CZ20022992A3

CZ20022992A3 - Bicyklické sloučeniny, antagonisté receptoru vitronektinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ20022992A3
Application number: CZ20022992A
Authority: CZ
Inventors: Patrick Casara; Françoise Perron-Sierra; Ghanem Atassi; Gordon Tucker; Dominique Saint-Dizier
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2000-03-07
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2003-02-12
Also published as: HUP0300181A3; CN1216866C; US20030229109A1; HK1052345A1; EP1268429B1; PT1268429E; ES2227265T3; ATE273957T1; EA200200878A1; FR2806082B1; AU2001293374B2; CA2402686A1; AR029485A1; NO20024275D0; EP1268429A1; FR2806082A1; JP2003531140A; CN1411444A; SK286882B6; NO324052B1

Description

Bicyklické sloučeniny, antagonistické receptorů vitronektinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových bicyklických sloučenin, které jsou antagonisty receptorů vitronektinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Integriny patří mezi rodinu transmebránových glykoproteinů, identifikovaných původně pro své dynamické charakteristiky buněčné adheze a migrace a zajišťováná mechanické vazby mezi extracelulámí matricí a jinými povrchovými adhezními molekulami a cytoskeletem.

Jako poslední byla popsána jejich schopnost přenášet intracelulámí signál přímo. Tyto dvě vlastnosti spojovacího prostředku a receptorů jsou využívány buňkami během zárodečného vývoje a během velkého množství fyziologických procesů (Cell., 1992, 69, 11-25; Endocrine Reviwes, 1996, 17, 207-220; Cell. Mol. Life Sci., 1998, 54, 514-526).

Integrin je tvořen dvěma odlišnými řetězci, alfa a beta, které jsou navzájem vázány nekovalentním způsobem. Bylo identifikováno alespoň šestnáct řetězců alfa a osm řetězců beta, přičemž jejich kombinace umožňuje vytvořit rozsáhlý repertoár možností. Z tohoto množství bylo popsáno pouze okolo dvaceti integrinů. Typ kombinace podjednotek také určuje rozsah identifikovaných extracelulámích ligandů. Peptidová sekvence Arg-Gly-Asp (RGD) je často rozpoznávána integriny a je přítomná ve velkém počtu ligandů (fibronektin, vitronektin, fibrinogen, kolagen,...), ale byla popsána i další rozpoznávací místa. Integrin může existovat ve formě, která je neschopná vazby jeho ligandů a bude proto vyžadovat aktivaci konvergencí různých intracelulámích signálů, aby se stala funkční (Cell., loc. cit; J. Clin. Invest., 1997, 99, 2302-2306).

Jestliže mohou integriny sloužit jako přístupová cesta pro virové, bakteriální nebo parazitické buněčné infekce, deregulace jejich exprese nebo jejich aktivace je spojena s velkým množstvím patologií, včetně například kardiovaskulárních onemocnění, zánětlivých chorob, rakoviny, osteoporózy, revmatické artritidy, psoriázy a retinopatií. Integriny se podílejí na vývoji takových patologií působením na adhezi a migraci buněk, na regulaci diferenciace, životaschopnosti a proliferace buněk a na přenos různých intracelulárních signálů (Ann. Rep. InMed. Chem., 1996, 31, 191-200).

Integrin ανβ3, jeden z receptorů vitronektinu, ale vázající se také na fibronektin, fibrinogen a trombospondin, se podílí zejména na třech patologických případech: na migraci buněk hladkých svalů v neointimě, během aterosklerózy a restenózy po angioplastice, na povrchu osteoklastů během resorpce kostí a během fází angiogenéze na endotheliálních buňkách (Cardiovacsc. Res., 1994, 28, 1815-1820; J. Clin. Invest., 1997, 99, 2059; Scieence, 1994, 264, 569-571; Cell., 1994, 79, 1157-1164; Proč. Nati. Acad. Sci USA, 1996, 93, 9764-9769). Nádorové buňky také využívají tento integrin během své invazní fáze, zejména pro melanomy, a pro zajištění svého přežití při kontaktu s extracelulární matricí (Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 1557-1561 a 1994, 91, 8856-8860).

Integrin ανβδ, další receptor vitronektinu, je také spojen, vedle integrinu ανβ3, s angiogenezí, přičemž tyto dva integriny se zúčastní dvou různých cest indukce angiogenéze (Science,

1995, 270, 1500-1502).

Konečně integrin otm$3 či GPIIb/IIIa je receptorem fibrinogenu a je odpovědný za shlukování destiček.

Blokování interakce integrinů ανβ3 a ανβί s jejich ligandy proto pravděpodobně inhibuje adhezi, migraci a přežití různých buněčných typů, tj. účinky, které přispívají k blokování angiogenéze, zánětu, resorpce kostí, restenózy, metastáz a růstu nádoru.

Sloučeniny podle vynálezu mají originální strukturu, která jim dává antagonistický charakter vůči receptorům vitronektinu ανβ3 a ανβδ a selektivitu vzhledem k integrinům αιπ,β3· Proto mohou být užitečné při léčbě patologií charakterizovaných deregulací exprese nebo aktivace integrinů ανβ3 a/nebo ανβδ, přičemž nedochází k sekundárním účinkům na úrovni shlukování destiček. Mohou být užitečné zejména při léčbě kardiovaskulárních onemocnění, zánětů, rakoviny, osteoporózy, revmatické artritidy, psoriázy a retinopatií.

Sloučeniny podle vynálezu budou výhodně použitelné jako inhibitory růstu nádorů a tvorby metastáz při léčbě rakoviny.

Pc^í

Postata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:

(I) kde:

G znamená fenylovou skupinu nebo aromatickou nebo částečně nenasycenou heterocyklickou skupinu, která má 6 kruhových členů obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z dusíku a kyslíku, nesubstituovanou nebo substituovanou Ri, R₂, R3 a/nebo R4,

Gi a G₂ nezávisle znamenají atom uhlíku nebo dusíku,

-Tj- znamená skupinu vybranou z -CH₂-CH₂-, -CH=CH- a =CH-CH₂-, a pak -T₂- znamená vazbu nebo -Ti- znamená skupinu vybranou z -CH₂- a =CH-, a pak -T₂- znamená skupinu CH₂-, =CH-, -N(R6)- nebo -N(C0R6)-,

Ri, R₂, R3 a R4 nezávisle znamenají atom halogenu nebo alkyl, perhalogenalkyl, kyano, nitro, OR7, NRéRe·, COOR/;, CONR^Ró , CORó nebo S(O)_nRó skupinu, n je 0, 1 nebo 2,

R5 znamená skupinu -(CH₂)_m-COOR6,

R<; a Rfi- nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl, případně substituovanou arylovou nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinu,

R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

-W- znamená skupinu -CH-, =C- nebo -C= a -A- znamená skupinu -CO-, -CH₂-, =CH- nebo CH= nebo -W- znamená atom dusíku a -A- znamená skupinu -CO- nebo -CH₂-,

-X- znamená skupinu vybranou z -CO-Χι-, -CO-NR^-Xi-, -NRó-CO-Xi-, -O-Χι-, -SO2-NR0Xi- a -S(O)_n-Xi-, kde n je od 0 do 2 včetně a Xi znamená alkylenovou skupinu,

-Y- znamená skupinu vybranou z -Yi-, -Y2-Y1- a -Y1-Y2-Y1-, kde Yi znamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkynylenovou skupinu a Y2 znamená arylenovou, heteroarylenovou, cykloalkylenovou nebo heterocykloalkylenovou skupinu,

Z- znamená skupinu vybranou ze Zi-, Zio-NRé- a Ζιο-NRó-CO-, kde Z10 znamená alkylovou skupinu nebo Z>, a Zi znamená skupinu vybranou ze Z₂, Z2o-C(=NRé)-, Z20-NR6- a Z20-NR6CO-, kde Z₂₀ znamená alkylovou nebo heteroalkylovou skupinu nebo Z2, a Z2 znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocykloalkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylakylovou skupinu, případně substituovanou heterocykloalkylalkylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou arylheteroarylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou arylheterocykloalkylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou heteroarylheterocykloalkylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou heteroarylheteroarylovou skupinu nebo případně kondenzovanou cykloalkylheterocykloalkylovou skupinu, m je celé číslo od 1 do 6 včetně, kde

- výraz „alkyl“ znamená lineární nebo rozvětvenou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- výraz „heteroalkyl“ znamená alkylovou skupinu, ve které je atom uhlíku nahrazen heteroatomem vybraným z dusíku, kyslíku a síry,

- výraz „alkylen“ znamená lineární nebo rozvětvenou dvojmocnou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- výraz „alkenylen“ znamená lineární nebo rozvětvenou dvojmocnou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 dvojné vazby,

- výraz „alkynylen“ znamená lineární nebo rozvětvenou dvojmocnou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 trojné vazby,

- výraz „cykloalkyl“ znamená nasycenou cyklickou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

- výraz „cykloalkylen“ znamená nasycenou cyklickou dvojmocnou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

- výraz „heterocykloalkyl“ znamená nasycenou cyklickou skupinu obsahující 5 až 7 kruhových členů a obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, výraz „aryl“ znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu,

- výraz „heteroaryl“ znamená nenasycenou nebo částečně nenasycenou mono- nebo bicyklickou skupinu obsahující 5 až 11 kruhových členů a obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry,

- výraz „kondenzovaný arylheteroaryl“ znamená polycyklickou skupinu tvořenou arylovou skupinou a heteroarylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb,

- výraz „kondenzovaný arylheterocykloalkyl“ znamená bi- nebo tricyklickou skupinu tvořenou arylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb,

- výraz „kondenzovaný heteroarylheterocykloalkyl“ znamená bi- nebo tricyklickou skupinu tvořenou heteroarylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb,

- výraz „kondenzovaný heterocykloalkylheteroaryl“ znamená bi- nebo tricyklickou skupinu tvořenou heteroarylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb,

- výraz „kondenzovaný heteroarylheteroaryl“ znamená polycyklickou skupinu tvořenou dvěma heteroarylovými skupinami jak jsou definovány shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb,

- výraz „kondenzovaný cykloalkylheterocykloalkyl“ znamená bicyklickou skupinu, tvořenou cykloalkylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina má význam uvedený shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb,

- zakončení ,,-en“ znamená, že zmíněná skupina je dvojmocná skupina mající stejný význam jako základní skupina,

- výraz „ případně substituovaný“ ve spojení s heterocykloalkylovými, arylovými, arylalkylovými, heteroarylovými, kondenzovanými arylheteroarylovými, kondenzovanými heteroarylheterocykloalkylovými, kondenzovanými heteroarylheteroarylovými a kondenzovanými arylheterocykloalkylovými skupinami znamená, že tyto skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovými, alkoxy, hydroxy, merkapto, kyano, amino (případně substituované jednou nebo dvěma alkylovými skupinám), nitro, karboxy, alkoxykarbonylovými, aminokarbonylovými skupinami (případně substituované jednou nebo dvěma alkylovými skupinami), kde heteroarylové a heterocykloalkylové skupiny mohou být substituovány oxoskupinou, jejich enantiomerů a diastereoizomerů a také solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

Ve výhodném provedení sloučenin podle vynálezu G znamená fenylovou skupinu a každé Gi a G₂ je atom uhlíku.

Výhodná skupina R5 podle vynálezu je skupina -CH₂-COOR6, kde Říje výhodně alkylová skupina nebo atom vodíku

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde T₂ znamená vazbu, a ještě výhodněji ty sloučeniny, kde T₂ znamená vazbu a Ti znamená skupinu -CH=CH-.

Další výhodný aspekt podle vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde T₂ znamená skupinu -N(R6)- nebo -N(C0R6)-.

Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, kde A znamená -CO-, -CH₂-, =CHnebo -CH= skupinu (zejména -CH₂- nebo =CH- skupinu) a W znamená -CH-, =C- nebo -C= skupinu (výhodněji =C- nebo -C= skupinu).

Další výhodný aspekt podle vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde A znamená CO- nebo -CH₂- skupinu (zejména -CO- skupinu) a W znamená atom dusíku.

Ve sloučeninách obecného vzorce I se X výhodně vybere z -CO-NR^-Xi, -NR^-CO-Xi a -OXi, kde Říje výhodněji atom vodíku a Xi je výhodně methylenová skupina.

Ve výhodném provedení sloučenin obecného vzorce I, Y znamená Yi nebo Yi-Y₂-Yi skupinu, kde Yi je zejména alkylenová skupina a Y₂ výhodně znamená arylenovou skupinu. Výhodněji Y znamená skupinu -(CH₂)3-.

« ······· / ··· ··· ··· ··· ·· ···

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená heteroarylovou, heterocykloalkylovou, kondenzovanou arylheteroarylovou nebo kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu nebo skupinu -Zio-NR^, kde Ró je zejména atom vodíku a Zio se výhodně vybere ze skupiny, kterou tvoří heteroaryl, heterocykloalkyl, kondenzovaný arylheteroaryl a kondenzovaný heterocykloalkylheteroaryl. Cyklické skupiny ve významu Z tak výhodně obsahují jeden nebo více atomy dusíku, jako jsou například pyridinová, aminopyridinová, (dihydro)pyrrolopyridinová, (dihydro)imidazolová, 5,6,7,8-tetrahydro[l,8]naftyridinová nebo (tetrahydro)pyrimidinová skupina.

Zvlášť výhodný aspekt vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde G znamená fenylovou skupinu, každé Gi a G2 znamená atom uhlíku, R5 znamená skupinu -CH2-COOR6, kde R$ se vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny, T2 znamená vazbu, Ti znamená skupinu vybranou z -CH=CH- a =CH-CH2-, A znamená skupinu -CO-, -CH2- nebo =CH- a W znamená skupinu =C- nebo -C=. Z nich přednost bude dána těm sloučeninám, kde X je vybráno ze skupin -CO-NR^-X]-, -NR^-CO-Xi- a -O-Χι-, Xi je methylenová skupina, Y znamená skupinu -Yi- nebo -Y1-Y2-Y1, kde Yi znamená alkylenovou skupinu a Y2 znamená arylenovou skupinu a Z znamená heteroarylovou, heterocykloalkylovou, kondenzovanou arylheteroarylovou nebo kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu nebo skupinu -Zio-NRó, kde Z10 znamená skupinu vybranou z heteroarylové, heterocykloalkylové, kondenzované arylheteroarylové a kondenzované heterocykloalkylheteroarylové skupiny a Re znamená atom vodíku.

Další zvlášť výhodný aspekt vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde G znamená fenylovou skupinu, každé Gi a G2 znamená atom uhlíku, R5 znamená skupinu -Cffe-COORe, kde Re se vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny, T2 znamená vazbu, Ti znamená CH2-CH2-skupinu, A znamená skupinu -CO- a W znamená atom dusíku. Z nich přednost bude dána těm sloučeninám, kde X je vybráno ze skupin -CO-NR6-X1-, -NRe-CO-Xi- a -OXi-, Xi je methylenová skupina, Y znamená skupinu -Yi- nebo -Y1-Y2-Y1, kde Yi znamená alkylenovou skupinu a Y2 znamená arylenovou skupinu a Z znamená heteroarylovou, heterocykloalkylovou, kondenzovanou arylheteroarylovou nebo kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu nebo skupinu -Zio-NR^, kde Z10 znamená skupinu vybranou z heteroarylové, heterocykloalkylové, kondenzované arylheteroarylové a kondenzované heterocykloalkylheteroarylové skupiny a Re, znamená atom vodíku.

Q >·····»

O ······ ······ ·· · · ·

Další výhodný aspekt vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde G znamená fenylovou skupinu, každé Gi a G₂ znamená atom uhlíku, R5 znamená skupinu -CH₂-COORó, kde Ré se vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny, T₂ znamená skupinu -N(I%)- nebo N(C0R6)-, kde T1 znamená skupinu =CH-, A znamená skupinu -CH₂- a W znamená skupinu -C=. Z nich přednost bude dána těm sloučeninám, kde X je vybráno ze skupin -CO-NR^-Xi-, NRé-CO-Xi- a -O-Χι-, Xi je methylenová skupina, Y znamená skupinu -Yi- nebo -Yi-Y₂-Yi, kde Yi znamená alkylenovou skupinu a Y₂ znamená arylenovou skupinu a Z znamená heteroarylovou, heterocykloalkylovou, kondenzovanou arylheteroarylovou nebo kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu nebo skupinu -Zio-NR^, kde Z10 znamená skupinu vybranou z heteroarylové, heterocykloalkylové, kondenzované arylheteroarylové a kondenzované heterocykloalkylheteroarylové skupiny a Ró znamená atom vodíku.

Výhodná arylová skupina podle vynálezu je fenylová skupina.

Ještě výhodněji se vynález týká následujících sloučenin obecného vzorce I:

- hydrochlorid 7-({[4-(2-pyridylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

- hydrochlorid 7-({[5-(2-pyridylamino)pentanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

- hydrochlorid 7-({ [4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

- hydrochlorid 7-({[4-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

- hydrochlorid 7-({[4-(5,6,7,8-tetrahydro[l,8]naftyridin-2-yl)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

- [7-(2-oxo-2-{3-(2-pyridylamino)propyl]amino}ethyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octová kyselina [7-({[4-(2-pyridyIamino)butanoyl]amino}methyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yI]octová kyselina ' [7-({[4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl] octová kyselina • · · · «

- [7-({[4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octová kyselina.

Jako farmaceuticky přijatelné kyseliny mohou být zmíněny kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina glutarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina methansulfonová, kyselina kafrová atd.

Jako farmaceuticky přijatelné báze mohou být zmíněny hydroxid sodný, hydroxid draselný, triethylamin, terc-butylamin atd.

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce I je charakterizován tím, že:

jestliže je žádoucí získat sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená -CO-, -CH2-, =CH- nebo -CH= skupinu a W znamená -CH-, =C- nebo -C= skupinu, jako výchozí materiál se použije sloučenina obecného vzorce Π/a:

kde G, Gi, G2, Τι, T2 a R5 mají význam uvedený pro obecný vzorec I, W a A jsou jak je definováno shora a R znamená skupinu CHO, CN nebo AlkOOC-CH=, která, když R znamená formylovou skupinu, se podrobí Wittigově nebo Homer Emonsově reakci, za účelem homologizace řetězce nesoucího aldehydovou funkci za použití vhodného reakčního činidla, za získání sloučeniny obecného vzorce IlI/a:

• · · ·

(III/a) kde G, Gi, G₂, Tj, T₂, R₅ aW mají význam uvedený shora, X'i znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu mající dva až šest atomů uhlíku a Ra znamená kyano, formyl nebo alkoxykarbonylovou skupinu podle vybraného činidla, přičemž sloučenina ΠΙ/a, se sloučeninami obecného vzorce IlI/b

(m/b), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce Π/a, kde G, Gi, G₂, T_b T₂, R5, WaA mají význam uvedený shora a Alk znamená alkylovou skupinu, přerušované čáry indikují případnou přítomnost dvojné vazby, tvoří souhrn sloučenin obecného vzorce ΠΤ-1 ·

(IH-1) kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, R5, W, A a Ra mají význam uvedený shora a Xi je jak je definováno pro obecný vzorec I, nebo jestliže je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce I, kde A znamená -CO- nebo CH2-, skupinu a W znamená atom dusíku, jako výchozí materiál se použije sloučenina obecného vzorce I17b:

(Π/b) kde G, Gi, G2, T_b T₂ a R₅ mají význam uvedený pro obecný vzorec I, a A jsou jak je definováno shora, která se kondenzuje v zásaditém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Rb-Xi-hal, kde Xi má význam definovaný pro obecný vzorec I, Hal znamená atom halogenu a Rb znamená alkoxykarbonylovou nebo hydroxyskupinu, přičemž poslední uváděná skupina je případně chráněna, za získání sloučeniny obecného vzorce ΙΠ-2:

(ΙΠ-2) kde G, Gi, G2, Τι, T2, R5, Rb, A a Xi mají význam uvedený shora, přičemž sloučeniny obecného vzorce ΙΠ-l a ΠΙ-2 tvoří souhrn sloučenin obecného vzorce ΠΙ:

kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, R5, Rb, A a Xi mají význam uvedený shora, a Rab má stejné významy jako spojené skupiny Ra a Rb • · » • · · * » «κ· skupina Rab sloučeniny III se buď redukuje v alkoholu nebo se u ní odstraní chránící skupina jestliže znamená maskovanou hydroxyskupinu za získáni sloučeniny obecného vzorce IV:

(IV) kde G, Gi, G₂, T_b T₂, R5, W, A a Xi mají význam uvedený pro obecný vzorec I, která se podrobí halogenační reakci za získání sloučeniny obecného vzorce V:

(V)

kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, R5, A, W a Xi mají význam uvedený shora a Hal znamená atom halogenu, která se zpracuje v zásaditém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Z-Y-OH, kde Z a Y mají význam definovaný pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/a:

(I/a), což je zvláštní případ sloučeniny obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, R5, Xi, W, A, Y a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo se zpracuje v zásaditém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Z-Y-SH, kde Z a Y jsou jak je definováno pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/b:

• w ·0 • « *

(i/b), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, li, T₂, Rs, Xi, W, A, Y a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec I, přičemž atom síry této sloučeniny může být oxidován za vzniku sloučeniny obecného vzorce I/c:

(I/c), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, Rs, X_b W, A, Y a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec lan' znamená celé číslo 1 nebo 2, nebo sloučenina obecného vzorce V se podrobí působení cyklického imidu v zásaditém prostředí a následně zpracování hydrazinem v alkoholickém prostředí, za získání aminu obecného vzorce VI:

(VI) kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, R₅, Xi, A a W mají význam uvedený shora, přičemž je možné dále sloučeninu obecného vzorce VI získat přímo, jestliže Xi znamená CH₂ skupinu redukcí sloučeniny obecného vzorce ΙΙ/a, kde R znamená skupinu CN, « · · • · · · načež se sloučenina obecného vzorce VI zpracuje sloučeninou obecného vzorce VII'.

O _zC-OC(CH₃)₃ z—Y—co—N (vn) ^XC-OC(CH₃)₃ o

kde Z a Y mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce Vd:

(I/d), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, R5, Xi, A, W, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo se zpracuje sulfonylchloridem obecného vzorce Z-Y-SO2CI, kde Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce Ve:

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, T_b T₂, R5, Xi, A, W, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo se skupina Rab sloučeniny obecného vzorce ΙΠ převede na odpovídající kyselinu za získání sloučeniny obecného vzorce VIII:

• · · • · · · · ·

(VIII) kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, R₅, W, A a Xi mají význam uvedený pro obecný vzorec I, která se podrobí buď působení aminu obecného vzorce Z-Y-NH₂ nebo odpovídající soli za získání sloučeniny obecného vzorce I/f:

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, R5, A, W, Xi, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo působení aminu vzorce

HN _z ^CH3

OCH, za získání sloučeniny obecného vzorce IX:

(IX) kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, R₅, A, W, a Xi mají význam uvedený shora, na kterou se poté působí sloučeninou lithia obecného vzorce Z-Y-Li, kde Y a Z mají význam definovaný pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce Vg:

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G2, Τι, T2, Xi, W, A, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, přičemž sloučeniny Va až Vg, které tvoří souhrn sloučenin obecného vzorce I,

- mohou být, je-li to žádoucí, čištěny obvyklým způsobem pro čištění,

-jsou případně separovány na své stereoizomery podle obvyklého separačního způsobu,

- jsou, je-li to žádoucí, přeměněny na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

Jedna varianta postupu popsanéh® shora, když jsou žádány sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená skupinu CO a W znamená atom dusíku, zahrnuje použití jako výchozího materiálu sloučeninu obecného vzorce IVb, jak je definována shora, která kondenzuje v bázickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Z-Y-X-P, kde Z, Y a X mají význam uvedený pro obecný vzorec I a P znamená odštěpující se skupinu (například atom halogenu nebo tosylovou skupinu), za získání přímo sloučeniny obecného vzorce I/h:

(Vh), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, T_b T₂, R₅, X, Y a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec I.

• ·

Další výhodná varianta postupu popsaného shora, pokud jsou žádány sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená skupinu ZioNRó, zahrnuje použití jako výchozího materiálu sloučeniny obecného vzorce X:

kde Y, X, W, Ti, G, Gi, G2, T2, A, R5 a Ró mají význam uvedený pro obecný vzorec I, která se kondenzuje v bázickém prostředí v přítomnosti katalyzátoru, se sloučeninou obecného vzorce XI:

Z10-P' (XI) kde Z10 má význam definovaný pro obecný vzorec I a P' představuje odštěpující se skupinu (například atom halogenu, tosylovou skupinu nebo methylthio nebo thioxoskupinu), za získání sloučeniny obecného vzorce I/i, zvláštní případ sloučeniny obecného vzorce I:

kde Z10, Ró, Y, X, W, A Τι, T2, Gi, G2, R5 a G mají význam uvedený shora,

- která může být, je-li to žádoucí, čištěna obvyklým způsobem pro čištění,

- která je případně separována na své stereoizomery podle obvyklého separačního způsobu,

- která je přeměněna, je-li to žádoucí, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

Použité výchozí materiály jsou známé nebo se připraví podle známých postupů.

Konkrétně, sloučeniny obecného vzorce ΙΙ/a, kde G, Gi a G2 spolu tvoří fenylovou skupinu se mohou připravit následujícím způsobem, vycházeje z 5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyklohepten-7-onu 2 :

O

(2)

Sloučenina 2 se může podrobit dihalogenační reakci v poloze a vzhledem ke karbonylové skupině, za získání, po eliminační reakci v bázickém prostředí, nenasycené sloučeniny 3:

O

(3) která se poté zpracuje v přítomnosti sob rtuti s ketenacetalem vzorce 4 O—^R6

H₂C=^ (4)

OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃ kde Ró má význam definovaný pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce 5:

kde Ró má význam uvedený shora, která se zpracuje:

• · · · • ·

- buď s chlormethyltrimethylsilanem v bazickém mediu za získání, po přesmyku v přítomnosti oxidu křemičitého, sloučeniny vzorce 6-IIa

(6-II/a), což je zvláštní případ sloučenin vzorce Π/a, kde Ró má význam definovaný pro obecný vzorec I,

- nebo s methyllithiem za získání, po dehydrataci, sloučeniny 7:

(7) kde Ró má význam definovaný shora, methylová skupina se oxiduje vhodným činidlem za získání odpovídajícího aldehydu 8-na:

(8-II/a), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce ΙΙ/a, kde Ró má význam definovaný pro obecný vzorec I.

Keton 2, jak je definován shora může také být zpracován trimethylsilylchloridem v silně bázickém prostředí za získání, po oxidaci, nenasycené sloučeniny 9:

·· ·· o

(9), která se kondenzuje v bázickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Hal-(CH2)_m· COORó, kde m a R« mají význam definovaný pro obecný vzorec I a Hal znamená atom halogenu, za získání sloučeniny 10:

kde Rs má význam jak je definováno pro obecný vzorec I, načež se tato sloučenina podrobí působení oxidu uhelnatého v přítomnosti báze v prostředí THF/voda za získání sloučeniny 11-Π/a:

(11-II/a), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce Π/a, kde R5 má význam definovaný pro obecný vzorec I.

Symetrický keton 2 se může přeměnit na nesymetrický keton 12:

podle postupu popsaném v J. O. C., 1980, 45, 3028, » · · · · · sloučenina 12 může být poté podrobena dihalogenační reakci za získání, po eliminační reakci, sloučeniny obecného vzorce 13:

kde Hal znamená atom halogenu, která se zpracuje:

- buď s ketenacetalem vzorce 4 jak je definován shora v přítomnosti solí rtuti, za získání sloučeniny obecného vzorce 14:

(14) kde má význam jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I a Hal znamená atom halogenu, která se podrobí reakci Wittigova typu za použití (methoxymethyl)trifenylfosfoniumchloridu, přičemž se získá, po zpracování v kyselém prostředí, sloučenina obecného vzorce 15:

(15) která poskytuje po zpracování s bázickým prostředím nenasycený aldehyd 16-II/a:

·· ··

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce ΙΙ/a, kde R/s má význam definovaný pro obecný vzorec I.

- nebo s dialkylmalonátem v bázickém prostředí za získání, po zahřívání, sloučeniny obecného vzorce 17:

kde R$ znamená alkylovou skupinu, která se podrobí zpracování s oxidem uhličitým v bazickém prostředí THF/voda za získání aldehydu obecného vzorce 18-II/a:

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce Π/a, kde R6 znamená alkylovou skupinu.

Sloučenina 5, jak je definována shora, se může podrobit reakci Wittigova typu, za použití alkoxymethylen-trifenylfosforanu za získání sloučeniny obecného vzorce 19-II/a:

• *

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce II, kde R$ má význam definovaný pro obecný vzorec I a Alk znamená alkylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce Π/b, kde G, Gi a G₂ spolu tvoří fenylovou skupinu se mohou připravit vycházeje z β-tetralonu 20:

O.

(20) na který se působí v kyselém prostředí azidem sodným za získání sloučeniny 21:

která se po ochraně dusíku cyklické amidové funkční skupiny podrobí v bazickém prostředí působení sloučeniny obecného vzorce Hal-(CH₂)_m-COOR6, kde m a Ró mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I a Hal znamená atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce 22-IIb:

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce IVb, kde Rs má význam definovaný pro sloučeninu I.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΙ/a, kde R znamená skupinu CN, Gi, G₂ a G znamená fenylovou skupinu a T₂ znamená NH, NRe nebo NCORe se mohou připravit vycházeje ze sloučeniny obecného vzorce 23:

O

Λ ch₃o

(23) kde m a Re jsou definovány pro obecný vzorec I, která se kondenzuje postupně s (2-aminofenyl)methanolem a anhydridem obecného vzorce R eCOOCORí (kde R'ó je jak je definováno pro obecný vzorec l)a poté se podrobí působení halogenačního činidla, jako je například PBr3, za získání sloučeniny obecného vzorce 24:

(24) kde m, Re a R e mají význam uvedený shora, která se převede na odpovídající chlorid kyseliny a poté se cyklizuje v přítomnosti palladiového katalyzátoru za získání sloučeniny obecného vzorce 25:

(25) kde m, Re a Re mají význam uvedený shora, která reaguje po konverzi na odpovídající enolether, s LiCN v přítomnosti Pd(PPh3)4 za získání sloučeniny obecného vzorce 26:

• ·

(26) coor₆ kde m, Ró a R'ů mají význam uvedený shora, která se může poté podrobit působení redukčního činidla, jako je NaBHt za získání sloučeniny obecného vzorce 2Ύ.

COOR_fi (27) kde m a Rí mají význam uvedený shora, která se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce P '-R'é, kde P znamená odštěpující se skupinu a R^z6 má význam uvedený shora, za získání sloučeniny obecného vzorce 28:

COOR₆ kde m, R^ a R'ň mají význam uvedený shora.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více přijatelnými nosiči, netoxickými pomocnými látkami nebo nosiči.

• ·

Jako farmaceutické prostředky podle vynálezu se zde uvádějí zejména ty, které jsou vhodné pro orální, parenterální, nasální nebo transdermální podání, tablety nebo dražé, sublinguální tablety, želatinové kapsle, pastilky, čípky, krémy, masti, kožní gely a podobně.

Užitečná dávka závisí na věku a hmotnosti pacienty, povaze a vážnosti choroby a také cestě podání, která může být orální, nasální, rektální nebo parenterální. Obecně je jednotková dávka pro léčbu v rozsahu od 0,05 do 500 mg pň 1 až 3 podáních za 24 hodin.

Příklady které následují jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Struktury popsaných sloučenin byly potvrzeny obvyklými spektroskopickými technikami.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1 terc-Butyl (7-formyl-6,9-dihydro-5H-benzocyklohepten-5-yl)acetát

Stupeň a: 6,8-Dibrom-5,6,8,9-tetrahydro- 7H-benzocyklohepten- 7-on

Roztok bromu (17,19 ml; 333,7 mmol) v 300 ml 1,2-dichlorethanu se přidá po kapkách při teplotě okolí k roztoku 5,6,8,9-tetrahydro-7-benzocyklohepten-7-onu v 500 ml 1,2-dichlorethanu. Po přidání se reakční směs zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Teplota reakční směsi se vrátí na teplotu okolí a smě se zahustí za získání očekávané sloučeniny.

Stupeň b: Benzocyklohepten-7-on

Sloučenina získaná ve shora uvedeném stupni (166,8 mmol) se rozpustí v 1 litru dimethylformamidu. Poté se přidá k reakční směsi bromid lithný (86,93 g; 1 mmol) a uhličitan lithný (73,96 g; 1 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Po zahuštění se zbytek přenese do dichlormethanu a promyje se vodou. Organická fáze se sebere, suší se • · .:. .:.

nad síranem hořečnatým a koncentruje se. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (eluent toluen/ethylacetát 95/5) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: terc-Butyl (7-oxo-6,7-dihydro-5H-benzocyklohepten-5-yl)acetát

Jodid mědi (10,32 g; 22,7 mmol) se přidá při teplotě -78 °C a za míchání k roztoku sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni (14,19 g; 90,9 mmol) ve 120 ml dichlormethanu. Směs se míchá 5 minut a po kapkách se přidá během přibližně 20 minut (l-terc-butoxyvinyloxy)tercbutyldimethylsilan (0,38 ml na mol sloučeniny). Míchání se udržuje po dobu 2 hodin při teplotě -78 °C. Poté následuje hydrolýza za použití 150 ml vodného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje s dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (petrolether/ethylacetát 95/5) a získá se očekávaná sloučenina.

Stupeň d: terc-Butyl (7-formyl-6,9-dihydro-5H-benzocyklohepten-5-yl)acetát

100 ml roztoku sek-butyllithia v cyklohexanu (1,3M) a tetramethylethylendiaminu (14,41 g; 124 mmol; 18,8 ml) se přidá po kapkách postupně při teplotě -78 °C a za míchání v bezvodé atmosféře, k roztoku chlormethyltrimethylsilanu (14,6 g; 119 mmol; 16,6 ml) v 180 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a po kapkách se přidá roztok sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni (15,4 g; 56 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu.

Po udržování směsi 1 hodinu a 30 minut za studená se teplota vrátí během 1 hodiny a 30 minut na teplotu okolí. Směs se poté hydrolyzuje za použití 800 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se diethyletherem. Směs se suší nad síranem hořečnatým a organická báze se koncentruje. Získaný zbytek se přenese do 250 ml dichlormethanu a míchá se v přítomnosti 60 g siliakgelu. Po filtraci se filtrát koncentruje a získá se sloučenina uvedená v názvu.

Příprava 2

Ethyl [5-(2-terc-butoxy-2-oxoethyl)-5,6-dihydro-7H-benzocyklohepten-7-yliden]acetát • *

Sloučenina připravená ve stupni c přípravy 1 (8,45 g; 31 mmol) se zahřívá při zpětném toku v tetrahydrofuranu v přítomnosti karbethoxymethylentrifenylfosforanu (21,7 g; 62 mmol) a v inertní atmosféře po dobu 10 dnů. Reakční směs se zahustí a získaný zbytek se přenese do minimálního množství dichlormethanu a přidá se pentan. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se koncentruje a poté se čistí chromatografii na silkagelu (eluent dichlormethan/petrolether 1/1) a získá se očekávaná sloučenina ve formě cis a trans izomerů.

Příprava 3

Methyl [l-(2-terc-butoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl]acetát

Stupeň a: 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-azepin-2-on

Za udržování teploty reakční směsi pod 65 °C se přidá NaN3 (13,35 g; 205,2 mmol) v malých dávkách k roztoku, předem ohřátému na 55 °C, β-tetralonu (25 g; 171 mmol) ve směsi 150 ml ledové kyseliny octové a koncentrované kyseliny sírové (33,39 g; 342 mmol; 18,25 ml). Směs se poté míchá 8 hodin při teplotě 70 °C. Poté se teplota vrátí na teplotu místnosti, reakční směs se vlije do ledu a zředí se ethylacetátem. Organická fáze se extrahuje, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se a získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (eluent ethylacetát) a získá se očekávaná sloučenina.

Stupeň b: 3-(Trimethylsilyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Sloučenina popsaná ve shora popsaném stupni (2 g; 12,4 mmol) se suspenduje v 30 ml bezvodého pentanu při teplotě okolí v inertní atmosféře. Poté se přidá ke směsi triethylamin (2,5 g; 24,8 mmol; 3,45 ml) a poté chlortrimethylsilan (2,69 g; 24,8 mmol; 3,15 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny, poté se reakční směs filtruje v inertní atmosféře a filtrát se zahustí v inertní atmosféře a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: terc-Butyl (2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-l-yl)acetát

Konvenčním způsobem (20 minut při 0 °C) se připraví lithiumdiizopropylamid z diizopropylaminu (18,6 mmol; 2,6 ml) a n-butyllithia (1,6M v hexanu) (18,6 mmol; 11,6 » · · 4 » *>

ml) v 30 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se ochladí na -78 °C. Poté se přidá po kapkách sloučenina popsaná ve shora uvedeném stupni, zředěná s 30 ml tetrahydrofuranu. Během 15 minut se při -20 °C vytvoří anion a reakční směs se poté opět ochladí na -78 °C. Směs se míchá 15 minut a po kapkách se přidá terc-butylbromacetát (2,4 g; 12,4 mmol; 2 ml). Směs se poté míchá 30 minut, reakční směs se hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje se diethyletherem. Po filtraci, zahuštění a čištění chromatografií na silikagelu se získá očekávaný produkt.

Stupeň d: Methyl [1 -(2-terc-hutoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-l, 2,4,5-tetrahydro-3H-3benzazepin-3-ylJacetát

60% disperze hydridu sodného (22 mg; 0,55 mmol) v oleji se přidá k roztoku, ochlazenému na 0 °C, sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni (100 mg; 0,416 mmol) v 6 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 300 μΐ dimethylformaidu. Směs se míchá 30 minut a postupně se přidá tetrabutylamoniumjodid (16 mg; 0,04 mmol) a methylbrommethylacetát (69 mg; 0,455 mmol; 43 μΐ). Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě 0 °C a poté se reakční směs hydrolyzuje s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Po extrakci s diethyletherem se organická fáze suší nad síranem hořečnatým a po zahuštění se získá žádaný produkt uvedený v názvu.

Příprava 4 terc-Butyl (7-formyl-5H-benzocyklohepten-5-yl)acetát

Stupeň a: terc-Butyl (7-hydroxy-7-methyl-6,7-dihydro-5H-benzocyklohepten-5-yl)acetát

1M roztok methyllithia (100 ml, 100 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při teplotě -78 °C k roztoku sloučeniny popsané ve stupni c přípravy 1 (22,7 g; 83,32 mmol) v 225 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě -78 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se hydrolyzuje 160 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se s diethyletherem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí se chromatografií na silikagelu (eluent petrolether/ethylacetát 80/20) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: terc-Butyl (7-methyl-5H-benzocyklohepten-5-yl)acetát

Triethylamin (18,74 g; 185,2 mmol) a thionylchlorid (11,01 g; 92,6 mmol) se přidají postupně k roztoku, ochlazenému na 0 °C, sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni (26,7 g; 92,6 mmol) v 165 ml dichlormethanu. Míchání pokračuje při teplotě 0 °C po dobu 10 minut. Reakční směs se poté vlije na led a extrahuje se s dichlormethanem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a po zahuštění se získá očekávaný produkt.

Stupeň c: terc-Butyl (7-formyl-5H-benzocyklohepten-5-yl)acetát

Sloučenina získaná ve shora uvedeném stupni (23,7 g; 90,25 mmol) se rozpustí při teplotě okolí ve směsi 250/4 dioxan/voda. Poté se přidá oxid seleničitý (28,4 g; 256 mmol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Po ochlazení a filtraci přes Celit se filtrát zahustí a čistí se chromatografií na silikagelu (eluent: petolether/dichlormethan 50/50) a získá se produkt uvedený v názvu.

Příprava 5 terc-Butyl (7- {[(4-aminobutanoyl)amin0]methyl} -6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl)acetát

Stupeň a: terc-Butyl (7- {[(4-brombutanoyl)aminoJmethyl}-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl)acetát

Pod atmosférou argonu se při teplotě 0 °C, po kapkách a za míchání postupně přidají Et3N (1,4 g; 13,9 mmo; 1,93 ml) a 4-brombutanoylchlorid (2,58 g; 13,9 mmol; 1,61 ml) k roztoku sloučeniny získané ve stupni b příkladu 23 (4 g; 13,9 ml) rozpuštěné v 45 ml CH2CI2. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 0 °C a poté se hydrolyzuje. Po extrakci s dichlormethanem, sušení a zahuštění se získá produkt uvedený v názvu ve formě viskózního žlutého oleje, který se použije jako takový v následující reakci.

• · ·

Stupeň b: terc-Butyl-(7- {[(4-azidobutanoyl)aminoJmethyl}-6,9-dihydro-5H-benzoja]cyklohepten-5-yl)acetát

Azid sodný (1,8 g; 27,8 mol) se přidá v jedné dávce při teplotě okolí a za míchání pod atmosférou argonu, k roztoku sloučeniny získané ve stupni a v 190 ml DMF. Reakční směs se poté zahřívá na 80 °C po dobu 6 hodin a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Po zahuštění se získá hnědý olej, který odpovídá produktu uvedeném v názvu, který se použije v následující reakci.

Stupeň c: terc-Butyl (7-{[(4-aminobutanoyIJaminoJmethyl}-6,9-dihydro-5H-benzoja]cyklohepten-5-yl)acetát

Trifenylfosfin (5,47 g; 20,85 mmol) se přidá v jedné dávce, při teplotě okolí a za míchání k roztoku sloučeniny získané ve stupni b (13,9 mmol) v 50 ml THF. Směs se míchá 3 hodiny, přidá se voda (3,3 ml) a reakční směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění a čištění získaného zbytku na silikagelu (eluent CHiCli/EtOH/NHtOH 95/5/0,5) se získá produkt uvedený v názvu ve formě žlutého oleje.

Příprava 6

Methyl [4-(aminomethyl)-2,3-dihydro- 1H-1 -benzazepin-2-yl]acetát

Stupeň a: Dimethyl 3-[2-(hydroxymethyl)anilinoJpentcmdioát

K roztoku dimethyl 3-oxopentadioátu (5 g; 28,71 mmol; 4,2 ml) v dichlorethanu (125 ml) se postupně přidá v malých dávkách při teplotě 0 °C (2-aminofenyl)methanol (2,95 g; 23,93 mol) a poté NaBH(OAc)3 (6 g; 28,71 mmol). Reakční směs se poté míchá 12 hodin při teplotě okolí a poté se zahustí do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluent: heptan/EtOAc) a získá se produkt uvedený v názvu.

Stupeň b: Dimethyl 3-[2-(brommethyl)(trifluoracetyl)anilino]pentandioát • · · ·

.............

Roztok sloučeniny získané ve stupni a (3,15 g; 11,22 mmol), Et3N (16,73 g; 16,53 mol; 23 ml) a Et₂O (41 ml) se ochladí na 0 °C. Poté se přidá po kapkách roztok anhydridu kyseliny trifluoroctové (2,7 g; 13 mol; 1,8 ml) ve 2 ml Et₂O a reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté promyje roztokem H₂SO4 (O,1N) a následně s H₂O. Po sušení a zahuštění za sníženého tlaku se získaná sloučenina znovu rozpustí ve směsi CH₂C1₂(15,5 ml)/Et₂O (21,5 ml) a poté se přidá při teplotě 0 °C PBr₃ (9 g; 3,36 mol). Reakční směs se míchá několik minut při teplotě místnosti a poté 30 minut při zpětném toku a poté se vlije do směsi Et₂O/led.. Fáze Et₂O se extrahuje a promyje se nasyceným vodným roztokem NaCI. Po zahuštění a sušení se zbytek chromatografuje na silikagelu (eluent: heptan/Et₂O) a získá se produkt uvedený v názvu.

Stupeň c: Methyl 3-[2-(brommethyl)(trifluoracetyl)anilinof5-chlor-5-oxopentcmoát

Sloučenina získaná ve stupni b (3,34 g; 76 mmol) se zředí 5,5 ml směsi 1/1 dioxan/voda. Poté se přidá hydroxid lithný (0,319 g; 7,6 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě okolí několik hodin. Reakční směs se poté extrahuje jednou s diethyletherem. Vodná fáze se poté okyselí s HCI (O,1N) a extrahuje se s dichlormethanem. Organická fáze se koncentruje a získaný zbytek se zředí s 10 ml toluenu a zpracuje se s SOC1₂ (0,97 g; 8,16 mol, 0,595 ml). Reakční směs se míchá při 70 °C po dobu 2 hodin a poté se koncentruje do such a třikrát se odpaří s cyklohexanem. Získaný zbytek, odpovídající produktu uvedeném v názvu se použije v následující reakci.

Stupeň d: Methyl [4-oxo-l-(trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-ylJacetát

Roztok sloučeniny získaný ve stupni c (2,72 g; 6,12 mmol) v 50 ml 1,2-dimethoxyethanu se přidá pod atmosférou argonu k suspenzi Pd(PPh3)₂Cl₂ (0,25 g; 0,306 mmol) (5 mol %) a zinkového prášku (0,8 g, 12,24 mmol) a směs se míchá v 50 ml DME při teplotě okolí. Směs se míchá 1 hodinu, poté se filtruje přes Celit, zahustí se a chromatografuje se na silikagelu a získá se žádaný produkt uvedený v názvu.

Stupeň e: Methyl (l-(trifluoracetyl)-4- {[(trifluormethyl) sulfonylJoxy}-2,3-dihydro-lH-l-benzazepin-2-yl)acetát

EtMgBr (4,66 ml) (1,ON v Et₂O) se přidá při teplotě 0 °C k roztoku diizopropylaminu (0,602 g; 4,6 mmol; 811 μΐ) v Et₂O (50 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 10,34 mmol HMPA a poté sloučenina získaná ve stupni d (1,61 g, 4,89 mmol). Reakční směs se poté míchá 6 hodin při teplotě okolí a v jedné dávce se přidá N-fenyltriflimid (1,66 g; 4,66 mmol). Reakční směs se poté míchá 15 hodin při teplotě okolí a poté při teplotě zpětného toku 6 hodin. Po ochlazení se reakční směs promyje s HCI (10% vodný roztok) (2 x 80 ml) a poté H₂O (2 x 80 ml), NaOH (10% vodný roztok) (2 x 80 ml) a nakonec NaCl (2 x 80 ml). Po vysušení, zahuštění a čištění na silikagelu (eluent: heptan/EtOAc) se získá sloučenina uvedená v názvu.

Stupeň f: Methyl [4-kyano-l-(trifluoracetyl)-2,3-dihydro-lH-l-benzazepin-2-ylJacetát

Roztok sloučeniny získané ve stupni e (1,35 g; 2,93 mmol) v 16 ml bezvodého toluenu se přidá pod atmosférou argonu ke směsi LiCN (0,5M v DMF) (11,72 ml; 5,86 mmol), (Ph3P)4Pd (237 mg; 0,205 mmol) a 12-crown-4 (36 mg; 0,205 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Potom se přidá k reakční směsi voda (10 ml) a organická fáze se extrahuje s diethyletherem. Po vysušení a koncentraci se získaný zbytek čistí na silikagelu (eluent: heptan/EtOAc) a získá se produkt uvedený v názvu.

Stupeň g: Methyl [4-(aminomethyl)-2,3-dihydro-lH-l-benzazepin-2-yl]acetát

11BU4NBH4 (0,602 g; 2,34 mmol) se přidá při teplotě okolí k roztoku sloučeniny získané ve stupni f (0,792 g; 2,34 mmol) v dichlorethanu (10 ml). Reakční směs se zahřívá na 45 °C po dobu 8 hodin. Poté se přidá 10 ml HCI (10%) a směs se zahřívá 1 hodinu při 50 °C. Po zahuštění se zbytek chromatografuj e na silikagelu (CH₂Cl₂/EtOH/NH4OH) a získá se sloučenina uvedená v názvu.

Příprava A

Dihydrochlorid 2-[(3-aminopropyl)amino]pyridinu

Stupeň a: N-terc-Butoxykarbonyl-l,3-propandiamin

Roztok BOC₂O (21,825 g; 0,1 mol; 23 ml) ve 100 ml dichlormethanu se přidá po kapkách při teplotě 0 °C a za míchání k roztoku 1,3-propandiaminu (78,13 g; 1 mol; 85 ml) v 500 ml dichlormethanu. Reakční směs se poté míchá 30 minut při teplotě okolí a zahustí se. Získaný zbytek se přenese do vody a filtruje se a filtrát se extrahuje dvakrát vždy s 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a po zahuštění se získá žádaný produkt.

Stupeň b: 2-{[3-terc-Butoxykarbonylamino)propyl/amino }pyridin N-oxid

Sloučenina získaná ve shora uvedeném stupni (9,4 g; 53,9 mmol) se přenese do 52 ml tercamylakoholu a míchá se v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného (22,64 g; 269,5 mmol). Poté se pomalu přidá k reakční směsi N-oxid 2-chlorpyridinu (10,75 g; 64,72 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 48 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu a poté se filtruje. Filtrát se koncentruje a čistí se chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan/ethanol/hydroxid amonný, 90/10/1) a získá se očekávaný produkt.

Stupene: 2-{[(3-terc-Butoxykarbonylamino)propyl Jamino/pyridin

10% palladium na uhlí (4,0 g) a cyklohexen (32,44 g; 394 mmol, 40 ml) se přidají pod argonem k roztoku sloučeniny získané ve stupni shora (9 g; 34 mmol) v 400 ml ethanolu.

Směs se zahřívá při zpětném toku 8 hodin. Reakční směs se poté ochladí, filtruje se a koncentruje a čistí se chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan/ethanol, 95/5) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň d: Dihydrochlorid 2-[(3-aminopropyl)amino/pyridinu

Sloučenina popsaná ve stupni shora (7,4 g; 27,7 mmol) se rozpustí v 275 ml dichlormethanu a roztok se míchá při teplotě 0 °C. Směsí se probublává po dobu 30 minut plynný HCI a reakční směs se poté míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Směs se poté zředí s 21 diethyletheru a vzniklá sraženina se odfiltruje a po vysušení se získá žádaný produkt.

Příprava B » · · · · «

Dihydrochlorid 2-[(4-aminobutyl)amino]pyridinu

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v přípravě A, s tím, že 1,3-propandiamin se nahradí 1,4-butandiaminem.

Příprava C

Dihydrochlorid 2-[(2-aminoethyl)amino]pyridinu

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v přípravě A, s tím, že 1,3-propandiamin se nahradí 1,2-ethylendiaminem.

Příprava D

Dihydrochlorid 2-[(3 -aminomethyl)benzylamino]pyridinu

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v přípravě A, s tím, že 1,3-propandiamin se nahradí meta-xylendiaminem.

Příprava E

Di(terc-butyl)-3-[(terc-butoxykarbonyl)(2-pyridyl)amino]propanoylimidodikarbonát

Stupeň a: N-oxid 3-(2-pyridylamino)propionové kyseliny

Roztok hydrochloridu β-alaninu (27 g; 300 mmol) v 250 ml vody se míchá při teplotě okolí v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného (65 g; 770 mmol). Poté se přidá N-oxid 2-chlorpyridinu (25 g; 151 mol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 72 hodin. Po ochlazení se reakční směs promyje s dichlormethanem. Vodná fáze se okyselí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se koncentruje a poté se čistí chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol/hydroxid amonný, 90/8/2) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: 3-(2-Pyridylamino)propionová kyselina

Sloučenina popsaná ve stupni shora (2,1 g; 11,53 mmol) se zředí směsí dioxanu (40 ml) a vody (10 ml) a míchá se v přítomnosti cyklohexenu (17,25 g; 210 mmol) a 10% palladia na uhlí (2 g). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Po ochlazení se směs filtruje a filtrát se zahustí a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: 3-(2-Pyridylamino)propionamid

Sloučenina popsaná ve stupni shora (3,9 g; 23,32 mmol) se zředí s 400 ml methanolu a po kapkách se přidá acetylchlorid (3,66 g; 46,6 mmol; 3,3 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Reakční směs se koncentruje a zbytek se přenese do nasyceného roztoku amoniakálního methanolu v Parrově aparatuře, která se zahřívá při 130 °C po dobu 72 hodin. Směs se ochladí a zahustí se a získá se očekávaný produkt.

Stupeň d: terc-Butyl 3-amino-3-oxopropyl(2-pyridyl)karbamát

Sloučenina získaná ve stupni shora (2,6 g; 15,74 mmol) se míchá při teplotě okolí pod argonem v 15 ml terc-butanolu. Po kapkách se přidá di(terc-butyl)dikarbonát (6,87 g; 31,48 mol; 6,6 ml) a reakční směs se míchá 48 hodin. Směs se zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan/ethanol, 95/5) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň e: Di(terc-butyl) 3-[(terc-butoxykarbonyl)(2-pyridyl)aminoJpropanoylimidodikarbonát

Di(terc-butyl)dikarbonát (862 mg; 395 mmol; 0,910 ml) a dimethylaminopyridin (23 mg; 0,188 mmol) se přidají postupně pří teplotě okolí k roztoku sloučeniny získané ve shora uvedeném stupni (500 mg; 1,88 mmol) v 5 ml acetonitrilu míchaném pod argonem. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě okolí a poté se zahustí. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan/ethylacetát, 30/1) a získá se očekávaný produkt.

_LI Příprava F:

Di(terc-butyl) 4-[(terc-butoxykarbonyl)(2-pyridyl)amino]butanoylimidodikarbonát e - Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v přípravě E, s tím, že hydrochlorid βz: alaninu se nahradí 4-aminobutanovou kyselinou.

j Příprava G:

( · Di(terc-butyl) 5-[(terc-butoxykarbonyl)(2-pyridyl)amino]pentanoylimidodikarbonát ( Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v přípravě E, s tím, že hydrochlorid βalaninu se nahradí 5-aminovalerovou kyselinou.

Příprava H

Di(terc-butyl) 3 -[(2-pyridylamino)methyl]benzoylimidokarbonát

Stupeň a: 3-[(2-Pyridylamino)methyl[benzonitril

Triacetoxyborohydrid sodný (23 g; 108 mmol) se přidá po malých částech k roztoku míchanému pod atmosférou argonu, 3-kyanobenzaldehydu (10 g; 63,7 mmol) a 2-aminopyridinu (6 g; 63,7 mmol) v 300 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě okolí, poté se reakční směs hydrolyzuje methanolem a zahustí se. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent petrolether/ethylacetát, 3/1 a poté 2/1 a 1/1) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: 3-[(2-Pyridylamino)methyl]benzamid

Sloučenina získaná ve stupni shora (2 g; 9,65 mmol) se zředí s 6,6 ml vody. Poté se přidá po kapkách hydrochlorid trimethylsilanu (34,3 g; 315,5 mmol; 40 ml). Reakční směs se míchá 7 dnů při teplotě okolí a poté se zahustí. Získaný zbytek se přenese do ethylacetátu a promyje se *··» · · · · < » »«· · · * * « ···· »ř ··* ·· ·*·· nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a po zahuštění se získá očekávaný produkt.

Stupeň c: Di(terc-butyl) 3-[(2-pyridylamino)methyl]benzoylimidokarbonát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupni e přípravy E za použití jako výchozího materiálu sloučeniny popsané ve stupni uvedeném shora.

Příprava I

2-[(5-Hydroxy-1 -pentyl)amino]pyridin

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupních bac přípravy A, za použití jako výchozího materiálu 5-amino-l-pentanolu.

Příprava J

2- [(4-Hydroxy-1 -butyl)amino]pyridin

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupních bac přípravy A, za použití jako výchozího materiálu 4-amino-l-butanolu.

Příprava K

2-[(3-Hydroxy-1 -propyl)amino]pyridin

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupních bac přípravy A, za použití jako výchozího materiálu 3-amino-l-propanolu.

Příprava L:

{ 3 -[(2-Pyridylamino)methyl]fenyl} methanol β ««·« * * ** ·* • » f · · · * · <τ » • « · · · · τ· * • ·· · *.<·*>

Stupeň α: [3-({(terc-Butyl(dimethyl)silylJoxy Jmethyl)fenyl[methanol

Roztok 1,3-benzendimethanolu (2 g; 14,47 mmol) v 50 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě okolí. Postupně se přidá imidazol (1,97 g; 28,94 mmol) a terc-butyl(dimethyl)silanchlorid (2,18 g; 14,47 mmol). Směs se míchá 12 hodin, poté se zředí etherem a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po extrakci se etherová fáze suší nad síranem hořečnatým a po zahuštění se získá očekávaná sloučenina.

Stupeň b: [3-({[terc-Butyl(dimeihyl)silylJoxy}methyl)benzaldehyd

Roztok sloučeniny popsané ve stupni shora (1,73 g; 6,85 mmol) v 20 ml dichlormethanu se míchá v přítomnosti aktivovaného oxidu manganičitého (6 g; 69 mmol). Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a poté se filtruje přes Celit a filtrát se zahustí a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: N-[3-({[terc-Butyl(dimethyl)silylJoxy}methyl)benzylJ-2-pyridinamin

Roztok sloučeniny popsané ve stupni shora (1,3 g; 5,23 mmol) v 21 ml 1,2-dichlorethanu se míchá při teplotě okolí. Postupně se přidá 2-aminopyridin (492 mg; 5,23 mmol) a triacetoxyborohydrid sodný (1,88 g; 8,89 mmol). Směs se míchá 12 hodin při teplotě okolí, poté se reakční směs koncentruje a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent: petrolether/ethylacetát 4/1) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň d: {3-[(2-Pyridylamino)methylJfenylJmethanol

Roztok sloučeniny popsané ve stupni shora (1,8 g; 5,49 mmol) v 27 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při teplotě 0 °C. K reakční směsi se přidá tetrabutylamoniumfluorid (IM v tetrahydrofuranu, 3,3 ml; 3,29 mmol) a směs se míchá 10 hodin při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty okolí. Reakční směs se poté zředí etherem, a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po extrakci se etherová fáze suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: petrolether/ethylacetát 1/1) a získá se očekávaný produkt.

·· »4

9 »

4 ·♦· » * ·» 4444

Příprava Μ

Ν1 -(4,5,6,7-Tetrahydro-3H-azepin-2-yl)-1,3 -propandiamin

Stupeň a: terc-Butyl 2-(4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-2-yl)ethylkarbamát

Roztok N-terc-butoxykarbonyl-1,3-propandiaminu (2 g; 11,48 mmol), popsaný ve stupni a přípravy A, v 1 ml ethanolu se přidá k roztoku 2-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinu (1,46 g; 11,48 mmol; 1,7 ml) ve 4 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě okolí, poté se zahustí a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: Nl-(4,5,6,7-Tetrahydro-3H-azepin-2-yl)-l,3-propandiamin

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupni d přípravy A, vycházeje ze sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni.

Příprava N

Ν1 -(4,5 -Dihydro- lH-imidazo-2-yl)-1,3 -propandiamin

Stupeň a: terc-Butyl 3-(4,5-dihydro-lH-imidazo-2-ylamino)propylkarbamát

Hydrojodid 2-methylthioimidazolinu (25 g; 102 mmol) a poté diizopropylamin (13,18 g; 102 mmol; 18 ml) se přidají při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu k míchanému roztoku N-terc-butoxykarbonyl-1,3-propandiaminu (8,9 g; 51 mmol) ve 150 ml dimethylacetamidu. Reakční směs se zahřívá na 100 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení a zahuštění se získaný zbytek čistí chromatografií na silikagelu (eluent ethylacetát/petrolether 4/1) a získá se žádaný produkt.

Stupeň b: Nl-(4,5-Dihydro-lH-imidazo-2-yl)-l,3-propandiamin

• · · · · ·

Příprava O

N-[3 -(Aminomethyl)benzyl] -4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-amin

Stupeň a: terc-Butyl 3-(aminomethyl)benzylkarbamát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupni a přípravy A, za použití jako výchozího materiálu meta-xylendiaminu.

Stupeň b: terc-Butyl 3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)methyl]benzylkarbamát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupni a přípravy N, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny popsané ve stupni shora.

Stupeň c: N-[3-(Aminomethyl)benzyl}-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-amin

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupni d přípravy A, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny popsané ve stupni shora.

Příprava P

N-(4,5,6,7-Tetrahydro-3H-azepin-2-yl)aminobutanová kyselina

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupni a přípravy M, s náhradou N-terc-butoxykarbonyl-l,3-propandiaminu s γ-aminobutanovou kyselinou.

Příprava O terc-Butyl 2-[{4-[bis(terc-butoxykarbonyl)amino]-4-oxobutyl}(terc-butoxykarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-1 -karboxylát

Stupeň a: terc-Butyl 2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-lH-benzimidazol-l-karboxylát • · · »

BOC₂O (34,8 g; 160 mmol) se přidá při teplotě okolí a za míchání k roztoku aminobenzimidazolu (10,66 g; 80 mmol) ve 200 ml terc-butanolu. Míchám se udržuje po dobu 10 hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se pentanem a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: terc-Butyl 2-[(4-amino-4-oxobutyl)(terc-butoxykarbonyl)aminoJ-1H-benzimidazol-l-karboxylát

Sloučenina získaná ve shora uvedeném stupni (6 g; 18 mmol) se rozpustí v 60 ml dimethylformamidu. Poté se přidá k roztoku γ-hydroxybutyramid (930 mg; 9 mmol) a reakční směs se ochladí na 0 °C. Poté se přidá trifenylfosfin (4,18 g; 13,5 mmol) a DEAD (2,35 g; 13,5 mmol). Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě od 0 °C do teploty okolí. Po zahuštění se získaný zbytek čistí chromatografii na silikagelu (eluent dichlormethan/ethanol 40/1) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: terc-Butyl 2-[{4-[bis(terc-butoxykarbonyl)amino]-4-oxobutyl}(terc-butoxykarbonyl)amino]-lH-benzimidazol-l-karboxylát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupni e přípravy E, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny popsané ve stupni shora.

Příprava R

4-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]butanová kyselina

Očekávaný produkt se připraví podle postupu popsaném v přípravě N, s náhradou N-terc-butoxykarbonyl-l,3-propandiaminu s terc-butyl 4-aminobutanoátem a poté hydrolýzou postupem, popsaným ve stupni d přípravy A.

Příprava S

3-(1,4,5,6-T etrahydro-2-pyrimidinylamino)benzoová kyselina • · • · ·

Stupeň a: 3- {[Imino(methylsulfanyl)methylJamino}benzoová kyselina

Methyljodid (18 g; 127,4 mmol; 7,93 ml) se přidá při teplotě místnosti, pod atmosférou argonu, k roztoku 3-[(aminokarbothioyl)amino]benzoové kyseliny (25 g; 127,4 mmol) v 375 ml bezvodého tetrahydrofuranu a poté se reakční směs zahřívá na 75 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení a zahuštění se zbytek přenese do etheru a vzniklá sraženina se filtruje a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: 3-(l, 4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylamino)benzoová kyselina

Triethylamin (3,03 g; 30 mmol), 4-dimethylaminopyridin (420 mg; 3,4 mmol) a 1,3-diaminopropan (2,22 g; 30 mmol) se přidají k roztoku sloučeniny získané ve shora uvedeném stupni (10,1 g; 30 mmol) v 15 ml bezvodého dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá na 145 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs přenese do vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, znovu se rozpustí ve vodě a poté se okyselí 36% kyselinou chlorovodíkovou. Směs se koncentruje a získá se očekávaný produkt.

Příprava T

N-(4,5,6,7-Tetrahydro-3H-azepin-2-yl)aminopentanová kyselina

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupni a přípravy M, s tím, že se nahradí N-terc-butoxykarbonyl-l,3-propandiamin s 5-aminopentanovou kyselinou.

Příprava U terc-Butyl 2-[{5-[bis(terc-butoxykarbonyl)amino]-5-oxopentyl}(terc-butoxykarbonyl)amino]- lH-benzimidazol-1 -karboxylát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v přípravě G, s tím, že se nahradí ve stupni b γ-hydroxybutyramid s δ-hydroxypentanamidem.

• · · ·

Příprava V

5-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]pentanová kyselina

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v přípravě N, s tím, že se nahradí Nterc-butoxykarbonyl-l,3-propandiamin s terc-butyl 5-aminopentanoátem a poté následuje hydrolýza podle postupu popsaném ve stupni d přípravy A.

Příprava W terc-Butyl 2-(methylthio)-5,6-dihydro-l(4H)-pyrimidinkarboxylát

Triethylamin (3,92 g; 38,7 mmol; 5,54 ml) a poté BOC₂O (9,3 g; 42,57 mmol) se přidají při teplotě okolí a za míchání k roztoku hydrojodidu 2-methylthio-2-tetrahydropyrimidinu (10 g; 38,7 mmol) v 38 ml dichlormethanu. Míchání se udržuje po dobu 10 hodin. Reakční směs se poté odpaří do sucha a poté se přenese do pentanu. Odpařením filtrátu se získá produkt uvedený v názvu ve formě bezbarvého oleje.

Příprava X

Postupuje se jako v přípravě W, s tím, že se nahradí 2-methylthio-2-tetrahydropyrimidinjodhydrát s 2-methylthio-2-imidazoljodhydrátem.

Příprava Y

Di(terc-butyl)-5-methoxy-2-thioxo-1 H-benzimidazol-1,3 (2H)-dikarboxylát

NaH (60% v oleji) (5,55 g; 138 mmol) se přidá v malých dávkách při teplotě 10 °C a za míchání pod argonem k roztoku 2-metkapto-5-methoxybenzimidazolu (10 g; 55,5 mmol) v roztoku v 400 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se najednou přidá BOC₂O (26,64 g; 122 mmol). Míchání reakční směsi se poté provádí 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se zředí s methanolem, filtruje se přes Celit a zahustí se do sucha. Získaný zbytek se přenese do směsi 1/1 petrolether/izopropylether. Pevná látka, která se vysráží se odsaje a získá se produkt uvedený v názvu ve formě bílého prášku.

Příprava Z

Di(terc-butyl)-3-[(terc-butoxykarbonyl)(2-pyridylmethyl)amino]-propanoylimidodikarbonát

Stupeň a: 3-[(2-Pyridy lmethyl) amino propanamid

Akrylamid (3,29 g; 46,24 mmol) a triethylamin (0,468 g; 4,624 mmol; 662 μΐ) se přidají postupně při teplotě okolí a za míchání pod atmosférou argonu, k roztoku 2-(aminomethyl)pyridinu (5 g; 46,24 mmol; 4,77 ml) v 19 ml dimethylformamidu. Reakční směs se poté zahřeje na 40 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 72 hodin. Ke konci reakce se reakční směs koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent: CHiCb/EtOH/NHjOH 80/20/2) a získá se produkt uvedený v názvu ve formě žlutého oleje.

Stupeň b: terc-Butyl 3-amino-3-oxopropyl(2-pyri(fylmeíhyl)karbamát

BOC2O (18,5 g; 84,8 mmol) se přidá v jedné dávce ke sloučenině získané ve stupni a (7,6 g; 42,4 mmol) míchané při teplotě okolí v 50 ml terc-butanolu. Po 72 hodinovém míchání při teplotě okolí se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent: CH2Cl2/EtOH 95/5) a získá se produkt uvedený v názvu.

Stupeň c: Di(terc-butyl) 3-[(terc-butoxyluirbonyl)(2-pyridylmethyl)aminopropanoylimidodikarbonát

Postupuje se jako ve stupni e přípravy E, vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni b.

Příprava Ai terc-Butyl 2- {[ { 3 -[bis(terc-butoxykarbonyl)amino] -3 -oxopropyl} terc-butoxykarbonyl)amino] methyl} - lH-benzimidazol- 1-karboxylát • ·

Postupuje se jako v případě Z, s tím, že se nahradí 2-(aminomethyl)pyridin s 2-(aminomethyl)benzimidazolem.

Příprava A₂

4-(5,6,7,8-Tetrahydro[l,8]naftyridin-2-yl)butanová kyselina

Stupeň a: Ethyl-4-[l, 8Jnaftyridin-2-ylbutanoát

Roztok obsahující 2-aminonikotinaldehyd (0,7 g; 5,8 mmol), ethyl 5-oxohexanoát (1,83 g;

11,6 mmol; 1,85 ml), L-prolin (0,166 g; 1,45 mmol) a 50 ml EtOH se zahřívá na 90 °C za míchání po dobu 6 hodin. Reakční směs se poté zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent: EtOAc) a získá se produkt uvedený v názvu ve formě béžové pevné látky.

Stupeň b: Ethyl 4-(5,6,7,8-tetrahydro[l,8]naftyridin-2-yl)butanoál

Sloučenina získaná ve stupni a (0,57 g; 2,33 mmol) se rozpustí v 15 ml AcOEt a míchá se v atmosféře vodíku v přítomnosti 57 m Pd/C (10%) po dobu 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes Celit a zahustí se do sucha a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje.

Stupeň c: 4-(5,6,7,8-Tetrahydro[l, 8]naftyridin-2-yl)butanová kyselina

Ester získaný ve stupni b (0,36 g; 1,45 mmol) se rozpustí v 10 ml 6N HCI. Reakční směs se zahřívá na 55 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se poté zahustí a zbytek se přenese do AcOEt. Vzniklá sraženina, odpovídající produktu uvedeném v názvu se odsaje přes fritu a izoluje se ve formě žluté pevné látky.

Příprava A3

4-Oxo-4-(2-pyridylamino)butanová kyselina

2-Aminopyridin (5 g; 53,02 mmol) se rozpustí v 80 ml THF a zahřívá se na 80 °C po dobu 15 hodin v přítomnosti anhydridu kyseliny jantarové (5,3 g; 53,8 mmol) a katalytického množství Et₃N (0,7 ml). Bílá pevná látka, která se vysráží se odfiltruje sáním odpovídá produktu uvedeném v názvu.

Příprava A4

Postupuje se jako v přípravě Q, s tím, že se aminobenzimidazol nahradí s l,3-thiazol-2-ylaminem.

Přikladl terc-Butyl [7-({[5-(2-pyridylamino)pentyl]oxy}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]acetát

Stupeň a: terc-Butyl (7-hydroxymethyl-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl)acetát

Borohydrid sodný (1,1 g; 28,4 mol) se přidá v malých dávkách při teplotě 0 °C a za míchání k roztoku sloučeniny popsané v přípravě 1 (8,26 g; 28,4 mmol) v 1,61 směsi 1/1 methanol/dichlormethan. Směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C, reakční směs se zahustí, přenese se do dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se a získá se žádaný produkt.

Stupeň b: terc-Butyl (7-brommethyl-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl)acetát

Bromid uhličitý (9,05 g; 27,3 mmol) a poté trifenylfosfin (7,16 g; 27,3 mmol) rozpuštěný v 35 ml dichlormethanu se přidají k roztoku, míchanému při teplotě 0 °C, sloučeniny popsané ve stupni shora (7,5 g; 26 mmol) v 30 ml dichlorethanu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a poté se zahustí. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent petrolether/dichlormethan, 1/1) a získá se očekávaná sloučenina.

Stupeň c: terc-Butyl [7-({[5-(2-pyridylamino)pentyl]oxy}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-ylJacetát • · • ·

Sloučenina popsaná v přípravě I (484 mg; 2,68 mmol) se rozpustí ve 4 ml acetonitrilu a poté se přidá k roztoku, míchanému při teplotě okolí, sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni (940 mg; 2,68 mmol) ve 4 ml acetonitrilu uhličitan česný (873 mg; 2,68 mmol). Reakční směs se zahřívá na 40 °C po dobu 12 hodin. Nerozpustný materiál se odstraní filtrací a filtrát se zahustí a poté se čistí chromatografií na silikagelu (eluent petrolether/diethylether 1/1) a získá se očekávaný produkt.

Příklad 2

Hydrochlorid [7-({[5-(2-pyridylamino)pentyl]oxy}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl] octové kyseliny

Sloučenina popsaná v příkladu 1 (315 mg; 0,65 mmol) se zředí s 8 ml dichlormethanu a míchá se při teplotě okolí. Přidá se 16 ml etherového roztoku HCl (4N). Reakční směs se míchá, dokud nezreaguje veškerý výchozí materiál (stanoveno TLC, eluent dichlormethan/ethanol 95/5). Ke konci reakce se přidá k reakční směsi 50 ml petroletheru a směs se míchá několik hodin. Supernatant se odstraní a guma se promyje třikrát s pentanem. Guma se poté přenese do vody a promyje se s dichlormethanem. Vodná fáze se poté lyofilizuje a získaný prášek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan/ethanol/kyselina octová, 98/2/0,7) a získá se žádaný produkt uvedený v názvu.

Elementární mikroanalýza:	C24H30N2O9. HCl
	C	H	N
% vypočteno	66,88	7,25	6,50
% nalezeno	66,77	7,22	7,15

Příklad 3 terc-Butyl [7-({[4-(2-pyridylamino)butyl]oxy}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 1, s tím, že se ve stupni c nahradí produkt popsaný v přípravě I s produktem popsaným v přípravě J.

Příklad 4

Hydrochlorid [7-({[4-(2-pyridylamino)butyl]oxy}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl] octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 2, s tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina popsaná v příkladu 3.

Elementární mikroanalýza:	C23H28N2O3. HCI (0,8 mol)
	C	H	N
% vypočteno	67,43	7,09	6,84
% nalezeno	67,53	6,92	6,88

Příklad 5 terc-Butyl [7-({[3-(2-pyridylamino)propyl]oxy}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 1, s tím, že se ve stupni c nahradí produkt popsaný v přípravě I s produktem popsaným v přípravě K.

Příklad 6

Hydrochlorid [7-({[3-(2-pyridylamino)propyl]oxy}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 2, s tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina popsaná v příkladu 5.

Elementární mikroanalýza:	C₂2H₂₆N2O3. HCI (1,3 mol)
	C	H	N
% vypočteno	63,84	6,65	6,77
% nalezeno	63,81	6,66	6,78

Příklad 7

Hydrochlorid { 7-[( { 3 -[(2-pyridylamino)methyl]benzyl} oxy)methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo [a] cyklohepten-5-yl} octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladech 1 a 2, s tím, že se nahradí ve stupni c příkladu 1 produkt popsaný v přípravě I produktem popsaným v přípravě L.

Elementární mikroanalýza:	C₂₇H₂₈N₂O₃. HC1 (1,2 mol)
	C	H	N	Cl
% vypočteno	68,66	6,23	5,93	9,0
% nalezeno	68,51	6,04	6,11	7,73
Hmotnostní spektrum (ESI):	M+H¹⁺	= 429

Příklad8

Trifluoracetát [7-(2-oxo-2-{[3-(2-pyridylamino)propyl]amino}ethyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Stupeň a: [5-(2-terc-Butoxy-2-oxoethyl)-5,6-dihydro-7H-bertzo[a]cyklohepten-5-ylidenjoctová kyselina

Sloučenina popsaná v přípravě 2 (3 g; 8,76 mmol) se intenzivně míchá v 6,4 ml směsi 1/1 dioxan/voda. Přidá se hydroxid lithný (0,368 g; 8,76 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení se reakční směs extrahuje jednou s diethyletherem. Vodná fáze se zpracuje s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje se s dichlormethanem. Organické fáze se spojí a po zahuštění se získá očekávaná sloučenina.

Stupeň b: terc-Butyl [7-(2-oxo-2- {[3-(2-pyridylamino)propylJamino}ethyl)-5H-benzo[a/cyklohepten-5-ylJacetát

K roztoku sloučeniny popsané ve stupni shora (1 g; 3,82 mmol) v 25 ml bezvodého dimethylformamidu se postupně přidá při teplotě okolí produkt popsaný v přípravě A (0,856 g; 3,82 mmol), monohydrát hydroxybenzotriazolu (0,516 g; 3,82 mmol), diizopropylamin (2,06 g; 15,9 mmol; 2,77 ml) a konečně hydrochlorid N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropylkarbodiimidu (0,732 g; 3,82 mmol) a reakční směs se míchá 24 hodin. Po zahuštění se zbytek přenese do dichlormethanu a promyje se roztokem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí se chromatografii na silikagelu (eluent dichlormethan/ethanol 40/1) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: Trifluoracetát [7-(2-oxo-2- {[3-(2-pyri(fylamino)propylJamino}ethyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Sloučenina popsaná ve stupni shora (190 mg; 0,43 mmol) se míchá v 8 ml dichlormethanu při teplotě okolí. Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (979 mg; 8,59 mmol; 660 μΐ) a míchání pokračuje po dobu 24 hodin. Reakční směs se zředí směsí dimethyletheru a pentanu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se s pentanem a získá se produkt uvedený v názvu

Elementární mikroanalýza:	C₂₃H₂₅N₃O₃. C₂HF₃O₂ (1,3 mol)
	C	H	N
% vypočteno	56,97	4,91	7,79
% nalezeno	56,82	4,87	7,60

Příklad 9

Trifluoracetát [7-(2-oxo-2-{ [4-(2-pyridylamino)butyl]amino}ethyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, s tím, že se ve stupni b nahradí sloučenina přípravy A se sloučeninou popsanou v přípravě B.

Elementární mikroanalýza:	C₂₄H₂₇N₃O₃. C₂HF₃O₂ (1,3 mol)
	C	H	N
% vypočteno	57,7	5,15	7,59
% nalezeno	57,36	4,99	7,57

Příklad 10

Trifluoracetát [7-(2-oxo-2-{[2-(2-pyridylamino)ethyl]amino}ethyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, s tím, že se ve stupni b nahradí sloučenina přípravy A se sloučeninou popsanou v přípravě C.

Elementární mikroanalýza:	C22H23N3O3. C2HF3O2 (1,1 mol)
	C	H	N
% vypočteno	57,80	4,84	8,36
% nalezeno	57,41	4,89	8,25

Příklad 11

Trifluoracetát {7-[2-oxo-2-({3-[(2-pyridylamino)methyl]benzyl}amino)ethyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, s tím, že se ve stupni b nahradí sloučenina přípravy A se sloučeninou popsanou v přípravě D.

Elementární mikroanalýza:	C28H27N3O3. C2HF3O2
	C	H	N
% vypočteno	59,61	4,61	6,73
% nalezeno	59,75	5,12	6,29

Příklad 12

Trifluoracetát [7-(2-oxo-2-{[3-(N1 -4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-2-yl)propyl]amino}ethyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, s tím, že se ve stupni b nahradí sloučenina přípravy A se sloučeninou popsanou v přípravě M.

Příklad 13

Trifluoracetát [7-(2-οχο-2- {[3-(4,5 -dihydro-1 H-imidazol-2-yl)propyl]amino } ethyl)-5H-benzo [a] cyklohepten-5 -yl] octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, s tím, že se ve stupni b nahradí sloučenina přípravy A se sloučeninou popsanou v přípravě N.

Příklad 14

Trifluoracetát { 7-[2-oxo-2-({ 3 -[(4,5-dihydro- lH-imidazol-2-ylamino)methyl]benzyl} amino)ethyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, s tím, že se ve stupni b nahradí sloučenina přípravy A se sloučeninou popsanou v přípravě O.

Příklad 15

Hydrochlorid [7-({[4-(2-pyridylamino)butanoyl]amino}methyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Stupeň a: terc-Butyl [7-(hydroxymethyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-ylJacetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 4, stupně a, s tím, že se nahradí sloučenina popsaná v přípravě 1 s produktem popsaným v přípravě 4.

Stupeň b: terc-Butyl {7-[(l, 3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)methyl]-5H-benzo[a/· cyklohepten-5-yl}acetát

Ftalimid (1,67 g; 11,3 mmol), trifenylfosfin (2,98 g; 11,3 mmol) a DEAD (1,97 g; 11,3 mmol) se přidají postupně k roztoku, ochlazenému na 0 °C, sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni (2,5 g; 8,7 mmol) v 12 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě od 0 °C do teploty okolí 5 hodin. Po zahuštění se zbytek čistí chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan) a získá se žádaný produkt.

« » · «ι*

Stupeň c: terc-Butyl (7-aminomethyl-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl)acetát

Sloučenina popsaná ve stupni shora (5,72 g; 13,8 mmol) se zředí s 60 ml dichlormethanu. Potom se přidá hydrazinmonohydrát (2,07 g; 41,3 mmol) rozpuštěný v 60 ml methanolu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se zahustí. Zbytek se přenese do etheru a promyje se vodným 5% roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí se chromatografii na silikagelu (eluent: dichlormethan/ethanol/hydroxid amonný, 95/5/0,5) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň d: terc-Butyl {7-[({4-[(terc-butoxykarbonyl)(2-pyridyl)aminoJbutanoylJamino)methylJ-5H-benzo[a]cyklohepten-5-ylJacetát

Roztok sloučeniny popsané v přípravě F (1,26 g; 2,63 mmol) v 5 ml dichlormethanu se přidá po kapkách k roztoku sloučeniny popsané ve stupni shora (500 mg; 1,76 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Po zahuštění se získaný zbytek čistí chromatografii na silikagelu (eluent: petrolether/diethylether ’Λ) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň e: Hydrochlorid J7-({[4-(2-pyridylamino)butanoyl]amino}methyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni c, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny popsané ve stupni shora a s náhradou kyseliny trifluoroctové etherovým roztokem HCI.

Elementární mikroanalýza:	C₂3H₂₅N₃O₃. HCI
	C	H	N	Cl
% vypočteno	64,01	6,10	9,74	9,04
% nalezeno	63,67	6,02	9,43	8,42

Příklad 16 « · « • <

Trifluoracetát [7-({[5-(2-pyridylamino)pentanoyl]amino}methyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se připraví podle postupu popsaném v příkladu 15 s tím, že se nahradí ve stupni d produkt přípravy F s produktem přípravy G.

Příklad 17

Trifluoracetát [7-({[4-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni b, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny c příkladu 15 a s náhradou produktu přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě P a následným odstraněním chránící skupiny podle stupně c příkladu 8.

Příklad 18

Trifluoracetát [7-({[5-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-ylamino)pentanoyl]amino}methyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni b, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny c příkladu 15 a s náhradou produktu přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě T a následným odstraněním chránící skupiny podle stupně c příkladu 8.

Příklad 19

Trifluoracetát [7-({ [4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino)butanoyl]amino } methyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni b, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny c příkladu 15 a s náhradou produktu přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě R a následným odstraněním chránící skupiny podle stupně c příkladu 8.

• * • · • · ·

Příklad 20

Trifluoracetát [7-({ [5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)pentanoyl]amino}methyl)-5H-benzo [a]cyklohepten-5 -yl] octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni b, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny c příkladu 15 a s náhradou produktu přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě V a následným odstraněním chránící skupiny podle stupně c příkladu 8.

Příklad 21

Hydrochlorid [7-({4-[(lH-benzimidazol-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 15, s tím, že se nahradí ve stupni d produkt přípravy F s produktem přípravy Q.

Elementární mikroanalýza:	C₂5H₂₆N₄O3. HCI
	C	H	N	Cl
% vypočteno	64,30	5,83	12,00	7,59
% nalezeno	64,34	5,81	11,90	7,38

Příklad 22

Trifluoracetát [7-({[5-[(lH-benzimidazol-2-ylamino)pentanoyl]amino}methyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 15, s tím, že se nahradí ve stupni d produkt přípravy F s produktem přípravy U.

Příklad 23

Trifluoracetát [7-({[3-(2-pyridylamino)propanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a] cyklohepten-5-yl] octové kyseliny

Stupeň a: terc-Butyl {7-[(l, 3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl}acetát

Ftalimid draselný (2 g; 11,38 mmol) se přidá při teplotě okolí k roztoku sloučeniny popsané ve stupni b příkladu 1 (2 g; 5,69 mmol) v 15 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 24 hodin, poté se zředí s 250 ml dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po extrakci se organická fáze suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí se chromatografii na silikagelu (eluent: toluen/ethylacetát, 95/5) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: terc-Butyl [7-(aminomethyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]acetát

Sloučenina popsaná ve stupni shora (1,45 g; 3,47 mmol) se zředí pod atmosférou argonu s 35 ml dichlormethanu. Poté se přidá po kapkách monohydrát hydrazinu (520 mg; 10,41 mmol;

510 μΐ), rozpuštěný v 35 ml methanolu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se přenese do ethyletheru a promyje se vodným 5% roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí se chromatografii na silikagelu (eluent:

dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 95/5/0,5) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: terc-Butyl {7-[({3-[(terc-butoxykarbonyl)(2-pyridyl)aminopropanoyl/amino)methyl[6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl}acetát

Roztok sloučeniny připravené v přípravě E (260 mg; 0,56 mmol) v 3 ml dichlormethanu se přidá po kapkách k roztoku sloučeniny popsané ve stupni shora (160 mg; 0,53 mmol) v 1 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Po zahuštění se získaný zbytek čistí chromatografii na silikagelu (eluent petrolether/diethylether ’Λ) a získá se produkt uvedený v názvu.

Stupeň d: Trifluoracetát [7-({[3-(2-pyridylamino)propanoyl]amino/methylJ-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl/octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni c, za použití sloučeniny popsané ve stupni shora jako výchozího materiálu.

Elementární mikroanalýza:	C22H25N3O3 . C2HF3O2
	C	H	N
% vypočteno	58,41	5,31	8,51
% nalezeno	58,45	5,31	8,24

Příklad 24

Hydrochlorid [7-({[4-(2-pyridylamino)butanoyl]amino}methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 23, s tím, že se nahradí ve stupni c sloučenina popsaná v přípravě E se sloučeninou popsanou v přípravě Fas tím, že se nahradí ve stupni d trifluoroctová kyselina s etherovým roztokem HCl. Chirálním rozštěpením na HPLC (eluent: n-heptan/EtOH/Et3N 750/250/1) na chirální fázi Whelk 01 se získají 2 enantiomery.

24a) (+) Elementární mikroanalýza: C23H27N3O3. 1,5HC1

	C	H	N	Cl
% vypočteno	61,63	6,42	9,38	11,86
% nalezeno	61,60	6,33	9,23	11,04
24b) (-) Elementární mikroanalýza:	C23H27N3O3.
	C	H	N	Cl
% vypočteno	64,25	6,56	9,77	8,25
% nalezeno	64,14	6,17	9,55	9,18

Příklad 25

Hydrochlorid [7-({[5-(2-pyridylamino)pentanoyl]amino}methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl} octové kyseliny • * · · ······ ···»··

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 23, s tím, že se nahradí ve stupni c sloučenina popsaná v přípravě E se sloučeninou popsanou v přípravě G a s tím, že se nahradí ve stupni d trifluoroctová kyselina etherovým roztokem HCI.

Elementární mikroanalýza:	C24H29N3O3.2HC1
	C	H	N	Cl
% vypočteno	60,00	6,50	8,75	14,76
% nalezeno	59,68	6,51	8,61	14,15

Příklad 26 terc-Butyl {7-[((3-[(2-pyridylamino)methyl)benzoyl}amino)methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl} acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 23, stupni a, b a c, s tím, že se nahradí ve stupni c sloučenina popsaná v přípravě E sloučeninou popsanou v přípravě H.

Příklad 27

Trifluoracetát {7-[({3-[(2-pyridylamino)methyl]benzoyl}amino)methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl}octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni c, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny popsané v příkladu 26. Elementární mikroanalýza: C27H27N3O3. C2HF3O2 (1,3 mol)

	C	H	N
% vypočteno	60,28	4,85	7,13
% nalezeno	61,53	5,07	7,15

Příklad 28

Hydrochlorid [7-({[4-(lH-benzoimidazol-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo [a] cyklohepten-5 -yl] octové kyseliny • · .:.

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 23, s tím, že se nahradí ve stupni c sloučenina popsaná v přípravě E sloučeninou popsanou v přípravě Q a s tím, že se nahradí ve stupni d trifluoroctová kyselina etherovým roztokem HC1.

Elementární mikroanalýza:	C₂₅H₂₈N₄O₃. HC1
	C	H	N	Cl
% vypočteno	64,03	6,23	11,95	7,56
% nalezeno	63,66	6,29	11,82	7,72

Příklad 29 terc-Butyl [7-({[4-(Nl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl}acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupni b příkladu 8, s tím, že se nahradí sloučenina popsaná v přípravě A sloučeninou přípravy Pas tím, že se nahradí sloučenina stupně a sloučeninou stupně b příkladu 23.

Příklad 30

Hydrochlorid [7-({[4-(Nl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl}octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 29 a s tím, že se nahradí kyselina trifluoroctová etherovým roztokem HC1.

Příklad 31 terc-Butyl [7-( {[4-(4,5 -dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino)butanoyl]amino } methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo [a] cyklohepten-5 -yl} acetát

Sloučenina přípravy X (9,66 mmol) a poté Et₃N (1,14 g; 11,27 mmol; 1,61 ml) se přidají postupně při teplotě okolí a za míchání k roztoku sloučeniny získané v přípravě 5 (0,6 g; 1,61 • · mmol) v 9 ml CH2CI2. Reakční směs se poté zahřívá na teplotu 32 °C po dobu 72 hodin. Poté se teplota reakční směsi vrátí na teplotu okolí, reakční směs se hydrolyzuje a extrahuje se dichlormethanem. Po zahuštění organické fáze se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu (eluent: C^CE/EtOH/NEUOH 98/2/0,2) a získá se produkt uvedený v názvu.

Příklad 32

Hydrochlorid [7-( {[4-(4,5 -dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino)butanoyl] amino } methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl}octové kyseliny

Postupuje se jako ve stupni d příkladu 23, za použití etherové HCl místo kyseliny trifluoroctové.

Elementární mikroanalýza:	C21H28N4O3.	1,25 HCl Cl
	C	H	N
% vypočteno	54,75	7,40	12,17	9,69
% nalezeno	55,80	6,87	12,04	9,27

Příklad 33 terc-Butyl { 7[({ 3-[( 1,4,5,6,7-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)methyl)benzoyl} amino)methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl}acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni b, s tím, že se nahradí sloučenina popsaná v přípravě A sloučeninou přípravy S.

Příklad 34

Trifluoracetát {7[({3-[(1,4,5,6,7-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)methyl)benzoyl}amino)methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl}octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 33.

• ·

Příklad 35 terc-Butyl [2-oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(2-pyridylamino)propyl]amino}ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepin-1 -yl] acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, s tím, že se použije jako výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3.

Příklad 36

Trifluoracetát [2-oxo-3 -(2-oxo-2- {[3 -(2-pyridylamino)propyl]amino } ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3 -benzazepin-1 -yl] octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 35.

Příklad 37 terc-Butyl [2-oxo-3-(2-oxo-2-{[4-(2-pyridylamino)butyl]amino}ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3 -benzazepin-1 -yl] acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v přikladu 8, s tím, že se použije jako výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3 a s tím, že se nahradí ve stupni b produkt přípravy A produktem popsaným v přípravě B.

Příklad 38

Trifluoracetát [2-oxo-3 -(2-oxo-2- {[4-(2-pyridyIamino)butyl]amino } ethyl)-2,3,4,5 -tetrahydro-lH-3-benzazepin-l-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 37.

• · · ·

Příklad 39 terc-Butyl [2-oxo-3 -(2-oxo-2- {[2-(2-pyridylamino)ethyl] amino } ethyl)-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-3-benzazepin-1 -yl] acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, s tím, že se použije jako výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3 a s tím, že se nahradí ve stupni b produkt přípravy A produktem popsaným v přípravě C.

Příklad 40

Trifluoracetát [2-oxo-3 -(2-oxo-2- {[2-(2-pyridylamino)ethyl] amino } ethyl)-2,3,4,5 -tetrahydro- 1H-3 -benzazepin-1 -yl] octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 39.

Příklad 41 terc-Butyl { 2-oxo-3 -[2-oxo-2-({ 3 -[(2-pyridylamino)methyl]benzyl} amino } ethyl)-2,3,4,5 -tetrahydro- 1H-3 -benzazepin-1 -yl]acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, s tím, že se použije jako výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3 a s tím, že se nahradí ve stupni b produkt přípravy A produktem popsaným v přípravě D.

Příklad 42

Trifluoracetát {2-oxo-3-[2-oxo-2-({3-[(2-pyridylamino)methyl]benzyl}amino)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepin-1 -yl} octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 41.

• * · ·

Příklad 43 terc-Butyl [2-oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(Nl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-2-yl)propyl]amino}ethyl)-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-3 -benzazepin-1 -yljacetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, s tím, že se použije jako výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3 a s tím, že se nahradí ve stupni b produkt přípravy A produktem popsaným v přípravě M.

Příklad 44

Trifluoracetát [2-oxo-3 -(2-oxo-2- {[3 -(Ν 1 -4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-2-yl)propyl]amino } ethyl)-2,3,4,5 -tetrahydro- 1H-3 -benzazepin-1 -yl] octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 43.

Příklad 45 terc-Butyl [2-oxo-3 -(2-oxo-2- {[3 -(4,5 -dihydro-1 H-imídazol-2-yl)propyl]amino } ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3 -benzazepin-1 -yljacetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, s tím, že se použije jako výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3 a s tím, že se nahradí ve stupni b produkt přípravy A produktem popsaným v přípravě N.

Příklad 46

Trifluoracetát [2-oxo-3 -(2-oxo-2- {[3 -(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)propyl] amino } ethyl)-2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-3 -benzazepin-1 -yl] octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 45.

Příklad 47 terc-Butyl {2-oxo-3-[2-oxo-2-({3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)methyl]benzyl}amino)ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepin-1 -yl] acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, s tím, že se použije jako výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3 a s tím, že se nahradí ve stupni b produkt přípravy A produktem popsaným v přípravě O.

Příklad 48

Trifluoracetát { 2-oxo-3 - [2-oxo-2-( { 3 -[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino)methyl]benzyl} amino)ethyl] -2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-3 -benzazepin-1 -yl]acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 47.

Příklad 49 terc-Butyl [7-({ [4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo [a] cyklohepten-5 -yl] acetát

Sloučenina přípravy W (2,22 g; 9,66 mmol) a poté Et3N (1,14 g; 11,27 mmol; 1,61 ml) se přidají postupně a za míchání při teplotě okolí k roztoku sloučeniny získané v přípravě 5 (0,6 g; 1,61 mmol) v 9 ml CH2CI2. Reakční směs se zahřívá na teplotu 35 °C po dobu 72 hodin. Poté se teplota reakční směsi vrátí na teplotu okolí a reakční směs se hydrolyzuje a extrahuje se s dichlormethanem. Po zahuštění organické fáze se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu (eluent: C^CE/EtOH/NtEOH 98/2/0,2) a získá se očekávaný produkt ve formě bělavé pěny.

• ·

Příklad 50

Hydrochlorid [7-( {[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)butanoyl] amino} methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Postupuje se jako ve stupni d příkladu 23, za použití etherové HCI místo kyseliny trifluoroctové.

Elementární mikroanalýza:	C22H30N4O3 .	HCI Cl
	C	H	N
% vypočteno	60,75	7,18	12,88	8,15
% nalezeno	61,02	7,07	12,65	8,38

Příklad 51 terc-Butyl { 7- [({ 4-[(5-methoxy-1 H-benzimidazol-2-yl)amino]butanoyl} amino)methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Za míchání pod atmosférou argonu se při teplotě -78 °C přidá postupně sloučenina přípravy Y (1,274 g; 33,5 mmol), triethylamin (0,814 g; 8,05 mmol; 1,15 ml) a HgCh (0,914 g; 3,36 mmol) k roztoku sloučeniny popsané v přípravě 5 (0,6 g; 16,1 mmol) v 10 ml CH2CI2. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě -78 °C a poté se filtruje přes Celit, promyje se nasyceným vodným roztokem NaCl a extrahuje se dichlormethanem. Po sušení a zahuštění organické fáze se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu (eluent:

CHzCU/EtOH/NHúOH 98/2/0,2) a získá se žádaná sloučenina ve formě béžové pěny.

Příklad 52

Hydrochlorid {7-[({4-[(5-methoxy-lH-benzimidazol-2-yl)amino]butanoyl}amino)methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Elementární mikroanalýza: C26H30N4O3 . HCI ·· • ·

	C	H	N	Cl
% vypočteno	62,58	6,29	11,23	7,10
% nalezeno	61,96	6,09	11,03	7,69

Příklad 53 terc-Butyl { 7-[( { 3 - [(2-pyridylmethyl)amino]propanoyl} amino)methyl] -6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Postupuje se jako ve stupni c příkladu 23, s tím, že se nahradí sloučenina získaná v přípravě E sloučeninou získanou v přípravě Z.

Příklad 54

Hydrochlorid { 7-[( { 3 -[(2-pyridylmethyl)amino] propanoyl} amino)methyl] -6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Postupuje se jako ve stupni c příkladu 8, vycházeje ze sloučeniny získané v příkladu 53.

Příklad 55 terc-Butyl { 7-[({ 3 -[(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)amino]propanoyl} amino)methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]acetát

Postupuje se jako ve stupni c příkladu 23, s tím, že se nahradí sloučenina získaná v přípravě E sloučeninou získanou v přípravě Al.

Příklad 56

Hydrochlorid {7-[({3-[(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)amino]propanoyl}amino)methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny « · < « * « ·

«. · « » «

Postupuje se jako ve stupni d příkladu 23, vycházeje ze sloučeniny získané v příkladu 55, s tím, že se nahradí kyselina trifluoroctová etherovou HCI.

Elementární mikroanalýza:	C₂5H₂8N4O₃ .	2HC1 Cl
	C	H	N
% vypočteno	59,41	5,98	11,08	14,03
% nalezeno	59,64	5,93	10,95	14,27

Příklad 57 terc-Butyl [7-( {[4-(5,6,7,8-tetrahydro [ 1,8]naftyridin-2-yl)butanoyl]amino } methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]acetát

Postupuje se jako ve stupni b příkladu 8, vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni b příkladu 23 a sloučeniny získané v přípravě A₂.

Příklad 58

Hydrochlorid [7-({ [4-(5,6,7,8-tetrahydro[l,8]naftyridin-2-yl)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Sloučenina získaná v příkladu 57 se rozpustí ve směsi CH₂Cl₂/etherová HCI a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Získaná sraženina se odfiltruje sáním a získá se produkt uvedený v názvu.

Elementární mikroanalýza:	C₂6H₃iN₃O₃.	1,2HC1 Cl
	C	H	N
% vypočteno	65,42	6,81	8,81	8,91
% nalezeno	64,93	6,40	8,76	7,83

Příklad 59 terc-Butyl [7-({ [4-oxo-4-(2-pyridylamino)butanoyl]amino}methyl-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]acetát

Sloučenina získaná v přípravě A₃ (0,2 g; 1,12 mmol), diizopropylethylamin (0,724 g; 5,6 mmol; 0,97 ml), HOBT (1,34 mmol) a nakonec EDC (0,257 g; 1,34 mmol) se přidají postupně při teplotě okolí a za míchání k roztoku sloučeniny získané ve stupni b příkladu 23 (0,322 g; 1,12 mmol) v 25 ml CH2CI2. Reakční směs se míchá 10 hodin při teplotě okolí a poté se zahustí do sucha, přenese se do ethylacetátu, promyje se nasyceným vodným roztokem NH4CI a extrahuje se ethylacetátem. Po sušení a zahuštění organické báze se získaný zbytek čistí chromatografii na silikagelu (eluent: CILCh/MeOH 98/2) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě viskózního oleje.

Příklad 60

Hydrochlorid [7-({[4-oxo-4-(2-pyridylamino)butanoyl]amino}methyl-6,9-dihydro-5H-benzo[a] cyklohepten-5 -yl] octové kyseliny

Sloučenina získaná v příkladu 59 se rozpustí v 10 ml CH2CI2 a míchá se v přítomnosti etherové HC1 při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Získaná sraženina se odfiltruje odsátím a získá se produkt uvedený v názvu ve formě bílého prášku.

Příklad 61 terc-Butyl [7-( {[4-( 1,3 -thiazol-2-ylamino)butanoyl]amino } methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklopenten-5-yl}acetát

Postupuje se jako v příkladu 23, stupni c, s tím, že se nahradí sloučenina získaná v přípravě E sloučeninou získanou v přípravě A4.

Příklad 62

Hydrochlorid [7-({[4-(l,3-thiazol-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklopenten-5-yl} octové kyseliny

Postupuje se jako ve stupni d příkladu 23, vycházeje ze sloučeniny získané v příkladu 61, s tím, že se nahradí kyselina trifluoroctová etherovou HC1.

Elementární mikroanaiýza:	C₂iH₂₅N₃O₃S . HCI
	C	H	N	S
% vypočteno	56,90	5,97	9,48	7,23
% nalezeno	56,85	5,90	9,26	7,13

Cl

9,60

9,19

Příklad 63

Methyl [4-( {[4-(2-pyridylamino)butanoyl] amino } methyl)-2,3 -dihydro- 1H-1 -benzazepin-2-yl]acetát

Produkt uvedený v názvu se získá postupem popsaným ve stupních c a d příkladu 23, s tím, že se nahradí sloučenina popsaná v přípravě E sloučeninou popsanou v přípravě Fas tím, že se nahradí sloučenina stupně b sloučeninou získanou v přípravě 6 a poté hydrolýzou NBoc v etherové HCI místo kyselinou trifluoroctovou ve stupni d.

Příklad 64 [4-({ [4-(2-Pyridylamino)butanoyl]amino } methyl)-2,3 -dihydro- 1H-1 -benzazepin-2-yl]octová kyselina

Sloučenina získaná v příkladu 63 se podrobí hydrolýzním podmínkám LiOH/dioxan/H₂O a poté HCI (IN) popsaným ve stupni a příkladu 8.

Příklad 65

Methyl [4-( {[4-(4,5 -dihydro- lH-imidazol-2-ylamino)butanoyl]amino } methyl)-2,3 -dihydro- 1H- l-benzazepin-2-yl]acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaném ve stupních c a d příkladu 23, s tím, že se nahradí sloučenina popsaná v přípravě E sloučeninou přípravy Q a výchozí sloučenina stupně d sloučeninou získanou v přípravě 6 a poté následuje hydrolýza NBoc v prostředí etherové HCI místo kyseliny trifluoroctové ve stupni d.

• · • · ·

Příklad 66 [4-( {[4-(4,5 -Dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino)butanoyl] amino } methyl)-2,3 -dihydro-1 Η-1 -benzazepin-2-yl]octová kyselina

Produkt uvedený v názvu se získá tak, že se sloučenina příkladu 65 podrobí hydrolýzním podmínkám LiOH/dioxan/H₂O a poté HC1 (IN) popsaným ve stupni a příkladu 8.

Farmakologické studie

Příklad A

Měření in vitro aktivity k α_νβ₃ a a_v3s receptorům vitronektinu a αιη,β3 receptoru fibrinogenu

Integriny čištěné afmitní chromatografií pocházející z lidské placenty (a_vp3 a α_νβδ) se zředí na koncentraci 500 ng/ml v Tris pufru obsahujícím 2mM CaCl₂ a 1 mM MgCl₂ a MnCl₂, pH 7,5 (vazebný pufr) a poté se přenesou do 96-jamkových ploten Coster po dobu 1 hodiny při teplotě okolí v množství 100 μΐ na jamku, aby došlo k jejich adsorpci. Po promytí a blokování nespecifických přilnavých míst s hovězím sérum albuminem se adsorbované integriny inkubují ve vazebném pufru obsahujícím 0,1 % albuminu v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovaných sloučenin, s vitronektinem (50 ng na jamku) nebo fibrinogenem (1 pg na jamku) označeném s biotinem. Po promytí jamek se množství vitronektinu vázaného k α_νβ3 a α_νβ5 integrinům nebo množství fibrinogenu vázaného k integrinu αιη,β₃ stanoví nepřímo porovnáním s protilátkou namířenou vůči biotinu a kopulovanou s alkalickou fosfatázou, což umožňuje detekci kolorimetrickou reakcí při 405 nm s p-nitrofenylfosfátem. Poté je stanovena koncentrace sloučeniny způsobující 50% inhibicí vazby biotinylového ligandu k integrinu (IC₅₀).

Test na přilnavost buněk závislé na α_νβ3 a a^s-integrinu

Výsledky: Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mají IC50 v řádu nanomolů pro receptory α_νβ₃ a a_vps a v řádu mikromolů řady pro destičkový integrin απβ3.

Příklad B

Ke studiu přilnavosti buněk závislé na a_vP3-integrinu se použijí endotheliální buňky z umbilikální vény lidské placenty. Buňky se použijí v prvotní kultuře nebo v linii získané po imortalizaci transfekcí s antigenem SV40 T (Biol. Cell, 1991, 73, 7-14, J. Cell Physiol. 1993, 157, 41-51). Pro stanovení přilnavosti buněk závislé na integrinu a_vPs se použije lidský karcinom vaječníků řady IGR0V1.

Lidský vitronektin se zředí ve fosfátovém pufru na finální koncentraci 5 pg/ ml a přenese se do 60-jamkové plotny Terasaki na 90 minut při 37 °C v množství 10 μΐ na jamku, aby došlo k adsorpci. Po promytí a blokování nespecifických přilnavých míst s hovězím sérum albuminem se buňky přenesou ve formě suspenze do jamek. Buňky byly předtím regenerovány trypsinací v kulturním médiu RPMI bez séra obsahujícího 0,5 % hovězího sérum albuminu a byly předem inkubovány 30 minut na ledu s testovanými sloučeninami. Po přilnutí při 37 °C v Terasakiho plotně po 20 minutách (endotheliální buňky) nebo 1 hodině (linie IGROV1) se buňky promyjí. Buňky, které přilnuly se fixují s formaldehydem, obarví se krystalickou violetí a stanoví se zobrazovací analýzou přes veškeré jamky. Vypočte se koncentrace sloučeniny vedoucí k 50% inhibici adheze buněk k vitronektinu (IC50).

Výsledky: Sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivity (IC50) v řádu desítek nM a některé stovek nM pro adhezi závislou na a_vp3 a α_νβ5.

PříkladC

Test na srážení destiček

Odebere se krev ze žíly lidských dárců, kteří nepoužili aspirin po dobu předchozích 15 dnů a smísí se s roztokem 3,8% citrátu sodného (jeden objem na devět objemů krve). Vzorky krve se odstřeďují po dobu 15 minut při 160 g. Sepere se PRP (plasma bohatá na destičky) a destičky se spočítají. PPP (plasma s malým obsahem destiček) se poté získá odstředěním zbývající krve po dobu 15 minut při 3000 g. Vzorky se testují na 4-kanálovém agregometru, přičemž se použije PPP jako slepý pokus (100% transmise). Do každé mikrozkumavky se zavede 250 μΐ PRP (0% transmise). Agregace se indukuje 10 μΜ ADP (2,5 μΐ na zkumavku) a získá se agregační křivka (% transmise v závislosti na čase). Poté se přidají k PRP produkty, • · · ·

které se mají testovat (2,5 μΐ) v různých koncentracích tri minuty před přidáním agregačního činidla. Výsledky se vyjádří jako procento inhibice agregace destiček.

Výsledky: Sloučeniny podle vynálezu nevykazují účinek na agregaci destiček v dávkách do 100 μΜ.

Příklad D

Test na endotheliální buněčnou proliferaci

Endotheliální buňky z umbilikální žíly lidské placenty se použijí v primární kultivaci a očkují se do 96-jamkových kultivačních ploten. Po 24 hodinách předběžné kultivace v úplném kultivačním médiu obsahující zárodečné telecí sérum se umístí buňky společně se sloučeninami do stejného média na 96 hodin. Buňky se spočítají nepřímou kolorimetrickou metodou. Poté se vypočítá koncentrace sloučeniny, vedoucí k 50% inhibici proliferace (IC50).

Výsledky: Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu vykazují IC50 pro endotheliální buňky v řádu 10 až 100 nM.

Farmaceutický prostředek

Formulace pro přípravu 1000 tablet, přičemž každá obsahuje dávku 10 mg.

sloučenina příkladu 24.......................................................10 g hydroxypropylcelulóza........................................................2 g pšeničný škrob....................................................................10 g laktóza................................................................................100 g stearát hořečnatý....................................................................3 g mastek....................................................................................3 g

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I:

kde:

G znamená fenylovou skupinu nebo aromatickou nebo částečně nenasycenou heterocyklickou skupinu, která má 6 kruhových členů obsahující 1 nebo 2 hetéroatomy vybrané z dusíku a kyslíku, nesubstituovanou nebo substituovanou Ri, R2, R3 a/nebo R4,

Gi a G2 nezávisle znamenají atom uhlíku nebo dusíku,

-Ti- znamená skupinu vybranou z -CH2-CH2-, -CH=CH- a =CH-CH₂-, a pak -T₂- znamená vazbu nebo -Ti- znamená skupinu vybranou z -CH₂- a =CH-, a pak -T2- znamená skupinu CH₂-, =CH-, -NflQ- nebo -N(C0R6)-,

Ri, R₂, R3 a R4 nezávisle znamenají atom halogenu nebo alkyl, perhalogenalkyl, kyano, nitro, OR7, NR^Rí', COORó, CONR/sRzr, CORe nebo S(O)nR6 skupinu, n je 0, 1 nebo 2,

Rs znamená skupinu -(CH2)_m-COOR6,

Ró a 1% nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl, případně substituovanou arylovou nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinu,

R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

-W- znamená skupinu -CH-, =C- nebo -C= a -A- znamená skupinu -CO-, -CH2-, =CH- nebo CH= nebo -W- znamená atom dusíku a -A- znamená skupinu -CO- nebo -CH2-,

-X- znamená skupinu vybranou z -CO-Χι-, -CO-NR₆-Xi-, -NRé-CO-Xi-, -O-Χι-, -SCh-NR^Xi- a -S(O)_n-Xi-, kde n je od 0 do 2 včetně a Xi znamená alkylenovou skupinu,

-Y- znamená skupinu vybranou z -Yi-, -Y₂-Yi- a -Y1-Y2-Y1-, kde Yi znamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkynylenovou skupinu a Y2 znamená arylenovou, heteroarylenovou, cykloalkylenovou nebo heterocykloalkylenovou skupinu,

Z- znamená skupinu vybranou ze Zi-, Zio-NRó- a Ζιο-NRé-CO-, kde Z10 znamená alkylovou skupinu nebo Zi, a Zi znamená skupinu vybranou ze Z₂, Z₂o-C(=NR6)-, Z20-NR6- a Z₂o-NRfiCO-, kde Z₂o znamená alkylovou nebo heteroalkylovou skupinu nebo Z₂, a Z₂ znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocykloalkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylakylovou skupinu, případně substituovanou heterocykloalkylalkylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou aiylheteroarylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou arylheterocykloalkylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou heteroarylheterocykloalkylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou heteroarylheteroarylovou skupinu nebo případně kondenzovanou cykloalkylheterocykloalkylovou skupinu, m je celé číslo od 1 do 6 včetně, kde

- výraz „alkyl“ znamená lineární nebo rozvětvenou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- výraz „heteroalkyl“ znamená alkylovou skupinu, ve které je atom uhlíku nahrazen heteroatomem vybraným z dusíku, kyslíku a síry,

- výraz „alkylen“ znamená lineární nebo rozvětvenou dvojmocnou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- výraz „alkenylen“ znamená lineární nebo rozvětvenou dvojmocnou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 dvojné vazby,

- výraz „alkynylen“ znamená lineární nebo rozvětvenou dvojmocnou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 trojné vazby,

- výraz „cykloalkyl“ znamená nasycenou cyklickou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

Ίβ

- výraz „cykloalkylen“ znamená nasycenou cyklickou dvojmocnou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

- výraz „heterocykloalkyl“ znamená nasycenou cyklickou skupinu obsahující 5 až 7 kruhových členů a obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry,

- výraz „aryl“ znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu,

- výraz „heteroaryl“ znamená nenasycenou nebo částečně nenasycenou mono- nebo bicyklickou skupinu obsahující 5 až 11 kruhových členů a obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry,

- výraz „kondenzovaný arylheteroaryl“ znamená polycyklickou skupinu tvořenou arylovou skupinou a heteroarylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora a spojené kteroukoli ze svých vazeb,

- výraz „kondenzovaný arylheterocykloalkyl“ znamená bi- nebo tricyklickou skupinu tvořenou arylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora a spojené kteroukoli ze svých vazeb,

- výraz „kondenzovaný heteroarylheterocykloalkyl“ znamená bi- nebo tricyklickou skupinu tvořenou heteroarylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb,

- výraz „kondenzovaný heterocykloalkylheteroaryl“ znamená bi- nebo tricyklickou skupinu tvořenou heteroarylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb,

- výraz „kondenzovaný heteroarylheteroaryl“ znamená polycyklickou skupinu tvořenou dvěma heteroarylovými skupinami jak jsou definovány shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb,

- výraz „kondenzovaný cykloalkylheterocykloalkyl“ znamená bicyklickou skupinu, tvořenou cykloalkylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina má význam uvedený shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb,

- zakončení ,,-en“ znamená, že zmíněná skupina je dvojmocná skupina mající stejný význam jako základní skupina,

- výraz „ případně substituovaný“ ve spojení s heterocykloalkylovými, arylovými, arylalkylovými, heteroarylovými, kondenzovanými arylheteroarylovými, kondenzovanými heteroarylheterocykloalkylovými, kondenzovanými heteroarylheteroarylovými a kondenzovanými arylheterocykloalkylovými skupinami znamená, že tyto skupiny jsou nesubstituované nebojsou substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovými, alkoxy, hydroxy, merkapto, kyano, amino (případně substituované jednou nebo dvěma • · ··· ··· ··· ··· ·« alkylovými skupinám), nitro, karboxy, alkoxykarbonylovými, aminokarbonylovými · skupinami (případně substituované jednou nebo dvěma alkylovými skupinami), kde heteroarylové a heterocykloalkylové skupiny mohou být substituovány oxoskupinou, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde G znamená fenylovou skupinu a každé Gi a G2 je atom uhlíku, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R5 znamená skupinu -CH₂-COORé, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde T2 znamená vazbu, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jeiich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde T₂ znamená skupinu -N(Ré)- nebo N(C0R<5)-, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde A znamená -CO-, -CH2-, =CHnebo -CH= skupinu a W znamená -CH-, =C- nebo -C= skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde A znamená -CO- nebo -CH₂skupinu a W znamená atom dusíku, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

4.

• · · · · · · · · · · ··· ·· ·· ··· • · · · · · · · • · · · · · ·

78 ...... ...........
8. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde X se vybere z -CO-NRe-Xi, -NR6CO-Xi a -O-Χι, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
9. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Y znamená Yi nebo Yi-Y₂-Yi skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
10. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Z znamená heteroarylovou, heterocykloalkylovou, kondenzovanou arylheteroarylovou nebo kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází
11. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Z znamená skupinu -Zio-NRó, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
12. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde G znamená fenylovou skupinu, každé Gi a G₂ znamená atom uhlíku, R5 znamená skupinu -CH₂-COOR<;, kde R^ se vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny, T₂ znamená vazbu, Ti znamená skupinu vybranou z CH=CH- a =CH-CH₂-, A znamená skupinu CO-, -CH₂- nebo =CH- a W znamená skupinu -C- nebo -C=, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
13. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 12, kde X je vybráno ze skupin -CONR/5-X1-, -NRe-CO-Xi- a -O-Χι-, Xi je methylenová skupina, Y znamená skupinu -Yi- nebo Yi-Y₂-Yi, kde Yi znamená alkylenovou skupinu a Y₂ znamená arylenovou skupinu a

Z znamená heteroarylovou, heterocykloalkylovou, kondenzovanou arylheteroarylovou nebo kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu nebo skupinu -Zio-NR^, kde Z10 znamená skupinu vybranou z heteroarylové, heterocykloalkylové, kondenzované arylheteroarylové a kondenzované heterocykloalkylheteroarylové skupiny a R« znamená atom vodíku, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

• · · · · ·
14. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde G znamená fenylovou skupinu, každé Gi a G₂ znamená atom uhlíku, R5 znamená skupinu -CH₂-COOR<;, kde R« se vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny, T₂ znamená vazbu, Ti znamená -CH₂-CH₂-skupinu, A znamená skupinu -CO- a W znamená atom dusíku, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
15. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 14, kde X je vybráno ze skupin -CONR<;-Xi-, -NRí-CO-Xi- a -O-Χι-, Xi je methylenová skupina, Y znamená skupinu -Yi- nebo Yi-Y₂-Yi, kde Yi znamená alkylenovou skupinu a Y₂ znamená arylenovou skupinu a

Z znamená heteroarylovou, heterocykloalkylovou, kondenzovanou arylheteroarylovou nebo kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu nebo skupinu -Zio-NRe, kde Z10 znamená skupinu vybranou z heteroarylové, heterocykloalkylové, kondenzované arylheteroarylové a kondenzované heterocykloalkylheteroarylové skupiny a Ró znamená atom vodíku, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
16. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde G znamená fenylovou skupinu, každé Gi a G₂ znamená atom uhlíku, R5 znamená skupinu -CH₂-COOR6, kde R$ se vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny, T₂ znamená skupinu -N(R6)- nebo -N(CORe)-, kde Ti znamená skupinu =CH-, A znamená skupinu -CH₂- a W znamená skupinu -C=, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
17. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde X je vybráno ze skupin -C0-NR6CO-Xi-, -NR^-CO-Xi- a -O-Χι-, Xi je methylenová skupina, Y znamená skupinu -Yi- nebo Yi-Y₂-Yi, kde Yi znamená alkylenovou skupinu a Y₂ znamená arylenovou skupinu a

Z znamená heteroarylovou, heterocykloalkylovou, kondenzovanou arylheteroarylovou nebo kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu nebo skupinu -Zio-NR^, kde Z10 znamená skupinu vybranou z heteroarylové, heterocykloalkylové, kondenzované arylheteroarylové a kondenzované heterocykloalkylheteroarylové skupiny a R$ znamená atom vodíku, jejich enantiomery a diastereoizomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
18. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je 7-({[4-(2-pyridylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octová kyselina.
19. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je hydrochlorid 7-({ [5-(2-pyridylamino)pentanoyljamino } methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo [a] cyklohepten-5-yl] octové kyseliny.
20. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je [7-(2-oxo-2-{3-(2-pyridylamino)propyl]amino}ethyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octová kyselina.
21. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je hydrochlorid 7-({ [4-(4,5-dihydro- lH-imidazol-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny.
22. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je [7-({[4-(2-pyridylamino)butanoyl]amino}methyl)-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octová kyselina.
23. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je - [7-({ [4-( lH-benzimidazol-2-ylamino)butanoyl] amino } methyl)-5H-benzo [a] cyklohepten-5 -yl]octová kyselina.
24. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je [7-({ [4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)butanoyl] amino } methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a] cyklohepten-5 -yl] octová kyselina.
25. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je hydrochlorid 7-({[4-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny.
26. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je hydrochlorid 7-({ [4-(5,6,7,8-tetrahydro[l,8]naftyridin-2-yl)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny.
27. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ivyznačující se tím, že:

tl » · · · jestliže je žádoucí získat sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená -CO-, -CH2-, =CH- nebo -CH= skupinu a W znamená -CH-, =C- nebo -C= skupinu, jako výchozí materiál se použije sloučenina obecného vzorce Il/a:

(Π/a) kde G, Gi, G2, Tj, T2 a R5 mají význam uvedený pro obecný vzorec I, W a A jsou jak je definováno shora a R znamená skupinu CHO, CN nebo AlkOOC-CH=, která, když R znamená formylovou skupinu, se podrobí Wittigově nebo Homer Emonsově reakci, za účelem homologizace řetězce nesoucího aldehydovou funkci za použití vhodného reakčního činidla, za získání sloučeniny obecného vzorce ΙΠ/a:

(IlI/a) kde G, Gi, G2, Τι, T2, R5 a W mají význam uvedený shora, X'i znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu mající dva až šest atomů uhlíku a Ra znamená kyano, formyl nebo alkoxykarbonylovou skupinu podle vybraného činidla, přičemž sloučenina ΠΙ/a, se sloučeninami obecného vzorce IH/b (IlI/b), • « te ·

V V «9 « Φ · *« • •3 · · ·· · « ·«·« · « » » * «· · ♦ « · · • · · · ♦ · ··«»»· · t · · * · · což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce ΙΙ/a, kde G, Gi, G2, Τι, T2, R5, W a A mají význam uvedený shora a Alk znamená alkylovou skupinu, přerušované čáry indikují případnou přítomnost dvojné vazby, tvoří souhrn sloučenin obecného vzorce III-1:

kde G, Gi, G2, Τι, T2, R5, W, A a R» mají význam uvedený shora a Xi je jak je definováno pro obecný vzorec I, nebo jestliže je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce I, kde A znamená -CO- nebo CH2- skupinu a W znamená atom dusíku, jako výchozí materiál se použije sloučenina obecného vzorce Π/b:

(Π/b) kde G, Gi, G2, Τι, T2 a R5 mají význam uvedený pro obecný vzorec I, a Ajsou jak je definováno shora, která se kondenzuje v zásaditém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Rb-Xi-hal, kde Xi má význam definovaný pro obecný vzorec I, Hal znamená atom halogenu a Rb znamená alkoxykarbonylovou nebo hydroxyskupinu, přičemž poslední uváděná skupina je případně chráněna, za získání sloučeniny obecného vzorce III-2:

* · • t a • · · <

• V·» ·· II»· (m-2) kde G, Gi, G2, Τι, T2, R5, Rb, A a Xi mají význam uvedený shora, přičemž sloučeniny obecného vzorce III-1 a ΠΙ-2 tvoří souhrn sloučenin obecného vzorce ΙΠ:

(ΠΙ) kde G, Gi, G2, Ti, T₂, R5, Rb, A a Xi mají význam uvedený pro obecný vzorec I a Rab má stejné významy jako spojené skupiny Ra a Rb, skupina Rab sloučeniny ΠΙ se buď redukuje v alkoholu nebo se u ní odstraní chránící skupina jestliže znamená maskovanou hydroxyskupinu za získání sloučeniny obecného vzorce IV:

(IV) kde G, Gi, G2, Τι, T2, R5, W, A a Xi mají význam uvedený pro obecný vzorec I, která se podrobí halogenační reakci za získání sloučeniny obecného vzorce V:

(V) kde G, Gi, G₂, T_b T₂, R5, A, W a Xi mají význam uvedený shora a Hal znamená atom halogenu, která se zpracuje v zásaditém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Z-Y-OH, kde Z a Y mají význam definovaný pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/a:

což je zvláštní případ sloučeniny obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, R5, Xi, W, A, Y a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo se zpracuje v zásaditém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Z-Y-SH, kde Z a Y jsou jak je definováno pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/b:

(I/b), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, R₅, Xi, W, A Y a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec I, přičemž atom síry této sloučeniny může být oxidován za vzniku sloučeniny obecného vzorce I/c:

(I/c), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, R5, Xi, W, A, Y a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec lan' znamená celé číslo 1 nebo 2, nebo sloučenina obecného vzorce V se podrobí působení cyklického imidu v zásaditém prostředí a následnému zpracování hydrazinem v alkoholickém prostředí, za získání aminu obecného vzorce VI:

(VI) kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, Rj, X_b A a W mají význam uvedený shora, přičemž je možné dále sloučeninu obecného vzorce VI získat přímo, jestliže Xi znamená CH₂skupinu redukcí sloučeniny obecného vzorce Π/a, kde R znamená skupinu CN, načež se sloučenina obecného vzorce VI zpracuje sloučeninou obecného vzorce VH:

O _Zc-OC(CH₃)₃ z Y—CO—Ν_χ (VH) fí-°C(CH₃)₃O kde Z a Y mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/d:

(I/d), • · · • · · · což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G2, Τι, T2, R5, Xi, A, W, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo se zpracuje sulfonylchloridem obecného vzorce Z-Y-SO2CI, kde Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/e:

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G2, Ti, T₂, R5, Xi, A, W, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo se skupina Rab sloučeniny obecného vzorce ΠΙ převede na odpovídající kyselinu za získání sloučeniny obecného vzorce VIII:

(VIII) kde G, Gi, G2, T_b T2, R5, W, A a Xi mají význam uvedený pro obecný vzorec I, která se podrobí buď působení aminu obecného vzorce Z-Y-NH2 nebo odpovídající soli za získání sloučeniny obecného vzorce I/f:

(i/f), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, Rs, A, W, Xi, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo působení aminu vzorce

HN' /CH,

OCH, za získání sloučeniny obecného vzorce IX:

(IX) kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, Rs, A, W, a Xi mají význam uvedený shora, na kterou se poté působí sloučeninou lithia obecného vzorce Z-Y-Li, kde Y a Z mají význam definovaný pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/g:

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, Ti, T₂, Xi, W, A, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, přičemž sloučeniny I/a až I/g, které tvoří souhrn sloučenin obecného vzorce I,

- mohou být, je-li to žádoucí, čištěny obvyklým způsobem pro čištění,

-jsou případně separovány na své stereoizomery podle obvyklého separačního způsobu, -jsou, je-li to žádoucí, přeměněny na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

• ♦ • · · · · ·
28. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 1 kde A znamená skupinu CO a W znamená atom dusíku, vyznačující se tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina obecného vzorce ΙΙ/b, jak je definována v nároku 15, která kondenzuje v bázickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Z-Y-X-P, kde Z, Y a X mají význam uvedený pro obecný vzorec I a P znamená odštěpující se skupinu, za získání přímo sloučeniny obecného vzorce I/h:

(I/h), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G2, Τι, T2, R5, X, Y a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec I,

- která může být, je-li to žádoucí, čištěna obvyklým způsobem pro čištění,

- která je případně separována na své enantiomary a/nebo diastereoizomery podle obvyklého separačního způsobu,

- která je přeměněna, je-li to žádoucí, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
29. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Z znamená skupinu ZioNRó, vyznačující se tím, že zahrnuje použití jako výchozího materiálu sloučeniny obecného vzorce X:

kde Y, X, W, Ti, G, Gi, G2, T₂, A, R₅ a R^ mají význam uvedený pro obecný vzorec I, která se kondenzuje v bázickém prostředí v přítomnosti katalyzátoru, se sloučeninou obecného vzorce XI:

• ·

Ζ,ο-Ρ' (XI) kde Ζιο má význam definovaný pro obecný vzorec I a P' představuje odštěpující se skupinu (například atom halogenu, tosylovou skupinu nebo methylthio nebo thioxoskupinu), za získání sloučeniny obecného vzorce I/i, zvláštní případ sloučeniny obecného vzorce I:

kde Zio, Ró, Υ, X, W, A, Ti, T₂, Gi, G₂, Rj a G mají význam uvedený shora,

- která může být, je-li to žádoucí, čištěna obvyklým způsobem pro čištění,

- která je případně separována na své stereoizomery podle obvyklého separačního způsobu,

- která je přeměněna, je-li to žádoucí, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
30. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle nároků 1 až 26, samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více přijatelnými nosiči, netoxickými pomocnými látkami nebo nosiči.
31. Farmaceutické prostředky podle nároku 30, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu aktivní složku podle kteréhokoli z nároků 1 až 26, užitečné pro přípravu léčiv užitečných jako antagonisty receptorů vitronektinu, při léčbě kardiovaskulární choroby, zánětlivých chorob, rakoviny, osteoporózy, revmatické artritidy, psoriázy a retinopatie.
32. Farmaceutické prostředky podle nároku 30, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu aktivní složku podle kteréhokoli z nároků 1 až 26, užitečné pro přípravu léčiv užitečných jako inhibitory růstu nádorů a tvorby metastáz při léčbě rakoviny.