CZ2002787A3 - Nové chalkony - Google Patents

Nové chalkony Download PDF

Info

Publication number
CZ2002787A3
CZ2002787A3 CZ2002787A CZ2002787A CZ2002787A3 CZ 2002787 A3 CZ2002787 A3 CZ 2002787A3 CZ 2002787 A CZ2002787 A CZ 2002787A CZ 2002787 A CZ2002787 A CZ 2002787A CZ 2002787 A3 CZ2002787 A3 CZ 2002787A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
ring atoms
groups
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
CZ2002787A
Other languages
English (en)
Inventor
Ezio Bombardelli
Piero Valenti
Original Assignee
Indena S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S. P. A. filed Critical Indena S. P. A.
Publication of CZ2002787A3 publication Critical patent/CZ2002787A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Nové chalkonv
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové skupiny sloučenin, které mají složení podobné určitým v přírodě se vyskytujícím a syntetickým chalkonům, stejně tak se vynález týká způsobů výroby takových sloučenin a jejich farmaceutického použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 1,3-difenyl-2-propen-1-on je známá pod triviálním názvem „chalkon“. Mnoho v přírodě se vyskytujících flavonoidů mají podobnou strukturu jako chalkony a označují se obecným pojmem „chalkony“. Nedávno se zjistilo, že také určité flavonoidy včetně těch, které se označují jako chalkony, mají protirakovinový účinek (Cancer Research 48, 5754, 1988) a chemopreventivní účinek u některých tumorů (J.Nat.Prod.53,23,1990).
Ukázalo se, že konkrétně quercetin, což je flavonoid vyskytující se všude v rotlinách, působí na proliferaci lidských leukemických buněk (Br.J.Haematology, 75, 489, 1990) a na jiné buněčné linie (Br.J.Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int.J.Cancer, 46, 112, 1990; Gynaecologic Oncology, 45, 13, 1992) a má synergický účinek s obvyklými protinádorovými léky (antiblastic drugs).
- 2 Navíc některé přírodní nebo syntetické chalkony popsané v mezinárodním patentu č. WO 91/17749 a v mezinárodním patentu č. WO 96/19209 (Baylor College of Medicine) prokázaly výrazný antiproliferativní účinek u mnoha různých buněčných linií.
Avšak mechanizmus působení antiproliferačního účinku flavonoidů a chalkogenů ještě není znám, předpokládá se, že je spojen se vzájemnou reakcí těchto sloučenin s receptory estrogenu typu II.
Působení těchto polyfenolových látek in vivo je určitě mnohem komplikovanější. Všechny tyto sloučeniny jsou obecně charakterizovány téměř úplnou nerozpustností ve vodě a in vivo velmi slabou biologickou dostupností spojenou s rychlým metabolizmem fenolů a výraznou afinitou na lipidy a proteiny.
Podstata vynálezu
Překvapivě se nyní zjistilo, že určité nové chalkony, deriváty chalkonů a analoga chalkonů a zvláště sloučeniny, kde je fenylový kruh substituován v poloze 1 nebo nahrazen kruhy, které obsahují jeden nebo více heteroatomů, mají větší antiproliferativní účinek na senzitivní rakovinové buňky a na buňky, které jsou odolné proti obvyklým chemoterapeutickým lékům včetně poslední generaci protinádorových prostředků (anti-neoplastic agents), paclitaxelu a docetaxelu.
Tedy podle jednoho aspektu předkládaného vynálezu je stanovena sloučenina podle vzorce (I)
(I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde
Ar znamená substituovanou nebo nesubstutiovanou, (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocykiickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar jsou nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, • · » ., , “ · » · ·
Λ **··*’*··**
-4- ·.,* ... *,.*·,,* ’ · ‘ (g) skupinu nižší C1.4 -alkyl (zvláště skupinuCH (h) skupinuSCH (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné, a každá znamená atom vodíku nebo nižší
C1-4 -alkyl, (k) skupinu OR10, kde R10 znamená nasycenýou nebo nenasycenou skupinu nižší C1.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z:
atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3 a (I) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;
R znamená skupinu OH, OR10 nebo OCOR11, kde skupiny R10 a R11 jsou definované výše; a (A) každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná z (i) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O aS, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C1.4 -alkyl (zvláště CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R )(R ), OR a OCOR , kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, (ii) atomu Cl, (iii) atomu Br, (iv) atomu F, (v) skupiny OH, (vi) skupiny NO2, (vii) nasycené nebo nenasycené skupiny nižší C1.4 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupiny NHCOCH3, (ix) skupiny N(R6)(R8), (x) skupiny SR10, (xi) skupiny OR10 a (xii) skupiny OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše;
(B) skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku, na které jsou vázané, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O nebo S, uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší Ci-6 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, s podmínkou, že u sloučenin, kde R je skupina OH a obě skupiny R2 a R3 jsou methyl, skupina Ar neznamená skupinu fenyl, 4-chlorofenyl, 4-methyl-fenyl, 2
- 6 chlorofenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(N,N-dimethyl-fenyl), 2hydroxyfenyl nebo 2-hydroxy-1-naftyl.
Výše popsané sloučeniny, kde skupiny R2 a R3 společně s atomy uhlíku, na které jsou vázané, tvoří kruh, lze znázornit vzorcem (IA),
(IA) kde substituenty R a Ar jsou definované způsobem uvedeným výše a skupiny R2 a R3 společně představují kruh Q, uvedený kruh Q je pěti nebo šestičlenný, výodně aromatický, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O nebo S, uvedený kruh je nenasycený nebo nasycený, uvedený karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší C1-4 alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I).
Sloučeniny podle vynálezu, které mají strukturní vzorec (IA), představují xantonové deriváty podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález také zahrnuje sloučeniny podle vzorce (I), kde skupiny R a Ar jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I) výše a kde každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná ze (i) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů
- 7 - ·..· .:. ·..· kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C1.4 -alkyl (zvlášté CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, (ii) atomu Cl, (iii) atomu Br, (iv) atomu F, (v) skupiny OH, (vi) skupiny NO2, (vii) nasycené nebo nenasycené skupiny nižší C1.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupiny NHCOCH3, (ix) skupiny N(R6)(R8), (x) skupiny SR10, (xi) skupiny OR10 a (xii) skupiny OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše.
Takové sloučeniny zahrnují flavonové deriváty podle předkládaného vynálezu. Výhodnou skupinou sloučenin podle vzorce (I) jsou sloučeniny, kde skupiny Ar, R a R3 jsou definované způsobem uvedeným v paragrafu výše a kde skupina R2 znamená
- 8 substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C1.4 alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I) výše, které představují flavonové deriváty podle předkládaného vynálezu.
U výše popsaných sloučenin je výhodně skupina R vybraná ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F,skupiny Ome, NO2 a CF3;
skupinu NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I) výše.
V další výhodné skupině sloučenin podle předkládaného vynálezu
R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující
- 9 atom Cl, Br, F, skupinu OH, CF3, nižší C1.4 -alkyl (zvláště skupinu CH3) SCH3, NHCOCH3, N(R8)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1; a
R3 je vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2 a nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hadrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, skupinu NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované výše uvedeným způsobem.
Další výhodná skupiny sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny, kde skupina
R3 je vybrána z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší C1-4 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I) výše.
Zvláště výhodnou skupinou R3 je nižší Cí-4 -alkyl, zvláště skupina methyl.
V další výhodné skupině sloučenin znamená R2 výhodně substituovanou nebo nesubstituovanou, (výhodně aromatickou), karbocyklickou skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 až 6 atomů kruhu, a kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C1.4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše.
- 10 Z těchto skupin R2 výhodně znamená nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy. Zvláště výhodnou skupinou R2 je skupina fenyl.
Pro sloučeniny vzorce (I) Ar výhodně znamená skupinu fenyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C1.4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedený pro vzorec (I).
Zvláště výhodné skupiny Ar zahrnují skupinu fenyl nebo skupinu fenyl substituovanou 1, 2 nebo 3 skupinami methoxy.
Pro skupiny Ar, R2 a R3 podle vzorce (I) jsou skupiny R10 a R11 výhodně nasycenou nebo nenasycenou skupinou C1.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Zvláště výhodné skupiny zahrnují skupinu methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl. Zvláště výhodnou skupinou je skupina methyl.
Skupina R sloučenin podle vynálezu výhodně znamená skupinu OR10. V této skupině sloučenin zahrnují výhodné skupiny OR10 skupinu -OCH2CH=CMe2, -OCH2CMe=CH2, -OCH2CH=CH2 a -OCH2C=CH.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny podle vzorce (I), kde
Ar znamená skupinu fenyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substiutenty nezávisle vybranými z atomu Cl, Br, F, OMe, NO2, CF3, nižší C^ -alkyl (zvláště skupiny CH3), NMe2, NEt2, SCH3 a NHCOCH3;
- 11 skupinu thienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl nebo indolyl; a
R znamená skupinu OH nebo OCH2R1, kde skupina R1 je vybrána ze skupin -CH=CMe2, -CMe=CH2, -CH=CH2 a -C=CH.
V této skupině sloučenin je skupina Ar výhodně vybrána ze skupin trimethoxyfenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl a 3-indolyl a skupina R je výhodně vybrána ze skupin OCH2CH=CMe2, OCH2CMe=CH2, OCH2CH—CH2 a och2c=ch.
Ve výhodné skupině sloučenin obsahuje skupina Ar bazický atom dusíku, například v důsledku přítomnosti atomu dusíku v heterocyklu, nebo skupina Ar může obsahovat substituent, který obsahuje bazický atom dusíku, jako je amin nebo skupina acetamido. Tedy výhodnou skupinou Ar je substituovaná nebo nesubstituovaná, výhodně aromatická, heterocyklická skupina, uvedená heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, alespoň jeden z nich je atom dusíku, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kde kterýkoliv substituent kruhu je definován způsobem uvedeným pro vzorec (I).
Další výhodnou skupinou sloučenin je sloučenina, kde skupina Ar je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny NHCOCH3 nebo N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1-4 -alkyl.
Zvláště výhodné skupiny Ar obsahující bazický atom dusíku zahrnují skupiny 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-indolyl, 4-dimethylaminofenyl a 4-acetamidofenyl.
Bude oceněno, že se sloučeniny vzorce (I), které obsahují bazickou funkční skupinu amino, mohou farmaceuticky přijatelnými kyselinami převést na
- 12 adiční soli kyselin, např. kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou fosforečnou. Takové soli jsou také součástí předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález se také týká použití sloučeniny podle vzorce (I)
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, kde
Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), !
13 ‘ ‘ · : . ' (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH31 (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší Ci.4-alkyl, (k) skupinu OR10, kde R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci.B -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3) a (i) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;
R znamená skupinu OH, OR10 nebo OCOR11, kde skupiny R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a (A) každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná z (i) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán s atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Ci.4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, (ii) atomu Cl,
- 14 (Hi) atomu Br, (iv) atomu F, (v) skupiny OH, (vi) skupiny NO2, (vii) nasycené nebo nenasycené skupiny nižší Ci-6 -ahydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupiny NHCOCH3, (ix) skupiny N(R6)(R8), (x) skupiny SR , (xi) skupiny OR10 a (xii) skupiny OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; nebo (B) skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku, na které jsou vázané, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomu kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O nabo S, uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší -alkyly SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R1° a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, pro výrobu antiproliferativního léčiva. Zvláště sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být výhodné pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci neoplasmů (nádorů), zvláště těch, které se nacházejí v deloze, vaječníku nebo prsu.
- 15 Zvláště mohou být tyto sloučeniny výhodné pro výrobu léčiva pro léčbu rakovinových buněk, které jsou odolné proti paclitaxelu a docetaxelu.
Sloučeniny podle vzorce (I) lze s výhodou použít při kombinovaných léčbách, která zahrnují kombinované použití sloučeniny podle vynálezu (I) a )ine protinádorového (anti-neoplastic agent) prostředku, zvláště paclitaxelu nebo docetaxelu. Kombinovaná léčba muže zahrnovat simultánní nebo postupné podávání sloučeniny podle vzorce (I) a protinádorového prostředku. Taková kombinovaná léčba tvoří další aspekt vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou dále použit pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci menopauzálních poruch a osteoporóz.
Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek, který obsahuje jednu nebo více sloučenin podle vzorce (I) definovaných výše uvedeným způsobem s podmínkou, že u sloučenin, kde R je skupina OH a obe skupiny R2 a R3 jsou methyl, skupina Ar neznamená skupinu fenyl, 4-chlorofenyl, 4methylfenyl, 2-chlorofenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(N,N-dimethylfenyl), 2-hydroxyfenyl nebo 2-hydroxy-1-naftyl, v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Vynález bude nyní popsán cestou objasňujících příkladů a s odvoláním na přiložené obrázky vzorců.
- 16 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Obecné podmínky pro získání chalkonů
Způsob A
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku acetofenonu (0,0075 mol) a aldehydu (0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za intenzivního míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a susi ve vakuu. Sloučeniny krystalizují z ethanolu nebo se nejprve oddělí chromatograficky a potom krystalizují z ethanolu.
Způsob B
Roztok acetofenonu (0,0075 mol), aldehydu (0,0075 mol), piperidinu (15 ml) a kyselin octové (75 ml) v ethylalkoholu 95% (80 ml) se protiproudne zahnva 5 hodin. Do roztoku se přidají molekulární síta, aby se eliminovala voda, a nechá se stát přes noc. Sraženina, která se obecně získá, se shromáždi a krystalizuje. Pokud se produkt nevysráží za těchto podmínek, rozpouštědlo se vakuu odpaří a zbytek se čistí chromatograficky na silikagelové koloně.
Příklad 2: 1 -[3-(3-Methylbut-2-enyloxy)-xanthen-9-one-4-yl]-3-fenyl propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 176)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-(3-methylbut-2enyloxy)-4-acetylxanthen-9-onu (2,4 g, 0,0075 mol) a benzyladehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání pn pokojové teplotě. Reakční směs nechá míchat přes noc a potom se zředí
- 17 vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,1 g produktu:
Teplota tání: 116-118 C, 1H-NMR (CDCL3)ó: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 4,71 (d, 2H), J-6,5), 5,385,40 (m, 1H); 7,05-7,10 (m, 2H); 7,08 (d, 1H, J=8,S Hz); 7,10 (d, 1H, J=16 Hz); 7,30-7,48 (m, 6H); 7,50-7,58 (m, 2H); 7,65-7,60 (m,1H); 8,30-8,33 (m, 1H); 8,42 (d,1H, J=8,9 Hz).
Pnkiad 3: 1-[3-(3-Methylbut-2-enyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-(3-methoxyfenyl)-propen-1-one (viz přiložený obrázek výkresu VIB177)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-(3-methylbut-2enyloxy)-4-acetylxanthen-9-onu (2,4 g, 0,0075 mol) a 3-methoxy-benzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a susi ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,9 g produktu.
Teplota tání: 134-36°C, 1H-NMR (CDCL3)5: 1.69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,71 (d, 2H, J=6 5); 5 38-5,40 (m, 1H); 6,95-6,98 (m,1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,08 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,09 (d, 1H, J=16 Hz); 7,23-7,42 (m, 4H); 7,65-7,72 (m, 1H); 8,32-8 (d,1H, J= 8,8 Hz); 8,42 (d, 1H, J= 8,9 Hz).
Příklad 4: 1-[3-(3-Methylbut-2-enyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce
VIB178).
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-(3-methylbut-2enyloxy)-4-acetylxanthen-9-on (2,4 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-trimethoxy-benzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za
- 18 silného mícháni při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes jednu noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,2 g produktu:
Teplota tání: 153-55 C,
Ή-NMR (CDCh)ó: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 3,85-3,91 (m, 9H); 4,73 (d,
2H), J=6,5); 5,38-5,40 (m, 1H); 6,78 (s, 2H); 7,03 (d, 1H, J=16 Hz); 7,09 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,23-7,42 (m, 2H); 7,27 (d, 1H, J=16 Hz); 7,80-7,87 (m, 1H); 8,32 (d, 1H, J=8,8 Hz); 8,44 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 5: 1 -[3-(Allyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-fenyl-propen-1 -on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 175)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolámího roztoku 3-allyloxy-4-acetylxanthen-9-onu (2,2 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za intenzivního míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2 g produktu:
Teplota tání: 150-152°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 4,73-4,74 (m, 2H); 5,25-5,42 (m, 2H); 5,92-6,05 (m,
1H); 7,07 (d, 1H); 7,07 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,13 (d, 1H, J=16 Hz); 7,36-7,44 (m, 6H); 7,52-7,60 (m, 2H); 8,31-8,36 (m, 1H); 8,43 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
Přiklad 6: 1-[3-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 166)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolámího roztoku 7-(3-methylbut-2enyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,71 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se
- 19 zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,3 g produktu.
Teplota tání: 83-84°C,
Ή-NMR (CDCIsjó: 1,67 (s, 3H); 1,70 (s, 3H); 2,18 (5, 3H); 4,68 (d, 2H,
J=6,4 Hz); 5,30-5,38 (m, 1H); 7,00 (d, 1H, J=16 Hz); 7,02 (d, 1H, J=8,9 Hz);7,24 (d, 1H, J=16 Hz); 7,30-7,45 (m, 6H); 7,48-7,54 (m, 4H); 8,30 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 7: 1 -[3-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3methoxy)-fenyl-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce
VIB 170)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(3-methylbut-2enyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,71 g, 0,0075 mol) a 3-methoxy-benzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,2 g produktu.
Teplota tání: 134-36°C,
Ή-NMR (CDCIaJó: 1,67 (s, 3H); 1,70 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,82 (s, 3H);
4,88 (d, 2H, J=6,4 Hz); 5,30-5,38 (m, 1H); 6,93 (d, 1H, J=16 Hz); 6,96-7,18 (rri] 3H); 7 09 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,20 (d, 1H, J=16 Hz); 7,23-7,30 (m, 1H); 7,35-7,45 (m, 3H); 8,30 (d, 1H, J=8,9 Hz).
- 20 Příklad 8: 1-[3-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-tnmethoxy)-fenyl-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 173)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(3-methylbut-2enyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,71 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2 g produktu:
Teplota tání: 153-55°C, 1H-NMR (CDCI3)6: 1,70 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,86-3,91 (m, 9H); 4,70 (d,
2H, J=6,4 Hz); 5,34-5,42 (m, 1H); 6,73 (s, 2H); 6,93 (d, 1H, J=16 Hz); 7,09 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,22 (d, 1H, J=16 Hz); 6,96-7,18 (m, 3H); 7,52-7,58 (m, 2H); 8,32 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 9: 1 -[3-Methyl-7-(allyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenyl-propen-1 -on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 164)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-allyloxy-8-acetyl3-methylflavonu (2,5 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za intenzivního míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,3 g produktu:
Teplota tání: 145-47°C, 1H-NMR (CDCI3)ó: 1,77 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 4,73 (d, 2H, J=5,1 Hz);
5,25-5-45 (, 2H); 5,91-6,02 (m, 1H); 7,05 (d, 1H, J=16 Hz); 7,11 (d, 1H, J= 8,9 Hz); 7,38-7,48 (m, 7H); 7,53-7,59 (m, 4H); 8,34 (d, 1H, J=8,9 Hz).
- 21 Příklad 10: 1 -[3-Methyl-7-(allyloxy)-flavon-8-yl)-3-(3-methoxyfenyl) propen-1-on] (viz přiložený obrázek vzorce VIB 168)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-allyloxy-8-acetyl3-methylflavonu (2,5 g, 0,0075 mol) a 3-methoxy-benzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,4 g produktu:
Teplota tání: 90-92°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 2,20 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,74 (d, 2H, J=5,1 Hz); 5,15,3 (m, 2H); 5,01-6,02 (m, 1H); 6,96-7,18 (m, 4H); 7,31 (d, 1H, J=16 Hz); 7,32-7,35 (m, 1H); 7,36-7,43 (m, 3H); 7,55-7,59 (m, 2H); 8,34 (d, 1H, J=8,9
Hz).
Příklad 11: 1-[3-Methyl-7-(allyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-propen-1-on /viz přiložený obrázek vzorce VIB 171)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-allyloxy-8-acetyl3-methylflavonu (2,5 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-trimethoxy-benzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,4 g produktu:
Teplota tání: 121-23°C, 1H-NMR (CDCI3)ó: 2,20 (s, 3H); 3,87 (m, 9H); 4,73 (d, 2H, J=5,1 Hz);
5,25-5,45 (m, 2H); 5,91-6,02 (m, 1H); 6,75 (s, 2H); 6,96 (d, 1H, J=16 Hz); 7,10
- 22 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,30 (d, 1H, J=16 Hz); 7,42-7,46 (m, 3H); 7,55-7,59 (m, 2H); 8,34 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 12: 1 -[3-Methyl-7-(2-methylallyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenyl· propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 165)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(2-methylallyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,61 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,8 g produktu:
Teplota tání: 145-47°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 1,78 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 4,98 (d, 2H,
J=18 Hz); 7,06 (d, 1H, J=16 Hz); 7,09 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,35-7,45 (m, 7H); 7,50-7,55 (m, 4H); 8,32 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 13: 1 -[3-Methyl-7-(2-methylallyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3methoxy-fenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 169)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(2-methylallyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,61 g, 0,0075 mol) a 3-methoxy-benzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v methanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,4 g produktu:
Teplota tání: 131-34°C, 1H-NMR (CDCI3)ó: 1,76 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,62 (s, 2H);
5,05 (d, 2H, J=18 Hz); 6,95-7,10 (m, 3H); 7,09 (d, 1H, J=9Hz); 7,10 (d, 1H,
- 23 J=9Hz); 7,31 (d, 1H, J=16 Hz); 7,40-7,45 (m, 3H); 7,55-7,58 (m, 2H); 7,31 (s, 2H); 8,32 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 14: 1-[3-Methyl-7-(2-methylallyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 172)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(2-methylallyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,61 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-tri-methoxybenzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,4 g produktu:
Teplota tání: 82-84°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 1,76 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 5,05 (d, 2H,
J=18 Hz); 6,95-7,10 (m, 3H); 7,09 (d, 1H); 7,10 (d, 1H, J=9Hz); 7,31 (d, 1H, J=16 Hz); 7,40-7,45 (m, 3H); 7,55-7,58 (m, 2H); 7,31 (s, 2H); 8,32 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 15: 1 -[3-Methyl-7-(prop-2-ynyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenyl protein-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 167)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(prop-2-ynyloxy)8-acetyl-3-methylflavonu (2,49 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%. Přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchát přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,8 g produktu:
Teplota tání: 157-59°C
- 24 1H-NMR (CDCI3)5: 2,20 (s, 3H); 2,56 (s, 1H); 4,86 (d, 2H, J=2,2 Hz);
7,05 )d, 1H, J=16 Hz); 7,23 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,31-7,50 (m, 7H); 7,50-7,57 (m, H); 8,34 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 16: 1-[3-Methyl-7-(prop-2-ynyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 174)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(prop-2-ynyloxy)8-acetyl-3-methylflavonu (2,49 g, 0,0075 mol) a 2,4,5-trimethoxy-benzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%. Přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,8 g produktu:
Teplota tání: 152-54°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 2,02 (s, 3H), 2,56 (m, 1H; 3,86 (m, 9H); 4,86 (d, 2H,
J=2,2 Hz); 6,75 (s, 2H); 6,98 (d, 1H, J=16 Hz); 7,24-7,43 (m, 4H); 7,53-7,56 (m, 3H); 8,36 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 17: 1 -[3-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-(2thienyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 238)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(3-methylbut-2enyloxy)-8-acetyl-3-methylflavon (2,71 g, 0,0075 mol) a 2-thiofen-karboxyaldehydu (0,84 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,5 g produktu:
Teplota tání:
158-160°C,
- 25 1H-NMR (CDCI3)5:
1,58 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 4,6 (d, J=6,6 Hz, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,65-818 (m, 12H).
Příklad 18: 1 -[3-Methyl-7-methoxyflavon-8-yl]-3-(4-kyanofenyl) propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 247)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-methoxy-8acetyl-3-methylflavonu (2,31 g, 0,0075 mol) a 4-kyanobenzaldehydu (0,98 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě, reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 2,1 g produktu:
Teplota tání: 223-224°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 2,18 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 7,04-8,36 (m, 13H).
Příklad 19: 1-(2-Methylallyloxy-xanthen-9-on-4-yl)-3-(4-fluorofenyl) propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 245)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-(2-methylallyloxy)-4-acetyl-xanthen-9-onu (2,31 g, 0,0075 mol) a 4-fluorobenzaldehydu (0,93 g, 0,0075 mol) v ethanolu; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,2 g produktu:
Teplota tání:
1H-NMR (CDCI3)5:
135-137°C,
1,7 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 4,98 (m, 2H), 7,0-8,45 (m, 12H).
- 26 Příklad 20: 1 -(2-Allyloxy-xanthen-9-on-4-yl)-3-(4-methylthiofenyl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 244)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-(allyloxy)-4acetylxanthen-9-onu (2,21 g, 0,0075 mol) a 4-methylthio-benzaldehydu (1,13 g. 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí ze silného míchám při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,1 g produktu:
Teplota tání: 142-144°C, 1H-NMR (CDCI3)ó: 2,49 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 5,3 (m, 2H), 5,9 (m, 1H),
7,03-8,41 (m, 12H).
Příklad 21: 1 -[3-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-(4chlorofenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce
VIB 239)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(3-methylbut-2enyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,71 g, 0,0075 mol) a 4-chloro-benzaldehydu (1,05 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,9 g produktu:
Teplota tání: °C, 1H-NMR (CDCI3)5: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 4,65 (d, 2H);
5,31 (m, 1H); 6,97-8,42 (m, 13H).
Příklad 22: 1 -(2-Methylallyloxy-xanthen-9-on-4-yl)-3-(2,6-dichlorofenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 246)
- 27 Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-(2-methylallyloxy)-4-acetyl-xanthen-9-onu (2,31 g, 0,0075 mol) a 2,6-dichlorobenzaldehydu (1,31 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a susi ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,1 g produktu:
Teplota tání: 135-137°C, 1H-NMR (CDCI3)6: 4,74 (m, 2H); 5,4 (m, 2H); 5,95 (m, 1H), 7,06-8,5 (m,
11H).
Biologické vyhodnocení
Sloučeniny VIB 167, VIB 178 a VIB 173 byly testovány na jejich cytotoxicitu proti rakovinovým buňkám odolných proti lékům samostatně a v kombinaci s paclitaxelem. Výsledky těchto studií jsou zobrazeny níže.
Tesují-li se sloučeniny VIB 167, VIB 178 a VIB 173 samostatně, zjistilo se, že mají realtivně nízkou cytotoxicitu (IC5o > 1μπι) proti rakovinovým buňkám odolných proti lékům.
Sloučeniny se protom vyhodnotily v kombinaci s paclitaxelem na jejich cytotoxický účinek proti rakovinovým buňkám prsu odolných proti lékům MDA435/LCC6-MDR.
V experimetech byly použity sloučeniny v kombinaci s paclitaxelem, přičemž koncentrace paclitaxelu byla 0,3 μΜ. Paclitaxel použitý samostatně poskytuje hodnotu IC50 = 426 nM. Avšak jak ukazují výsledky v tabulce 1, hodnota IC50 paclitaxelu klesá 5 až 20 krát, pokud se použije v kombinaci s každou ze
- 28 sloučenin VIB 167, VIB 178 a VIB 173, např. ze 426 nM na 82-21 nM, porovnáno se samotným paclitaxelem. Proto za přítomnosti těchto sloučenin může paclitaxel získat vynikající inhibiční účinek proti rakovinovým buňkám odolných proti lékům.
Tabulka 1
Sloučenina IC50/nM Snížení IC50 paclitaxelu [%]
Paclitaxel 426 -
VIB 167 + paclitaxel 82 80
VIB 178 + paclitaxel 50 88
VIB 173 + paclitaxel 21 95
Experimentální část
Léčba spočívá v tom, že se současně vystaví buňky MDA-435/LCC-MDR působení paclitaxelu za přítomnosti nebo absence sloučenin s reverzními účinky po dobu 72 hodin in vitro. Odhad cytotoxicity, např. inhibice růstu buněk, byl stanoven metodami podle Skehana, et al. diskutovaných v J.Nat.Cancer Inst., 82, 1107, 1990.
Buňky byly umístěny do destiček po 96 jamkách po 400 až 1200 buňkách/jamku a inkubované při 37°C po dobu 15-18 hodin před přidáním léku, aby se umožnilo spojení buněk. Sloučeniny byly rozpuštěny ve 100% DMSO a dále zředěny v RPMI-1640 obsahující 10 mM HEPES. Po inkibaci 72 hodin bylo do každé jamky přidáno 100 ml ledově studeného 50% TCA a inkubováno 1 hodinu při teplotě 4°C. Destičky se potom promyly 5 krát vodou z kohoutku, aby se odstranil TCA, metabolity s nízkou molekulární hmotností
-29- ·..· .:. ·..··..· a proteinové sérum. Do každé jamky se přidal sulforhodamin B (SRB) (0,4%, 50 ml). Následně se po pěti minutách inkubace při pokojové teplotě destičky opláchly 5 krát 0,1% kyselinou octovou a sušily vzduchem. Vázané barvivo bylo rozpuštěno 10 mM baze tris (pH 10,5) během 5 minut na otáčivé třepačce. Optická hustota byla měřena při 570 nm.
Zastupuje:
VIB 177
VIB 178
- 31 O
VIB 175
- 32 O
VIB 173
VIB 164
VIB 168
0^ VIB 171 0 Η3ΟγΚβ> ^° VIB 165 0 QJ c° ch=o __^och3 (O/ocH3 '---^-OCHj ch2 CH2-Č-CH3 CK2 OCH2-Č-CH3 ^och3
V1B 169
VIB 172
VIB 167
VIB 247
VIB246

Claims (31)

1. Sloučenina podle vzorce (I)
(I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde
Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomu kruhu, každý heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) arom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) nižší C-i-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší
C1.4 -alkyl, (k) skupinu OR10, kde R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1-6 -ahydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo susbtituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, a (i) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;
R znamená skupinu OH, OR10 nebo OCOR11, kde skupiny R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a (A) každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybrána z (i) substituované nebo nesubstutiované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C1-4 alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, (ii) atom Cl, (Hi) atom Br, (iv) atom F, (v) skupinu OH, (vi) skupinu NO2, (vii) nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe,
NO2 a CF3, (viii) skupinu NHCOCH3, (ix) skupinu N(R6)(R8), (x) skupinu SR , (xi) skupinu OR a (xii) skupinu OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; nebo (B) skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku, na které jsou vázané, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který ma 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O nebo S, uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší C1-4 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6 R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, s podmínkou, že u sloučenin, kde R je skupina OH a obě skupiny R a R3 jsou methyl, skupina Ar neznamená skupinu fenyl, 4-chlorofenyl,
- 40 4-methylfenyl, 2-chlorofenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(N,N-dimethylfenyl), 2-hydroxyfenyl nebo 2-hydroxy-1-naftyl.
2. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, která má strukturní vzorec (IA),
kde substituenty R a Ar jsou definované stejným způsobem jako pro nárok 1, a skupiny R2 a R3 * * společně znamenají kruh Q, uvedený kruh Q je karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O nebo S, uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší C1.4 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6 *)(R8 *), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro nárok 1.
3. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde skupiny R a Ar jsou definované způsobem uvedeným pro nárok 1; a každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná ze (i) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv
- 41 heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R ), OR a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, (ii) atom Cl, (iii) atom Br, (iv) atom F, (v) skupinu OH, (vi) skupinu NO2, (vii) nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupinu NHCOCH3, (ix) skupinu N(R6)(R8), (x) skupinu SR , (xi) skupinu OR10 a (xii) skupinu OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1.
Sloučenina podle nároku 3, kde R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující
- 42 atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3i NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1.
Sloučenina podle nároku 3, kde skupina R3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 subatituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3;
skupinu NHCOCH,, N(R6)(RB), SR'“, OR'° a OCOR, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku
1.
6. Sloučenina podle nároku 3, kde skupina
R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R ), OR a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1; a skupina
R3 je vybraná ze skupiny zahrnující
- 43 atom Cl, Br, F, akupinu OH, NO2, nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, skupinu NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku
1.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina
R3 je vybrána z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší Ci-4 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde skupina R3 je nižší Ci-4 -alkyl.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde skupina R3 je methyl.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina
R2 je substituovaná nebo nesubtituovaná, výhodně aromatická, karbocyklická skupina obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, a kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Ci-4 -alkyl (zvláště CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11,
- 44 kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1.
11. Sloučenina podle nároku 10, kde skupina
R2 je nesubstituovaná, výhodně aromatická, karbocyklická skupina obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde skupina R2 je fenyl.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupiny
R10 a R11 znamenají nasycenou nebo nenasycenou skupinu Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
14. Sloučenina podle nároku 13, kde skupiny R a R jsou vybrané ze skupin methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl.
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina R znamená skupinu -OCH2CH=CMe2, -OCH2CMe=CH2, -OCH2CH-CH2 nebo -0CH2CsCH.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina Ar znamená skupinu fenyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
- 45 •« · · * ♦« * · atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C1-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina Ar znamená fenyl nebo skupinu fenyl substituovanou 1, 2 nebo 3 skupinami methoxy.
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina Ar je vybraná ze skupin trimethoxyfenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl a 3-indolyl; a skupina R je vybraná ze skupin OCH2CH=CMe2, OCH2CMe=CH2, OCH2CH=CH2 a OCH2C=CH.
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina
Ar znamená skupinu fenyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2, CF3, nižší C1.4 -alkyl (zvláště skupiny CH3), NMe2, NEt2, SCH3 a NHCOCH3;
R znamená skupinu OH nebo OCH2R1, kde skupina R1 je vybraná ze skupin -CH=CMe2, -CMe=CH2, -CH=CH2 a -C=CH.
20. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 15, kde skupina
Ar je substituovaná nebo nesubstituovaná, výhodně aromatická, heterocyklická skupina, uvedená heterocyklická skupina obsahuje
- 46 5 až 10 atomů kruhu, z nichž alespoň jeden je atom dusíku, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kde kterýkoliv substituent kruhu je definován způsobem uvedeným v nároku 1.
21 Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde skupina Ar je substituovaná alespoň jedním susbtituentem vybraným ze skupiny NHCOCH3 nebo N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1.4 -alkyl.
22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde skupina Ar je vybraná ze skupin 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-indolyl, 4-dimethyl-aminofenyl a 4-acetamidofenyl.
23. Sloučenina podle vzorce (I) vybraná následujících sloučenin.
1-[3-(3-Methylbut-2-enyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-fenyl-propen-1-on (VIB 176),
1-[3-(3-methylbut-2-enyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-(3-methoxy-fenyl)propen-1-on (VIB 177),
1-[3-(3-methylbut-2-enyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-propen-1-on (VIB 178),
1-[3-(allyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-fenyl-propen-1-on (VIB 175), 1-[3-methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenyl-propen-1-on (VIB 166), 1-[3-methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3-methoxy)-fenylpropen-1-on (VIB 170), 1-[3-methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy)fenyl-propen-1-on (VIB173),
-47- ·..· .:. ·..··..· ·
1 -[3-methyl-7-(allyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenyl-propen-1 -on (VIB 164),
1-[3-methyl-7-(allyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3-methoxyfenyl)-propen-1-on (VIB 168),
1-[3-methyl-7-(allyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propen-1on (VIB 171),
1 -[3-methyl-7-(2-methylallyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenylpropen-1 -on (VIB 165),
1-[3-methyl-7-(2-methylallyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3-methoxy-fenyl)propen-1-on (VIB 169)
1-[3-methyl-7-(2-methylallyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)propen-1-on (VIB 172),
1 -[3-methyl-7-(pro-2-ynyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenyl-propen-1 -on (VIB 167) a
1-[3-methyl-7-(pro-2-ynyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenylpropen-1-on (VIB 174).
24. Sloučenina podle vzorce (I) definovaná způsobem uvedeným v kterémkoliv z předcházejících nároků pro použití jako antiproliterativní léčivo.
25. Použití sloučeniny podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, kde skupina
Ar znamená
- 48 substituovanou nebo nesubstituovanou, (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán a atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1-4 -alkyl, (k) skupinu OR10, kde skupina R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, a (I) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;
R znamená
- 49 skupinu OH, OR10 nebo OCOR11, kde skupiny R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a (A) každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná z (i) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C-m alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, (ii) atomu Cl, (iii) atomu Br, (iv) atomu F, (v) skupiny OH, (vi) skupiny NO2, (vii) nasycené nebo nenasycené skupiny nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituované nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupiny NHCOCH3, (ix) skupiny N(R6)(R8), (x) skupiny SR10, (xi) skupiny OR10 a ' (xii) skupiny OCOR11,
- 50 kde skupiny R6,R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; nebo (B) skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku, na které jsou vážené, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který ma 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, uvedený karbocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je substituovaný nebo nesubstituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší CL4 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci nádorů (neoplasmů).
26. Použití podle nároku 25, kde sloučenina podle vzorce (I) je definovaná způsobem uvedeným v kterémkoliv z nároku 1 až 23.
27. Použití podle nároku 25 nebo 26, přičemž se nádory (neoplasmy) nacházejí v děloze, vaječníku nebo prsu.
28. Použití podle kteréhokoliv z nároků 25 až 27 sloučeniny vzorce (I) pro výrobu léčiva pro léčbu buněk odolných proti paclitaxelu a docetaxelu.
29. Použití podle kteréhokoliv z nároků 25 až 28 sloučeniny vzorce (I) pro výrobu antiproliferativního léčiva pro kombinovanou léčbu.
30. Použití podle kteréhokoliv z nároků 25 až 29 sloučeniny vzorce (I) pro výrobu antiproliferativního léčiva v kombinaci s jedním nebo více protinádorových (antineoplastických) prostředků.
31 Použití podle nároku 30, kde protinádorový prostředek obsahuje paclitaxel nebo docetaxel.
32. Použití podle nároku 25 nebo 26 pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci menopauzálních poruch a osteoporóz.
33. Farmaceutický prostředek, vyznačující setím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle vzorce (I) definovaných způsobem uvedeným v kterémkoliv z nároků 1 až 23 v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
34. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle vzorce (I) definovaných způsobem uvedeným v kterémkoliv z nároků 1 až 25, které dále obsahují jeden nebo více protinádorových prostředků.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 34, vyznačující se t í m, že protinádorový prostředek je vybrán z paclitaxelu nebo docetaxelu.
CZ2002787A 1999-09-03 2000-08-28 Nové chalkony CZ2002787A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9920910.8A GB9920910D0 (en) 1999-09-03 1999-09-03 Novel chalcones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002787A3 true CZ2002787A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=10860346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002787A CZ2002787A3 (cs) 1999-09-03 2000-08-28 Nové chalkony

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6620842B2 (cs)
EP (1) EP1212315B1 (cs)
JP (1) JP2003508527A (cs)
KR (1) KR100819576B1 (cs)
CN (1) CN1177843C (cs)
AT (1) ATE235483T1 (cs)
AU (1) AU776226B2 (cs)
CA (1) CA2382130A1 (cs)
CZ (1) CZ2002787A3 (cs)
DE (1) DE60001851T2 (cs)
DK (1) DK1212315T3 (cs)
ES (1) ES2193106T3 (cs)
GB (1) GB9920910D0 (cs)
HK (1) HK1043999B (cs)
HU (1) HUP0202579A3 (cs)
NO (1) NO20021049L (cs)
PL (1) PL353064A1 (cs)
PT (1) PT1212315E (cs)
RU (1) RU2252938C2 (cs)
SK (1) SK3112002A3 (cs)
WO (1) WO2001017988A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4664597B2 (ja) 2002-04-17 2011-04-06 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
US20030229136A1 (en) * 2002-04-18 2003-12-11 Nurulain Zaveri Novel flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
US7638554B2 (en) * 2002-04-18 2009-12-29 Sri International Flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
ATE423110T1 (de) 2002-07-17 2009-03-15 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zellulären proliferativen erkrankungen
US6864264B1 (en) * 2002-08-20 2005-03-08 Gloria L. Anderson 1-adamantyl chalcones for the treatment of proliferative disorders
CN100336797C (zh) * 2005-08-19 2007-09-12 浙江大学 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途
WO2013127361A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 The Hong Kong Polytechnic University Alkyne-, azide- and triazole-containing flavonoids as modulators for multidrug resistance in cancers

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0459983A1 (en) * 1988-12-21 1991-12-11 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US4996230A (en) * 1990-02-16 1991-02-26 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
JPH05509078A (ja) * 1990-05-17 1993-12-16 ベイラー カレッジ オブ メディシン 成長抑制因とガンおよび細胞増殖性疾患措置法
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
AU776226B2 (en) 2004-09-02
AU7510900A (en) 2001-04-10
SK3112002A3 (en) 2003-10-07
KR20020031598A (ko) 2002-05-02
ES2193106T3 (es) 2003-11-01
DE60001851D1 (de) 2003-04-30
US6620842B2 (en) 2003-09-16
HK1043999B (en) 2003-08-15
KR100819576B1 (ko) 2008-04-22
ATE235483T1 (de) 2003-04-15
JP2003508527A (ja) 2003-03-04
WO2001017988A1 (en) 2001-03-15
PT1212315E (pt) 2003-08-29
CN1177843C (zh) 2004-12-01
PL353064A1 (en) 2003-10-06
DE60001851T2 (de) 2003-12-11
HUP0202579A3 (en) 2003-07-28
GB9920910D0 (en) 1999-11-10
EP1212315A1 (en) 2002-06-12
RU2252938C2 (ru) 2005-05-27
NO20021049L (no) 2002-05-03
HUP0202579A2 (hu) 2002-11-28
EP1212315B1 (en) 2003-03-26
US20030055056A1 (en) 2003-03-20
HK1043999A1 (en) 2002-10-04
NO20021049D0 (no) 2002-03-01
CN1371372A (zh) 2002-09-25
CA2382130A1 (en) 2001-03-15
DK1212315T3 (da) 2003-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Belluti et al. Design, synthesis and anticancer activities of stilbene-coumarin hybrid compounds: Identification of novel proapoptotic agents
JPS58131978A (ja) アスコルビン酸エ−テルおよび関連化合物
RU2266291C2 (ru) Халконовые кумарины
CZ300939B6 (cs) Nové deriváty flavonu, xantonu a kumarinu
RU2203883C2 (ru) Халконы, обладающие антипролиферативной активностью
Romagnoli et al. 2-Alkoxycarbonyl-3-arylamino-5-substituted thiophenes as a novel class of antimicrotubule agents: Design, synthesis, cell growth and tubulin polymerization inhibition
RU2252938C2 (ru) Халконы и фармацевтическая композиция на их основе
US7572919B2 (en) Heteroaryl-containing isoflavones as aromatase inhibitors