CZ2002786A3

CZ2002786A3 - Kumarinové deriváty chalkonu

Info

Publication number: CZ2002786A3
Application number: CZ2002786A
Authority: CZ
Inventors: Ezio Bombardelli; Piero Valenti
Original assignee: Indena S. P. A.
Priority date: 1999-09-03
Filing date: 2000-08-28
Publication date: 2002-06-12
Also published as: AU7648800A; KR100819574B1; PL353245A1; HUP0202581A3; EP1212311B1; DE60001850D1; GB9920908D0; US6767916B2; EP1212311A1; CN1371370A; JP2003508523A; DE60001850T2; AU775083B2; HK1043997B; NO20021048L; US20020161036A1; CA2382112A1; ATE235480T1; ES2191643T3; RU2266291C2

Description

Předkládaný vynález se týká nového druhu sloučenin, které mají složení příbuzná některým v přírodě se vyskytujícím a syntetickým chalkonům, a dále se týká způsobů výroby těchto sloučenin a jejich farmaceutického použití.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina 1,3-difenyl-2-propen-1-on je známá pod triviálním názvem chalkon. Mnoho v přírodě se vyskytujících flavonoidů mají složení podobné chalkonu a označují se společným názvem „chalkony“. V poslední době se také ukázalo, že určité flavonoidy včetně těch, které se také označují jako chalkony, mají pro některé nádory protirakovinové (Cancer Reasearch 48, 5754, 1988) a chemopreventivní účinky (J.Nat.Prod. 53, 23, 1990).

Ukázalo se, že zvláště quercetin, velmi rozšířený flavonoid nacházejíící se v rostlinách, působí na proliferaci lidských leukemických buněk (Br. J. of Haematology, 75, 489, 1990) a na ostatní buněčné linie (Br. J. Cancer 62 94, 942, 1990; Int. J.Cancer, 46, 112, 1990; Gynaecologic Oncology, 45, 13, 1992) a působí synergicky s běžnými antiblastickými léky.

Navíc některé přírodní nebo syntetické chalkony popsané v mezinárodním patentu č. WO 9117749 a v mezinárodním patentu č. WO 96/19209 (Baylor

- 2 ·· ·*··

College of Medicine) prokázaly výrazné antiprofiferativní účinky v mnoha různých buněčných liniích.

Ačkoliv mechanizmus působení antiproliferativních účinků flavonoidů a chalkonů ještě není znám, existuje však doměnka, že je spojen se vzájemnou reakcí těchto sloučenin s receptory s estrogenu typu II.

Působení in vivo těchto polyfenolových látek je určitě mnohem komplikovanější. Všechny tyto sloučeniny jsou většinou obecně charakterizovány úplnou nerozpustností ve vodě a velmi špatnou biologickou dostupností in vivo spojenou s rychlým metabolizmem fenolů a značnou afinitou s lipidy a proteiny.

Podstata vynálezu

Překvapivě se nyní zjistilo, že některé nové chalkony, chakonové deriváty a analoga, zvláště ty, u kterých je fenylový kruh v poloze 1 subsítuován nebo nahrazen kruhy, které obsahují jeden nebo více heteroatomů, mají větší antiproliferatívní účinky na citlivé nádorové buňky a na buňky, které jsou odolné proti běžným chemoterapeutickým lékům, včetně poslední generace antineoplastických prostředků, paclitaxelu a docetaxelu.

Tedy podle jednoho aspektu vynálezu se předkládají sloučeniny obecného vzorce (I)

COCH=CHAr

O)

- 3 • · · ΦΦ • φ • φ φ φ • φφφ nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde

Ar znamená substituovanou nebo nesubtituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO₂, (f) skupinu CF₃, (g) nižší C1-4 -alkyl (zvláště skupinu CH₃), (h) skupinu SCH₃, (i) skupinu NHCOCH₃, (j) skupinu N(R⁶)(R⁸), kde skupiny R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší Ci.₄ -alkyl, (k) skupinu OR¹⁰, kde skupina R¹⁰ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci.₆ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO₂ a CF₃, a (l) skupinu -OCOR¹¹, kde skupina R¹¹ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C-|.₆ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;

• ·

- 4 R znamená skupinu OH, OR¹⁰ nebo OCOR¹¹, kde skupiny R¹⁰ a R¹¹ jsou definované způsobem uvedeným výše; a

R¹ znamená atom H nebo skupinu nižší Ci-₆ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými s atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO₂ a CF₃, s podmínkou, že (1) pokud R¹ = CH₃ a R = OH, skupina Ar nemůže být skupina 4-pyridyl, 4-methylfenyl, 3-nitrofenyl, 3-methoxy-4-ethoxyfenyl, 3-methoxy-4-n-butoxyfenyl, 4-(N,N-dimethylamino)-fenyl, 2-hydroxy-3,5-dibromofenyl, 2-hydroxy-5-methylfenyl, 4-chlorofenyl, fenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxy-fenyl nebo 3,4-dimethoxyfenyl;

(2) pokud R¹ = CH₃ a R = OCOCH₃, skupina Ar nemůže být skupina fenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-(N,N-dimethylamino)-fenyl, 3-methoxy-4-acetoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl nebo 2-chlorofenyl;

(3) pokud R¹ = skupina fenyl nebo atom H a R = OCH₃ nebo OH, skupina Ar nemůže být 4-methoxyfenyl; a (4) pokud R¹ = CH₃ a R = OCH₃ nebo OH, skupina Ar nemůže být 4-methoxyfenyl nebo 3,4-dimethoxyfenyl.

Výhodnou skupinou sloučenin podle vzorce (I) jsou sloučeniny, kde Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, heterocyklickou skupinu, uvedená heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv

·» ····

- 5 ·· ·· ► Φ Φ I ’ Φ 4 • * · · ·· »· ·· <«»· heteroatom je vybrán z atomu N, O a S a kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO₂, (f) skupinu CF₃, (g) nižší CV4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH₃, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R⁶)(R⁸), kde skupiny R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1.4 -alkyl (výhodně jsou skupiny R⁶ a R⁸ stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1-4 -alkyl), (k) skupinu OR¹⁰, kde R¹⁰ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci_₆ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny NO₂ a CF₃, a (l) skupinu -OCOR¹¹, kde R¹¹ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-θ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl.

Ve výhodné skupině sloučenin obsahuje skupina Ar bazický dusík, například přítomností atomu dusíku heterocyklického kruhu, nebo skupina Ar může obsahovat substituent, který má bazický dusík, jako je skupina amin nebo acetamido. Proto je skupina Ar výhodně substituovaná nebo nesubstituovaná (výhodně aromatická), heterocyklická skupina, uvedená heterocyklická

• 1» «·«· • · • ♦ · I

9* ·« • · · · • · 9 ί · · *« ···· skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, kde nejméně jeden z atomů kruhu je atom dusíku a kterýkoliv substituent na kruhu je definován způsobem uvedeným pro vzorec (I). Zvláště výhodné skupiny Ar zahrnují skupinu pyridyl nebo indolyl.

Druhou výhodnou skupinou sloučenin podle vzorce (I) jsou sloučeniny, kde

Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), karbocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu a kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO₂, (f) skupinu CF₃, (g) nižší C1-4 -alkyl (zvláště skupinu CH₃), (h) skupinu SCH₃, (i) skupinu NHCOCH₃, (j) skupinu N(R⁶)(R⁸), kde skupiny R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1-4 -alkyl, (k) skupinu OR¹⁰, kde R¹⁰ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO₂ a CF₃; a

»· • · • · • · • · ·· .··. ’··· .: : ·. • · · · *· 9?

»♦ »· • · 9 « .:: ,· • · · ·· ··<· (I) skupinu -OCOR¹¹, kde R¹¹ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C-i-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl.

Pro sloučeniny podle vzorce (I) je kterýkoliv substituent na skupině Ar výhodně vybrán ze skupiny zahrnující skupinu NHCOCH3, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰a -OCOR¹¹, kde skupiny R⁶, R⁸, R¹⁰ a R¹¹ jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I). Skupiny R¹⁰ a R¹¹ výhodně znamenají nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Οι.θ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvláště skupinu methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl.

Z těchto výhodných skupin je skupina Ar výhodně substituovaná jednou nebo více skupinami OR¹⁰, kde R¹⁰ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Zvláště výhodnou skupinou R¹⁰ je methyl. Zvláště výhodné skupiny Ar zahrnují fenyl nebo skupinu fenyl substituovanou 1, 2 nebo 3 skupinami methoxy.

Pro výhodnou skupinu sloučenin, kde Ar obsahuje nejméně jeden bazický dusík, a kde Ar znamená karbocyklický kruh, je bazický dusík zajištěn karbocyklickým kruhem, který obsahuje nejméně jeden substituent vybraný ze skupin NHCOCH3 nebo N(R⁶)(R⁸), kde skupiny R⁶ a R⁸ jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I).

Pro sloučeniny podle vzorce (I) znamená R výhodně nenasycenou skupinu nižší C1-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Zvláště znamená R skupinu OCH=C(CH3)2, OCH₂CMe=CH₂, OCH₂CH=CH₂ nebo OCH₂C=CH. Zvláště výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny, kde je skupina Ar vybrána ze skupiny fenyl, trimethoxyfenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl nebo

3-indolyl a skupina R je vybrána ze skupiny OCH=C(CH₃)2, OCH₂CMe=CH₂, OCH₂CH=CH₂ nebo OCH₂C=CH.

• · • ·· ·

- 8 ..........

Pro sloučeniny podle vzorce (I) skupina R¹ výhodně znamená nižší C1.6 hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvláště skupinu methyl.

Další skupina výhodných sloučenin podle vzorce (I) zahrnuje sloučeniny, kde Ar znamená skupinu fenyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO₂, CF_3l nižší C^ -alkyl (zvláště skupiny CH3), NMe₂, NEt₂, SCH₃ a NHCOCH₃;

thienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyi nebo indolyl,

R znamená skupinu OH nebo OCH₂R¹, kde skupina R¹ je vybraná ze skupin -CH=CMe₂, -CMe=CH₂, -CH=CH₂ a -C=CH.

Bude oceněno, že sloučeniny podle vzorce (I), které obsahují bazickou aminoskupinu, se mohou farmakologicky přijatelnými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou a fosforečnou, převést na adiční soli kyselin. Takové soli jsou také zahrnuty do předkládaného vynálezu.

Předkládaný vynález také zahrnuje použití sloučeniny podle vzorce (I)

···· nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, kde

Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO₂, (f) skupinu CF₃, (g) nižší C1-4 -alkyl (zvláště skupinu methyl), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R⁶)(R⁸), kde skupiny R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1.4 -alkyl, (k) skupinu OR¹⁰, kde R¹⁰ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1.6 -hydrokarbyl, která může být nesubstituovaná a substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, OMe, NO₂ a CF3, a (l) skupinu -OCOR¹¹, kde R¹¹ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

R znamená \ 1 gk-^nufkwara

skupinu OH, OR¹⁰ nebo OCOR¹¹, kde skupiny R¹⁰ a R¹¹ jsou definované způsobem uvedeným výše; a

R¹ znamená atom H nebo skupinu nižší C1-6 -hydrokarbyi s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituované nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, OMe, NO₂ a CF₃, pro výrobu antiproliferativního léčiva. Zvláště mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu výhodné pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci nádorů (neoplazmů), zvláště těch, které se nacházejí v děloze, vaječníku nebo prsu. Zvláště mohou být sloučeniny výhodné pro výrobu léčiva pro léčbu rakovinových buněk, které jsou odolné proti paclitaxelu a docetaxelu.

Sloučeniny podle vzorce (I) se mohou výhodně použít v kombinované léčbě, která zahrnuje kombinované použití sloučeniny podle vzorce (I) a jiného antineoplastického prostředku, zvláště paclitaxelu nebo docetaxelu. Kombinovaná léčba může zahrnovat simultánní nebo následné podávání sloučeniny podle vzorce (I) a antineoplastického prostředku. Taková kombinovaná léčba tvoří další aspekt vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou dále použít pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci menopauzálních poruch a osteoporózy.

Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující jednu nebo více sloučenin podle vzorce (I) v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.

Vynález bude dále popsán cestou objasňujících příkladů a s odkazem na přiložené obrázky vzorců.

- 11 .· • ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Obecné podmínky pro získání chalkonů

Způsob A

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku ketonu (0,0075 mol) a aldehydu (0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučeniny krystalizují z ethanolu nebo se nejdříve oddělí chromatograficky a potom krystalizují z ethanolu.

Způsob B

Roztok ketonu (0,0075 mol), aldehydu (0,0075 mol), piperidinu (15 ml) a kyseliny octové (75 ml) v ethylalkoholu 95% (80 ml) se protiproudně zahřívá 5 hodin. Do roztoku se přidají molekulární síta, aby se eliminovala voda a vše se nechá ustát přes noc. Sraženina, která se obecně získá, se shromáždí a krystalizuje. Jestliže se za těchto podmínek produkt nevysráží, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí chromatograficky na silikagelové koloně.

- 12 Příklad 2: 1 -[4-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-kumarin-8-yl]-3(pyridin-3-yl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 106)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-(3methylbut-2-enyloxy)-8-acetylkumarinu (2,14 g, 0,0075 mol) a pyridin-3karboxyaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 0,84 g produktu:

Teplota tání: 156-157°C, ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 1,69 (S, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H), J=1,22 Hz);

4,65 (d, 2H, J=6,5 Hz); 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (d, 1H, J=1,2 Hz); 6,95 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,07 (d, 1H, J=18 Hz); 7,36 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,90 (m,1H); 8,58-8,68 m, 2H).

Příklad 3: 1-[4-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 119)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-(3methylbut-2-enyloxy)-8-acetylkumarinu (2,14 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 1,34 g produktu:

Teplota tání; 114-16°C;

¹H-NMR (CDCI₃) δ; 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H), J=1,22 Hz); 4,65 (d, 2H, J=6,5 Hz); 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (d, 1H, J=1,2 Hz); 6,95 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,00 (d, 1H, J=18 Hz); 7,10 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 3H); 7,45-7,52 (m, 12H); 7,61(d, 1H, J=8,9 Hz).

- 13 • · · · ·· ··

Příklad 4: 1 -[4-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3,4,5trimethoxyfenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 120)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-(3methylbut-2-enyloxy)-8-acetylkumarinu (2,14 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (1,74 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,3 g produktu:

Teplota tání: 148-150°C;

¹H-NMR (CDCIs) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J=1,2 Hz);

3,74-3,88 (m, 9H); 4,65 (d, 2H, J=6,5 Hz); 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=16 Hz); 6,95 (d, 1H, J= 8,9 Hz); 7,25 (d, 1H, J=16 Hz); 7,63 (d, 1H,J=8,9Hz).

Příklad 5: 1 -[4-Methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumarin-8-yl3-3-(pyridin-3-yl)propen-1-on (víz přiložený obrázek vzorce VIB 122)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7methylallyoxy-8-acetylkumarinu (2,04 g, 0,0075 mol) a pyridin-3-karboxyaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 0,8 g produktu:

Teplota tání: 110-12°C;

¹H-NMR (CDCI₃) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H,

J=15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,09 (d, 1H, J=16 Hz); 7,357,37 (m, 1H); 7,36 (d, 1H, J=16 Hz); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,85 (d, 1H, J=7 Hz); 8,58 (d, 1H, J=5 Hz); 8,67 (s, 1H).

• · *·· ·

Příklad 6: 1 -[4-ΜβίΗγΙ-7-(2-ΠΊβίΐΊγΐ3ΐΙγΙοχγ)·^ιιιτΐ3Νη-8-γΙ]-3-ίβηγΙ-ρΓορβη1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 121)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7methylallyloxy-8-acetylkumarinu (2,04 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,2 g produktu:

Teplota tání: 158-160°C;

¹H-NMR (CDCb) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H,

J=15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,02 (d, 1H, J=16 Hz); 7,437,53 (m, 4H); 7,61 (d, 1H, J=8,9 Hz).

Příklad 7: 1-[4-Methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumann-8-yl]-3-(3-methoxyfenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 162)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7methylallyloxy-8-acetylkumarinu (2,04 g, 0,0075 mol) a 3-methoxybenzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,6 g produktu:

Teplota tání: 85-87°C:

¹H-NMR (CDCI₃) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,85-3,88 (m,

3H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J=15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Hz; 7,02 (d, 1H, J=16 Hz); 6,95-7,12 (m, 3H); 7,26 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, J=16 Hz); -7,61 (d, 1H, J=8,9 Hz).

• · · · · ·

Příklad 8: 1-[4-Methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 123)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárného roztoku 4-methyl-7methylallyloxy-8-acetylkumarinu (2,04 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,7 g produktu:

Teplota tání: 128-130°C;

¹H-NMR (CDCI₃) δ: 1,74 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,75-3,88 (m, 9H); 4,55 (s,

2H); 4,98 (d, 2H, J=15 Hz); 6,16 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Hz); 6,94 (d, 1H, J=16 Hz); 7,23 (d, 1H, J=16 Hz); 7,61 (d, 1H, J=8,9 Hz).

Příklad 9: 1-[4>Methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenyl-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 158)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7allyloxy-8-acetylkumarinu (1,93 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v methanolu; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,1 g produktu:

Teplota tání: 136-139°C;

¹H-NMR (CDCIs) δ: 2,43 (s, 3H); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Hz); 4,25-4,55 (m,

2H); 5,15-5,35 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,03 (d, 1H, J=16 Hz); 7,04-7,15 (m, 3H); 7,15-7,26 (m, 2H); 7,33 (d, 1H, J=16 Hz); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Hz).

Příklad 10: 1-[4-Methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)-propen1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 161)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7allyloxy-8-acetylkumarinu (1,93 g, 0,0075 mol) a pyridin-3-karboxyaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 0,6 g produktu:

Teplota tání: 124-126°C;

¹H-NMR (CDCb) δ: 2,43 (s, 3H); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Hz); 4,25-4,55 (m,

2H); 5,15-5,35 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J= 8,9 Hz); 7,08 (d, 1H, J=16 Hz); 7,30 (d, 1H, J=16 Hz); 7,49 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,83-7,87 (m, 1H); 8,58 (d, 1H, J=5 Hz); 6,87 (s, 1H).

Příklad 11:1 -[4-Methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3-methoxyfenyl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 159)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7allyloxy-8-acetylkumarinu (1,93 g, 0,0075 mol) a 3-methoxybenzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,6 g produktu:

Teplota tání: 61-63°C;

¹H-NMR (CDCb) δ: 2,43 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Hz);

5,20-5,42 (m, 2H); 5,82-6,02 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,90 (d, 1H, J=8,9 Hz);

7,15 (d, 1H, J=16 Hz); 6,90-7,15 (m, 3H); 7,15 (d, 1H, J=16 Hz); 7,20-7,29 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, J=16 Hz); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Hz).

Příklad 12:1 -[4-Methyl-7-(allyloxy)-kumarin-3-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 160)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7allyloxy-8-acetylkumarinu (1,93 g, 0,0075 mol) a 3-methoxybenzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,8 g produktu:

Teplota tání: 138-140°C;

¹H-NMR (CDCI₃) δ: 2,43 (s, 3H); 3,82-3,91 (m, 9H); 4,65 (d, 2H, J=5,1

Hz); 5,25-5,40 (m, 2H); 5,90-6,02 (m, 1H) 6,16 (s, 1H); 6,74 (s, 2H); 6,907,15 (m, 3H); 7,15 (d, 1H, J=16 Hz); 7,20-7,29 (d, 1H, J=16 Hz); 7,70 (d, 1H, J=8,9).

Příklad 13:1 -[4-Methy l-7-(prop-2-ynyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 126)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-prop-2inyloxy-8-acetylkumarinu (1,92 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (1,47 g 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokoové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 1,1 g produktu:

Teplota tání: 191-93°C;

¹H-NMR (CDCb) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 3,83-3,85 (m, 9H);

4,82 (d, 2H, J=2,2 Hz); 6,20 (s, 1H); 6,72 (s, 2H); 6,92 (d, 1H, J=16 Hz); 7,12 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,15 (d, 1H, J=16 Hz); 7,67 (d, 1H, J=8,9 Hz).

¹ - í-t ♦* ♦·♦·

- 18 999

Příklad 14: 1-[4-Methyl-7-(prop-2-ynyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenylpropen1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 124)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-prop-2inyloxy-8-acetylkumarinu (1,92 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 0,8 g produktu:

Teplota tání: 140-42°C;

¹H-NMR (CDCIs) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 4,82 (d, 2H, J=2,2

Hz); 6,20 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J=16 Hz); 7,13 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,32 (d, 1H, J=16 Hz); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,48-7,52 (m, 2H); 7,67 (d, 1H, J=8,9 Hz).

Příklad 15: 1-[Methyl-7-(prop-2-inyloxy)-kumarin-8-ylJ-3-(pyridin-3-yl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 125) z

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-prop-2inyloxy-8-acetylkumarinu (1,92 g, 0,0075 mol) a pyridin-3-karboxyaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 0,7 g produktu:

Teplota tání: 203-205°C;

¹H-NMR (CDCI3) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 4,82 (d, 2H, J=2,2

Hz); 6,20 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J=16 Hz); 7,13 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,32 (d, 1H, J=16 Hz); 7,28-7,35 (m, 1H); 7,69 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,88-7,92 (m, 1H); 8,588,62 (m, 1H); 8,66 (s, 1H).

- 19 ·· ·· • · «·«·

♦ · « · • · 9 · • · ·«··

Příklad 16: 1 -[4-Methyl-7-(prop-2-ynyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3-methoxyfenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 163)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7 prop-2inyloxy-8-acetylkumarinu (1,92 g, 0,0075 mol) a 3-methoxybenzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,5 g produktu:

Teplota tání: 154-56°C;

¹H-NMR (CDCb) δ: 2,45 (s, 3H); 3,48 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 4,82 (d, 2H,

J=2,2 Hz); 6,15 (s, 1H); 6,90-7,26 (m, 5H); 7,10 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,65 (d, 1H, J=8,9 Hz).

Příklad 17: 1-[4-Methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(4-chlorofenyl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 241)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7allyloxy-8-acetylkumarinu (1,93 g, 0,0075 mol) a 4-chlorobenzaldehydu (1,05 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,1 g produktu:

Teplota tání: 153-155°C;

¹H-NMR (CDCb) δ: 2,42 (d, J=1,2 Hz, 3H), 4,65 (m, 2H), 5,2 (m, 2H),

6,15 (m, 1H), 6,91-7,61 (m, 8H).

·· ·

·* ·♦ • · ♦ · • · · • * · • 99

9999

Příklad 18:1 -[4-Methyl-7-(prop-2-inyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(4-fluorofenyl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 240)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7-prop-2inyloxy-8-acetylkumarinu (1,92 g, 0,0075 mol) a 4-fluorobenzaldehydu (0,93 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 1,2 g produktu;

Teplota tání: 185-186°C;

¹H-NMR (CDCb) δ: 2,43 (d, j=1,2 Hz, 3H); 2,52 (m, 1H); 4,79 (d, J=1,2

Hz, 2H), 6,17 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,96-7,66 (m, 8H).

Příklad 19:1 -[3-Methyl-7-methoxy)-kumarin-8-yf]-3-(2-thienyl)-propen1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 242)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-methoxy-8acetyl-3-methylkumarinu (1,74 g, 0,0075 mol) a 2-thio-fenylkarboxyaldehydu (0,84 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanoiu za vzniku 1,8 g produktu:

Teplota tání; 172-173°C;

¹H-NMR (CDCb) δ: 2,46 (d, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,21 (d, J=1,2 Hz, 1H),

6,91-7,84 (m, 7H).

Příklad 20: 1-[4-Methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(2,6-dichlorofenyl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 243)

Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 4-methyl-7allyloxy-8-acetylkumarinu (1,93 g, 0,0075 mol) a 2,6-dichlorobenzaldehydu (1,31 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání

....... . -----. • ·· ·

- 21 • ♦ · ► »· ·· ¹ « · ··»· při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc a potom zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,1 g produktu:

Teplota tání: 149-151°C;

¹H-NMR (CDCb) δ: 2,41 (m, 3H), 4,66 (m, 2H), 5,3 (m, 2H), 5,9 (m, 1H),

6,9-7,64 (m, 8H).

Biologické vyhodnocení

Sloučeniny VIB 106 a VIB 122 se testovaly na svou cytotoxicitu proti rakovinovým buňkám rezistentních na léčivo samostatně a v kombinaci s paclitaxelem. Výsledky těchto studií jsou uvedeny níže.

Pokud se sloučeniny VIB 106 a VIB 122 testovaly samostatně, zjistilo se, že mají relativně nízkou cytotoxicitu (IC₅₀ >1 μΜ) proti rakovinovým buňkám rezistentních na léčivo.

Sloučeniny byly potom vyhodnoceny v kombinaci s paclitaxelem na cytostatické účinky proti rakovinovým buňkám prsu MDA-435/LCC6-MDR rezistentních na léčivo. V experimentech se sloučeniny použily v kombinaci s paclitaxelem při koncentraci paclitaxelu 0,1 μΜ, přičemž hodnota IC₅o paclitaxelu klesla 3-5 krát, pokud se paclitaxel použil v kombinaci s každou ze sloučenin VIB 106 a VIB 122, např. ze 426 nM na 130-86 nM ve srovnání se samotným paclitaxelem. Podle toho může paclitaxel za přítomnosti těchto sloučenin opět získat své vynikající inhibiční účinky proti rakovinovým buňkám rezistentních na léčivo.

* · 4

- 22 • 444 4

4 4 ·♦ 44

Tabulka 1

Sloučenina	IC₅₀ / nM	Snížení IC₅₀ paclitaxelu v %
Paclitaxel	426	-
VIB 106 + paclitaxel	86	80
VIB 122 + paclitaxel	130	70

Experimentální část

Léčba se skládala ze souběžného působení paclitaxelu na buňky MDA435/LCC-MDR za přítomnosti nebo absence sloučenin s reverzním účinkem (1μΜ) během 72 hodin in vitro. Stanovení cytotoxicity, např. inhibice růstu buňky, se provedlo metodami podle Skehana, et al., které jsou uvedeny v J. Nat.Cancer Inst., 82, 1107, 1990.

Buňky byly umístěny po 400 a 1200 buňkách/jamku do destiček s 96 jamkami a inkubovány při 37°C během 15-18 hodin před přidáním léčiva, aby se umožnilo spojení buněk. Sloučeniny se rozpustily ve 100% DMSO a dále zředily v RPMI-1640 obsahující 10 nM HEPES. Po 72 hodinách inkubace se přidalo 100 ml ledově studeného 50% TCA do každé jamky a inkubovalo 1 hodinu při teplotě 4°C. Destičky se potom promyly 5 krát vodou z kohoutku, aby se odstranil TCA, metabolity s nízkou molekulání hmotností a proteiny séra. Do každé jamky se přidal sulforhodamin B (SRB) (0,4%, 50 ml). Následně po pěti minutách inkubace při pokojové teplotě se destičky propláchly 5 krát 0,1 % kyselinou octovou a sušily vzduchem. Vázané barvivo se rozpustilo v 10 nM baze tris (pH 10,5) během 5 minut na otáčivé třepačce. Optická hustota se měřila při 570 nm.

Claims

1-[4-methyl-7-(prop-2-inyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3-methoxyfenyl)-propen1-on (VIB 163).

1-[4-methyl-7-(prop-2-inyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)-propen1-on (VIB125) a

1-[4-methyl-7-(prop-2-inyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (VIB 124),

1-[4-methyl-7-(prop-2-inyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)propen-1-on (VIB 126),

1-[4-methyl-7-(aílyloxy)-kumarin-3-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-propen1-on (VIB 160),

1-[4-methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-ylj-3-(3-methoxyfenyl)-propen-1-on (VIB 159),

1-[4-methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-1-on (VIB 161),

1-[4-methyl-7-(allyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (VIB 158),

1-[4-methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfeny!)propen-1-on (V!B 123),

1-[4-methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3-methoxyfenyl)propen-1-on (VIB 162), • · · ·

1-[4-methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (VIB 121),

1-[4-methyl-7-(2-methylallyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)-propen1-on (VIB 122),

1-[4-methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-propen-1-on (VIB 120),

1-[4-methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-kumarin-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (VIB 119),

1-[4-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-kumarin-8-yl]-3-(pyridin-3-yl)propen-1-on (VIB 106),

1. Sloučenina podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde

Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu N0₂, (f) skupinu CF₃, (g) nižší C1.4 -alkyl (zvláště skupinu CH₃), (h) skupinu SCH₃, (i) skupinu NHCOCH₃, • to *♦· ·* *·*· to • to · ·· (j) (k) skupinu N(R⁶)(R⁸), kde skupiny R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1.4 -alkyl, skupinu OR¹⁰, kde R¹⁰ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci.₆ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovnaá 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO₂ a CF₃; a (I) skupinu -OCOR¹¹, kde R¹¹ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci.₆ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;

R znamená skupinu OH, OR¹⁰ nebo OCOR¹¹, kde skupiny R¹⁰ a R¹¹ jsou definované způsobem uvedeným výše; a

R¹ znamená atom vodíku nebo skupinu nižší 0^6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, N0₂ a CF₃, s podmínkou, že (1) pokud R¹ = CH₃ a R = OH, skupina Ar nemůže být 4-pyridyl, 4-methylfenyl, 3-nitrofenyl,

2. Sloučenina podle nároku 1, přičemž

Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), heterocyklickou skupinu, uvedená heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S a kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO₂, (f) skupinu CF₃, (g) skupinu nižší Ci_₄ -alkyl (zvláště skupiny CH₃), (h) skupinu SCH₃, (i) skupinu NHCOCH₃, (j) skupoinu N(R⁶)(R⁸), kde skupiny R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší Ci-₄ -alkyl, (k) skupinu OR¹⁰, kde R¹⁰ zanemná nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1-6 -hydrokarbyl s přímým nebo

(2) pokud R¹ = CH₃ a R = OCOCH₃, skupina Ar nemůže být fenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl,

3. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž

Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), heterocyklickou skupinu, uvedená heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, kde nejméně jeden z atomů kruhu je atom dusíku a kterýkoliv substituent na kruhu je definován způsobem uvedeným pro nárok 1.

3- methoxy-4-ethoxyfenyl, 3-methoxy-4-n-butoxyfenyl, 4-(N,N-dimethylamino)-fenyl, 2-hydroxy-3,5-dibromofenyl, 2-hydroxy-5methylfenyl, 4-chlorofenyl, fenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl nebo 3,4-dimethoxyfenyl;

4. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž Ar znamená skupinu pyridyl nebo indolyl.

4- (N,N-dimethylamino)-fenyl, 3-methoxy-4-acetoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl nebo 2-chlorofenyl;

5. Sloučenina podle nároku 1, přičemž

Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), karbocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu a kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, • · φ · (d) skupinu OH, (e) skupinu NO₂, (f) skupinu CF3, (g) nižší C1-4 -alkyl (zvláště skupinu CH₃), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R⁶)(R⁸), kde skupiny R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší Ci_₄ -alkyl, (k) skupinu OR¹⁰, kde R¹⁰ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO₂ a CF₃; a (l) skupinu -OCOR¹¹, kde R¹¹ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl.

6. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž kterýkoliv substituent na skupině Ar je vybrán ze skupin NHCOCH3, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ a -OCOR¹¹, kde skupiny R⁶, R⁸, R¹⁰ a R¹¹ jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1.

7. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž skupina Ar je substituovaná jednou nebo více skupinami OR¹⁰, kde R¹⁰ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

8. Sloučenina podle nároku 7, přičemž R¹⁰ znamená skupinu methyl.

• ·

- 31

9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až 8, přičemž skupina Ar je vybraná ze skupiny fenyl nebo skupiny fenyl subsituované 1, 2 hebo 3 skupinami methoxy.

10. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž R znamená nenasycenou skupinu nižší C-ι-β -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

11. Sloučenina podle nároku 10, přičemž R znamená skupinu OCH=C(CH₃)₂, OCH₂CMe=CH₂, OCH₂CH=CH₂ nebo OCH₂C=CH.

12. Sloučenina podle nároku 1, přičemž skupina Ar je vybraná ze skupin fenyl, trimethoxyfenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl nebo 3-indolyl; a skupina R je vybraná ze skupin OCH=C(CH₃)₂, OCH₂CMe=CH₂, OCH₂CH=CH₂ nebo OCH₂C=CH.

13. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž R znamená skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

14. Sloučenina podle nároku 13, přičemž R¹ znamená skupinu methyl.

15. Sloučenina podle nároku 5, přičemž

Ar znamená skupinu fenyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO₂, CF₃, nižší C-m -alkyl (zvláště skupina CH₃), NMe₂, NEt₂, SCH₃ a NHCOCH₃;

-32thienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl nebo indolyl,

R znamená skupinu OH nebo OCH2R¹, kde R¹ je vybraná ze skupin -CH=CMe₂, -CMe=CH₂, -CH=CH₂ a -C=CH.

16. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž skupiny R⁶ a R^s jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1.4 -alkyl.

17. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž skupiny R¹⁰ a R¹¹ znamenají nasycenou nebo nenasycenou skupinu C1-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

18. Sloučenina podle nároku 17, přičemž skupiny R¹⁰ a R¹¹ jsou vybrané ze skupin methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl.

19. Sloučenina podle vzorce (I) vybraná z následujících sloučenin:

20. Sloučenina podle vzorce (I) definovaná způsobem uvedeným v kterémkoliv předcházejícím nároku pro použití jako antiproliferativní léčivo.

21. Použití sloučeniny podle vzorce (I)

COCH=CHAr • · ♦ ·

- 34 • 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, kde

Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO₂, (f) skupinu CF₃, (g) nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH₃), (h) skupinu SCH₃, (i) skupinu NHCOCH₃, (j) skupinu N(R⁶)(R⁸), kde skupiny R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo skupinu nižší C1-4 alkyl, (k) skupinu OR¹⁰, kde R¹⁰ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci.₆ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO₂ a CF₃, a

-35(I) skupinu -OCOR¹¹, kde R¹¹ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci„6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;

R¹ znamená • ·♦ · atom H nebo skupinu nižší Ci.₆ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO₂ a CF₃, pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci nádorů (neoplazmů).

22. Použití podle nároku 21, přičemž sloučenina podle vzorce (I) je definovaná v kterémkoliv z nároků 1 až 19.

23. Použití podle nároku 21 nebo 22, přičemž se nádory nacházejí v děloze, vaječníku nebo prsu.

24. Použití podle kteréhokoliv z nároků 21 až 23 pro výrobu léčiva pro léčbu rakovinových buněk rezistentních na paclítaxel a docetaxel.

25. Použití podle kteréhokoliv z nároků 21 až 24 pro výrobu antiproliferativního léčiva pro kombinovanou léčbu.

26. Použití podle nároku 25 pro výrobu antiproliferativního léčiva v kombinaci s jedním nebo více antineoplastickými prostředky.

- 36 ♦ ♦

27. Použití podle nároku 26, přičemž antineoplastický.prostředek obsahuje paclitaxel nebo docetaxel.

28. Použití podle nároku 21 nebo 22 pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci menopauzálních poruch nebo osteoporózy.

- 28 (3) pokud R¹ = fenyl nebo H a R = OCH₃ nebo OH, skupina Ar nemůže být 4-methoxyfenyl; a (4) pokud R¹ = CH₃ a R = OCH₃ nebo OH, skupina Ar nemůže být 4-methoxyfenyl nebo 3,4-dimethoxyfenyl.

29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu z mnoha sloučenin podle vzorce (l) definovaných způsobem uvedeným v kterémkoliv z nároků 1 až 21 v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.

- 29 • · rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, OMe, NO₂ a CF₃; a (I) skupinu -OCOR¹¹, kde R¹¹ znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Cm -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl.

30. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, v y z n a č u j í c i se tím, že dále obsahuje jeden nebo více antineoplastických prostředků.

31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se t i m, že antineoplastický prostředek je vybrán z paclitaxelu nebo docetaxelu.