ES2227265T3 - Compuestos biciclicos antagonistas de los receptores de vitronectina, su procedimiento de preparacion y composiciones que los continen. - Google Patents
Compuestos biciclicos antagonistas de los receptores de vitronectina, su procedimiento de preparacion y composiciones que los continen.Info
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Abstract
Compuestos de Fórmula (I): **(Fórmula)** en la cual: ~ G representa un grupo fenilo, ~ G1 y G2 representan un átomo de carbono, ~ -1- representa un grupo seleccionado entre -H2-H2--CH=CH-C=CH-2-y -2- representa un enlace ~ R5 representa un grupo -(H2)m-OOR6, ~ R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo eventualmente sustituido, o arilalquilo eventualmente sustituido, ~ W- representa un grupo -H==Co -C= y r-A- representa un grupo 2-0 ==H ~ X- representa un grupo seleccionado entre -O-1--CO-N6-X1--N6-O-1--O1-8S2-NR6X1- y SS(O-X1- en las cuales n está comprendido entre 0 y 2 ambos incluidos X1 representa un grupo alquileno, ~ Y- representa un grupo seleccionado entre -Y1--2-Y1- e -1-Y2-Y1-en los cualesY1 representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, e Y2 representa un grupo arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno, J Z- representa un grupo seleccionado entre Z1-, Z10-NR6-, y Z10-NR6-CO- en los cuales Z10 representa un grupo alquilo o Z1, y Z1representa un grupo seleccionado entre Z2-, Z20 ¿ C¿, 11NR6 Z20-NR6 y Z20-NR6-CO-, en los cuales Z20 representa un grupo alquilo, heteroalquilo o Z2, y Z2 representa un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilo eventualmente sustituido, heteroarilalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilheteroarilo fusionado eventualmente sustituido, arilheterocicloalquilo fusionado eventualmente sustituido, heteroarilheterocicloalquilo fusionado eventualmente sustituido, heterocicloalquilheteroarilo fusionado eventualmente sustituido, heteroarilheteroarilo fusionado eventualmente sustituido o cicloalquilheterocicloalquilo fusionado, J m es un número entero entre 1 y 6, ambos inclusive entendiéndose que: - el término alquilo designa un grupo lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término heteroalquilo designa un grupo alquilo en el que un átomo de carbono ha sido sustituido por un heteroátomo seleccionado entrenitrógeno, oxígeno y azufre, - el término alquileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Description
Compuestos bicíclicos antagonistas de los
receptores de vitronectina, su procedimiento de preparación y
composiciones que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos bicíclicos antagonistas de los receptores de
vitronectina, a su procedimiento de preparación y a las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
Las integrinas constituyen una familia de
glicoproteínas transmembranales identificadas primeramente en
fenómenos dinámicos de adherencia y migración celulares y asegurando
una ligadura mecánica entre la matriz extracelular y otras
moléculas de adhesión de superficie y el citoesqueleto.
Posteriormente se describe su capacidad para transmitir señales
intracelulares directamente. Estas dos propiedades, agente de
acoplamiento y receptor, son utilizadas por las células en el curso
del desarrollo embrionario y durante numerosos procesos fisiológicos
(Cell., 1992, 69, 11-25; Endocrine Reviews,
1996, 17, 207-220; Cell. Mol. Life Sci.,
1998, 54, 514-526).
Una integrina está constituida por dos cadenas
distintas alfa y beta unidas entre si de forma no covalente. Se han
identificado al menos dieciséis cadenas alfa y ocho cadenas beta, su
combinación permite crear un extenso abanico de posibilidades. De
entre éstas, solamente se ha descrito una veintena de integrinas. El
tipo de combinación de las subunidades dicta también el conjunto de
ligandos extracelulares reconocidos. La secuencia peptídica
Arg-Gly-Asp (RGD) a menudo es
reconocida por las integrinas y está presente en el seno de
numerosos ligandos (fibronectina, vitronectina, fibrinógeno,
colágeno,...), pero también se han descrito otros sitios de
reconocimiento. Una integrina puede existir bajo una forma incapaz
de fijar sus ligandos y, por consiguiente, para volverse funcional,
necesitará una activación por convergencia de diversas señales
intracelulares (Cell., ref. citada; J. Clin Invest., 1997,
99, 2302-2306).
Si las integrinas pueden servir de vía de acceso
para las infecciones celulares virales, bacterianas o parasitarias,
la desregulación de su expresión o de su activación está asociada a
numerosas patologías, incluyendo por ejemplo enfermedades
cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, cáncer, osteoporosis,
artritis reumatoide, psoriasis, retinopatías. Las integrinas
participan en el desarrollo de estas patologías actuando sobre la
adherencia y la migración celulares, sobre la regulación de la
diferenciación, la supervivencia y la proliferación celular y sobre
la transducción de diversas señales intracelulares (Ann. Rep. In
Med. Chem., 1996, 31, 191-200).
La integrina \alpha_{v}\beta_{3}, uno de
los receptores de la vitronectina, pero que se une también a la
fibronectina, el fibrinógeno y la trombospondina, está
particularmente implicada en tres acontecimientos patológicos: la
migración de las células musculares lisas en la neointima, en el
transcurso de la aterosclerosis y de la restenosis después de
angioplastia, en la superficie de los osteoclastos en la resorción
ósea, y en el transcurso de las fases de angiogénesis sobre las
células endoteliales (Cardiovasc. Res., 1994, 28,
1815-1820; J. Clin. Invest., 1997, 99, 2059;
Science, 1994, 264, 569-571; Cell., 1994,
79, 1157-1164; Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
1996, 93, 9764-9769). Las células tumorales
utilizan también esta integrina durante su fase invasiva,
particularmente en caso de melanomas, y para asegurar su
supervivencia en contacto con la matriz extracelular (Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 1992, 89, 1557-1561 y 1994,
91, 8856-8860).
La integrina \alpha_{v}\beta_{5}, otro
receptor de vitronectina, está también asociada con la angiogénesis
como complemento de la integrina \alpha_{v}\beta_{3},
participando las dos integrinas en dos vías distintas de inducción
de angiogénesis (Science, 1995, 270,
1500-1502).
Por último la integrina
\alpha_{IIb}\beta_{3} o GPIIb/IIIa es un receptor de
fibrinógeno y es responsable de la agregación plaquetaria.
Por consiguiente, el bloqueo de la interacción de
las integrinas \alpha_{v}\beta_{3} y
\alpha_{v}\beta_{5} con sus ligandos es susceptible de
inhibir la adherencia, la migración y la supervivencia de diversos
tipos celulares, efectos que contribuyen a bloquear la angiogénesis,
la inflamación, la resorción ósea, la restenosis, las metástasis y
el crecimiento tumoral.
Los compuestos de la invención tienen una
estructura original que les confiere un carácter antagonista de los
receptores \alpha_{v}\beta_{3} y
\alpha_{v}\beta_{5} de vitronectina y son selectivos con
relación a las integrinas \alpha_{IIb}\beta_{3}. Por
consiguiente, podrán ser útiles en el tratamiento de patologías
caracterizadas por la desregulación de la expresión o de la
activación de las integrinas \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5}, evitando los efectos secundarios a
nivel de agregación plaquetaria. En particular, podrán ser útiles
en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, inflamación,
cáncer, osteoporosis, artritis reumatoide, psoriasis y
retinopatías.
De forma ventajosa, los compuestos de la
invención serán útiles en el tratamiento del cáncer como inhibidores
del crecimiento tumoral y de formación de metástasis.
La presente invención se refiere a compuestos de
Fórmula (I):
en la
cual:
- \ding{51} G
- representa un grupo fenilo,
- \ding{51} G_{1} y G_{2}
- representan un átomo de carbono,
- \ding{51} -T_{1}-
- representa un grupo seleccionado entre -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, =CH-CH_{2}-, y -T_{2}- representa un enlace,
- \ding{51} R_{5}
- representa un grupo -(CH_{2})_{m}-COOR_{6},
- \ding{51} R_{6}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo eventualmente sustituido, o arilalquilo eventualmente sustituido,
- \ding{51} -W-
- representa un grupo -CH-, =C- o -C= y -A- representa un grupo -CH_{2}-, o =CH-,
- \ding{51} -X-
- representa un grupo seleccionado entre -CO-X_{1}-, -CO-NR_{6}-X_{1}-, -NR_{6}-CO-X_{1}-, -O-X_{1}-, -SO_{2}-NR_{6}-X_{1}- y -S(O)_{n}-X_{1}- en los cuales n está comprendido entre 0 y 2 ambos incluidos, y X_{1} representa un grupo alquileno,
- \ding{51} -Y-
- representa un grupo seleccionado entre -Y_{1}-, -Y_{2}-Y_{1}- e -Y_{1}-Y_{2}-Y_{1}-, en los cuales Y_{1} representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, e Y_{2} representa un grupo arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno,
- \ding{51} Z-
- representa un grupo seleccionado entre Z_{1}-, Z_{10}-NR_{6}-, y Z_{10}-NR_{6}-CO- en los cuales Z_{10} representa un grupo alquilo o Z_{1}, y Z_{1} representa un grupo seleccionado entre Z_{2}-,
{}\hskip1,7cm Z_{20} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{NR _{6} }}---,
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Z_{20}-NR_{6} y Z_{20}-NR_{6}-CO-, en los cuales Z_{20} representa un grupo alquilo, heteroalquilo o Z_{2}, y Z_{2} representa un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilo eventualmente sustituido, heteroarilalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilheteroarilo fusionado eventualmente sustituido, arilheterocicloalquilo fusionado eventualmente sustituido, heteroarilheterocicloalquilo fusionado eventualmente sustituido, heterocicloalquilheteroarilo fusionado eventualmente sustituido, heteroarilheteroarilo fusionado eventualmente sustituido o cicloalquilheterocicloalquilo fusionado,
- \ding{51} m
- es un número entero entre 1 y 6, ambos inclusive
entendiéndose
que:
- -
- el término alquilo designa un grupo lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término heteroalquilo designa un grupo alquilo en el que un átomo de carbono ha sido sustituido por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- el término alquileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término alquenileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 dobles enlaces,
- -
- el término alquinileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 triples enlaces,
- -
- el término cicloalquilo designa un grupo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono,
- -
- el término cicloalquileno designa un grupo bivalente cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono,
- -
- el término heterocicloalquilo designa un grupo cíclico saturado de 5 a 7 eslabones que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- el término arilo designa un grupo fenilo o naftilo,
- -
- el término heteroarilo designa un grupo mono o bicíclico, insaturado o parcialmente insaturado, de 5 a 11 eslabones, que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- el término arilheteroarilo fusionado representa un grupo policíclico constituido por un grupo arilo y por un grupo heteroarilo tales como se han definido anteriormente y unidos mediante uno cualquiera de sus enlaces,
- -
- el término arilheterocicloalquilo fusionado representa un grupo bi- o tricíclico constituido por un grupo arilo y por un grupo heterocicloalquilo tales como se han definido anteriormente y unidos por uno cualquiera de sus enlaces,
- -
- el término heteroarilheterocicloalquilo fusionado representa un grupo bi- o tricíclico constituido por un grupo heteroarilo y por un grupo heterocicloalquilo tales como se han definido anteriormente y unidos por uno cualquiera de sus enlaces,
- -
- el término heterocicloalquilheteroarilo fusionado representa un grupo bi- o tricíclico constituido por un grupo heteroarilo y por un grupo heterocicloalquilo tales como se han definido anteriormente y unidos por uno cualquiera de sus enlaces,
- -
- el término heteroarilheteroarilo fusionado representa un grupo policíclico constituido por dos grupos heteroarilos tales como se han definido anteriormente y unidos por uno cualquiera de sus enlaces,
- -
- el término cicloalquilheterocicloalquilo fusionado representa un grupo bicíclico constituido por un grupo cicloalquilo y por un grupo heterocicloalquilo tales como se han definido anteriormente y unidos por uno cualquiera de sus enlaces,
- -
- la terminación "-eno" significa que el grupo en cuestión es un radical bivalente que tiene la misma definición que el radical de base,
- -
- la expresión "eventualmente sustituido" asociada a los grupos heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo fusionado, heteroarilheterocicloalquilo fusionado, heteroarilheteroarilo fusionado, y arilheterocicloalquilo fusionado, significa que estos grupos son no sustituidos o sustituidos por uno o varios átomos de halógeno o por grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, mercapto, ciano, amino (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo), nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo), entendiéndose que los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo pueden además estar sustituidos con un grupo oxo,
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables.
El grupo R_{5} preferente de la invención es el
grupo -CH_{2}-COOR_{6}, siendo R_{6}
preferentemente un grupo alquilo o un átomo de hidrógeno.
Los compuestos preferentes de Fórmula (I) son
aquellos en los cuales T_{1} representa un grupo -CH=CH-.
En los compuestos de Fórmula (I), X será elegido,
preferentemente, entre
-CO-NR_{6}-X_{1},
-NR_{6}-CO-X_{1} y
-O-X_{1}, siendo R_{6}, en particular, un átomo
de hidrógeno, y representando X_{1}, preferentemente, un grupo
metileno.
En los compuestos preferentes de Fórmula (I), Y
representa un grupo Y_{1} o
Y_{1}-Y_{2}-Y_{1}, donde
Y_{1} es, en particular, un grupo alquileno, e Y_{2} representa
ventajosamente un grupo arileno. Más preferentemente, Y representa
un grupo -(CH_{2})_{3}-.
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos de Fórmula (I) para los cuales Z representa un grupo
heteroarilo, heterocicloalquilo, arilheteroarilo fusionado,
heterocicloalquilheteroarilo fusionado o
-Z_{10}-NR_{6}, siendo R_{6}, en particular,
un átomo de hidrógeno, y siendo elegido Z_{10}, preferentemente,
entre los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo, arilheteroarilo
fusionado y heterocicloalquilheteroarilo fusionado. Los grupos
cíclicos citados preferentes para Z comprenden, ventajosamente, uno
o dos átomos de nitrógeno, como por ejemplo los grupos piridina,
aminopiridina, (dihidro)pirrolopiridina,
(dihidro)imidazol,
5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridina o
(tetrahidro)pirimidina.
Un aspecto particularmente ventajoso de la
invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) para los cuales
G representa un grupo fenilo, siendo G_{1} y G_{2} cada uno un
átomo de carbono, R_{5} representa un grupo
-CH_{2}-COOR_{6}, siendo R_{6} seleccionado
entre un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo, T_{2} representa
un enlace, T_{1} representa un grupo seleccionado entre -CH=CH-, y
=CH-CH_{2}-, A representa un grupo -CH_{2}-, o
=CH- y W representa un grupo =C- o -C=. Entre estos, se preferirán
los compuestos para los cuales X es elegido de entre los grupos
-CO-NR_{6}-X_{1}-,
-NR_{6}-CO-X_{1}-, y
-O-X_{1}-, siendo X_{1} un grupo metileno, Y
representa un grupo -Y_{1}- o
-Y_{1}-Y_{2}-Y_{1}, donde
Y_{1} es un grupo alquileno e Y_{2} representa un grupo arileno,
y Z representa un grupo heteroarilo, heterocicloalquilo,
arilheteroarilo fusionado, heterocicloalquilheteroarilo fusionado o
Z_{10}-NR_{6},donde Z_{10} representa un grupo
seleccionado entre heteroarilo, heterocicloalquilo, arilheteroarilo
fusionado y heterocicloalquilheteroarilo fusionado, representando
R_{6} un átomo de hidrógeno.
El grupo arilo preferente de la invención es el
grupo fenilo.
Aún más preferentemente, la invención se refiere
a los compuestos de Fórmula (I) que son:
- -
- clorhidrato del ácido [7-({[4-(2-piridinilamino)butanoil]amino}metil)-6,9-dihidro-5H-benzo[a]ciclohep-ten-5-il]acético,
- -
- clorhidrato del ácido [7-({[5-(2-piridinilamino)pentanoil]amino}metil)-6,9-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético,
- -
- clorhidrato del ácido [7-({[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)butanoil]amino}metil)-6,9-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético,
- -
- clorhidrato del ácido [7-({[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)butanoil]amino}metil)-6,9-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético,
- -
- clorhidrato del ácido [7-({[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)butanoil] amino}metil)-6,9-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético,
- -
- ácido [7-(2-oxo-2-{3-(2-piridinilamino)propil]amino}etil)-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético,
- -
- ácido [7-({[4-(2-piridinilamino)butanoil]amino}metil)-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético,
- -
- ácido [7-({[4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)butanoil]amino}metil)-5H-benzo [a]ciclohepten-5-il]acético,
- -
- ácido [7-({[4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)butanoil]amino}metil)-6,9-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
fosfónico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malónico,
succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico,
ascórbico, metanosulfónico, canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina,
tert-butilamina, etc...
La presente invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I).
El procedimiento de preparación de los compuestos
de Fórmula (I) se caracteriza:
\bullet porque se utiliza como
reactivo un compuesto de Fórmula
(II/a):
- donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2} y R_{5} tienen el mismo significado que en la Fórmula (I), W y A son tales como se han definido anteriormente, y R representa un grupo CHO, CN o AlqOOC-CH=
que cuando R representa un grupo
formilo, se somete a reacción de Wittig o de Horner Emons con el fin
de homologar la cadena que lleva la función aldehído, utilizando el
reactivo apropiado, para conducir al compuesto de Fórmula
(III/a):
- en la cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, A y W son tales como se han definido anteriormente, X'_{1} representa un grupo alquileno o alquenileno de dos a seis átomos de carbono y R_{a} representa un grupo ciano, formilo, o alcoxicarbonilo en función del reactivo seleccionado
compuesto (III/a) que, con los
compuestos de Fórmula
(III/b):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (II/a) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, W y A son tales como se han definido anteriormente, y Alk representa un grupo alquilo, indicando las líneas discontínuas la posible presencia de un doble enlace
forman el conjunto de compuestos de
Fórmula
(III):
- donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, W, A y R_{a} son tales como se han definido anteriormente y X_{1} tiene el mismo significado que en la Fórmula (I)
compuesto (III) cuyo grupo R_{a}
o bien se reduce en alcohol o bien se desprotege cuando representa
un grupo hidroxi encubierto, para conducir al compuesto de Fórmula
(IV):
- en la cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, W, A y X_{1} son tales como se han definido en la Fórmula (I)
que se somete a una halogenación,
para conducir al compuesto de Fórmula
(V):
- en la cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, A, W y X_{1} son tales como se han definido anteriormente, y Hal representa un átomo de halógeno,
que se trata, en medio básico, con
un compuesto de fórmula Z-Y-OH, en
la cual Z e Y tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
para conducir al compuesto de Fórmula
(I/a):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, X_{1}, W, A, Y y Z son tales como se han definido en la Fórmula (I)
o bien se trata, en medio básico,
con un compuesto de fórmula Z-Y-SH,
en la cual Z e Y tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
para conducir al compuesto de Fórmula
(I/b):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, X_{1}, W, A, Y y Z son tales como se han definido en la Fórmula (I)
donde el átomo de azufre puede ser oxidado para
conducir a un compuesto de Fórmula (I/c):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) para el cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, X_{1}, W, A, Y y Z son tales como se han definido en la Fórmula (I), y n' representa un número entero igual a 1 ó 2,
o
bien,
el compuesto de Fórmula (V), que se
somete a la acción de una imida cíclica en medio básico, seguida de
tratamiento con hidracina en medio alcohólico, conduce a la amina de
Fórmula
(VI):
- en la cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, X_{1}, A y W son tales como se han definido anteriormente
compuesto de Fórmula (VI) que
puede, por otro lado, ser obtenido directamente cuando X_{1} es un
grupo CH_{2} mediante reducción del compuesto de Fórmula (II/a)
donde R es un grupo
CN,
compuesto de Fórmula (VI) que se
trata con un compuesto de Fórmula
(VII):
- donde Z e Y son tales como se han definido en la Fórmula (I)
para conducir al compuesto de
Fórmula
(I/d):
\vskip1.000000\baselineskip
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, X_{1}, A, W, Z e Y son tales como se han definido en la Fórmula (I)
o bien se trata con un cloruro de
sulfonilo de fórmula
Z-Y-SO_{2}-Cl, en
la cual Z e Y son tales como se han definido en la Fórmula (I),
para conducir a un compuesto de Fórmula
(I/e):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, X_{1}, A, W, Z e Y son tales como se han definido anteriormente en la Fórmula (I)
o bien, el compuesto de Fórmula
(III), cuyo grupo R_{a} se transforma en el ácido correspondiente
para conducir al compuesto de Fórmula
(VIII):
- en la cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, W, A y X_{1} son tales como se han definido en la Fórmula (I),
el cual, o bien se somete a la
acción de una amina de fórmula
Z-Y-NH_{2} o de la sal
correspondiente, para conducir a un compuesto de Fórmula
(I/f):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, A, W, X_{1}, Z e Y son tales como se han definido en la Fórmula (I)
o bien a la acción de una amina de
fórmula:
para conducir al compuesto de
Fórmula
(IX):
- en la cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, A, W y X_{1} son tales como se han definido anteriormente
que se somete seguidamente a la
acción de un derivado de litio de fórmula
Z-Y-Li, en la cual Y y Z son tales
como se han definido en la Fórmula (I), para conducir al compuesto
de Fórmula
(I/g):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, X_{1}, W, A, Z e Y son tales como se han definido en la Fórmula (I)
de forma que los compuestos (I/a) a
(I/g) forman la totalidad de los compuestos de Fórmula
(I),
- -
- que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan, llegado el caso, los estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Otra variante ventajosa del procedimiento
anteriormente descrito, cuando en los compuestos de Fórmula (I) que
se desean obtener Z representa un grupo Z_{10}NR_{6}, consiste
en utilizar como producto de partida un compuesto de Fórmula
(X):
- en la cual Y, X, W, T_{1}, G, G_{1}, G_{2}, T_{2}, A, R_{5} y R_{6} son tales como se han definido en la Fórmula (I)
que se condensa, en medio básico o
en presencia de un catalizador, sobre un compuesto de Fórmula
(XI):
(XI)Z_{10}-\code{P'}
- en la cual Z_{10} es tal como se ha definido en la Fórmula (I) y \code{P'} representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo tosilo o un grupo metiltio o tioxo)
para conducir al compuesto de
Fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de Fórmula
(I):
- en la cual Z_{10}, R_{6}, Y, X, W, A, T_{1}, T_{2}, G_{1}, G_{2}, R_{5} y G son tales como se han definido anteriormente
- -
- que puede ser, llegado el caso, purificado según técnicas clásicas de purificación,
- -
- del cual se separan, llegado el caso, los estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Los productos de partida utilizados o bien son
conocidos, o bien se preparan según modos operativos conocidos.
En particular, los compuestos de Fórmula (II/a)
para los cuales G, G_{1} y G_{2} forman juntos un grupo fenilo
pueden ser preparados de la forma siguiente, a partir de
5,6,8,9-tetrahidro-7H-benzociclohepten-7-ona
(2):
El compuesto (2) puede experimentar una reacción
de dihalogenación en posición \alpha del carbonilo para conducir,
después de una reacción de eliminación en medio básico, al
compuesto insaturado (3):
que se trata, en presencia de sales
de mercurio, con un ceteno acetal de fórmula
(4):
- en la cual R_{6} es tal como se ha definido en la Fórmula (I)
para conducir a un compuesto de
fórmula
(5):
- en la cual R_{6} es tal como se ha definido anteriormente
que se trata:
- -
- bien mediante clorometiltrimetilsilano en medio básico, para conducir después de una redisposición en presencia de sílice a un compuesto de fórmula (6-II/a):
\vskip1.000000\baselineskip
- caso particular de los compuestos de Fórmula (II/a) para el cual R_{6} es tal como se ha definido en la Fórmula (I)
- -
- o bien se trata con metillitio para conducir, después de deshidratación, al compuesto (7):
- donde R_{6} es tal como se ha definido anteriormente
cuyo metilo es oxidado por un reactivo adecuado
para conducir al aldehído correspondiente
(8-II/a):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (II/a) donde R_{6} es tal como se ha definido en la Fórmula (I).
La cetona (2) tal como se ha definido
anteriormente puede también ser tratada mediante cloruro de
trimetilsililo en medio básico fuerte, para conducir, después de
oxidación, al compuesto insaturado (9):
que se condensa en medio básico
sobre un derivado de fórmula
Hal-(CH_{2})_{m}-COOR_{6} en la cual m
y R_{6} son tales como se han definido en la Fórmula (I) y Hal
representa un átomo de halógeno, para conducir al compuesto
(10):
- donde R_{5} es tal como se ha definido en la Fórmula (I)
compuesto (10) que se somete a la
acción de monóxido de carbono en presencia de base en medio THF/agua
para conducir al compuesto
(11-II/a):
- caso
- particular de los compuestos de Fórmula (II/a) donde R_{5} es tal como se ha definido en la Fórmula (I).
La cetona simétrica (2) puede igualmente ser
transformada en cetona disimétrica (12):
según el modo operativo descrito en
J.O.C., 1980, 45,
3028,
compuesto (12) que puede
experimentar una reacción de dihalogenación, para conducir, después
de eliminación, al compuesto de fórmula
(13):
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno
que se
trata:
- bien con un ceteno acetal de
fórmula (4) tal como se ha definido anteriormente, en presencia de
sales de mercurio, para conducir a un compuesto de fórmula
(14):
- en la cual R_{6} es tal como se ha definido en la Fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno
que se somete a una reacción de
tipo Wittig utilizando cloruro de (metoximetil) trifenilfosfonio,
para conducir después de tratamiento en medio ácido al compuesto de
fórmula
(15):
el cual, después de tratamiento en
medio básico, conduce al aldehído insaturado
(16-II/a):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (II/a) donde R_{6} es tal como se ha definido en la Fórmula (I).
- bien con un malonato de
dialquilo, en medio básico, para conducir después de calentamiento
al compuesto de fórmula
(17):
- en la cual R_{6} representa un grupo alquilo
que se somete a la acción de
monóxido de carbono en medio básico en medio THF/agua, para conducir
al aldehído de fórmula
(18-II/a):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (II/a) donde R_{6} es un grupo alquilo.
El compuesto (5) tal como se ha definido
anteriormente, puede ser sometido a una reacción de tipo Wittig con
la ayuda de un alcoximetilen-trifenilfosforano para
conducir a un compuesto de fórmula (19-II/a):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (II) donde R_{6} es tal como se ha definido en la Fórmula (I) y Alk representa un grupo alquilo.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que, como principio activo, incluyen
al menos un compuesto de Fórmula (I), solo o en combinación con uno
o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención se podrán citar más particularmente aquellas que son
adecuadas para su administración oral, parenteral, nasal,
transdérmica, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos
sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas,
geles dérmicos, etc...
La posología útil varía según la edad y el peso
del paciente, la naturaleza y la gravedad de la afección, así como
con la vía de administración. Esta puede ser oral, nasal, rectal o
parenteral. De una manera general, la posología unitaria oscila
entre 0,05 y 500 mg para un tratamiento de 1 a 3 tomas cada 24
horas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan en modo alguno. Las estructuras de los compuestos
descritos han sido confirmadas mediante las técnicas
espectroscópicas usuales.
Preparación
1
Fase
a
Una solución de bromo (17,19 ml; 333,7 mmol) en
300 ml de 1,2-dicloroetano se añadió, gota a gota,
a una solución de
5,6,8,9-tetrahidro-7H-benzociclohepten-7-ona
en 500 ml de 1,2-dicloroetano, a temperatura
ambiente. Después de la adición, el medio de reacción se llevó a
reflujo durante 3 horas. Después de volver a temperatura ambiente,
la mezcla se concentró para conducir al compuesto esperado.
Fase
b
El compuesto obtenido en la fase precedente
(166,8 mmol) se disolvió en 1 litro de dimetilformamida. Se añadió
entonces bromuro de litio (86,93 g; 1 mol) y carbonato de litio
(73,96 g; 1 mol) al medio de reacción y se colocó a reflujo durante
una noche. Después de concentración, el residuo se recuperó en
diclorometano y se lavó con agua. Las fases orgánicas se juntaron,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo
obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente
tolueno/acetato de etilo 95/5) para conducir al producto
esperado.
Fase
c
A una solución del compuesto descrito en la fase
precedente (14,19 g; 90,9 mmol) en 120 ml de diclorometano se
añadió, bajo agitación a -78ºC, yoduro de mercurio (10,32 g; 22,7
mmol). Después de 5 minutos de agitación, se añadió gota a gota
(1-terc-butoxiviniloxi)terc-butildimetilsilano
(0,38 ml por mmol de compuesto) durante en unos veinte minutos. La
agitación se mantuvo durante 2 horas a -78ºC. Después de hidrólisis
con ayuda de 150 ml de una disolución acuosa de cloruro de amonio y
extracción con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo
95/5) para conducir al compuesto esperado.
Fase
d
A una solución de clorometiltrimetilsilano (14,6
g; 119 mmol; 16,6 ml) en 180 ml de tetrahidrofurano bajo agitación a
-78ºC, en atmósfera anhidra, se adicionaron gota a gota y
sucesivamente 100 ml de una solución de
sec-butillitio en ciclohexano (1,3 M), y
tetrametiletilendiamina (14,41 g; 124 mmol; 18,8 ml). Después de una
hora de agitación a -78ºC, se añadió gota a gota una solución del
compuesto descrito en la fase precedente (15,4 g; 56 mmol) en 30 ml
de tetrahidrofurano. Después de 1 hora 30 min en frío, se dejó
volver a temperatura ambiente, durante 1 hora 30 min. Seguidamente
el medio se hidrolizó con 800 ml de una disolución acuosa saturada
de cloruro de amonio y se extractó con dietil éter. Después de
secado sobre sulfato de magnesio y concentración de la fase
orgánica, el residuo obtenido se recuperó en 250 ml de diclorometano
y se agitó en presencia de 60 g de gel de sílice. Después de
filtración, el filtrado se concentró para conducir al producto del
título.
Preparación
2
El compuesto descrito en la Fase c de la
Preparación 1 (8,45 g; 31 mmol) se calentó a reflujo en
tetrahidrofurano y en presencia de
carboetoximetilen-trifenilfosforano (21,7 g; 62
mmol), bajo atmósfera inerte durante 10 días. El medio de reacción
se concentró y el residuo obtenido se recuperó en el mínimo de
diclorometano, luego se añadió pentano. El precipitado formado se
filtró y el filtrado se concentró, y luego se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/éter de
petróleo 1/1) para conducir al compuesto esperado en forma de mezcla
de isómeros cis y trans.
Preparación
3
Fase
a
A una solución de
\beta-tetralona (25 g; 171 mmol) en una mezcla de
150 ml de ácido acético glacial y de ácido sulfúrico concentrado
(33,39 g; 342 mmol; 18,25 ml) previamente calentada a 55ºC, se
añadieron NaN_{3} (13,35 g; 205,2 mmol) en pequeñas porciones
manteniendo la temperatura del medio de reacción por debajo de 65ºC.
Seguidamente, se continuó agitando durante 8 horas a 70ºC. Después
de vuelta a temperatura ambiente, el medio de reacción se vertió
sobre hielo y se diluyó con acetato de etilo. Después de extracción
de la fase orgánica, secado sobre sulfato de magnesio y
concentración, el residuo obtenido se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo) para conducir al
compuesto esperado.
Fase
b
El compuesto descrito en la fase precedente (2 g;
12,4 mmol) se puso en suspensión en 30 ml de pentano anhidro, bajo
atmósfera inerte a temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (2,5
g; 24,8 mmol; 3,45 ml), a continuación clorotrimetilsilano (2,69 g;
24,8 mmol; 3,15 ml). Después de 4 horas de agitación a temperatura
ambiente, el medio de reacción se filtró bajo atmósfera inerte y el
filtrado se concentró, también bajo atmósfera inerte, para conducir
al producto esperado.
Fase
c
Se sintetizó clásicamente diisopropilamiduro de
litio (20 minutos a 0ºC) a partir de diisopropilamina (18,6 mmol;
2,6 ml) y de n-butillitio (1,6 M en hexano) (18,6
mmol; 11,6 ml) en 30 ml de tetrahidrofurano y el medio de reacción
se refrigeró seguidamente a -78ºC. Se añadió gota a gota el
compuesto descrito en la fase precedente, diluido en 30 ml de
tetrahidrofurano. El anión se formó en 15 minutos a -20ºC, luego el
medio de reacción se refrigeró de nuevo a -78ºC. Después de 5
minutos de agitación, se añadió bromoacetato de
terc-butilo (2,4 g; 12,4 mmol; 2 ml) gota a gota.
Después de 30 minutos de agitación, el medio de reacción se
hidrolizó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y
se extrajo con dietil éter. Después de filtración, concentración y
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, se obtuvo el
producto esperado.
Fase
d
A una solución del compuesto descrito en la fase
precedente (100 mg; 0,416 mmol), en 6 ml de tetrahidrofurano anhidro
y 300 \mul de dimetilformamida, enfriada a 0ºC, se añadió hidruro
de sodio en dispersión en aceite al 60% (22 mg; 0,55 mmol). Después
de 30 minutos de agitación, se añadió, sucesivamente, yoduro de
tetrabutilamonio (16 mg; 0,04 mmol) y bromometilacetato de metilo
(69 mg; 0,455 mmol; 43 \mul). La agitación se continuó durante 1
hora a 0ºC, a continuación el medio de reacción se hidrolizó con una
disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de
extracción con dietil éter, la fase orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró para conducir al producto del título.
Preparación
4
Fase
a
A una solución del compuesto descrito en la Fase
c de la Preparación 1 (22,7 g; 83,32 mmol), en 225 ml de
tetrahidrofurano, a -78ºC, se añadió gota a gota metillitio (100 ml,
100 mmol) en disolución 1M en tetrahidrofurano. La reacción se
mantuvo bajo agitación a -78ºC durante 3 horas. El medio de reacción
se hidrolizó con 160 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro
de amonio y se extrajo con dietil éter. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se concentró y purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo/acetato
de etilo 80/20) para conducir al producto esperado.
Fase
b
A una solución del compuesto descrito en la fase
precedente (26,7 g; 92,6 mmol), en 165 ml de diclorometano enfriado
a 0ºC se añadieron, sucesivamente, trietilamina (18,74 g; 185,2
mmol) y cloruro de tionilo (11,01 g; 92,6 mmol). La agitación se
mantuvo a 0ºC durante 10 minutos. El medio de reacción se vertió
sobre hielo y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró para conducir al producto
esperado.
Fase
c
El compuesto obtenido en la fase precedente (23,7
g; 90,25 mmol) se disolvió en una mezcla dioxano/agua (250/4) a
temperatura ambiente. Seguidamente se añadió dióxido de selenio
(28,4 g; 256 mmol) y el medio de reacción se colocó a reflujo
durante 1 hora. Después de enfriamiento y filtración sobre celita,
el filtrado se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (eluyente: éter de petróleo/diclorometano 50/50) para
conducir al producto del título.
Preparación
5
Fase
a
A una solución del compuesto obtenido en la Fase
b del Ejemplo 23 (4 g; 13,9 mmol) en solución en 45 ml de
CH_{2}Cl_{2} bajo atmósfera de argón, se añadieron agitando 0ºC
y gota a gota, sucesivamente, Et_{3}N (1,4 g; 13,9 mmol; 1,93 ml)
y luego cloruro de 4-bromobutanoilo (2,58 g; 13,9
mmol; 1,61 ml). El medio de reacción se agitó durante 45 minutos a
0ºC, luego se hidrolizó. Después de extracción con diclorometano,
secado y concentración, se obtuvo el producto del título en forma de
un aceite viscoso amarillo utilizado tal cual en el paso
siguiente.
Fase
b
A una solución del compuesto obtenido en la Fase
a, en 190 ml de DMF, bajo agitación y en atmósfera de argón, a
temperatura ambiente, se añadió nitruro de sodio (1,8 g; 27,8 mol)
de una sola vez. El medio de reacción se calentó seguidamente a 80ºC
durante 6 horas, luego se dejó reposar la noche a temperatura
ambiente. Después de concentración, se obtuvo un líquido de color
pardo correspondiente al producto del título, utilizado tal cual en
la fase siguiente.
Fase
c
A una solución del compuesto obtenido en la Fase
b (13,9 mmol) en 50 ml de THF se añadió, agitando a temperatura
ambiente, trifenilfosfina (5,47 g; 20,85 mmol) de una sola vez.
Después de 3 horas de agitación, se añadió H_{2}O al medio de
reacción (3,3 ml) y la agitación se continuó 10 horas a temperatura
ambiente. Después de concentración y purificación sobre gel de
sílice del residuo obtenido (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH 95/5/0,5), se obtuvo el producto
del título en forma de un aceite de color amarillo.
Preparación
6
Fase
a
A una solución de
3-oxopentanodioato de dimetilo (5 g; 28,71 mmol; 4,2
ml) en dicloroetano (125 ml) a 0ºC, se añadió sucesivamente
(2-aminofenil)metanol (2,95 g; 23,93 mol) y
luego NaBH(OAc)_{3} (6 g; 28,71 mol) en pequeñas
porciones.
Seguidamente, el medio de reacción se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente, luego se concentró hasta
sequedad. El residuo se cromatografió seguidamente sobre sílice
(eluyente: heptano/EtOAc) para conducir al producto del título.
Fase
b
Una solución del compuesto obtenido en la Fase a
(3,15 g; 11,22 mmol), Et_{3}N (16,73 g; 16,53 mol; 23 ml) y
Et_{2}O (41 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una
solución de anhídrido trifluoracético (2,7 g; 13 mol; 1,8 ml) en 2
ml de Et_{2}O y el medio de reacción se agitó una hora a 0ºC.
El medio de reacción se lavó entonces con una
disolución de H_{2}SO_{4} (0,1 N), y luego con H_{2}O.
Después de secado y concentración a presión reducida, el compuesto
obtenido se puso de nuevo en solución en una mezcla de
CH_{2}Cl_{2} (15,5 ml)/Et_{2}O (21,5 ml), y luego se añadió
PBr_{3} (9 g; 3,36 mol) a 0ºC. El medio de reacción se agitó
seguidamente algunos minutos a temperatura ambiente y luego a
reflujo durante 30 minutos, a continuación se vertió sobre una
mezcla Et_{2}O/hielo. La fase Et_{2}O se extrajo y se lavó con
una disolución acuosa saturada de NaCl. Después de concentración y
secado, se obtuvo un residuo que se cromatografió sobre gel de
sílice (eluyente: heptano/Et_{2}O) para obtener el producto del
título.
Fase
c
El compuesto obtenido en la Fase b (3,34 g; 76
mmol) se diluyó en 5,5 ml de una mezcla 1/1 dioxano/agua. Se añadió
hidróxido de litio (0,319 g; 7,6 mmol), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante algunas horas. El medio de reacción se
extrajo una vez con dietil éter. La fase acuosa se aciduló entonces
con HCl (0,1 N) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se
concentró y el residuo obtenido se diluyó en 10 ml de tolueno y se
trató con SOCl_{2} (0,97 g; 8,16 mol, 0,595 ml). El medio de
reacción se agitó a 70ºC durante 2 horas y luego se concentró hasta
sequedad y se evaporó 3 veces con ciclohexano. El residuo obtenido,
correspondiente al producto del título, se utilizó tal cual en la
siguiente fase.
Fase
d
Una solución del compuesto obtenido en la Fase c
(2,72 g; 6,12 mmol), en 50 ml de 1,2-dimetoxietano
se añadió, bajo atmósfera de argón, a una suspensión de
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,25 g; 0,306 mmol) (5
mol %) y polvo de zinc (0,8 g; 12,24 mmol), y se agitó en 50 ml de
DME a temperatura ambiente. Después de una hora de agitación, el
medio de reacción se filtró sobre celita, se concentró y
cromatografió sobre gel de sílice para conducir al producto del
título.
Fase
e
A una solución de diisopropilamina (0,602 g; 4,6
mmol; 811 \mul) en Et_{2}O (50 ml) a 0ºC, se añadieron EtMgBr
(4,66 ml) (1,0 N en Et_{2}O) y el medio de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. Después de enfriamiento del
medio de reacción a 0ºC, se añadieron 10,34 mmol de HMPA, seguido de
la adición del compuesto obtenido en la Fase d (1,61 g, 4,89 mmol).
El medio de reacción se agitó entonces durante 6 horas a temperatura
ambiente y luego se añadió N-feniltriflimida (1,66
g; 4,66 mmol) de una sola vez. El medio de reacción se agitó
seguidamente 15 horas a temperatura ambiente, luego se llevó a
reflujo durante 6 horas. El medio de reacción, después de
enfriamiento, se lavó con HCl (10% aq), (2 x 80 ml), luego con
H_{2}O (2 x 80 ml), NaOH (10% aq) (2 x 80 ml) y por último con
NaCl (2 x 80 ml). Después de secado, concentración y purificación
sobre gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc), se obtuvo el
compuesto del título.
Fase
f
A una mezcla de LiCN (0,5 M en DMF) (11,72 ml;
5,86 mmol), (Ph_{3}P)_{4}Pd (237 mg; 0,205 mmol), éter
12-corona-4 (36 mg; 0,205 mmol),
bajo atmósfera de argon, se añadió una solución del compuesto
obtenido en la Fase e (1,35 g; 2,93 mmol) en 16 ml de tolueno
anhidro. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas. Se añadió agua (10 ml) al medio de reacción y la
fase orgánica se extrajo con dietil éter. Después de secado y
concentración, el residuo obtenido se purificó sobre gel de sílice
(eluyente:heptano/EtOAc) para conducir al producto del título.
Fase
g
A una solución del compuesto obtenido en la Fase
f (0,792 g; 2,34 mmol) en dicloroetano (10 ml), se añadió
n-Bu_{4}NBH_{4} (0,602 g; 2,34 mmol) a
temperatura ambiente. El medio de reacción se calentó seguidamente a
45ºC durante 8 horas. Se añadieron seguidamente 10 ml de HCl (10%) y
se calentó durante 1 hora a 50ºC. Después de concentración, el
residuo se cromatografió sobre sílice
(CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH) para conducir al compuesto del
título.
Preparación
A
Fase
a
A una solución de
1,3-propanodiamina (78,13 g; 1 mol; 85 ml) en 500 ml
de diclorometano se adicionó, gota a gota, agitando y a 0ºC, una
solución de BOC_{2}O (21,825 g; 0,1 mol; 23 ml) en 100 ml de
diclorometano. El medio de reacción se agitó seguidamente durante 30
minutos a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo
obtenido se recuperó en agua, se filtró y el filtrado se extrajo con
2 x 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron para conducir al producto
esperado.
Fase
b
El compuesto obtenido en la fase precedente (9,4
g; 53,9 mmol) se recuperó en 52 ml de alcohol
tert-amílico y se agitó en presencia de
hidrogenocarbonato de sodio (22,64 g; 269,5 mmol). Entonces se
añadió lentamente N-óxido de 2-cloropiridina (10,75
g; 64,72 mmol) al medio de reacción y la mezcla se llevó a reflujo
durante 48 horas. Después de enfriamiento, el medio de reacción se
diluyó en 100 ml de diclorometano y luego se filtró. El filtrado se
concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente
diclorometano/etanol/amoniaco, 90/10/1) para conducir al producto
esperado.
Fase
c
A una solución del compuesto obtenido en la fase
precedente (9 g; 34 mmol) en 400 ml de etanol se añadió, bajo argon,
paladio sobre carbono 10% (4,0 g), así como (32,44 g; 394 mmol, 40
ml) de ciclohexeno. La mezcla se llevó a reflujo durante 8 horas. El
medio de reacción se enfrió entonces, se filtró, se concentró y
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente
diclorometano/etanol, 95/5) para conducir al producto esperado.
Fase
d
El compuesto descrito en la fase precedente (7,4
g; 27,7 mmol) se disolvió en 275 ml de diclorometano y la solución
se agitó a 0ºC. Se hizo burbujear ácido clorhídrico gas durante 30
min, luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una hora. El medio se diluyó seguidamente con 2 litros de
dietil éter y el precipitado formado se filtró y secó para conducir
al producto del título.
Preparación
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación A, sustituyendo la
1,3-propanodiamina por
1,4-butanodiamina.
Preparación
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación A, sustituyendo la
1,3-propanodiamina por
1,2-etilendiamina.
Preparación
D
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación A, sustituyendo la
1,3-propanodiamina por metaxilendiamina.
\newpage
Preparación
E
Fase
a
Una solución de clorhidrato de
\beta-alanina (27 g; 300 mmol) en 250 ml de agua
se agitó en presencia de hidrogenocarbonato de sodio (65 g; 770
mmol) a temperatura ambiente. Se añadió seguidamente N-óxido de
2-cloropiridina (25 g, 151 mol) y la mezcla de
reacción se llevó a reflujo durante 72 horas. Después de
enfriamiento, el medio de reacción se lavó con diclorometano. La
fase acuosa se aciduló con ácido clorhídrico concentrado. El
precipitado formado se filtró y el filtrado se concentró y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente
diclorometano/etanol/amoniaco, 90/8/2) para conducir al producto
esperado.
Fase
b
El compuesto descrito en la fase precedente (2,1
g; 11,53 mmol) se diluyó en una mezcla de dioxano (40 ml) y agua (10
ml) y se agitó en presencia de ciclohexeno (17,25 g; 210 mmol; 14
ml) y de paladio sobre carbono al 10% (2 g). El medio de reacción se
llevó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriamiento, la mezcla
se filtró y el filtrado se concentró para conducir al producto
esperado.
Fase
c
El compuesto descrito en la fase precedente (3,9
g; 23,32 mmol) se diluyó en 400 ml de metanol y se añadió gota a
gota cloruro de acetilo (3,66 g; 46,6 mmol; 3,3 ml). La mezcla se
calentó a reflujo durante 2 horas. El medio de reacción se concentró
y el residuo se recuperó en una disolución saturada de metanol en
amoniaco en un aparato Parr, que se calentó a 130ºC durante 72
horas. La mezcla se refrigeró y concentró para conducir al producto
esperado.
Fase
d
El compuesto obtenido en la fase precedente (2,6
g; 15,74 mmol) se agitó a temperatura ambiente bajo argon en 15 ml
de terc-butanol. Se añadió gota a gota dicarbonato
de di(terc-butilo) (6,87 g; 31,48 mol; 6,6
ml) y el medio de reacción se agitó durante 48 horas. La mezcla se
concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice (eluyente diclorometano/etanol, 95/5) para conducir
al producto esperado.
Fase
e
A una solución del compuesto obtenido en la fase
precedente (500 mg; 1,88 mmol) en 5 ml de acetonitrilo agitada bajo
argon, a temperatura ambiente, se añadieron sucesivamente
dicarbonato de di(terbutilo) (862 mg; 395 mmol; 0,910 ml), y
dimetilaminopiridina (23 mg; 0,188 mmol). El medio de reacción se
agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se concentró.
El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (eluyente diclorometano/acetato de etilo, 30/1) para conducir
al producto esperado.
Preparación
F
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación E sustituyendo el
clorhidrato de \beta-alanina por ácido
4-aminobutírico.
Preparación
G
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación E sustituyendo el
clorhidrato de \beta-alanina por ácido
5-aminovalérico.
\newpage
Preparación
H
Fase
a
A una solución de
3-cianobenzaldehído (10 g; 63,7 mmol) y de
2-aminopiridina (6 g; 63,7 mmol) en 300 ml de
1,2-dicloroetano, agitada bajo atmósfera de argon,
se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (23 g; 108 mmol) en
pequeñas porciones. Después de 12 horas de agitación a temperatura
ambiente, el medio de reacción se hidrolizó con metanol y se
concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 3/1, luego
2/1 y 1/1), para conducir al producto esperado.
Fase
b
El compuesto obtenido en la fase precedente (2 g;
9,56 mmol) se diluyó en 6,6 ml de agua. Se añadió cloruro de
trimetilsilano (34,3 g; 315,5 mmol; 40 ml) gota a gota. El medio de
reacción se agitó 7 días a temperatura ambiente y luego se
concentró. El residuo se recuperó en acetato de etilo y se lavó con
una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Las
fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron para conducir al producto esperado.
Fase
c
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase e de la Preparación E utilizando
como producto de partida el compuesto descrito en la fase
precedente.
Preparación
I
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases b y c de la Preparación A
utilizando como producto de partida
5-amino-1-pentanol.
Preparación
J
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases b y c de la Preparación A
utilizando como producto de partida
4-amino-1-butanol.
Preparación
K
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases b y c de la Preparación A
utilizando como producto de partida
3-amino-1-propanol.
Preparación
L
Fase
a
Una solución de
1,3-bencenodimetanol (2 g; 14,47 mmol) en 50 ml de
dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron
sucesivamente imidazol (1,97 g; 28,94 mmol) y luego cloruro de
terc-butil(dimetil)silano (2,18 g;
14,47 mmol). Después de 12 horas de agitación, el medio de reacción
se diluyó en éter y se lavó con una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio. Después de la extracción, la fase etérea se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró para conducir al compuesto
esperado.
\newpage
Fase
b
Una solución del compuesto descrito en la fase
precedente (1,73 g; 6,85 mmol) en 20 ml de diclorometano se agitó en
presencia de dióxido de manganeso activado (6 g; 69 mmol). Después
de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de
reacción se filtró sobre celita y el filtrado se concentró para
conducir al producto esperado.
Fase
c
Una solución del compuesto descrito en la fase
precedente (1,3 g; 5,23 mmol) en 21 ml de
1,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente. Se
añadieron sucesivamente 2-aminopiridina (492 mg;
5,23 mmol) y luego tri-acetoxiborohidruro de sodio
(1,88 g; 8,89 mmol). Después de 12 horas de agitación a temperatura
ambiente, el medio de reacción se concentró y el residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de
petróleo/acetato de etilo 4/1) para conducir al producto
esperado.
Fase
d
Una solución del compuesto descrito en la fase
precedente (1,8 g; 5,49 mmol) en 27 ml de tetrahidrofurano anhidro
se agitó a 0ºC. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en
tetrahidrofurano, 3,3 ml; 3,29 mmol) a la mezcla de reacción y la
agitación se continuó a 0ºC a temperatura ambiente durante 10 horas.
El medio de reacción se diluyó entonces en éter y se lavó con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de la
extracción, la fase etérea se secó sobre sulfato de magnesio, se
concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1/1), para conducir al
producto esperado.
Preparación
M
Fase
a
A una solución de
2-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-3H-acepina
(1,46 g; 11,48 mol; 1,7 ml) en 4 ml de etanol abs. se añadió una
solución de
N-terc-butoxicarbonil-1,3-propanodiamina
(2 g; 11,48 mmol) descrita en la Fase a de la Preparación A, en 1 ml
de etanol. Después de 8 horas de agitación a temperatura ambiente,
el medio de reacción se concentró para conducir al producto
esperado.
Fase
b
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase d de la Preparación A a partir del
compuesto descrito en la fase precedente.
Preparación
N
Fase
a
A una solución agitada de
N-terc-butoxicarbonil-1,3-propanodiamina
(8,9 g; 51 mmol) en 150 ml de dimetilacetamida, bajo atmósfera de
argon, se añadió hidroyoduro de
2-metiltioimidazolina (25 g; 102 mmol), y luego
diisopropilamina (13,18 g; 102 mmol; 18 ml) a temperatura ambiente.
El medio de reacción se calentó a 100ºC durante 12 horas. Después de
enfriamiento y concentración, el residuo obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/éter de
petróleo 4/1) para conducir al producto deseado.
\newpage
Fase
b
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase d, de la Preparación A, a partir
del compuesto descrito en la fase precedente.
Preparación
O
Fase
a
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase a de la Preparación A, utilizando
como producto de partida metaxilendiamina.
Fase
b
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase a de la Preparación N, utilizando
como producto de partida el compuesto descrito en la fase
precedente.
Fase
c
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase d de la Preparación A, utilizando
como producto de partida el compuesto descrito en la fase
precedente.
Preparación
P
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase a de la Preparación M,
sustituyendo la
N-terc-butoxicarbonil-1,3-propanodiamina
por ácido \gamma-aminobutírico.
Preparación
Q
Fase
a
A una solución de aminobencimidazol (10,66 g; 80
mmol) en 200 ml de terc-butanol se añadió, agitando
a temperatura ambiente, BOC_{2}O (34,8 g; 160 mmol). La agitación
se mantuvo durante 10 horas. El precipitado formado se filtró y se
aclaró con pentano para conducir al producto esperado.
Fase
b
El compuesto obtenido en la fase precedente (6 g;
18 mmol) se disolvió en 60 ml de dimetilformamida. Se añadió a la
solución \gamma-hidroxibutiramida (930 mg; 9 mmol)
y el medio de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadieron trifenilfosfina
(4,18 g; 13,5 mmol) y luego DEAD (2,35 g; 13,5 mmol). La reacción se
agitó durante 15 horas, de 0ºC a la temperatura ambiente. Después de
concentración, el residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/etanol
40/1) para conducir al producto esperado.
\newpage
Fase
c
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación E, Fase e, a partir del
compuesto descrito en la fase precedente.
Preparación
R
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación N sustituyendo la
N-terc-butoxicarbonil-1,3-propanodiamina
por 4-aminobutanoato de
terc-butilo, seguido de hidrólisis según el
procedimiento descrito en la Fase d de la Preparación A.
Preparación
S
Fase
a
A una solución de ácido
3-[(aminocarbotioil)amino]benzoico (25 g; 127,4 mmol)
en 375 ml de tetrahidrofurano anhidro, bajo atmósfera de argon, se
añadió yoduro de metilo (18 g; 127,4 mmol; 7,93 ml), a temperatura
ambiente, y luego el medio de reacción se calentó a 75ºC durante 2
horas. Después de enfriamiento y concentración el residuo se
recuperó en éter y el precipitado formado se filtró para conducir al
producto esperado.
Fase
b
A una solución del compuesto obtenido en la fase
precedente (10,1 g; 30 mmol) en 15 ml de dimetilformamida anhidra,
se añadió trietilamina (3,03 g; 30 mmol; 4,17 ml),
4-dimetilaminopiridina (420 mg; 3,4 mmol), y
1,3-diaminopropano (2,22 g; 30 mmol) y la mezcla de
reacción se calentó a 145ºC durante 5 horas. Después de enfriamiento
a temperatura ambiente, el medio de reacción se recuperó en agua. El
precipitado formado se filtró, se solubilizó de nuevo en agua y
luego se aciduló con ácido clorhídrico al 36%. La mezcla se
concentró para conducir al producto esperado.
Preparación
T
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase a de la Preparación M sustituyendo
la
N-terc-butoxicarbonil-1,3-propanodiamina
por ácido 5-aminopentanoico.
Preparación
U
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación Q sustituyendo, en la Fase
b, la \gamma-hidroxibutiramida por
\delta-hidroxipentanoamida.
Preparación
V
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación N sustituyendo la
N-terc-butoxicarbonil-1,3-propanodiamina
por 5-aminopentanoato de
terc-butilo, seguido de hidrólisis según el
procedimiento descrito en la Fase d de la Preparación A.
\newpage
Preparación
W
A una solución de iodohidrato de
2-metiltio-2-tetrahidropirimidina
(10 g; 38,7 mmol) en 38 ml de diclorometano se añadió, agitando a
temperatura ambiente, trietilamina (3,92 g; 38,7 mmol; 5,54 ml) y
luego BOC_{2}O (9,3 g; 42,57 mmol). La agitación se mantuvo
durante 10 horas. El medio de reacción se evaporó seguidamente hasta
sequedad y luego se recuperó en pentano. El filtrado evaporado
condujo al producto del título en forma de un aceite incoloro.
Preparación
X
Se procedió como en la Preparación W sustituyendo
el iodohidrato de
2-metiltio-2-tetrahidropirimidina
por iodohidrato de
2-metiltio-2-imidazolina.
Preparación
Y
A una solución de
2-mercapto-5-metoxibencimidazol
(10 g; 55,5 mmol) en 400 ml de tetrahidrofurano se añadió, bajo
argon y agitando a 10ºC, en pequeñas fracciones, NaH (60% en aceite)
(5,55 g; 138 mmol). El medio de reacción se agitó seguidamente
durante 30 minutos a 0ºC y luego se añadió BOC_{2}O (26,64 g; 122
mmol) de una sola vez. La agitación del medio de reacción se
continuó a temperatura ambiente durante 18 horas. El medio de
reacción se diluyó con metanol, se filtró sobre celita y luego se
concentró a sequedad. El residuo obtenido se recuperó entonces con
una mezcla 1/1 de éter de petróleo/éter isopropílico. El sólido
precipitado se escurrió para conducir al producto del título en
forma de un polvo blanco.
Preparación
Z
Fase
a
A una solución de 2-(aminometil)piridina
(5 g; 46,24 mmol; 4,77 ml) en 19 ml de dimetilformamida se añadió,
bajo agitación en atmósfera de argon y a temperatura ambiente,
sucesivamente y gota a gota, acrilamida (3,29 g; 46,24 mmol) y
trietilamina (0,468 g; 4,624 mmol; 662 \mul). El medio de reacción
se llevó entonces a 40ºC y se agitó a esta temperatura durante 72
horas. Al final de la reacción, el medio se concentró y el residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH 80/20/2) para conducir al producto
del título en forma de un aceite amarillo.
Fase
b
Al compuesto obtenido en la Fase a (7,6 g; 42,4
mmol) agitado a temperatura ambiente en 50 ml de
terc-butanol se añadió BOC_{2}O (18,5 g; 84,8
mmol) de una vez. Después de 72 horas de agitación a temperatura
ambiente, el medio de reacción se concentró y el residuo obtenido se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOH 95/5) para conducir al producto del
título.
Fase
c
Se procedió como en la Fase e de la Preparación E
a partir del compuesto obtenido en la Fase b.
Preparación
A_{1}
Se procedió como en la Preparación Z sustituyendo
la 2-(aminometil)piridina por
2-(aminometil)bencimidazol.
\newpage
Preparación
A_{2}
Fase
a
Una solución compuesta por
2-aminonicotinaldehído (0,7 g; 5,8 mmol),
5-oxohexanoato de etilo (1,83 g; 11,6 mmol; 1,85
ml), L-prolina (0,166 g; 1,45 mmol) y 50 ml de EtOH
se calentó a 90ºC con agitación durante 6 horas. El medio de
reacción se concentró entonces y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc) para conducir al
producto del título en forma de un sólido de color beige.
Fase
b
El compuesto obtenido en la Fase a (0,57 g; 2,33
mmol) se puso en solución con 15 ml de AcOEt y se sometió, bajo
agitación, a una atmósfera de hidrógeno, en presencia de 57 mg de
Pd/C (10%) durante 18 horas. El medio de reacción se filtró
seguidamente sobre celita y se concentró hasta sequedad para
conducir al producto del título en forma de un aceite de color
amarillo.
Fase
c
El éster obtenido en la Fase b (0,36 g; 1,45
mmol) se puso en solución con 10 ml de HCl 6 N. El medio de reacción
se calentó a 55ºC durante 4 horas. Seguidamente se concentró y el
residuo se recuperó en AcOEt. El precipitado formado correspondiente
al producto del título se escurrió sobre fritt y se separó en forma
de un sólido de color amarillo pálido.
Preparación
A_{3}
El compuesto 2-aminopiridina (5
g; 53,02 mmol) se disolvió en 80 ml de THF y se calentó durante 15
horas a 80ºC en presencia de anhídrido succínico (5,3 g; 53,08 mmol)
y una cantidad catalítica de Et_{3}N (0,7 ml). Se observó un
sólido blanco precipitar en el medio de reacción, que se escurre,
correspondiente al producto del título.
Preparación
A_{4}
Se procedió como en la Preparación Q sustituyendo
el aminobencimidazol por
1,3-tiazol-2-ilamina.
Fase
a
A una solución del compuesto descrito en la
Preparación 1 (8,26 g; 28,84 mmol) en 1,6 l de una mezcla
metanol/diclorometano (1/1) se añadió, bajo agitación a 0ºC,
borohidruro de sodio (1,1 g; 28,84 mol) en pequeñas porciones.
Después de 30 minutos de agitación a 0ºC, el medio de reacción se
concentró, se recuperó en diclorometano y se lavó con una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se concentró para conducir al producto
deseado.
Fase
b
A una solución del compuesto descrito en la fase
precedente (7,5 g, 26 mmol) en 30 ml de dicloroetano, agitado a 0ºC,
se añadió tetrabromuro de carbono (9,05 g; 27,3 mmol), luego una
solución de trifenilfosfina (7,16 g; 27,3 mmol) en 35 ml de
dicloroetano. El medio de reacción se agitó a 0ºC, durante 30
minutos y luego se concentró. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente éter de
petróleo/diclorometano, 1/1) para conducir al compuesto
esperado.
Fase
c
A una solución del compuesto descrito en la fase
precedente (940 mg ; 2,68 mmol) en 4 ml de acetonitrilo agitada a
temperatura ambiente se añadió el compuesto descrito en la
Preparación 1 (484 mg; 2,68 mmol) en solución en 4 ml de
acetonitrilo, luego se añadió carbonato de cesio (873 mg; 2,68
mmol). La mezcla de reacción se calentó entonces a 40ºC durante 12
horas. El insoluble se filtró y el filtrado se concentró y purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente éter de
petróleo/dietil éter 1/1) para conducir al producto esperado.
El compuesto descrito en el Ejemplo 1 (315 mg;
0,65 mmol) se diluyó en 8 ml de diclorometano y se agitó a
temperatura ambiente. Se añadieron entonces 16 ml de una solución de
éter clorhídrico (4N). El medio de reacción se agitó hasta la
desaparición total del producto de partida comprobada por
cromatografía de capa delgada (eluyente diclorometano/etanol 95/5).
Al final de la reacción, se añadieron 50 ml de éter de petróleo al
medio de reacción y la mezcla se agitó varias horas. El sobrenadante
se eliminó y se reiteró 3 veces el lavado de la goma con pentano. La
goma se recuperó seguidamente en agua y se lavó con diclorometano.
Seguidamente, la fase acuosa se liofilizó y el polvo obtenido se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente
diclorometano/etanol/ácido acético (98/2/0,7) para conducir al
producto del título.
Microanálisis elemental:
C_{24}H_{30}N_{2}O_{9}, HCl
| C | H | N | |
| % calculado | 66,88 | 7,25 | 6,50 |
| % encontrado | 66,77 | 7,22 | 7,15 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase c,
el producto descrito en la Preparación 1 por el producto descrito en
la Preparación J.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando como producto de
partida el compuesto descrito en el Ejemplo 3.
Microanálisis elemental:
C_{23}H_{28}N_{2}O_{3}, HCl (0,8 mol)
| C | H | N | |
| % calculado | 67,43 | 7,09 | 6,84 |
| % encontrado | 67,53 | 6,92 | 6,88 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase c el
producto descrito en la Preparación 1 por el producto descrito en la
Preparación K.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando como producto de
partida el compuesto descrito en el Ejemplo 5.
Microanálisis elemental:
C_{22}H_{26}N_{2}O_{3}, HCl (1,3 mol)
| C | H | N | |
| % calculado | 63,84 | 6,65 | 6,77 |
| % encontrado | 63,81 | 6,66 | 6,78 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 2 sustituyendo, en la
Fase c del Ejemplo 1, el producto descrito en la Preparación 1 por
el producto descrito en la Preparación L.
Microanálisis elemental:
C_{27}H_{28}N_{2}O_{3}, HCl (1,2 mol)
| C | H | N | Cl | |
| % calculado | 68,66 | 6,23 | 5,93 | 9,0 |
| % encontrado | 68,51 | 6,04 | 6,11 | 7,73 |
Espectro de masa (ESI) : M+H^{1+} =
429
Fase
a
El compuesto descrito en la Preparación 2 (3 g;
8,76 mmol) se agitó vigorosamente en 6,4 ml de una mezcla 1/1
dioxano/agua. Se añadió hidróxido de litio (0,368 g; 8,76 mmol) y el
medio de reacción se agitó a 40ºC durante 24 horas. Después de
enfriamiento, la mezcla de reacción se extrajo una vez con dietil
éter. La fase acuosa se trató con una disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. Las fases
orgánicas se reagruparon y concentraron para conducir al compuesto
esperado.
Fase
b
A una solución del compuesto descrito en la fase
precedente (1 g; 3,82 mmol) en 25 ml de dimetilformamida anhidra, se
añadió sucesivamente el producto descrito en la Preparación A (0,856
g; 3,82 mmol), monohidrato de hidroxibenzotriazol (0,516 g; 3,82
mmol), diisopropilamina (2,06 g; 15,9 mmol; 2,77 ml) y por último
clorhidrato de
N-etil-N'-3-dimetilaminopropilcarbodiimida
(0,732 g; 3,82 mmol), a temperatura ambiente, el medio de reacción
se agitó durante 24 horas. Después de concentración, el residuo se
recuperó en diclorometano y se lavó con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se concentró y purificó por cromatografía sobre
gel de sílice (eluyente diclorometano/etanol 40/1) para conducir al
producto esperado.
Fase
c
El compuesto descrito en la fase precedente (190
mg; 0,43 mmol) se agitó en 8 ml de diclorometano a temperatura
ambiente. Se añadió gota a gota ácido trifluoracético (979 mg; 8,59
mmol; 660 \mul) y la agitación se mantuvo durante 24 horas. El
medio de reacción se diluyó con una mezcla de dietil éter y pentano.
El precipitado formado se filtró y lavó con pentano para conducir al
producto del título.
Microanálisis elemental:
C_{23}H_{25}N_{3}O_{3}, C_{2}HF_{3}O_{2} (1,3
mol)
| C | H | N | |
| % calculado | 56,97 | 4,91 | 7,79 |
| % encontrado | 56,82 | 4,87 | 7,60 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8 sustituyendo, en la Fase b,
el compuesto de la Preparación A por el compuesto descrito en la
Preparación B.
Microanálisis elemental:
C_{24}H_{27}N_{3}O_{3}, C_{2}HF_{3}O_{2} (1,3
mol)
| C | H | N | |
| % calculado | 57,70 | 5,15 | 7,59 |
| % encontrado | 57,36 | 4,99 | 7,57 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8 sustituyendo, en la Fase b,
el compuesto de la Preparación A por el compuesto descrito en la
Preparación C.
Microanálisis elemental:
C_{22}H_{23}N_{3}O_{3}, C_{2}HF_{3}O_{2} (1,1
mol)
| C | H | N | |
| % calculado | 57,80 | 4,84 | 8,36 |
| % encontrado | 57,41 | 4,89 | 8,25 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8 sustituyendo, en la Fase b,
el compuesto de la Preparación A por el compuesto descrito en la
Preparación D.
Microanálisis elemental:
C_{28}H_{27}N_{3}O_{3}, C_{2}HF_{3}O_{2}
| C | H | N | |
| % calculado | 59,61 | 4,61 | 6,73 |
| % encontrado | 59,75 | 5,12 | 6,29 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8 sustituyendo, en la Fase b,
el compuesto de la Preparación A por el compuesto descrito en la
Preparación M.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8 sustituyendo, en la Fase b,
el compuesto de la Preparación A por el compuesto descrito en la
Preparación N.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8 sustituyendo, en la Fase b,
el compuesto de la Preparación A por el compuesto descrito en la
Preparación O.
Fase
a
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en la Fase a, sustituyendo
el compuesto descrito en la Preparación 1 por el producto descrito
en la Preparación 4.
Fase
b
A una solución del compuesto descrito en la fase
precedente (2,5 g; 8,7 mmol) en 12 ml de diclorometano, enfriado a
0ºC, se añadieron sucesivamente ftalimida (1,67 g; 11,3 mmol),
trifenilfosfina (2,98; 11,3 mmol) y DEAD (1,97 g; 11,3 mmol). La
agitación se mantuvo de 0ºC hasta la temperatura ambiente durante 5
horas. Después de concentración, el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano) para
conducir al producto deseado.
Fase
c
El compuesto descrito en la fase precedente (5,72
g; 13,8 mmol) se diluyó en 60 ml de diclorometano. Seguidamente se
añadió monohidrato de hidracina (2,07 g; 41,3 mmol) en solución en
60 ml de metanol. El medio de reacción se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. La reacción se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se recuperó en éter y se lavó con una
disolución acuosa de carbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/etanol/amoniaco, 95/5/0,5) para conducir al producto
esperado.
Fase
d
A una solución del compuesto descrito en la fase
precedente (500 mg; 1,76 mmol) en 10 ml de diclorometano, se añadió
gota a gota una solución del compuesto descrito en la Preparación F
(1,26 g; 2,63 mmol) en 5 ml de diclorometano. El medio de reacción
se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de la
concentración, el residuo obtenido se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/dietil éter 1/2)
para conducir al producto esperado.
Fase
e
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase c, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la fase precedente y
sustituyendo el ácido trifluoracético por una solución de éter
clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C_{23}H_{25}N_{3}O_{3}, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % calculado | 64,01 | 6,10 | 9,74 | 9,04 |
| % encontrado | 63,67 | 6,02 | 9,43 | 8,42 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15, sustituyendo, en la Fase d,
el producto de la Preparación F por el producto de la Preparación
G.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase b del Ejemplo 8, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la Fase c del Ejemplo
15 y sustituyendo el producto de la Preparación A por el compuesto
descrito en la Preparación P, seguido de una desprotección según la
Fase c del Ejemplo 8.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase b del Ejemplo 8, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la Fase c del Ejemplo
15 y sustituyendo el producto de la Preparación A por el compuesto
descrito en la Preparación T, seguido de una desprotección según la
Fase c del Ejemplo 8.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase b del Ejemplo 8, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la Fase c del Ejemplo
15 y sustituyendo el producto de la Preparación A por el compuesto
descrito en la Preparación R, seguido de una desprotección según la
Fase c del Ejemplo 8.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase b del Ejemplo 8, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la Fase c del Ejemplo
15 y sustituyendo el producto de la Preparación A por el compuesto
descrito en la Preparación V, seguido de una desprotección según la
Fase c del Ejemplo 8.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15, sustituyendo, en la Fase d,
el producto de la Preparación F por el producto de la Preparación
Q.
Microanálisis elemental:
C_{25}H_{26}N_{4}O_{3},HCl
| C | H | N | Cl | |
| % calculado | 64,30 | 5,83 | 12,00 | 7,59 |
| % encontrado | 64,34 | 5,81 | 11,90 | 7,38 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15, sustituyendo, en la Fase d,
el producto de la Preparación F por el producto de la Preparación
U.
\newpage
Fase
a
A una solución del compuesto descrito en la Fase
b del Ejemplo 1 (2 g; 5,69 mmol) en 15 ml de dimetilformamida se
añadió ftalimidato de potasio (2 g; 11,38 mmol) a temperatura
ambiente. Después de 24 horas de agitación, el medio de reacción se
diluyó con 250 ml de diclorometano y se lavó con una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de extracción, la fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
tolueno/acetato de etilo, 95/5) para conducir al producto
esperado.
Fase
b
El compuesto descrito en la fase precedente (1,45
g; 3,47 mmol) se diluyó, bajo atmósfera de argon, en 35 ml de
diclorometano. Se añadió gota a gota monohidrato de hidracina (520
mg; 10,41 mmol; 510 \mul) en solución en 35 ml de metanol. El
medio de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente.
El precipitado formado se filtró y el filtrado se concentró. El
residuo obtenido se recuperó en éter y se lavó con una solución
acuosa de carbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio se concentró y purificó por cromatografía sobre
gel de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco 95/5/0,5)
para conducir al producto esperado.
Fase
c
A una solución del compuesto descrito en la fase
precedente (160 mg; 0,53 mmol) en 1 ml de diclorometano, se adicionó
gota a gota una solución del compuesto descrito en la Preparación E
(260 mg; 0,56 mmol) en 3 ml de diclorometano. El medio de reacción
se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de la
concentración, el residuo obtenido se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/dietil éter 1/2),
para conducir al producto del título.
Fase
d
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase c, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la fase precedente.
Microanálisis elemental:
C_{22}H_{25}N_{3}O, C_{2}HF_{3}O_{2}
| C | H | N | |
| % calculado | 58,41 | 5,31 | 8,51 |
| % encontrado | 58,45 | 5,31 | 8,24 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23 sustituyendo, en la Fase c,
el compuesto descrito en la Preparación E por el compuesto de la
Preparación F, y en la Fase d, sustituyendo el ácido trifluoracético
por una solución de éter clorhídrico. La resolución con HPLC quiral
(eluyente: n-heptano/EtOH/Et_{3}N 750/250/1) sobre
fase quiral Whelk 01 permitió obtener los 2 enantiómeros.
24a) (+) Microanálisis elemental:
C_{23}H_{27}N_{3}O_{3}, 1,5 HCl
| C | H | N | Cl | |
| % calculado | 61,63 | 6,42 | 9,38 | 11,86 |
| % encontrado | 61,60 | 6,33 | 9,23 | 11,04 |
24b) (-) Microanálisis elemental:
C_{23}H_{27}N_{3}O_{3}, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % calculado | 64,25 | 6,56 | 9,77 | 8,25 |
| % encontrado | 64,14 | 6,17 | 9,55 | 9,18 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23 sustituyendo, en la Fase c,
el compuesto descrito en la Preparación E por el compuesto de la
Preparación G, y en la Fase d, sustituyendo el ácido trifluoracético
por una solución de éter clorhídrico
Microanálisis elemental:
C_{24}H_{29}N_{3}O_{3}, 2 HCl
| C | H | N | Cl | |
| % calculado | 60,00 | 6,50 | 8,75 | 14,76 |
| % encontrado | 59,68 | 6,51 | 8,61 | 14,15 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Fases a, b y c,
sustituyendo, en la Fase c, el compuesto descrito en la Preparación
E por el compuesto de la Preparación H.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase c, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en el Ejemplo 26.
Microanálisis elemental:
C_{27}H_{27}N_{3}O_{3}, C_{2}HF_{3}O_{2} (1,3
mol)
| C | H | N | |
| % calculado | 60,28 | 4,85 | 7,13 |
| % encontrado | 61,53 | 5,07 | 7,15 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23 sustituyendo, en la Fase c,
el compuesto descrito en la Preparación E por el compuesto de la
Preparación Q, y en la Fase d, sustituyendo el ácido trifluoracético
por una solución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3}, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % calculado | 64,03 | 6,23 | 11,95 | 7,56 |
| % encontrado | 63,66 | 6,29 | 11,82 | 7,72 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase b del Ejemplo 8, sustituyendo el
compuesto descrito en la Preparación A por el compuesto de la
Preparación P, y sustituyendo el compuesto de la Fase a por el
compuesto de la Fase b del Ejemplo 23.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase c, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en el Ejemplo 29, y
sustituyendo el ácido trifluoracético por una solución de éter
clorhídrico.
A una solución del compuesto obtenido en la
Preparación 5 (0,6 g; 1,61 mmol) en solución con 9 ml de
CH_{2}Cl_{2}, bajo agitación y a temperatura ambiente, se
añadieron sucesivamente el compuesto de la Preparación X (9,66 mmol)
y Et_{3}N (1,14 g; 11,27 mmol; 1,61 ml). El medio de reacción se
calentó seguidamente durante 72 horas a 35ºC. Después de retorno a
temperatura ambiente, el medio de reacción se hidrolizó y se extrajo
con diclorometano. Después de concentración de la fase orgánica, el
residuo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH 98/2/0,2), para conducir al
producto del título.
Se procedió como en la Fase d del Ejemplo 23
utilizando éter clorhídrico en lugar de ácido trifluoracético.
Microanálisis elemental:
C_{21}H_{28}N_{4}O_{3}, 1,25HCl
| C | H | N | Cl | |
| % calculado | 54,75 | 7,40 | 12,17 | 9,69 |
| % encontrado | 55,80 | 6,87 | 12,04 | 9,27 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase b sustituyendo, el
compuesto descrito en la Preparación A por el compuesto de la
Preparación S.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase c, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en el Ejemplo 33.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, utilizando, en la Fase a
como producto de partida el compuesto descrito en la Preparación
3.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase c, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en el Ejemplo 35.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, utilizando, en la Fase a
como producto de partida el compuesto descrito en la Preparación 3,
y sustituyendo, en la Fase b el producto de la Preparación A por el
producto descrito en la Preparación B.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase c, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en el Ejemplo 37.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, utilizando, en la Fase a
como producto de partida el compuesto descrito en la Preparación 3,
y sustituyendo en la Fase b el producto de la Preparación A por el
producto descrito en la Preparación C.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase c, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en el Ejemplo 39.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, utilizando, en la Fase a
como producto de partida el compuesto descrito en la Preparación 3,
y sustituyendo, en la Fase b el producto de la Preparación A por el
producto descrito en la Preparación D.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase c, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en el Ejemplo 41.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, utilizando, en la Fase a
como producto de partida el compuesto descrito en la Preparación 3,
y sustituyendo, en la Fase b, el producto de la Preparación A por el
producto descrito en la Preparación M.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase c, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en el Ejemplo 43.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, utilizando, en la Fase a
como producto de partida el compuesto descrito en la Preparación 3,
y sustituyendo, en la Fase b, el producto de la Preparación A por el
producto descrito en la Preparación N.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase c, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en el Ejemplo 45.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, utilizando en la Fase a como
producto de partida el compuesto descrito en la Preparación 3, y
sustituyendo, en la Fase b, el producto de la Preparación A por el
producto descrito en la Preparación O.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Fase c, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en el Ejemplo 47.
A una solución del compuesto obtenido en la
Preparación 5 (0,6 g; 1,61 mmol) en 9 ml de CH_{2}Cl_{2} a
temperatura ambiente se añadió agitando y sucesivamente el compuesto
de la Preparación W (2,22 g; 9,66 mmol) y Et_{3}N (1,14 g; 11,27
mmol; 1,61 ml). El medio de reacción se calentó seguidamente durante
72 horas a 35ºC. Después de retorno a temperatura ambiente, el medio
de reacción se hidrolizó y se extrajo con diclorometano. Después de
concentración de la fase orgánica, el residuo obtenido se
cromatografió sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH 98/2/0,2), para conducir al
producto esperado en forma de una espuma blancuzca.
Se procedió como en la Fase d del Ejemplo 23
utilizando una solución de éter clorhídrico en lugar de ácido
trifluoracético.
Microanálisis elemental:
C_{22}H_{30}N_{4}O_{3}, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % calculado | 60,75 | 7,18 | 12,88 | 8,15 |
| % encontrado | 61,02 | 7,07 | 12,65 | 8,38 |
A una solución del compuesto obtenido en la
Preparación 5 (0,6 g; 16,1 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se
añadió sucesivamente, agitando en atmósfera de argon a -78ºC, el
compuesto de la Preparación Y (1,274 g; 33,5 mmol), trietilamina
(0,814 g; 8,05 mmol; 1,15 ml) y HgCl_{2} (0,914 g; 3,36 mmol).
Después de 10 minutos de agitación a -78ºC, el medio de reacción se
filtró sobre celita, se lavó con una disolución acuosa saturada de
NaCl y se extrajo con diclorometano. Después de secado y
concentración de la fase orgánica, el residuo obtenido se
cromatografió sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOH//NH_{4}OH 98/2/0,2) para conducir al
compuesto deseado en forma de una espuma de color beige.
Se procedió como en la Fase d del Ejemplo 23
sustituyendo el ácido trifluoracético por éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4}, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % calculado | 62,58 | 6,29 | 11,23 | 7,10 |
| % encontrado | 61,96 | 6,09 | 11,03 | 7,69 |
Se procedió como en la Fase c del Ejemplo 23
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación E por el
compuesto obtenido en la Preparación Z.
Se procedió como en la Fase c del Ejemplo 8 a
partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 53.
Se procedió como en la Fase c del Ejemplo 23
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación E por el
compuesto obtenido en la Preparación A_{1}.
Se procedió como en la Fase d del Ejemplo 23 a
partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 55, sustituyendo el
ácido trifluoracético por éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3}, 2HCl
| C | H | N | Cl | |
| % calculado | 59,41 | 5,98 | 11,08 | 14,03 |
| % encontrado | 59,64 | 5,93 | 10,95 | 14,27 |
Se procedió como en la Fase b del Ejemplo 8 a
partir del compuesto obtenido en la Fase b del Ejemplo 23 y del
compuesto obtenido en la Preparación A_{2}.
El compuesto obtenido en el Ejemplo 57 se puso en
solución en una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/éter clorhídrico y se
agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El precipitado
obtenido se escurrió para conducir al producto del título.
Microanálisis elemental:
C_{26}H_{31}N_{3}O_{3}, 1,2 HCl
| C | H | N | Cl | |
| % calculado | 65,42 | 6,81 | 8,81 | 8,91 |
| % encontrado | 64,93 | 6,40 | 8,76 | 7,83 |
A una solución del compuesto obtenido en la Fase
b del Ejemplo 23 (0,322 g; 1,12 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}
se añadieron sucesivamente, agitando a temperatura ambiente, el
compuesto obtenido en la Preparación A_{3} (0,2 g; 1,12 mmol),
diisopropiletilamina (0,724 g; 5,6 mmol; 0,97 ml), HOBT (1,34 mmol)
y por último EDC (0,257 g; 1,34 mmol). El medio de reacción se
agitó 10 horas a temperatura ambiente, luego se concentró a
sequedad, se recuperó con acetato de etilo, se lavó con una
disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con acetato
de etilo. Después de secado y concentración de la fase orgánica, el
residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2) para conducir al compuesto
del título bajo la forma de un aceite viscoso.
El compuesto obtenido en el ejemplo precedente se
disolvió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó en presencia de 25
ml de éter clorhídrico a temperatura ambiente durante 72 horas. El
precipitado obtenido se escurrió para conducir al producto del
título en forma de un polvo blanco.
Se procedió como en el Ejemplo 23, Fase c
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación E por el
compuesto obtenido en la Preparación A_{4}.
Se procedió como en la Fase d del Ejemplo 23 a
partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 61, sustituyendo el
ácido trifluoracético por éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C_{21}H_{25}N_{3}O_{3}S, HCl
| C | H | N | S | Cl | |
| % calculado | 56,90 | 5,97 | 9,48 | 7,23 | 9,60 |
| % encontrado | 56,85 | 5,90 | 9,26 | 7,13 | 9,19 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases c y d del Ejemplo 23,
sustituyendo el compuesto descrito en la Preparación E por el
compuesto de la Preparación F y sustituyendo el compuesto de la Fase
b por el compuesto obtenido en la Preparación 6, y luego procediendo
a la hidrólisis del NBoc en medio éter clorhídrico, en lugar de
ácido trifluoracético de la Fase d.
El compuesto obtenido en el Ejemplo 63 se sometió
a las condiciones de hidrólisis LiOH/dioxano/H_{2}O, luego HCl (1
N), descritas en la Fase a del Ejemplo 8.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases c y d del Ejemplo 23
sustituyendo el compuesto descrito en la Preparación E por el
compuesto de la Preparación Q y el compuesto de partida de la Fase d
por el compuesto obtenido en la Preparación 6, y efectuando la
hidrólisis del NBoc en medio éter clorhídrico, en lugar de ácido
trifluoracético de la Fase d.
El producto del título se obtuvo sometiendo el
compuesto del Ejemplo 65 a las condiciones de hidrólisis
LiOH/dioxano/H_{2}O, luego HCl (1 N), descritas en la Fase a del Ejemplo 8.
LiOH/dioxano/H_{2}O, luego HCl (1 N), descritas en la Fase a del Ejemplo 8.
Las integrinas purificadas por cromatografía de
afinidad a partir de placenta humana (\alpha_{v}\beta_{3} y
\alpha_{v}\beta_{5}) se diluyeron a una concentración de
500 ng/ml en un tampón Tris conteniendo CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2}
1 mM y MnCl_{2}, pH 7,5 (tampón de aglutinación), luego fueron
transferidas para permitir su adsorción a razón de 100 \mul por
pocillo en placas Costar de 96 pocillos durante una hora a
temperatura ambiente. Después de lavado y bloqueo de los sitios de
adherencia no específicos con albúmina sérica bovina, las integrinas
adsorbidas se incubaron, en el tampón de aglutinación que contenía
un 0,1% de albúmina, con vitronectina (50 ng por pocillo) o
fibrinógeno (1 \mug por pocillo) marcados con biotina, en
presencia o no de los compuestos sometidos a ensayo. Después del
lavado de los pocillos, la cantidad de vitronectina unida a la
integrina \alpha_{v}\beta_{3} o \alpha_{v}\beta_{5}
o la cantidad de fibrinógeno unido a la integrina
\alpha_{IIb}\beta_{3} se evaluó indirectamente por
reconocimiento con un anticuerpo dirigido contra la biotina y
acoplado con alcalina fosfatasa, que permitió la revelación por
reacción colorimétrica a 405 nm con para-nitrofenilfosfato.
Se calculó entonces la concentración de compuesto que conduce al 50%
de inhibición del enlace del ligando biotinilado con la integrina
(IC_{50}).
Resultados: Resulta que los compuestos de
la invención presentan un IC_{50} de orden de nanomolar para los
receptores \alpha_{v}\beta_{3} y
\alpha_{v}\beta_{5} y del orden de micromolar para la
integrina de las plaquetas \alpha_{IIb}\beta_{3}.
Se utilizaron células endoteliales de la vena
umbilical de placenta humana para estudiar la adherencia dependiente
de la integrina \alpha_{v}\beta_{3}. Estas células se
utilizaron en cultivo primario o bien en una línea establecida
después de inmortalización por transfección con el antígeno T de
SV40 (Biol. Cell, 1991, 73, 7-14, J. Cell Physiol.
1993, 157, 41-51). Se utilizacó la línea de
carcinoma humano del ovario IGROV1 para la adherencia dependiente
de la integrina \alpha_{v}\beta_{5}.
La vitronectina humana se diluyó en un tampón
fosfato a una concentración final de 5 \mug/ml y se transfirió
para permitir su adsorción a razón de 10 \mul por pocillo en una
placa Terasaki de 60 pocillos durante 90 minutos a 37ºC. Después de
lavado y bloqueo de los sitios de adherencia no específicos con
albúmina sérica bovina, los pocillos recibieron las células en
suspensión. Estas fueron previamente recuperadas por tripsinización
en medio de cultivo RPMI sin suero, conteniendo un 0,5% de albúmina
sérica bovina y se preincubaron durante 30 minutos sobre hielo con
los compuestos sometidos a ensayo. Después de la adherencia a 37ºC
en placa Teresaki por un tiempo de 20 minutos (células endoteliales)
o una hora (clase IGROV1), los pocillos fueron lavados. Las células
que se habían adherido se fijaron con formaldehído, se colorearon
con cristal violeta y se censaron mediante análisis de imagen en el
conjunto de los pocillos. Se calculó entonces la concentración de
compuesto que conduce al 50% de inhibición de la adherencia de las
células a la vitronectina (IC_{50}).
Resultados: Los compuestos de la
invención presentan actividades (IC_{50}) del orden de algunas
decenas nM y algunas centenas nM para la adherencia dependiente de
las integrinas \alpha_{v}\beta_{5} y
\alpha_{v}\beta_{3}, respectivamente.
Se extrajo sobre citrato de sodio al 3,8% sangre
venosa procedente de donadores humanos que no habían tomado aspirina
durante los quince días precedentes (un volumen por nueve volúmenes
de sangre). Las muestras sanguíneas se centrifugaron durante 15
minutos a 160 g. El PRP (plasma rico en plaquetas) se recogió y las
plaquetas se censaron. El PPP (plasma pobre en plaquetas) se obtuvo
seguidamente por centrifugación de la sangre que quedaba durante
quince minutos a 3.000 g. Las muestras se sometieron a ensayo en un
medidor de agregación de 4 canales, siendo utilizado el PPP como
control (100% de transmisión). Se introdujeron 250 \mul de PRP (0%
de transmisión) en cada microtubo. La agregación se indujo mediante
ADP (2,5 \mul por tubo) a 10 \muM y se obtuvo entonces la curva
de agregación (% de transmisión con relación al tiempo). Los
productos a ensayar (2,5 \mul) se añadieron al PRP a diferentes
concentraciones tres minutos antes de la adición del agente de
agregación. Los resultados se expresaron en porcentaje de inhibición
de la agregación de plaquetas.
Resultados: Resulta que los compuestos de
la invención no han producido efecto sobre la agregación
plaquetaria a dosis que llegan hasta 100 \muM.
Se utilizaron células endoteliales de la vena
umbilical de placenta humana en cultivo primario y se sembraron en
placas de cultivo de 96 pocillos. Después de 24 h de precultivo en
medio completo, conteniendo suero de ternera fetal, las células se
confrontaron a los compuestos durante 96 h en el mismo medio. El
censo celular se realizó entonces por un método colorimétrico
indirecto. Se calculó entonces la concentración de compuesto que
conduce al 50% de inhibición de la proliferación (IC_{50}).
Resultados: Resulta que los compuestos de
la invención presentan un IC_{50} del orden de 10 a 100 nM en las
células endoteliales.
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 10 mg
Compuesto del Ejemplo 24
\dotl10 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (22)
1. Compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- \ding{51} G
- representa un grupo fenilo,
- \ding{51} G_{1} y G_{2}
- representan un átomo de carbono,
- \ding{51} -T_{1}-
- representa un grupo seleccionado entre -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, =CH-CH_{2}-, y -T_{2}- representa un enlace,
- \ding{51} R_{5}
- representa un grupo -(CH_{2})_{m}-COOR_{6},
- \ding{51} R_{6}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo eventualmente sustituido, o arilalquilo eventualmente sustituido,
- \ding{51} -W-
- representa un grupo -CH-, =C- o -C= y -A- representa un grupo -CH_{2}-, o =CH-,
- \ding{51} -X-
- representa un grupo seleccionado entre -CO-X_{1}-, -CO-NR_{6}-X_{1}-, -NR_{6}-CO-X_{1}-, -O-X_{1}-, -SO_{2}-NR_{6}-X_{1}- y -S(O)_{n}-X_{1}- en los cuales n está comprendido entre 0 y 2 ambos incluidos, y X_{1} representa un grupo alquileno,
- \ding{51} -Y-
- representa un grupo seleccionado entre -Y_{1}-, -Y_{2}-Y_{1}- e -Y_{1}-Y_{2}-Y_{1}-, en los cuales Y_{1} representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, e Y_{2} representa un grupo arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno,
- \ding{51} Z-
- representa un grupo seleccionado entre Z_{1}-, Z_{10}-NR_{6}-, y Z_{10}-NR_{6}-CO- en los cuales Z_{10} representa un grupo alquilo o Z_{1}, y Z_{1} representa un grupo seleccionado entre Z_{2}-,
{}\hskip1,7cm Z_{20} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{NR _{6} }} ---,\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Z_{20}-NR_{6} y Z_{20}-NR_{6}-CO-, en los cuales Z_{20} representa un grupo alquilo, heteroalquilo o Z_{2}, y Z_{2} representa un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilo eventualmente sustituido, heteroarilalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilheteroarilo fusionado eventualmente sustituido, arilheterocicloalquilo fusionado eventualmente sustituido, heteroarilheterocicloalquilo fusionado eventualmente sustituido, heterocicloalquilheteroarilo fusionado eventualmente sustituido, heteroarilheteroarilo fusionado eventualmente sustituido o cicloalquilheterocicloalquilo fusionado,
- \ding{51} m
- es un número entero entre 1 y 6, ambos inclusive
entendiéndose
que:
- -
- el término alquilo designa un grupo lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término heteroalquilo designa un grupo alquilo en el que un átomo de carbono ha sido sustituido por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- el término alquileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término alquenileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 dobles enlaces,
- -
- el término alquinileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 triples enlaces,
- -
- el término cicloalquilo designa un grupo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono,
- -
- el término cicloalquileno designa un grupo bivalente cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono,
- -
- el término heterocicloalquilo designa un grupo cíclico saturado de 5 a 7 eslabones que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- el término arilo designa un grupo fenilo o naftilo,
- -
- el término heteroarilo designa un grupo mono o bicíclico, insaturado o parcialmente insaturado, de 5 a 11 eslabones, que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- el término arilheteroarilo fusionado representa un grupo policíclico constituido por un grupo arilo y por un grupo heteroarilo tales como se han definido anteriormente y unidos mediante uno cualquiera de sus enlaces,
- -
- el término arilheterocicloalquilo fusionado representa un grupo bi- o tricíclico constituido por un grupo arilo y por un grupo heterocicloalquilo tales como se han definido anteriormente y unidos por uno cualquiera de sus enlaces,
- -
- el término heteroarilheterocicloalquilo fusionado representa un grupo bi- o tricíclico constituido por un grupo heteroarilo y por un grupo heterocicloalquilo tales como se han definido anteriormente y unidos por uno cualquiera de sus enlaces,
- -
- el término heterocicloalquilheteroarilo fusionado representa un grupo bi- o tricíclico constituido por un grupo heteroarilo y por un grupo heterocicloalquilo tales como se han definido anteriormente y unidos por uno cualquiera de sus enlaces,
- -
- el término heteroarilheteroarilo fusionado representa un grupo policíclico constituido por dos grupos heteroarilos tales como se han definido anteriormente y unidos por uno cualquiera de sus enlaces,
- -
- el término cicloalquilheterocicloalquilo fusionado representa un grupo bicíclico constituido por un grupo cicloalquilo y por un grupo heterocicloalquilo tales como se han definido anteriormente y unidos por uno cualquiera de sus enlaces,
- -
- la terminación "-eno" significa que el grupo en cuestión es un radical bivalente que tiene la misma definición que el radical de base,
- -
- la expresión "eventualmente sustituido" asociada a los grupos heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo fusionado, heteroarilheterocicloalquilo fusionado, heteroarilheteroarilo fusionado, y arilheterocicloalquilo fusionado, significa que estos grupos son no sustituidos o sustituidos por uno o varios átomos de halógeno o por grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, mercapto, ciano, amino (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo), nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo), entendiéndose que los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo pueden además estar sustituidos con un grupo oxo,
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R_{5} representa un grupo
-CH_{2}-COOR_{6}, sus enantiómeros,
diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales X es elegido entre
-CO-NR_{6}-X_{1},
-NR_{6}-CO-X_{1} y
-O-X_{1}, sus enantiómeros, diastereoisómeros así
como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales Y representa un grupo Y_{1} o
Y_{1}-Y_{2}-Y_{1}, sus
enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales Z representa un grupo heteroarilo,
heterocicloalquilo, arilheteroarilo fusionado o
heterocicloalquilheteroarilo fusionado, sus enantiómeros,
diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales Z representa un grupo
Z_{10}NR_{6}, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
7. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales G representa un grupo fenilo,
siendo G_{1} y G_{2} cada uno un átomo de carbono, R_{5}
representa un grupo -CH_{2}-COOR_{6}, siendo
R_{6} elegido entre un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo,
T_{2} representa un enlace, T_{1} representa un grupo
seleccionado entre -CH=CH-, y =CH-CH_{2}-, A
representa un grupo -CH_{2}- o =CH- y W representa un grupo -CH-
o -C=, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 7, para los cuales X es elegido entre los grupos
-CO-NR_{6}-X_{1}-,
-NR_{6}-CO-X_{1}-, y -O-X_{1}-, siendo X_{1} un grupo metileno, Y representa un grupo -Y_{1}- o -Y_{1}-Y_{2}-Y_{1} en los cuales Y_{1} es un grupo alquileno e Y_{2} representa un grupo arileno, y Z representa un grupo heteroarilo, heterocicloalquilo, arilheteroarilo fusionado, heterocicloalquilheteroarilo fusionado o Z_{10}-NR_{6} en el cual Z_{10} representa un grupo seleccionado entre los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo, arilheteroarilo fusionado y heterocicloalquilheteroarilo fusionado, siendo R_{6} un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
-NR_{6}-CO-X_{1}-, y -O-X_{1}-, siendo X_{1} un grupo metileno, Y representa un grupo -Y_{1}- o -Y_{1}-Y_{2}-Y_{1} en los cuales Y_{1} es un grupo alquileno e Y_{2} representa un grupo arileno, y Z representa un grupo heteroarilo, heterocicloalquilo, arilheteroarilo fusionado, heterocicloalquilheteroarilo fusionado o Z_{10}-NR_{6} en el cual Z_{10} representa un grupo seleccionado entre los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo, arilheteroarilo fusionado y heterocicloalquilheteroarilo fusionado, siendo R_{6} un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuesto de Fórmula (I) que es el ácido
[7-({[4-(2-piridinilamino)butanoil]amino}metil)-6,9-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético.
10. Compuesto de Fórmula (I) que es el
clorhidrato del ácido
[7-({[5-(2-piridinilamino)pentanoil]amino}metil)-6,9-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético.
11. Compuesto de Fórmula (I) que es el ácido
[7-(2-oxo-2-{[3-(2-piridinilamino)propil]amino}etil)-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético.
12. Compuesto de Fórmula (I) que es el
clorhidrato del ácido
[7-({[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)butanoil]amino}metil)-6,9-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético.
13. Compuesto de Fórmula (I) que es el ácido
[7-({[4-(2-piridinilamino)butanoil]amino}metil)-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético.
14. Compuesto de Fórmula (I) que es el ácido
[7-({[4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)butanoil]amino}metil)-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético.
15. Compuesto de Fórmula (I) que es el ácido
[7-({[4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)butanoil]amino}metil)-6,9-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético.
16. Compuesto de Fórmula (I) que es el
clorhidrato del ácido
[7-({[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)butanoil]amino}metil)-6,9-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]acético.
17. Compuesto de Fórmula (I) que es el
clorhidrato del ácido
[7-({[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)butanoil]amino}metil)-6,9-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-il]
acético.
18. Procedimiento de preparación de los
compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto departida un
compuesto de fórmula (II/a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2} y R_{5} tienen el mismo significado que en la Fórmula (I), W y A son tales como se han definido anteriormente, y R representa un grupo CHO, CN o AlqOOC-CH=
que cuando R representa un grupo
formilo, se somete a reacción de Wittig o de Horner Emons con el fin
de homologar la cadena que lleva la función aldehído, utilizando el
reactivo apropiado, para conducir al compuesto de Fórmula
(III/a):
- en la cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, A y W son tales como se han definido anteriormente, X'_{1} representa un grupo alquileno o alquenileno de dos a seis átomos de carbono y R_{a} representa un grupo ciano, formilo, o alcoxicarbonilo en función del reactivo seleccionado
compuesto (III/a) que, con los
compuestos de Fórmula
(III/b):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (II/a) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, W y A son tales como se han definido anteriormente, y Alk representa un grupo alquilo, indicando las líneas discontínuas la posible presencia de un doble enlace
forman el conjunto de compuestos de
Fórmula
(III):
- donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, W, A y R_{a} son tales como se han definido anteriormente y X_{1} tiene el mismo significado que en la Fórmula (I)
compuesto (III) cuyo grupo R_{a}
o bien se reduce en alcohol o bien se desprotege cuando representa
un grupo hidroxi encubierto, para conducir al compuesto de Fórmula
(IV):
- en la cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, W, A y X_{1} son tales como se han definido en la Fórmula (I)
que se somete a una halogenación,
para conducir al compuesto de Fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, A, W y X_{1} son tales como se han definido anteriormente, y Hal representa un átomo de halógeno,
que se trata, en medio básico, con
un compuesto de fórmula Z-Y-OH, en
la cual Z e Y tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
para conducir al compuesto de Fórmula
(I/a):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, X_{1}, W, A, Y y Z son tales como se han definido en la Fórmula (I)
o bien se trata, en medio básico,
con un compuesto de fórmula Z-Y-SH,
en la cual Z e Y tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
para conducir al compuesto de Fórmula
(I/b):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, X_{1}, W, A, Y y Z son tales como se han definido en la Fórmula (I)
donde el átomo de azufre puede ser
oxidado para conducir a un compuesto de Fórmula
(I/c):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) para el cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, X_{1}, W, A, Y y Z son tales como se han definido en la Fórmula (I), y n' representa un número entero igual a 1 ó 2,
o
bien,
el compuesto de Fórmula (V), que se
somete a la acción de una imida cíclica en medio básico, seguida de
tratamiento con hidracina en medio alcohólico, conduce a la amina de
Fórmula
(VI):
- en la cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, X_{1}, A y W son tales como se han definido anteriormente
compuesto de Fórmula (VI) que
puede, por otro lado, ser obtenido directamente cuando X_{1} es
un grupo CH_{2} mediante reducción del compuesto de Fórmula (II/a)
donde R es un grupo
CN,
compuesto de Fórmula (VI) que se
trata con un compuesto de Fórmula
(VII):
- donde Z e Y son tales como se han definido en la Fórmula (I)
para conducir al compuesto de
Fórmula
(I/d):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, X_{1}, A, W, Z e Y son tales como se han definido en la Fórmula (I)
o bien se trata con un cloruro de
sulfonilo de fórmula
Z-Y-SO_{2}-Cl, en
la cual Z e Y son tales como se han definido en la Fórmula (I), para
conducir a un compuesto de Fórmula
(I/e):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, X_{1}, A, W, Z e Y son tales como se han definido anteriormente en la Fórmula (I)
o bien, el compuesto de Fórmula
(III), cuyo grupo R_{a} se transforma en el ácido correspondiente
para conducir al compuesto de Fórmula
(VIII):
- en la cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, W, A y X_{1} son tales como se han definido en la Fórmula (I),
el cual, o bien se somete a la
acción de una amina de fórmula
Z-Y-NH_{2} o de la sal
correspondiente, para conducir a un compuesto de Fórmula
(I/f):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, A, W, X_{1}, Z e Y son tales como se han definido en la Fórmula (I)
o bien a la acción de una amina de
fórmula:
para conducir al compuesto de
Fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, R_{5}, A, W y X_{1} son tales como se han definido anteriormente
que se somete seguidamente a la
acción de un derivado de litio de fórmula
Z-Y-Li, en la cual Y y Z son tales
como se han definido en la Fórmula (I), para conducir al compuesto
de Fórmula
(I/g):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde G, G_{1}, G_{2}, T_{1}, T_{2}, X_{1}, W, A, Z e Y son tales como se han definido en la Fórmula (I)
de forma que los compuestos (I/a) a
(I/g) forman la totalidad de los compuestos de Fórmula
(I),
- -
- que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan, llegado el caso, los estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
19. Procedimiento de preparación de los
compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 para los cuales
Z representa un grupo Z_{10}NR_{6}, caracterizado porque
se utiliza como producto de partida un compuesto de Fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual Y, X, W, T_{1}, G, G_{1}, G_{2}, T_{2}, A, R_{5} y R_{6} son tales como se han definido en la Fórmula (I)
que se condensa, en medio básico o
en presencia de un catalizador, sobre un compuesto de Fórmula
(XI):
(XI)Z_{10-}\code{P'}
- en la cual Z_{10} es tal como se ha definido en la Fórmula (I) y \code{P'} representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo tosilo o un grupo metiltio o tioxo)
para conducir al compuesto de
Fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de Fórmula
(I):
- en la cual Z_{10}, R_{6}, Y, X, W, A, T_{1}, T_{2}, G_{1}, G_{2}, R_{5} y G son tales como se han definido anteriormente
- -
- que puede ser, llegado el caso, purificado según técnicas clásicas de purificación,
- -
- del cual se separan, llegado el caso, los estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
20. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17 solo o en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
21. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 20 que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, útiles en la
preparación de medicamentos útiles como antagonistas de los
receptores de vitronectina, en el tratamiento de las enfermedades
cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, cáncer, osteoporosis,
artritis reumatoide, psoriasis y retinopatías.
22. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 20 que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 útiles, en la
preparación de medicamentos útiles como inhibidores del crecimiento
tumoral y de las formaciones de metástasis en el tratamiento del
cáncer.
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