzvláště lithiumdiisopropylamid).
9 • · · · ·«·· · · · ···· «··· ·· · ·· · • ·· ·«· ·· ·· · · • · « 9 ··· ··*
199 ...........
Reakční teplota tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje v rozmezí -150°C a 50°C, a výhodně je -100°C až 0°C.
Reakční doba tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku N2 isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce požadovaný produkt extrahuje do vody. pH vodné vrstvy se upravení na kyselou hodnotu přídavkem kyseliny (například kyseliny chlorovodíkové) a produkt se poté extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou (například benzen, ether nebo ethyl-acetát nebo podobně). Extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
V kroku N3 se sloučenina obecného vzorce III připraví v kroku N3(l), reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXII s (Cj-Cď alkyl)halogenkarbonátem v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle a poté v kroku N3(2), reakcí intermediátu připraveného v kroku N3(l) s tetrahydroboritanem sodným v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku N3(l) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; výhodně • · *«·· ·· » · · * · t · · · ·· · · · * » ·· ««· ·· ·· · · ρ · a · «·· · · ·
200 .............
halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan) nebo ether (obzvláště diethyl-ether nebo tetrahydrofuran).
Báze používaná v kroku N3(l) je například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; nebo organická báze jako je methylamin, dimethylamin, ethylamin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, TV-methylmorfolin, pyridin, 4-(77,7V-dimethylamino)pyridin, N,77-dimethylanilin, 77,77-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); výhodně organický amin (obzvláště triethylamin).
Příklady (Cj-Có alkyl)-halogenkarbonátu používaného v kroku N3(l) zahrnují methyl-fluorkarbonát, methyl-chlorkarbonát, methyl-bromkarbonát, methyl-jodkarbonát, ethyl-fluorkarbonát, ethyl-chlorkarbonát, ethyl-bromkarbonát, ethyl-jodkarbonát, propyl-fluorkarbonát, butyl-chlorkarbonát, pentyl-bromkarbonát nebo hexyl-jodkarbonát; výhodně methyl-chlorkarbonát nebo ethyl-chlorkarbonát.
Reakční teplota při kroku N3(l) se liší v závislostí na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje v rozmezí -10°C a 150°C, a výhodně je 0°C až 100°C.
Reakční doba kroku N3(l) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 12 hodin, a výhodně 10 minut až 6 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku N3(l) isoluje obvyklým způsobem. Pokud je například zapotřebí, reakční směs se po ukončení reakce zfiltruje, rozpouštědlo se z filtrátu odpaří za vzniku požadovaného produktu; nebo se po ukončení reakce reakční směs • · · ·
201 rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether nebo ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Inertní rozpouštědlo použité v kroku N3(2) není zvláště omezeno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látku. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrol-ether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ether jako je diethyl-ether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylen-glykol)dimethyl-ether; výhodně ether (obzvláště diethyl-ether nebo tetrahydrofuran).
Reakční teplota při kroku N3(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje v rozmezí -10°C a 150°C, a výhodně je 0°C až 100°C.
Reakční doba kroku N3(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 1 až 48 hodin, a výhodně 6 až 24 hodiny.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku N3(2) isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, ether nebo ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a poté zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
202
Postupem O se připravuje sloučenina obecného vzorce XXVIII, což je výchozí látka pro postup M.
V kroku Ol se sloučenina obecného vzorce XXVIII připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXIII s hexamethylentetraminem v kyselině trifluoroctové.
Reakční teplota tohoto reakčního kroku se liší v závislosti na povaze výchozí látky a činidla. Teplota při reakci s hexamethylentetraminem je obvykle v rozmezí 0°C a 150°C, a výhodně je 50°C až 120°C.
Reakční doba reakce s hexamethylentetraminem se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 1 až 24 hodiny, a výhodně 6 až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt z kroku Ol isoluje obvyklým způsobem. Například se po ukončení reakce rozpouštědlo odpaří za vzniku požadovaného produktu; nebo se po ukončení reakce rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné (například benzen, diethyl-ether nebo ethyl-acetát nebo podobně), extrakt se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně a poté zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je zapotřebí, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Výchozí látky obecných vzorců VII, VIII, IX, X, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXII, XXIII, XXV, XXVIII, XXIX, XXX a XXXIII podle předkládaného vynálezu jsou látky známé nebo se snadno připraví známými postupy (viz například Bioorg. Med, Chem. Lett., 8, 277 (1998), Tetrahedron Letters, 37, 6439 (1996), a tak podobně).
203
Příklady provedení vynálezu
Následující Příklady a Příklady formulací mají dále ilustrovat předkládaný vynález a rozsah vynálezu nijak limitují.
NMR spektra jsou uváděna v hodnotách δ (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu jako vnitřnímu standardu. Interakční konstanty (hodnoty J) jsou uváděny v jednotkách Hertz (Hz), zaokrouhlené na 0,5Hz. Používají se následující zkratky:
d : dublet dd : dublet dubletů ddd : dubletdublet dubletů dt : dublet tripletů t : triplet q : kvartet m : multiplet s : singlet bs : široký singlet
Příklad 1
A-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]ethansulfonamid-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1080) (a) A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyljethansulfonamid-dihydrochlorid
204 • · · · • *
V-[4-(1 -řerc-butoxy karbonyl piperidin-4-yloxy)fenyl][3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]ethansulfonamid (955 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (40 ml) a ethanolu (20 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 9 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (30 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (193 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,375 ml). Výsledná směs se ponechala 12 hodin stát při pokojové teplotě a zahustila ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Výsledná amorfní pevná látka se rozpustila ve vodě (10 ml) a roztok se lyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny (354 mg, výtěžek 44%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (3H, t, J=7,0), 1,83 (2H, m), 2,09 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,17 (2H, q, J=7,0), 3,19 (2H, m), 4,45 (2H, d, J=6,0), 4,64 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,00 (2H, d, J=9,0), 7,37 (2H, d, J=9,0), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,70 (2H, m), 7,89 (1H, s);
MS (FAB) m/z = 443 (M+H)+.
(b) V-[4-(l-acetimidoyipiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£’)-propenyl]ethansulfonamid-dihydrochlorid a ·
205
K roztoku V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]-jV-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]ethansulfonamid-dihydrochloridu (311 mg) v ethanolu (10 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (260 mg) a triethylamin (0,500 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu (1 ml) se výsledná směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Výsledná amorfní pevná látka se rozpustila ve vodě (10 ml) a roztok se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (243 mg, výtěžek 62%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (3H, t, J=7,0), 1,72 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,18 (2H, q, J=7,0), 3,50-3,59 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,45 (2H, d, J=6,0), 4,70 (1H, m), 6,46 (1H, dt, J=1 5,5, 6,0), 6,55 (1H, d, J=15,5), 7,01 (2H, d, J=9,0), 7,37 (2H, d, J=9,0), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,71 (2H, m), 7,91 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1674, 1625.
Příklad 2
JV-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-methyl-2-(£)-propenyl]ethansulfonamid-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1220) (a) N-[3-(3-amidinofenyl)-2-methyl-2-(£)-propenyl]-N-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]ethansulfonamid-dihydrochlorid • ·
206
V-[4-(l -/erc-butoxy karbony lpiperidin-4-yloxy) fenyl]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-methyl-2-(£')-propenyl]ethansulfonamid (839 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (40 ml) a ěthanolu (20 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 8 hodin při pokojové teplotě v reakčni nádobě opatřené zátkou. Reakčni směs se zahustila ve vakuu a ke zbytku rozpuštěnému v ěthanolu (30 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (166 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,320 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a zahustila ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Výsledná amorfní pevná látka se rozpustila ve vodě (10 ml) a roztok se lyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny (514 mg, výtěžek 63%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (3H, t, J=7,0), 1,84 (2H, m), 1,87 (3H, s), 2,09 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,16 (2H, q, J=7,0), 3,20 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,64 (1H, m), 6,35 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=9,5), 7,39 (2H, d, J=9,5), 7,47 (1H, d, J=8,0), 7,55 (2H, m), 7,64 (1H, d, J=8,0);
IR (KBr, cm'1): 1675.
(b) 79-(4-(1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-methyl-2-(£')-propenyl]ethansulfonamid-dihydrochlorid
K roztoku V-[3-(3-amidinofenyl)-2-methyl-2-(E)-propenyl]-jV-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]ethansulfonamid-dihydrochloridu (303 mg) • · · « • · · * • · · • · • · · * « · • · « · • · · « * ♦ · * • · · · • · · ·
207 v ethanolu (10 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (246 mg) a triethylamin (0,460 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu (0,9 ml) se výsledná směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,4 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Výsledná amorfní pevná látka se rozpustila ve vodě (10 ml) a roztok se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (170 mg, výtěžek 45%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (3H, t, J=7,0), 1,71 (2H, m), 1,87 (3H, s), 2,04 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,17 (2H, q, J=7,0), 3,53 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,39 (2H, s), 4,70 (1H, m), 6,35 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=9,0), 7,39 (2H, d, J=9,0), 7,47 (1H, d, J=8,0), 7,55 (1H, s), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,65 (1H, d, J=8,0);
IR (KBr, cm·1): 1673, 1626.
Příklad 3
Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenylj-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-di hydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1410) (a) Ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-A-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-A-[4-(l -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát (1,46 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (50 ml) a ethanolu (25 ml). Směsí chlazenou v • * • •ft* «· · ···· ··· * · · ·· · • «· «·· ·« · * · · ···· ··· ···
208 ......* ......
ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 8 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (40 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,3 g v 15 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,58 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (0,98 g, výtěžek 68%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,83 (2H, m), 2,10 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,19 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s), 4,45 (2H, d, J=6,0), 4,66 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,04 (2H, d, J=8,5), 7,39 (2H, d, J=8,5), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1737, 1675.
(b) Ethyl-/V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-di hydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (1090 mg) v ethanolu (40 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (705 mg) a triethylamin (1,30 ml). Výsledná směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě a poté se zahustila do sucha ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v methanolu (15 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml). Výsledná směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (15 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a ·· *» • · *
209 směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (812 mg, výtěžek 70%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,671,79 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,50 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,81 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0), 4,70 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,5, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,5), 7,04 (2H, d, J=9,5), 7,39 (2H, d, J=9,5), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,71 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1738, 1673, 1626.
Příklad 4
Dihydrochlorid A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-JV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 1939)
Ethyl-A-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (440 mg) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (30 ml) a směs se míchala 3 hodiny při 80 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (15 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Zbytek se rozpustil ve vodě (15 ml) a roztok se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (331 mg, výtěžek 78%).
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,51 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,18 (2H, s), 4,45 (2H, d, J=6,0), 4,70 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,5, 6,0), 6,55 (1H, d, • toto
210 ·· * « · « · to ·
J=16,5), 7,03 (2H, d, J=8,5), 7,40 (2H, d, J=8,5), 7,54 (1H, t, J=8,0) 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,71 (1H, d, J=8,0), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1733, 1673, 1627.
Příklad 5 /V-[4-(l -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-[3-(5-amidino-2-fluorfenyl)-2-(£)-propenyl]ethansulfonamid-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1280) (a) jV-[3-(5-amidino-2-fluorfenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[4-(piperidin-4-yloxy) feny l]ethansulfonamid-dihydrochl oři d
V-[4-(l -/‘erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(5-kyan-2-fluorfenyl)-2-(£)-propenyl]ethansulfonamid (2,00 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (60 ml) a ethanolu (40 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (50 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,39 g v 25 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,76 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a zahustila ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Výsledná amorfní pevná látka se rozpustila ve vodě (10 ml) a
4» 944 • «· • <
211 roztok se lyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny (1,20 g, výtěžek 61%) ve formě bleděhnědé amorfní pevné látky.
'Η NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (3H, t, J=7,0), 1,82 (2H, m), 2,09 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,17 (2H, q, J=7,0), 3,18 (2H, m), 4,49 (2H, d, J=6,0), 4,64 (1H, m), 6,55 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,61 (1H, d, J=16,0), 7,01 (2H, d, J=8,5), 7,37 (2H, d, J=8,5), 7,45 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,11 (1H, m);
IR (KBr, cm’1): 3056, 1676.
(b) V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-Y-[3-(5-amidino-2-fluorfenyl)-2-(£)-propenyl] ethansulfonamid-dihydrochlorid
K roztoku V-[3-(5-amidino-2-fluorfenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]ethansulfonamid-dihydrochloridu (534 mg) v ethanolu (20 ml) se při pokojové teplotě přidal ethyl-acetimidáthydrochlorid (371 mg) a triethylamin (0,70 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu (2 ml) se výsledná směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Výsledná amorfní pevná látka se rozpustila ve vodě (10 ml) a roztok se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (415 mg, výtěžek 75%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,0), 1,74 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,18 (2H, q, J=7,0), 3,52 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,81 (1H, m), 4,50 (2H, d, J=6,0), 4,70 (1H, m), 6,56 (1H, dt, J=16,5, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,5), 7,02 (2H, d, J=9,0), 7,37 (2H, d, J=9,0), 7,46 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,12 (1H, m);
• * ·· «···
212 • · · · • · 9
9 9
9 999 9
IR (KBr, cm'1): 3113, 1674, 1625.
Příklad 6
Ethyl-V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-2-methylfenyl]-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£,)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1419) (a) Ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£’)-propenyl]-V-[2-methyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-V-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-2-methylfenyl]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát (1,80 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (60 ml) a ethanolu (40 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (50 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,32 g v 25 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,62 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a zahustila ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v methanolu (30 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (0,78 g, výtěžek 45%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,73 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,18 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,25 (1H, m), 4,33 (1H, d, J=14,5), 4,45 (1H, m), 4,46 (1H, d, J=14,5), 4,59 (1H, m), 6,46 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=9,0), 6,90 ·· ··»·
213 »♦ ** « · » » · « « « · v · · · • · » »·· «β • Λ · · 4 · · ·* ·* »· * ·· 1111 (1Η, s), 7,39 (1H, d, J=9,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,67 (1H, d, J=8,0), 7,71 (1H, d, J=8,0), 7,81 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1737, 1676.
(b) Ethyl-/V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy-2-methylfenyl]-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£’)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]-V-[2-methyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (631 mg) v ethanolu (30 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (397 mg) a triethylamin (0,75 ml). Výsledná směs se míchala 64 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu (2 ml) se výsledná směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 24% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Výsledná amorfní pevná látka se rozpustila ve vodě (15 ml) a roztok se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (423 mg, výtěžek 60%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=6,5), 1,651,79 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,48-3,59 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=6,5), 4,28 (1H, dd, J=14,5, 6,0), 4,34 (1H, d, J=15,0), 4,43 (1H, dd, J=14,5, 4,5), 4,49 (1H, d, J=15,0), 4,70 (1H, m), 6,46 (1H, d, J=15,5), 6,49 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,93 (1H, d, J=3,0), 7,41 (1H, d, J=9,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,72 (2H, m), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1738, 1673, 1624.
V» ti· ·· ···· ·· ·· • ti ti · · ti · ti ti ti ti • ti ·· tititi · β ti • ·· tititi ti ti titi ti ti • ti > ti tititi ti ti f . ·· ·· Ί· ti ·· ····
214
Příklad 7
Ethyl-jV-[4-(l -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-methoxy fenyl]-TV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propeny 1] sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1442) (a) Ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(C)-propenyl]-V-[3-methoxy-4-(piperidin-4-yloxy) fenyl] sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-V-[4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methox y feny 1] -N- [3-(3 - ky an feny 1)-2-(£)-propeny 1] sul famoy láce tát (985 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni 40 minut probublával plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (172 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,33 ml). Výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě 13 hodin a zahustila ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1,5 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 17% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. Pevná látka se rozpustila ve směsi methanolu (20 ml) a 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu (0,4 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (560 mg, výtěžek 58%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,21 (2H, q, J=7,0), 4,38 (2H, s), 4,46 (2H, d, J=6,0), 4,56 (1H, m), 6,46 (1H, dt, J=15,5, 6,0), 6,57 (1H, d, J=15,5), 6,98 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,08 • · (1H, d, J=9,0), 7,11 (1H, d, J=2,0), 7,55 (1H, t, J=7,5), 7,69 (1H, d, J=7,5), 7,73 (1H, d, J=7,5), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1737, 1675.
(b) Ethyl-A-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-methoxyfenyl]-A-[3-(3-amidino fenyl)-2-(£)-propenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[3-methoxy-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (392 mg) v ethanolu (20 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (241 mg) a triethylamin (0,452 ml). Výsledná směs se míchala 38 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu (0,8 ml) se výsledná směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,3 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Výsledná amorfní pevná látka se rozpustila ve vodě (10 ml) a roztok se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (317 mg, výtěžek 76%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,661,80 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,47-3,59 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,82 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0), 4,39 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=5,5), 4,62 (1H, m), 6,47 (1H, dt, J=15,5, 5,5), 6,57 (1H, d, J=15,5), 6,99 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,11 (2H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,71 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,91 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1738, 1674, 1625.
216
Příklad 8
Ethyl-V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyi]-V-[3-(3-amidinofeny 1)-2-(£)-propeny ljsulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1414) (a) Ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-V-[4-(l -ferc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát (1200 mg) se rozpustil ve směsi díchlormethanu (30 ml) a ethanolu (20 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 2 hodiny plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (208 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,40 ml). Výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě 13 hodin a zahustila ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v methanolu (25 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1,6 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu. Výsledná amorfní pevná látka se rozpustila ve vodě a roztok se lyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny (662 mg, výtěžek 56%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,88 (2H, m), 2,10 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,17 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0),
4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,5), 4,78 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, • · • ·
217
6,5), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,30 (1H, d, J=9,5), 7,41 (1H, dd, J=9,5, 2,5), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,59 (1H, d, J=2,5), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1737, 1675.
(b) Ethyl-V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£j-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-//-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£’)-propenyl]-V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydro chloridu (3 87 mg) v ethanolu (10 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (232 mg) a triethylamin (0,440 ml). Výsledná směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu (1 ml) se výsledná směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 22% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,25 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Výsledná amorfní pevná látka se rozpustila ve vodě (15 ml) a roztok se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (268 mg, výtěžek 66%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,80 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,55 - 3,78 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,84 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=15,5, 6,0), 6,58 (1H, d, J=15,5), 7,33 (1H, d, J=9,0), 7,41 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,59 (1H, d, J=3,0), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1738, 1673, 1623.
• · • · • · · ·
218
Příklad 9
Dihydrochlorid 7V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-yV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl|sulfamoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 1943)
Ethyl-jV-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-Y-[3-(3-amidino fenyl)-2-(£)-propenyl] sul famoylacetát-dihydro chlorid (187 mg) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (7 ml) a směs se míchala 2 hodiny při 80 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,2 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Zbytek se rozpustil ve vodě (10 ml) a roztok se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (147 mg, výtěžek 82%).
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,79 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,54-3,75 (4H, m), 4,23 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,83 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,32 (1H, d, J=9,0), 7,41 (1H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,60 (1H, m), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1734, 1673, 1625.
Příklad 10
Ethyl-M-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-fluorfenyl]-M-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1412) (a) Ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-yV-[3-fluor-4-(piperidin-4-yl oxy) fenyl jsulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-jV-[4-(l -řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-fluorfenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát (1210 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (20 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (215 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,41 ml). Výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě 17 hodin a zahustila ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 17% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (15 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,3 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (798 mg, výtěžek 67%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J-7,0), 1,85 (2H, m), 2,09 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,19 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,40 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=7,0), 4,68 (1H, m), 6,43 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,25 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,31 (1H, t, J=9,0), 7,43 (1H, dd, J=12,5, 2,5), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, bs);
IR (KBr, cm’1): 1737, 1675.
• »
220 (b) Ethyl-jV-[4-(l -acetimidoyIpiperidin-4-yloxy)-3-fluorfenyl]-7V-[3-(3-ami dinof eny 1)-2-(£)-propenyl] sul famoylacetát-dihydr o chlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[3-fluor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (467 mg) v ethanolu (25 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (293 mg) a triethylamin (0,550 ml). Výsledná směs se míchala 66 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu (1,5 ml) se výsledná směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 22% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (15 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,3 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Výsledná amorfní pevná látka se rozpustila ve vodě (15 ml) a roztok se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (284 mg, výtěžek 57%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,681,82 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,51 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,76 (1H, m), 6,46 (1H, dt, J=15,5, 6,0), 6,57 (1H, d, J=15,5), 7,26 (1H, d, J=9,0), 7,35 (1H, t, J=9,0), 7,43 (1H, dd, J=12,0, 2,5), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,73 (2H, m), 7,95 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1738, 1673, 1623.
• · • · · ·
221
Příklad 11
Dihydrochlorid A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-fluorfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 1941)
Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-fluorfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl] sul famoyl acetát-dihydrochlorid (199 mg) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (7 ml) a směs se míchala 2 hodiny při 80 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,2 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Zbytek se rozpustil ve vodě (10 ml) a roztok se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (163 mg, výtěžek 86%).
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,52 (2H, m), 3,71 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,23 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,73 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,26 (1H, m), 7,32 (1H, t, J=8,5), 7,43 (1H, dd, J=13,0, 2,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm-1): 3295, 1733, 1673, 1624.
Příklad 12
Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(5-ami dino-2-methy 1 feny 1)-2-(E)-propeny ljsulfamoylacetát-dihydro chlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1771)
222 ....... ·* ·*·· (a) Ethyl-A-[3-(5-amidino-2-methylfenyl)-2-(£')-propenyl]-A-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-N- [4-(1 -Zcrc-butoxykarbony lpiperidin-4-y loxy) fenyl]-A-[3-(5-kyan-2-methylfenyl)-2-(£’)-propenyl]sulfamoylacetát (2,03 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (40 ml) a ethanolu (40 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (45 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,36 g v 15 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,68 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a zahustila ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v methanolu (30 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (1 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,49 g, výtěžek 75%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,82 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,22 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,21 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s), 4,46 (2H, d, J=6,5), 4,66 (1H, m), 6,30 (1H, dt, 1=16,0, 6,5), 6,66 (1H, d, J=16,0), 7,05 (2H, d, J=9,5), 7,37 (1H, d, J=7,5), 7,38 (2H, d, J=9,5), 7,61 (1H, dd, J=7,5, 2,0), 7,86 (1H, d, J=2,0);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1674.
···* * ♦ · ·
223 (b) Ethyl-V-[4-(l -acetimidoyl piperidin-4-yloxy) fenyl]-V-[3-(5-amidino-2 -methyl feny 1)-2-(2:)-propenyl] sul famoyl acetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(5-amidino-2-methylfenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (1,43 g) v ethanolu (40 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (0,60 g) a triethylamin (1,4 ml). Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 13 hodin. Po přídavku 4M roztoku chlorovodíku v ethyl-acetátu (2 ml) se výsledná směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 25% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (0,8 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,18 g, výtěžek 77%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,671,80 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,49 - 3,61 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,35 (2H, s), 4,46 (2H, d, J-6,0), 4,72 (1H, m), 6,32 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,66 (1H, d, J=16,0), 7,06 (2H, d, J=9,5), 7,38 (1H, d, J=9,0), 7,39 (2H, d, J=9,5), 7,64 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,88 (1H, d, J=2,0);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1675, 1626.
Příklad 13
Ethyl-V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1440)
224 (a) Ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-A-[4-(piperidin-4-yl oxy)-3-trifluormethyl fenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-A-[4-(l -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethyl fenyl]-N- [3 -(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl] sul famoyl acetát (2,06 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (50 ml) a ethanolu (25 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (45 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,34 g v 15 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,63 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a zahustila ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v methanolu (30 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2,5 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 25% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,21 g, výtěžek 60%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,87 (2H, m), 2,08 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,33 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0), 4,44 (2H, s), 4,50 (2H, d, J=6,5), 4,89 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,39 (1H, d, J=9,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,667,73 (4H, m), 7,85 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1676.
(b) Ethyl-A-[4-(l -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl] -N- [3- (3-amidino fenyl)-2-(Ej-propenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid ggr · ι · · · · * · · * zzo ·» «· ·· · ······
K roztoku ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-jV-[4-(piperidin-4-y loxy)-3-trifluormethyl fenyl] sulfamoylacetát-dihydrochloridu (1,13 g) v ethanolu (20 ml) se přidal ethyl-acetimidáthydrochlorid (0,65 g) a triethylamin (1,20 ml). Výsledná směs se míchala 13 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu (2 ml) se výsledná směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 30% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,04 g, výtěžek 87%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,81 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,59-3,73 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,46 (2H, s), 4,50 (2H, d, J=6,5), 4,96 (1H, m), 6,47 (1H, dt, J=16,5, 6,5), 6,58 (1H, d, J-16,5), 7,44 (1H, d, J=9,5), 7,56 (1H, t, J=8,0), 7,71 (4H, m), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm·'): 1739, 1673, 1618.
Příklad 14
Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-methylfenyl]-A-[3-(3-amidinofeny 1)-2-(^)-propenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1420) (a) Ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3-methyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-A-[4-(l-řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methylfenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát (1,90
226
g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (40 ml) a ethanolu (40 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (45 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,34 g v 15 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,64 ml). Výsledná směs se ponechala stát 13 hodin při pokojové teplotě a zahustila ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (2 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (1 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,36 g, výtěžek 73%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,87 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,07 (2H, m), 3,17 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0), 4,65 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, d, J=16,0), 7,05 (1H, d, J=9,0), 7,24 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, d, J=2,5), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,71 (2H, m), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm’1)·. 1738, 1675.
(b) Ethyl-V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-methylfenyl]-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[3-methyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl] sul famoylacetát-dihydro chloridu (1,23 g) v ethanolu (40 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (0,52 g) a triethylamin (1,20 ml). Výsledná směs se míchala 13 hodin při • · pokojové teplotě. Po přídavku 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu (2 ml) se výsledná směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 22% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (0,6 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,10 g, výtěžek 84%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,77 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,60 - 3,80 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0), 4,73 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, d, J=16,0), 7,06 (1H, d, J=9,0), 7,25 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, d, J=2,5), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,71 (2H, m), 7,91 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1672, 1624.
Příklad 15
Ethyl-Y-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-amidino-5-methylfenyl)-2-(£)-propenyljsulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1711) (a) Ethyl-V-[3-(3-amidino-5-methylfenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-V-[4-( 1 -terc-butoxy karbony lpiperidin-4-yl oxy)fenyl]-M-[3-(3-kyan-5-methylfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát (1,59 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (15 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku
* ·
228 ·' · ·· · ·· ···· rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztek chloridu amonného (0,21 g v 4 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,53 ml). Výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě přes noc a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,10 g, výtěžek 80%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,85 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,06 (2H, m), 3,18 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=5,5), 4,66 (1H, m), 6,41 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,51 (1H, d, J=16,0), 7,04 (2H, d, J-9,0), 7,38 (2H, d, J=9,0), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,68 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1737, 1674.
(b) Ethyl-V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-amidino-5-methylfenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidino-5-methylfenyl)-2-(£')-propenyl]-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (800 mg) v ethanolu (25 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (1400 mg) a triethylamin (2,2 ml). Výsledná směs se míchala 27 hodin při pokojové teplotě a poté zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (1 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Výsledná pevná látka se suspendovala v ethyl-acetátu a zfiltrovala za vzniku titulní sloučeniny (400 mg, výtěžek 41%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,70 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m)
3,65-3,95 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=5,5), 4,71 (1H, m), 6,41 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,51 (1H, d, J=16,0), 7,04 (2H, d, J=9,0), 7,39 (2H, d, J=9,0), 7,56 (2H, zahrnující dva singlety), 7,70 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1672, 1625.
Příklad 16
Dihydrochlorid A-[4-(l- acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-amidino-5-methylfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 2208)
Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-amidino- 5-methyl feny l)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (200 mg) se rozpustil v 1M kyselině chlorovodíkové (8 ml) a směs se míchala 8 hodin při 80 °C. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky ve vodě se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (0,2 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (110 mg, výtěžek 57%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,40-3,65 (2H, m), 3,65-3,95 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=5,0), 4,70 (1H, m), 6,41 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,51 (1H, d, J=16,0), 7,04 (2H, d, J=9,0), 7,39 (2H, d, J=9,0), 7,55 (2H, zahrnující dva singlety), 7,69 (1H, s);
MS (FAB) m/z = 528 (M+H)+.
230
Příklad 1 7
Ethyl-V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-.V-[3-(3-amidino-4-fluorfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1638) (a) Ethyl-V-[3-(3-amidino-4-fluorfenyl)-2-(£,)-propenyl]-V-[4-(pi per idin-4-yloxy) fenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid
Ethy 1 -TV- [4-(1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-kyan-4-fluorfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát (1530 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (15 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1,25 hodiny plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (200 mg v 4 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,50 ml). Výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě přes noc a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu za vzniku požadované sloučeniny (550 mg, výtěžek 41%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,751,95 (2H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,42 (2H, d, J=6,0), 4,65 (1H, m), 6,35 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,53 (1H, d, J=16,0), 7,03 (2H, d, J=9,0), 7,38 (2H, d, J=9,0), 7,42 (1H, m), 7,73 (2H, m);
IR (KBr, cm'1): 1737, 1677.
• ·
*. ♦ * ·
OOd ....... ·
2Ó1 ·♦ ·. · ·♦ ···· (b) Ethyl-T/-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-amidino-4-fluor fenyl)-2-(£)-propenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidino-4-fluorfenyl)-2-(£)-propeny 1]-N-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (350 mg) v ethanolu (14 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (160 mg) a triethylamin (0,36 ml). Výsledná směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě a poté zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (8 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (279 mg, výtěžek 65%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,73 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,40-3,65 (2H, m), 3,65-3,90 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,42 (2H, d, J=5,5), 4,71 (1H, m), 6,35 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,54 (1H, d, J=16,0), 7,04 (2H, d, J=9,0), 7,38 (2H, d, J=9,0), 7,40 (1H, m), 7,73 (2H, m);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1675, 1618.
Příklad 18 jV-[4-(1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]acetamid-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 948) (a) V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyljacetamid-dihydrochlorid * · * ·
232
N- [4- (1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-.V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]acetamid (1203 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (60 ml) a ethanolu (30 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (50 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (271 mg v 25 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,51 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a poté se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1,5 ml). Výsledný roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 13% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1,5 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek rozpuštěný ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny (853 mg, výtěžek 72%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
’H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (3H, s), 1,83 (2H, m), 2,11 (2H, m), 2,90-3,30 (4H, m), 4,39 (2H, m), 4,50-4,80 (1H, m), 6,40-6,60 (2H, m), 7,04 (2H, d, J=9,0), 7,28 (2H, d, J=9,0), 7,55 (1H, t, J=7,5), 7,71 (1H, d, J=7,5), 7,73 (1H, d, J=7,5), 7,94 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1675, 1626.
(b) V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]acetamid-dihydrochlorid
K roztoku Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-Y-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]acetamid-dihydrochloridu (400 mg) v methanolu (20 ml) se při pokojové teplotě přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (320 mg) a triethylamin (0,60 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při
233 • · pokojové teplotě. Do reakčni směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (342 mg, výtěžek 79%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (2H, m), 1,78 (3H, s), 2,04 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,45-3,95 (4H, m), 4,39 (2H, m), 4,604,80 (1H, m), 6,40-6,60 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=8,5), 7,28 (2H, d, J=8,5), 7,55 (1H, t, J=7,5), 7,65-7,80 (2H, m), 7,95 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1672, 1624.
Příklad 19
N-[4-( 1 -acetimidoy lpi peridin-4-yloxy ) fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-2-hydroxyacetamid-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1014) (a) V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]-2-hydroxyacetamid-dihydrochlorid
V-[4-(l -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-.y-[3-(3-kyanfenyl)-2-(.£')-propenyl]-2-hydroxyacetamid (977 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ěthanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v reakčni nádobě opatřené zátkou. Reakčni směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ěthanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (213 mg v 10 • » • · * · « · « • · · · « ♦ • t · · · · ·
Jt · » · · ··· · · ·
234 ·· ·· ♦♦ · ·* ··*· ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,40 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a poté se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml). Výsledný roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 11% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu. Zbytek rozpuštěný ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny (685 mg, výtěžek 72%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
]H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,84 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,90-3,80 (6H, m), 4,36 (2H, m), 4,65 (1H, m), 6,50 (2H, m), 7,03 (2H, d, J=8,5), 7,28 (2H, d, J=8,5), 7,55 (1H, t, >7,5), 7,65-7,80 (2H, m), 7,92 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1673.
(b) V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-2-hydroxy acetamid-dihydrochlorid
K roztoku yV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-yV-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]-2-hydroxyacetamid-dihydrochloridu (385 mg) v methanolu (20 ml) se při pokojové teplotě přidal ethyl-acetimidáthydrochlorid (300 mg) a triethylamin (0,56 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 14% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku
235 titulní sloučeniny (336 mg, výtěžek 80%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,30-3,90 (6H, m), 4,39 (2H, m), 4,69 (1H, m), 6,406,60 (2H, m), 7,04 (2H, d, J=9,0), 7,28 (2H, d, J=9,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,65-7,80 (2H, m), 7,93 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1671.
Příklad 20
3-[3-[/V-[4-(l -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-benzylamino]-1 -(£)-prop eny ljbenzamidin-trihydro chlorid (Příkladem doložená sloučenina ěíslo 864) (a) 3-[3-[N-benzyl-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl] amino] -1 -(£)-propeny ljbenzam i din-trihydrochlorid
3-[3-[N-benzyl-V-[4-( 1 - terc-butoxykarbonylpiperidin-d-yloxy)fenyl]amino]-l-(£)-propenyl]benzonitril (916 mg) se rozpustil ve směsi díchlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (187 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,46 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a poté se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml). Výsledný roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu (Cosmosil-obchodní značka, 75C18-PREP; Nacalai Tesque) s použitím 5% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku » ·
Λ Q »«·· · · · · * ·
ZOQ ·« ·0 ·♦ · ·· ··»· pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek rozpuštěný ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny (581 mg, výtěžek 60%) ve formě bleděhnědé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-dó) δ ppm: 1,78 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,15 (2H, m), 4,35 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,76 (2H, m), 6,61 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,70 (1H, d, J=16,0), 6,93 (2H, m), 7,207,35 (3H, m), 7,35-7,50 (4H, m), 7,57 (1H, t, J=8,0), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, 1=8,0), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1675.
(b) 3-[3-[V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-benzylamino]-l-(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochlorid
K roztoku 3-[3-[N-benzyl-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-l-(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochloridu (335 mg) v methanolu (20 ml) se při pokojové teplotě přidal ethyl-acetimidáthydrochlorid (230 mg) a triethylamin (0,51 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 30% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (252 mg, výtěžek 70%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,50-1,75 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,40-3,90 (4H, m), 4,40 (2H, m), 4,50-4,90 (3H,
m), 6,63 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,74 (1H, d, J=16,0), 6,97 (2H, d, J=8,5), • · ··*·
237 « · t I
7,15-7,30 (3H, m), 7,40-7,60 (4H, m), 7,56 (1H, t, J=7,5), 7,66 (1H, d, J=7,5), 7,77 (1H, d, J=7,5), 7,92 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1672, 1624.
Příklad 21
3-[3-[jV-[4-(1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy) fenyl] amino] -1 -(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 177) (a) 3-[3-[V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-l -(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochlorid
3-[3-|W-[4-(l -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-y loxy) fenyl ]amino]-1-(£)-propenyl]benzonitril (900 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (222 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,54 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a poté se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml). Výsledný roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a roztok se zahustil ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (735 mg, výtěžek 77%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
• ti ti · • · *· • · ti· tititi*
238 ti · » ti · ti » • · ·ti titi ti tir ·· • titi >
ti · * « ti · * ti * * * · ti ti ti ‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,82 (2H, m), 2,05 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,50-4,65 (1H, m), 6,55 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,79 (1H, d, J=16,0), 7,05 (2H, m), 7,20-7,45 (2H, m), 7,61 (1H, t, J=8,0), 7,70-7,80 (2H, m), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1675.
(b) 3 - [3 - [TV- [4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy) fenyl] amino] -1 -(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochlorid
K roztoku 3-[3-[/V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-1-(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochloridu (345 mg) v methanolu (20 ml) se při pokojové teplotě přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (185 mg) a triethylamin (0,52 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 30% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (272 mg, výtěžek 72%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
’H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (s, 3H), 3,40-3,95 (4H, m), 4,06 (2H, d, J=6,5), 4,69 (1H, m), 6,56 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,80 (1H, d, J=16,0), 7,10 (2H, d, J=9,0), 7,35-7,55 (2H, m), 7,60 (1H, t, J=8,0), 7,70-7,80 (2H, m), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1672, 1625.
«ti • titi · cti · « · · ti · •ti titi·· *· ···»
239 ti· ·· • titi * • · »· • ti * · t * · ti · * · • ti frti 99 9
Příklad 22
3-[3-[A-[4-(l -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-isopropy lamino] -1 -(Ej-propenyljbenzamidin-trihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 358) (a) 3-[3-[V-isopropyl-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-l -(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochlorid
3-[3-[V-[4-(l -f erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy) fenyl-V-isopropylamino]-l-(£)-propenyl]benzonitril (705 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (159 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,39 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a poté se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml). Výsledný roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny (570 mg, výtěžek 70%) ve formě bleděhnědé amorfní pevné látky.
’H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (3H, m), 1,40 (3H, m), 1,82 (2H, m), 2,07 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,41 (2H, m), 4,68 (1H, m), 6,40 (1H, m), 6,72 (1H, d, J= 16,0), 7,13 (2H, m), 7,50-7,65 (2H, m), 7,70-7,85 (4H, m);
·· ftft » ftft 1 <· ft···
240 ·· ·· ► ft · 1 » « ·· » ftft I > ftft « ftft ftft
IR (KBr, cm'1): 1675.
(b) 3-[3-[7/-(4-( 1 -acet imidoylpiperidin-4-yl oxy )fenyl]-//-isopropy 1aminoj-1 - (£)-propenyl]benzamidin-trihydrochlorid
K roztoku 3-[3-[N-isopropyl-7/-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyljamino]-l-(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochloridu (310 mg) v methanolu (20 ml) se při pokojové teplotě přidal ethyl-acetimidáthydrochlorid (229 mg) a triethylamin (0,52 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (259 mg, výtěžek 77%) ve formě bleděhnědé amorfní pevné látky.
‘H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (3H, d, J=6,0), 1,43 (3H, d, J=6,0), 1,70 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,45-4,05 (5H, m), 4,41 (2H, m), 4,74 (1H, m), 6,42 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,73 (1H, d, J=16,0), 7,15 (2H, d, J=8,5), 7,50-7,65 (2H, m), 7,70-7,90 (4H, m);
IR (KBr, cm’1): 1672, 1623.
Příklad 23
Ethyl-2-[7/-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-/V-[3-(3-amidino fenyl) -2 -(£)-propenyl] amino] acetát-trihydro chlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 668) • · • · · ·
(a) Ethyl-2-[A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[4-(piperidin-4-yloxy) fenyl] amino] acetát-trihydrochlorid
Ethyl-2-[V-[4-( 1 -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]amino]acetát (1305 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (269 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,66 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a poté se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml). Výsledný roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny (652 mg, výtěžek 48%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
'H NMR (270MHz, DMSO-dó) δ ppm: 1,18 (3H, t, J=7,0), 1,80 (2H, m), 2,04 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,17 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7,0), 4,10-4,20 (4H, m), 4,42 (1H, m), 6,55 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,65 (2H, d, J=9,0), 6,67 (1H, d, J=16,0), 6,87 (2H, d, J=9,0), 7,56 (1H, t, J=7,5), 7,65-7,80 (2H, m), 7,91 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1747, 1675.
(b) Ethyl-2-[A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-amidino feny l)-2-(£)-propenyl] amino] acetát-trihydrochlorid
242
K roztoku ethyl-2-[V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]amino]acetát-trihydrochloridu (400 mg) v methanolu (20 ml) se při pokojové teplotě přidal ethyl-acetimidáthydrochlorid (270 mg) a triethylamin (0,61 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 24% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (350 mg, výtěžek 81%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
’H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3H, t, J=7,0), 1,70 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,45-3,85 (4H, m), 4,11 (2H, q, J=7,0), 4,15-4,25 (4H, m), 4,48 (1H, m), 6,56 (1H, dt, J=16,0, 4,5), 6,66 (2H, d, J=9,0), 6,67 (1H, d, J=16,0), 6,88 (2H, d, J=9,0), 7,56 (1H, t, J=8,0), 7,65-7,80 (2H, m), 7,92 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1747, 1672, 1623.
Příklad 24
3-[3-[V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-ethylamino]-1 -(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 297) (a) 3-[3-[N-ethyl-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]amino]- l-(£)-propenyljbenzamidin-trihydrochlorid • ·
243 ·..··..· :
-[3 -[W- [4-(1 -f erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy) fenyl]-/V-ethylamino]-1 -(Ej-propenyljbenzonitril (700 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (178 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,44 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a poté se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml). Výsledný roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny (570 mg, výtěžek 70%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,07 (3H, t, J=7,0), 1,83 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,95-3,25 (4H, m), 3,60 (2H, m), 4,30 (2H, m), 4,69 (1H, m), 6,48 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,72 (1H, d, J-16,0), 7,15 (2H, d, J=8,5), 7,56 (1H, t, J=7,5), 7,66 (1H, d, J=7,5), 7,70-8,00 (4H, m);
IR (KBr, cm'1): 1675.
(b) 3 - [3 - [V- [4 - (1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-jV-ethylamino]-1 -(Ej-propenyljbenzamidin-trihydro chlorid
K roztoku 3-[3-[N-ethyl-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-1 -(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochloridu (420 mg) v methanolu (20 ml) se při pokojové teplotě přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (319 mg) a triethylamin (0,72 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při • ·
244 pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (287 mg, výtěžek 63%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,09 (3H, t, >7,0), 1,71 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,50-3,95 (6H, m), 4,30 (2H, m), 4,75 (1H, m), 6,49 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,73 (1H, d, >16,0), 7,00-7,30 (2H, m), 7,58 (1H, t, >7,5), 7,67 (1H, d, >7,5), 7,75-7,90 (4H, m);
IR (KBr, cm’1): 1673, 1623.
Příklad 25
Ethyl-N- [4- (1 - acetimidoylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-//-[3-(3-amidino fenyl )-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 90) (a) Ethyl-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyI]-yV-[4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethy l-V-[4-(1 -/‘erc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát (2349 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (60 ml) a ethanolu (30 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (100 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (440 mg v
245 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,83 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a poté se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml). Výsledný roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 18% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml), a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (272 mg, výtěžek 12%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 2,052,25 (2H, m), 3,15-3,50 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s), 4,45 (2H, d, J=5,5), 5,12 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,56 (1H, d, J=16,0), 7,01 (2H, d, J=9,0), 7,42 (2H, d, J=9,0), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,65-7,75 (2H, m), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1737, 1675.
(b) Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-amidino fenyl)-2-(£)-propeny ljsulfamoylacetát-dihydro chlorid
K roztoku ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]-A-[4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (400 mg) v methanolu (20 ml) se při pokojové teplotě přidal ethyl-acetimidáthydrochlorid (350 mg) a triethyiamin (0,50 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku
246 ·..··..· :
titulní sloučeniny (255 mg, výtěžek 59%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 2,102,30 (2H, m), 2,26 a 2,29 (celkem 3H, všechno singlety), 3,40-4,05 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s), 4,45 (2H, d, J=5,5), 5,10-5,30 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,56 (1H, d, J=16,0), 7,01 a 7,02 (celkem 2H, oba dublety, J=9,0), 7,42 a 7,43 (celkem 2H, oba dublety, J=9,0), 7,54 (1H, t, J=7,5), 7,65-7,75 (2H, m), 7,91 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1738, 1672, 1629.
Příklad 26
Ethyl-2-[V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]amino]propionát-trihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 788) (a) Ethyl-2-[V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-jV-[4-(piperidin-4-yl oxy )fenyl] amino] propionát-trihydrochlorid
Ethyl-2-[V-[4-(1 - /erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-jV-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]amino]propionát (882 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (177 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,43 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a poté se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml). Výsledný roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS
247 * * • · · ·
YMC) s použitím 25% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (384 mg), respektive surového požadovaného produktu (200 mg, výtěžek 41%), ve formě hnědé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (3H, t, J=7,0), 1,44 (3H, d, 1=7,0), 1,78 (2H, m), 2,04 (2H, m), 3,01 (2H, m), 3,18 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,0), 3,96-4,15 (2H, m), 4,42 (1H, m), 4,55 (1H, q, J=7,0), 6,55 (1H, dt, J=16,0, 4,5), 6,64 (1H, d, J=16,0), 6,72 (2H, d, J=8,5), 6,86 (2H, d, J=8,5), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,67 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,86 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1745, 1681.
(b) Ethyl-2-[V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-amidino feny l)-2-(£)-propenyl] amino] propionát-trihydrochlorid
K roztoku směsi (544 mg) obsahující ethyl-2-[V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£,)-propenyl]-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]amino]propionát v methanolu (30 ml) se při pokojové teplotě přidal ethyl-acetimidáthydrochlorid (360 mg) a triethylamin (0,81 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 25% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (468 mg, výtěžek dvou kroků 47%) ve formě bleděhnědé amorfní pevné látky.
...... · · * · · ···· ·· · · · .
• · · ·«· ·· ·· · ·
248 ·..··..· :
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (3H, t, J=7,0), 1,45 (3H, d, J=7,0), 1,68 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,45-3,60 (2H, m), 3,65-3,85 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,0), 3,95-4,20 (2H, m), 4,49 (1H, m), 4,56 (1H, q, J=7,0), 6,56 (1H, dt, J=16,0, 4,5), 6,64 (1H, d, J=16,0), 6,76 (2H, d, J=9,0), 6,87 (2H, d, J-9,0), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1745, 1673, 1623.
Příklad 27
- [3 - [A- [4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-methylamino]-1 -(£)-propenyl ]benzamidin-trihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 237) (a) 3-[3-[N-methyl-TV-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-l-(£)-propenyljbenzamidin-trihydrochlorid
3-[3-[jV-[4-(1 - terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-TV-methylamino]-l-(£)-propenyl]benzonitril (761 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (181 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,44 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a poté se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml). Výsledný roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 8% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok »· ···· ·· ·· • · ·
249 • · · • · chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (401 mg, výtěžek 50%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,83 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,95-3,25 (7H, m), 4,22 (2H, m), 4,60 (1H, m), 6,49 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,71 (1H, d, J=16,0), 6,90-7,90 (8H, m);
IR (KBr, cm'1): 1675.
(b) 3-[3-[V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-methylamino]-l -(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochlorid
K roztoku 3-[3-[N-methyl-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-l-(Ej-propenyljbenzamidin-trihydrochloridu (368 mg) v methanolu (20 ml) se při pokojové teplotě přidal ethyl-acetimidáthydrochlorid (290 mg) a triethylamin (0,65 ml). Výsledná směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 10% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (288 mg, výtěžek 72%) ve formě bleděhnědé amorfní pevné látky.
’H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,71 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,40-3,70 (4H, m), 4,29 (2H, d, J=7,0), 4,75 (1H, m), 6,50 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,76 (1H, d, J=16,0), 7,15 (2H, d, J=9,0), 7,58 (1H, t, J=7,5), 7,69 (1H, d, J=7,5), 7,70-7,85 (3H, m), 7,92 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1672, 1625.
250
Příklad 28
3-[3-[V-[4-(l -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-(2-hydroxyethyl)amino]-l-(£)-propenyl]benzam i din-tri hydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 478) (a) 3-[3-[V-(2-hydroxyethyl)-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl] amino]-1 -(£)-propeny l]benzamidin-trihydrochlorid
- [3 - [TV- [4-( 1 -/erc-butoxy karbon ylpiperidin-4-y 1 oxy) fenyl]-?V-(2-hydroxyethyl)amino]-l-(£)-propenyl]benzonitril (1098 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (246 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,60 ml). Výsledná směs se ponechala stát 12 hodin při pokojové teplotě a poté se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml). Výsledný roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 12% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny (555 mg, výtěžek 48%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
]H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,82 (2H, m), 2,07 (2H,
m), 3,03 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,54 (2H, m), 3,60 (2H, m), 4,31 (2H,
m), 4,62 (1H, m), 6,48 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,69 (1H, d, J=16,0), 7,08
251 ·..··..· ·..· :
(2H, m), 7,50 (2H, m), 7,58 (1H, t, J=8,0), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,86 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1676.
(b) 3-[3-[/V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-TV-(2-hydroxyethyl) amino] -1 -(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochlorid
K roztoku 3-[3-[V-(2-hydroxyethyl)-V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-l-(£)-propenyl]benzamidin-trihydrochloridu (295 mg) v methanolu (20 ml) se při pokojové teplotě přidal ethyl-acetimidáthydrochlorid (362 mg) a triethylamin (0,41 ml). Výsledná směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a roztok se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 16% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (175 mg, výtěžek 55%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
]H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,71 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,40-4,00 (8H, m), 4,32 (2H, m), 4,67 (1H, m), 6,50 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,70 (1H, d, J=16,0), 7,08 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,58 (1H, t, J=8,0), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,75 (1H, d, J=8,0), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1673, 1626.
·· ··· · • · · • · · · • · · • · ·
252
Příklad 29
Ethy 1-V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy )-3-ethoxykarbonyl fenyl]-V-[3-(3-amidino feny 1)-2-(£)-propenyl] sul famoyl acetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1450) (a) Ethy 1- N- [3-(3- amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]- N- [3-ethoxykarbonyl -4-(piper i din-4-yl oxy) fenyl] sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-V-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-ethoxykarbonylfenyl]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát (2,45 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (25 ml) a ethanolu (25 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 4,5 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,44 g v 5 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (1,00 ml). Výsledná směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě a poté ponechala 13 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 22% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1,90 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,41 g, výtěžek 58%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,29 (3H, t, J=7,0), 1,85-1,95 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,05-3,40 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,28 (2H, q, J=7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,86 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0),
253 ........
7,30 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 7,89 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1729, 1676.
(b) Ethyl -Ν- [4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-ethoxykarbonylfenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenylj-V-[3-ethoxykarbonyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (1,24 g) v ěthanolu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (0,72 g) a triethylamin (1,70 ml). Výsledná směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě a ponechala 15 hodin stát. Reakčni směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 22% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ěthanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (1,30 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,01 g, výtěžek 76%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,27 (3H, t, J=7,0), 1,75-1,90 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,603,70 (3H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,26 (2H, q, J=7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,90 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,32 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,65-7,70 (3H, m), 7,90 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1730, 1673, 1624.
• · · · • fr ··
254 • « • · • · · frfrfr • · · ·· · • fr ·· fr * · · • ♦ · • · ♦ • · · • » frfrfrfr
Příklad 30
Dihydro chlorid V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-karboxyfenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 1975)
Ethy 1- N- [4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-ethoxykarbonyl fenyl]-N- [3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl] sul famoyl acetát-dihydrochlorid (0,30 g) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (6 ml) a směs se míchala 2 hodiny při 80 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 10% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. Roztok pevné látky v IM kyselině chlorovodíkové (1,10 ml) se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,22 g, výtěžek 79%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,75-1,90 (2H, m), 1,902,10 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,55-3,75 (4H, m), 4,26 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,87 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,28 (1H, m), 7,50-7,65 (2H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 7,86 (1H, m);
IR (KBr, cm’1): 1726, 1673, 1627.
Příklad 31
Ethyl-V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-bromfenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1416) (a) Ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[3-brom-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
255 to « * · • · · · to · ♦ * « · · · a ·· · • · ·· to* ·· » · · · • · · • to · · « · · • to * · to »
Ethyl-/V-[3-brom-4-( 1 - /erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát (2,20 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (25 ml) a ethanolu (25 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,40 g v 5 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,90 ml). Výsledná směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě a poté ponechala 15 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 22% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (1,70 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,34 g, výtěžek 61%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J-7,0), 1,851,95 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,05-3,20 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,80 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J-16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,27 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 7,90 (1H, m);
IR (KBr, cm·'): 1737, 1675.
(b) Ethyl-V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-bromfenyl]-V-[3(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amídinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[3-brom-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (1,17
g) v ethanolu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal ethylft* ····
256 .......acetimidát-hydrochlorid (0,67 g) a triethylamin (1,50 ml). Výsledná směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě a ponechala 14 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 22% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (1,20 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,97 g, výtěžek 77%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,701,90 (2H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,55-3,75 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,85 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,29 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 7,90 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1674, 1625.
Příklad 32
Dihydrochlorid V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-bromfenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 1945)
Ethyl-V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-bromfenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (0,80 g) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (15 ml) a směs se míchala 2 hodiny při 90°C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS YMC) s použitím 22% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (0,5 ml) a směs se • ti • · ·
I · » ti · · , . «· » · > · ► « ♦ · « » » ti · · 1 • · ti · ·· ···
257 ·· »·· · zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,37 g, výtěžek 48%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,85 (2H, m), 1,952,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,55-3,75 (4H, m), 4,26 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,85 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J-16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,29 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,65-7,75 (3H, m), 7,89 (1H, m);
IR (KBr, cm’1): 1732, 1672, 1626.
Příklad 33
Ethyl-V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-isopropylfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1426) (a) Ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3-isopropyl-4-(piperidin-4-yloxy) feny ljsulfamoylacetát-dihydro chlorid
Ethyl-V-[4-(l-íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-isopropylfenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát (1,82 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (30 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,35 g v 5 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,80 ml). Výsledná směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě a poté ponechala 13 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 25% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (1,40 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (0,92 g, výtěžek 51%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,15 (6H, d, J=7,0), 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,80-1,95 (2H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 3,00-3,20 (4H, m), 3,21 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,43 (2H, d, J=6,0), 4,68 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,04 (1H, d, J=9,0), 7,23 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,29 (1H, d, J=3,0), 7,54 (1H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 7,89 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1676.
(b) Ethyl-/V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-isopropylfenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-jV-[3-isopropyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (0,78 g) v ethanolu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal ethylacetimidát-hydrochlorid (0,50 g) a triethylamin (1,10 ml). Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě a ponechala stát 17 hodin. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 25% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (0,90 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,67 g, výtěžek 80%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (6H, d, J=7,0), 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,70-1,85 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,22 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,21 • · • · · · • *
259 (2H, q, >7,0), 4,33 (2H, s), 4,43 (2H, d, >6,0), 4,74 (1H, m), 6,45 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J-16,0), 7,07 (1H, d, >9,0), 7,23 (1H, dd, >9,0, 3,0), 7,28 (1H, d, J=3,0), 7,55 (1H, m), 7,71 (2H, m), 7,90 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1739, 1673, 1623.
Příklad 34
Dihydrochlorid A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-isopropylfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 1955)
Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-isopropylfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (0,51 g) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (20 ml) a směs se míchala 2 hodiny při 90 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 25% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. Roztok pevné látky v 1M kyselině chlorovodíkové (1,70 ml) se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,33 g, výtěžek 66%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (6H, d, >7,0), 1,70-1,85 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,21 (1H, m), 3,503,60 (1H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,21 (2H, s), 4,44 (2H, d, >6,0), 4,73 (1H, m), 6,46 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,54 (1H, d, >16,0), 7,06 (1H, d, >9,0), 7,24 (1H, dd, >9,0, 3,0), 7,29 (1H, d, >3,0), 7,54 (1H, m), 7,71 (2H, m), 7,90 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1733, 1673, 1625.
• · « • ·
260
Příklad 35
Ethyl-V-[4-(i -aceti mi doylpiperid i n-4-yl oxy)-3-karbamoylfeny 1]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propeny IJ sul famoylacetát-d i hydro chlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1460) (a) Ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy) fenyl] sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-V-[4-(l-řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoyl feny 1]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propeny Ijsulfamoylacetát (2,40 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (20 ml) a ethanolu (20 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 2,5 hodiny plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,50 g v 5 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (1,10 ml). Výsledná směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě a poté ponechala 13 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní EtPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (0,90 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (0,60 g, výtěžek 25%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,852,00 (2H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,38 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,80 (1H, m), 6,45 • · ···· ·· · · · · · • · · · · · · · J e ·
261 ’ ·..· : * (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,24 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,65-7,75 (3H, m), 7,90 (1H, m);
IR (KBr, cm’1): 1736, 1671, 1658.
(b) Ethyl-A-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenylj-A-[3-( 3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydro chlorid
K roztoku ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]-A-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-y loxy )fenyl] sul famoylacetát-dihydrochloridu (0,44 g) v ethanolu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal ethylacetimidát-hydrochlorid (0,27 g) a triethylamin (0,60 ml). Výsledná směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě a ponechala stát 14 hodin. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (0,50 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,37 g, výtěžek 78%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,801,95 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,653,85 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,37 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,86 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,28 (1H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,78 (1H, m),7,88 (1H, m);
IR (KBr, cm1): 1737, 1672.
Příklad 36
Dihydrochlorid A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyloctové kyseliny
262 .........
(Příkladem doložená sloučenina číslo 1989)
Ethyl-TV-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]-//-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (0,20 g) se rozpustil v 1,5M kyselině chlorovodíkové (20 ml) a směs se míchala 6 hodin při 60 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. Roztok pevné látky v ÍM kyselině chlorovodíkové (0,75 ml) se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,14 g, výtěžek 71%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,75-1,95 (2H, m), 2,002,15 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,65-3,85 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,85 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,27 (1H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,77 (1H, m), 7,88 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1729, 1672.
Příklad 37
Ethyl-?/-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-(jY’-methylkarbamoyl)fenyl]-//-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-acetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1462) (a) Ethyl-A/-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-Y-[3-(Y’-methylkarbamoyl)-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
263
Ethyl-A-[4-(l -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(7V’-methy lkarbamoyl) fenyl]-N- [3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-acetát (1,50 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (20 ml) a ethanolu (20 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 3,5 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,29 g v 5 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,66 ml). Výsledná směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě a poté ponechala 15 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (1,55 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,14 g, výtěžek 73%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
!H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,851,95 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,79 (3H, m), 2,95-3,10 (2H, m), 3,103,25 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,38 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,79 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J-16,0), 7,24 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,92 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1737, 1676, 1641.
(b) Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-(A’-methylkarbamoyl)fenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£’)-propenyl]sulfamoyl-acetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]-A-[3-(N ’-methylkarbamoyl)-4-(piperidin-4-y loxy) fenyl] sul famoylacetát-dihydrochloridu (1,00 g) v ethanolu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni • · « · * · · • · · · · · přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (0,60 g) a triethylamin (1,35 ml). Výsledná směs se míchala 8 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (1,00 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,79 g, výtěžek 74%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,751,90 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,50-3,80 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,37 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,84 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,27 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,65-7,75 (3H, m), 7,90 (1H, m);
IR (KBr, cm’1): 1738, 1673, 1633.
Příklad 38
Dihydrochlorid V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-(V’-methy lkarbamoyl) fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(7:)-propeny 1]sulfamoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 1991)
Ethy 1 -yV- [4 - (1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-(V methyl karbamoyl) feny 1 ]-/V- [3-(3-amidino fenyl )-2-(£')-propenyl] sul famoyl-acetát-dihydrochlorid (0,53 g) se rozpustil v 1,5M kyselině chlorovodíkové (30 ml) a směs se míchala 8 hodin při 60 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. Roztok pevné látky v IM kyselině chlorovodíkové (2,20 ml) se zahustil do sucha ve ··«· · · · · ♦ · · ···· «·· · · * vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,42 g, výtěžek 82%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,75-1,90 (2H, m), 1,952,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,50-3,85 (4H, m), 4,25 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,84 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,27 (1H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,65-7,75 (3H, m), 7,90 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1732, 1673, 1628.
Příklad 39
Ethyl-jV-[4-(l -acetimidoy lpiperidin-4-yl oxy)-3-(/V’,jV'-dimethyl karbamoyl) fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1466) (a) Ethyl-V-[3-(3 - amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-jV-[3-(V ’,N ’-dimethylkarbamoyl)-4-(piperidin-4-yloxy) fenyl] sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-/V-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(V’,V'-dimethy lkarbamoyl)fenyl]-/V-[3-(3-kyan feny l)-2-(£)-propeny 1]sulfamoylacetát (1,70 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (20 ml) a ethanolu (20 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 3,5 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,30 g v 5 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,70 ml). Výsledná směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě a poté ponechala 13 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se
266 ·· ·· ·· · ......
čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (1,00 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (0,75 g, výtěžek 44%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,751,95 (2H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,95-3,15 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,38 (2H, s), 4,35-4,55 (2H, m), 4,75 (1H, m), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,22 (1H, d, J=9,0), 7,30 (1H, d, J=3,0), 7,45 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,70 (2H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1738, 1676, 1618.
(b) Ethyl-N-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-(V' ’,V ’-dimethy 1karbamo yl) fenyl] -N- [3-(3-amidino fenyl )-2-(£)-propenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]-jV-[3~(N’,N ’-dimethy lkarbamoyl)-4- (piperidin-4-yloxy) fenyl] sul famoyl-acetát-dihydrochloridu (0,60 g) v ethanolu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (0,35 g) a triethylamin (0,80 ml). Výsledná směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě a ponechala 12 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (0,60 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,47 g, výtěžek 73%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
• · ·« · · ···· · · 9 9 ··«· ·· · ···» ···· · · · · · · • · · ··· ·· *· · · ···· ··· · · ·
267 ....... ......
'H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,601,85 (2H, m), 1,85-2,10 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,69 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,50-3,70 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,35-4,55 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,79 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,25 (1H, d, J=9,0), 7,29 (1H, d, J=3,0), 7,45 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,54 (1H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1738, 1673, 1618.
Příklad 40
Dihydrochlorid jV-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-(N’,N ’-dimethylkarbamoyl)fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyljsulfamoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 1995)
Ethyl-7V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-(yV’,V’-dimethylkarbamoyl)fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyí)-2-(£)-propenyI]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (0,30 g) se rozpustil v 1,5M kyselině chlorovodíkové (10 ml) a směs se míchala 9,5 hodiny při 60 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 10% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. Roztok pevné látky v 1M kyselině chlorovodíkové (1,20 ml) se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,24 g, výtěžek 83%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,85 (2H, m), 1,902,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,69 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,50-3,70 (4H, m), 4,25 (2H, s), 4,35-4,55 (2H, m), 4,78 (1H, m), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,24 (1H, d, J=9,0), 7,29 (1H, d, J=3,0), 7,46 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,54 (1H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 7,88 (1H, s);
268
IR (KBr, cm'1): 1733, 1672, 1614.
Příklad 41
Ethyl-jV-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-V-[3-(5-amidino-2-hydroxy feny l)-2-(£)-propenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1843) (a) Ethyl-V-[3-(5-amidino-2-hydroxyfenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
Ethyl-V-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-V-[3-(5-kyan-2-methoxymethoxyfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-acetát (1,4 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (20 ml) a ethanolu (20 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (40 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,2 g v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,5 ml). Výsledná směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě a poté ponechala 12 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu za vzniku požadované sloučeniny (0,1 g, výtěžek 4%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,851,95 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,40 (2H, s), 4,45 (2H, d, >6,0), 4,78 (1H, m), 6,38 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,66 (1H, d, J=16,0), 7,04 (1H, d, >9,0), 7,31 (1H,
269 d, J=9,0), 7,38 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,56 (1H, d, J=3,0), 7,62 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,94 (1H, d, J=2,0), (b) Ethyl-N- [4-(1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-TV-[3-(5-amidino-2-hydroxy feny l)-2-(£)-propeny ljsulfamoy lacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(5-amidino-2-hydroxyfenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenylJsulfamoylacetátu (0,05 g) v ethanolu (10 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (0,04 g) a triethylamin (0,08 ml). Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin a ponechala 13 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (0,05 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,04 g, výtěžek 59%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,701,85 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,50-3,80 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,41 (2H, s), 4,45 (2H, d, J=6,0), 4,84 (1H, m), 6,39 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,65 (1H, d, J=16,0), 7,08 (1H, d, J=9,0), 7,33 (1H, d, J=9,0), 7,38 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,56 (1H, d, J=2,0), 7,63 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,95 (1H, d, J=2,0);
IR (KBr, cm’1): 1738, 1671.
• · · · * * • · · · · ·
270
Příklad 42
Ethyl-V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-3-chl or fenyl]-V-[3-(3-amidinofeny 1)-2-(£)-propenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1484) (a) Ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[5-karbamoyl-3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy) fenyl] sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethy\-N- [4-( 1 -ferc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl -3-chlorfenyl]-N- [3- (3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl] sul famoylacetát (1,50 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (20 ml) a ethanolu (20 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,26 g v 5 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,60 ml). Výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě a poté ponechala 12 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. Roztok pevné látky v 1M kyselině chlorovodíkové se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (0,55 g, výtěžek 37%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,902,00 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,35 (1H, m), 4,48 (2H, s), 4,51 (2H, d, J=6,0), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,50-7,60 (2H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 7,88 (1H, m);
271 ♦ «44 * ·
IR (KBr, cm'1): 1737, 1672.
(b) Ethyl-JV-[4-(l -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-3-chlorfenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[5-karbamoyl-3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (0,51 g) v ěthanolu (25 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (0,30 g) a triethylamin (0,70 ml). Výsledná směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě a poté ponechala 12 hodin stát. Reakčni směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ěthanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (0,50 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,36 g, výtěžek 66%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,751.90 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,753.90 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,42 (1H, m), 4,48 (2H, s), 4,52 (2H, d, J=6,0), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,50-7,60 (2H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 7,89 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1671, 1622.
Příklad 43
Dihydrochlorid V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-3-chlorfenyl]-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoyl-octové kyseliny
272 • · • · · · (Příkladem doložená sloučenina číslo 2013)
Ethyl-M-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-3-chlorfenyl]-N- [3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl] sulfamoylacetát-dihydrochlorid (0,20 g) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (20 ml) a směs se míchala 1,5 hodiny při 70 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. Roztok pevné látky v 1M kyselině chlorovodíkové (0,80 ml) se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,16 g, výtěžek 83%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,75-1,90 (2H, m), 1,902,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,42 (1H, m), 4,51 (2H, d, J=6,0), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,61 (1H, d, J=16,0), 7,50-7,60 (2H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 7,87 (1H, m);
IR (KBr, cm’1): 1730, 1671, 1628.
Příklad 44
Ethyl-7V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoyl-5-methylfenyl]-Yr-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1498) (a) Ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3-karbamoyl-5-methyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl] sulfamoylacetát-dihydrochlorid • » · * • · · ··· *
273
Ethyl-V-[4-(l -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoy 1-5-methyl fenyl]-V- [3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-acetát (3,20 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (30 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 2,5 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (30 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,59 g v 8 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (1,34 ml). Výsledná směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě a poté ponechala 15 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (3,00 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (2,85 g, výtěžek 90%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,851,95 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,90-3,00 (2H, m), 3,203,30 (2H, m), 4,15-4,20 (1H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,39 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,60 (1H, d, J=16,0), 7,54 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,87 (1H, m);
IR (KBr, cm’1): 1737, 1672.
(b) Ethyl-V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoyl-5-methyl fenyl] -N- [3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-jV-[3-karbamoyl-5-methyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (2,68 g) v ethanolu (40 ml) se při chlazení v ledové lázni ft ·
97Z * · · · » · · · · · přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (1,58 g) a triethylamin (3,55 ml). Výsledná směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě a ponechala 13 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,44 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,38 g, výtěžek 13%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,701,90 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,35-3,45 (2H, m), 3,75-3,95 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,25 (1H, m), 4,40 (2H, s), 4,'48 (2H, d, J=6,0), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,60 (1H, d, J=16,0),
7,43 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,88 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1672, 1625.
Příklad 45
Dihydrochlorid jV-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoyl-5-methylfenyl]-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£’)-propenyl]sulfamoyl-octové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 2027)
Ethyl-//-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoyl-5-methylfenyl]-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (0,24 g) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (20 ml) a směs se míchala 2,5 hodiny při 70 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. Roztok pevné látky v 1M «·* ** ···«
275 kyselině chlorovodíkové (1,00 ml) se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,18 g, výtěžek 78%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,85 (2H, m), 1,902,00 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,30-3,45 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,25 (1H, m), 4,27 (2H, s), 4,48 (2H, d, J=6,0), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,60 (1H, d, J=16,0), 7,43 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,86 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1731, 1672.
Příklad 46
Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-difluorfenyl]-A- [3-(3 -amidino feny l)-2-(£)-propeny l]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1474) (a) Ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2'(£)-propenyl]-A-[3,5-difluor-4-(piperidin-4-y loxy) fenyl] sul famoylacetát-dihydro chlorid
Ethyl-A-[4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-difIuorfenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát (1823 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 5,5 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (315 mg v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,59 ml). Výsledná směs se ponechala stát 15 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC ♦ · toto * · to * to « »* ·· . to · ♦ toto » « to «
276 • a « · • · to· « · « * * to to · (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidala 1M chlorovodíková kyselina (2 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1214 mg, výtěžek 68%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (3H, t, J=7,0), 1,851,91 (2H, m), 2,04-2,10 (2H, m), 2,99-3,05 (2H, m), 3,18-3,24 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0), 4,37 (1H, m), 4,50 (2H, s), 4,51 (2H, d, J=6,0), 6,42 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,39 (2H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,74 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm·'): 1738, 1676.
(b) Ethyl-V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-difluorfenyl]-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[3,5-difluor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (1020 mg) v ethanolu (30 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (620 m) a triethylamin (1,17 ml). Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 15 hodin. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1,0 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 22% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (15 ml) se přidala 1M chlorovodíková kyselina (1,0 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (20 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (851 mg, výtěžek 78%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,761,83 (2H, m), 1,98-2,03 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,52 (2H, m), 3,78 (2H,
m), 4,18 (2H, q, J=7,0), 4,46 (1H, m), 4,51 (2H, s), 4,52 (2H, d, J=6,0), • · ··»· ·· · · • · · · e « · • * · * · * ·· »*··
277 • · « » · · • * ·· · * • · » · · · « • · · · · * »« ··
6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,39 (2H, m), 7,55 (1H t, J=8,0), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,91 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1739, 1673, 1624.
Příklad 47
Dihydrochlorid 7/-(4-(1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-difluorfenyl]-7/-(3-( 3 -amidinofenyl)-2-(/s)-propenyl]sulfamoyloc to vé kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 2003)
Ethyl-7/-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-difIuorfenyl]-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyI]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (415 mg) se rozpustil ve 2M kyselině chlorovodíkové (20 ml) a směs se míchala 5 hodin při 60 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v 15% vodném acetonitrilu (20 ml) se přidala IM chlorovodíková kyselina (1,0 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (20 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (319 mg, výtěžek 80%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,90 (2H, m), 1,952,10 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,40-3,60 (2H, m), 3,78 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,46 (1H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,38 (2H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,74 (1H, d, J=8,0), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 3123, 1733, 1674, 1626.
278
Příklad 48
Ethyl-A-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dichiorfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1478) (a) Ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3,5-dichlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-A-[4-(l-íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dichIorfenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát (2057 mg) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (40 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (337 mg v 20 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,63 ml). Výsledná směs se ponechala stát 15 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2,0 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 23% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidala 1M chlorovodíková kyselina (1,0 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1002 mg, výtěžek 49%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (3H, t, J=7,0), 1,952,15 (4H, m), 2,95-3,10 (2H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0), 4,46 (1H, m), 4,53 (4H, m), 6,43 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, >16,0), 7,55 (1H, t, >7,5), 7,67 (2H, s), 7,68 (1H, d, >7,5), 7,74 (1H, d, >7,5), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1676.
279 (b) Ethyl-V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-.V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-JV-[3,5-dichlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (800 mg) v ethanolu (30 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (462 mg) a triethylamin (0,87 ml). Výsledná směs se míchala 15 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 25% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidala 1M chlorovodíková kyselina (1,0 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (20 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (722 mg, výtěžek 85%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,802,00 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,804,00 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0), 4,53 (5H, m), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,63 (1H, d, J=16,0), 7,56 (1H, t, J=8,0), 7,67 (2H, s), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,74 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1739, 1674, 1624.
Příklad 49
Dihydrochlorid N- [4-(1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-?/-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 2007) ···· · · · · · · · ···· ·· · ·· · • ·· · · · · · ·· · · οοη ···· · · · · · ·
ZoU ·· ·· ·· ♦ ·· ····
Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (300 mg) se rozpustil ve 2M kyselině chlorovodíkové (20 ml) a směs se míchala 6 hodin při 60 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS YMC) s použitím 18% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v 18% vodném acetonitrilu (20 ml) se přidala 1M chlorovodíková kyselina (1,0 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (20 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (233 mg, výtěžek 81%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,80-2,00 (2H, m), 2,002,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,80-4,00 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,53 (2H, d, J=6,0), 4,53 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,56 (1H, t, J=8,0), 7,67 (2H, s), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,74 (1H, d, J=8,0), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 3127, 1733, 1673, 1625.
Příklad 50
Methyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dimethylfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 2429) (a) Ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]-A-[3,5-dimethyl-4-(piperidin-4-yloxy) fenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid
Ethy 1- Ν- [4-( 1 -Zerc-butoxy karbony lpiperidin-4-yloxy )-3,5-dimethyl fenyl]-N- [3 -(3-kyan feny 1)-2-(£)-propenyl] sul famoyl acetát (1,75
g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (30 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,31 g v 15 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,57 ml). Výsledná směs se ponechala stát 14 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidala 1M chlorovodíková kyselina (1 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,21 g, výtěžek 70%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,801,95 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,22 (6H, s), 2,94 (2H, m), 3,26 (2H, m), 4,12 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,35 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0),
6,43 (1H, dt, J=l6,0, 6,0), 6,59 (1H, d, J=16,0), 7,17 (2H, s), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J-8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1676.
(b) Methyl-V-[4-( 1 - acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dimethylfenyl]—TV—[3-(3-amidino feny l)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[3,5-dimethyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (1,00 g) v methanolu (30 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (0,62 g) a triethylamin (1,16 ml). Výsledná směs se míchala 14 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (20 ml) se přidala 1M chlorovodíková kyselina (1,0 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (20 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,81 g, výtěžek 78%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,29 (3H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,38 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0), 6,42 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, d, J=16,0), 7,16 (2H, s), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1743, 1673, 1626.
Příklad 5 1
Dihydrochlorid A-[4-(l-acet imidoylpiperi din-4-yloxy)-3,5-dimethyl fenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl] sul famoyl octové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 2011)
Methyl-A-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dimethylfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (620 mg) se rozpustil ve 2M kyselině chlorovodíkové (20 ml) a směs se míchala 5 hodin při 60 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 18% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v 18% vodném acetonitrilu (20 ml) se přidala 1M chlorovodíková kyselina (1,0 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky • · · · β · · ··· ·· · ·· · • · • · · · ve vodě (20 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (220 mg, výtěžek 57%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,29 (3H, s), 3,25-3,40 (2H, m), 3,85 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,22 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,17 (2H, s), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 3131, 1733, 1673, 1626.
Příklad 52
Ethyi-4-[V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]amino]butyrát-trihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 849) (a) Ethyl-4-[V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-[V-[4-(piperidin-4-yloxy) fenyl] amino] butyrát-trihydrochlorid
Ethyl-4-[V-[4-(1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]amino]butyrát (2,19 g) se rozpustil ve směsi díchlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 5,5 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,43 g v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (1,04 ml). Výsledná směs se ponechala stát 14 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 25% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K • ·
284 to to to · >·· • to to · · ···· roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidala ÍM chlorovodíková kyselina (1,0 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (10 ml) se lyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny (1,52 g, výtěžek 66%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
’H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,19 (3H, t, J=7,0), 1,701,95 (4H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,39 (2H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 3,153,30 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 4,07 (2H, q, J=7,0), 4,00-4,20 (2H, m),
4,43 (1H, m), 6,52 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,55-7,00 (5H, m), 7,59 (1H, t, J=8,0), 7,65-7,80 (2H, m), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1728, 1674.
(b) Ethyl-4-[V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£j-propenyl]amino]butyrát-trihydrochlorid
K roztoku ethyí-4-[W-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[4-(piperidin-4-yl oxy) fenyl] amino] butyrát-trihydrochloridu (1378 mg) v ethanolu (20 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (890 mg) a triethylamin (2,01 ml). Výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 25% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidala ÍM chlorovodíková kyselina (1,0 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (20 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (1072 mg, výtěžek 73%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (3H, t, J=7,0), 1,601,90 (4H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,30-2,40 (2H, m), 3,203,40 (2H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,70-3,85 (2H, m), 4,04 (2H, q, J=7,0),
285
4,00-4,10 (2H, m), 4,40-4,55 (1H, m), 6,49 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55·
6,95 (5H, m), 7,57 (1H, t, J=7,5), 7,65-7,75 (2H, m), 7,85 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1727, 1673, 1624.
Příklad 53
Trihydrochlorid 4-[V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-77-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl] amino] butanové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 663)
Ethyl-4-[V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl] amino] butyrát-trihydrochlorid (572 mg) se rozpustil ve 2M kyselině chlorovodíkové (20 ml) a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě a poté 2 hodiny při 50 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 18% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v 18% vodném acetonitrilu (20 ml) se přidala 1M chlorovodíková kyselina (1,0 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (20 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (333 mg, výtěžek 61%) ve formě bleděhnědé amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,40-1,95 (4H, m), 1,952,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,25-2,35 (2H, m), 3,45-4,40 (8H, m), 4,654,80 (1H, m), 6,50 (1H, dt, J=15,5, 6,5), 6,55-7,30 (5H, m), 7,58 (1H, t, J=7,5), 7,65-7,75 (2H, m), 7,85 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 3119, 1726, 1673, 1625.
• · · ·
286
Příklad 54
Dihydrochlorid 7V-[4-( 1 -acet imidoylpiperidi n-4-yloxy)-3- trifluormethyl fenyl]-N- [3 -(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoyl-octové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 1969)
Ethy 1-/V-[4-( 1 -acetimidoy Ipiperidin-4-yl oxy)-3-trifluormethyl feny 1]- N- [3-(3- amidinofenyl)-2-(£)-propenyl] sulfamoylacetát-dihydrochlorid (321 mg) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (15 ml) a směs se míchala 3 hodiny při 80 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (15 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (231 mg, výtěžek 75%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,79 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,40-3,75 (4H, m), 4,32 (2H, s), 4,50 (2H, d, J=6,5),
4,96 (1H, m), 6,47 (1H, dt, J=17,0, 6,5), 6,57 (1H, d, J=17,0), 7,43 (1H, d, J=10,0), 7,54 (1H, d, J=7,5), 7,71 (4H, m), 7,92 (1H, s);
IR (KBr, cm’'): 3102, 1734, 1675, 1617.
Příklad 55
Dihydrochlorid V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-methyl feny l]-V-[ 3-(3-amidino feny l)-2-(£)-propenyl] sul famoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 1949) • · · · · · ·· ·· · · «··· »*· · · ·
287 .............
Ethyl-V-[4-(1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-methylfenyl]-Y-[3-(3-amidi no feny l)-2-(£)-propeny l]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (480 mg) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (15 ml) a směs se míchala 3 hodiny při 80 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (15 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (315 mg, výtěžek 69%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,62 (4H, m), 3,71 (2H, s), 4,12 (1H, m), 4,46 (2H, d, J=6,0), 4,70 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,50 (1H, d, J=16,0), 7,02 (1H, d, J=8,5), 7,36 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=8,5), 7,52 (1H, d, J=8,0), 7,67 (1H, d, J=7,5), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,86 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 3067, 1678, 1608, 1497.
Příklad 56
Ethy 1-7V- [4-(1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1509) (a) Ethyl-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-tV-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethy 1 - N- [4-(1 -terc-butoxy karbony lpi perid i n-4-yloxy) fenyl]-N-[3-(3-kyanfenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]sulfamoylacetát (1,41 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (25 ml) a ethanolu (25 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík.
288 • ·
Výsledná směs se míchala 10 hodin při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (30 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,25 g v 10 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,47 ml). Výsledná směs se ponechala stát 8 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2,0 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (15 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,00 g, výtěžek 75%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,81 (2H, m), 2,08 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,22 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,36 (2H, s), 4,56 (2H, d, J=16,5), 4,65 (1H, m), 5,94 (1H, d, J=39,0), 7,05 (2H, d, J=9,5), 7,40 (2H, d, J=9,5), 7,56 (1H, d, J=8,0), 7,74 (2H, m), 7,81 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 3061, 2985, 1737, 1676, 1507.
(b) Ethyl-V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-TV-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propeny ljsulfamoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propeny 1] - V-[4-(piperid i n-4-yl oxy) fenyl],sul famoylacetát-d i hydrochloridu (800 mg) v ethanolu (20 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (515 mg) a triethylamin (0,97 ml). Výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml) a směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 25% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku ·· ··
289 pevné látky v methanolu (15 ml) se přidal 4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (0,5 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (458 mg, výtěžek 54%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,74 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,52 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,36 (2H, s), 4,59 (2H, d, J=15,5), 4,71 (1H, m), 5,96 (1H, d, J=39,0), 7,05 (2H, d, >9,5), 7,41 (2H, d, >9,5), 7,59 (1H, t, >7,5), 7,67 (1H, d, >7,5), 7,76 (1H, d, >7,5), 7,80 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 3103, 1738, 1673, 1627, 1606.
Příklad 57
Dihydrochlorid 2V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenylj-7/-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]sulfamoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 2038)
Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-jV-[3-(3-amidino fenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl] sulfamoylacetát-dihydrochlorid (265 mg) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (15 ml) a směs se míchala 2 hodiny při 80 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS YMC) s použitím 15% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v methanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,2 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu. Roztok výsledné pevné látky ve vodě (15 ml) se lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (218 mg, výtěžek 86%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (2H, m), 2,05 (2H,
m), 2,29 (3H, s), 3,52 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,20 (2H, s),
4,59 (2H, d, >15,5), 4,71 (1H, m), 5,95 (1H, d, J=38,0), 7,06 (2H, d, >9,0), 7,42 (2H, d, >9,0), 7,59 (1H, t, >8,0), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,76 (1H, d, J=8,0), 7,81 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1734, 1673, 1627.
Příklad 58 ··»· · · · ··· ···· ♦ · · ··
Ethyl-V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dikarbamoylfenyl]-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1506) (a) Ethyl-7/-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-jV-[3,5-dikarbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-V-[4-(l-/crc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dikarbamoylfenyl]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát (0,84 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (25 ml) a ethanolu (25 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (25 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,15 g v 5 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (0,35 ml). Výsledná směs se míchala 2,5 hodiny při pokojové teplotě a ponechala 12 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 17,5% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku • to « toto · • · ♦ • · · • to to
291 • · · · · · · • · · · « to · • · · • · · · to to v dioxanu (0,20 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (0,17 g, výtěžek 20%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,852,00 (4H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,25-4,35 (1H, m), 4,45 (2H, s), 4,50 (2H, d, J=6,0), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,61 (1H, d, J=16,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,61 (2H, s), 7,67 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
MS (FAB, m/z): 587 [M+H], (b) Ethyl-/V-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dikarbamoyIfenyl] -N- [3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenylj-jV-[3,5-dikarbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochloridu (0,17 g) v ethanolu (20 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (1,67 g) a triethylamin (1,68 ml). Výsledná směs se míchala 5,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 17,5% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (5 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (0,10 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,08 g, výtěžek 43%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,752,00 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,55 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,30-4,40 (1H, m), 4,45 (2H, s), 4,51 (2H, d, J=6,0), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,61 (1H, d, J=16,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,64 (2H, s), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
292
MS (FAB, m/z): 628 [M+H].
Příklad 59
Dihydrochlorid TV- [4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dikarbamoylfenyl]-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyloctové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 2035)
Ethyl-/V-[4-( 1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dikarbamoylfeny 1]-TV- [3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl] sul famoylacetát-dihydrochlorid (0,07 g) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (10 ml) a směs se míchala 2 hodiny při 70 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 10% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. Roztok pevné látky v 1M kyselině chlorovodíkové (0,30 ml) se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,05 g, výtěžek 69%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,75-2,00 (4H, m), 2,27 (3H, s), 3,45-3,55 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,32 (2H, s), 4,35-4,40 (1H, m), 4,51 (2H, d, J=6,0), 6,45 (1H, dt, J-16,0, 6,0), 6,60 (1H, d, J-16,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,63 (2H, s), 7,67 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1729, 1668.
• ·· *
293
Příklad 60
Ethyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-2-me thyl fenyl 3-(3-amidino feny 1)-2-( £)-propenyl] sul famoy láce tát-dihydrochlorid (Příkladem doložená sloučenina číslo 1491) (a) EthyI-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[5-karbamoyl-2-methyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
Ethyl-jV-[4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-2-methylfenyl]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-acetát (2,10 g) se rozpustil ve směsi dichlormethanu (25 ml) a ethanolu (25 ml). Směsí chlazenou v ledové lázni probublával 1 hodinu plynný chlorovodík. Výsledná směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě v reakční nádobě opatřené zátkou. Reakční směs se zahustila ve vakuu, a ke zbytku rozpuštěnému v ethanolu (25 ml) se přidal vodný roztok chloridu amonného (0,59 g v 5 ml) a 28% vodný roztok amoniaku (1,34 ml). Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě a ponechala 12 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 17,5% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (20 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1,40 ml) a roztok se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,18 g, výtěžek 57%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,851,95 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,05-3,15 (2H, m), 3,203,30 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0), 4,25-4,30 (1H, m), 4,36 (1H, d, J=14,0), 4,45-4,50 (1H, m), 4,51 (1H, d, J=14,0), 4,80 (1H, m), 6,40• * «»* · » ·
294
6,55 (2H, m), 6,48 (1H, s), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,77 (1H, s), 7,83 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1737, 1673, 1657.
(b) Ethyl-A-[4-(l -acetimidoyIpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-2-methyIfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid
K roztoku ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[5-karbamoy 1-2-methy l-4-(piperidin-4-yloxy) fenyl] sul famoylacetát-dihydrochloridu (1,00 g) v ethanolu (50 ml) se přidal ethyl-acetimidát-hydrochlorid (0,59 g) a triethyiamin (1,33 ml). Výsledná směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě a ponechala 14 hodin stát. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 20% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. K roztoku pevné látky v ethanolu (10 ml) se přidal 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (1,00 ml) a směs se zahustila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,98 g, výtěžek 92%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,751,90 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,50-3,60 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0), 4,254,30 (1H, m), 4,36 (1H, d, J=14,0), 4,45-4,50 (1H, m), 4,51 (1H, d, J=14,0), 4,87 (1H, m), 6,40-6,55 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,56 (1H, t, J=8,0), 7,70 (1H, d, J-8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,82 (1H, s), 7,84 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1737, 1672, 1622.
9 9 4 « · · * · «
295
Příklad 61
Dihydro chlorid //-(4-(1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-2-methylfenyl]-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-octové kyseliny (Příkladem doložená sloučenina číslo 2020)
Ethyl-Az-[4-(l -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-2-methylfenyl]-//-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát-dihydrochlorid (0,80 g) se rozpustil v 3M kyselině chlorovodíkové (40 ml) a směs se míchala 1,5 hodiny při 70 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS YMC) s použitím 12,5% vodného acetonitrilu jako eluentu, za vzniku amorfní pevné látky. Roztok pevné látky v IM kyselině chlorovodíkové (3,00 ml) se zahustil do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,71 g, výtěžek 92%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
JH NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,75-1,90 (2H, m), 2,002,15 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,45-3,55 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,22 (1H, d, J=15,0), 4,41 (1H, d, J=15,0), 4,45-4,55 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,40-6,55 (2H, m), 7,18 (1H, s), 7,55 (1H, t, J=7,0), 7,70 (1H, d, J=7,0), 7,72 (1H, d, J=7,0), 7,83 (1H, s), 7,84 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1730, 1672.
• · t * ·· ·· • » · · »
296
Referenční příklad 1
3-(3-Kyanfenyl)-2-propenal
K roztoku 3-kyanbenzaldehydu (4,5 g) v toluenu (200 ml) se přidal (trifenylfosforanyliden)acetaldehyd (13,6 g) a směs se míchala 4 hodiny při 70 °C. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu jako eluentu, a poté se produkt překrystaloval ze směsi toluenu a hexanu za vzniku požadované sloučeniny (3,09 g, výtěžek 57%) ve formě bleděžlutých jehličkovitých krystalů.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 6,76 (1H, dd, >16,0, 7,5), 7,46 (1H, d, >16,0), 7,58 (1H, t, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,80 (1H, d, >8,0), 7,84 (1H, s), 9,75 (1H, d, >7,5).
Referenční příklad 2
3-(3-Kyanfenyl)-2-(£)-propen-l -ol
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-propenalu (3,00 g) ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (70 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal tetrahydroboritan sodný (1,32 g) a chlorid čeřitý (2,49 g) a směs se míchala při stejné teplotě 1,5 hodiny. Po přídavku nasyceného vodného chloridu amonného se reakční směs třikrát extrahovala do dichlormethanu. Extrakt se promyl solankou, sušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,27 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bleděžlutého oleje.
·· ·» ♦ · ft * »· ···· »· ·· • · · · ftft • » * · · »
297 • · · · · · ♦ • * · » »4 · *H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 4,37 (2H, m), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,43 (1H, t, J=8,0), 7,52 (1H, d, J=8,0), 7,60 (1H, d, J=8,0), 7,65 (1H, s).
Referenční příklad 3 [3-(3-Kyanfenyl)-2-(£')-propenyl]ethyl-karbonát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£j-propen-l-olu (403 mg) v dichlormethanu (6 ml) se přidal pyridin (1 ml) a poté se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorformiat (0,38 ml). Směs se míchala při stejné teplotě 2 hodiny. Po uplynutí této doby se do reakčni směsi přidal vodný chlorid amonný a směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovala a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 4/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (492 mg, výtěžek 84%) ve formě bezbarvého oleje.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 4,24 (2H, q, J=7,0), 4,80 (2H, d, J=5,5), 6,36 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,67 (1H, d, J=16,0), 7,44 (1H, t, J=8,0), 7,55 (1H, d, J=8,0), 7,61 (1H, d, J=8,0), 7,66 (1H, s).
Referenční příklad 4
4-( 1 -ferc-butox ykar bony lpiperidin-4-yl oxy )nitrobenzen
K suspenzi hexanem promytého hydridu sodného (2,2 g) v N,N-dimethylacetamidu (150 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal \-tercbutoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin (10,1 g) a směs se míchala 2 hodiny ·♦ ·» ·· ··»
298 ·« • * · • · · · · » » « Τ · · * · • · 9 9 9 9 • · » * 9 9 · při pokojové teplotě. Do reakční směsi se během 20 minut přidal 4-fluornitrobenzen a tmavě hnědý reakční roztok se míchal 4 hodiny. Reakce se ukončila přídavkem nasyceného vodného chloridu amonného. Výsledná směs se třikrát extrahovala do řerc-butylmethyl-etheru a extrakt se promyl vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (11,9 g, výtěžek 74%) ve formě bleděžluté pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, s), 1,76 (2H, m), 1,91 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,65 (2H, m), 4,56 (1H, m), 6,91 (2H, d, >9,0), 8,15 (2H, d, >9,0).
Referenční příklad 5
4-(l -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)anilin
K roztoku 4-(l-íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (11,9 g) v methanolu (100 ml) se přidalo palladium na uhlí (1,9 g) a směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (10,7 g, výtěžek 99%) ve formě bleděčervené pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,71 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,26 (1H, m), 6,63 (2H, d, >8,5), 6,76 (2H, d, >8,5).
299 to« «v ··»· ♦* ·* ··«· ·· * ···· < « · · » · · · fe * ··»····· ··· · ·«·· «·· · · • · ·· ·· · ·· ····
Referenční příklad 6
TV-[4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yIoxy)fenyl]ethansulfonamid
K roztoku 4-( 1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)anilinu (10,6 g) a pyridinu (8 ml) v dichlormethanu (75 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethan-sulfonyl-chlorid (4,1 ml) a směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku methanolu (1 ml) se reakční směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (11,7 g, výtěžek 84%) ve formě bleděrůžové pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,38 (3H, t, J=8,0), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,07 (2H, q, J=8,0), 3,34 (2H, m), 3,69 (2H, m), 4,42 (1H, m), 6,88 (2H, d, J=9,0), 7,17 (2H, d, J=9,0).
Referenční příklad 7 jV-[4-( 1 -/‘erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-£-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]ethansulfonamid
K suspenzi [3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]ethyl-karbonátu (1,04 g) a £-[4-( 1-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]ethan-sulfonamidu (1,15 g) v tetrahydrofuranu (9 ml) se přidal komplex tris(dibenzylidenaceton)palladium-chloroform (0,077 g) a trifenylfosfin (0,039 g) a směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 8/1 jako eluentu, ·»
0 0 0 ·· ·«·«
300
00
0 0 * • e 00 • · « > 0 0 0 0 »0 ·· za vzniku požadované sloučeniny (1,57 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bleděžlutého oleje.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,42 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,06 (2H, q, J=7,0), 3,34 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,42 (2H, d, J=7,0), 4,44 (1H, m), 6,28 (1H, dt, J=15,5, 7,0), 6,42 (1H, d, J=1 5,5), 6,89 (2H, d, J=9,0), 7,26 (2H, d, J=9,0), 7,40 (1H, t, J=7,5), 7,52 (2H, m), 7,56 (1H, s).
Referenční příklad 8
3-(3-Kyanfenyl)-2-methyl-2-(£)-propenal
K roztoku 3-kyanbenzaldehydu (2,62 g) v toluenu (90 ml) se přidal 2-(trifenylfosforanyliden)propion-aldehyd (8,28 g) a směs se míchala 11 hodin při 70 °C. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,61 g, výtěžek 76%) ve formě bleděžlutých jehličkovitých krystalů.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 2,07 (3H, s), 7,25 (1H, bs), 7,59 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,74 (1H, d, J=8,0), 7,79 (1H, s), 9,63 (1H, s).
Referenční příklad 9
3-(3-Kyanfenyl)-2-methyl-2-(£)-propen-1 -ol
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-methyl-2-(£)-propenalu (2,00 g) ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (60 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal tetrahydroboritan sodný (0,83 g) a chlorid čeřitý (1,30 g) a směs se míchala při stejné teplotě 3 hodiny. Po přídavku • · • · · ·
301 nasyceného vodného chloridu amonného se reakční směs třikrát extrahovala do dichlormethanu. Extrakt se promyl vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovala a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,05 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bleděžlutého oleje.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,87 (3H, s), 4,22 (2H, m), 6,52 (1H, bs), 7,42 - 7,52 (3H, m), 7,55 (1H, s).
Referenční příklad 10 [3-(3-Kyanfenyl)-2-methy 1-2-(£)-propenyl] ethyl-karbonát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-methyl-2-(£)-propen-1 -olu (2,00 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidal pyridin (3 ml) a poté se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorformiat (1,30 ml). Směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 4/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,46 g, výtěžek 87%) ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, >7,0), 1,90 (3H, s), 4,25 (2H, q, >7,0), 4,70 (2H, s), 6,53 (1H, bs), 7,43 - 7,55 (4H, m).
Referenční příklad 11
N-[4-(l -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-[3-(3·
-kyanfenyl)-2-methy 1-2-(£)-propeny ljethansulfonamid • · • · ···· ·· · · · · · ···· · · · · · · • ·· ··· · · · · · · ···* ··· · · *
302 ·· ·· ·· · ......
Κ suspenzi [3-(3-kyanfenyl)-2-methyl-2-(£)-propenyl]ethyl-karbonátu (1,10 g) a A-[4-(l-íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]ethansulfonamidu (1,15 g) v tetrahydrofuranu (9 ml) se přidal komplex tris(dibenzylidenaceton)palladium-chloroform (78 mg) a trifenylfosfin (39 mg) a směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 12/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (0,58 g, výtěžek 36%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,42 (3H, t, J=7,5), 1,47 (9H, s), 1,75 (2H, m), 1,89 (3H, s), 1,91 (2H, m), 3,07 (2H, q, J=7,5), 3,34 (2H, m), 3,69 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,45 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=9,0), 7,26 (2H, d, J=9,0), 7,32 (1H, d, J=8,0), 7,35 (1H, s), 7,38 (1H, t, J=8,0), 7,48 (1H, d, J=8,0).
Referenční příklad 12
Ethyl-A- [4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyljsulfamoylacetát
K roztoku 4-( 1-/‘erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)anilinu (4,39 g) a pyridinu (2,4 ml) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (2,4 ml) a směs se míchala 13 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku methanolu (0,5 ml) se reakční směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (4,96 g, výtěžek 75%) ve formě bleděčerveného oleje.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,89 • · · · • · · ·
303 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=7,0), 4,44 (1H, m), 6,89 (2H, d, J=8,5), 7,27 (2H d, J=8,5).
Referenční příklad 13
Ethyl-V-[4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,80 g), ethyl-N- [4-(1-Zerc-butoxy karbony lpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (2,21 g) a trifenylfosfinu (1,70 g) v dichlormethanu (40 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (1,0 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 2 hodiny. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 10/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,15 g, výtěžek 74%) ve formě bezbarvého oleje.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,45 (1H, m), 4,47 (2H, d, J=6,0), 6,24 (1H, dt, J=1 5,5, 6,0), 6,40 (1H, d, J=15,5), 6,90 (2H, d, J=8,5), 7,39 (3H, m), 7,51 (2H, m), 7,55 (1H, s).
Referenční příklad 14
4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-2-methylnitrobenzen
K roztoku 1 -Zerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (6,04 g),
3-methyl-4-nitrofenolu (4,59 g) a trifenylfosfinu (10,20 g) v dichlormethanu (100 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl304
-azodikarboxylát (6,1 ml) a směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (6,04 g, výtěžek 60%) ve formě bleděžluté pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,38 (2H, m), 3,69 (2H, m), 4,58 (1H, m), 6,80 (2H, m), 8,08 (1H, d, J=9,5).
Referenční příklad 15
4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-2-methyl anilin
K roztoku 4-(l-rerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-2-methylnitrobenzenu (3,23 g) v methanolu (30 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,21 g) a směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,02 g, výtěžek 99%) ve formě bleděčerveného oleje.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,70 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,12 (3H, s), 3,27 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,26 (1H, m), 6,59-6,69 (3H, m).
Referenční příklad 16
Ethyl-V-[4-(1 - rerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-2-methy 1 fenyl] sul fámo yl acetát • ♦ · · ···· · · · · · · · ···· · · · · · ·
S ···· ··· ··· ·· ·· ·· · ·· ····
K roztoku 4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-2-methylanilinu (3,00 g) a pyridinu (1,6 ml) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (1,6 ml) a směs se míchala 13 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku methanolu (1 ml) se reakční směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,35 g, výtěžek 53%) ve formě bleděžluté pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,38 (3H, s), 3,34 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,29 (2H, q, >7,0), 4,43 (1H, m), 6,73 (1H, dd, >8,5, 3,0), 6,80 (1H, d, >3,0), 7,34 (1H, d, >8,0).
Referenční příklad 17
Ethyl-A-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-2-methylfenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,48 g), ethyl-A-[4-( 1 -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-2-methylfenyl]sulfamoylacetátu (1,37 g) a trifenylfosfinu (0,94 g) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,57 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 11/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,80 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,34 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,99 (1H, d, >15,0), 4,12 (1H, d, >15,0), 4,27 (1H, dd, • · • · • · · · • ·
306 ....... ......
J=15,0, 6,0), 4,31 (2H, m), 4,44 (1H, m), 4,50 (1H, dd, J=15,0, 6,0), 6,28 (1H, dt, J=16,5, 6,0), 6,32 (1H, d, J=16,5), 6,76 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,79 (1H, d, J=3,0), 7,39 (1H, d, J=9,0), 7,41 (1H, d, J=7,5), 7,52 (3H,
m).
Referenční příklad 18
4-(l -Zerc-butoxy karbony lpiperidin-4-yloxy)-3-methoxy nitrobenzen
K roztoku 1-/erc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (3,02 g), 2-methoxy-4-nitrofenolu (2,54 g) a trifenylfosfinu (10,20 g) v dichlormethanu (60 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (3,1 ml) a směs se míchala 20 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 5/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (4,36 g, výtěžek 82%) ve formě bleděžlutého oleje.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,83 (2H, m), 1,96 (2H, m), 3,33 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,61 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=9,0), 7,76 (1H, d, J=2,0), 7,87 (1H, dd, J=9,0, 2,0).
Referenční příklad 19
4-(l - Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methoxyanilin
K roztoku 4-( 1 -/'erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methoxynitrobenzenu (4,36 g) v methanolu (60 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,25 g) a směs se míchala 65 hodin při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zahustil ve
307 • · · · • · · · • · · · · * • · · · · vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,03 g, výtěžek 51%) ve formě bleděčerveného oleje.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,71 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,78 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,15 (1H, m), 6,19 (1H, dd, J=8,5, 3,0), 6,29 (1H, d, J-3,0), 6,76 (1H, d, J=8,5).
Referenční příklad 20
Ethyl-TV- [4-(l -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methox y feny 1] sul fámo yl acetát
K roztoku 4-( 1-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methoxyanilinu (2,00 g) a pyridinu (1,0 ml) v dichlormethanu (40 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (1,0 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 2 hodiny a poté 5 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,56 g, výtěžek 87%) ve formě bleděčerveného oleje.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,76 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,78 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,29 (2H, q, >7,0), 4,36 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 6,88 (1H, d, J=9,0), 6,96 (1H, d, J=2,5).
Referenční příklad 21
Ethyl-TV- [4-(1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methoxy feny 1 ]-TV- [ 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl] sul famoyl acetát • « • » · ·
308
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-1 -olu (338 mg), ethyl-/V-[4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methoxyfenyl]sulfamoylacetátu (823 mg) a trifenylfosfinu (1000 mg) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,43 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu. Reakčni směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 12/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (985 mg, výtěžek 76%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,37 (3H, t, J=7,0), 1,48 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,93 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,80 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,32 (2H, q, J=7,0), 4,43 (1H, m), 4,50 (2H, d, J=7,0), 6,27 (1H, dt, J=15,5, 7,0), 6,42 (1H, d, J=15,5), 6,92 (1H, d, J=8,0), 7,03 (1H, dd, J=8,0, 3,0), 7,05 (1H, d, J-3,0), 7,42 (1H, t, J=8,0), 7,53 (2H, m), 7,58 (1H, s).
Referenční příklad 22
4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-fluornitrobenzen
K roztoku 1 -Zerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (3,02 g), 2-fluor-4-nitrofenolu (2,36 g) a trifenylfosfinu (5,11 g) v dichlormethanu (60 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (3,1 ml) a směs se míchala 14 hodin při pokojové teplotě. Reakčni směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 5/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,71 g, výtěžek 73%) ve formě bleděžluté pevné látky.
• · • * • ♦ · ·
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,84 (2H, m), 1,97 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,66 (1H, m), 7,05 (1H, m), 8,04 (2H, m).
Referenční příklad 23
4-(l -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-fluoranilin
K roztoku 4-(l-/crc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-fluornitrobenzenu (3,71 g) v methanolu (50 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,30 g) a směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,27 g, výtěžek 97%) ve formě bleděčervené pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,72 (2H, m), 1,86 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,17 (1H, m), 6,35 (1H, dd, J=8,5, 3,0), 6,44 (1H, dd, J=12,5, 3,0), 6,82 (1H, dd, J=9,0, 8,5).
Referenční příklad 24
Ethyl-7V-[4-(l -tcrc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-fluorfenyl] sul famoylacetát
K roztoku 4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-fluoranilinu (1,49 g) a pyridinu (0,77 ml) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,77 ml) a směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,58 g, výtěžek 71%) ve formě bleděčerveného o 1 e j e.
'H NMR (500MHz, CDCI3) δ ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,77 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=7,0), 4,42 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J=9,0, 8,5), 7,04 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,17 (1H, dd, J=11,5, 3,0).
Referenční příklad 25
Ethyl-A-IH/1 -terc-butoxy karbony lpiperid i n-4-yl oxy )-3-fluorfenyl]-/V-[3-(3-kyan fenyl )-2-(E)-propenyl ] sul famoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,40 g), ethyl-jV-[4-( 1 -íerc-butox y karbony lpiperidin-4-y loxy)-3-fluorfenyl] sul famoyl-acetátu (1,15 g) a trifenylfosfinu (0,85 g) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,51 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 3 hodiny. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 10/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,21 g, výtěžek 81%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,77 (2H, m), 1,91 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,46 (1H, m), 4,47 (2H, d, J=7,0), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,41 (1H, d, J=16,0), 6,98 (1H, dd, J=9,0, 8,5), 7,20 (1H, dd, J=8,5, 2,0), 7,27 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J=8,0, 7,0), 7,52 (1H, d, J=7,0), 7,53 (1H, d, J=8,0), 7,56 (1H, s).
• · fr fr » « ·
311
Referenční příklad 26
4-(l -/erc-butoxy karbony lpiperidin-4-yloxy)-3-chlornitro benzen
K roztoku 1-Zerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (3,32 g), 2-chlor-4-nitrofenolu (2,36 g) a trifenylfosfinu (5,11 g) v díchlormethanu (60 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (3,1 ml) a směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 5/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,90 g, výtěžek 76%) ve formě bleděžluté pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,84-1,98 (4H, m), 3,54 (2H, m), 3,62 (2H, m), 4,73 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=9,0), 8,14 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 27
4-(l -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy )-3-chloranilin
K roztoku 4-( 1-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlornitrobenzenu (2,40 g) v kyselině octové (50 ml) se při pokojové teplotě ve čtyřech dávkách přidal práškový zinek (5,60 g) a směs se míchala 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,99 g, výtěžek 87%) ve formě oranžového oleje.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,77 (2H, m),
1,87 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,72 (2H, m), 4,26 (1H, m), 6,52 (1H, dd,
J=9,0, 3,0), 6,73 (1H, d, J=3,0), 6,80 (1H, d, J=9,0).
r * · « · · to· · · toto ·«·· ·* · β ·«·· · · » ··· ···· · * · ··
312
Referenční příklad 28
Ethyl-/V-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl] sul famoyl acetát
K roztoku 4-( 1 -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chloranilinu (1,50 g) a pyridinu (0,56 ml) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,74 ml) a směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,19 g, výtěžek 54%) ve formě bleděčerveného oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,79-1,92 (4H, m), 3,46 (2H, m), 3,64 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,52 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=9,0), 7,22 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, d, J=2,5).
Referenční příklad 29
Ethyl-/V-[4-(l-íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-/V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£j-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-1-olu (0,40 g), ethyl-V-[4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoyl-acetátu (1,19 g) a trifenylfosfinu (0,79 g) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,50 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 2,5 hodiny. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 10/1 jako eluentu, za vzniku v · « · · * ·« • * ♦ » · · 9 9·· · * • 4 ··
4 4 14 • 4 1 *
313 požadované sloučeniny (1,20 g, výtěžek 78%) ve formě bleděčervené amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,79-1,92 (4H, m), 3,47 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,47 (2H, d, J=6,5), 4,55 (1H, m), 6,23 (1H, dt, J-16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, J=16,0), 6,94 (1H, d, J=9,0), 7,32 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,41 (1H, t, J=7,5), 7,50-7,58 (4H, m).
Referenční příklad 30
4-(l -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylnitrobenzen
K roztoku 1 -Zerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (1,45 g), 2-trifluormethyl-4-nitrofenolu (1,38 g) (připraveného z 3-trifluormethylnitrobenzenu způsobem popsaným v J. Org. Chem., 63, 4199 (1998)) a trifenylfosfinu (2,27 g) v dichlormethanu (65 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (1,4 ml) a směs se míchala 24 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,28 g, výtěžek 88%) ve formě bleděžlutého oleje.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,49 (9H, s), 1,88-1,99 (4H, m), 3,51 (2H, m), 3,64 (2H, m), 4,83 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=9,0), 8,41 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,53 (1H, d, J=3,0).
• · »
Referenční příklad 31
314 * r * »· • · * · · « t » • · * u · * > ·
4-( 1 -Zerc-butoxykarbony lpiperidin-4-y loxy )-3-tri fluormethylanilin
K roztoku 4-( 1-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylnitrobenzenu (2,28 g) v methanolu (50 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,20 g) a směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,69 g, výtěžek 80%) ve formě bleděčerveného oleje.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,76-1,88 (4H, m), 3,43 (2H, m), 3,59 (2H, m), 4,46 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,83 (1H, d, J=9,0), 6,91 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 32
Ethy 1-A-[4-( 1 -Zerc-butoxy karbony lpiperidin-4-y loxy)-3-trifluormethylfenyljsulfamoylacetát
K roztoku 4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylanilinu (1,69 g) a pyridinu (0,49 ml) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,76 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,74 g, výtěžek 73%) ve formě bleděčerveného oleje.
•ti »··* «· *·
9 £ 9 · · • · I - ti *
315 ” '* 'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,48 (9H, s), 1,83-1,94 (4H, m), 3,48-3,60 (4H, m), 3,91 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,65 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=9,0), 7,52 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,56 (1H, d, J=2,5).
Referenční příklad 33
Ethyl-A-[4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£')-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,57 g), ethyl-A-[4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethyl fenyl] sulfamoylacetátu (1,74 g) a trifenylfosfinu (1,07 g) v dichlormethanu (27 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,65 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 3 hodiny. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 12/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,06 g, výtěžek 93%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,82-1,92 (4H, m), 3,46-3,62 (4H, m), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,48 (2H, d, J=6,5), 4,66 (1H, m), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, J=16,0), 6,98 (1H, d, J=7,5), 7,41 (1H, dd, J=8,0, 7,5), 7,52 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,72 (1H, d, J=2,0).
• · · ·
Referenční příklad 34
316 • · · · · · · ···· • · · · · · · ·· « • ·· · · · ·· · · • · · · · · · ··· •· · · ·· · ······
4-(l -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methylnitrobenzen
K roztoku 1 -terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (3,62 g), 2-methyl-4-nitrofenolu (2,55 g) a trifenylfosfinu (5,25 g) v dichlormethanu (100 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (3,2 ml) a směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu jako eluentu, za vzniku surové požadované sloučeniny (4,07 g) ve formě bleděžlutého oleje.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,84 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,49 (2H, m), 3,62 (2H, m), 4,66 (1H, m), 6,86 (1H, d, J=8,5), 8,07 (2H, m).
Referenční příklad 35
4-(l -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methylanilin
K roztoku 4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methylnitrobenzenu (4,07 g) v methanolu (40 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,41 g) a směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,73 g, 53% výtěžek ze dvou kroků z Referenčního příkladu 41) ve formě bleděčerveného oleje.
* · · ·
I · · <
• · ·
317 'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,25 (1H, m), 6,47 (1H, dd, >8,5, 2,5), 6,53 (1H, d, >2,5), 6,68 (1H, d, >8,5).
Referenční příklad 36
Ethy 1-//-(4-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methylfenyljsulfamoylacetát
K roztoku 4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methylanilinu (1,63 g) a pyridinu (0,81 ml) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,86 ml) a směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku methanolu (0,5 ml) se reakční směs zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,84 g, výtěžek 76%) ve formě bleděhnědé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,22 (3H, s), 3,43 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,29 (2H, q, >7,0), 4,48 (1H, m), 6,79 (1H, d, >8,0), 7,12 (2H, m).
Referenční příklad 3 7
Ethyl-//-(4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methyl fenyl]-7/-(3-( 3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl] sul famoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-1-olu (0,64 g), ethyl-//-[4-(l-/erc-butoxy karbony lpiperidin-4-yloxy)-3-methylfenyl]sulfamoylacetátu (1,84 g) a trifenylfosfinu (1,26 g) v dichlormethanu (40
318 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,76 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 12/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,90 g, výtěžek 79%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, J-7,0), 1,47 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,21 (3H, s), 3,44 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,46 (2H, d, J=6,5), 4,50 (1H, m), 6,24 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, J=16,0), 6,80 (1H, d, J=8,0), 7,24 (2H, m), 7,40 (1H, t, J=8,0), 7,50 (1H, d, J=7,5), 7,52 (1H, d, J=8,0), 7,56 (1H, s).
Referenční příklad 38
3-brom-5-kyantoluen
K roztoku 3,5-dibromtoluenu (10,00 g) v l-methyl-2-pyrrolidonu (70 ml) se přidal kyanid měďný (5,20) a směs se míchala 1,5 hodiny při 200°C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a rozdělila mezi vodu a ethyl-acetát. Eextrakt se promyl 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a poté zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 9/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,70 g, výtěžek 21%).
'H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 2,39 (3H, s), 7,40 (1H, s),
7,57 (1H, s), 7,60 (1H, s).
319
Referenční příklad 39
3-(3-kyan-5-methylfenyl)-2-(£')-propen-1 -ol
K 1-íerc-butyldimethylsilyloxy-2-propinu (1,70 g) se přidal katecholboran (1,07 ml) a směs se míchala 3 hodiny při 60 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a k této směsi se přidal toluen (20 ml), 3-brom-5-kyantoluen (1,40 g), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,42 g) a 20% roztok ethoxidu sodného v ethanolu (3,40 ml). Výsledná směs se míchala 3 hodiny při 100°C. Reakční směs se rozdělila mezi vodu a ether. Extrakt se promyl 1M vodným hydroxidem sodným, vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem sodným a poté zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 19/1 jako eluentu, za vzniku silyl-etherového derivátu (1,50 g).
K roztoku silyl-etherového derivátu v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidal 1M roztok tetrabutylammonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (7 ml) a směs se míchala 1 hodinu. Reakční směs se rozdělila mezi vodu a ethyl-acetát. Extrakt se promyl vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a poté zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (0,54 g, 43% výtěžek ze dvou kroků) ve formě žlutého oleje.
'H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 2,38 (3H, s), 4,35 (2H, d, J=5,0), 6,40 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,33 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,46 (1H, s).
• ·
320
Referenční příklad 40
Ethyl-A-[4-( 1 -terč-butoxykar bony lpiperidin-4-y loxy) fenyl]-A-[3-(3-kyan-5-methyl feny l)-2-(£)-propeny ljsulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyan-5-methylfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,54 g), ethyl-A-[4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (1,50 g) a trifenylfosfinu (1,10 g) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,66 ml) a směs se míchala 4,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,70 g, výtěžek 91%) ve formě amorfní pevné látky.
*H NMR (270MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,25-3,40 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,40-4,50 (3H, m), 6,21 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,36 (1H, d, J=16,0), 6,90 (2H, m), 7,30-7,45 (5H, m).
Referenční příklad 41
3-(4-fluor-3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-ol
K 1 -terc-butyldimethylsilyloxy-2-propinu (1,70 g) se přidal katecholboran (1,07 ml) a směs se míchala 4 hodiny při 60 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a k této směsi se přidal toluen (20 ml), 5-brom-2-fluorbenzonitril (1,43 g), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,42 g) a 20% roztok ethoxidu sodného v ethanolu (3,4 ml). Výsledná směs se míchala 4 hodiny při 100°C. Reakční směs se • · • · · · • ·
321 rozdělila mezi vodu a ether. Extrakt se promyl 1M vodným hydroxidem sodným, vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem sodným a poté zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 19/1 jako eluentu, za vzniku silyletherového derivátu (1,33 g).
K roztoku silyl-etherového derivátu v tetrahydrofuranu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal 1M roztok tetrabutylammonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (6 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu. Reakčni směs se rozdělila mezi vodu a ethyl-acetát. Extrakt se promyl vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a poté zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3,2—> 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (0,48 g, výtěžek z dvou kroků 37%) ve formě žlutého oleje.
'H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 4,30-4,40 (2H, m), 6,35 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,59 (1H, d, J=16,0), 7,18 (1H, m), 7,55-7,65 (2H, m).
Referenční příklad 42
Ethyl-/V-[4-(l -/crc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-/V-[3-(3-kyan-4-fluor fenyl)-2-(£)-propeny ljsulfamoyl acetát
K roztoku 3-(3-kyan-4-fluorfenyl)-2-(£)-propen-1-olu (0,48 g), ethyl-N- [4-(1 -Zerc-butoxy karbony lpiperidin-4-yloxy) fenyl] sulfamoyl-acetátu (1,30 g) a trifenylfosfinu (1,00 g) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,60 ml) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakčni směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 19/1 jako eluentu, za vzniku • · • ·
požadované sloučeniny (1,53 g, výtěžek 93%) ve formě amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,653,75 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,40-4,50 (3H, m), 6,16 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,37 (1H, d, J-16,0), 6,91 (2H, d, J=9,0), 7,14 (1H, m), 7,38 (2H, d, J=9,0), 7,45-7,55 (2H, m).
Referenční příklad 43
- [ 3 - [ N - [4 - (1 -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-l -(£)-propenyl] benzonitril
Suspenze 3-(3-kyanfenyl)-2-propenalu (6,0 g), 4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)anilinu (11,3 g) a molekulových sít 5A (15,0 g) v toluenu (30 ml) se zahřívala 2 hodiny pod refluxem. Reakční směs se zfiltrovala přes Celíte (obchodní značka) a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se překrystaloval ze směsi dichlormethanu a etheru za vzniku iminového derivátu (12,9 g).
K suspenzi iminového derivátu v ethanolu (200 ml) se při chlazení v ledové lázni přidalo katalytické množství chloridu čeřitého a poté tetrahydroboritan sodný (1,1 g). Směs se míchala při stejné teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu a rozdělila mezi vodu a ethyl-acetát. Extrakt se promyl solankou, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a poté zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku žluté pevné látky. Pevná látka se promyla diisopropyl-etherem za vzniku požadované sloučeniny (10,0 g, výtěžek 60%) ve formě bleděžlutých krystalů.
• · • · 'H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,60 - 1,80 (2H, m), 1,80 - 1,95 (2H, m), 3,20 - 3,35 (2H, m), 3,65 - 3,80 (2H, m), 3,93 (2H, dd, J=5,5, 1,0), 4,28 (1H, m), 6,39 (1H, dt, J-16,0, 5,5), 6,61 (1H, d, J=16,0), 6,61 (2H, d, J=9,0), 6,81 (2H, d, J=9,0), 7,41 (1H, t, J=7,5), 7,51 (1H, d, J=7,5), 7,57 (1H, d, J=7,5), 7,63 (1H, s).
Referenční příklad 44
3-[3-[A/-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-jV-methy lamino]-1 -(£)-propenyl] benzonitril
K suspenzi 3-[3-[/V-[4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-l-(£')-propenyl]benzonitrilu (1000 mg) a paraformaldehydu (138 mg) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidala kyselina octová (0,26 ml) a kyanhydroboritan sodný (144 mg). Směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se přidal methanol (20 ml). Výsledná směs se míchala 5 hodin při 30°C. Reakční směs se rozdělila mezi vodu a ethyl-acetát. Extrakt se promyl solankou, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a poté zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (761 mg, výtěžek 74%) ve formě žlutého oleje.
'H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,72 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,28 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,02 (2H, d, J=5,0), 4,29 (1H, m), 6,32 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,51 (1H, d, J=16,0), 6,72 (2H, d, J=9,0), 6,86 (2H, d, J=9,0), 7,39 (1H, t, J=7,5), 7,49 (1H, d, J=7,5), 7,56 (1H, d, J=7,5), 7,62 (1H, s).
• · · · • · · • · · ·
324 • · >
• to toto «to to ·» toto··
Referenční příklad 45
- [3 - [V-[4-( 1 -terc-b utoxykarbonylpiperi din-4-yloxy) fenyl]-N -ethyl amino] -1 -(£)-propenyl] benzonitril
K roztoku 3-[3-[V-[4-(l -rerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-l-(£)-propenyl]benzonitrilu (1000 mg) a acetaldehydu (0,52 ml) ve směsi dichlormethanu (10 ml) a methanolu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidala kyselina octová (0,26 ml) a kyanhydroboritan sodný (144 mg). Směs se míchala při stejné teplotě 2 hodiny a poté přes noc při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidala voda, a směs se poté extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 4/1—>2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (661 mg, výtěžek 62%) ve formě žlutého oleje.
'H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,72 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,36 (2H, q, >7,0), 3,71 (2H, m), 4,01 (2H, d, >5,0), 4,26 (1H, m), 6,31 (1H, dt, >16,0, 5,0), 6,50 (1H, d, >16,0), 6,69 (2H, d, >9,0), 6,84 (2H, d, >9,0), 7,39 (1H, t, J=7,5), 7,49 (1H, d, >7,5), 7,55 (1H, d, >7,5), 7,61 (1H, s).
Referenční příklad 46
- [3 - [TV- [4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-/V-isopropylamino]-l -(£)-propenyl] benzonitril
K roztoku 3 - [3 - [TV-[4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-1 -(£)-propenyl]benzonitrilu (1500 mg) v acetonu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidala kyselina octová (0,20 ml) a • · · · • · · « ·· · · «··· ·· · ·· · kyanhydroboritan sodný (214 mg). Směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté zahřívala 8 hodin pod refluxem. Po přídavku vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 4/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (583 mg, výtěžek 35%) ve formě bleděžlutého oleje.
’H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,18 (6H, d, >6,5), 1,46 (9H, s), 1,60 - 1,80 (2H, m), 1,80 - 1,95 (2H, m), 3,26 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,91 (2H, d, >4,5), 4,00 (1H, m), 4,26 (1H, m), 6,33 (1H, dt, J=16,0, 4,5), 6,53 (1H, d, J=l6,0), 6,73 (2H, d, >9,0), 6,82 (2H, d, >9,0), 7,38 (1H, t, >7,5), 7,47 (1H, d, >7,5), 7,53 (1H, d, J=7,5), 7,60 (1H, s).
Referenční příklad 47
3-[3-[jV-benzyl-A-[4-(l-/crc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)feny 1] amino] -1 -(E)-propenyl] benzonitril
K roztoku 3-[3-[A-[4-( 1-/crc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-1-(£)-propenyl]benzonitrilu (1000 mg) a benzaldehydu (0,52 ml) ve směsi dichlormethanu (10 ml) a methanolu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidala kyselina octová (0,26 ml) a kyanhydroboritan sodný (144 mg). Směs se zahřívala 10 hodin pod refluxem. Po přídavku vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát • · • · • · ·« · · · · · · · · ···· ·· · ···· ···· ··· ·· · • · · · · · ·· ·· · · QOC ···· ··· ···
W fc. V 4 · · · ·· 4 ·· · · · ·
4/1—>2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (924 mg, výtěžek 76%) ve formě žlutého oleje.
’H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,70 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,26 (2H, m), 3,69 (2H, m), 4,11 (2H, d, >5,0), 4,26 (1H, m), 4,52 (2H, s), 6,32 (1H, dt, >16,0, 5,0), 6,48 (1H, d, >16,0), 6,71 (2H, d, >9,0), 6,81 (2H, d, >9,0), 7,20 - 7,60 (9H, m).
Referenční příklad 48
Ν- [4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-jV-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl] acetamid
K roztoku 3-[3-[jV-[4-(1-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]aminoj-1-(£)-propenyl]benzonitrilu (503 mg) a pyridinu (0,14 ml) v dichlormethanu (10 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal acetanhydrid (0,13 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Po přídavku vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografíí na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/1—>ethyl-acetát jako eluentu, za vzniku žlutých krystalů. Krystaly se promyly diisopropyl-etherem za vzniku požadované sloučeniny (403 mg, výtěžek 50%) ve formě bleděžlutých krystalů.
‘H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,88 (3H, s), 1,70 - 1,95 (4H, m), 3,33 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,41 (2H, d, >5,5), 4,47 (1H, m), 6,32 (1H, dt, >16,0, 5,5), 6,38 (1H, d, >16,0), 6,91 (2H, d, >9,0), 7,07 (2H, d, >9,0), 7,40 (1H, t, >8,0), 7,51 (1H, d, >8,0), 7,55 (1H, d, >8,0), 7,58 (1H, s).
• · · · • · ·
327
Referenční příklad 49
TV- [4-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-7/-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propeny l]-2-hydroxy acetamid
K roztoku 3 - [3 - [yV-[4-( 1 -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-l-(£)-propenyl]benzonitrilu (1000 mg) a pyridinu (0,28 ml) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal acetoxyacetyl-chlorid (0,27 ml). Směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu. Po přídavku vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethylacetát 2/3 jako eluentu, za vzniku požadovaného intermediátu (1232 mg) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
K roztoku intermediátu v methanolu (20 ml) se přidal uhličitan draselný (640 mg). Směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Po přídavku vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (977 mg, výtěžek 86%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,76 (2H, m), 1,93 (2H, m), 3,28 - 3,40 (2H, m), 3,60 - 3,80 (2H, m), 3,81 (2H, d, J=4,5), 4,46 (2H, d, J=6,5), 4,47 (1H, m), 6,30 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,44 (1H, d, 1=16,0), 6,93 (2H, d, J=9,0), 7,07 (2H, d, J=9,0), 7,42 (1H, t, J=7,5), 7,53 (1H, d, J=7,5), 7,56 (1H, d, J=7,5), 7,59 (1H, s).
328
Referenční příklad 50
Ethyl-2-[A'-[4-( 1 -ferc-buloxy karbony lpi peridin-4-yl oxy) feny Γ]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]amino]acetát
K roztoku 3-[3-[/V-|4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-1-(£)-propenyl]benzonitrilu (1,00 g) v N,TV-dimethylformamidu (20 ml) se přidal uhličitan draselný (0,96 g) a ethylbromacetát (0,62 ml). Směs se míchala 9 hodin při 70 °C. Po přídavku vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,31 g, kvantitativní výtěžek) ve formě žlutého oleje.
‘H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,71 (2H, m), 1,88 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,03 (2H, m), 4,15 - 4,35 (5H, m), 6,36 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,57 (1H, d, 1=16,0), 6,65 (2H, d, J=9,0), 6,83 (2H, d, J=9,0), 7,40 (1H, t, J=7,5), 7,50 (1H, d, J=7,5), 7,57 (1H, d, J=7,5), 7,63 (1H, s).
Referenční příklad 51
Ethyl-2-[TV-[4-(l-řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-jV-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]amino]propionát
K roztoku 3 - [3 - [TV-[4-( 1 -řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]aminoj-1 -(£)-propenyl]benzonitrilu (1200 mg) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidal uhličitan draselný (1710 mg) a ethyl-2-brompropionát (1,5 ml). Směs se míchala 12 hodin při 100°C. Po ···· ·· · · ···· · · · ·« ♦ přídavku vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (882 mg, výtěžek 60%) ve formě žlutého oleje.
'H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,50 (3H, d, J=7,0), 1,71 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,0), 4,01 - 4,32 (3H, m), 4,38 (1H, q, J=7,0), 6,36 (1H, dt, J=16,0, 4,5), 6,57 (1H, d, J=16,0), 6,73 (2H, d, J=9,0), 6,82 (2H, d, J=9,0), 7,39 (1H, t, J=8,0), 7,49 (1H, d, J=8,0), 7,55 (1H, d, J=8,0), 7,61 (1H, s).
Referenční příklad 52
Ethyl-yV-(4-methoxymethoxyfenyl)sulfamoylacetát
K roztoku 4-methoxymethoxyanilinu (20,9 g) a pyridinu (33 ml) v dichlormethanu (400 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (18,0 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po přídavku vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (28,0 g, výtěžek 67%) ve formě hnědého oleje.
'H NMR (270MHz, CDClj) δ ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0), 3,48 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=7,0), 5,16 (2H, s), 7,03 (2H, d, J=9,0), 7,28 (2H, d, J=9,0).
• · • · ···· ·· » · ···· · · · · ·
330 «··· · · · ·* ·· ·· ·· · ··
Referenční příklad 53
Ethyl-/V-(3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]-//-(4-methoxymethoxyfenyl)sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,525 g), ethyl-//-(4-methoxymethoxyfenyl)sulfamoylacetátu (1,00 g) a trifenylfosfinu (1,12 g) v díchlormethanu (30 ml) se přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,66 ml) a směs se míchala 3,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,38 g, výtěžek 94%) ve formě žlutého oleje.
'H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,37 (3H, t, J=7,0), 3,48 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,32 (2H, q, J=7,0), 4,49 (2H, d, J=6,0), 5,18 (2H, s), 6,25 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,42 (1H, d, J=16,0), 7,06 (2H, d, J=9,0), 7,40 (1H, t, J=7,0), 7,41 (2H, d, J=9,0), 7,52 (1H, d, J=7,0), 7,54 (1H, d, J=7,0), 7,56 (1H, s).
Referenční příklad 54
Ethy 1-//-(3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]-//-(4-hydroxy feny 1)sulfamoylacetát
K roztoku A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-(4-methoxymethoxyfenyljsulfamoylacetátu (10,7 g) v ethyl-acetátu (120 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal 4M roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (80 ml) a směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Po přídavku vody se zbytek extrahoval do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad » « • * · · bezvodým síranem hořečnatým a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (9,1 g, výtěžek 95%) ve formě žlutého oleje.
'H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 3,98 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,46 (2H, d, J=6,0), 6,23 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,39 (1H, d, J-16,0), 6,84 (2H, d, J=9,0), 7,34 (2H, d, J-9,0), 7,39 (1H, t, J=7,5), 7,50 (2H, m), 7,54 (1H, s).
Referenční příklad 55
Ethy 1-7/-[4-(1 -Zerc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-7/-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku ethyl-7Z-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]-/Z-(4-hydroxyfenyl)sulfamoylacetátu (800 mg), 1-Zerc-butoxykarbonyl-3-hydroxypyrrolidinu (450 mg) a trifenylfosfinu (680 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,68 ml) a směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 10/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (900 mg, výtěžek 79%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 2,00 - 2,25 (2H, m), 3,40 - 3,70 (4H, m), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,48 (2H, d, J=6,5), 4,85 (1H, m), 6,24 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, J=16,0), 6,87 (2H, d, J=9,0), 7,35-7,45 (3H, m), 7,45-7,60 (3H, m).
• · »··»
332
9 9999
Referenční příklad 56
3-[3-[A/-[4-(l-/erc-butoxykartx)nylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A'-(2-hydroxy ethyl) amino] -1 -(£)-propenylj benzonitril
K roztoku 3-[3-[/V-[4-(l-Zcrc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]aminoj-1-(£)-propenyl]benzonitrilu (1000 mg) a dimerního glykolaldehydu (277 mg) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidala kyselina octová (0,13 ml) a kyanhydroboritan sodný (72 mg). Směs se míchala při stejné teplotě 5 hodin a poté 4 hodiny při pokojové teplotě. Po přídavku vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 4/3 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1100 mg, výtěžek 50%) ve formě bleděžlutého oleje.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,72 (2H, m), 1,89 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,45 (2H, t, >5,5), 3,71 (2H, m), 3,79 (2H, m), 4,07 (2H, m), 4,30 (1H, m), 6,31 (1H, dt, >16,0, 5,5), 6,48 (1H, d, >16,0), 6,80 (2H, d, >9,0), 6,84 (2H, d, >9,0), 7,39 (1H, t, J-8,0), 7,49 (1H, d, >8,0), 7,54 (1H, d, >8,0), 7,60 (1H, s).
Referenční příklad 57
Ethyl-5-nitrosalicylát
K roztoku 5-nitrosalicylové kyseliny (10,8 g) v ethanolu (100 ml) se při pokojové teplotě přidala koncentrovaná kyselina sírová (92,0 g) a směs se zahřívala 7,5 hodiny pod refluxem. Po neutralizaci vodným hydroxidem sodným se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu.
• · · · • · · · • · • ·» ·
333 • · * · • · · · · » · · · · • · · · · · • · · · · · · • « »» · · *
Extrakt se promyl nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, 0,5M kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (10,7 g, výtěžek 85%) ve formě žluté pevné látky.
’H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (3H, t, J=7,0), 4,49 (2H, q, J=7,0), 7,09 (1H, d, J=9,0), 8,33 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,79 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 58
4-(l -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-y loxy)-3-ethoxy karbony 1nitrobenzen
K roztoku 1 -Zerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (10,2 g), ethyl-5-nitrosalicylátu (10,7 g) a trifenylfosfinu (17,3 g) v dichlormethanu (200 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (10,4 ml) a směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/1 jako eluentu, za vzniku žluté pevné látky. Suspenze pevné látky v hexanu se zfiltrovala za vzniku požadované sloučeniny (12,3 g, výtěžek 61%) ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,40 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,91 (4H, m), 3,58 (4H, m), 4,39 (2H, q, J=7,0), 4,79 (1H, m), 7,04 (1H, d, J=9,0), 8,32 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,69 (1H, d, J=3,0).
• * * · · 9 99 9
Referenční příklad 59 «· titi • ti
334
4-( 1 -Zerc-butoxy karbony lpiperidin-4-y loxy)-3-ethoxy kar bony 1anilin
K roztoku 4-(l-ferc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-ethoxykarbonylnitrobenzenu (5,0 g) v methanolu (75 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,5 g) a směs se míchala 2,5 hodiny při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (4,6 g, výtěžek 99%) ve formě šedého oleje.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,37 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,70-1,95 (4H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 4,304,40 (1H, m), 4,34 (2H, q, J=7,0), 6,77 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,83 (1H, d, J=9,0), 7,12 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 60
Ethyl-A-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-ethoxykarbonyl feny ljsulfamoyl acetát
K roztoku 4-(l-/crc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-ethoxykarbonylanilinu (4,6 g) a pyridinu (2,0 ml) v dichlormethanu (70 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (2,5 ml) a směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se suspendoval ve směsi hexan/ethyl-acetát 1/1 a zfiltroval. Filtrát se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (5,9 g, výtěžek 90%) ve formě oranžové amorfní pevné látky.
«» »»··
335 ·» »· • · · » · · • » «* · · · • · 9 » · · * · ♦ · · · · « « ·« ·· #· 9 'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,37 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,95 (4H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,553,65 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,35 (2H, q, J-7,0), 4,59 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=9,0), 7,47 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,70 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 61
Ethyl-/V-[4-(l -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-ethoxykarbony lfenyl]-yV- [3- (3-kyanfenyl)-2-(E)-propeny ljsulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (1,7 g), ethyl-V-[4-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-ethoxykarbonylfenyl]sulfamoylacetátu (5,9 g) a trifenylfosfinu (4,5 g) v dichlormethanu (100 ml) se přikapal diethyl-azodikarboxylát (2,7 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 3 hodiny. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (5,7 g, výtěžek 81%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,75-1,95 (4H, m), 3,45-3,65 (4H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,35 (2H, q, J=7,0), 4,49 (2H, d, J=7,0), 4,62 (1H, m), 6,23 (1H, dt, J=1 6,0, 7,0), 6,41 (1H, d, J=16,0), 6,97 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,45-7,60 (4H, m), 7,89 (1H, m).
titi tititi ti ti 9
336 • ti • ti • * • a > « t · a · • · ti • ti titi • « ti ti ti • ti « · • · ti · ti • » · « ti titi ti titi ti
Referenční příklad 62
3-Brom-4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzen
K roztoku 1-Zerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (2,7 g), 3-brom-4-hydroxynitrobenzenu (1,9 g; připraveného z 3-bromnitrobenzenu způsobem popsaným v J. Org. Chem,, 63, 4199 (1998)) a trifenylfosfinu (4,4 g) v dichlormethanu (50 ml) se přikapal diethyl-azodikarboxylát (2,7 ml) a směs se míchala 11,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,1 g, výtěžek 91%) ve formě žlutého oleje.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,91 (4H, m), 3,59 (4H, m), 4,75 (1H, m), 6,96 (1H, d, J=9,0), 8,19 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,48 (1H, d, J-3,0).
Referenční příklad 63
3-Brom-4-( 1 -zcrc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)anilin
K roztoku 3-brom-4-( 1-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (3,1 g) v kyselině octové (40 ml) se v deseti dávkách přidal práškový zinek (10,0 g) a směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zfiltrovala přes Celíte (obchodní značka) a filtrát se extrahoval do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným uhličitanem draselným, vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát •· ···»
99 « · · * • « ·
9» β· 9999 ·· • 9 C « · · • · ·· · ·
337 • · · · 9 9 9 ·* ·· ·· 4
1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,0 g, výtěžek 69%) ve formě hnědé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,70-1,90 (4H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 4,30 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,78 (1H, d, J=9,0), 6,91 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 64
Ethyl-/V-[3-brom-4-(l-/erc-butoxy karbony lpiperidin-4-yl oxy)fenyljsulfamoylacetát
K roztoku 3-brom-4-(l-íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)anilinu (2,0 g) a pyridinu (0,9 ml) v dichlormethanu (60 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,9 ml) a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakčni směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,1 g, výtěžek 74%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,95 (4H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=7,0), 4,55 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,56 (1H, m).
Referenční příklad 65
Ethyl-jV-[3-brom-4-( 1 -řcrc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-/V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£’)-propenyl]sulfamoylacetát ·· ·· * · ·
338
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,7 g), ethyl-A-[3-brom-4-( 1 -z‘erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (2,1 g) a trifenylfosfinu (1,4 g) v dichlormethanu (30 ml) se přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,9 ml) a směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,2 g, výtěžek 82%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,95 (4H, m), 3,45-3,65 (4H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,46 (2H, d, >6,0), 4,58 (1H, m), 6,22 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,42 (1H, d, >16,0), 6,90 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,45-7,60 (3H, m), 7,71 (1H, m).
Referenční příklad 66
2-Isopropyl-4-nitrofenol
K roztoku 2-isopropylfenolu (4,1 ml) v kyselině octové (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přidala 69% kyselina dusičná (4 ml) a směs se míchala 30 minut při stejné teplotě. Po přídavku ledové vody se reakční směs extrahovala do Zerc-butyl-methyl-etheru. Extrakt se promyl vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem sodným, zfiltroval, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 4/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,66 g, výtěžek 49%) ve formě žluté pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,30 (6H, d, J-7,0), 3,25 (1H, m), 6,82 (1H, d, >9,0), 8,01 (1H, dd, >9,0, 2,5), 8,13 (1H, d, >2,5).
• · · ·
339
Referenční příklad 67
4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-isopropylnitrobenzen
K roztoku 1-Zerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (2,96 g), 2-isopropyl-4-nitrofenolu (2,66 g) a trifenylfosfinu (5,00 g) v dichlormethanu (80 ml) se přidal diethyl-azodikarboxylát (3,0 ml) a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (4,07 g, výtěžek 76%) ve formě hnědé pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (6H, d, J=7,0), 1,48 (9H, s), 1,80-1,90 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 3,33 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,62 (2H, m), 4,67 (1H, m), 6,87 (1H, d, J=9,0), 8,08 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,12 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 68
4-(l -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-isopropyl anilin
K roztoku 4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-isopropylnitrobenzenu (4,1 g) v methanolu (70 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,4 g) a směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,8 g, výtěžek 74%) ve formě červeného oleje.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,18 (6H, d, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,20-3,40 (3H, m), 3,60• · · ·
3,75 (2H, m), 4,29 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,60 (1H, d >3,0), 6,68 (1H, d, >9,0).
Referenční příklad 69
Ethyl-N- [4-(1 -z'erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-isopropyl fenyl] sul famoylacetát
K roztoku 4-(l-ferc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-isopropylanilinu (2,8 g) a pyridinu (1,4 ml) v dichlormethanu (80 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (1,5 ml) a směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,3 g, výtěžek 80%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,20 (6H, d, >7,0), 1,37 (3H, t, >7,0), 1,48 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,50 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=9,0), 7,13 (1H, dd, >9,0, 3,0), 7,17 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 70
Ethyl-A-[4-(l - terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-isopropylfenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,5 g), ethyl-A-[4-( 1 -íerc-butoxy karbony lpiperidin-4-y loxy )-3-i sopropylfenyl]sulfamoylacetátu (1,5 g) a trifenylfosfinu (1,1 g) v dichlormethanu (50
341 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,7 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 4 hodiny. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,8 g, výtěžek 96%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,18 (6H, d, J=7,0), 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,29 (1H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,46 (2H, d, J=6,0), 4,52 (1H, m), 6,25 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,40 (1H, d, J=16,0), 6,81 (1H, d, J=9,0), 7,22 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,31 (1H, d, J=3,0), 7,40 (1H, m), 7,45-7,60 (3H, m).
Referenční příklad 71
4-(l -ferc-butoxy karbony lpiperidin-4-y loxy)-3-kar boxynitrobenzen
K roztoku 4-(l-íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-ethoxykarbonylnitrobenzenu (1,0 g) v ethanolu (10 ml) se přidal vodný roztok hydroxidu draselného (0,2 g v 0,5 ml) a směs se zahřívala pod refluxem 2 hodiny. Po neutralizaci 1M kyselinou chlorovodíkovou se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (0,9 g, výtěžek 96%) ve formě žluté pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 4,87 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=9,0), 8,39 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,93 (1H, d, J=3,0).
4-(1 -ferc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylnitrobenzen
342
Referenční příklad 72
K roztoku 4-( 1 -/‘erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karboxynitrobenzenu (0,9 g) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal isobutyl-chlorformiat (0,3 ml) a triethylamin (0,4 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu. Do reakční směsi se přidal 28% vodný amoniak (0,2 ml) a výsledná směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografíí na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol = 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (0,9 g, výtěžek 98%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,80-1,90 (2H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,81 (1H, m), 7,11 (1H, d, J=9,0), 8,33 (1H, dd, >9,0, 3,0), 9,09 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 73
4-(l -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yIoxy)-3-karbamoylanilin
K roztoku 4-( 1-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylnitrobenzenu (5,7 g) v methanolu (80 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,6 g) a směs se míchala 2,5 hodiny při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala. Filtrát se čistil chromatografíí na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (4,8 g, výtěžek 91%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
• · • · 'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,44 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,84 (1H, d, J=9,0), 7,50 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 74
Ethyl-7V-[4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylanilinu (4,8 g) a pyridinu (2,3 ml) v dichlormethanu (80 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (2,5 ml) a směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,7 g, výtěžek 53%) ve formě bleděžluté pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,70-1,85 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,94 (2H, s), 4,28 (2H, q, J=7,0), 4,65 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=9,0), 7,59 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,12 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 75
Ethyl-yV-[4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]-/V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-1-olu (0,7 g), ethyl-/V-[4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3karbamoylfenyljsulfamoylacetátu (2,0 g) a trifenylfosfinu (1,5 g) v
344 dichlormethanu (30 ml) se přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,9 ml) a směs se míchala 8 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,5 g, výtěžek 94%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,53 (2H, d, J=7,0), 4,66 (1H, m), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,42 (1H, d, J=16,0), 7,01 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 8,32 (1H, m).
Referenční příklad 76
4-(l-ferc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(7V-methylkarbamoyl)nitrobenzen
K roztoku 4-( 1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karboxynitrobenzenu (3,3 g) v dichlormethanu (50 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal isobutyl-chlorformiat (1,4 ml) a triethylamin (1,4 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 0,5 hodiny. Do reakční směsi se přidal 40% vodný methylamin (1,1 ml) a výsledná směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,5 g, kvantitativní výtěžek) ve formě žluté amorfní pevné látky.
H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,80-1,90 (2H,
m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,04 (3H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,75-3,85 (2H,
m), 4,79 (1H, m), 7,08 (1H, d, J=9,0), 8,29 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 9,07 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 77
4-(l -tcrc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(jV-methylkarbamoyl)anilin
K roztoku 4-(l-íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(/V-methylkarbamoyl)nitrobenzenu (3,5 g) v methanolu (50 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,4 g) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala. Filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,9 g, výtěžek 92%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,99 (3H, m), 3,20 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,40 (1H, m), 6,74 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,81 (1H, d, J=9,0), 7,50 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 78
Ethyl-V-[4-( 1 - terc-butoxy karbony lpiperidin-4-yloxy)-3 -(7/ -methy lkarbamoyl)fenyl]sulfamoyl acetát
K roztoku 4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(7V-methylkarbamoyl)anilinu (2,9 g) a pyridinu (0,8 ml) v dichlormethanu (50 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (1,3 ml) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs • · • · · » • · se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,0 g, výtěžek 72%) ve formě bleděžluté pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,0), 1,48 (9H, s), 1,70-1,85 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,05 (3H, m), 3,29 (2H, m), 3,70-3,85 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7,0), 4,63 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=9,0), 7,61 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,27 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 79
Ethyl-7/-[4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(V'-methylkarbamoyl)fenyl]-JV-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyljsulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,5 g), ethyl-7/-[4-(l -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(7/’-methylkarbamoyl)fenyljsulfamoylacetátu (1,5 g) a trifenylfosfinu (1,0 g) v dichlormethanu (40 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,6 ml) a směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,5 g, výtěžek 77%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,01 (3H, m), 3,30 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,32 (2H, q, J=7,0), 4,53 (2H, d, J=7,0), 4,64 (1H, m), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,42 (1H, d, J=16,0), 6,98 (1H, m), 7,35-7,45 (1H, m), 7,45-7,55 (4H, m), 8,33 (1H, m).
• ·
347
Referenční příklad 80
4-(1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(?/, jV-dimethylkarbamoyl)nitrobenzen
K roztoku 4-( 1-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karboxynitrobenzenu (3,4 g) v dichlormethanu (60 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal isobutyl-chlorformiat (1,4 ml) a triethylamin (1,5 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 0,5 hodiny. Do reakční směsi se přidal 50% vodný dimethylamin (1,1 ml) a výsledná směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,1 g, výtěžek 83%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
’H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,75-2,10 (4H, m), 2,89 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,35-3,65 (4H, m), 4,69 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=9,0), 8,20 (1H, d, J=3,0), 8,25 (1H, dd, J=9,0, 3,0).
Referenční příklad 81
4-(l -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(/V,/V-dimethylkarbamoyljanilin
K roztoku 4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(./V>/V-dimethylkarbamoyl)nitrobenzenu (3,1 g) v methanolu (30 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,3 g) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala. Filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 19/1 jako eluentu, za vzniku • · • · · ·
Q yl Q «.·· ... ...
□40 «· ·· ·» · ·· ···· požadované sloučeniny (2,8 g, výtěžek 99%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,55-1,95 (4H, m), 2,89 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,25-3,40 (2H, m), 3,50-3,65 (2H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 6,61 (1H, d, J=3,0), 6,64 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,76 (1H, d, J=9,0).
Referenční příklad 82
Ethy 1-A^-[4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(/V’,V -dimethylkarbamoyl)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(V,N-dimethylkarbamoyl)anilinu (2,8 g) a pyridinu (0,7 ml) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (1,2 ml) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,3 g, výtěžek 79%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm: 1,32 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,70-2,00 (4H, m), 2,87 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,30-3,50 (2H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,28 (2H, q, J=7,0), 4,48 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=9,0), 7,22 (1H, d, J=3,0), 7,34 (1H, dd, J=9,0, 3,0).
Referenční příklad 83
Ethy 1 -N- [4-(1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(A/’,jV ’-dimethylkarbamoyl)fenvl]-A'r-[3-(3-kyanfenyl )-2-( £)-propenyl jsulfamoylacetát
349
• · • · · ·
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-1-olu (0,5 g), ethyl-A-[4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-(A’,jV’-dimethylkarbamoyl)fenyl]sulfamoylacetátu (1,5 g) a trifenylfosfinu (1,0 g) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,6 ml) a směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,7 g, výtěžek 88%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,75-2,00 (4H, m), 2,83 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,30-3,60 (4H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,47 (2H, d, J=7,0), 4,52 (1H, m), 6,23 (1H, dt, >16,0, 7,0), 6,42 (1H, d, >16,0), 6,92 (1H, m), 7,357,55 (6H, m).
Referenční příklad 84
2-Hydroxy-5-kyanbenzaldehyd
K roztoku 4-kyanfenolu (25,0 g) v trifluoroctové kyselině (150 ml) se přidal hexamethylentetramin (50,0 g) a směs se míchala 9 hodin při 100°C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se do reakční směsi přidala kyselina sírová (50 ml) a voda (300 ml). Výsledná směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se extrahovala do dichlormethanu. Extrakt se promyl vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 19/1 jako eluentu, za vzniku
350 • · • ♦ · · · · · • · · · · · · ·· požadované sloučeniny (4,3 g, výtěžek 13%) ve formě bezbarvé pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7,11 (1H, d, >9,0), 7,78 (1H, dd, >9,0, 2,0), 7,94 (1H, d, >2,0), 9,93 (1H, s).
Referenční příklad 85
3-(2-Hydroxy-5-kyanfenyl)-2-propenal
Roztok 2-hydroxy-5-kyanbenzaldehydu (4,3 g) a (trifenylfosforanyliden)acetaldehydu (9,4 g) v toluenu (150 ml) se míchal 2 hodiny při 70 °C. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 3/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,3 g, výtěžek 44%) ve formě bezbarvé pevné látky.
’H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,98 (1H, dd, >16,0, 8,0), 7,08 (1H, d, >9,0), 7,73 (1H, d, >9,0), 7,83 (1H, d, >16,0), 8,22 (1H, s), 9,67 (1H, d, >8,0).
Referenční příklad 86
3-(5-Kyan-2-methoxymethoxyfenyl)-2-propenal
K roztoku 3-(2-hydroxy-5-kyanfenyl)-2-propenalu (2,3 g) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal methoxymethyl-chlorid (1,5 ml) a triethylamin (2,8 ml) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu • to or 4 ···· ··· ···
001 ·· ·· ·· · ······ za vzniku požadované sloučeniny (2,8 g, výtěžek 98 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 3,52 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,80 (1H, dd, >16,0, 8,0), 7,30 (1H, d, >9,0), 7,66 (1H, dd, >9,0, 2,0), 7,75 (1H, d, >16,0), 7,84 (1H, d, >2,0), 9,74 (1H, d, >8,0).
Referenční příklad 87
3-(5-Kyan-2-methoxymethoxyfenyl)-2-(£)-propen-l -ol
K roztoku 3-(5-kyan-2-methoxymethoxyfenyl)-2-propenalu (2,8 g) ve směsi dichlormethanu (20 ml) a ethanolu (40 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal chlorid čeřitý (1,7 g) a směs se míchala při stejné teplotě 0,5 hodiny. Do výsledné směsi se přidal tetrahydroboritan sodný (0,9 g) a směs se míchala při stejné teplotě 2 hodiny. Po přídavku nasyceného vodného chloridu amonného se reakční směs extrahovala do dichlormethanu. Extrakt se promyl vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,6 g, výtěžek 93%) ve formě žlutého oleje.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 3,49 (3H, s), 4,37 (2H, d, >5,0), 5,27 (2H, s), 6,41 (1H, dt, >16,0, 5,0), 6,90 (1H, d, >16,0), 7,18 (1H, d, >9,0), 7,49 (1H, dd, >9,0, 2,0), 7,72 (1H, d, >2,0).
Referenční příklad 88
Ethyl-jV-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenylj-V- [3-(5-kyan-2-methoxy methoxy feny l)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
352
K roztoku 3-(5-kyan-2-methoxymethoxyfenyl)-2-(£)-propen-1 -olu (0,6 g), ethyl-£-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetátu (1,3 g) a trifenylfosfinu (0,9 g) v dichlormethanu (40 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,6 ml) a směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 9/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,4 g, výtěžek 74%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,55-3,65 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,48 (2H, d, >7,0), 4,55 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,17 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,70 (1H, d, >16,0), 6,94 (1H, d, >9,0), 7,13 (1H, d, >9,0), 7,34 (1H, dd, >9,0, 3,0), 7,47 (1H, dd, >9,0, 2,0), 7,55 (1H, d, >3,0), 7,61 (1H, d, >2,0).
Referenční příklad 89
Methyl-3-chlor-5-nitrosalicylát
K roztoku 3-chlorsalicylové kyseliny (4,5 g) ve směsi methanolu (10 ml) a benzenu (40 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal 2M roztok (trimethylsilyl)diazomethanu v hexanu (20 ml) a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. K výslednému bezbarvému oleji se přidala 69% kyselina dusičná (15 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (15 ml) a směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se nalila do ledové vody a extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým,
353 zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku žluté pevné látky. K. pevné látce se přidal hexan a směs se zfiltrovala za vzniku požadované sloučeniny (2,4 g, výtěžek 39%) ve formě žluté pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 4,07 (3H, s), 8,47 (1H, d, J=3,0), 8,72 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 90
4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlor-5-methoxykarbonylnitrobenzen
K roztoku 1-Zcrc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (6,3 g), methyl-3-chlor-5-nitrosalicylátu (2,4 g) a trifenylfosfinu (10,8 g) v dichlormethanu (100 ml) se přidal diethyl-azodikarboxylát (6,6 ml) a směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 4/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,4 g, výtěžek 79%) ve formě růžové pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,44 (1H, m), 8,43 (1H, d, J=3,0), 8,56 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 91
4-( 1 - Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karboxy-3-chlornitrobenzen
Roztok 4-(l -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlor-5-methoxykarbonylnitrobenzenu (3,4 g) v koncentrované chlorovodíkové «
354 kyselině (30 ml) se míchal 16 hodin při 75°C. Reakční směs se zahustila ve vakuu. K roztoku výsledné bezbarvé pevné látky ve směsi vody (15 ml) a acetonu (15 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal hydrogenuhličitan sodný (1,6 g) a di-/erc-butyl-dikarbonát (2,2 g). Výsledná směs se míchala 1 hodinu při 40°C. Reakční směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl 0,5M chlorovodíkovou kyselinou, vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku bleděžluté pevné látky. K pevné látce se přidal hexan a směs se zfiltrovala za vzniku požadované sloučeniny (2,6 g, výtěžek 79%) ve formě bleděžluté pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 4,54 (1H, m), 8,45 (1H, d, J=3,0), 8,70 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 92
4-(l -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-3-chlornitrobenzen
K roztoku 4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karboxy-3-chlornitrobenzenu (2,6 g) v dichlormethanu (80 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal isobutyl-chlorformiat (1,0 ml) a triethylamin (1,1 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 0,5 hodiny. Do reakční směsi se přidal 28% vodný amoniak (0,5 ml) a výsledná směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografíí na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,2 g, výtěžek 84%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
• · ·« · * · · · · · A · · • ·« « ···· ···« · · · · · · oce ....... ...
355 ·· ·· ·· · ......
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,85 (2H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 4,51 (1H, m), 8,42 (1H, d, J=3,0), 8,79 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 93
4-(l -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-3-chloranilin
K roztoku 4-(l-íarc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-3-chlornitrobenzenu (2,2 g) v kyselině octové (100 ml) se přidal práškový cín (9,9 g) a směs se míchala 11 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zfiltrovala přes Celíte (obchodní značka) a filtrát se zahustil ve vakuu. Výsledná bleděžlutá pevná látka se rozpustila ve vodném uhličitanu draselném a extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,7 g, výtěžek 83%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,77 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,17 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=3,0), 7,19 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 94
Ethyl-A-[4-( 1 -Zerc-butoxy karbony lpiperidin-4-y loxy) -5-karbamoyl -3-chlor fenyl jsulfamoyl acetát
K roztoku 4-(l-Z<?robutoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-3-chloranilinu (1,7 g) a pyridinu (0,7 ml) v dichlormethanu • ti titi ·· titititi ti* • tititi ti « ti titititi • tititi ··· titi · • ti ti ti ti » titi titi ti ti • tititi tititi tititi
356 ....... ......
(30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,7 ml) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,2 g, výtěžek 48%) ve formě bleděžluté pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (3H, t, J=7,0), 1,40 (9H, s), 1,55-1,65 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,703,80 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=7,0), 4,21 (1H, m), 4,27 (2H, s), 7,28 (1H, d, J=3,0), 7,36 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 95
Ethyl-A-[4-( 1 - terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoy I-3-chlorfeny 1]-N- [3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propeny ljsulfamoyl acetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-1-olu (0,4 g), ethyl-A-[4-(l-ferc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-3-chlorfenyljsulfamoylacetátu (1,2 g) a trifenylfosfinu (0,8 g) ve směsi dichlormethanu (50 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,5 ml) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,5 g, kvantitativní výtěžek) ve formě žluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, J-7,0), 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,79 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,00-4,15 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,38 (1H, m), 4,53 (2H, d, ·· »» • · · I • * <
357
J=7,0), 6,21 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,46 (1H, d, J=16,0), 7,23 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,50-7,60 (3H, m), 8,03 (1H, m).
Referenční příklad 96
Methyl-3-methy 1-5-ni trosalicy lát
K roztoku 3-methylsalicylové kyseliny (5,1 g) ve směsi methanolu (10 ml) a benzenu (40 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal 2M roztok (trimethylsilyl)diazomethanu v hexanu (25 ml) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Výsledný bezbarvý olej se přidal k 69% kyselině dusičné (15 ml) a koncentrované kyselině sírové (15 ml) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se nalila do ledové vody a extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku žluté pevné látky. K pevné látce se přidal hexan a směs se zfiltrovala za vzniku požadované sloučeniny (1,8 g, výtěžek 25%) ve formě bleděžluté pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 2,35 (3H, s), 4,03 (3H, s), 8,21 (1H, d, J=3,0), 8,66 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 97
4-(l -ferc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methoxykarbonyl-5-methylnitrobenzen * « * · · < · · · · · · ···· » » ♦ · * ·
358 ·’ ·· ’· · ·· ·’··
K roztoku l-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (4,2 g), methyl-3-methyl-5-nitrosalicylátu (1,8 g) a trifenylfosfinu (6,8 g) v dichlormethanu (100 ml) se přidal diethyl-azodikarboxylát (4,1 ml) a směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 4/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,1 g, výtěžek 91%) ve formě růžového oleje.
’H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,16 (1H, m), 8,22 (1H, d, J=3,0), 8,52 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 98
4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karboxy-5-methylnitrobenzen
Roztok 4-(l -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methoxykarbonyl-5-methylnitrobenzenu (4,0 g) v koncentrované chlorovodíkové kyselině (40 ml) se míchal 7 hodin při 75°C. Reakční směs se zahustila ve vakuu. K roztoku výsledné bezbarvé pevné látky ve směsi vody (20 ml) a acetonu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal hydrogenuhličitan sodný (1,9 g) a di-ícrc-butyl-dikarbonát (2,7 g). Výsledná směs se míchala 2 hodiny při 40°C. Reakční směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl 0,5M chlorovodíkovou kyselinou, vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku bleděžluté pevné látky. K pevné látce se přidal hexan a směs se zfiltrovala za vzniku požadované sloučeniny (3,6 g, výtěžek 79%) ve formě bleděžluté pevné látky.
·* ·> *· «*·· · · · ···· ·»«« · · · » * · • * · · » · » · · · · · ··»« · ř · · ♦ ·
359 .............
’Η NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,70-1,85 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,95 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 4,26 (1H, m), 8,26 (1H, d, >3,0), 8,69 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 99
4-(l -ferc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoyl-5-methylnitrobenzen
K roztoku 4-(l-ferc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karboxy-5-methylnitrobenzenu (3,6 g) v dichlormethanu (60 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal isobutyl-chlorformiat (1,4 ml) a triethylamin (1,6 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 0,5 hodiny. Do reakční směsi se přidal 28% vodný amoniak (0,7 ml) a výsledná směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,9 g, kvantitativní výtěžek) ve formě žlutého oleje.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,79 (2H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 4,17 (1H, m), 8,20 (1H, d, >3,0), 8,66 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 100
4-(l -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoyl-5-methylanilin
K roztoku 4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoyl-5-methylnitrobenzenu (3,9 g) v methanolu (100 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,5 g) a směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové ·· ····
360 ·* ·· « · · « · · • » » * · ·
9 9 * 9 · • fc ·« ·* • fc »9 • fc · ·
9 · • » 9 » · * • · ·· ·· teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (3,5 g, výtěžek 97%) ve formě tmavozelené amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,71 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,803,90 (1H, m), 6,65 (1H, d, J=3,0), 7,11 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 101
Ethyl-TV- [4 - (1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoy 1-5-met hylfeny ljsulfamoylacetát
K roztoku 4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoyl-5-methylanilinu (3,5 g) a pyridinu (1,0 ml) v dichlormethanu (80 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (1,6 ml) a směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,6 g, výtěžek 51%) ve formě bleděžluté pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,31 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,74 (2H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 3,97 (2H, s), 4,00-4,15 (2H, m), 4,27 (2H, q, J=7,0), 7,44 (1H, d, J=3,0), 7,72 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 102
Ethyl-V-[4-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoyl-5-methylfenyl]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyljsulfamoylacetát ·· ··*
361 • to ·· to · · * • e ·· • · « · * · · · • to toto • to to • to · • · • to to
-/to *r· * toto · • < · • « · • · * to· ····
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,8 g), ethyl-N-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoyl-5-methylfenyl]sulfamoylacetátu (2,6 g) a trifenylfosfinu (1,7 g) ve směsi dichlormethanu (50 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (1,0 ml) a směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (3,2 g, výtěžek 96%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,73 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,00 (2H, s), 4,05-4,15 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,52 (2H, d, J=7,0), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,44 (1H, d, J=16,0), 7,22 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,50-7,60 (3H, m), 7,91 (1H, m).
Referenční příklad 103
2,6-Difluor-4-nitrofenol
K roztoku 2,6-difluorfenolu (2,00 g) v kyselině octové (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapala 60% kyselina dusičná (1,20 ml) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Po nalití do ledové vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/1—> 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,37 g, výtěžek 51%) ve formě bleděžluté pevné látky.
H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7,95 (2H, m).
·· ····
362 ·· ·* ·· · ·» ·· • · · · • ί. · • · · • * f «· ·»*·
Referenční příklad 104
4-(1 -Zerc-butoxy karbony lpiper i din-4-yloxy )-3,5-difluornitrobenzen
K roztoku 1-tcrc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (1,73 g), 2,6-difluor-4-nitrofenolu (1,37 g) a trifenylfosfinu (2,67 g) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (1,57 ml) a směs se míchala 9 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 6/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,13 g, výtěžek 76%) ve formě bleděžluté pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,77-1,85 (2H, m), 1,89-1,96 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,72 (2H, m), 4,62 (1H, m), 7,87 (2H, m).
Referenční příklad 105
4-(l -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-difluoranilin
K roztoku 4-( 1-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-difluornitrobenzenu (2,13 g) v ethanolu (40 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,20 g) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,70 g, výtěžek 87%) ve formě bezbarvé pevné látky.
• ·
363 ‘Η NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,72-1,78 (2H, m), 1,83-1,89 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,11 (1H, m), 6,21 (2H, m).
Referenční příklad 106
Ethyl-jV-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-difluorfenyl]sulfamoyl acetát
K roztoku 4-( 1-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-difluoranilinu (1,70 g) a pyridinu (0,84 ml) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,76 ml) a směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Po přídavku vody se reakčni směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,48 g, kvantitativní výtěžek) ve formě žlutého oleje.
’H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,72-1,82 (2H, m), 1,83-1,93 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,31 (1H, m), 6,95 (2H, m).
Referenční příklad 107
Ethyl-N-[4-(l-/‘crc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-difluorfenyl]-/V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£j-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£j-propen-l-olu (0,52 g), ethyl-/V-[4-(l -řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-difluorfenyl]• · • » • ·
364 ....... ......
sulfamoylacetátu (1,55 g) a trifenylfosfinu (1,02 g) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,60 ml) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografíí na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,82 g, výtěžek 91%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,72-1,82 (2H, m), 1,83-1,93 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,73 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,37 (1H, m), 4,47 (2H, d, >6,5), 6,20 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,43 (1H, d, >16,0), 7,12 (2H, m), 7,41 (1H, t, >7,5), 7,53 (1H, d, >7,5), 7,54 (1H, d, >7,5), 7,57 (1H, s).
Referenční příklad 108
4-( 1 - terc-butoxy karbony lpiperidin-4-yl oxy )-3,5-dichlornitrobenzen
K roztoku 1-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (677 mg), 2,6-dichlor-4-nitrofenolu (700 mg) a trifenylfosfinu (1150 mg) v dichlormethanu (40 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,67 ml) a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografíí na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 6/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (950 mg, výtěžek 72%) ve formě bezbarvé pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,85-2,00 (4H, m), 3,20 (2H, m), 3,91 (2H, m), 4,59 (1H, m), 8,23 (2H, s).
365
Referenční příklad 109
4-(1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dichloranilin
K roztoku 4-( 1-ferc-butoxykarbonypiperidin-4-yloxy)-3,5-dichlornitrobenzenu (1,95 g) v kyselině octové (50 ml) se při pokojové teplotě v pěti dávkách přidal práškový zinek (11,10 g) a směs se míchala 6 hodin při 50 °C. Reakční směs se zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se rozdělil mezi ethyl-acetát a vodu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,40 g, výtěžek 78%) ve formě bezbarvé pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,80-1,95 (4H, m), 3,09 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,22 (1H, m), 6,61 (2H, s).
Referenční příklad 110
Ethyl-/V-[4-(l -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy )-3,5-dichlor fenyl] sulfamoyl acetát
K roztoku 4-( 1 -řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dichloranilinu (1,40 g) a pyridinu (0,63 ml) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,57 ml) a směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se rozdělila mezi ethyl-acetát a vodu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako
366 • · · · • « · • · · · • · · • · · • · · » eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,89 g, výtěžek 95%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,80-2,00 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,92 (2H, m), 3,96 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,37 (1H, m), 7,33 (2H, s).
Referenční příklad 111 /V-[4-(l-řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-/V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-1-olu (0,59 g), ethyl-V-[4-( 1 -terč-butoxy karbony lpiperidin-4-yl oxy )-3,5-di chlor fenyl] sulfamoylacetátu (1,89 g) a trifenylfosfinu (1,16 g) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,68 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 4 hodiny. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,06 g, výtěžek 86%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,80-2,00 (4H, m), 3,15 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,41 (1H, m), 4,47 (2H, d, J-6,5), 6,20 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,44 (1H, d, J=16,0), 7,42 (1H, t, J=8,0), 7,47 (2H, s), 7,53 (2H, m), 7,58 (1H, s).
367
Referenční příklad 112
4-(1 -Zerc-butoxy karbony lpiperidin-4-yloxy )-3,5-dimethylnitrobenzen
K roztoku 1-Zerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (2,40 g), 2,6-dimethyl-4-nitrofenolu (1,50 g) a trifenylfosfinu (3,06 g) v dichlormethanu (60 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (1,80 ml) a směs se míchala 19 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 5/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,25 g, výtěžek 71%) ve formě bezbarvé pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,73 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,35 (6H, s), 2,93 (2H, m), 4,00-4,10 (3H, m), 7,92 (2H, s).
Referenční příklad 113
4-(1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy )-3,5-dimethyl anilin
K roztoku 4-( 1-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dimethylnitrobenzenu (2,24 g) ve směsi ethanolu (30 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,20 g) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,94 g, výtěžek 95%) ve formě bleděrůžové pevné látky.
368 • titi • ti ti · • · ti · • · · · 'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,66 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,19 (6H, s), 2,86 (2H, m), 3,79 (1H, m), 4,02 (2H, m), 6,36 (2H, s).
Referenční příklad 114
Ethy 1 -N- [4-(1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dimethy lfeny 1] sul famoy 1 acetát
K roztoku 4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dimethylanilinu (1,94 g) a pyridinu (0,98 ml) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,97 ml) a směs se míchala 14 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,00 g, výtěžek 70%) ve formě bleděžluté pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,69 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,89 (2H, m), 3,90 (1H, m), 3,93 (2H, s), 4,03 (2H, m), 4,29 (2H, q, J=7,0), 6,98 (2H, s).
Referenční příklad 115
Ethyl-N- [4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dimethylfenyl]-jV-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-1-olu (0,55 g), ethyl-jV-[4-(1 -/erc-butoxy karbony lpiperidin-4-yl oxy )-3,5-dimethy lfeny 1]···· ··· · · ·
369 .............
sulfamoylacetátu (1,50 g) a trifenylfosfinu (1,08 g) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,63 ml) a směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,75 g, výtěžek 90%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,70 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,90 (2H, m), 3,93 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,00 (2H, m), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,47 (2H, d, J=6,5), 6,23 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, d, J=16,0), 7,11 (2H, s), 7,40 (1H, t, J=8,0), 7,52 (2H, m), 7,56 (1H, s).
Referenční příklad 116
Ethy 1-4-[TV-[4-( 1 -Zerc-butoxy karbony lpiperidin-4-yloxy) fenyl]-N- [3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl] amino] butyrát
K roztoku 3-[3-[TV-[4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]amino]-1-(£)-propenyl]benzonitrilu (2,00 g) v N,V-dimethylformamidu (40 ml) se v pěti dávkách přidal uhličitan draselný (6,50 g) a ethyl-brombutyrát (5,00 ml) a směs se míchala 16 hodin při 140°C. Po přídavku vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 2/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,20 g, výtěžek 48%) ve formě žlutého oleje.
‘H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,25 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 2,36 (2H, t, J=7,0), 3,20···· ·· · ···· ···· ·· · ·· * • fr
3,35 (4H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 4,02 (2H, d, J=5,0), 4,13 (2H, q, J=7,0), 4,27 (1H, m), 6,29 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,47 (1H, d, J-16,0), 6,70 (2H, d, J=9,0), 6,84 (2H, d, J-9,0), 7,39 (1H, t, J=8,0), 7,49 (1H, d, J=8,0), 7,54 (1H, d, J=8,0), 7,61 (1H, s).
Referenční příklad 117
2-Fluor-3-(3-kyanfenyl)-2-(Z)-propen-l -ol
K roztoku 2-diethylfosfono-2-fluoroctové kyseliny (4,35 g; připravené způsobem popsaným v J. Organomet· Chem,, 332, 1 (1987)) v tetrahydrofuranu (90 ml) se při -78°C přikapal 1,6M roztok butyl-lithia v hexanu (28 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu. Do reakční směsi se během 10 minut přikapal roztok 3-kyanbenzaldehydu (2,66 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledná směs se míchala 3 hodiny při -78°C a poté se teplota reakční směsi zvýšila na 0°C. Po přídavku vody se organická vrstva výsledné směsi dvakrát extrahovala nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. pH spojených vodných vrstev se koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou upravilo na hodnotu 4, a poté se vodná fáze pětkrát extrahovala do řerc-butyl-methyl-etheru. Extrakt se sušil nad bezvodým síranem sodným, zfiltroval, a filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku požadovaného intermediátu (3,47 g) ve formě bílé pevné látky.
K roztoku intermediátu (1,15 g) a triethylaminu (0,92 ml) v díchlormethanu (10 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal ethyl-chlorformiat (0,63 ml) a směs se míchala 15 minut při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Ke zbytku se přidal ethyl-acetát, směs se zfiltrovala, a filtrát se poté zahustil ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v tetrahydrofuranu (10 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal roztok tetrahydroboritanu sodného (0,45 g) ve vodě (5 ml) a směs • · · ·
371 se míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Po přídavku nasyceného vodného chloridu amonného se reakční směs třikrát extrahovala do terc-butyl-methyl-etheru. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovala a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (0,33 g, výtěžek 31%) ve formě bezbarvé pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 4,32 (2H, dd, J=12,5, 5,5), 5,82 (1H, d, J=37,5), 7,45 (1H, t, J=8,0), 7,53 (1H, d, J=8,0), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,81 (1H, s).
Referenční příklad 118
Ethyl-V-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-77-[2-fluor-3-(3-kyanfenyl)-2-(Z)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 2-fluor-3-(3-kyanfenyl)-2-(Z)-propen-l-olu (0,45 g), ethy 1-JV- [4-(1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl oxy) fenyl jsulfamoylacetátu (1,12 g) a trifenylfosfinu (0,80 g) v dichlormethanu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,48 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 2 hodiny. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 15/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,40 g, výtěžek 92%) ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,46 (1H, m), 4,54 (2H, d, J=15,0), 5,62 (1H, d, J=36,5), 6,92 (2H, d, J-9,5), 7,42 (3H, m), 7,51 (1H, d, J=7,0), 7,63 (1H, d, J=8,0), 7,71 (1H, s).
• · · · · · • · · β · · • · · · · · · ___ ···· ··· ···
372 ·· ·· ·· · ......
Referenční příklad 119
2-Hydroxyisoftalová kyselina
Roztok 2-methoxyisoftalové kyseliny (1,0 g) v 55% jodovodíkové kyselině (10 ml) se zahříval 1 hodinu na 80 °C. Reakční směs se nalila do ledové vody a sraženina se zfiltrovala za vzniku požadované sloučeniny (0,9 g, výtěžek 95%) ve formě bleděžluté pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,93 (1H, t, J=8,0), 7,96 (2H, d, J=8,0).
Referenční příklad 120
Dimethyl-2-hydroxyisoftalát
K roztoku 2-hydroxyisoftalové kyseliny (1,9 g) v methanolu (20 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal thionyl-chlorid (1,5 ml) a směs se míchala 4 hodiny při 70 °C. Reakční směs se zahustila ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,5 g, výtěžek 68%) ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 3,96 (6H, s), 6,94 (1H, t, 1=8,0), 8,06 (2H, d, J=8,0).
Referenční příklad 121
Dimethyl-2-hydroxy-5-nitroisoftalát
Ke směsi 69% kyseliny dusičné (5 ml) a koncentrované kyseliny sírové (5 ml) se přidal dimethyl-2-hydroxyisoftalát (1,5 g) a ···· ··· · · ·
373 ....... ......
směs se 0,5 hodiny míchala při chlazení v ledové lázni. Po nalití do ledové vody se reakční směs extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku žluté pevné látky. K pevné látce se přidal hexan a směs se zfiltrovala za vzniku požadované sloučeniny (1,6 g, výtěžek 89%) ve formě žluté pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 4,03 (6H, s), 8,94 (2H, s).
Referenční příklad 122
Dimethy 1-2-(1 -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-nitroisoftalát
K roztoku 1 -/erc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (2,6 g), dimethyl-2-hydroxy-5-nitroisoftalátu (1,6 g) a trifenylfosfinu (4,4 g) ve směsi dichlormethanu (40 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přidal diethyl-azodikarboxylát (2,6 ml) a směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 19/1 jako eluentu, za vzniku žluté pevné látky. K pevné látce se přidala směs hexan/ethyl-acetát 4/1 a směs se poté zfiltrovala za vzniku požadované sloučeniny (2,2 g, výtěžek 78%) ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,80-3,95 (2H, m), 3,97 (6H, s), 4,29 (1H, m), 8,74 (2H, s).
• · · ·
374
Referenční příklad 123
2-(1 -/‘erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-nitroisoftalová kyselina
Roztok dimethy 1-2-( 1 -rcrc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-nitroisoftalátu (10,7 g) v koncentrované chlorovodíkové kyselině (100 ml) se míchal 10 hodin při 80 °C. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Ke zbytku se přidal hexan a vzniklá bílá pevná látka se zfiltrovala. K roztoku pevné látky ve směsi vody (50 ml) a acetonu (50 ml) se při pokojové teplotě přidal hydrogenuhličitan sodný (4,6 g) a di-Zerc-butyl-dikarbonát (5,9 g). Výsledná směs se míchala 1 hodinu při 40°C. Reakční směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Ke zbytku se přidal hexan a směs se zfiltrovala za vzniku požadované sloučeniny (4,1 g, výtěžek 40%) ve formě bleděžluté pevné látky.
!H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,40 (9H, s), 1,55-1,65 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 4,40 (1H, m), 8,54 (2H, s).
Referenční příklad 124
4-( 1 -tcrc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy )-3,5-dikarbamoylnitrobenzen
K roztoku 2-(l-ferc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-nitroisoftalové kyseliny (4,6 g) v dichlormethanu (150 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal isobutyl-chlorformiat (4,3 ml) a triethylamin (4,8 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 0,5 hodiny. Do reakční směsi se
375 přidal 28% vodný amoniak (1,9 ml) a výsledná směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Sraženina se z reakční směsi zfiltrovala za vzniku požadované sloučeniny (3,0 g, výtěžek 64%) ve formě bleděžluté pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,40 (9H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 4,48 (1H, m), 8,31 (2H, s).
Referenční příklad 125
4-(l -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dikarbamoylanilin
K roztoku 4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dikarbamoylnitrobenzenu (3,0 g) v methanolu (60 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,3 g) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (2,8 g, kvantitativní výtěžek) ve formě žluté pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,55-1,70 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,67 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 4,02 (1H, m), 7,34 (2H, s).
Referenční příklad 126
Ethyl-jV-[4-( 1 -Zcrc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dikarbamoylfenyljsulfamoyl acetát
K roztoku 4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dikarbamoylanilinu (2,8 g) a pyridinu (1,4 ml) v dichlormethanu (80 ml) se
376 .......
při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (2,4 ml) a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 4/l jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (0,9 g, výtěžek 23%) ve formě bleděžluté pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3H, t, >7,0), 1,40 (9H, s), 1,50-1,60 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,30 (2H, s), 3,65-3,75 (2H, m), 4,10 (2H, q, >7,0), 4,15-4,20 (1H, m), 7,43 (2H, s).
Referenční příklad 127
Ethyl-/V-[4-(l-íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dikarbamoylfenyl]-/V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,9 g), ethyl-Tť-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dikarbamoylfenyl]sulfamoylacetátu (0,9 g) a trifenylfosfinu (1,8 g) ve směsi dichlormethanu (30 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal diethyl-azodikarboxylát (1,1 ml) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 1/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (0,8 g, výtěžek 73%) ve formě bleděžluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, >7,0), 1,45 (9H, s), 1,60-1,75 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,60-2,75 (2H, m), 4,004,15 (2H, m), 4,03 (2H, s), 4,15-4,25 (1H, m), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,55
377
♦· (2H, d, >7,0), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,46 (1H, d, >16,0), 7,35-7,45 (2H, m), 7,50-7,60 (3H, m), 8,16 (1H, m).
Referenční příklad 128
Methyl-4-methyl-5-nitrosalicylát
K roztoku 4-methylsalicylové kyseliny (3,5 g) ve směsi methanolu (8 ml) a benzenu (32 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal 2,0M roztok (trimethylsilyl)diazomethanu v hexanu (15,0 ml) a směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. K výslednému žlutému oleji se při chlazení v ledové lázni přidala 69% kyselina dusičná (20 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 2 hodiny. Reakční směs se nalila do ledové vody a extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 4/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (1,3 g, výtěžek 21%) ve formě bleděžluté pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 2,66 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6,92 (1H, s), 8,66 (1H, s).
Referenční příklad 129
4-(l -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-methoxykarbonyl-2-methylnitrobenzen
K roztoku 1-/erc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (5,4 g), methyl-4-methyl-5-nitrosalicylátu (2,8 g) a trifenylfosfinu (9,0 g) v dichlormethanu (100 ml) se přidal diethyl-azodikarboxylát (5,4 ml) a »
• * · · • · Jt > . ·
I · · «
378 směs se míchala 9 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 4/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (4,9 g, výtěžek 93%) ve formě žlutého oleje.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,85-1,95 (4H, m), 2,68 (3H, s), 3,50-3,65 (4H, m), 3,91 (3H, s), 4,78 (1H, m), 6,84 (1H, s), 8,63 (1H, s).
Referenční příklad 130
4-(l -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karboxy-2-methylnitrobenzen
Roztok 4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-methoxykarbonyl-2-methylnitrobenzenu (4,9 g) v koncentrované chlorovodíkové kyselině (100 ml) se míchal 5 hodin při 80 °C. Reakční směs se zahustila ve vakuu. K roztoku výsledné bílé pevné látky ve směsi vody (30 ml) a acetonu (30 ml) se při pokojové teplotě přidal hydrogenuhličitan sodný (2,3 g) a di-/erc-butyl-dikarbonát (3,3 g). Výsledná směs se míchala 1 hodinu při 40°C. Reakční směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala, a filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (4,8 g, kvantitativní výtěžek) ve formě žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,71 (3H, s), 3,35-3,45 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,85 (1H, m), 6,93 (1H, s), 8,84 (1H, s).
·* to·»· • ·
379 «· *» • · · · • · ·« • » · · to ·· · t to · to ·· · · * to
Referenční příklad 131
4-( 1 -rerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-2-methylnitrobenzen
K roztoku 4-( 1 -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karboxy-2-methylnitrobenzenu (4,8 g) v dichlormethanu (100 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal isobutyl-chlorformiát (1,7 ml) a triethylamin (1,8 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu. Do reakční směsi se přidal 28% vodný amoniak (0,8 ml) a výsledná směs se míchala 2 hodiny. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (4,7 g, výtěžek 97%) ve formě bílé pevné látky.
lH NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,41 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,93 (1H, m), 7,35 (1H, s), 8,42 (1H, s).
Referenční příklad 132
4-(l -řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl oxy)-5-karbamoyl-2-methylanilin
K roztoku 4-(l-íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-2-methylnitrobenzenu (4,7 g) v methanolu (120 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,5 g) a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala. Filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (4,0 g, výtěžek 93%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
·» ···· ·· ♦· β · · · · • V » · « » ♦
tt · ♦ · ·
380 'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,20 (3H, s), 3,18 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,45 (1H, m), 6,74 (1H, s), 7,47 (1H, s).
Referenční příklad 133
Ethyl-A-[4-( 1 -t erc-butoxykarbonylpiperidin-4-y loxy)-5-karbamoyl -2-methy 1 fenyl ]sulfamoylacetát
K roztoku 4-(l-íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-2-methylanilinu (4,0 g) a pyridinu (1,2 ml) v dichlormethanu (60 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (1,9 ml) a směs se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 19/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,8 g, výtěžek 48%) ve formě bleděžluté pevné látky.
’H NMR (500MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,48 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,49 (3H, s), 3,29 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,06 (2H, s), 4,33 (2H, q, J=7,0), 4,66 (1H, m), 6,90 (1H, s), 8,16 (1H, s).
Referenční příklad 134
Ethyl-A-[4-(1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-2-methylfenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-1-olu (0,9 g), ethyl-A-[4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-5-karbamoyl-2-methyl···*
381 ·» ·· ·· • · t • to · · • · « ** • « • · • fc ·· • · · · • « · ·· « · to « · ^ ·· » fenyljsulfamoylacetátu (2,8 g) a trifenylfosfinu (2,0 g) v dichlormethanu (100 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal diethyl-azodikarboxylát (1,2 ml) a směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/4 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,1 g, výtěžek 58%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,37 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,02 (1H, d, J=14,0), 4,16 (1H, d, J=14,0), 4,20-4,25 (1H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 4,65-4,75 (2H, m), 6,20-6,30 (1H, m), 6,35 (1H, d, J=16,0), 6,88 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,50-7,55 (3H, m), 8,30 (1H, s).
Referenční příklad 135
3-(5-Kyan-2-methylfenyl)-2-(£)-propen-1 -ol
K 1 -íerc-butyldimethylsilyloxy-2-propinu (2,45 g) se přidal katecholboran (1,5 ml) a směs se míchala 4 hodiny při 60 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a k této směsi se přidal toluen (40 ml), 3-brom-4-methylbenzonitril (2,02 g), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,58 g) a 20% roztok ethoxidu sodného v ethanolu (5,0 ml). Výsledná směs se míchala 4 hodiny při 90 °C. Reakční směs se rozdělila mezi vodu a ethyl-acetát. Extrakt se promyl 1M vodným hydroxidem sodným, vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem sodným, a poté zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 8/1 jako eluentu, za vzniku požadovaného intermediátu (2,23 g).
»* ··»· · ·· • · · • β 9 9
382 *··”·· • · • · « • · ·
-»· · ·* • · · « • « · • · # · • · » •999 9 <*·
Κ roztoku intermediátů v tetrahydrofuranu (60 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal 1M roztok tetrabutylammonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (12 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu. Reakční směs se rozdělila mezi vodu a řerc-butyl-methyl-ether. Extrakt se promyl vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem sodným a poté zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 3/2 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (0,64 g, výtěžek z dvou kroků 36%) ve formě bezbarvé pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 2,41 (3H, s), 4,39 (2H, bs), 6,30 (1H, dt, >16,0, 5,5), 6,80 (1H, d, >16,0), 7,25 (1H, d, >8,0), 7,43 (1H, dd, >8,0, 2,0), 7,70 (1H, d, >2,0).
Referenční příklad 136
Ethyl-A-[4-(l -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy) fenyl]-A- [3 -(5 -kyan-2-methyl fenyl)-2 -(£)-propeny ljsulfamoyl acetát
K roztoku 3-(5-kyan-2-methylfenyl)-2-(£)-propen-1 -olu (0,64 g), ethy 1- N- [4-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)feny ljsulfamoyl acetátu (1,62 g) a trifenylfosfinu (1,16 g) v dichlormethanu (30 ml) se při chlazení v ledové přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,70 ml) lázni a směs se míchala při stejné teplotě 2 hodiny. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 12/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,03 g, výtěžek 92%) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
Ή NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,75 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,43 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,47 (1H, m), 4,49 (2H, d, ···· ·· · ·«·· ···· ·· · ·· · • ·· · · · ·· ·· · ·
OOO ···· · · · ··· ύΟΟ ·· ·· ·· · ·· ···· >6,5), 6,05 (1H, dt, >15,5, 6,5), 6,56 (1H, d, >15,5), 6,92 (2H, d, >10,0), 7,19 (1H, d, >7,5), 7,40 (3H, m), 7,55 (1H, s).
Referenční příklad 137
3-(2-Fluor-5-kyanfenyl)-2-(£)-propen-1 -ol
K 1-terc-butyldimethylsilyloxy-2-propinu (1,70 g) se přidal katecholboran (1,07 ml) a směs se míchala 3 hodiny při 60 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a k této směsi se přidal toluen (20 ml), 3-brom-4-fluorbenzonitril (1,40 g), komplex tetrakis(trifenylfosfinjpalladia (0,41 g) a 20% roztok ethoxidu sodného v ethanolu (3,4 ml). Výsledná směs se míchala 6 hodin při 100°C. Po přídavku 1M vodného hydroxidu sodného se reakční směs extrahovala do etheru. Extrakt se promyl 1M vodným hydroxidem sodným, vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem sodným a poté zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethylacetát 10/1 jako eluentu za vzniku požadovaného intermediátu (1,29 g).
K roztoku intermediátu v tetrahydrofuranu (10 ml) se při chlazení v ledové lázni přidal 1M roztok tetrabutylammonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (5,30 ml) a směs se míchala při stejné teplotě 1,5 hodiny. Reakční směs se rozdělila mezi vodu a ethyl-acetát. Extrakt se promyl vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a poté zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát 1/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (0,46 g, výtěžek ze dvou kroků 37%) ve formě bezbarvé pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 4,40 (2H, m), 6,52 (1H, dt, >16,5, 5,0), 6,75 (1H, d, >16,5), 7,16 (1H, dd, J=10,0, 8,5), 7,53 (1H, ddd, >8,5, 5,0, 2,0), 7,70 (1H, dd, >7,0, 2,0).
• ·
384
Referenční příklad 138 £-(4-(1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-£-(3-(2-fluor-5-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]ethansulfonamid
K roztoku 3-(2-fluor-5-kyanfenyl)-2-(£)-propen-1-olu (0,72 g), £-(4-(1 -řerc-butoxy karbony lpiperidin-4-yloxy)fenyl]ethansulfonamidu (1,63 g) a trifenylfosfinu (1,37 g) v díchlormethanu (40 ml) se při chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,83 ml) a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan/ethyl-acetát 10/1 jako eluentu, za vzniku požadované sloučeniny (2,00 g, výtěžek 91%) ve formě bezbarvého oleje.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,42 (3H, t, J=7,5), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,06 (2H, q, J=7,5), 3,33 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,45 (3H, m), 6,34 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,54 (1H, d, J=16,0), 6,90 (2H, d, J=9,0), 7,12 (1H, dd, J=10,5, 9,0), 7,27 (2H, d, J=9,0), 7,51 (1H, ddd, J=9,0, 5,0, 2,0), 7,68 (1H, dd, J=6,5, 2,0).
Příklad testu 1
Stanovení aktivity proti faktoru Xa
Aktivita proti faktoru Xa se stanovila lehce modifikovaným způsobem podle Hara et al. (Thromb. Haemost, 71, 314 (1994)). Testovaná sloučenina se smíchala s 50 mM tris-HCl pufrem (pH 8,4) obsahujícím 0,9 % NaCl, 0,4 mM chromogenní substrát, S-2222 (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd., Tokyo, Japonsko), a reakce se nastartovala přídavkem 0,25 jednotek/ml lidského faktoru Xa (Cosmo Bio Co., Ltd, Tokyo, Japonsko). V kontrolní skupině se do pufru namísto testované • · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · oor- ···· ··· ··· sloučeniny přidala destilovaná voda. Reakční směs v celkovém objemu 0,1 ml se inkubovala 5 minut při pokojové teplotě. S použitím 96jamkové mikrodestičkové čtečky (model 550, BioRad) se nepřetržitě měřila absorbance při 405 nm, a nárůst absorbance po 5 min se počítal jako index aktivity faktoru Xa. Pro stanovení aktivity vykazované testovanou sloučeninou proti faktoru Xa, se určila hodnota IC50koncentrace, při níž sloučenina inhibuje aktivitu faktoru Xa z 50 %.
Výsledky ukázaly, že benzamidinové deriváty obecného vzorce I vykazují vynikající inhibiční účinky proti aktivitě faktoru Xa. V Tabulce 2 jsou uvedeny sloučeniny s hodnotami IC50 nižšími než 10 nM; sloučenina A znamená dihydrochloridovou sůl A-[4-[ 1-acetimidoyl-4-piperidyloxy] fenyl]- N- [2-(3-amidinofenoxy)ethyl]sulfamoyl octové kyseliny, která již byla popsaná ve WO 98/31661 (EP 976722).
Tabulka 2
| Testovaná sloučenina Příklad číslo | Inhibiční aktivita proti faktoru | |
| Xa [IC50( | nM)] | |
| 3 | 8,6 | |
| 4 | 6,4 | |
| 8 | 4,5 | |
| 9 | 7,4 | |
| 10 | 4,6 | |
| 11 | 8,1 | |
| 22 | 8,3 |
···· ··· · · · • · · · ·· · · · ····
386
| 23 | 8,3 |
| 28 | 9,0 |
| 29 | 9,0 |
| 31 | 10,0 |
| 34 | 10,0 |
| 36 | 7,1 |
| 38 | 8,7 |
| 41 | 7,5 |
| 46 | 6,8 |
| 47 | 3,7 |
| 49 | 9,8 |
| 54 | 4,6 |
| 55 | 5,0 |
| 56 | 10,0 |
| 57 | 9,3 |
| Sloučenina A | 130 |
Příklad testu 2
Stanovení anti-trypsinové aktivity
Anti-trypsinová ativita se stanovila lehce modifikovaným způsobem podle Taniuchi et al. (Thromb· Haemost., 79, 543 (1998)). Nejprve se 5 μΐ testované sloučeniny smíchalo s 85 μΐ 50 mM tris-HCl pufru (pH 8,4) obsahujícího 0,9 % NaCl, 5 μΐ chromogenního substrátu,
S-2222 (výsledná koncentrace 0,4 mM, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd., Tokyo, Japonsko), a reakce se nastartovala přídavkem 5 μΐ hovězího trypsinu (výsledná koncentrace 0,25 pg-protein/ml, Sigma). V kontrolní skupině se do pufru namísto testované sloučeniny přidala destilovaná voda. Reakční směs v celkovém objemu 0,1 ml se inkubovala při • · • · · ·
387 ·· ·· ·* · ·· ···· pokojové teplotě. S použitím 96-jamkové mikrodestičkové čtečky (model 550, BioRad) se nepřetržitě měřila absorbance při 405 nm, a nárůst absorbance po 5 min se počítal jako index trypsinové aktivity. Pro stanovení anti-trypsinové aktivity vykazované testovanou sloučeninou se určila hodnota IC50- koncentrace, při níž sloučenina inhibuje trypsinovou aktivitu z 50 %. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 3.
Tabulka3
| Testovaná sloučenina Příklad číslo | Anti-trypsinová aktivita [IC50(nM)j |
| 9 | 520 |
| 11 | 840 |
Příklad formulace 1
Tvrdá kapsle
Prášková sloučenina připravená v Příkladu 9 (50 mg) se smíchala s laktózou (128,7 mg), celulózou (70 mg) a stearátem hořečnatým (1,3 mg), propasírovala sítem č. 60 mesh a v množství 250 mg plnila do kapslí č. 3 z tvrdé želatiny.
Příklad formulace 2
Tableta
Prášková sloučenina připravená v Příkladu 9 (50 mg) se smíchala s laktózou (124 mg), celulózou (25 mg) a stearátem hořečnatým (1 mg) a stlačila v tabletovacím stroji za vzniku tablety o hmotnosti 200 • · • · · ·
388 mg. Pokud je zapotřebí, lze tyto tablety obvyklým způsobem povléci cukrem.
Příklad formulace 3
Formulace vhodná pro injekce
Sloučenina připravená v Příkladu 9 (1,5 hmot. %) se míchala v propylen-glykolu (10 objem. %). Směs se upravila vodou na určený objem a sterilizovala pro injekční použití.
Průmyslová využitelnost
Benzamidinové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné sole vykazují vynikající inhibiční aktivitu proti faktoru Xa a nízkou toxicitu. Jsou užitečné pro léčení nebo prevenci (zejména léčení) poruch srážení krve (například trombotická onemocnění jako je cerebrální infarkt, infarkt myokardu a periferní okluzní choroby nebo podobně).
Pokud se sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl použije jako terapeutické nebo profylaktické činidlo proti výše uvedeným chorobám, podává se buď samostatně, nebo ve směsi s farmaceuticky přijatelným vehikulem, rozpouštědlem, a tak podobně, a podává se v různých dávkovačích formách jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky, syrupy, a tak podobně, pro orální podávání; a injekce, čípky, a tak podobně, pro parenterální podávání.
Tyto dávkovači formy se připravují s použitím obvyklých přísad jako jsou vehikula, lubrikanty, pojivá, disintegrátory, emulgátory,
389 stabilizátory, látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku, rozpouštědla, a tak podobně.
Příklady vehikula zahrnují organická vehikula, například deriváty cukrů jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol nebo sorbitol; deriváty škrobu jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, aškrob nebo dextrin; celulózové deriváty jako je krystalická celulóza; arabská guma; dextran; pululan; a anorganická vehikula, například křemičitanové deriváty jako je kyselina orthokřemičitá, syntetický křemičitan hlinitý, křemičitan vápenatý nebo hlinitan-metakřemičitan hořečnatý; fosforečnanové deriváty jako je fosforečnan vápenatý; uhličitanové deriváty jako je uhličitan vápenatý; nebo síranocé deriváty jako je síran vápenatý.
Příklady lubrikantů zahrnují kyselinu stearovou a deriváty stearátů kovů jako je stearát vápenatý nebo stearát hořečnatý; talek; koloidní oxid křemičitý; vosky jako je včelí vosk nebo spermacet; kyselinu boritou; kyselinu adipovou; síranové deriváty jako je síran sodný; glykol; kyselinu fumarovou; benzoan sodný; DL-leucin; laurylsulfátové deriváty jako je lauryl-sulfát sodný a lauryl-sulfát hořečnatý; deriváty kyseliny křemičité jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a škrobové deriváty popsané výše pro vehikula.
Příklady pojivá zahrnují hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, Macrogol (obchodní značka) a výše popsaná vehikula.
Příklady disintegrátorů zahrnují deriváty celulózy jako je hydroxypropylcelulóza s nízkým stupněm substituce, karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy a sodná sůl vnitřně zesíťované karboxymethylcelulózy; chemicky modifikované deriváty škrob-celulózy jako je karboxymethyl-škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu; a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon.
• · • · • · · ·
390
Příklady emulgátorů zahrnují koloidní jíly jako je bentonit nebo vegum; hydroxidy kovů jako je hydroxid hořečnatý nebo hydroxid hlinitý; aniontové surfaktanty jako je lauryl-sulfát sodný nebo stearát vápenatý; kationtové surfaktanty jako je benzalkonium-chlorid nebo neiontové surfaktanty jako je polyoxyethylen-alkyl-ether, polyoxyethylensorbitan-estery mastných kyselin, nebo sacharóz-estery mastných kyselin.
Příklady stabilizátorů zahrnují para-hydroxybenzoáty jako je methyl-paraben nebo propyl-paraben; alkoholy jako je chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenethylalkohol; benzalkonium-chlorid; fenolové deriváty jako je fenol nebo kresol; thimerosal; dehydrooctovou kyselinu, nebo sorbitovou kyselinu.
Příklady látek korigujících smyslově nepříjemné vlastnosti léku zahrnují běžně používaná sladidla, kyselé látky a látky dodávající chuť a vůni.
Dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli se liší v závislosti na mnoha faktorech jako jsou pacientovy symptomy a věk. Vhodná dávka pro orální podávání je pro dospělého v rozmezí 1 mg (výhodně 10 mg) v jedné dávce po 1000 mg (výhodně 500 mg) v jedné dávce. Vhodná dávka pro intravenózní podávání je pro dospělého v rozmezí 0,5 mg (výhodně 5 mg) v jedné dávce po 500 mg (výhodně 250 mg) v jedné dávce. Dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli se podává 1 až 6 krát denně v závislosti na symptomech pacienta.
Claims (34)
- PATENTOVÉ NÁROKY3911. Benzamidinový derivát obecného vzorce I kde:R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, Cj-Cé alkylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;R2 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo Ci-Cé alkylovou skupinu;R3 znamená atom vodíku; Cj-Cé alkylovou skupinu; Ci-Có alkylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo (Cj-Cď alkoxy)karbonylovou skupinou; skupinu obecného vzorce IIKkCOOR’ (Π) kde R7 znamená Ci-Có alkylovou skupinu, man jsou navzájem shodné nebo rozdílné a každé znamená celé číslo 1 až 6; C7-C15 aralkylovou skupinu; Ci-Có alkanoylovou skupinu; hydroxy C2-C6 alkanoylovou skupinu; Cj-Cé alkylsulfonylovou skupinu; nebo CiCó alkylsulfonylovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou nebo (Ci-Cé alkoxyjkarbonylovou skupinou;R4 a R5 jsou navzájem shodné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, atom halogenu, Ci-Có alkylovou skupinu, halogen-Ci-Có alkylovou skupinu, Ci-Có alkoxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (Ci-Có alkoxyjkarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (Ci-Có alkyljkarbamoylovou skupinu nebo di(Ci-C6 alkyl)karbamoylovou skupinu; aR6 znamená 1 -acetimidoylpyrrolidin-3-ylovou skupinu nebo l-acetimidoylpiperidin-4-ylovou skupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Benzamidinový derivát podle nároku 1, kde R1 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4 alkylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 3. Benzamidinový derivát podle nároku 1, kde R1 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Benzamidinový derivát podle nároku 1, kde R1 znamená atom vodíku, atom fluoru, methylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Benzamidinový derivát podle nároku 1, kde R1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, kde R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo a C1-C4 alkylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, kde R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 8. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, kde R2 znamená atom vodíku, atom fluoru nebo methylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 9. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, kde R znamená atom vodíku nebo atom fluoru;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 10. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, kde R znamená atom vodíku;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 11. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 10, kde R3 znamená atom vodíku, C1-C4 alkylovou skupinu, hydroxy-Ci-C4-alkylovou skupinu, karboxy-C 1 -C4-alkylovou skupinu, (C1-C4 alkoxy)karbonyl-Ci-C4-alkyIovou skupinu, skupinu obecného vzorce II ·· · · ···· ·· · · • ·· · · · · · ···· · · · · · · • · · · ··· ··· 394 ·· ·· ·· · ......<X^coor7 (ii>kde R7 znamená C1-C4 alkylovou skupinu, man jsou navzájem shodné nebo rozdílné a každé znamená celé číslo 1 až 4, benzylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, fenethylovou skupinu, C1-C4 alkanoylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, 3-hydroxypropionylovou skupinu, 4-hydroxybutyrylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, propansulfonylovou skupinu, butansulfonylovou skupinu, pentansulfonylovou skupinu, hexansulfonylovou skupinu nebo C1-C4 alkylsulfonylovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou nebo (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinou;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 12. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 10, kde R3 znamená atom vodíku, C1-C4 alkylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, propoxykarbonylmethylovou skupinu, butoxykarbonylmethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce IICOOR (II) kde R7 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, m a n jsou navzájem shodné nebo rozdílné a každé znamená celé číslo 1 nebo 2, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, methan395 sulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, butansulfonylovou skupinu, nebo methansulfonylovou skupinu nebo ethansulfonylovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou nebo (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinou;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 13. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 oaž 10, kde R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, propoxykarbonylmethylovou skupinu, butoxykarbonylmethylovou skupinu, acetylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, butansulfonylovou skupinu, methoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu, ethoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu, karboxymethansulfonylovou skupinu, 2-methoxykarbonylethansulfonylovou skupinu, 2-ethoxykarbonylethansulfonylovou skupinu nebo 2-karboxyethansulfonylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 14. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 10, kde R znamená isopropylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, methoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu, ethoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu, karboxymethansulfonylovou skupinu, 2-methoxykarbonylethansulfonylovou skupinu, 2-ethoxykarbonylethansulfonylovou skupinu nebo 2-karboxyethansulfonylovou skupinu;to· 4« · · i · « · · * • « ·« · · • · ·» · «· ··396 • to · 9 « to · • to * to · ♦ · •» ··«· nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 15. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 10, kde R3 znamená isopropylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu nebo karboxymethansulfonylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 16. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 10, kde R3 znamená ethoxykarbonylmethansulfonylovou skupinu nebo karboxymethansulfonylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 17. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 16, kde R4 a R5 jsou navzájem shodné nebo rozdílné a každé znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CiC4 alkylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, 2,2-difluorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, C1-C4 alkoxy-skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo jY,jV-dimethylkarbamoylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 18. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 16, kde R4 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu a R5 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4 alkylovou skupinu, • · to ··» ·397 • · β * • to • · « ···I to · • · to » * ·* • ·· · » « · • to • tototo fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, 2,2-difluorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, C1-C4 alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo /V,/V-dimethylkarbamoylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 19. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 16, kde R4 znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru a R5 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxy-skupinu, ethoxy-skupinu nebo karbamoylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 20. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 16, kde R4 znamená atom vodíku a R5 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 21. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 16, kde R4 znamená atom vodíku a R5 znamená atom vodíku, atom chloru, methylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.• 9 999 9 9 99 9 9 «99 ·9 9 ·9 9 b · fc 991 ««398 • 9 ·· • · * • · ·9 • » « • 9 99 9 99 < · • 9 9 99 9»9 9 9
- 22. Benzamidinový derivát podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 21, kde R6 znamená 1 -acetimidoylpiperidin-4-ylovou skupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 23. Benzamidinový derivát podle nároku 1, který je vybíraný ze skupiny sloučenin obsahujícíEthyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-amidinofeny 1)-2-(£)-propeny ljsulfamoylacetát, Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-A-[3-(3-amidino feny l)-2-(£)-propeny ljsulfamoylacetát, Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-methylfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propeny ljsulfamoylacetát, Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenylj-N- [3-(3-amidino fenyl )-2-(£)-propeny ljsulfamoylacetát, A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-amidino fenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-octovou kyselinu A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-fluorfenyl]-A-[3-(3-amidino fenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-octovou kyselinu A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-A-[3-(3-amidino fenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-octovou kyselinu A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yIoxy)-3-methylfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-octovou kyselinu A-[4-(l -acetimidoylpiperidin-4-y loxy )-3-trifluormethyl feny 1]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-octovou kyselinu A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-octovou kyselinu Ethyl-A-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-A-[3-(3 -amidinofenyl)-2-(£)-propeny ljsulfamoylacetát,A-[4-(l - acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoyl-octovou kyselinu a399 ·* »· • · « · · · • · ·· · « * • «« « · • · « · · · · >* ·· * ’ · ·· • · * >• · · • · A ·· ···«A-[4-(1 -acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(£')-pro pěny ljsulfamoyl-octovou kyselinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 24. Farmaceutický přípravek vyznačující se t í m, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzamidinového derivátu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 23 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
- 25. Farmaceutický přípravek pro léčbu nebo prevenci poruch srážení krve vyznačující se t í m, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzamidinového derivátu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 23 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
- 26. Farmaceutický přípravek pro léčbu nebo prevenci trombotického onemocnění vyznačující se t í m, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzamidinového derivátu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 23 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
- 27. Farmaceutický přípravek pro léčbu nebo prevenci cerebrálního infarktu vyznačující se t í m, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzamidinového derivátu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 23 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
- 28. Farmaceutický přípravek pro léčbu nebo prevenci infarktu myokardu vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzamidinového derivátu podle kteréhokoliv z400 předchozích nároků 1 až 23 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
- 29. Farmaceutický přípravek pro léčbu nebo prevenci periferní okluzní choroby vyznačující se t í m, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzamidinového derivátu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 23 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
- 30. Použití benzamidinového derivátu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 23 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci poruch srážení krve.
- 31. Použití benzamidinového derivátu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 23 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci trombotického onemocnění.
- 32. Použití benzamidinového derivátu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 23 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci cerebrálního infarktu.
- 33. Použití benzamidinového derivátu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 23 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci infarktu myokardu.• · • · • · · · ·· · ···· • 9 · · · · · · · · • ·· ··· ·· ·· · · ···· ··· ···401 .............
- 34. Použití benzamidinového derivátu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 23 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci periferní okluzní choroby.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30719299 | 1999-10-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021432A3 true CZ20021432A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=17966162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021432A CZ20021432A3 (cs) | 1999-10-28 | 2000-10-25 | Benzamidové deriváty |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6555556B1 (cs) |
| EP (1) | EP1245564B1 (cs) |
| KR (1) | KR100642953B1 (cs) |
| CN (2) | CN1293052C (cs) |
| AT (1) | ATE322479T1 (cs) |
| AU (1) | AU776193B2 (cs) |
| BR (1) | BR0015120A (cs) |
| CA (1) | CA2389156C (cs) |
| CY (1) | CY1106116T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021432A3 (cs) |
| DE (1) | DE60027204T2 (cs) |
| DK (1) | DK1245564T3 (cs) |
| ES (1) | ES2261248T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047431B (cs) |
| HU (1) | HUP0203161A3 (cs) |
| IL (2) | IL149306A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02004218A (cs) |
| NO (1) | NO323147B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518581A (cs) |
| PL (1) | PL354619A1 (cs) |
| PT (1) | PT1245564E (cs) |
| RU (1) | RU2222529C2 (cs) |
| TR (1) | TR200201654T2 (cs) |
| TW (1) | TWI226886B (cs) |
| WO (1) | WO2001030756A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203278B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HK1047431B (en) * | 1999-10-28 | 2006-07-14 | 三共株式会社 | Benzamidine derivatives |
| EP1375482A4 (en) * | 2001-04-05 | 2005-01-19 | Sankyo Co | BENZAMIDINE DERIVATIVE |
| WO2002089803A1 (fr) * | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Sankyo Company, Limited | Composition d'ionophorese |
| WO2003078389A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel crystals of 5-hydroxycarbamimidoyl-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative |
| RU2361867C2 (ru) * | 2004-11-23 | 2009-07-20 | Донг Вха Фармасьютикал. Инд. Ко., Лтд. | Диметансульфонат n-гидрокси-4{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1, 3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина |
| CN103159620A (zh) * | 2013-03-28 | 2013-06-19 | 广西师范大学 | 一种2-羟基间苯二甲酸的制备方法 |
| EP4623936A1 (en) | 2022-11-22 | 2025-10-01 | Keymed Biosciences (Chengdu) Co., Ltd. | Fused ring compound, conjugate thereof and use thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57209270A (en) * | 1981-06-19 | 1982-12-22 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Proline derivative |
| ZA928276B (en) | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
| US5731324A (en) * | 1993-07-22 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
| IL112795A (en) * | 1994-03-04 | 2001-01-28 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives as antithrombic agents their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2193202T3 (es) * | 1994-12-02 | 2003-11-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nuevo derivado de amidinonaftilo o sal de este. |
| DE4443390A1 (de) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Basf Ag | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten |
| AU723338B2 (en) * | 1996-01-02 | 2000-08-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted n-{(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl}propyl amides |
| EP0929547B1 (en) * | 1996-09-12 | 2002-11-27 | Schering Aktiengesellschaft | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| TW542822B (en) | 1997-01-17 | 2003-07-21 | Ajinomoto Kk | Benzamidine derivatives |
| WO2000047553A2 (en) | 1999-02-11 | 2000-08-17 | Cor Therapeutics Inc. | ALKENYL AND ALKYNYL COMPOUNDS AS INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| US6350761B1 (en) * | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
| HK1047431B (en) * | 1999-10-28 | 2006-07-14 | 三共株式会社 | Benzamidine derivatives |
-
2000
- 2000-10-25 HK HK02108844.9A patent/HK1047431B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 MX MXPA02004218A patent/MXPA02004218A/es active IP Right Grant
- 2000-10-25 DK DK00970070T patent/DK1245564T3/da active
- 2000-10-25 AT AT00970070T patent/ATE322479T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 BR BR0015120-3A patent/BR0015120A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-25 IL IL14930600A patent/IL149306A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-25 CA CA002389156A patent/CA2389156C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-25 RU RU2002111343/04A patent/RU2222529C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 CZ CZ20021432A patent/CZ20021432A3/cs unknown
- 2000-10-25 HU HU0203161A patent/HUP0203161A3/hu unknown
- 2000-10-25 KR KR1020027005382A patent/KR100642953B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-25 CN CNB008178003A patent/CN1293052C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-25 CN CNA2004100634713A patent/CN1572882A/zh active Pending
- 2000-10-25 TR TR2002/01654T patent/TR200201654T2/xx unknown
- 2000-10-25 NZ NZ518581A patent/NZ518581A/en unknown
- 2000-10-25 EP EP00970070A patent/EP1245564B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-25 PT PT00970070T patent/PT1245564E/pt unknown
- 2000-10-25 AU AU79574/00A patent/AU776193B2/en not_active Ceased
- 2000-10-25 ES ES00970070T patent/ES2261248T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-25 WO PCT/JP2000/007469 patent/WO2001030756A1/ja not_active Ceased
- 2000-10-25 PL PL00354619A patent/PL354619A1/xx unknown
- 2000-10-25 DE DE60027204T patent/DE60027204T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 TW TW089122706A patent/TWI226886B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-23 IL IL149306A patent/IL149306A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-24 ZA ZA200203278A patent/ZA200203278B/en unknown
- 2002-04-25 US US10/132,042 patent/US6555556B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-26 NO NO20021990A patent/NO323147B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-06 US US10/288,838 patent/US20040010009A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-11-07 US US10/704,355 patent/US20040248981A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-07-04 CY CY20061100927T patent/CY1106116T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU684255B2 (en) | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids | |
| US6627651B1 (en) | Cyclic compounds and uses thereof | |
| EA008169B1 (ru) | Ингибиторы вич-протеазы, содержащие их композиции, их фармацевтические применения и вещества для их синтеза | |
| US12162836B2 (en) | N-acyl-{4-[(4-aryl-phenyl)sulfonylmethyl]piperidine} compounds and their therapeutic use | |
| US20100004221A1 (en) | Thiazepine derivative | |
| ES2299561T3 (es) | Analogo de bencilamina. | |
| CZ20021432A3 (cs) | Benzamidové deriváty | |
| AU2009294668A1 (en) | Ortho-aminoanilides for the treatment of cancer | |
| CA2922716C (en) | Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism | |
| AU2004203154B2 (en) | Benzamidine derivatives | |
| JP4338684B2 (ja) | ベンズアミジン誘導体 | |
| JP4140265B2 (ja) | 活性化血液凝固第ｘ因子阻害剤 | |
| JP3730108B2 (ja) | ベンズアミジン誘導体 | |
| HU196214B (en) | Novel process for preparing piroxicam-propharmakon | |
| ES2297174T3 (es) | Nuevos compuestos. | |
| JPH07126229A (ja) | ジアリールケトン化合物およびその医薬用途 | |
| JP2004123704A (ja) | ベンゼン誘導体 | |
| KR20060099287A (ko) | 펩타이드 디포밀라제 활성 억제 화합물, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물 | |
| WO2004000791A1 (ja) | ベンゼン誘導体 |