CZ20032005A3 - Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase - Google Patents

Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase Download PDF

Info

Publication number
CZ20032005A3
CZ20032005A3 CZ20032005A CZ20032005A CZ20032005A3 CZ 20032005 A3 CZ20032005 A3 CZ 20032005A3 CZ 20032005 A CZ20032005 A CZ 20032005A CZ 20032005 A CZ20032005 A CZ 20032005A CZ 20032005 A3 CZ20032005 A3 CZ 20032005A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
methyl
pyrrolo
pyrimidine
rna
Prior art date
Application number
CZ20032005A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven S. Carroll
Malcolm Maccoss
David B. Olsen
Balkrishen Bhat
Neelima Bhat
Phillip Dan Cook
Anne B. Eldrup
Thazha P. Prakash
Marija Prhavc
Quanlai Song
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Isis Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27500770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20032005(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co., Inc., Isis Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of CZ20032005A3 publication Critical patent/CZ20032005A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nukleosidových sloučenin a jejich určitých derivátů, jejich syntézy a jejich použití jako inhibitorů RNA-dependentní virové RNA-polymerázy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory RNA-dependentní RNA-virové replikace a jsou vhodné pro léčbu RNA-dependentní RNA-virové infekce. Zvláště se hodí jako inhibitory NS5B-polymerázy viru hepatitidy C (HCV), jako inhibitory HCV replikace a pro léčbu infekce hepatitidy (virového zánětu jater) typu C.
Dosavadní stav techniky
Infekce viru hepatitidy C (HCV) je hlavním zdravotním problémem, vedoucím k chronickému onemocnění jater, jako je cirhóza a hepatocelulární karcinom, u podstatného počtu infikovaných jedinců, který se odhaduje na 2 až 15 % světové populace. V samotných Spojených Státech se podle údajů úřadu U.S. Center for Disease Control odhaduje 4,5 miliónů infikovaných lidí. Podle Světové zdravotnické organizace je celosvětově více než 200 miliónů infikovaných jedinců, přičemž každý rok jsou infikovány 3 až 4 milióny lidí. Po infikování přibližně u 20 % lidí virus zmizí, ale u ostatních HCV přežívá v játrech. U 10 až 20 % chronicky nakažených jedinců nakonec vznikají cirhóza nebo rakovina, ničící játra. Virové onemocnění se přenáší parenterálně infikovanou krví a krevními produkty, kontaminovanými jehlami či sexuálně a rovněž vertikálně od infikovaných matek nebo matek přenašeček na plod. Současné léčby HCV infekce, které se omezují na imunoterapii rekombinantním interferonem alfa buď samotným, nebo v kombinaci s nukleosidovým analogem ribavirinem, mají omezený klinický účinek. Nadto vůči HCV neexistují vakcíny. Z těchto důvodů je naléhavě
potřebné vytvořit zlepšená léčebná činidla pro účinnou léčbu chronické infekce HCV.
Dosavadná stav techniky, týkající se léčby infekce HCV, byl shrnut v následujících publikacích, které lze uvést jako odkazy: B. Dymock se spoluautory: Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection, Antiviral Chemistry & Chemotherapy 11, 79-96, 2000; H. Rosen se spoluautory: Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies, Molecular Medicine Today 5, 393-399, 1999; D. Moradpour se spoluautory: Current and evolving therapies for hepatitis C, European J. Gastroénterol. Hepatol 11, 1189-1202, 1999; R. Bartenschlager: Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy, Intervirology 40, 378-393, 1997; G. M. Lauer a B. D. Walker: Hepatitis C Virus Infection, N. Engl. J. Med. 345, 41-52, 2001;
B. W. Dymock: Emerging Therapies for hepatitis C virus infection, Emerging Drugs 6, 13-42, 2001; a C. Crabb: Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C, Science 506-507, 2001. Obsahy těchto publikací jsou zde uvedeny v celé své úplnosti jako odkaz.
K léčbě HCV infekcí byly použity různé přístupy, zahrnující inhibici virové serinproteinázy (NS3 proteázy), helikázy a RNA-dependentní RNA-polymerázy (NS5B), stejně jako vývoj vakcíny.
Virion HCV je opouzdřený RNA virus s pozitivním (kódujícím) vláknem RNA, mající genomovou sekvenci jednoduchého oligoribonukleotidu o přibližně 9 600 bázch, která kóduje polyprotein, tvořený přibližně 3 010 aminokyselinami. Proteinový produkt genu HCV sestává ze strukturních proteinů C, E1 a E2 a z nestrukturních proteinů NS2, NS3, NS4A a NS4B, a NS5A a NS5B. Nestrukturní (NS) proteiny zřejmě poskytují katalytický aparát pro virovou replikaci. Proteáza NS3 uvolňuje NS5B, RNA-dependentní RNA-polymerázu z polyproteinového řetězce. NS5B polymeráza viru HCV je vyžadována pro syntézu • ·
dvouvláknové RNA z jednovláknové virové RNA, která slouží jako templát v replikačním cyklu HCV. NS5B polymeráza je tedy považována za klíčovou složku replikačního komplexu HCV (viz K. Ishi se spoluautory: Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding, Hepatology 29, 1227-1235, 1999 a V. Lohmann se spoluautory,
Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus, Virology 249, 108-118, 1998). Inhibice NS5B polymerázy HCV zabraňuje vytváření dvojvláknové RNA viru HCV a představuje proto atraktivní přístup k vývoji antivirové léčby specifické vůči HCV.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nukleosidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich určité deriváty jsou účinnými inhibitory RNA-dependentní RNA-virové replikace a zejména, replikace HCV. 5Ctrifosfátové deriváty těchto nukleosidových sloučenin jsou inhibitory RNA-dependentní virové RNA-polymerázy a zvláště NS5B polymerázy HCV. Nynější nukleosidové sloučeniny a jejich deriváty jsou vhodné k léčbě RNA-dependentní RNA-virové infekce a zvláště infekce HCV.
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí nukleosidových sloučenin a jejich určitých derivátů, které jsou vhodné jako inhibitory RNA-dependentní virové RNA-polymerázy a zejména jako inhibitory NS5B polymerázy HCV.
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nukleosidových sloučenin a jejich určitých derivátů, které jsou vhodné jako inhibitory replikace RNA-dependentního RNA-viru a zejména jako inhibitory replikace viru hepatitidy C.
• ·
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nukleosidových sloučenin a jejich určitých derivátů, které jsou vhodné k léčbě RNA-dependentní RNA-virové infekce a zejména k léčbě infekce HCV.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků, obsahujících nukleosidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků, obsahujících nukleosidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu, pro použití jako inhibitory RNA-dependentní virové RNA-polymerázy a zejména jako inhibitory NS5B polymerázy HCV.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků, které obsahují nukleosidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu, pro použití jako inhibitory RNA-dependentní RNA-virové replikace a zejména jako inhibitory replikace HCV.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků, obsahujících nukleosidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu, pro použití k léčbě RNA-dependentní RNA-virové infekce a zvláště k léčbě infekce HCV.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků, obsahujících nukleosidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci s dalšími činidly účinnými vůči RNA-dependentnímu RNA-viru a zvláště vůči HCV.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu inhibice RNA-dependentní virové RNA-polymerázy a zvláště inhibice NS5B polymerázy HCV.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu léčby RNA-dependentní RNA-virové infekce a zvláště léčby infekce HCV.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu léčby RNA-dependentní RNA-virové infekce v kombinaci s dalšími činidly účinnými vůči RNA-dependentnímU RNA-viru a zvláště léčby infekce HCV v kombinaci s dalšími činidly účinnými vůči HCV.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nukleosidových sloučenin a jejich určitých derivátů a farmaceutických prostředků s jejich obsahem pro použití jako léčiva k inhibici RNA-dependentní RNA-virové replikace a/nebo pro léčbu RNA-dependentní RNA-virové infekce a zvláště pro inhibici replikace HCV a/nebo pro léčbu infekce HCV.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je použití nukleosidových sloučenin a jejich určitých derivátů podle předkládaného vynálezu, stejně jako farmaceutických prostředků s jejich obsahem pro výrobu léčiva k inhibici RNA-dependentní RNA-virové replikace a/nebo k léčbě RNA-dependentní RNA-virové infekce a zvláště pro inhibici replikace HCV a/nebo pro léčbu infekce HCV.
Tyto a další předměty předkládaného vynálezu budou zřejmější z podrobného popisu, který následuje.
Předkládaný vynález se týká sloučenin o strukturním vzorci I, který má následující stereochemické uspořádání:
(O nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole;
přičemž R1 je C2.4alkenyl, C2.4 alkynyl nebo CV4 alkyl, kde alkyl je buď nesubstituovaný, nebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, CV4 alkoxyskupinou, CV4 alkylthioskupinou, nebo 1-3 fluorovými atomy;
R2 je atom vodíku, fluoru, hydroxyskupina, merkaptoskupina, CV4 alkoxyskupina, nebo CV4 alkyl; nebo R1 a R2 společně s uhlíkovým atomem, na nějž jsou připojeny, vytvářejí 3-6 členný nasycený monocyklický kruhový systém, volitelně obsahující heteroatom, zvolený z atomu kyslíku, síry a NC0_4 alkylu;
R3 a R4 jsou každý nezávisle zvolené ze skupiny, sestávají z vodíkového atomu kyanoskupiny, azidoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, aminoskupiny, C^alkoxyskupiny, C2.4alkenylu, C2.4alkynylu a C1.4alkylu, kde alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C1.4alkoxyskupinou, CV4 alkylthioskupinou nebo 1-3 atomy fluoru;
R5 je vodíkový atom, C1.10alkylkarbonyl, P3O9H4, P2O6H3 nebo P(O)R13R14;
- 7 R6 a R7 jsou každý nezávisle vodíkový atom, methylová skupina, hydroxymethylová skupina nebo fluormethylová skupina;
R8 je vodíkový atom, C1.4alkyl, C2.4alkynyl, halogenový atom, kyanoskupina, karboxyskupina, C1.4alkyloxykarbonylová skupina, azidoskupina, aminoskupina, C1.4alkylaminoskupina, diíC^alkyOaminoskupina, hydroxyskupina, C.,.6alkoxyskupina, C^g alky Ithioskupi na, C^galkylsulfonylová skupina, (C^ alkyl)0.2aminomethylová skupina nebo C4.6cykloheteroalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z halogenového atomu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, C1.4alkylu a C^alkoxylu;
R9 je vodíkový atom, kyanoskupina, nitroskupina, C13alkyl, NHCONH2, CONR12R12, CSNR12R12, COOR12· C(=NH)NH2, hydroxyskupina, C^alkoxyskupina, aminoskupina,
C^alkylaminoskupina, dKC^alkyljaminoskupina, halogenový atom, (1,3-oxazol-2-yl), (1,3-thiazol-2-yl), nebo (imidazol-2-yl); kde alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými z halogenového atomu, aminoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a (\3 alkoxyskupiny;
R10 a R11 jsou každý nezávisle vodíkový atom, hydroxyskupina, halogenový atom, C1.4alkoxyskupína, aminoskupina,
C1_4alkylaminoskupina, di(C1.4alkyl)aminoskupina, C3.6cykloalkylaminoskupina, di(C3.6cykloalkyl)aminoskupina nebo C4.6cykloheteroalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z halogenového atomu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, C1.4alkylu a C^alkoxyskupiny;
každý R12je nezávisle vodíkový atom nebo C1.6alkyl; a
- 8 R13 a R14 jsou každý nezávisle hydroxyskupina, OCH2CH2SC(=O) C1.4alkyl, OCH2O(C=O)OC1.4alkyl, NHCHMeC02Me (kde Me = methyl), OCH2(C1.4alkyl)O(C=O) C^alkyl,
O(CH2)9CH3 nebo OCO(CH2)14CH3 .
s tou výhradou, že pokud R1 je β-methyl a R4 je vodíkový atom nebo R4 je β-methyl a R1 je vodíkový atom, R2 a R3 jsou α-hydroxyskupiny, R10 je aminoskupina a R5, R5, R7, R8 a R11 jsou vodíkový atom, potom R9 není kyanoskupinou nebo skupinou CONH2.
Sloučeniny podle vzorce I jsou vhodné jako inhibitory RNA-dependentní virové RNA-polymerázy a zvláště NS5B polymerázy HCV. Jsou také inhibitory RNA-dependentní RNA-virové replikace a zejména replikace HCV. Jsou vhodné pro léčbu RNA-dependentní RNA-virové infekce a zvláště pro léčbu infekce HCV.
Do rozsahu předkládaného vynálezu rovněž patří farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny samotné nebo v kombinaci s jinými činidly, která jsou aktivní vůči RNA-dependentnímu RNA viru a zvláště vůči HCV, stejně jako způsoby inhibice RNA-dependentní RNA-virové replikace a způsoby léčby RNA-dependentní RNA-virové infekce.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin o strukturním vzorci I, který má následující stereochemické uspořádání:
·· ····
nebo jejích farmaceuticky přijatelné sole;
přičemž R1 je C2.4alkenyl, C2.4 alkynyl nebo CV4 alkyl, kde alkyl je buď nesubstituovaný, nebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, CV4 alkoxyskupinou, CV4 alkylthioskupinou, nebo 1-3 fluorovými atomy;
R2 je atom vodíku, fluoru, hydroxyskupina, merkaptoskupina, Cv4 alkoxyskupina, nebo CV4 alkyl; nebo R1 a R2 společně s uhlíkovým atomem, na nějž jsou připojeny, vytvářejí 3-6 členný nasycený monocyklický kruhový systém, volitelně obsahující heteroatom, zvolený z atomu kyslíku, síry a NC0.4 alkylu;
R3 a R4 jsou každý nezávisle zvolené ze skupiny, sestávají z vodíkového atomu kyanoskupiny, azidoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, aminoskupiny, C1.4alkoxyskupiny, C2.4alkenylu, C2.4alkynylu a C1.4alkylu, kde alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C1.4alkoxyskupinou, CV4 alkylthioskupinou nebo 1-3 atomy fluoru;
R5 je vodíkový atom, C1.10alkylkarbonyl, P3OgH4, P2O6H3 nebo P(O)R13R14;
- 10 ·· ····
R6 a R7 jsou každý nezávisle vodíkový atom, methylová skupina, hydroxymethylová skupina nebo fluormethylová skupina;
R8 je vodíkový atom, C^alkyl, C2.4alkynyl, halogenový atom, kyanoskupina, karboxyskupina, C,.4alkyloxykarbonylová skupina, azidoskupina, aminoskupina, C1.4alkylaminoskupina, di(C1.4alky1)aminoskupina, hydroxyskupina, C1.6alkoxyskupina, alkyIthioskupina,
C^galkýlsulfonylová skupina, (CV4 alkyl)0.2aminomethylová skupina nebo C4.6cykloheteroalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z halogenového atomu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, C1.4alkylu a C1.4alkoxylu;
R9 je vodíkový atom, kyanoskupina, nitroskupina, C1.3alkyl, NHCONH2, CONR12R12, CSNR12R12, COOR12' C(=NH)NH2, hydroxyskupina, C1.3alkoxyskupina, aminoskupina, C^alkylaminoskupina, difC^alkylJaminoskupina, halogenový atom, (1,3-oxazol-2-yl), (1,3-thiazol-2-yl), nebo (imidazol-2-yI); kde alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými z halogenového atomu, aminoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a 0^3 alkoxyskupiny;
R10 a R11 jsou každý nezávisle vodíkový atom, hydroxyskupina, halogenový atom, C^alkoxyskupina, aminoskupina, C1_4alkylaminoskupina, di(C1.4alkyl)aminoskupina: C3.6cykloalkyl- aminoskupina, di(C3.6cykloalkyl)aminoskupina nebo C4.6cykloheteroalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z halogenového atomu, hydroxyskuspiny, aminoskupiny, C1.4alkylu a C1.4alkoxyskupiny;
každý R12je nezávisle vodíkový atom nebo C.,.6alkyl; a
• · • ··· • · ·· ····
R13 a R14 jsou každý nezávisle hydroxyskupina, OCH2CH2SC(=O) C1_4alkyl, OCH2O(C=O)OC1.4alkyl, NHCHMeC02Me )kde Me = methyl), OCH2(C1.4alkyl)O(C=O) C4.4alkyl,
Ao'/^r/^S(CH2)rlCH3 r
O(CH2)9CH3 neb° OCO(CH2)14CH3 .
s tou výhradou, že pokud R1 je β-methyl a R4 je vodíkový atom nebo R4 je β-methyl a R1 je vodíkový atom, R2 a R3 jsou α-hydroxyskupiny, R10 je aminoskupina a R5, R6, R7, Rs a R11 jsou vodíkový atom, potom R9 není kyanoskupinou nebo skupinou CONH2.
Sloučeniny podle vzorce I jsou vhodné jako inhibitory RNA-dependentní virové RNA-polymerázy jsou také inhibitory RNA-dependentní RNA-virové replikace a jsou vhodné k léčbě RNAdependentní RNA-virové infekce.
V jednom ztělesnění jsou sloučeninami o strukturním vzorci I sloučeniny o strukturním vzorci II:
nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole;
kde R1 je C1.3alkyl, přičemž alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C^alkoxylem, C1.3alkylthioskupinou nebo 1-3 atomy fluoru;
- 12 ·· ·· • · · • · ··· • · · · ·
• 9 · • · · • · · • · · · • · ·· ·· ····
R2 je hydroxyskupina, fluorová skupina nebo C1.3alkoxyskupina;
R3 je vodíkový atom, halogenový atom, hydroxyskupina, aminoskupina nebo C1.3alkoxyskupina;
R5 je vodíkový atom, P3O9H4, P2O6H3 nebo PO3H2;
R8 je vodíkový atom, aminoskupina nebo C1.4alkylaminoskupina;
R9 je vodíkový atom, kyanoskupina, methylová skupina, halogenový atom nebo CONH2; a
R10 a R11 jsou každý nezávisle vodíkový atom, halogenový atom, hydroxyskupina, aminoskupina, C^alkylaminoskupina, di(C1.4alkyl)aminoskupina nebo C3.6cykloalkylaminoskupina;
s tou výhradou, že pokud R1 je β-methyl, R2 a R3 jsou a-.hydroxyskupiny, R10 je aminoskupina a R5, R8 a R11 jsou vodíkový atom, potom R9 není kyanoskupinou nebo skupinou CONH2.
Ve druhém ztělesnění sloučenin o strukturním vzorci I jsou jsou předkládány sloučeniny o strukturním vzorci II, kde:
R1 je methyl, fluormethyl, hydroxymethyl, difluormethyl, trifIuormethyI nebo aminomethyl;
R2 je hydroxyskupina, fluoroskupina nebo methoxyskupina;
R3 je vodíkový atom, fluoroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina nebo methoxyskupina;
R5je vodíkový atom nebo P3O9H4;
R8je vodíkový atom nebo aminoskupina;
R9 je vodíkový atom, kyanoskupina, methylová skupina, halogenový atom nebo CONH2; a
R1° a R11 jsou každý nezávisle vodíkový atom, fluoroskupina, hydroxyskupina nebo aminoskupina;
• · s tou výhradou, že pokud R1 je β-methyl, R2 a R3 jsou cc-hydroxyskupiny, R10 je aminoskupina a R5, R8 a R11 jsou vodíkový atom, potom R9 není kyanoskupinou nebo skupinou CONH2.
Ilustrativními, ne však omezujícími příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu o strukturním vzorci I, které jsou vhodné jako inhibitory RNA-dependentní virové RNA polymerázy jsou následující látky:
4-amino-7-(2-C-methyl-p-D-arbinofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-amino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-methylamino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-cf]pyrimidin,
4-dimethylamino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-cyklopro'pylamino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin,
4-amino-7-(2-C-vinyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin,
4-amino-7-(2-C-hydroxymethyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-cf]pyrimidin,
4-amino-7-(2-C-fluormethyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-amino-5-methy 1-7-(2-C-methyl-p-D-ri bofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-amino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karboxylová kyselina,
4-amino-5-brom-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin,
4-amino-5-chlor-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-cf]pyrimidin,
4-amino-5-fluor-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
- 14 • · • · • · · • · ··· • · · • · · · • · · · · ·· ···· • · · · • · · · • · · · · • · · · · ·· ··
2,4-d iam i no-7-(2-C-methy Ι-β-D-ri bof uranosy l)-7H-py rrolo[2,3-c/] py ri m i d i η 2-amino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin, 2-amino-4-cyklopropylamino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-c/] py ri m i d i n,
2-amino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-cř]pyrimidin-4(3H)-on,
4-amino-7-(2-C-ethyl-P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-amino-7-(2-C,2-O-dimethyl-p-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-cř]pyrimidin,
7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin-4(3H)-on,
2-amino-5-methyl-7-(2-C,2-0-dimethyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin,
4-amino-7-(3-deoxy-2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-á]pyrimidin,
4-amino-7-(3-deoxy-2-C-methyl-p-D-arabinofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-amino-2-fluor-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-cř]pyrimidin,
4-amino-7-(3-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 4-amino-7-{3-C-methyl-p-D-xylofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 4-amino-7-(2,4-di-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, a
4-amino-7-(3-deoxy-3-fluor-2-C-methy1-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrro)o[2,3-c/]pyri m id i n; a odpovídající 5'-trifosfáty;
nebo farmaceuticky přijatelné sole takových látek.
Dalším dokreslením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, zvolené ze skupiny, sestávající z:
4-amino-7-(2-C-methyl-3-D-arabinofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidinu,
- 15 4-amino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu,
4-amino-7-(2-C-fluormethyl-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu,
4-amino-5-methyl-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-cř]pyrimidinu,
4-amino-5-brom-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-ďjpyrimidinu,
4-amino-5-chlor-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidinu,
4-amino-5-fluor-7-(2-Č-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, a
4-amino-7-(2-C,2-O-dimethyl-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-ď]pyriiTiidinu, a odpovídajících 5'- trifosfátů;
nebo farmaceuticky přijatelné sole takových sloučenin.
V jednom ztělesnění předkládaného vynálezu jsou nukleosidové sloučeniny podle tohoto vynálezu vhodné jako inhibitory virové RNA-polymerázy, dependentní (závislé) na pozitivní (kódující) jednovláknové RNA, inhibitory RNA-virové replikace dependentní na pozitivní (kódující) jednovláknové RNA a/nebo pro léčbu RNA-virové infekce dependentní na pozitivní (kódující) jednovláknové RNA. V třídě podle tohoto ztělesnění je na pozitivní jednovláknové RNA dependentním RNA-virem virus Flaviviridae nebo virus Picornaviridae. V podtřídě uvedené třídy je virem Picornaviridae rinovirus, poliovirus (virus poIiomyeIitidy), nebo virus hepatitidy A. V druhé podtřídě uvedené třídy je virus Flaviviridae zvolený ze skupiny, sestávající z viru hepatitidy C, viru žluté zimnice, viru dengue, viru Západního Nilu (West Nile virus), viru japonské encefalitidy, virus Banzi a viru hovězí virové diarey, průjmu (BVDV). V podtřídě této podtřídy je virem Flaviviridae virus hepatitidy C.
- 16 Jiný aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu inhibice RNA-dependentní virové RNA-polymerázy, způsobu inhibice RNA-dependentní RNA-virové replikace a/nebo způsobu léčby RNA-dependentní RNA-virové infekce u savce, který to potřebuje, zahrnujícího podávání léčebně účinného množství sloučeniny o strukturním vzorci I takovému savci.
V jednom ztělesnění tohoto aspektu předkládaného vynálezu je RNA-dependentní virovou RNA-polymerázou na pozitivní jednovláknové RNA dependentní virová RNA-polymeráza. Ve třídě tohoto ztělesnění je na pozitivní jednovláknové RNA dependentní virovou RNA-polymerázou flaviviridální virová polymeráza nebo picornaviridální virová polymeráza.
V podtřídě této třídy je picornaviridální virovou polymerázou rinovirová polymeráza, poliovirová polymeráza nebo polymeráza viru hepatitidy A.
V druhé podtřídě této třídy je flaviviridální virová polymeráza zvolena ze skupiny sestávající z polymerázy viru hepatitidy C, polymerázy žluté zimnice, polymerázy viru dengue, polymerázy viru Západního Nilu, polymerázy viru japonské encefalitidy, polymerázy viru Banzi a polymerázy viru hovězí virové diarey (průjmu) (BVDV). V podtřídě této podtřídy je pak virovou flaviviridální polymerázou polymeráza viru hepatitidy C.
V druhém ztělesnění tohoto aspektu předkládaného vynálezu je RNA-dependentní RNA-virovou replikací na pozitivní jednovláknové RNA dependentní RNA-virová replikace. Ve třídě tohoto ztělesnění je na pozitivní jednovláknové RNA dependentní RNA-virovou replikací flaviviridální virová replikace nebo picornaviridální virová replikace. V podtřídě této třídy je picornaviridální virovou replikací rinovirová replikace, poliovirová replikace nebo replikace viru hepatitidy A. V druhé podtřídě této třídy je flaviviridální virová replikace zvolena ze skupiny sestávající z replikace viru hepatitidy C, replikace žluté zimnice, replikace viru dengue, replikace viru Západního Nilu, replikace viru
- 17 ·· ·· ···· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· • ·· ······ · • · · · · · ······ 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 japonské encefalitidy, replikace viru Banzi a replikace viru hovězí virové diarey (BVDV). V podtřídě této podtřídy je flaviviridální virovou replikací replikace viru hepatitidy C.
Ve třetím ztělesnění tohoto aspektu předkládaného vynálezu je RNA-dependentní RNA-virovou infekcí na pozitivní jednovláknové RNA dependentní RNA-virová infekce. Ve třídě tohoto ztělesnění je na pozitivní jednovláknové RNA dependentní RNA-virovou infekcí flaviviridální virová infekce nebo picornaviridální virová infekce. V podtřídě této třídy je picornaviridální virovou infekcí rinovirová infekce, poliovirová infekce nebo infekce viru hepatitidy A. V druhé podtřídě této třídy je flaviviridální virová infekce zvolena ze skupiny, sestávající z infekce viru hepatitidy C, infekce žluté zimnice, infekce viru dengue, infekce viru Západního Nilu, infekce viru japonské encefalitidy, infekce viru Banzi a infekce viru hovězí virové diarey (BVDV). V podtřídě této podtřídy je flaviviridální virovou infekcí infekce viru hepatitidy C.
V předkládané přihlášce vynálezu mají následující výrazy tyto významy:
Výše uváděné alkylové skupiny zahrnují takové alkylové skupiny, které mají označenou délku buď v uspořádání rovného, nebo rozvětveného řetězce. Příkladem takových alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sekundární butyi, terciární butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl a podobně.
Výraz alkenyl by měl označovat alkeny s rovným nebo rozvětveným řetězcem, tvořené celkem 2 až 6 uhlíkovými atomy, nebo jakýmkoliv počtem uhlíkových atomů, patřícím do uvedeného rozmezí (například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl a podobně).
- 18 • · · ·
Výraz cykloalkyl by měl označovat cyklické kruhy alkanů, tvořené celkem 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo jakýmkoliv počtem uhlíkových atomů, patřícím do uvedeného rozmezí (například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl).
Výraz cykloheteroalkyl zahrnuje nearomatické heterocykly, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z dusíku, kyslíku a síry. Příklady 4-6 členných cykloheteroalkylů zahrnují azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiofenyl, piperazinyl a podobně.
Výraz alkoxyl se týká alkoxidů s rovným nebo rozvětveným řetězcem o stanoveném počtu uhlíkových atomů (například C1.4alkoxyl), nebo o jakémkoliv počtu uhlíkových atomů, který spadá do uvedeného rozmezí [tj. methoxyl (MeO-), ethoxyl, isopropoxyl a podobně].
Výraz alkylthioskupina se týká alkylsulfidů s rovným nebo rozvětveným řetězcem o výše uvedeném počtu uhlíkových atomů (například C.,_4alkyIthioskupina) nebo o jakémkoliv počtu uhlíkových atomů, který spadá do uvedeného rozmezí [tj. methylthioskupina (MeS-), ethylthioskupina, isopropylskupina a podobně].
Výraz alkylaminoskupina se týká alkylaminů s rovným nebo rozvětveným řetězcem o výše uvedeném počtu uhlíkových atomů (například C^alkylaminoskupina), nebo o jakémkoliv počtu uhlíkových atomů, který spadá do uvedeného rozmezí [tj. methylaminoskupina, ethylaminoskupina, isopropylaminoskupina, t-butylaminoskupina a podobně].
Výraz alkylsulfonyl se týká alkylsulfonů s rovným nebo rozvětveným řetězcem o výše uvedeném počtu uhlíkových atomů (například CL 6alkyIsulfonyl, nebo o jakémkoliv počtu uhlíkových atomů,
- 19 • ·
který spadá do uvedeného rozmezí [tj. methylsulfonyl (MeSO2_), ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl a podobně].
Výraz alkyloxykarbonyl se týká esterů odvozených od derivátů karboxylových kyselin podle předkládaného vynálezu s rovným nebo rozvětveným řetězcem o výše uvedeném počtu uhlíkových atomů (například C1.4alkyloxykarbonyl), nebo o jakémkoliv počtu uhlíkových atomů, který spadá do uvedeného rozmezí [tj. methoxykarbonyl (MeOCO-), ethyloxykarbonyl nebo butyloxykarbonyl].
Výraz aryl zahrnuje fenyl, naftyl a pyridyl. Arylová skupina je volitelně substituována jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými z C1_4alkylu, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, C1.4alkoxylu a C1.4alkylthioskupiny.
Výraz halogen zahrnuje halogenové atomy fluoru, chloru, bromu ajodu.
Výraz substituovaný by měl být chápán jako zahrnující násobné stupně substituce uvedeným substituentem. Pokud jsou předkládány nebo nárokovány násobné částice substituentu, může být substituovaná sloučenina nezávisle substituována prostřednictvím jedné nebo více z předkládaných nebo nárokovaných částic substituentu, jednoduše nebo násobně.
Výraz 5'-trifosfát se týká esterového derivátu kyseliny trifosforečné, vázaného na 5'-hydroxylovou skupinu nukleosidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu, majícího následující obecný strukturní vzorec III:
kde substituenty R1 až R11 odpovídají výše uvedené definici. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také zamýšleny jako zahrnující farmaceuticky přijatelné sole trifosfátového esteru, stejně jako farmaceuticky přijatelné sole 5'-monofosfátových a 5'-difosfátových esterových derivátů o strukturních vzorcích IV a V:
Výraz 5'-(S-acyl-2-thioethyl)fosfát, neboli ŠATE označuje monoesterový nebo diesterový derivát 5'-monofosfátnukleosidového derivátu podle předkládaného vynálezu o strukturních vzorcích VI a VII, stejně jako farmaceuticky přijatelné sole monoesteru.
O
Výraz prostředek, jako ve výrazu farmaceutický prostředek, je používán k zahrnutí produktu, obsahujícího aktivní přísadu (přísady) a inertní přísadu (přísady), které tvoří nosič, stejně jako jakéhokoliv produktu, který je přímo nebo nepřímo výsledkem kombinace, komplexace nebo agregace kterýchkoliv dvou či více z přísad, nebo výsledkem disociace jedné nebo více z přísad, nebo výsledkem jiných typů reakcí či interakcí jedné či více z přísad. V souhlasu s tím farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu zahrnují jakýkoliv prostředek vytvořený smísením sloučeniny podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelného nosiče.
Výraz podávání sloučeniny by měl být chápán jako způsob poskytnutí sloučeniny podle tohoto vynálezu, nebo prekursoru sloučeniny podle tohotovynálezu, jedinci, který to potřebuje.
Jiný aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu inhibování NS5B polymerázy HCV, inhibování replikace HCV nebo léčby infekce HCV sloučeninou podle předkládaného vynálezu v kombinaci s jedním nebo více z činidel, vhodných pro léčbu infekce HCV. Taková činidla, která jsou aktivní vůči HCV, zahrnují, ne však výlučně, ribavirin, levovirin, viramidin, thymosin a-1, interferon-a, interferon a s navázaným polyethylenglykolem (PEG-interferon-α), kombinaci interferonu a a ribavirinu, kombinaci PEG-interferonu-α a ribavirinu,
kombinaci interferonu α a levovirinu a kombinaci PEG-interferonu-α. a levovirinu.
Interferon-α zahrnuje, ne však výlučně, rekombinantní interferon-a2a (jako je interferon Roferon, dostupný od firmy Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ), PEG-interferon-a.2a (Pegasys™), interferon-a.2b (jako interferon Intron-A, dostupný od firmy Schering Corp., Kenilworth, NJ), PEG-interferon-a2b (Peglntron™), rekombinantní souhlasný (consensus) interferon (jako interferon alphacon-1) a vyčištěný produkt interferonu-cc.
Rekombinantní souhlasný interferon firmy Amgen má značkové jméno Infergen®. Levovirin je L-enantiomer ribavirinu, který vykazoval podobnou imunomodulační aktivitu jako ribavirin. Viramidin představuje analog ribavirinu, předložený ve WO 01/60 379 (ICN Pharmaceuticals).
Podle způsobu uvedeného v předkládaném vynálezu mohou být jednotlivé složky kombinace podávány v průběhu léčby odděleně v různých časech, nebo souběžně, v oddělených formách nebo ve formě jediné kombinace. Nynější vynález by tedy měl být chápán jako zahrnující veškeré takové režimy souběžné nebo střídavé léčby a ve shodě s tím je třeba vykládat výraz podávání. Bude zřejmé, že škála kombinací sloučenin podle tohoto vynálezu s dalšími činidly, vhodnými pro léčbu infekce HCV, zahrnuje v principu jakoukoliv kombinaci s jakýmkoliv farmaceutickým prostředkem pro léčbu infekce HCV.
Pokud je sloučenina podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl používána v kombinaci s druhým léčebným činidlem účinným vůči HCV, může být dávka každé sloučeniny bud stejná jako v případě, že je sloučenina použita samotná, nebo může být odlišná.
O 3
- 23 v > 9 3 O © 3 5
3 © 3 0
O 3 © 7
3 0 3 í>'.» O
O
O
3 0
O 3 3 . O ·
3 ·' O o :· o »
K léčbě infekce HCV mohou být.sloučeniny podle předkládaného vynálezu rovněž podávány v kombinaci s činidlem, kterým je inhibitor N3S serinproteázy HCV. N3S .serinproteáza HCV je důležitým virovým enzymem a byla popsána jako vynikající cíl pro inhibici replikace HCV. Jak inhibitory N3S proteázy HCV na bázi substrátu, tak i tyto inhibitory na bázi jiné sloučeniny jsou popsány ve WO 98/22 496, WO 98/46 630, WO 99/07 733, WO 99/07 734, WO 99/38 888, WO 99/50 230, WO 99/64 442, WO 00/09 543, WO 00/59 929 a GB-2 337 262. N3S proteáza HCV jako cíl pro vývoj inhibitorů replikace HCV a pro léčbu infekce HCV je diskutována v práci B. W. Dymocka, Emerging therapies for hepatitis C virus infection, Emerging Drugs 6, 13-42, 2001.
Ribavirin, levovirin a viramidin mohou projevovat své účinky vůči HCV modulací nitrobuněčných zásob (poolu) guaninových nukleotidů prostřednictvím inhibice nitrobuněčného enzymu inosinmonofosfátdehydrogenázy (IMPDH). IMPDH je enzym limitující rychlost biosyntézy guaninových nukleotidů de novo. Ribavarin se nitrobuněčně snado fosforyiuje a monofosfátový derivát je inhibitorem IMPDH. Inhibice IMPDH tedy představuje jiný užitečný cíl pro objevení inhibitorů replikace HCV. Sloučeniny podle předkládaného- vynálezu mohou tedy být podávány v kombinaci s inhibitorem IMPDH, jako je VX-497, který je předložen ve WO 97/41 211 a ve WO 01/00 622 (Vertex); s jiným inhibitorem IMPDH, jaký byl například předložen ve WO 00/25 780 (Bristol-Myers Squibb); nebo s mofetilem mykofénolátu (viz A. C. Allison a E. M. Eugui, Agents Action 44 (dodatek), 165, 1993. - =
Pro léčbu infekce HCV mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu také , podávány v kombinaci s antivirovým činidlem amantadinem (1 -aminoadamantanem) (úplný‘popis tohoto činidla je uveden v práci J. Kirschbauma, Anál. Profileš Drug Subš; '12, 1-36, 1983). rr- 24 -
Výraz farmaceuticky přijatelný znamená, že nosič, ředidlo, nebo pomocná látka musejí být kompatibilní (slučitelné) s ostatními přísadami v prostředku a nesmějí příjemce takového prostředku poškozovat.
V předkládaném vynálezu jsou zahrnuty také farmaceutické prostředky, obsahující nukleosidové sloučeniny a jejich deriváty podle předkládaného vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Jiným příkladem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek vyrobený kombinací kterékoliv ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče. Jiným dokreslením tohoto vynálezu je způsob výroby farmaceutického prostředeku, zahrnujícím kombinaci kterékoliv ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče.
V předkládaném vynálezu jsou zahrnuty také farmaceutické prostředky, vhodné pro inhibici RNA-dependentní virové RNA-polymerázy a zejména NS5B polymerázy HCV, které obsahují účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceutické prostředky vhodné pro léčbu RNA-dependentní RNA-virové infekce a zvláště infekce HCV jsou rovněž zahrnuty v předkládaném vynálezu, stejně jako způsob inhibování RNA-dependentní virové RNA-polymerázy a zvláště NS5B polymerázy HCV, a také způsob léčby RNA-dependentní RNA-virové replikace, zejména pak replikace HCV. Nadto je předkládaný vynález zaměřen na farmaceutické prostředky, obsahující léčebně účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci s léčebně účinným množstvím jiného činidla, účinného vůči RNA-dependentnímu RNA-viru a zvláště vůči HCV.
Činidla účinná vůči HCV zahrnují, ne však výlučně ribavirin, levovirin, viramidin, thymosin a-1, inhibitor NS3 serinproteázy HCV, interferon-a, interferon-α s navázaným PEG (PEG-interferon-α), zahrnují
- 25 kombinaci interferonu-α a ribavirinu, kombinaci PEG-interferonu-α a ribavirinu, kombinaci interferonu-α a levovirinu a kombinaci PEG-interferonu-α a levovirinu. Interferon-α zahrnuje, ne však výlučně, rekombinantní interferon-a2a (jako je interferon Roferon, dostupný od firmy Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ), interferon-a2b (jako interferon Intron-A, dostupný od firmy Schering Corp., Kenilworth, NJ), PEG interferon-a2b (Peglntron™) rekombinantní souhlasný (consensus) interferon a vyčištěný produkt interferonu-α. Pokud se týká diskuze o ribavirinu a jeho aktivitě vůči HCV, viz práce J. O. Saunderse a S. A. Raybucka, Inosine Therapeutic Potential, Ann. Rep. Med. Chem. 35, 201-210,2000.
Jiný aspekt předkládaného vynálezu poskytuje použití nukleosidových sloučenin a jejich derivátů a farmaceutických prostředků, které je obsahují, pro výrobu léčiva k inhibování RNA-dependentní RNA-virové replikace, zejména replikace HCV, a/nebo k léčbě RNA-dependentní RNA-virové infekce, zejména infekce HCV. Ještě další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje nukleosidové sloučeniny, jejich deriváty a farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, pro použití jako léčivo k inhibování RNA-dependentní RNA-virové replikace, zejména replikace HCV, a/nebo k léčbě RNA-dependentní RNA-virové infekce a zvláště infekce HCV.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují jako aktivní přísadu sloučeninu o strukturním vzorci I, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny a mohou rovněž obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a volitelně další léčebné přísady.
Takové prostředky zahrnují prostředky vhodné pro orální, rektální, místní, parenterální podání (včetně subkutánního, intramuskulárního a
intravenózního podání), okulární (oftalmické), pulmonární (inhalace nosem nebo ústy), nebo nasální podávání, ačkoliv nejvhodnější cesta podání v jakémkoliv danném případě bude závislá na povaze a závažnosti léčeného stavu a na povaze aktivní přísady. Ty mohou být . výhodně přítomny v jednotkové formě dávkování a mohou být výhodně připraveny jakýmkoliv z postupů, dobře známých v oboru farmacie.
Při praktickém použití mohou být sloučeniny o strukturním vzorci I * kombinovány jako aktivní přísada v těsné směsi s farmaceutickým nosičem a to podle běžných farmaceutických slučovacích postupů. Nosič může nabývat velkého množství různých forem v závislosti na formě přípravku požadované pro podávání, například orální nebo parenterální (včetně intravenózní). Při přípravě prostředků pro orální formu dávkování lze v případě tekutých orálních prostředků, jako jsou například suspenze, léčebné nápoje a roztoky, použít jakákoliv obvyklá farmaceutická média (nosná prostředí), jako například vodu, glykoly, oleje, alkoholy, příchutě, konzervační látky, barviva a podobně; a v případě pevných orálních prostředků, jako jsou například prášky, tvrdé a měkké tobolky a tablety, lze použít nosiče jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, ředidla, granulující činidla, lubrikanty (kluzná činidla), pojivá, dezintegrační činidla (rozvolňovadla) a podobně, přičemž pevným orálním prostředkům se dává přednost před tekutými > prostředky.
Vzhledem ke snadnosti podávání představují tablety a tobolky nejvýhodnější orální formu jednotky dávkování a v tomto případě se %
obvykle používají pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety potahovány standardními vodnými nebo nevodnými postupy. Takové prostředky a přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % aktivní sloučeniny. Procentní množství aktivní sloučeniny se v takových prostředcích ovšem může lišit a výhodně může představovat přibližně 2 % až 60 % hmotností jednotky dávkování. Množství aktivní
- 27 ··
sloučeniny je v takových léčebně výhodných prostředcích takové, aby bylo získáno účinné dávkování. Aktivní sloučeniny mohou být rovněž podávány intranasálně, jako například tekutě kapky nebo spreje.
Tablety, pilulky, tobolky a podobně mohou také obsahovat pojivo, jako tragakantovou gumu, klovatinu, kukuřičný škrob nebo želatinu; přídavné látky jako fosforečnan vápenatý; rozvolňovací činidlo jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselinu alginovou; lubrikační (kluzné) činidlo jako stearát hořečnatý a a sladidlo jako sacharózu, laktózu nebo sacharin. Pokud je formou jednotky dávkování tobolka, může kromě materiálu výše uvedeného typu obsahovat tekutý nosič, jako je olej.
Jako potahovací látky, nebo látky pozměňující fyzikální formu jednotky dávkování, mohou být přítomné různé další materiály. Tablety mohou být například povlékány šelakem, cukrem nebo oběma těmito látkami. Sirup nebo léčebný nápoj může kromě aktivní přísady obsahovat sladidlo jako sacharózu, konzervační látky jako methylparaben a propylparaben a rovněž barviva a příchutě, jako jsou třešňová nebo pomerančová příchuť.
Sloučeniny o strukturním vzorci I mohou být podávány také parenterálně. Roztoky nebo suspenze těchto aktivních sloučenin mohou být připraveny ve vodě vhodně smíchané s povrchově aktivní látkou, jako je hydroxypropylcelulóza. V glycerolu, tekutých polyethylenglykolech a ve směsích takových látek v olejích mohou být rovněž připraveny disperze. Za běžných podmínek skladování a použití takové přípravky rovněž obsahují konzervační látku k prevenci růstu mikroorganismů.
Farmaceutické formy, vhodné pro injekční použití, zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro aktuální přípravu
sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být forma sterilní a musí být tekutá v takovém rozsahu, aby ji bylo možné snadno aplikovat injekční stříkačkou. Musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna vůči kontaminaci mikroorganismy, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní medium, obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a tekutý polyethylenglykol), vhodné směsi takových látek a rostlinné oleje.
K poskytnutí účinné dávky sloučeniny podle předkládaného vynálezu savci a zejména člověku může být použit jakýkoliv vhodný způsob podávání. Je tedy možné použít například orální, rektální, místní, parenterální, okulární, pulmonární, nasální a podobný způsob podávání. Formy dávkování zahrnují tablety, pastilky, disperze, suspenze, roztoky, tobolky, krémy, masti, aerosoly a podobně. S výhodou se sloučeniny o strukturním vzorci I podávají orál^ně^--·'''^
Rozsah dávkování pro orální podávárú sé u lidí pohybuje od 0,01 do 1 000 mg/kg tělesné hmotnosti v dělených dávkách. V jednom ztělesnění je rozsah dávkování od 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti v dělených dávkách. V jiném ztělesnění je rozsah dávkování od 0,5 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti v dělených dávkách. Pro orální podávání jsou prostředky s výhodou poskytnuty ve formě tablet nebo tobolek, obsahujících 1,0 až 1 000 mg aktivní přísady, zvláště 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 1 000 mg aktivní přísady pro symptomatickou úpravu dávkování u léčeného pacienta.
Použitá účinná dávka aktivního činidla se může lišit v závislosti na konkrétní použité sloučenině, na způsobu podávání, na léčeném stavu a na závažnosti léčeného stavu. Taková dávka může být snadno
- 29 44 44 · ·· ·· 4444
4 4 44 4 4 ·· · • · ··· · · · · · · • · 4 ·· ·· · · · · ·
4444 444 4444
4 4 444 44 44 44 stanovena odborníkem v oboru. Dávkovači režim může být upraven pro poskytnutí optimální léčebné odpovědi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jedno nebo více z asymetrických center a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty, racemické směsi, samostatné enantiomery, diastereomerní směsi a jako jednotlivé diastereomery. Předkládaný vynález je zamýšlen k zahrnutí nukleosidových sloučenin, majících ' stereochemickou konfiguraci pětičlenného furanosového kruhu β-D, jak je znázorněno na níže uvedeném strukturním vzorci. To znamená, že se jedná o nukleosidové sloučeniny, jejichž substituenty na uhlíku v poloze 1 a v poloze 4 (C-1 a C-4) pětičlenného furanosového kruhu mají β-stereochemickou konfiguraci (orientaci horní, jak je znázorněno tučnou čarou).
Některé ze zde popsaných sloučenin obsahují olefinové dvojné vazby a pokud není stanoveno jinak, předpokládá se, že zahrnují geometrické izomery typu E i Z.
Některé ze zde popsaných sloučenin mohou existovat jako tautomery, jako například keto-enolové tautomery. Mezi sloučeniny o strukturním vzorci I patří jak individuální tautomery, tak i jejich směsi. Příklad keto-enolových tautomerů, které patří mezí sloučeniny podle předkládaného vynálezu, je uveden níže:
Sloučeniny o strukturním vzorci I mohou být rozděleny na příslušné jednotlivé diastereoizomery například trakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, například methanolu nebo ethylacetátu či ze směsi obou těchto rozpouštědel, nebo prostřednictvím chirální chromatografie, využívající opticky aktivní stacionární fáze.
Alternativně může být kterýkoliv stereoizomer sloučeniny o strukturním vzorci I získán stereospecifickou syntézou za použití opticky čistých výchozích materiálů, nebo reakčních činidel o známé konfiguraci.
Stereochemické uspořádání substituentů v polohách C-2 a C-3 furanosového kruhu sloučenin podle předkládaného vynálezu o strukturním vzorci I je znázorněno vlnovkami, které naznačují, že substituenty R1, R2, R3 a R4 mohou mít buď konfiguraci a (substituent dolní) nebo β (substituent horní), a to nezávisle na sobě. Vyznačení stereochemického uspořádání tučnou čarou jako v polohách C-1 a C-4 furanosového kruhu určuje, že substituent má konfiguraci β (substituent horní).
(0
• · • · • ·· • · • ·· ·
• • Φ • · · • • • •
• • ··· • · • • • •
•
• • • · • · • · • · • · · • • · • ·· • • · • ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány ve formě farmaceuticky přijatelné sole. Výraz farmaceuticky přijatelná sůl se týká solí, připravených z farmaceuticky přijatelných netoxických baží nebo kyselin, zahrnujících anorganické či organické báze a anorganické či organické kyseliny. Sole bazických sloučenin, které jsou zahrnuty pod výraz farmaceuticky přijatelná sůl, se týkají netoxických solí sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou obecně připraveny reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou.
Reprezentativní sole bazických sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují, ne však výlučně, následující sole: octan, benzensuifonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogensíran, hydrogenvinan (hydrogentartarát), boritan, bromid, kamsylát, uhličitan, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát (sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové), edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykollylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methyi.nitrát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát (dusičnan), amoniovou sůl N-methylglukamínu, oleát, oxalát, pamoát (embonát), palmitát, panthotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, sulfát (síran), zásaditý octan, sukcinát, tannát, tartarát (vinan), teoklát, tosylát, triethyIjodid a valerát. Nadto pokud sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují kyselou částici, vhodné farmaceuticky přijatelné sole takových sloučenin zahrnují, ne však výlučně, sole odvozené od anorganických bází jako jsou hlinité, amonné, vápenaté, měďnaté, železité, železnaté, lithné, horečnaté, manganaté, manganité, draselné, sodné, zinečnaté a podobné sole. Zvláště se pak upřednostňují amonné, vápenaté, hořečnaté, draselné a sodné sole.
Sole, odvozené od farmaceuticky přijatelných netoxických bází, zahrnují sole primárních, sekundárních a terciárních aminů, cyklických ·· · ·· ·· ···· · 4 444444 · • · ··· · 4 4 · * 4 • · · ·· 4 · 4·· 4 4 aminů a zásaditých iontově výměnných pryskyřic jako jsou arginin, betain, kofein, cholin, Ν,Ν-dibenzylethylendiamin, diethylamin, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidiη, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin a podobně.
V případě, že se u sloučenin podle předkládaného vynálezu vyskytují skupiny karboxylové kyseliny (-COOH) nebo alkoholové skupiny, mohou být použity také farmaceuticky přijatelné estery derivátů karboxylové kyseliny jako methylové, ethylové, pivaloyloxymethylové nebo acylové deriváty alkoholů, jako. acetát nebo maleát. Zahrnuty jsou takové estery a acylové skupiny, které jsou v oboru známé modifikací rozpustnosti nebo hydrolytických charakteristik, a to pro použití jako prostředky s prodlouženým uvolňováním nebo jako prekurzory.
Příprava nukleosidovych sloučenin a derivátů podle tohoto vynálezu
Nukleosidové sloučeniny a jejich deriváty podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny následujícími syntetickými postupy, které jsou v chemii nukleosidů a nukleotidů dobře známé a používané. Popis syntetických metod, používaných k výrobě sloučenin podle předkládaného vynálezu, lze nalézt v odkazu: Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, vydavatel L. B. Townsend, díl 1-3, Plenům Press, 1988, který je zde jako odkaz začleněn ve své úplnosti.
Reprezentativní obecný způsob výroby sloučenin podle předkládaného vynálezu je uveden níže na Schématu 1. Toto schéma znázorňuje syntézu sloučenin podle předkládaného vynálezu o
strukturním vzorci 1 -7, kde furanosový kruh má konfiguraci β-D-ribo. Výchozím materiálem je 3,5-bis-O-chráněný alkylfuranosid, jako methylfuranosid, o strukturním vzorci 1 -1. Hydroxylová skupina v poloze C-2 se poté oxiduje vhodným oxidačním činidlem jako je oxid chromový nebo chromové reakční činidlo, Dess-Martinúv perjodinan, nebo Swernovou oxidací k získání C-2 ketonu o strukturním vzorci 1 -2. Přídavkem Grignardova činidla, jako alkyl-, alkenyl-, nebo alkynylhořečnatého halogenidu (například methylMgBr, ethylMgBr, vinylMgBr, allylMgBr, ethynylMgBr) nebo alkyl-, alkenyl-, či alkyllithia, jako methyllithia, ke karbonylové dvojné vazbě sloučeniny 1 -2 ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether a podobně, poskytne C-2 terciární alkohol o strukturním vzorci 1 -3. Dobře uvolnitelné skupiny (jako Cl, Br a I) se poté zavedou do (anomerní) polohy C-1 furanosového cukerného derivátu tak, že se na furanosid o vzorci 1 -3 působí halogenvodíkem ve vhodném organickém rozpouštědle, jako bromovodíkem v kyselině octové, k získání furanosilového halogenidu 1 -4 jako meziproduktu. Jako vhodná uvolnitelná skupina v následující reakci, ve které vzniká glykosidová (nukleosidová) vazba, může být použit C-1 sulfonát, jako methansulfonát (MeSO2O-), trifluormethansulfonát (CF3SO2O-), nebo p-toluensulfonát (-OTs). Nukleosidová vazba se vytváří ovlivněním meziproduktu o strukturním vzorci 1 -4 kovovou solí (jako lithnou, sodnou, nebo draselnou solí) příslušně substituovaného 1/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu 1 -5, jako vhodné substituovaného 4-halogen1-/7-pyrrolo[2,3-djpyrimidinu, který může být vytvořen in šitu (místně) působením alkalického hydridu (jako hydridu sodného), alkalického hydroxidu (jako hydroxidu draselného), alkalického uhličitanu (jako uhličitanu draselného) nebo alkalického hexamethyldisilazidu (jako NaHMDS) ve vhodném bezvodém organickém rozpouštědle, jakým je acetonitril, tetrahydrofuran, 1-methyl-2-pyrrolidon nebo Ν,Ν-dimethylformamid (DMF). Vytěsňovací reakce může být katalyzována za použití
katalyzátoru fázového přenosu, jako TDA-1 nebo triethylbenzylamoniumchloridu, ve dvoufázovém systému (pevná látkakapalina nebo kapalina-kapalina). Volitelné chránící skupiny v chráněném nukleosidu o strukturním vzorci 1 -6 jsou potom odštěpeny známými postupy k odstranění ochranných skupin, jako jsou ty, popsané T. W. Greenem a P.G. M. Wutsem v: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, vydavatelé John Wiley & Sons, 1999. Volitelné zavedení aminoskupiny do polohy 4 pyrrolo[2,3-djpyrimidinového jádra se provádí ovlivněním 4-halogenového meziproduktu 1 -6 vhodným aminem, jako alkoholickým roztokem amoniaku nebo kapalným amoniakem, k vytvoření primárního aminu v poloze C-4 (-NH2), alkylaminem k vytvoření sekundárního aminu (-NHR), nebo dialkylaminu k vytvoření terciárního aminu (-NRR').
7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)onová sloučenina může být získána hydrolýzou sloučeniny 1 -6 vodnou bází, jako je vodný hydroxid sodný. Alkoholýza (jako methanolýza) sloučeniny 1 -6 poskytuje C-4 alkoxid (-OR), zatímco působením alkylmerkaptidu poskytuje C-4 alkylthio (-SR) derivát.
K získání požadovaných sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být vyžadovány i následné chemické úpravy, dobře známé odborníkům s běžnou znalostí postupů organické/lékarské chemie.
Schéma 1
Pgo-A/O
PgÓ OH 1-1 •OR
(X = Cl, Br, or I)
Pg = chránící skupina R = nižší alkyl
Schéma 1 (pokračování)
X = CI, Br, či I ps°' OH 1-4 ρ9°Α/ονχ HX
X = Cl, Br, or I
1-6
1. odstranění Pg —-->
2. volitelná náhrada X prostřed. Rw
Příklady uvedené níže poskytují citace literatury, které obsahují podrobnosti přípravy konečných sloučenin nebo meziproduktů, používaných při výrobě konečných sloučenin podle předkládaného vynálezu. Nukleosidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu se vyrábějí postupy, které jsou podrobně popsány v následujících příkladech. Tyto příklady nejsou zamýšleny jako omezující rozsah předkládaného vynálezu jakýmkoliv způsobem a ani by tak neměly být chápány.
Odborníkovi v oboru syntézy nukleosidů a nukleotidů bude snadno zřejmé, že k výrobě těchto a dalších sloučenin podle předkládaného vynálezu je možné použít známé varianty podmínek a způsobů následujících preparativních postupů. Pokud není uvedeno jinak, jsou veškeré údaje týkající se teploty ve stupních Celsia.
- 36 • ·
• · • · · • · • · · ·
• • * · · • • · •
• • · · • · • • · •
• • · • · • · • · · · · • • · ·· • · • ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-amino-7-(2-C-methyl-3-D-arabinofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
K oxidu chromovému (1,57 g, 1,57 mmol) v dichlormethanu (DCM) (TO ml) byl při 0 °C přidán acetanhydrid (145 mg, 141 mmol) a poté pyridin (245 mg, 3,10 mmol). Směs byla míchána 15 minut a pak byl přidán roztok 7-[3,5-O-[1,1,3,3-tetrakis(1 -methyl ethy l)-1,3-disiloxandiyl]-3-D-ribofuranosyl]-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-aminu (příprava viz J. Am. Chem. Soc. 105, 4059, 1983) (508 mg, 1,00 mmol) v DCM (dichlormethanu) (3 ml). Výsledný roztok byl míchán 2 hodiny a poté byl vlit do ethylacetátu (10 ml) a následně byl zfiltrován přes silikagel za použití ethylacetátu jako eluentu. Spojené filtráty byly odpařeny pod vakuem, převedeny do soustavy diethylether/tetrahydrofuran (THF) (1:1, 20 ml), ochlazeny na -78 °C a poté byl po kapkách přidán methylmagnesiumbromid (3 mol.I'1, v THF) (3,30 ml, 10 mmol). Směs byla míchána 10 minut při teplotě -78 °C, pak byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a reakce byla zastavena přídavkem nasyceného vodného chloridu amonného (10 ml) a extrahována prostřednictvím DCM (20 ml).
- 37 Organická fáze byla odpařena pod vakuem a surový produkt byl čištěn na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako eluentu. Podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny pod vakuem. Výsledný olej byl převeden do THF (5 ml) a přidán byl tetrabutylamoniumfluorid (TBAF) na oxidu křemičitém, tedy silice (1,1 mmol/g na silice) (156 mg). Směs byla při teplotě místnosti míchána 30 minut, poté byla zfiltrována a odpařena pod vakuem. Surový produkt byl čištěn na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako eluentu. Podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadované sloučeniny (49 mg) ve formě bezbarvé pevné látky.
1H NMR (DMS0-b6): δ 1,08 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,48 (m, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 6,50 (m, 1H), 6,93 (bs, 2H), 7,33 (m, 1H), 8,02 (s, 1H).
Příklad 2
4-amino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
Krok A:
3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-1 -O-methyl-a-D-ribofuranóza
Směs 2-O-acetyl-3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-1 -O-methyl-α-D-ribofuranózy (příprava viz Helv. Chim. Acta 78. 486, 1995) (52,4 g, 0,10 mol) v methanolovém roztoku K2CO3 (500 ml, nasycený při teplotě místnosti) byla míchána 45 minut při teplotě místnosti a poté byla zahuštěna za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek byl suspendován v CH2CI2 (500 ml), promyt vodou (600 ml + 5 x 200 ml) a solným roztokem (200 ml), vysušen nad síranem sodným, zfiltrován a zahuštěn k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (49,0 g) ve formě bezbarvého oleje, který byl bez dalšího čištění použit v kroku B, viz níže.
Ή NMR (DMSO-b6): δ 3,28 (s, 3H, OCH3), 3,5, (d, 2H, J54= 4,5 Hz, H-5a, H-5b), 3,72 (dd, 1 H, J34= 3,6 Hz, J32= 6,6 Hz, H-3), 3,99 (ddd, 3H, J21= 4,5 Hz, J2OH.2= 9,6 Hz, H-2), 4,07 (m, 1H, H-4), 4,50 (s, 2H, CH2Ph), 4,52, 4,60 (2d, 2H, Jgem = 13,6 Hz, CH2Ph), 4,54 (d, 1H, OH-2), 4,75 (d, 1H, H-1), 7,32-7,45, 7,52-7,57 (2m, 10H, 2Ph).
13C NMR (DMSO-b6): δ 55,40; 69,05; 69,74; 71,29; 72,02; 78,41; 81,45; 103,44; 127,83; 127,95; 129,05; 129,28; 131,27; 131,30; 133,22; 133,26; 133,55; 133,67; 135,45; 135,92.
Krok B: 3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-1 -O-methyl-cc-D-eryřňropentofuranos-2-ulóza
Do ledově studené suspenze Dess-Martinova perjodinanu (50,0 g, 118 mmol) v bezvodém CH2CI2 (350 ml) byl pod argonovou atmosférou po kapkách, v průběhu 30 minut, přidán roztok sloučeniny z kroku A (36,2 g, 75 mmol) v bezvodém CH2CI2 (200 ml). Reakční směs byla míchána 30 minut při teplotě 0 °C a poté 3 dny při teplotě místnosti. Směs byla naředěna bezvodým oxidem ethylnatým (Et2O, 600 ml) a vlita do ledově studené směsi Na2S2O3.5H2O (180 g) v nasyceném vodném hydrogenuhličitanu sodném (1400 ml). Po oddělení vrstev byla organická vrstva promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem
sodným (600 ml), vodou (800 ml) a solným roztokem (600 ml), vysušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (34,2 g) ve formě bezbarvého oleje, který byl bez dalšího čištění použit v kroku C, viz níže.
Ή NMR (CDCI3): δ 3,50 (s, 3H, OCH3), 3,79 (dd, 1H, J5a5b = 11,3 Hz, J5a4 = 3,5 Hz, H-5a), 3,94 (dd, 1H, J5b4 = 2,3 Hz, H-5b), 4,20 (dd, 1H, J31= 1,3 Hz, J34= 8,4 Hz, H-3), 4,37 (ddd, 1H, H-4), 4,58-4,69 (2d, 2H, Jgem = 13,0 Hz, CH2Ph), 4,87 (d, 1H, H-1), 4,78, 5,03 (2D, 2H, Jgem = 12,5 Hz, CH2Ph), 7,19-7,26, 7,31-7,42 (2m, 10H, 2Ph).
13C NMR (DMSO-d6): δ 55,72; 69,41; 69,81; 69,98; 77,49; 78,00; 9.8,54; 127,99; 128,06; 129,33; 129,38; 131,36; 131,72; 133,61; 133,63; 133,85; 133,97; 134,72; 135,32; 208,21.
Krok C: 3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C-methyl-1 -O-methyl-ctD-ribofuranóza
K roztoku MeMgBr (Me = methyl, CH3) v bezvodém Et2O (0,48 mol.l'1, 300 ml) byl při teplotě -55 °C po kapkách přidán roztok sloučeniny z kroku B (17,40 g, 36,2 mmol) v bezvodém Et2O (125 ml). Reakční směs byla ponechána zahřát na -30 °C a byla míchána 7 hodin při teplotě -30 °C až -15 °C. Poté byla vlita do ledově studené vody (500 ml) a směs byla důkladně míchána 30 minut při teplotě místnosti. Tato směs byla zfiltrována přes vrstvu celitu (10 x 5 cm), který byl poté důkladně promyt Et2O. Organická vrstva byla vysušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna. Získaný zbytek byl rozpuštěn v hexanech (cca 30 ml), nanesen na sloupec silikagelu (10 x 7 cm, předem balený v hexanech) a eluován hexany a soustavou hexany/ethylacetát (9:1) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (16,7 g) ve formě bezbarvého sirupu.
1H NMR (CDCI3): δ 1,36 (d, 3H, JMe0H = 0,9 Hz, 2C-Me), 3,33 (q, 1H, OH), 3,41 (d, 1H, J34 = 3,3 Hz), 3,46 (s, 3H, OCH3), 3,66 (d, 2H, J54 = 3,7 Hz, H-5a, H-5b), 4,18 (zjevně q, 1H, H-4), 4,52 (s, 1H, H-1), 4,60 (s, 2H, CH2Ph), 4,63, 4,81 (2,d, 2H, Jgeni= 13,2 Hz, CH2Ph), 7,19-7,26, 7,34-7,43 (2m, 10H, 2Ph).
13C NMR (CDCI3): δ 24,88; 55,45: 69,95; 70,24; 70,88; 77,06; 82,18; 83,01; 107,63; 127,32; 129,36; 130,01; 130,32; 133,68; 133,78; 134,13; 134,18; 134,45; 134,58,
Krok D: 4-chlor-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C-methyl-3D-ribofuranosyl]-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
K roztoku sloučeniny kroku C (9,42 g, 19 mmol) v bezvodém dichlormethanu (285 ml) byl po kapkách přidán HBr (5,7 mol.l'1 v kyselině octové, 20 ml, 114 mmol). Výsledný roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě 0 °C a poté 3 hodiny při teplotě místnosti, následně byl odpařen pod vakuem a společně odpařen s bezvodým toluenem (3 x 40 ml). Olejovitý zbytek byl rozpuštěn v bezvodém acetonitrilu (50 ml) a přidán k roztoku sodné sole 4-chlor-1/-/-pyrrol o[2,3-cř] py ri m id i nu v acetonitrilu [vytvořené in sítu z 4-chlor-1 H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, příprava viz J. Chem. Soc. 131, 1960; (8,76 g, 57 mmol) v bezvodém acetonitrilu (1 000 ml) a hydridu sodném (60% v minerálním oleji, 2,28 g, 57 mmol) po 4 hodinách důkladného míchání při teplotě místnosti]. Spojená směs byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha. Zbytek byl resuspendován ve vodě (250 ml) a extrahován octanem ethylnatým (2 x 500 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem (300 ml) vysušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny. Surový produkt byl čištěn na sloupci silikagelu (10 cm x 10 cm) za použití soustavy ethylacetát/hexan (1:3 a 1:2) jako
- 41 eluentu. Podíly obsahující produkt byly spojeny a poté odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu (5,05 g) ve formě bezbarvé pěny.
1H NMR (CDCI3): 5 0,93 (s, 3H, CH3), 3,09 (s, 1H, OH), 3,78 (dd, 1H, J5.5„ = 10,9 Hz, J5.4 = 2,5 Hz, H-5'), 3,99 (dd, 1H, J5..4 = 2,2 Hz, H-5), 4,23-4,34 (m, 2H, H-3', H-4'), 4,63, 4,70 (2d, 2H, Jgem = 12,7 Hz, CH2Ph), 4,71, 4,80 (2d, 2H, Jgem = 12,1 Hz, CH2Ph), 6,54 (d, 1H, J5,6 = 3,8 Hz, H-5), 7,23-7,44 (m, 10H, 2Ph).
13C NMR (CDCI3): δ 21,31; 69,10; 70,41; 70,77; 79,56; 80,41;
81,05; 91,11; 100,57; 118,21; 127,04; 127,46; 127,57; 129,73; 129,77; '130,57; 130,99; 133,51; 133,99; 134,33; 134,38; 134,74; 135,21;
151,07; 151,15; 152,47.
Krok E: 4-chlor-7-(2-C-methyl-p-c/-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
K roztoku sloučeniny z kroku D (5,42 g, 8,8 mmol) v dichlormethanu (175 ml) byl při teplotě -78 °C po kapkách přidán chloridid boritý (1 mol.l'1 v dichlormethanu, 88 ml, 88 mmol). Směs byla míchána 2,5 hodiny při teplotě -78 °C a poté 3 hodiny při teplotě -30 °C až -20 °C. Reakce byla zastavena přídavkem soustavy methanol/dichlormethan (1:1) (90 ml) a výsledná směs byla míchána 30 minut při -15 °C, pak byla při 0 °C neutralizována vodným roztokem amoniaku a při teplotě místnosti byla míchána 15 minut. Pevná látka byla odfiltrována a promyta soustavou CH2CI/methanol (1:1, 250 ml). Spojené filtráty byly odpařeny a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu za použití CH2CI2 a gradientu soustavy CH2CI2/methanol (99:1, 98:2, 95:5 a 90:10) jako eluentu k získání požadované sloučeniny (1,73 g) ve formě bezbarvé pěny, která se účinkem CH3CN (acetonitrilu) přeměnila v amorfní pevnou látku.
4
- 42 • 4 • 444
4 4
4 4
Ή NMR (DMSO-c/6): δ 0,64 (s, 3H, CH3), 3,61-3,71 (m, 1H, H-5'), 3,79-3,88 (m, 1H, H-5), 3,89-4,01 (m, 2H, H-3', H-4'), 5,15-5,23 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 6,24, (s, 1H, H-1j, 6,72 (d, 1H, J56 = 3,8 Hz, H-5), 8,13 (d, 1H, H-6), 8,65 (s, 1H, H-2).
13C NMR (DMSO-c/6): δ 20,20; 59,95; 72,29; 79,37; 83,16; 91,53; 100,17; 117,63; 128,86; 151,13; 151,19; 151,45.
Krok F: 4-amino-7-(2-C-methyl-p-cf-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Ke sloučenině z kroku E (1,54 g, 5,1 mmol) byl přidán methanolový roztok amoniaku (nasycený při 0 °C; 150 ml). Směs byla zahřívána v nerezovém autoklávu 14 hodin při teplotě 85 °C, ochlazena a odpařena pod vakuem. Surová směs byla čištěna na sloupci silikagelu za použití soustavy CH2CI2/methanol (9:1) jako eluentu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěny (0,8 g), která byla po ovlivnění acětonitrilem oddělena ve formě amorfní pevné látky. Amorfní pevná látka byla rekrystalizována ze soustavy methanol/acetonitril a její bod tání byl 222 °C.
1H NMR (DMSO-ě6): δ 0,62 (s, 3H, CH3), 3,57-3,67 (m, 1H, H-5'), 3,75-3,97 (m, 3H, H-5, H-4', H-3'), 5,00 (s, 1H, 2'-OH), 5,04 (d, 1H, J3.oh,3· = 6,8 Hz, 3'-OH), 5,06 (t, 1H, J5.OH,5,5„ = 5,1 Hz, 5'-OH), 6,11 (s, 1H, H-1'), 6,54 (d, 1H, J56 = 3,6 Hz, H-5), 6,97 (br s, 2H, NH2), 7,44 (d, 1H, H-6), 8,02 (s, 1H, H-2).
13C NMR (DMSO-c/6): δ 20,26; 60,42; 72,72; 79,30; 82,75; 91,20; 100,13; 103,08; 121,96; 150,37; 152,33; 158,15.
LC-MS: nalezeno: 279,10 (M-H+); vypočteno pro C12H16N4O4 + H+: 279,11
Příklad 3
- 43 4-am i no-7-(2-C-ethyl-p-b-ri bofuranosy l)-7/-/-pyrrolo[2,3-djpyrimidin
Krok A: 3,5-bis-O-(2,4-díchlorfenylmethyl)-2-C-ethyl-1 -O-methyl-aD-ribofuranóza
K diethyletheru (300 ml) byl při teplotě -78 °C pomalu přidán EtMgBr (3,0 mol.!'1, 16,6 ml, Et=ethyl) a poté po kapkách sloučenina z kroku B Příkladu 2 (4,80 g, 10,0 mmol) v bezvodém Et2O (100 ml). Reakční směs byla 15 minut míchána při teplotě -78 °C, poté byla ponechána ohřát na -15 °C a míchána po dobu dalších 2 hodin. Následně byla vlita do míchané směsi vody (300 ml) a Et2O (600 ml). Organická fáze byla oddělena, vysušena nad síranem hořečnatým a odpařena pod vakuem. Surový produkt byl vyčištěn na silikagelu za použití soustavy ethylacetát/hexan (1:2) jako eluentu. Podíly, obsahující produkt, byly spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu (3,87 g) ve formě bezbarvého oleje.
Krok B: 4-chlor-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C-ethyl- β-D-ri bofuranosy l]-7/7-pyrrolo[2,3-b]py ri m id i n
K roztoku sloučeniny z kroku A (1,02 mg, 2,0 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byl po kapkách při teplotě 0 °C přidán HBr (5,7 mol.I’1) v kyselině octové (1,75 ml, 10,0 mmol). Výsledný roztok byl při teplotě místnosti míchán 2 hodiny, poté byl odpařen pod vakuem a
dvojnásobně společně odpařen z toluenu (10 ml). Olejovitý zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml) a přidán k důkladně míchané směsi 4-chlor-1 H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (307 mg, 2,0 mmol), hydroxidu draselného (337 mg, 6,0 mmol) a tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]aminu (130 mg, 0,4 mmol) v acetonitrilu (10 ml). Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla vlita do míchané směsi nasyceného chloridu amonného (100 ml) a ethylacetátu (100 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta solným roztokem (100 ml), vysušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena pod vakuem. Surový produkt byl čištěn na silikagelu za použití soustavy ethylacetát/hexan (1:2) jako eluentu k poskytnutí požadovaného produktu (307 mg) ve formě bezbarvé pěny.
Krok C: 4-chlor-7-(2-C-ethyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-djpyrimidin
K roztoku sloučeniny z kroku B (307 mg, 0,45 mmol) v dichlormethanu (8 ml) byl při teplotě -78 °C přidán chlorid boritý (1 mol.I’1 v dichlormethanu) (4,50 ml, 4,50 mmol). Směs byla při této teplotě míchána 1 hodinu a poté 3 hodiny při teplotě -10 °C. Reakce byla zastavena přídavkem soustavy methanol/dichlormethan (1:1, 10 ml), míchána 30 minut při teplotě -15 °C a neutralizována přídavkem vodného hydroxidu amonného. Směs byla odpařena za sníženého tlaku a výsledný olej byl čištěn na silikagelu za použití soustavy methanol/dichlormethan (1:9) jako eluentu. Podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu (112 mg) ve formě bezbarvé pěny.
Krok D:
4-amino-7-(2-C-ethyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-djpyrimidin
Ke sloučenině z kroku C (50 mg, 0,16 mmol) byl přidán nasycený roztok amoniaku v methanolu (4 ml). Směs byla při teplotě 75 °C míchána 72 hodin v uzavřeném zásobníku, poté byla ochlazena a odpařena pod vakuem. Surová směs byla čištěna na silikagelu za použití soustavy methanol/dichlormethan jako eluentu. Podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu (29 mg) ve formě bezbarvého prášku.
Ή NMR (200 MHz,DMSO-c/6): δ 0,62 (t, 3H), 1,02 (m, 2H), 4,01-3,24 (m, 6H), 5,06 (m, 1H), 6,01 (s., 1H), 6,51 (d, 1H), 6,95 (s br, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,99 (s, 1H).
LC-MS: nalezeno: 295,2 (M+H+); vypočteno pro C13H18N4O4+H+: 295,14
Příklad 4
2-amino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Krok A: 2-amino-4-chlor-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-cí]pyrimidin
K ledově studenému roztoku produktu z z Příkladu 2, Kroku C (1,27 g, 2,57 mmol) v CH2CI2 (30 ml) byl po kapkách přidán HBr (5,7 mol.1'1 v kyselině octové, 3 ml). Reakční směs byla míchána 2 hodiny při
- 46 44 44 4-9 4« *· *♦·,·
9' 4 4 ’4'4 4 4 · 4 · '4 ••'•Ό » 4 '* · '4 ·,
4 '4 ·4· 4 '4 4 '4 4 4 9 14 '4 4 Γ· · '4 4 4 4 4 4 4 «4 ·· 444 44 4 4 4 4 teplotě místnosti, zahuštěna za sníženého tlaku a odpařena společně s toluenem (2x15 ml). Výsledný olej byl rozpuštěn v acetonitrilu (MeCN) (15 ml) a po kapkách přidán k dobře míchané směsi 2-amino-4-chlor-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (příprava viz Heterocycles 35, 825, 1993) (433 mg, 2,57 mmol), KOH (práškového, 85%) (0,51 g, 7,7 mmol), tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]aminu (165 μΙ, 0,51 mmol) v acetonitrilu (30 ml). Výsledná směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti, zfiltrována a odpařena. Získaný zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu za použití soustavy hexany/ethylacetát v poměrech 5:1, 3:1 a 2:1 jako eluentu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěny (0,65 g).
Krok B: 2-amino-4-chlor-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7W-pyrrolo[2,3-o'jpyrimidin
K roztoku produktu z kroku A (630 mg, 1,0 mmol)·v CH2CI2 (20 ml) byl při teplotě -78 °C přidán chlorid boritý (1 mol.l'1 v CH2CI2) (10 ml, 10 mmol). Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě -78 °C a poté 2,5 hodiny při teplotě -20 °C. Reakce byla zastavena přídavkem soustavy CH2CI2/methanol (1:1, 10 ml), míchána 30 minut při -20 °C a neutralizována při teplotě 0 °C vodným roztokem amoniaku. Pevná látka byla zfiltrována, promyta soustavou CH2CI2/methanol (1:1) a spojený filtrát byl odpařen pod vakuem. Zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu za použití soustavy CH2CI2/methanol (50:1 a 20:1) jako eluentu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěny (250 mg).
Krok C: 2-amino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-djpyrimidin
Směs produktu z kroku B (90 mg, 0,3 mmol) ve vodném roztoku hydroxidu sodného (2 mol.l’1, 9 ml) byla zahřívána k teplotě varu pod ·· '·♦ '♦♦Μ ·· 4 4 · 4 4
4 4 4 4·· • 4 4 4 '4 4 ·
4 4 .4 4 4 4 • 44 4 « · · ·4
- 47 zpětným chladičem (při refluxu) po dobu 5 hodin, poté byla neutralizována při 0 °C prostřednictvím vodného roztoku HCI (2 mol.l'1) a odpařena do sucha, čištěním na sloupci silikagelu za použití soustavy CH2CI2/methanol (5:1) jako eluentu bylo získáno 70 mg v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (200 MHz,CD3OD); δ 0,86 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,90-4,05 (m, 3H), 6,06 (s, 1H), 6,42 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,7 Hz, 1H).
Příklad 5
2-amino-4-cyklopropylamino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)7W-pyrrolo-[2,3-c/]pyrimidin
Roztok 2-amino-4-chloro-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo-[2,3-cí]pyrimidinu (z Příkladu 4, kroku B) (21 mg, 0,07 mmol) v cyklopropylaminu (0,5 ml) byl zahříván 2 dny na teplotu 70 °C, poté byl odpařen na olejovitý zbytek a čištěn na sloupci silikagelu za použití soustavy CH2CI2/methanol, 20:1, jako eluentu, k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky (17 mg).
1H NMR (200 MHz,CD3CN): δ 0,61 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 0,85 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,74-3,86 (m, 1H), 3,93-4,03 (m, 2H), 4,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,49 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 3,7 Hz, 1H).
4 4 ·· 4 44 44 4 44 4
• • 4 • 4 4 4 4 4 •
4 • 444 • 4 · 4 • >4
4
4 • 4 · • 4 4 4 • 4
• 4 ·· • •4 4 4 • 4 .4 4
Příklad 6
4-amino-7-(2-C-methyI-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-5-karbonitril
Tato sloučenina byla připravena podle postupů, popsaných Y. Muraiem a spoluautory v Heterocycles 33, 391-404, 1992.
Příklad 7
4-amino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo-[2,3-c/]pyrimidin-5-karboxamid
Tato sloučenina byla připravena podle postupů, popsaných Y. Muraiem a spoluautory v Heterocycles 33, 391-404, 1992.
Příklad 8
9 9 0 0 0 0 9 00 ··♦·
* • 0 19 90 0 • 0 !0
0 • 00 0 • · í* 0 0 9
0
• • · · 0· 0 '0 0 0 9
9 9 00 0 0 0 · 9 • » '90
Obecný postup k získání prekursorové částice ŠATE
S-acyi-2-thioethylové (ŠATE) pronukleotidy jsou diskutovány C. R. Wagnerem a spoluautory v článku Pronucleotides: Toward the In Vivo Delivery of Antiviral and Anticancer Nucleotides, Med. Res. Rev. 20, 1-35, 2000, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz. SATEderiváty nukleosidu jsou uvedeny rovněž v US patentech č. 5 770 725; 5 849 905 a 6 020 482, jejichž obsahy jsou zde ve své úplnosti začleněny jako odkazy.
Bis-(S-acetyl-2-thioethyl)-N,N-diisopropylfosforamidit
2-merkaptoethanol (5 g, 64 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml CH2CI2. K tomuto roztoku byl přidán triethylamin (7,67 ml, 57,6 mmol) a reakční směs byla ochlazena v ledové lázni na 0 °C. Po kapkách byl přidán v průběhu 10 minut anhydrid kyseliny octové (4,54 ml, 48 mmol) a reakční směs byla míchána 1 hodinu při 0 °C. Poté byla reakční směs ponechána v průběhu 2 hodin zahrát na teplotu místnosti. Následně byla naředěna 50 ml CH2CI2, promyta vodou (75 ml), 5% vodným roztokem NaHCO3 (75 ml) a solným roztokem (75 ml). Organickál fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna pod vakuem k poskytnutí oleje. Tento olej byl pak rozpuštěn v bezvodém THF (40 ml) a přidán byl bezvodý triethylamin (7,76 ml). K této směsi bylo přidáno aktivované molekulární síto (velikost otvorů 4 A) a směs byla ponechána 10 minut při teplotě místnosti. Pak byla ochlazena v ledové lázni na 0 °C a byl k ní přidán dichlorid diisopropylfosforamidu (6,47 g, 32,03 mmol). Reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána po dobu 2 hodin pod inertní atmosférou. Poté byl k reakční směsi přidán hexan (40 ml) a vzniklá sraženina byla odfiltrována. Filtrát byl zahuštěn na jednu čtvrtinu svého objemu a čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití hexanu s obsahem 3 % triethylaminu a rostoucího množství ethylacetátu (0 - 7 %)
- 50 ··. ·· ►' · ·* » ···· jako eluentu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě oleje (2,36 g).
1H NMR (CDCI3): δ 1,17 (s, 6H), 1,21 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 3,14 (t, j = 6,44 Hz), 3,51-3,84 (m, 6H);
13C NMR (CDCI3): δ 24,47; 24,61; 30,48; 42,85; 43,1; 61,88; 62,23; 195,26;
13P NMR (CDCI3): δ 146,96
Příklad 9
5'-trifosfátové deriváty
Nukleosidové 5'-trifosfáty podle předkládaného vynálezu byly připraveny podle obecných postupů, popsaných v Chem. Rev. 100, 2047,2000.
Příklad 10
Čištění a analýza čistoty 5'-trifosfátovych derivátů
Trifosfátové deriváty byly čištěny iontově výměnnou (AX) chromatografií za použití sloupce Mono Q o rozměru 30 x 100 mm (Pharmacia) a pufračního systému 50 mmol.l'1 Tris o pH 8. Eluční gradienty byly typicky od 40 mmol.l’1 NaCI do 0,8 mol.I’1 NaCI ve dvou objemech sloupce při rychlosti 6,5 ml/minutu. Příslušné podíly, získané aniontovou výměnnou chromatografií, byly shromážděny a odsoleny prostřednictvím chromatografie na reverzní fázi (RP chromatografie) za použití sloupce Luna C18 250 x 21 mm (Phenomenex) a rychlosti toku 10 ml/minutu. Eluční gradienty byly obecně od 1% do 95% methanolu během 14 minut při stálé koncentraci triethylamoniumacetátu (TEAA) 5 mmol.l’1).
• · ·· • · · 99 ··♦·
• • • '·» >· · · • '·
• • ··· • · · 9 • *
•
• • • · · 9 • • ·
·« >· · ··· 99 9 9
Hmotová spektra čištěných trifosfátů byla stanovena hmotnostní spektrometrií při on-line HPLC na přístroji Hewlett-Packard (Palo Alto, CA) MSD 1 100. Pro RP HPLC byl použit sloupec Phenomenex Luna (C18(2)) o rozměru 150 x 2 mm a chránící sloupec (guard column) o velikosti částic 3 pm. Pro stanovení byl používán patnáctiminutový lineární gradient 0 až 50 % acetonitrilu ve 20 mmol.I'1 TEAA (triethylamoniumacetátu) o pH 7, vytvářený v sériích, s hmotnostní spektrální detekcí v režimu negativní ionizace. K vytvoření elektrospreje byly použity plynný dusík a pneumatický rozprašovač. Testováno bylo hmotností rozmezí od 150 do 900. Molekulové hmotnosti byly stanoveny za použití analytické sady HP Chemstation.
Čistota vyčištěných trifosfátů byla stanovována analytickou RP a AX HPLC. RP HPLC na sloupci Phenomenex Luna nebo Jupiter (250 x
4,6 mm) o velikosti částic 5 pm typicky probíhala v patnáctiminutovém gradientu 2 až 70% acetonitrilu v 100 mmol.I’1 TEAA o pH 7. AX HPLC byla prováděna, na sloupci Mono Q (Pharmacia) o rozměrech 1,6 x 5 mm). Trifosfáty byly eluovány gradientem 0 až 0,4 mol.I1 NaCl při stálé koncentraci 50 mmol.l'1 Tris o pH 8. Čistota trifosfátů byla obecně větší než 80%.
Příklad 11
5'-monofosfátové deriváty
Nukleosid-5'-monofosfáty podle předkládaného vynálezu byly připraveny podle obecných postupů, popsaných v Tetrahedron Lett. 50, 5065, 1967.
Příklad 12
Charakterizace 5'-trifosfátovych derivátů hmotovou spektrometrií
- 52 • · • ··· ·· ···· • * · • · φ.
φ · · ’φ ·· ··
Hmotová spektra 5'-trifosfátů sloučenin podle předkládaného vynálezu byla stanovena tak, jak je popsáno v Příkladu 10. V následující Tabulce jsou uvedeny vypočítané a experimentálně zjištěné hmotnosti reprezentativních 5'-trifosfátů, připravených podle postupů z Příkladu 9. Čísla příkladů odpovídají mateřské sloučenině 5'-trifosfátu.
příklad vypočítáno zjištěno
1 520,0 519,9
2 520,0 520,0
3 534,0 534,0
4 536,0 536,0
Příklad 13 [4-amino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin]-5'-monofosfát
Ke sloučenině z kroku F Příklad 2 (14 mg, 0,05 mmol) (vysušené společným odpařením s pyridinem a několikanásobně s toluenem) byl přidán trimethylfosfát (0,5 ml). Tato směs byla míchána přes noc v utěsněném zásobníku. Poté byla ochlazena na 0 °C a pomocí injekční stříkačky byl přidán oxychlorid fosforu (7 μΙ, 0,075 mmol). Směs byla míchána 3 hodiny při 0 °C a pak byla reakce ukončena přídavkem hydrogenuhličitanu tetraethylamonia (TEAB, 1 mol.l'1, 0,5 ml) a vody (5
• · '· · • ·· • • • · 9 9
• · • '· * · 9 9 • ’·
• · ··· • · 9 9 • •
• · ,· '· • · • 9 • Φ 9
·· • · ·· · • · • • 9 9
ml). Reakční směs byla čištěna a analyzována postupem, popsaným v Příkladu 10.
ES-MS (Electron spray mass spectrum): nalezeno 395,2 (M-H+), vypočteno pro C12H17N4O7P-H+: 359,1
Příklad 14 [4-amino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo-[2,3-c/]pyrimid in]-5'-difosfát
Sloučenina z Příkladu 2, Kroku F (56 mg, 0,20 mmol) (vysušena společným odpařením s pyridinem a několikanásobně s toluenem) byla přidána k trimethylfosfátu (uchovávanému nad síty) (0,1 ml). Směs byla míchána přes noc v utěsněném zásobníku. Poté byla ochlazena na 0 °C a za pomocí injekční stříkačky byl přidán oxychlorid fosforu (23 μΙ, 0,25 mmol). Směs byla míchána 2 hodiny při 0 °C a poté byly přidány tributylamin (0,238 ml, 1,00 mmol) a tributylamoniumfosfát (vytvořený z kyseliny fosforečné a tributylaminu v pyridinu s následným opakovaným azeotropním odpařením s pyridinem a acetonitrilem) (1,0 mmol v 3,30 ml acetonitrilu). Směs byla míchána dalších 30 minut při 0 °C, poté byla uzavřená lahvička otevřena a reakce byla zastavena přídavkem TEAB (1 mol.I’1, 1,0 ml) a vody (5 ml). Reakční směs byla čištěna a analyzována postupem popsaným v Příkladu 10.
ES-MS: nalezeno: 439,0 (M-H+), vypočteno pro C12H18N4O10P2-H+: 439,04.
• · '9 9 9 · · 9 9 . 9 9 9 9
• · 9 • · 9 • • 9 9
• · 999 ’· · • • 9 9
• · • · • · 9 .· 9 • ·
9 9 • · • · · 9 9 • 9 9 9
Příklad 15 [4-amino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo-[2,3-ď|pyrimid in]-5'-trifosfát
Sloučenina z Příkladu 2, Kroku F (20 mg, 0,07 mmol) (vysušená společným odpařením s pyridinem a několikanásobným společným odpařením s toluenem) byla přidána k trimethylfosfátu (uchovávanému nad síty) (0,4 ml). Směs byla míchána přes noc v utěsněném zásobníku. Poté byla ochlazena na 0 °C a za pomocí injekční stříkačky byl přidán oxychlorid fosforu (7 μΙ, 0,075 mmol). Směs byla míchána 3 hodiny při 0 °C a poté byly přidány tributylamin (0,083 ml, 0,35 mmol) a tributylamoníumpyrofosfát (127 mg, 0,35 mmol) a acetonitril (uchovávány nad síty) (0,25 ml). Směs byla míchána dalších 30 minut při 0 °C, poté * byla uzavřená lahvička otevřena a reakce byla zastavena přídavkem TEAB (1 mol.l'1, 0,5 ml) a vody (5 ml). Reakční směs byla čištěna a analyzována postupem popsaným v Příkladu 10.
ES-MS: nalezeno: 519,0 (M-H+), vypočteno pro C12H19N4O13P3-H+: 519,01.
Příklad 16
7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin4(3H)-on
Ke sloučenině z Příkladu 2, Kroku E (59 mg, 0,18 mmol) byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1 mol.l'1). Směs byla zahřívána 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem, ochlazena, neutralizována vodným roztokem HCI (2 mol.l'1) a odpařena pod vakuem. Zbytek byl čištěn na silikagelu za použití soustavy dichlormethan/methanol (4:1) jako eluentu. Podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnuti požadovaného produktu (53 mg) ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (CD3CN): δ 0,70 (s, 3H), 3,34-4,15 (překrývající m, 7H), 6,16 (s, 1H), 6,57 (d, 3,6 Hz, 1H), 7,37 (d, 3,6 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Příklad 17
4-amino-5-chloro-7’(2-C-methyl-P-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-cíjpy ri m id i n
HO
• · ·· • ·· ·· ····
• • • ·· · • • • •
• • · '· • · • • • •
•
• • ·'· • · • · • · ··· • • · • • ·· • · ··
K předem vychlazenému roztoku (0 °C) sloučeniny z Příkladu 2, kroku F (140 mg, 0,50 mmol) v DMF (2,5 ml) byl po kapkách přidán N-chlorsukcinimid (0,75 g, 0,55 mmol) v DMF (0,5 ml). Tento roztok byl míchán 1 hodinu při teplotě místnosti, reakce byla zastavena přídavkem methanolu (4 ml) a odpařena pod vakuem. Surový produkt byl čištěn na silikagelu za použití soustavy methanol/dichlormethan (1:9) jako eluentu. Podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu (55 mg) ve formě bezbarvé pevné látky.
1H NMR (CD3CN): δ 0,80 (s, 3H), 3,65-4,14 (překrývající m, 7H), 5,97 (s br, 2H), 6,17 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
ES-MS: nalezeno 315,0 (M+H+), vypočteno pro C12H15CIN4O4+H+: 315,09.
Příklad 18
4-amino-5-brom-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-cř]pyrimidin
K předem vychlazenému roztoku (0 °C) sloučeniny z Příkladu 2, kroku F (28,0 mg, 0,10 mmol) v DMF (0,5 ml) byl po kapkách přidán N-bromsukcinimid (0,018 g, 0,10 mmol) v DMF (0,5 ml). Tento roztok byl míchán 20 minut při teplotě 0 °C a poté 10 minut při teplotě místnosti.
• 4 ·· 4 4 4 • 4 4444
• • • ·· · · 4 • 4
• 4 444 • 4 4 4 4 4
•
• 4 4· 4 4 4 4 4 4 4 44 4 44 4 4 4 4 4 4 44
Reakce byla zastavena přídavkem methanolu (4 ml) a odpařena pod vakuem. Surový produkt byl čištěn na silikagelu za použití soustavy methanol/dichlormethan (1:9) jako eluentu. Podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu (13,0 mg) ve formě bezbarvé pevné látky.
1H NMR (CD3CN): δ 0,69 (s, 3H), 3,46-4,00 (překrývající m, 7H), 5,83 (s br, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
ES-MS: nalezeno 359,1 (M + H+), vypočteno pro C12H15BrN4O4+H+: 359,04
Příklad 19
2-amino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
NH2
Směs 2-amino-4-chlor-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-ďj-pyrimidinu (z Příkladu 4, kroku B) (20 mg, 0,07 mmol) v ethanolu (1,0 ml), pyridinu (0,1 ml) a 10% palladium na uhlíku (Pd/C, 6 mg) byla míchána pod H2 (při atmosferickém tlaku) přes noc při teplotě místnosti. Poté byla zfiltrována přes vrstvu celitu, který byl důkladně promyt ethanolem. Spojené filtráty byly odpařeny a čištěny na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu/methanolu (20:1 a 10:1) jako eluentu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky (16 mg).
• ·· ·· · · • · ·
- 58 • · • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · ··· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · ·· ··
Ή NMR (200 MHz,CD3OD): δ 0,86 (s, 3H, 2' C-Me), 3,82 (dd, J5.4. =
3,6 Hz, J5.5.. = 12,7 Hz, 1 Η, H-5'), 3,94-4,03 (m, 2H, H-5', H-4'), 4,10 (d, J3.4. = 8,8 Hz, 1H, H-3*), 6,02 (s, 1H, H-11), 6,41 (d, J56 = 3,8 Hz, 1H, H-5), 7,39 (d, 1H, H-6), 8,43 (s, 1H, H-4).
ES-MS: 281,4 (MH+).
Příklad 20
2-am i no-5-methy 1-7-(2-C,2-O-dimethyl-β-D-ri bofuranosy 1)-7/-/pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin-4(3B)-on
Krok A: 2-amino-4-chlor-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-Cmethyl-p-D-ribofuranosyl]-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
K ledově studenému roztoku produktu z Příkladu 2, Kroku C (1,57 g, 3,16 mmol) v dichlormethanu (50 ml) po kapkách byl přidán HBr (5,7 moi.l’1 v kyselině octové; 3,3 ml). Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě 0 °C a poté 2 hodiny při teplotě místnosti, zahuštěna pod vakuem a společně odpařena s toluenem (2 x 20 ml). Výsledný olej byl rozpuštěn v acetylnitrilu (20 ml) a po kapkách přidán k roztoku sodné sole 2-ami.no-4-chlor-5-methyl-1/7-pyrrolo[2,3-djpyrimidinu v acetonitrilu {vytvořené in šitu z 2-amino-4-chlor-5-methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyrimidinu [příprava viz Liebigs Ann. Chem. 1984: 708-721 ] (1,13 g, 6,2 mmol) v bezvodém acetonitrilu (150 ml) a NaH (60% v minerálním oleji, 248 mg, i
- 59 3 · · 3 · 3
O 3
3
9 •3
O · · *
O 3 3
O 7 ·
3· · 3 3 3 0 3
7 ’ 3 3 O 3
3 3 3 3 3 O
7 3 3 0 0 3
3·· 3 · 3· 3 ·
6,2 mmol), po 2 hodinách důkladného míchání při teplotě místnosti}. Spojená směs byla míchána 24'hodin při „teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha. Zbytek byl resuspendován ve vodě (100 ml) a extrahován ethylacetátem (300 + 150 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem (100 ml), vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny. Surový produkt byl čištěn na sloupci silikagelu (5x7 cm) za použití soustavy ethylacetát/hexan (0 až 30% ethylacetát v 5% krokovém gradientu) jako eluentu. Podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu (0,96 g) ve formě bezbarvé pěny.
Krok B: 2-amino-4-chlor-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C,2-Od i methyl-β-D-ribof uranosyl]-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
K ledově studené směsi produktu z kroku A (475 mg, 0,7 mmol) v
THF (7 ml) byl přidán NaH (60% v minerálním oleji, 29 mg) a míchán 30 minut při 0 °C. Poté byl přidán CH3I (48 μΙ) a reakční směs byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Reakce byla zastavena přídavkem methanolu a směs byla odpařena. Surový produkt byl čištěn na sloupci silikagelu (5 x 3,5 cm) za použití soustavy hexan/ethylacetát (9:1, 7:1, 5:1 a 3:1) jako eluentu. Podíly, obsahující produkt, byly spojeny k poskytnutí požadované sloučeniny (200 mg) ve formě bezbarvé pěny.
Krok C: 2-amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C,2-Odimethyl-3-D-ribofuranosyl]-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4(3/-/)-on
Směs produktu z kroku B (200 mg, 0,3 mmol) v 1,4-dioxanu (15 ml) a vodném’NaOH'(2 mol.I'1, 15 ml) byla v tlakové lahvi zahřívána přes noc na teplotu 135 °C. Poté byla směs ochlazena na 0 °C,
- 60 neutralizována vodným roztokem HCI (2 mol.l'1) a odpařena do sucha. Surový produkt byl suspendován v methanolu, zfiltrován a pevná látka byla opět důkladně promyta methanolem. Spojené filtráty byly zahuštěny a zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu (5x5 cm) za použití soustavy dichlormethan/methanol (40:1, 30:1 a 20:1) jako eluentu k poskytnutí požadované sloučeniny (150 mg) ve formě bezbarvé pěny.
Krok D: 2-amino-5-methyl-7-(2-C,2-0-dimethyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4(3/7)-on
Směs produktu z kroku C (64 mg, 0,1 mmol) v methanolu (5 ml) a Et3N (triethylamin, 0,2 ml) a 10% Pd/C (24 mg) byla hydrogenována na Parrově hydrogenátoru při tlaku 344,7 kPa (50 psi) 1,5 dne při teplotě místnosti, poté byla zfiltrována přes vrstvu celitu, který byl důkladně promyt methanolem. Spojené filtráty byly odpařeny a zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu (3x4 cm) za použití soustavy CH2CI2/methanol (30:1, 20:1) jako eluentu k získání 2-amino-5-methyl-7-(5-O-benzyl-2-C,2-O-dimethyl-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4(3H)~ onu. Tato sloučenina (37 mg) byla dále hydrogenována v ethanolu (2 ml) s 10% Pd/C a za atmosferického tlaku vodíku. Po míchání při teplotě místnosti v délce 2 dnů byla reakční smě zfiltrována přes vrstvu celitu, filtrát byl odpařen a surový produkt byl čištěn na sloupci silikagelu (1 x 7 cm) za použití soustavy CH2CI2/methanol (30:1, 20:1) jako eluentu k získání v nadpisu uvedené sloučeniny (12 mg) po lyofylizaci.
Ή NMR (200 MHz,CD3OD): δ 0,81 (s, 3H, 2'C-Me), 2,16 (d, JH.6C5.Me = 1,3 Hz, 3H, C5-Me), 3,41 (s, 3H, 2'-0Me), 3,67 (dd, J5.4, = 3,4 Hz, J5,5„ = 12,6 Hz, 1H, H-5'), 3,81-3,91 (m, 3H, H-5, H-4', H-3'), 6,10 (s, 1H, H-1'), 6,66 (d, 1H, H-6).
ES-MS: 323,3 (M-H)+.
Příklad 21 ·· ·
- 61 4-amino-5-methyl-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-cř]pyrimidin
Krok A: 4-chlor-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C-methyl3-D-ribofuranosyl]-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-cř]pyrimidin
K ledově chladnému roztoku produktu z Příkladu 2, Kroku C (1,06 g, 2,1 mmol) v dichlormethanu (30 ml) byl po kapkách přidán HBr (5,7 mol.I'1 v kyselině octové; 2,2 ml). Tato reakční směs byla míchána 1 hodinu při 0 °C a poté 2 hodiny při teplotě místnosti, byla zahuštěna pod vakuem a společně odpařena s toluenem (2x15 ml). Výsledný olej byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml) a po kapkách přidán do roztoku sodné sole 4-chlor-5-methyl-1 W-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu v acetonitrilu {vytvořenému in šitu z 4-chlor-5-methyl-1/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidínu, [příprava viz J. Med. Chem. 33, 1984, 1990], (0,62 g, 3,7 mmol) v bezvodém acetonitrilu (70 ml a NaH v 60% minerálním oleji, 148 mg,
3,7 mmol), po 2 hodinách důkladného míchání při teplotě místnosti}. Spojená směs byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha. Zbytek byl resuspendován ve vodě (100 ml) a extrahován prostřednictvím ethylacetátu (250 + 100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem (50 ml) vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny. Surový produkt byl čištěn na sloupci silikagelu (5x5 cm) za použití gradientu soustavy hexan/ethylacetát (9:1, 5:1, 3:1) jako eluentu. Podíly, obsahující produkt, byly spojeny a
odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu (0,87 g) ve formě bezbarvé pěny.
Krok B: 4-chlor-5-methyl-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-ď]pyrim id i n
K roztoku sloučeniny z kroku A (0,87 g, 0,9 mmol) v dichlormethanu (30 m!) byl při teplotě - 78 °C po kapkách přidán chlorid boritý (1 mol.l'1 v dichlormethanu, 9,0 ml, 9,0 mmol). Směs byla míchána 2,5 hodiny při - 78 °C a poté 3 hodiny při teplotě od -30 do -20 °C. Reakce byla zastavena přídavkem soustavy methanol/dichlormethan (1:1, 9 ml) a výsledná směs byla míchána 30 minut při -15 °C. Pak byla neutralizována vodným roztokem amoniaku při 0 °C a míchána 15 minut při teplotě místnosti. Pevná látka byla zfiltrována a promyta soustavou dichlormethan/methanol (1:1, 50 ml). Spojené filtráty byly odpařeny a zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu (5x5 cm) za použití dichlormethanu a gradientu soustavy dichlormethan/methanol (40:1 a 30:1) jako eluentu k poskytnutí požadované sloučeniny (0,22 g) ve formě bezbarvé pěny.
Krok C: 4-amino-5-methyl-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-cf]pyrimidin
Ke sloučenině z kroku B (0,2 g, 0,64 mmol) byl přidán methanolový roztok amoniaku (nasycený při 0 °C; 40 ml). Směs byla zahřívána 14 hodin v nerezovém autoklávu na 100 °C, poté byla ochlazena a odpařena pod vakuem. Surová směs byla čištěna na sloupci silikagelu (5x5 cm) za použití gradientu soustavy dichlormethan/methanol (50:1, 30:1, 20:1) jako eluentu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky (0,12 g).
1H NMR (DMSO-č/β): δ 0,60 (s, 3H, 2'C-Me), 2,26 (s, 3H, 5C-Me), 3,52-3,61 (m, 1H, H-5'), 3,70-3,88 (m, 3H, H-5, H-4', H-3'), 5,00 (s, 1H, 2'-OH), 4,91-4,99 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 6,04 (s, 1H, H-1'), 6,48 (br s, 2H, NH2), 7,12 (s, 1H, H-6), 7,94 (s, 1H, H-2).
ES-MS: 295,2 (MH+).
Příklad 22
4-amino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin-5-ka.rboxylová kyselina
Sloučenina z Příkladu 6 (0,035 g, 0,11 mmol) byla rozpuštěna ve směsi vodného roztoku amoniaku (4 ml, 30 % hmotnostních) a nasyceného methanolového roztoku amoniaku (2 ml) a přidán byl roztok H2O2 ve vodě (2 ml, 35 % hmotnostních). Reakční směs byla míchána 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl čištěn prostřednictvím HPLC na sloupci reverzní fáze (Altech Altima C-18, 10 x 299 mm, A = voda, B = acetonitril, 10 až 60 % B během 50 minut, rychlost toku 2 ml/minutu) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (0,015 g, 41 %) ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CD3OD): δ 0,85 (s, 3H, Me), 3,61 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,99-4,86 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 8,22 (s, 1H);
- 64 • · to · 13C NMR (CD3OD): 20,13; 61,37; 73,79; 80,42; 84,01; 93,00; 102,66; 112,07; 130,07; 151,40; 152,74; 159,12; 169,30.
HRMS (FAB): vypočteno pro C13H17N4O6 + 325,1 148; nalezeno 325,1143.
Příklad 23
4-amino-7-(2-C-vinyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Krok A: 3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C-vinyl-1 -O-methyl-cc-D-ribofuranóza
Heptahydrát chloridu čeřitého (50 g, 134,2 mmol) byl jemně rozdrcen v předem zahřáté třecí misce a převeden do baňky s kulatým dnem, doplněné mechanickým míchadlem. Baňka byla přes noc zahřívána pod vysokým vakuem na teplotu 160 °C. Vakuum bylo odstraněno pod argonovou atmosférou a baňka byla ochlazena na teplotu místnosti. Poté byl do baňky kanylou doplněn bezvodý THF (300 ml). Výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti 4 hodiny a poté byla ochlazena na -78 °C. Přidán byl bromid vinylhořečnatý (1 mol.l·1 v THF, 120 ml, 120 mmol) a míchání pokračovalo 2 hodiny při - 78 °C. K této suspenzi byl pak po kapkách, za stálého míchání přidán roztok 3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-1-O-methyl-cí-D-erythropentofuranóza-2-ulózy (14 g, 30 mmol) [z Příkladu 2 kroku B] v bezvodém THF
furanóza-2-ulózy (14 g, 30 mmol) [z Příkladu 2 kroku B] v bezvodém THF (100 ml). Reakce byla míchána 4 hodiny při - 78 °C, poté byla zastavena přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného a ponechána ohřát na teplotu místnosti. Směs byla zfiltrována přes vrstvu celitu a zbytek byl promyt Et2O (2 x 500 ml). Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována Et2O (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny do formy viskozního žlutého oleje. Olej byl čištěn bleskovou chromatografií (SiO2, 10% ethylacetát v hexanech). V nadpisu uvedená sloučenina (6,7 g, 13,2 mmol) byla získána ve formě tmavě žlutého oleje.
Krok B: 4-chlor-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C-vinyl-,p-Dribofuranosyl]-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
K roztoku sloučeniny z kroku A (6,4 g, 12,6 mmol) v bezvodém dichlormethanu (150 ml) byl při teplotě -20 °C po kapkách přidán HBr (30% roztok v AcOH, 20 ml, 75,6 mmol). Výsledný roztok byl míchán 4 hodiny při teplotě od -10 °C do 0 °C, odpařen pod vakuem a společně odpařen s bezvodým toluenem (3 x 40 ml). Olejovitý zbytek byl rozpuštěn v bezvodém acetonitrilu (100 ml) a při -20 °C přidán do roztoku sodné sole 4-ch.lor-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (5,8 g, 37,8 mmol) v acetonitrilu (vytvořené za podmínek in šitu tak, jak je popsáno v Příkladu 2). Výsledná směs byla ponechána zahřát na teplotu místnosti a při této teplotě byla míchána 24 hodin. Pak byla směs odpařena do sucha, převedena do vody a extrahována ethylacetátem (2 x 300 ml).
Spojené extrakty byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny. Surová směs byla čištěna bleskovou chromatografií (SiO2, 10% ethylacetát v hexanech) a v nadpisu uvedená sloučenina (1,75 g) byla izolována ve formě bílé pěny.
Krok C: 4-amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C-vinyl-p-D.ribofuranosyl]-7/7-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
Sloučenina z kroku B (80 mg) byla rozpuštěna v minimálním množství 1,4-dioxanu a umístěna do nerezové tlakové lahve. Ta byla vychlazena na teplotu -78 °C a poté byl přidán tekutý amoniak. Tlaková láhev byla utěsněna a 24 hodin zahřívána na 90 °C. Amoniak byl ponechán odpařit a zbytek byl zahuštěn do formy bílé pevné látky, která byla v dalším kroku použita bez dalšího čištění.
Krok D: 4-amino-7-(2-C-vinyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
K roztoku sloučeniny z kroku C (60 mg) v dichlormethanu byl při teplotě -78 °C po kapkách přidán chlorid boritý (1 mol.l'1 v dichlormethanu). Směs byla míchána 2,5 hodiny při -78 °C a poté 3 hodiny při teplotě od -30 °C do -20 °C. Reakce byla zastavena přídavkem soustavy methanol/dichlormethan (1:1) a výsledná směs byla 30 minut míchána při teplotě -15 °C. Poté byla neutralizována při 0 °C vodným roztokem amoniaku a 15 minut míchána při teplotě místnosti. Pevná látka byla odfiltrována a . promyta soustavou methanol/dichlormethan (1:1). Spojené filtráty byly odpařeny a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (SiO2, 10% methanol v ethylacetátu, obsahujícím 0,1% triethylamin). Podíly s obsahem produktu byly odpařeny k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky (10 mg).
Ή NMR (DMSO-c/6): δ 3,6 (m, 1H, H-5'), 3,8 (m, 1H, H-5), 3,9 (m d, 1-H, H-4'), 4,3 (t, 1H, H-3'), 4,8-5,3 (m, 6H, CH=CH2, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 6,12 (s, 1H, H-1'), 6,59 (d, 1H, H-5), 7,1 (br s, 1H, NH2), 7,43 (d, 1H, H-6), 8,01 (s, 1H, H-2).
ES-MS: nalezeno 291,1 (M-H'); vypočteno pro C13H16M4O4-H’:
291,2.
Příklad 24
4-amino-7-(2-C-hydroxymethyl-P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Krok A: 4-chlor-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C-hydroxymethyl-p-D-ribofuranosyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
K roztoku sloučeniny z Příkladu 23, kroku B (300 mg, 0,48 mmol) v 1,4-dioxanu (5 ml) byly přidány N-methylmorfolin-N-oxid (300 mg, 2,56 mmol) a oxid osmičelý (4% roztok ve vodě, 0,3 ml). Směs.byla míchána 14 hodin ve tmě. Sraženina byla odstraněna filtrací přes vrstvu celitu, zředěna vodou (3x) a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla vysušena nad síranem sodným a zahuštěna pod vakuem. Olejovitý zbytek byl převeden do dichlormethanu (5 ml) a míchán 12 hodin nad NalO4 se silikagelem (3 g, 10% NaiO4). Silikagel byl odstraněn filtrací a zbytek byl odpařen a převeden do absolutního ethanolu (5 ml). Roztok byl ochlazen v ledové lázni a poté byl po malých částech přidán borohydrid sodný (300 mg, 8 mmol). Výsledná směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti a naředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 20 ml), solným roztokem 20 ml a vysušena nad
síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (SiO2, 2:1 hexany/ethylacetát) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (160 mg, 0,25 mmol) ve formě bílých vloček.
Krok B: 4-amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C-hydroxymethyl-p-D-ribofuranosyl]-7H-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
Sloučenina z kroku A (150 mg, 0,23 mmol) byla rozpuštěna v minimálním množství 1,4-dioxanu (10 ml) a umístěna do nerezové tlakové nádoby. Ta byla ochlazena na -78 °C a poté byl přidán kapalný amoniak. Tlaková nádoba byla utěsněna a 24 hodin zahřívána na 90 °C. Amoniak byl ponechán odpařit a zbytek byl zahuštěn do formy bílé pevné látky, která byla v dalším kroku použita bez dalšího čištění.
Krok C: 4-amino-7-(2-C-hydroxymethyl-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-ďjpyrimidi'n
Sloučenina z kroku B (120 mg, 0,2 mmol) byla rozpuštěna v soustavě methanol/dichlormethan (1:1), přidáno bylo 10% palladium na uhlíku a suspenze byla míchána pod vodíkovou atmosférou 12 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes vrstvu celitu a promyt velkými množstvími methanolu. Spojené filtráty byty odpařeny pod vakuem a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (SiO2, 10% methanol v ethylacetátu obsahujícím 0,1% triethylamin) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (50 mg) ve formě bílého prášku.
Ή NMR (CD3OD): δ 3,12 (d, 1H, CH2'), 3,33 (d, 1H, CH2), 3,82 (m, 1H, H-51), 3,99-4,1 (m, 2H, H-4', H-5), 4,3 (d, 1H, H-3'), 6,2 (s, 1H, H-1'), 6,58 (d, 1H, H-5), 7,45 (d, 1H, H-6), 8,05 (s, 1H, H-2).
LC-MS: nalezeno: 297,2 (M+H+); vypočteno pro C12H16N4O5+H+:
297,3.
• ·
Příklad 25
4-amino-7-(2-C-fluormethyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo [2,3-c/]py rim i d i n
Krok A: 4-chlor-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethy1)-2-C-fluormethyl-p-D-ribofuranosyl]-7/7-pyrrolo[2,3-cí]pyrimidin
K roztoku sloučeniny z Příkladu 24, kroku A (63 mg, 0,1 mmol) v bezvodém dichlormethanu (5 ml) byly pod argonovou atmosférou přidány 4-dimethyiaminopyridin (DMAP; 2 mg, 0,015 mmoi) a triethylamin (62 μ), 0,45 mmol). Roztok byl ochlazen v ledové lázni a byl k němu přidán p-toluensulfonylchlorid (30 mg, 0,15 mmol). Reakce byla míchána přes noc při teplotě místnosti, promyta hydrogenuhličitanem sodným (2 x 10 ml), vodou (10 ml), solným roztokem (10 ml), vysušena nad síranem sodným a zahuštěna pod vakuem na růžovou pevnou látku. Tato pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém THF (5 mi) a ochlazena v ledové lázní. Přidán byl tetrabutylamoniumfluorid (1 mol.l'1 roztok v THF, 1 ml, 1 mmol) a směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno pod vakuem, zbytek byl převeden do dichlormethanu a promyt hydrogenuhličitanem sodným (2 x 10 ml), vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml). Dichlormethanová vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, zahuštěna pod vakuem a čištěna bleskovou chromatografií (SiO2, 2:1 hexany/ethylacetát) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (20 mg ve formě bílé pevné látky).
• ·
Krok B: 4-amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C-fluormethyl-3-D-ribofuranosyl]-7H-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
Sloučenina z kroku A (18 mg, 0,03 mmol) byla rozpuštěna v minimálním množství 1,4-dioxanu (10 ml) a umístěna do nerezové tlakové nádoby. Ta byla ochlazena na -78 °C a poté byl přidán kapalný amoniak. Tlaková nádoba byla utěsněna a 24 hodin zahřívána na 90 °C. Amoniak byl ponechán odpařit a zbytek byl zahuštěn do formy bílé pevné látky, která byla v dalším kroku použita bez dalšího čištění.
Krok C: 4-amino-7-(2-C-fluormethyl-p-D-ribofuranosyl) 7H-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
Sloučenina z kroku B (16 mg) byla rozpuštěna v soustavě methanol/dichlormethan (1:1), přidáno bylo 10% palladium na uhlíku a suspenze byla míchána pod vodíkovou atmosférou 12 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes vrstvu celitu a promyt velkými množstvími methanolu. Spojené filtráty byly odpařeny pod vakuem a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (SiO2, 10% methanol v ethylacetátu, obsahujícím 0,1% triethylamin) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (8 mg) ve formě bílého prášku.
1H NMR (DMSO-č/6): δ 3,6-3,7 (m, 1H, H-5'), 3,8-4,3 (m, 5H, H-5, H-4', H-3',CH2), 5,12 (t, 1H, 5'-OH), 5,35 (d, 1H, 3'-OH), 5,48 (s, 1H, 2'-OH), 6,21 (s, 1H, H-T), 6,52 (d, 1H, H-5), 6,98 (br s, 2H, NH2), 7,44 (d, 1H, H-6), 8,02 (s, 1H, H-2).
19F NMR (DMSO-c/6): δ -230,2 (t).
ES-MS: nalezeno 299,1 (M+H+), vypočteno pro C12H15FN4O4+H+: 299,27.
Příklady 26 a 27
- 71 • · ·· « · · ······ ··· · · · · ·· · • · ··· · · · · · ·
4-amino-7-(3-deoxy-2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin a 4-amino-7-(3-deoxy-2-C-methyl-3-D-arabinofuranosyl) 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Krok A: 7-[2,5-bis-O-(tert-butyIdimethylsilyl)-p-D-ribofuranosyI]-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin a 7-[3,5-bis-O-(tert-butyldimethy Isi lyl)-3-D-ribofuranosy l]-7H-pyrrolo[2,3-c/]pyri m id in
K míchanému roztoku tubercidinu (5,0 g, '18,7 mmol) ve směsi pyridinu (7,5 ml) a dimethylformamidu (18,5 ml) byl přidán nitrát stříbra (6,36 g, 38,8 mmol). Směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla ochlazena v ledové lázni, přidány byly THF (37,4 ml) a tert-butyIdimethylsilylchlorid (5,6 g, 37 mmol) a směs byla míchána další 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla směs zfiltrována přes vrstvu celitu a promyta tetrahydrofuranem.
Filtrát a promývací roztoky byly naředěny etherem, obsahujícím malé množství chloroformu. Organická vrstva byla promyta následně hydrogenuhličitanem sodným a vodou (3 x 50 ml), vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna. Pyridin byl odstraněn společným odpařením s toluenem a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu za použití 5-7% methanolu v dichlormethanu jako eluentu. Výtěžek činil 3,0 g.
• · ·
- 72 ·· • · · · ·· · · • ·· ·· ···· ·· · · · · * • · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··
Krok B: 7-[2,5-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-p-D-ribofijranosyl]-4-[di-(4-methoxyfenyl)fenylmethyl]amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyri m id i n a 7-[3,5-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-p-D-ribofuranosyl]-4-[di-(4-methoxyfenyl)fenylmethyl]amino-7/7pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
K roztoku směsi sloučenin z kroku A (3,0 g, 6,0 mmol) v bezvodém pyridinu (3% ml) byl přidán 4,4'-dimethoxytritylehlorid (2,8 g, 8,2 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla směs rozmělněna s vodným pyridinem a extrahována etherem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna do formy žluté pěny (5,6 g). Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu za použití 20 až 25% ethylacetátu v hexanech jako eluentu. Příslušné podíly byly spojeny a zahuštěny k poskytnutí 2', 5'-bis-O-(tert-butyldimethylsi lyl)em a 3',5'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)em chráněných nukleosidů ve formě bezbarvé pěny (v množství 2,2 g a 1,0 g).
Krok C: 7-[2,5-bis-0-(tert-butyIdimethylsilyl)-3-O-tosyΙ-β-D-ribofuranosyl]-4-[di-(4-methoxyfenyl)fenylmethyl]amino-7H-pyrroI o[2,3-d] py ri m i d i n
Do ledově studeného roztoku 2', 5'-bis-0-(tert-buty Idimethylsilyl)em chráněného nukleosidu z kroku B (2,0 g, 2,5 mmol) v pyridinu (22 ml) byl přidán p-toluensulfonylchlorid (1,9 g, 9,8 mmol). Reakční směs byla míchána 4 dny při teplotě místnosti. Poté byla rozmělněna s vodným pyridinem (50%, 10 ml) a extrahována etherem (3 x 50 ml), obsahujícím malé množství dichlormethanu (10 ml). Organická vrstva byla promyta hydrogenuhličitanem sodným a vodou (3 x 30 ml). Pak byla organická vrstva promyta vodou, vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna. Pyridin byl odstraněn společným odpařením s
- 73 ····
toluenem (3 x 25 ml). Zbytkový olej byl zfiltrován přes silikagel za použití soustavy hexan : ethylacetát (70:30) jako eluentu s výtěžkem
1.4 g.
Krok D: 4-[di-(4-methoxyfenyl)fenylmethyl]amino-7-[3-O-tosyl-p-D-ribofuranosyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Roztok sloučeniny z kroku C (1,0 g, 1,1 mmol) a THF (10 ml) byl minut míchán s tetrabutylamoniumfluoridem (1 mol.l'1 roztok v THF,
2.5 ml). Směs byla ochlazena a zředěna etherem (50 ml). Roztok byl promyt vodou (3 x 50 ml), vysušen nad bezvodým síranem sodným a zahuštěn do formy oleje. Zbytek byl čištěn průchodem přes vrstvu silikagelu za použití soustavy hexan/ethylacetát (1:1) jako eluentu s výtěžkem 780 mg.
Krok E: 4-amino-7-(3-deoxy-2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/pyrrolo[2,3-d]pyrimidin a 4-amino-7-(3-deoxy-2-C-methyl-β-D-arabino- furanosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Roztok CH3Mgl (3,0 mol.l'1 roztok, 3,0 ml)v bezvodém toluenu (3,75 ml) byl ochlazen v ledové lázni. Pak k němu byl přidán roztok sloučeniny z kroku D (500 mg, 0,8 mmol) v bezvodém toluenu (3,7 ml). Výsledná směs byla míchána 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak byla ochlazena, upravena vodným roztokem chloridu amonného a extrahována etherem (50 ml s obsahem 10 ml dichlormethanu). Organická vrstva byla oddělena, promyta solným roztokem (2 x 30 ml) a vodou (2 x 25 ml), vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna na olej, který byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu za použití 4% methanolu v dichlormethanu k získání 2-C-a-methylsloučeniny (149 mg) a 2-C-3-methylsloučeniny (34 mg). Na tyto deriváty se odděleně působilo 80% kyselinou octovou a reakční
- 74 směsi byly míchány 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Kyselina octová pak byla odstraněna opakovaným společným odpařením s ethanolem a toluenem. Zbytek byl rozdělen mezi chloroform a vodu. Vodná vrstva byla promyta chloroformem a zahuštěna. Odpařený zbytek byl čištěn na silikagelu za použití 5-10% methanolu v dichlormethanu jako eluentu k získání v nadpisu uvedených sloučenin ve formě bílých pevných látek.
4-amino-7-(3-deoxy-2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin (9,0 mg):
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (s 3H, CH3), 1.77 (dd, 1H, H-3'), 2,08 (t, 1H, H-3), 3,59 (m, 1 Η, H-5'), 3,73 (m, 1H, H-5), 4,15 (m,1H, H-4'), 5,02 <t, 1H, OH-5'), 5,33 (s, 1H, OH-2'), 6,00 (s, 1H, H-1'), 6,54 (d, 1H, H-7), 6,95 (br s, 2H, NH2), 7,47 (d, 1H, H-8), 8,00 (s, 1H, H-2 ES-MS: 263,1 [M-H],
4-amino-7-(3-deoxy-2-C-methyl-p-D-arabinofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-djpyrimidin (15,0 mg):
Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,23 (s 3H, CH3), 2,08 (ddd, 2H, H-3' a 3), 3,57 (m, 2H, H-51 a 5), 4,06 (m, 1H, H-4), 5,10 (s,1H, OH-2'), 5,24 (t, 1H, OH-5'), 6,01 (s, 1 Η, H-1'), 6,49 (d, 1H, H-7), 6,89 (br s, 2H, NH2), 7,35 (d, 1H, H-8), 8,01 (s, 1H, H-2);
ES-MS: 265,2 [M+Hj.
Příklad 28
4-am ino-7-(2,4-C-di methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-djpyrimidin ····
Krok A: 5-deoxy-1,2-O-isopropyliden-D-xylofuranóza
Sloučeniny 1,2-O-isopropyliden-D-xylofuranóza (38,4 g, 0,2 mmol), 4-dimethylaminopyridin (5 g) a triethylamin (55,7 ml, 0,4 mol) byly rozpuštěny v dichlormethanu (300 ml). Přidán byl p-toluensulfonylchlorid (38,13 g, 0,2 mol) a reakční směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla vlita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a došlo k rozdělení dvou vstev. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem kyseliny citrónové (20%, 200 ml), vysušena nad síranem sodným a odpařena k poskytnutí pevné látky (70.0 g). Pevná látka byla rozpuštěna ve vysušeném THF (300 ml) a v průběhu 30 minut byl po částech přidán LiAIH4 (16,0 g, 0,42 mol). Směs byla míchána15 h a v průběhu 30 minut byl po kapkách přidán ethylacetát (100 ml). Poté byla směs zfiltrována přes vrstvu silikagelu. Filtrát byl zahuštěn a výsledný olej byl chromatografován na silikagelu (ethylacetát/hexan 1:4) k poskytnutí produktu ve formě pevné látky (32,5 g).
Krok B: 3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-1 -O-methyl-4-oc-D-ribofuranóza
K dichlormethanu (1 000 ml) v ledově studené vodní lázni byly přidány oxid chromový (50 g, 0,5 mol), anhydrid kyseliny octové (50 ml, 0,53 mol) a pyridin (100 ml, 1,24 mol) a směs byla míchána 15 minut.
• ·
Přidána byla 5-deoxy-1,2-0-isopropyliden-D-xylofuranóza (32 g, 0,18 mol) v dichlormethanu (200 ml) a směs byla míchána 30 minut při téže teplotě. Pak byla reakční směs naředěna ethylacetátem (1 000 ml) a zfiltrována přes vrstvu silikagelu. Filtrát byl zahuštěn k poskytnutí žlutého oleje. Olej byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (1 000 ml) a formaldehydu (37%, 200 ml). Roztok byl ochlazen na 0°C a přidán byl pevný KOH (50 g). Směs byla míchána pres noc při teplotě místnosti a poté byla extrahována ethylacetátem (6 x 200 ml). Po zahuštění byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu (ethylacetát) k poskytnutí produktu ve formě oleje (1,5 g). Olej byl rozpuštěn v
1-methyl-2-pyrrolidinonu (20 ml) a přidány byly 2,4-dichlorfenylmethylchlorid (4,0 g, 20,5 mmol) a NaH (60%, 0,8 g). Směs byla míchána přes noc a naředěna toluenem (100 mi). Poté byla směs promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml), vysušena nad síranem sodným a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu (50 ml) a přidána byla HCI v dioxanu (4 mol.l'1, 2 ml). Roztok byl míchán přes noc a odpařen. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (ethylacetát/hexan 1:4) k poskytnutí požadovaného produktu ve formě oleje (2,01 g).
Krok C: 3,5-bis-0-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2,4-c//-C-methyl-1-0-methyl-a-D-ribofuranóza
Produkt (2,0 g, 4,0 mmol) z kroku B a Dess-Martinův perjodinát (2,0 g) v dichlormethanu (30 ml) byly míchány pres noc při teplotě místnosti a poté zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl rozmělněn s ether-etherem (50 ml) a zfiltrován. Filtrát byl promyt roztokem Na2S2O3 ,5H2O (2,5 g) v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vysušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v bezvodém Et2O (20 ml) a při teplotě -78 °C po kapkách přidán k roztoku CH3MgBr v Et2O (3 mol.l'1, 10 ml). Reakční směs byla
·· ·· ponechána se ohřát na -30 °C a byla míchána 5 hodin při teplotě od -30 °C do -15 °C. Následně byla vlita do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml). Došlo k oddělení dvou vrstev a organická vrstva byla vysušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexan 1:9) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě sirupu (1,40 g).
Krok D: 4-chlor-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2,4-di-C-methyl-3-D-ribofuranosyl]-7H-pyrrolo[2,3-b]pyrimidin
Ke sloučenině z kroku C (0,70 g, 1,3 mmol) byl přidán HBr (5,7 mol.l'1 v kyselině octové, 2 ml). Výsledný roztok byl míchán 1 hodinu při teplotě místnosti, odpařen pod vakuem a společně odpařen s bezvodým toluenem (3 x 10 ml). 4-chlor-1-H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,5 g, 3,3 mmol) a práškový KOH (85%, 150 mg, 2,3 mmol) byly míchány 30 minut v 1-methyl-2-pyrrolidonu (5 ml) a směs byla společně odpařena s toluenem (10 ml). Výsledný roztok byl vlit do výše uvedeného brom-cukerného zbytku a směs byla míchána přes noc. Směs byla zředěna toluenem (50 ml), promyta vodou (3 x 50 ml) a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití soustavy ethylacetát/hexan (15:85) k získání pevné látky (270 mg).
Krok E: 4-amino-7-(2,4-C-dimethyl-p-D-ribofuranosyl)-7Hpyrrolo[2,3-ďjpyrimidin
Sloučenina z kroku D (270 mg) byla rozpuštěna v dioxanu (2 ml) a s kapalným amoniakem (20 g) byla přidána do nerezového autoklávu. Směs byla zahřívána 15hna 100 °C, pak byla ochlazena a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (ethylacetát) k získání pevné látky (200 mg). Pevná látka (150 mg) a Pd/C (10%, 150 mg) v
- 78 • · • ··· methanolu (20 ml) byly protřepávány pod vodíkovou atmosférou (206,8 kPa) po dobu 3 hodin, pak byly zfiltrovány a odpařeny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (methanol/dichlormethan 1:9) k poskytnutí požadovaného produktu ve formě pevné látky (25 mg).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 0,65 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,06 (d, 1H, 7=6,3 Hz), 4,87 (s, 1H), 5,26 (br, 1H), 5,08 (d, 1H, 7=6,3 Hz), 5,25 (t, 1H, 7=3,0 Hz), 6,17 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, 7=3,5 Hz), 6,97 (s, br, 2H), 7,54 (d, 1H, 7=3,4 Hz), 8,02 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-c/6): 518,19; 21,32; 65,38; 73,00; 79,33; 84,80; 90,66; 99,09; 102,41; 121,90; 149,58; 157,38.
LS-MS: nalezeno 295,1 (M+H+); vypočteno pro C13H18N4O4+H+:
295,1
Příklad 29
4-amino-7-(3-deoxy-3-fluor-2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7 /7-pyrrolo[2,3-d]pyri midin
Krok A: 3-deoxy-3-fluor-1 -O-methyl-5-O-toluoyl-cc-D-ribofuranóza
1,2-O-isopropyliden-D-xylofuranóza (9,0 g, 50 mmol) a p-toluoylchlorid (7,0 ml, 50 mmol) v pyridinu (50 ml) byly míchány po dobu 30 minut. Pak byla přidána voda (10 ml) a směs byla zahuštěna za i·.
- 79 sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (500 ml) a roztok byl promyt vodou (200 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Oddělily se dvě vrstvy a organická vrstva byla odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a byla přidána HCI v dioxanu (4 mol.l'1, 10 ml). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a pak byla odpařena za sníženého tlaku. Výsledný olej byl podroben chromatogragii na silikagelu (ethylacetát/hexan 1:1) k poskytnutí oleje (10,1 g). Tento olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) a přidán byl diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) (5,7 ml). Směs byla míchána přes noc a poté byla vlita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Směs byla extrahována toluenem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly zahuštěny. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexan 15:85) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě oleje (1,50 g).
Krok B: 3-deoxy-3-fluor-2-C-methyl-1 -O-methyl-5-O-toluoyla-D-ribofuranóza
Produkt z kroku A (1,0 g, 3,5 mmol) a Dess-Martinův periodinan (2,5 g) v dichlormethanu (20 ml) byly míchány přes noc při teplotě místnosti a poté byly zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl rozmělněn s diethyletherem (50 ml) a zfiltrován. Filtrát byl promyt roztokem Na2S2O3 . 5H2O (12,5 g) v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vysušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v bezvodém THF (50 ml). Při -78 °C byly přidány chlorid titaničitý (3 ml) a bromid methylhořečnatý v ethyletheru (3 mol.l'1, 10 ml) a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě od -50 °C do -30 °C. Pak byla směs vlita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a zfiltrována přes vrstvu celitu. Filtrát byl extrahován toluenem (100 ml) a odpařen. Zbytek byl • ·
- 80 ··· • · • · • · ·· ·· podroben chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexan 15:85) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě oleje (150 mg).
Krok C: 4-amino-7-(3-deoxy-3-fluor-2-C-methyl-3-D-ribofuranosy l)-7/7-pyrrolo[2,3-b]pyrimidin
Produkt z kroku B (150 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v HBr (30%) v kyselině octové (2 ml). Po jedné hodině byla směs odpařena za sníženého tlaku a společně odpařena s toluenem (10 ml). 4-chlor-1 H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,5 g, 3,3 mmol) a práškový KOH (85%, 150 mg, 2,3 mmol) byly 30 minut míchány v DMF (3 ml) a směs byla společně odpařena s toluenem (2 ml). Výsledný roztok byl vlit do roztoku výše uvedené brom-cukerné částice a směs byla míchána přes noc. Pak byla naředěna toluenem (50 ml), promyta vodou (3 x 50 ml) a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexan 15:85) k poskytnutí oleje (60 mg). Tento olej byl rozpuštěn v dioxanu (2 ml) a s tekutým amoniakem (20 g) byl přidán do nerezového autoklávu. Směs byla zahřívána 18 hodin na 85 °C,.pak byla ochlazena a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na - silikagelu (methanol/dichlormethan 1:9) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě pevné látky (29 mg).
1H NMR (DMSO-c/6): δ 0,81 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 5,09 (dd, 1H, J=53,2, 7,8 Hz), 5,26 (br, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,15 (d, 1H, J=2,9 Hz), 6,59 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,02 (s, br, 2H), 7,39 (d, 1H, J=3,4 Hz), 8,06 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-c/6): δ 19,40; 59,56; 77,24; 79,29; 90,15; 91,92; 99,88; 102,39; 121,17; 149,80; 151,77; 157,47.
19F NMR (DMSO-c/6): δ 14,66 (m).
LS-MS: nalezeno 283,1 (M+H+); vypočteno pro C12H15FN4O3+H+:
283,1.
·· ····
Příklad 30
4-amino-7-(2-C,2-O-dimethyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrro-
Krok A: 4-chlor-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C,2-O-dimethyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
K předem ochlazenému (0 °C) roztoku sloučeniny z Příkladu 2, kroku D (618 mg, 1,0 mmol) v THF (8 ml) byl přidán methyljodid (709 mg, 5,0 mmol) a NaH (60% v minerálním oleji) (44 mg, 1,1 mmol). Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla vlita do míchané směsi nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a dichlormethanu (50 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (50 ml), vysušena nad síranem horečnatým a odpařena pod vakuem. Výsledný surový produkt byl čištěn na silikagelu za použití soustavy ethylacetát/hexan jako eluentu. Podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu (735 mg) ve formě bezbarvé pěny.
Krok B: 4-amino-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlorfenylmethyl)-2-C,2-0-dimethyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Ke sloučenině z kroku A (735 mg, 1,16 mmol) byl přidán methanolový roztok amoniaku (nasycený při 0 °C) (20 ml). Směs byla ·· ···· zahřívána přes noc v nerezovém autoklávu při 80 °C, pak byla ochlazena a odpařena pod vakuem. Surová směs byla čištěna na silikagelu za použití soustavy ethylacetát/hexan jako eluentu. Podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu (504 mg) ve formě bezbarvé pěny.
Krok C: 4-amino-7-(2-C,'2-O-di-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidi n
Směs produktu z kroku C (64 mg, 0,1 mmol), methanolu (5 ml), triethylaminu (0,2 ml) a 10% Pd/C (61 mg) byla při teplotě místnosti hydrogenována přes noc v Parrově hydrogenátoru při tlaku 344,7 kPa. Směs pak byla zfiltrována přes vrstvu celitu, odpařena pod vakuem a zfiltrována přes vrstvu silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu jako eluentu. Požadovaný produkt byl shromážděn a odpařen pod vakuem. Sloučenina byla opětně rozpuštěna v methanolu (10 ml) a přidáno bylo Pd/C (61 mg). Směs byla dva týdny hydrogenována v Parrově hydrogenátoru při.teplotě místnosti a tlaku
379,2 kPa. Pak byla směs zfiltrována přes vrstvu celitu, odpařena pod vakuem a čištěna na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako eluentu. Podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu (110 mg) ve formě bezbarvé pěny.
Ή NMR (DMSO-c/6): δ 0.68 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,55-3,99 (překrývající se m, 4H), 4,92 (d, 1H), 5,07 (t, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,00 (s, br, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).
LS-MS: nalezeno 293,1 (M + H+); vypočteno pro C12H16N4O4+H+: 293,12.
Příklad 31
4-methylamino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Sloučenina z Příkladu 2, kroku E (200 mg, 0,67 mmol) byla přidána do methylaminu (5 ml, kondenzován v malém nerezovém autoklávu) a zahřívána 48 hodin na 85 °C, poté byla ochlazena a odpařena pod vakuem. Surová směs byla čištěna na silikagelu za použití ethanolu jako eluentu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny, která byla oddělena po ovlivnění prostřednictvímní acetonitrilu ve formě amorfní pevné látky. Tato amorfní pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována k poskytnutí bezbarvého prášku (144 mg).
1H NMR (DMSO-c/6): δ 0.63 (s, 3H, CH3), 3,32 (s, 3H, N CH3), 3,58-3,67 (m, 1H, H-5j, 3,79-3,39 (m, 3H, H-5, H-4', H-3j, 5,03 (s, 1H, 2'-OH), 5,04-5,11 (1H, 3’-OH, 1H, 5'-OH), 6,14 (s, 1H, H-T), 6,58 (d, 1H, V3,6 Hz, H-5), 7,46 (d, 1H, H-6), 7,70 (br s, 1H, NH), 8,14 (s, 1H, H-2).
LS-MS: nalezeno 295,1 (M+H+); vypočteno pro C13H18N4O4+H+:
294,3.
Příklad 32
4-dimethylamino-7-(2-C-methyí-3-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-cf]pyrimidin
Sloučenina z Příkladu 2, kroku E (200 mg, 0,67 mmol) byla přidána do dimethylaminu (5 ml, kondenzován v malém nerezovém autoklávu) a zahřívána 48 hodin na 85 °C, poté byla ochlazena a •odpařena pod vakuem. Surová směs byla čištěna na silikagelu za použití ethanolu jako eluentu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny, která byla oddělena po ovlivnění prostřednictvímní acetonitrilu ve formě amorfní pevné látky. Tato amorfní pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována k poskytnutí bezbarvého prášku (164 mg).
Ή NMR (DMSO-c/6): δ 0.64 (s, 3H, CH3), 3,29 (s, 3H, N CH3), 3,32 (s, 3H, N CH3), 3,60-3,66 (m, 1H, H-5'), 3,77-3,97 (m, 3H, H-5, H-4', H-3'), 5,04 (s, 1H, 2'-OH), 5,06-5,11 (1H, 3'-OH, 1H, 5'-OH), 6,21 (s, 1H, H-1'), 6,69 (d, 1H, J5,6=3,6 Hz, H-5), 7,55 (d, 1H, H-6), 8,13 (s, 1H, H-2).
LS-MS: nalezeno 309,3(M+H+); vypočteno pro C14H20N4O4+H+: 308,33.
Příklad 33
4-cyklopropylamino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Sloučenina z Příkladu 2, kroku E (200 mg, 0,67 mmol) byla přidána do cyklopropylaminu (5 ml, kondenzován v malém nerezovém autoklávu) a zahřívána 48 hodin na 85 °C, poté byla ochlazena a odpařena pod vakuem. Surová směs byla čištěna na silikagelu za použití’ ethanolu jako eluentu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny, která byla oddělena po ovlivnění prostřednictvímní MěCN ve formě amorfní pevné látky. Tato amorfní pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována k poskytnutí bezbarvého prášku (148 mg).
Ή NMR (DMSO-c/6): δ 0,51-0,58 (m, 2H), 0,64 (s, 3H, CH3), 0,74-0,76 (m, 2H), 3,62-3,67 (m, 1H, H-5'), 3,79-3,82 (m, 3H, H-5), 3,92-3,96 (m, H-4', H-3'), 5,03 (s, 1H, 2'-OH), 5,05-5,10 (1H, 3'-OH, 1H, 5'-OH), 6,15 (s, 1H, H-1'), 7,48 (d, 1H, JS6=3,6 Hz, H-5), 7,59 (d, 1H, H-6), 8,13 (s, 1H, H-2).
LS-MS: nalezeno 321,1(M+H+); vypočteno pro C15H20N4O4+H+:
320,3.
Příklad 34
4-amino-7-(2-C-methyl-p-D-xylofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-cř]py ri m i d i n
Krok A: 7-[2,5-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-3-D-ribofuranosyl]-4[(4-methoxyfenyl)difenylmethyl]-7H-pyrro1o[2,3-cf]pyrÍmidin a
7-[3,5-bis-O-(tert-butyldi-methylsilyl)-3-D-ribofuranosyl]-4[(4-methoxyfenyl)difenylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
K roztoku směsi sloučenin z kroku A Příkladů 26 a 27 (0,32 g, 0,65 mmol) v bezvodém pyridinu (6 ml) byl přidán monomethoxytritylchlorid (0,30 g, 0,98 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Pak byla směs zahuštěna a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (70 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a solným roztokem, vysušena nad síranem sodným a zahuštěna. Zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu za použití 5-13% ethylacetátu v hexanech jako eluentu. Příslušné podíly byly spojeny a zahuštěny k získání 2',5'-bis-O-(řerř-butyldimethylsilyI)em a 3',5'-bis-0-(řerř-butyldimethylsilyl)em chráněných nukleosidů, v obou případech ve formě bezbarvé pěny (343 mg a 84 mg).
Krok B: 7-[2,5-bis-0-(řerř-butyldimethylsilyl)-p-D-eryf/?ro-pentofuranóz-3-ulosyl]-4-[(4-methoxyfenyl)difenylmethyl]amino-7/-/-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
K dobře míchané suspenzi oxidu chromového (91 mg, 0,91 mmol) v dichlormethanu (4 ml) byl při 0 °C přidán pyridin (147 μΙ, 1,82 mmol) a poté anhydrid kyseliny octové (86 μΙ, 0,91 mmol). Směs byla míchána 30
- 87 minut při teplotě místnosti. Poté byl přidán 2',5'-bis-O-(řerř-butyldimethylsilyl)em chráněný nukleosid z kroku A (343 mg, 0,45 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak byla vlita do ledově studeného ethylacetátu (10 ml) a zfiltrována přes krátký sloupec silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu. Filtrát byl odpařen a získaný zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu za použití hexanů a soustavy hexany/ethylacetát (7:1) jako eluentu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (180 mg).
Krok C: 7-[2,5-bis-O-(řerř-butyldimethylsilyl)-3-C-methyl-p-D-ribofuranosyl]-4-[(4-methoxyfenyl)dífenylmethyl]amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin a 7-[2,5-bis-O-(řerř-butyldimethylsilyl)-3-C-methyl-p-D-xylofuranosyl]-4-[(4-methoxyfenyl)difenylmethyl]amino-7/-/-pyrrolo[2,3-cř]pyrimidin
Ke směsi CH3MgBr (3,0 mol.l'1 roztok v etheru; 0,17 ml, 0,5 mmol) v bezvodých hexanech (1,5 ml) byl při teplotě místnosti po kapkách přidán roztok sloučeniny z kroku B (78 mg, 0,1 mmol) v bezvodých hexanech (0,5 ml). Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakční směs vlita do ledově studené vody (10 ml), naředěna ethylacetátem (20 ml) a zfiltrována přes vrstvu celitu, který pak byl důkladně promyt ethylacetátem. Došlo k oddělení vrstev a organická vrstva byla promyta solným roztokem, vysušena nad síranem sodným a zahuštěna. Získaný zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu za použití 8-25% ethylacetátu v hexanech jako eluentu k poskytnutí 3-C-methylxylo-isomeru (60 mg) a 3-C-methylribo-isomeru (20 mg).
Krok D: 4-amino-7-(3-C-methyl-3-D-xylofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-cf]pyrimidin
K ledově chladnému roztoku 3-C-methylxylo-isomeru z kroku C (60 mg, 0,08 mmol) v THF (2 ml) byl přidán TBAF (1 mol.1-1 roztok v THF;
0,32 ml, 0,32 mmol). Reakční směs byla míchána 5 hodin při teplotě místnosti, naředěna dichlormethanem (50 ml), promyta vodou (3 x 15 ml), vysušena a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v dioxanu (0,3 ml) a přidána byla 80% kyselina octová (3 ml). Reakční směs byla míchána 1 den při teplotě místnosti a poté odpařena. Zbytek byl společně odpařen s dioxanem, převeden do vody (50 mi) a promyt dichlormethanem (2 x 10 ml). Vodná vrstva byla zahuštěna a pak lyofilizována. Získaný zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu za použití soustavy dichlormethan/methanol (20:1 a 10:1) jako eluentu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny po lyofilizaci ve formě bílé chmýřovité sloučeniny (10 mg).
Ή NMR (CD3CN): 5 1,28 (s, 3H, CH3), 3,56 (br s, 1H, OH), 3,78 (m, 3H, H-4', H-5', H-5), 4,10 (br s, 1H, OH), 4,44 (d, 1H, J2.,.=3,9 Hz, H-2'), 5,58 (d, 1H, H-1'), 5,85 (br s, 2H, NH2), 6,15 (br s, 1H, OH), 6,48 (d, 1H, H-6), 8,11 (s, 1 Η, H-2).
ES-MS: 281 [MH]+.
Příklad 35
4-amino-7-(3-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
K získání v nadpisu uvedené sloučeniny (4 mg) byl ribo-isomer (20 mg) z Příkladu 32, Kroku C, zbaven ochranné skupiny za použití postupu, popsaného v Příkladu 32, Kroku D.
• ·
4444
- 89 • · • 4 • 444
4 ' ·· 1H NMR (CD3CN): 5 1,43 (s, 3H, CH3), 3,28 (br s, 1H, OH), 3,58 (m, 2H, H-5', H-5), 3,99 (m, 1H, H-4'), 4,10 (br s, 1H, OH), 4,62 (d, 1H, 3,.=8,1 Hz, H-2'), 5,69 (d, 1H, H-1'), 5,88 (br s, 3H, OH, NH2), 6,45 (br s, 1H, OH), 6,51 (d, 1 H, 36=3,7 Hz, H-5), 7,19 (d, 1H, H-6), 8,12 (s, 1H, H-2).
ES-MS: 281 [MH]+.
Příklad 36
2,4-diamino-7-(2-C-methy!-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs produktu z Příkladu 4, Kroku B (24 mg) ve vodném roztoku amoniaku (30%, 10 ml) byla v nerezovém autoklávu přes noc zahřívána na teplotu 100 °C, poté byla ochlazena a odpařena. Získaný zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu za použití soustavy methylchlorid/methanol (10:1 a 5:1) jako eluentu k získání v nadpisu uvedené sloučeniny (15 mg).
1H NMR (DMSO-c/6): δ 0.68 (s, 3H, CH3), 3,48-3,58 (m, 1H, H-5'), 3,68-3,73 (m, 2H, H-5, H-4'), 3,84 (m, 1H, H-3'), 4,72 (s, 1H, 2'-OH), 4,97-5,03 (m, 2H, 3'-OH, 5'-OH), 5,45 (br s, 2H, NH2), 6,00 (s, 1H, H-1'), 6,28 (d, 1H, J=3,7 Hz, H-5), 6,44 (br s, 1H, NH2), 6,92 (d, 1H, J=3,7 Hz, H-6).
ES-MS: 294,1 (M-H+).
Příklad 37
4-amino-2-fluor-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrro-
K roztoku HF/pyridinu (70%, 2 ml), naředěnému pyridinem (1 ml) při -30 °C, byla přidána sloučenina z Příkladu 36 (60 mg, 0,2 mmol) v 0,5 ml pyridinu a následně tert-butyInitrit (36 μΙ, 0,3 mmol). Míchání pokračovalo 5 minut při -25 °C a poté byl roztok vlit do ledově studené vody (5 ml), neutralizován 2 mol.l'1 vodným roztokem NaOH a odpařen do sucha. Získaný zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu za použití soustavy dichlormethan/methanol (20:1 a 10:1) jako eluentu k získání v nadpisu uvedené sloučeniny.
Příklad 38
4-amino-5-fluor-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-cřjpyrimidin
HO
O.
HÓ OH
Krok A: 4-acetylamino-7-(2,3,5-tri-O-acetyl-2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
K roztoku sloučeniny z Příkladu 2, Kroku F (280 mg, 1,00 mmol) v pyridinu byl přidán anhydrid kyseliny octové (613 mg, 6,0 mmol). Výsledný roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti, odpařen pod vakuem a výsledná surová směs byla čištěna na silikagelu za použití soustavy acetát/hexan jako eluentu. Podíly, obsahující požadovaný produkt, byla spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu.
Krok B: 4-acetylamino-5-brom-7-(2,3,5-tri-0-acetyl-2-C-methyl-p-Dribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidin
K předem vychlazenému (0 °C) roztoku sloučeniny z Kroku A (460 mg, 1,00 mmol) v DMF byl přidán N-bromsukcinimid (178 mg, 1,0 mmol) v DMF. Výsledný roztok byl míchán 30 minut při 0 °C a poté dalších 30 minut při teplotě místnosti. Reakce byla zastavena přídavkem methanolu a reakční směs byla odpařena pod vakuem, výsledná surová směs byla čištěna na silikagelu za použití soustavy ethylacetát/hexan jako eluentu.
v
Podíly, obsahující požadovaný produkt, byla spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu.
Krok C: 4-acetylamino-5-fluor-7-(2,3,5-tri-O-acetyl-2-C-methyl-3-Dribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
K předem vychlazenému (0 °C) roztoku sloučeniny z Kroku B (529 mg, 1,00 mmol) v THF bylo přidáno butyllithium (2 mol.l'1 v hexanech) (0,5 ml, 1,00 mmol). Výsledný roztok byl míchán 30 minut při -78 °C a reakce byla zastavena N-fluorbenzensulfonimidem (315 mg, 1,00 mmol) v THF. Výsledný roztok byl ponechán velmi pomalu přejít na teplotu
místnosti a poté byl vlit do míchané směsi nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a dichlormethanu. Organická fáze byla odpařena pod vakuem a přes noc ovlivňována při 55°C v uzavřeném zásobníku hydroxidem amonným. Výsledná surová směs byla čištěna na silikagelu za použití soustavy dichlormethan/methanol jako eluentu. Frakce s obsahem požadovaného produktu byly spojeny a odpařeny pod vakuem k poskytnutí požadovaného produktu.
BIOLOGICKÁ STANOVENÍ
Dále jsou popsána stanovení, používaná k měření inhibice NS5B polymerázy HCV a replikace HCV.
Účinnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako inhibitorů NS5B RNA-dependentní RNA-polymerázy (RdRp) HCV byla měřena v následujícím stanovení.
A. Stanovení inhibice NS5B polymerázy HCV:
Toto stanovení bylo použito k měření schopnosti nukleosidových derivátů podle předkládaného vynálezu inhibovat enzymovou aktivitu RNA-dependentní RNA-polymerázy (NS5B) viru hepatitidy C (HCV) na templátu heteromerní RNA.
Postup:
Poměry pufru pro stanovení: (50 μΙ -celkem/reakci) mmol.I'1 Tris, pH 7,5 μΠΊοΙ.Ι’1 EDTA mmol.l'1 DTT (dithiothreitol)· mmol.l’1 MgCI2 mmol.l’1 KCI
0,4 U/μΙ RNAsin (Promega, zásobní je 40 jednotek/μΙ)
0,75 pg t500 (500-nt RNA, vytvořená za použití T7 runoff transkripce sekvence z oblasti NS2/3 genomu hepatitidy C)
1,6 pg čištěné NSB5 hepatitidy C (vytvořené s 21 aminokyselinami C-koncově zkrácenými) pmol.l'1 ATP, CTP, UTP, GTP (směs nukleosidtrifosfátů) [ct-32P]-GTP nebo [ot-33P]-GTP
Sloučeniny byly testovány při různých koncentracích až do konečné koncentrace 100 pmol.l'1.
Připraven byl příslušný objem reakčního pufru, zahrnujícího enzym a templát t500. Nukleosidové deriváty podle předkládaného vynálezu byly pipetovány do jamek mikrotitrační destičky o 96 jamkách. Připravena byla také směs nukleosidtrifosfátů (NTP) včetně radioaktivně označeného GTP a napipetována do jamek mikrotitrační destičky o 96 jamkách. Reakce byla zahájena přidáním enzymově templátového reakčního roztoku a ponechána probíhat 1 až 2 hodiny při teplotě místnosti.
Tato reakce byla zastavena přídavkem 20 pl 0,5 mol.l'1 roztoku EDTA o pH 8,0. Zahrnuty byly také srovnávací slepé reakce, u nichž byl ukončovací roztok přidán ke směsi NTP před přídavkem reakčního pufru.
μΙ reakční směsi bylo po ukončení reakce naneseno na filtrové kotouče DE81 (Whatman) a ponecháno uschnout po dobu 30 minut. Filtry byly promyty 0,3 mol.l'1 roztokem mravenčanu amonného o pH 8 (150 ml/promytí až do té doby, než počet impulzů za minutu, tj. cpm, nebyl v objemu 1 ml promývacího roztoku menší než 100; obvykle 6 promytí). Filtry byly odečítány v 5 ml scintilační tekutiny za použití scintilačního počítače.
- 94 Procento inhibice bylo počítáno podle následující rovnice: procento inhibice = [1-(cpm v testované reakci - cpm ve slepé reakci)/cpm v kontrolní reakci - cpm ve slepé reakci)] x 100
Reprezentativní sloučeniny, testované ve stanovení NS5B polymerázy HCV, vykazovaly menší než 100 mikromolární IC50.
B. Stanovení inhibice RNA replikace u HCV
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly také hodnoceny vzhledem ke schopnosti ovlivnit replikaci RNA viru hepatitidy C v kultivovaných jaterních buňkách (HuH-7), obsahujících subgenomový HCV replikon. Podrobnosti tohoto stanovení jsou popsány níže. Toto replikonové stanovení je modifikací postupu, popsaného V. Lohmannem, F. Kornerem, J. O. Kochem, U. Herianem, L. Theilmannem, a R. Bartenschlagerem: Replication of a Sub-genomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line, Science 285, 110, 1999.
Postup:
Stanovením prováděným in šitu bylo plotnové stanovení Ribonuclease protection, Scintilation Proximity based-plate assay, (SPA). 10 000 až 40 000 buněk bylo pěstováno v 100 až 200 μΙ média obsahujícího 0,8 mg/ml G418 v destičkách Cytostar o 96 jamkách (Amersham). Testované sloučeniny byly k buňkám přidávány v různých koncentracích až do 100 pmol.l'1 v 1% DMSO (dimethylsulfoxidu) v čase 0 až 18 hodin a poté byly kultivovány 24 až 96 hodin. Buňky byly fixovány (20 minut, 10% formaldehyd), permeabilizovány (20 minut, 0,25% Triton X-100/fosfátem pufrovaný fyziologický roztok, tj. PBS) a hybridizovány (přes noc, 50 °C) s jednovláknovou 33P RNA-sondou komplementární k (+) vláknu NS5B (nebo jiným genům obsaženým v RNA virovém genomu). Poté byly buňky promyty, ovlivněny RNAázou
promyty, zahřátý na 65 °C a počítány v zařízení Top-Count. Inhibice replikace byla odečítána jako snížení impulzů za minutu (cpm).
Lidské jaterní buňky HuH-7, které byly zvoleny tak, aby obsahovaly subgenomický replikon, nesou cytoplasmatickou RNA sestávající z oblasti, regionu HCV, u kterého nedochází k 5' translaci (NTR, 5' non-translated region HCV) neomycinem volitelného markéru, EMCV IRES (internal ribosome entry site, vnitřní místo pro vstup ribosomu) a nestrukturní proteiny NS3 až NS5B viru hepatitidy C, po nichž následuje 3' NTR.
Reprezentativní sloučeniny, testované ve stanovení replikace, vykázaly menší než 100 mikromolární ECS0.
Nukleosidové deriváty podle předkládaného vynálezu byly rovněž hodnoceny vzhledem k buněčné toxicitě a protivirové specifičnosti ve stanoveních popsaných níže.
C. Protistanovení (Counterscreens)
Schopnost nukleosidových derivátů podle předkládaného vynálezu inhibovat lidské DNA-polymerázy byla měřena v následujících stanoveních.
a, inhibice lidské DNA-polymerázy alfa a beta:
Reakční podmínky: reakční objem = 50 μΙ
Složky reakčního pufru: 200 mmol.l'1 Tris-HCl, pH 7,5
200 μg/ml hovězí sérový albumin 100 mmol.l'1 KCI
mmol.l'1 β-merkaptoethanol 10 mmol.l'1 MgCI2 1,6 umol.PdA, dG, dC, dTTP a-33P-dATP
Enzym a templát: 0,05 mg/ml DNA templátu s chybějícími úseky z rybího spermatu
0,01 U/μΙ DNA-polymerázy alfa nebo beta • Příprava DNA templátu s chybějícími úseky z rybího spermatu:
μΙ 1 moi.l'1 roztoku MgCI2 se přidá k 500 μΙ aktivované DNA z rybího spermatu (USB 70076);
směs se zahřeje na 37 °C a přidá se 30 μ| exonukleázy III, 65 U/μΙ (Gibco BRL 18013-011);
inkubuje se 5 minut při 37 °C;
reakce se ukončí zahříváním na 65 °C po dobu 10 minut; alikvotní podíly o objemu 50 až 100 μΙ se nanesou na chromatografické sloupce Bio-spin 6 (Bio-Rad 732-6002), ekvilibrované 20 mmol.l'1 Tris-HCI o pH 7,5;
eluují se odstředěním při 1 000 x g po dobu 4 minut;
eluát se shromáždí a ke stanovení koncentrace se měří jeho absorbance při 260 nm.
i
Templáty DNA byly naředěny do příslušného objemu pomocí 20 ’ mmol.l1 Tris-HCI o pH 7,5 a enzym byl naředěn do příslušného objemu pomocí 20 mmol.l'1 Tris-HCI s obsahem 2 mmol.l'1 β-merkaptoethanolu a 100 mmol.l'1 KCI. Templát a enzym byly pipetovány do mikrocentrifugačních zkumanek nebo do jamek 96-jamkové destičky. Slepé reakce bez přítomnosti enzymu a kontrolní reakce bez přítomnosti testované sloučeniny byly rovněž připraveny za použití pufru pro
A·· ···· • ··· • · «
- 97 naředění enzymu, respektive rozpouštědla testované sloučeniny. Reakce byla zahájena reakčním pufrem se sloučeninami, uvedenými výše. Tato reakce byla inkubována 1 hodinu při 37 °C. Poté byla zastavena přídavkem 20 μΙ 0,5 mol.l'1 roztoku EDTA. 50 μΙ zastavené reakce bylo naneseno na filtrační kotouče Whatman DE81 a vysušeno vzduchem. Filtrační kotouče byly opakovaně promývány 150 ml 0,3 mol.l·1 roztoku mravenčanu amonného o pH 8 do té doby, dokud v 1 ml promývacího roztoku nebylo méně než 100 cpm. Poté byly kotouče dvojnásobně promyty 150 ml absolutního ethanolu a jednou 150 ml bezvodého etheru, vysušeny a odečteny v 5 ml scintilační tekutiny.
Procento inhibice bylo počítáno podle následující rovnice: procento inhibice = [1-(cpm v testované reakci - cpm ve slepé reakci)/cpm v kontrolní reakci - cpm ve slepé reakci)] x 100
b. inhibice lidské DNA-polymerázy gamma:
Schopnost inhibice lidské DNA-polymerázy gamma byla měřena v reakcích, které zahrnovaly 0,5 ng/μΙ enzymu; 10 mmol.l'1 dATP, dGTP, dCTP a TTP; 2 pCi/reakci [cc-33P]-dATP a 0,4 pg/μΙ aktivované rybí spermatické DNA (získané od US Biochemical) v pufru, obsahujícím 20 mmol.l'1 Tris o pH 8, 2 mmol.l'1 β-merkaptoethanolu, 50 mmol.l'1 KCI, 10 mmol.l'1 MgCI2 a 0,1 pg/μΙ hovězího sérového albuminu. Reakce byly ponechány probíhat 1 hodinu při 37 °C a byly ukončeny přídavkem 0,5 mol.l'1 EDTA do konečné koncentrace 142 mmol.l'1. Tvorba produktu byla kvantifikována aniontově výměnnou vazbou na filtr a scintilačním měřením. Sloučeniny byly testovány až do koncentrace 50 pmol.l'1.
Procento inhibice bylo počítáno podle následující rovnice: procento inhibice = [1-(cpm v testované reakci - cpm ve slepé reakci)/cpm v kontrolní reakci - cpm ve slepé reakci)] x 100
Schopnost nukleosidových derivátů podle předkládaného vynálezu inhibovat infekčnost HIV a rozšiřování HIV byla měřena v následujících stanoveních.
c. Stanovení infekčnosti HIV
Stanovení probíhala s variantou buněk HeLa Magi, exprimující jak CXCR4, tak i CCR5, zvolenou pro nízké pozadí β-galaktosidázové (β-gal) exprese. Buňky byly infikovány 48 hodin a produkce β-gai integrovaným HIV-1 LTR promotorem byla kvantifikována za pomoci chemiluminiscentního substrátu (Gaiactolight Plus, Tropix, Bedford, MA). Inhibitory byly titrovány (duplicitně) v dvojnásobných sériových náředěních, počínajících koncentrací 100 pmol.l'1; procentní inhibice při každé koncentraci byla počítána ve vztahu ke kontrolní infekci.
d. Inhibice rozšiřování HIV
Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu inhibovat rozšiřování viru lidské imunodeficience (HIV) byla měřena metodou popsanou v patentu US č. 5 413 999 (9. 5. 1995) a J. P. Vaccou se * spoluautory v Proč. Nati. Acad. Sci. 91, 4096-4100, 1994, což je zde začleněno ve své úplnosti jako odkaz.
Nukleosidové deriváty podle předkládaného vynálezu byly také i
hodnoceny vzhledem ke své cytotoxicitě vůči kultivovaným jaterním » buňkám HuH-7, obsahujícím subgenomický replikon HCV, ve stanovení využívajícím buňky MTS, jak je popsáno ve stanovení uvedeném níže.
Buněčná linie HuH-7 je popsána H. Nakabayashím a spoluautory v Cancer Res. 42. 3858, 1982.
e. Stanovení cytotoxicity
- 99 ·· ·· > · · » · · · · ·« «···
Buněčné kultury byly připraveny ve vhodných médiích v koncentracích přibližně 1,5 x 105 buněk/ml pro suspenzní kultury inkubované 3 dny a 5,0 x 104 buněk/ml pro adherentní kultury, inkubované rovněž 3 dny. 99 μΙ buněčné kultury bylo převedeno do jamek destičky pro tkáňovou kultivaci o 96 jamkách a přidán byl 1 μΙ stonásobné konečné koncentrace testované sloučeniny v DMSO. Destičky byly inkubovány určené časové období při 37 °C a v přítomnosti 5% CO2. Po uplynutí doby inkubace bylo přidáno 20 μΙ reakčního činidla CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay reagent, MTS (Promega) do každé jamky a destičky byly inkubovány při 37 °C po další časové období až do 3 hodin a za přítomnosti 5% CO2.
Poté byly destičky protřepány k promíchání každé jamky a při vlnové délce 490 nm byla odečítána absorbance v zařízení pro odečet destiček. Standardní křivka buněk v suspenzní kultuře byla stanovena se známým počtem buněk těsně před přidáním reakčního činidla MTS. Metabolicky aktivní buňky redukují MTS na formazan. Formazan absorbuje při vlnové délce 490 nm. Absorbance při 490 nm v přítomnosti sloučeniny podle vynálezu byla srovnána s absorbancí buněk bez přídavku jakékoliv sloučeniny. Odkaz: A. H. Cory se spoluautory, Use of an aqueous soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth assays in cuiture, Cancer Commun 3, 207, 1991.
Následující stanovení byla prováděna ke stanovení aktivity sloučeniny podle předkládaného vynálezu vůči jiným RNA-dependentním RNA-virům.
a. Stanovení protivirové aktivity sloučenin in vitro vůči rhinoviru (stanovení inhibice cytopatického účinku).
·· ·· · ·· 44 4444 ··· ·· · 4 ·· 4 • · 444 · 4 4 4 4 4
- 100 Podmínky stanovení jsou popsány v článku Sidwella a Huffmana Use of disposable microtissue culture plates for antiviral and interferon induction studies, Appl. Microbiol. 22, 797-801, 1971.
Viry:
Použit byl rhinovirus typu 2 (RV-2) kmene HGP, spolu s buňkami KB a mediem (0,1% NaHCO3 bez přídavku antibiotik), jak je uvedeno v práci Sidwella a Huffmana. Virus, získaný z ATCC (Americké sbírky typů kultur, American type Culture Collection v Rockvillu, MD), pocházel z výtěru z krku dospělého muže s mírným akutním horečnatým onemocněním horních cest dýchacích.
Rhinovirus typu 9 (RV-9), kmene 211 a rhinovirus typu 14 (RV-14), kmene Tow, byly rovněž získány z ATCC v Rockvillu. RV-9 pocházel z výplachu z krku a RV-14 pocházel z výtěru z krku mladého dospělého člověka s onemocněním horních cest dýchacích. Oba tyto viry byly použity u buněk HeLa Ohio-1 (Dr. Fred Hayden, Univ. of VA), což byly lidské rakovinné buňky poševního epiteliálu. Jako růstové médium bylo použito MEM (Eaglovo minimální esenciální médium) s přídavkem 5% fetálního hovězího séra (FBS) a 0,1% NaHCO3.
Mediem protivirového testu bylo u všech tří typů viru MEM s přídavkem 5% FBS, 0,1% NaHCO3, 50 μς gentamicinu/ml a 10 mmol.l'1 MgCI2.
Nejvyšší koncentrací, použitou v testování sloučenin podle předkládaného vynálezu, bylo 2 000 μg/ml. Virus byl na destičku přidán přibližně 5 minut po testované sloučenině. Současně probíhaly vlastní kontroly. Destičky byly inkubovány při 37 °C ve zvlhčovaném vzduchu za přítomnosti 5 % CO2 . Cytotoxicita byla u kontrolních buněk sledována mikroskopicky, s ohledem na morfologické změny. Regresní analýza
101 -
údajů o cytopatickém účinku (CPE údajů), týkajících se viru a kontrolních údajů, týkajících se toxicity, poskytla ED50 (50% účinnou dávku) a CC50 (50% cytotoxickou koncentraci). Index selektivity (SI) byl počítán podle vzorce:
SI = CC50/ED50
b. Stanovení antivirové aktivity sloučenin in vitro vůči Dengue viru,
Banzi viru a viru žluté horečky (stanovení inhibice CPE).
Podrobnosti stanovení jsou poskytnuty v Sidwellově a Huffmanově odkazu, viz výše.
Viry:
Virus Dengue typu 2, kmen New Quinea, byl získán z Centra pro kontrolu nemocí (Center for Disease Control). Dvě linie ledvinných buněk opic afrického kočkodana byly použity ke kultivaci viru (Věro) a k provedení protivirového testování (MA-104). Virus žluté zimnice, kmen 17D, připravený z infikovaného myšího mozku a virus Banzi, kmen H 336, izolovaný ze séra horečnatého chlapce z Jižní Afriky, byly oba získány z ATCC. Buňky Věro byly použity s oběma těmito viry a pro stanovení.
Buňky a média:
Buňky MA-104 (Bio Whittaker, lne., Walkersville, MD) a buňky Věro (ATCC) byly použity v Médiu 199 s 5% FBS a 0,1% NaHCO3 bez přídavku antibiotik.
Médiem pro stanovení virů Dengue, žluté zimnice a Banzi bylo MEM s 2% FBS, 0,18% NaHCO3 a 50 gg gentamicinu/ml.
Testování antivirového působení sloučenin podle předkládaného vynálezu bylo prováděno podle odkazu za práci Sidwella a Huffmana a
- 102 podobně jako v případu protivirového působení vůči rhinoviru. Odpovídající odečty cytopatického účinku (CPE, cytopathic effect) byly u každého z uvedených virů získány po 5 až 6 dnech.
c. Stanovení antivirové aktivity sloučenin in vitro vůči viru West
Nile (stanovení inhibice CPE).
Podrobnosti stanovení jsou poskytnuty v odkazu na práci Sidwella a Huffmana, viz výše. Virus West Nile, izolát New York, získaný z vraního mozku, byl získán z Centra pro kontrolu chorob. Buňky Věro byly pěstovány a použity tak, jak bylo popsáno výše. Testovacím médiem bylo MEM s 1% FBS, 0,1% NaHC03 a 50 pg gentamicinu/ml.
Testování antivirového působení sloučenin podle předkládaného vynálezu bylo prováděno podle odkazu za práci Sidwella a Huffmana a podobně jako . v případu protivirového působení vůči rhinoviru. Odpovídající odečty cytopatického účinku (CPE, cytopathic effect) byly získány po 5 až 6 dnech.
d. Stanovení antivirové aktivity sloučenin in vitro vůči rhinoviru, viru žluté zimnice, viruDengue, viru Banzi a viru West Nile (stanovení absorbce neutrální červeně).
Po provedení stanovení inhibice CPE viz výše, byla použita další metoda cytopatické detekce, která je popsána v práci Microtiter Assay for Interferon: Microspectrophotometric Quantitation of Cytopathic Effect, Appl. Environ. Microbiol. 31. 35-38. 1976. K odečítání pokusných destiček byl používán odečítač mikrodestiček firmy Bio-Tek Instruments lne., model EL 309. Hodnoty ED50 a GD50 byly vypočítány tak, jak bylo uvedeno výše.
• ···
-103Příkladv farmaceutických prostředků
Jako specifické ztělesnění orálního prostředku s obsahem sloučeniny podle předkládaného vynálezu se formuje 50 mg sloučeniny z Příkladu 1 nebo Příkladu 2 s dostatečně jemně dělenou laktózou k poskytnutí celkového množství 580 až 590 mg k naplnění do tvrdé želatinové tobolky o velikosti O.
I když tento vynález byl popsán a ozřejměn ve vztahu ke svým specifickým ztělesněním, odborníci v oboru ocení, že lze učinit různé změny modifikace a náhrady, aniž by byi překročen rozsah nebo smysl předkládaného vynálezu. Například lze použít účinné dávkování, které je odlišné od upřednostňovaných dávek uváděných výše, a to v důsledku změn citlivosti lidí léčených z infekcí hepatitidy C o různé závažnosti. Podobně se může pozorovaná farmakologická odpověď lišit v závislosti na konkrétní zvolené aktivní sloučenině nebo v závislosti na tom, zda jsou přítomné farmaceutické nosiče, stejně jako na typu prostředku a použitém způsobu jeho podávání. Takové očekávané varianty nebo rozdíly ve výsledcích jsou předpokládány ve shodě s předměty a praxí podle předkládaného vynálezu. Předpokládá se tedy, že tento vynález bude omezován pouze rozsahem následujících nároků a že tyto nároky budou chápány tak široce, jak je přiměřené.
Zastupuje:
'^12003- QJDVS'

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina o strukturním vzorci I:
    (0 nebo její farmaceuticky přijatelné sole;
    přičemž R1 je C2.4alkenyl, C2.4 alkynyl nebo CV4 alkyl, kde alkyl je buď nesubstituovaný, nebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, Ον4 alkoxyskupinou, Cv4 alkylthioskupinou, nebo 1-3 fluorovými atomy;
    R2 je atom vodíku, fluoru,- hydroxyskupina, merkaptoskupina, C5.4 alkoxyskupina, nebo Ον4 alkyl; nebo R1 a R2 společně s uhlíkovým atomem, na nějž jsou připojeny, vytvářejí 3-6 členný nasycený monocyklický kruhový systém, volitelně obsahující heteroatom, zvolený z atomu kyslíku, síry a NC0.4 alkylu;
    R3 a R4 jsou každý nezávisle zvolené ze skupiny, sestávají z vodíkového atomu kyanoskupiny, azidoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, aminoskupiny, C1.4alkoxyskupiny, C2.4alkenylu, C2.4alkynylu a C1.4alkylu, kde alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C1.4alkoxyskupinou, Ο4.4 alkylthioskupinou nebo 1-3 atomy fluoru;
    - 105 R5 je vodíkový atom, C1.10aikylkarbonyl, P3O9H4, P2O6H3 nebo
    P(O)R13R14;
    R6 a R7 jsou každý nezávisle vodíkový atom, methylová skupina, hydroxymethylová skupina nebo fluormethylová skupina;
    R8 je vodíkový atom, C^alkyl, C2.4alkynyl, halogenový atom, kyanoskupina, karboxyskupina, C^alkyloxykarbonylová skupina, azidoskupina, aminoskupina, C.,.4alkylaminoskupina, diíC^alkyljaminoskupina, hydroxyskupina, C^galkoxyskupina, 0ν6 alkylthioskupina, C^alkylšulfonylová skupina, (0ν4 alkyl)0.2aminomethylová skupina nebo C4.6cykloheteroalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z halogenového atomu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, C^alkylu a C^alkoxylu;
    R9 je vodíkový atom, kyanoskupina, nitroskupina, C1.3alkyl, NHCONH2, CONR12R12, CSNR12R12, COOR12' C(=NH)NH2, hydroxyskupina, C1.3alkoxyskupina, aminoskupina,
    C1.4alkylaminoskupina, diíC^alky^aminoskupina, halogenový atom, (1,3-oxazol-2-yl), (1,3-thiazol-2-yl), nebo (imidazol-2-yl); kde alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými z halogenového atomu, aminoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a Ον3 alkoxyskupiny;
    R10 a R11 jsou každý nezávisle vodíkový atom, hydroxyskupina, halogenový atom, C^alkoxyskupina, aminoskupina,
    C^alkylaminoskupina, diCC^alkyljaminoskupina, C3.6cykioalkylaminoskupina, di(C3.6cykloalkyl)aminoskupina nebo C4.6cykloheteroalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z halogenového atomu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, C^alkylu a C^alkoxyskupiny;
    - 106 každý R12je nezávisle vodíkový atom nebo C.,.6alkyl; a
    R13 a R14 jsou každý nezávisle hydroxyskupina, OCH2CH2SC(=O) C^alkyl, OCH2O(C=O)OC1.4alkyl, NHCHMeCO2Me (kde Me = methyl), OCH2(C1.4alkyl)O(C=O) C^alkyl,
    Ao'^Y^S(CH2)iiCH3 ^O'~'y'^S(CH2)17CH3 O(CH2)9CH3 nebo OCO(CH2)14CH3 .
    s tou výhradou, že pokud R1 je β-methyl a R4 je vodíkový atom nebo R4 je β-methyl a R1 je vodíkový atom, R2 a R3 jsou α-hydroxyskupiny, R10 je aminoskupina a R5, R6, R7, R8 a R11 jsou vodíkový atom, potom R9 není kyanoskupinou nebo skupinou CONH2.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 o strukturním vzorci II:
    nebo její farmaceuticky přijatelné sole;
    kde R1 je C1.3alkyl, přičemž alkyl je volitelně substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C^alkoxylem, C^alkylthioskupinou nebo 1-3 atomy fluoru;
    - 107 R2 je hydroxyskupina, fluorová skupina nebo C.,.4alkoxyskupina;
    R3 * je vodíkový atom, halogenový atom, hydroxyskupina, aminoskupina nebo C1.4alkoxyskupina;
    R5 * * je vodíkový atom, P3OgH4, P2O6H3 nebo PO3H2;
    R8je vodíkový atom, aminoskupina nebo C1.4alkylaminoskupina;
    R9 je vodíkový atom, kyanoskupina, methylová skupina, halogenový atom nebo CONH2; a
    R10 a R11 jsou každý nezávisle vodíkový atom, halogenový atom, hydroxyskupina, aminoskupina, C1.4alkylaminoskupina, d i (C 1_4alky I)aminoskupina nebo C3.6cykloalkylaminůskupina;
    s tou výhradou, že pokud R1 je β-methyl, R2 a R3 jsou cú-hydroxyskupiny, R10 je aminoskupina a R5, R8 a R11 jsou vodíkový atom, potom R9 není kyanoskupinou nebo skupinou CONH2.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, přičemž
    R1 je je methyl, fluormethyl, hydroxymethyl, difluormethyl, trifluormethyl nebo aminomethyl;
    R2 je hydroxyskupina, fluoroskupina nebo methoxyskupina;
    R3 je vodíkový atom, fluoroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina nebo methoxyskupina;
    R5je vodíkový atom nebo P3O9H4;
    R8 je vodíkový atom nebo aminoskupina;
    R9 je vodíkový atom, kyanoskupina, methylová skupina, halogenový atom nebo CONH2; a
    R10 a R11 jsou každý nezávisle vodíkový atom, fluoroskupina, hydroxyskupina nebo aminoskupina;
    s tou výhradou, že pokud R1 je β-methyl, R2 a R3 jsou α-hydroxyskupiny, R10 je aminoskupina a R5, R8 a R11 jsou vodíkový atom, potom R9 není kyanoskupinou nebo skupinou CONH2.
    - 108 -
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze skupiny, sestávající z: 4-amino-7-(2-C-methyl-3-D-arbinofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidinu, 4-amino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 4-methylamino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-tfjpyrimidinu,
    4-dimethylamino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu,
    4-cyklopropylamino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidinu,
    4-ami no-7-(2-C-vi ny Ι-β-D-ri bofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]py rimidinu,
    4-amino-7-(2-C-hydroxymethyl-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrÍmidinu,
    4-amino-7-(2>C-fluormethyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrroIo[2,3-d]pyri midinu,
    4-amino-5-methyl-7-(2-C-methyl-3’D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[213-d]pyrimidinu,
    4-amino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karboxylové kyseliny,
    4-amino-5-brom-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidinu,
    4-amino-5-chlor-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidinu,
    4-amino-5-fluor-7-(2-C-methy1-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidinu,
    2,4-diamino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu,
    2-amino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyri midinu, 2-amino-4-cyklopropylamino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri mid i nu,
    2-amino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-onu,
    -109-
    4-amino-7-(2-C-ethy l-3-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyri midinu,
    4-amino-7-(2-C;2-O-dimethyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrirni dinu,
    7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4(3W)-onu,
    2-amino-5-methyl-7-(2-C,2-0-dimethyl^-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu,
    4-amino-7-(3-deoxy-2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-cř]pyrimidinu,
    4-amino-7-(3-deoxy-2-C-methyl-p-D-arabinofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu,
    4-amino-2-fluor-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7W-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidinu,
    47amino-7-(3-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidinu, 4-amino-7-(3-C-methyl-p-D-xylofuranosyJ)-7/7-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidinu, 4-amino-7-(2,4-di-C-methy Ι-β-D-ri bofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu, a
    4-amino-7-(3-deoxy-3-fluor-2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu; a odpovídajících 5'-trifosfátů;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, zvolená ze skupiny, sestávající z: 4-amino-7-(2-C-methyl-3-D-arabinofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu,
    4-amino-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu,
    4-amino-7-(2-C-fluormethyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidi nu,
    4-amino-5-methyl-7-(2-C-methyl^-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-cř]pyrimidinu,
    4-amino-5-brom-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidinu,
    -1104-amino-5-chlor-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu,
    4-amino-5-fluor-7-(2-C-methyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidinu, a
    4-amino-7-(2-C,2-O-dimethyl-3-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-c/]pyrimidinu, a odpovídajících 5'- trifosfátů;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 4-amino-7-(2-C-methyl-p-D-arabinofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 4-amino-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 4-amino-7-(2-C-fluormethyl-p-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 4-amino-5-chlor-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 4-amino-5-brom-7-(2-C-methyl-p-D-ribofuranosyl)-7/-/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    - 111 -
    • · • · • · · ·'· • · · · • • • • · · • • · • • • • ·· • · • • · • • • • • • • · • • · • · • · • · • · · · · • · • ·
    f !
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se t í m , že je vhodný pro inhibici RNA-dependentní virové RNA-polymerázy, inhibici RNA-dependentní RNA-virové replikace a/nebo pro léčbu RNA-dependentní RNA-virové infekce.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující ►
    se t í m , že uvedenou RNA-dependentní virovou RNA-polymerázou je NS5B polymeráza viru hepatitidy C, uvedenou RNA-dependentní RNA-virovou replikací je replikace viru hepatitidy C a uvedenou RNA-dependentní RNA-virovou infekcí je virová infekce hepatitidy C.
  14. 14. Způsob inhibice RNA-dependentní virové RNA-polymerázy a/nebo inhibice RNA-dependentní RNA-virové replikace, vyzná č^u j í’c í se t í m , že se savci, který potřebuje takovou inhibici, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že f uvedenou RNA-dependentní virovou RNA-polymerázou je NS5B ' polymeráza viru hepatitidy C a uvedenou RNA-dependentní RNA-virovou replikací je replikace viru hepatitidy C.
  16. 16. Způsob léčby RNA-dependentní RNA-virové infekce, v y z n ač u j í c í s e t í m , že se savci, který potřebuje takovou léčbu, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í s e t í m , že RNA-dependentní RNA-virovou infekcí je virová infekce hepatitidy C.
  18. 18. Způsob podle nároku 17, v y z n a č u j í c í se t í m , že se používá v kombinaci s léčebně účinným množstvím jiného činidla, účinného vůči viru hepatitidy C.
    ·· ····
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako uvedené činidlo, účinné vůči viru hepatitidy C, se použije ribavirin; levovirin; thymosin a-1; inhibitor NS3 serinproteázy; inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy; interferon-α nebo interferon-a s navázaným polyethylenglykolem, samotný nebo v kombinaci s ribavirinem či levovirinem.
  20. 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako uvedené činidlo, účinné vůči viru hepatitidy C, se použije interferon-a nebo interferon-a s navázaným polyethylenglykolem, samotný nebo v kombinaci s ribavirinem.
  21. 21. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro inhibici RNA-dependentní virové RNA-polymerázy nebo pro inhibici RNA-dependentní RNA-virové replikace u savce.
  22. 22. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro· léčbu RNA-dependentní RNA-virové infekce u savce.
  23. 23. Použití podle nároku 22, přičemž uvedenou RNA-dependentní RNA-virovou infekcí je infekce hepatitidy C.
  24. 24. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k inhibici RNA-dependentní virové RNA-polymerázy nebo k inhibici RNA-dependentní RNA-virové replikace u savce.
  25. 25. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě RNA-dependentní RNA-virové infekce u savce.
  26. 26. Použití podle nároku 25, přičemž RNA-dependentní RNA-virovou infekcí je infekce hepatitidy C.
CZ20032005A 2001-01-22 2002-01-18 Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase CZ20032005A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26331301P 2001-01-22 2001-01-22
US28206901P 2001-04-06 2001-04-06
US29932001P 2001-06-19 2001-06-19
US34452801P 2001-10-25 2001-10-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032005A3 true CZ20032005A3 (en) 2004-04-14

Family

ID=27500770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032005A CZ20032005A3 (en) 2001-01-22 2002-01-18 Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase

Country Status (37)

Country Link
US (7) US6777395B2 (cs)
EP (5) EP1355916B1 (cs)
JP (3) JP3914156B2 (cs)
KR (1) KR100828453B1 (cs)
CN (1) CN1267446C (cs)
AT (1) ATE526339T1 (cs)
AU (2) AU2002243600B2 (cs)
BG (1) BG66207B1 (cs)
BR (1) BR0206614A (cs)
CA (2) CA2433878C (cs)
CY (1) CY1109012T1 (cs)
CZ (1) CZ20032005A3 (cs)
DE (1) DE60217465T2 (cs)
DK (1) DK1355916T3 (cs)
DZ (1) DZ3487A1 (cs)
EA (1) EA007491B1 (cs)
EE (1) EE05709B1 (cs)
EG (1) EG24465A (cs)
ES (2) ES2532836T3 (cs)
GE (1) GEP20053601B (cs)
HR (1) HRP20030565B1 (cs)
HU (1) HUP0400726A3 (cs)
IL (1) IL156641A0 (cs)
IS (1) IS2449B (cs)
JO (1) JO2318B1 (cs)
MX (1) MXPA03006514A (cs)
MY (1) MY134070A (cs)
NO (1) NO326431B1 (cs)
NZ (1) NZ526703A (cs)
PE (1) PE20020823A1 (cs)
PL (1) PL207405B1 (cs)
PT (1) PT1355916E (cs)
RS (1) RS50236B (cs)
SI (1) SI1355916T1 (cs)
SK (1) SK286630B6 (cs)
TW (1) TWI261056B (cs)
WO (2) WO2002057287A2 (cs)

Families Citing this family (484)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100509388B1 (ko) 1996-10-18 2005-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 간염 ｃ 바이러스 ｎｓ３ 프로테아제의 저해제
EP1964569A3 (en) * 2000-04-13 2009-07-22 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US8481712B2 (en) * 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
SK286630B6 (sk) * 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1423522A2 (en) * 2001-01-23 2004-06-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hepatitis c virus replicons and replicon enhanced cells
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
EP1435974A4 (en) 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES
WO2003051898A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
EP1572705A2 (en) * 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
JP2005527499A (ja) * 2002-02-13 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法
WO2003085375A2 (en) * 2002-04-04 2003-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Hcv antiviral and cytotoxicity drug screening assay
MXPA04009986A (es) * 2002-04-12 2005-08-16 Achillion Pharmaceuticals Inc Metodo para sintetizar beta-l-5-fluoro-2¦,3¦-didesoxi-2¦,3¦-dideshidrocitidina (¦-l-fd4c).
WO2003091264A2 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
US20040063658A1 (en) * 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US6982253B2 (en) 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
WO2004000858A2 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) * 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
TW200500375A (en) * 2002-06-28 2005-01-01 Idenix Cayman Ltd Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CN1678326A (zh) 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
EP1556399A4 (en) * 2002-07-16 2007-09-26 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent viral RNA polymerase
WO2004009020A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
KR20050037559A (ko) * 2002-07-25 2005-04-22 마이크로로직스 바이오테크, 인코포레이티드 항바이러스성 ７-데아자 ｄ-뉴클레오시드 및 그의 용도
AU2003261231A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-16 Chiron Corporation Modified small interfering rna molecules and methods of use
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
WO2004013300A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
EP1572097A4 (en) * 2002-09-30 2010-02-17 Smithkline Beecham Corp NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS WITH THE HEPATITIS C-VIRUS
US7094768B2 (en) 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
BR0315795A (pt) * 2002-10-31 2005-09-13 Metabasis Therapeutics Inc Pró-medicamentos de monofosfato de citarabina
LT1576138T (lt) 2002-11-15 2017-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
TWI294882B (en) * 2002-12-09 2008-03-21 Hoffmann La Roche Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
NZ540913A (en) * 2002-12-23 2008-02-29 Idenix Cayman Ltd Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) * 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2004084796A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmasset Ltd. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
GB0307891D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
EA014685B1 (ru) * 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
KR20060022647A (ko) 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
US7300924B2 (en) 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
HUE029877T2 (en) 2003-05-30 2017-04-28 Gilead Pharmasset Llc Modified fluorinated nucleoside analogues
BRPI0410967A (pt) 2003-06-04 2006-07-04 Genelabs Tech Inc compostos, composições e seus usos para o tratamento de infecções por vìrus da famìlia flaviviridae
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
WO2005003374A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Idenix (Cayman) Limited SYNTHESIS OF β-L-2-DEOXY NUCLEOSIDES
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
US20050075309A1 (en) 2003-07-25 2005-04-07 Richard Storer Purine nucleoside analogues for treating Flaviviridae including hepatitis C
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
NZ546055A (en) 2003-08-27 2010-05-28 Biota Scient Management Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
ES2361997T3 (es) 2003-09-22 2011-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
WO2005037214A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Intermune, Inc. Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005042773A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
CA2542776A1 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EP1687321A1 (en) 2003-10-27 2006-08-09 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
CA2543116A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2'-substituted-.szlig.-d-ribofuranosyl)-4-(nr2r3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
BRPI0417988A (pt) 2003-12-22 2007-04-27 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato antivirais
WO2005062949A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis virus infection
US20070258946A1 (en) * 2003-12-23 2007-11-08 Blatt Lawrence M Combination Therapy for Treating Hepatitis C Virus Infection
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CN102911161A (zh) 2004-02-20 2013-02-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
US7754718B2 (en) 2004-05-05 2010-07-13 Yale University Antiviral helioxanthin analogs
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2571675A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CA2571079A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
JP4283738B2 (ja) * 2004-07-08 2009-06-24 浜松ホトニクス株式会社 半導体レーザ装置
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP2348029A1 (en) * 2004-07-21 2011-07-27 Pharmasset, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
JP2006077004A (ja) * 2004-08-11 2006-03-23 Chugai Pharmaceut Co Ltd 抗ｈｃｖ作用を有する化合物およびそれを含む医薬組成物
WO2006021341A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral 4’-azido-nucleosides
US8492539B2 (en) * 2004-09-14 2013-07-23 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
RU2007116265A (ru) 2004-10-01 2008-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибирование протеазы ns3-ns4a вируса hcv
EP1804812A4 (en) * 2004-10-21 2009-09-02 Merck & Co Inc FLUORINATED PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDIN NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RNA-DEPENDENT RNA VIRUS INFECTIONS
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
AU2005302448B2 (en) 2004-10-29 2012-07-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
WO2006121468A1 (en) * 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
AR058419A1 (es) * 2005-02-28 2008-02-06 Gilead Sciences Inc Compuestos de nucleosidos triciclicos para tratar infecciones virales
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
CA2600886A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP2008535932A (ja) * 2005-03-09 2008-09-04 イデニクス（ケイマン）リミテツド 抗ウィルス剤としての非天然塩基を有するヌクレオシド
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
US7250416B2 (en) * 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
US9029345B2 (en) * 2005-03-16 2015-05-12 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion DNA replication
WO2006101911A1 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion dna replication
WO2006102594A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside prodrugs for treating viral infections
WO2007084157A2 (en) * 2005-03-23 2007-07-26 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside prodrugs for treating viral infections
WO2006104945A2 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c therapies
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
US7405204B2 (en) 2005-04-25 2008-07-29 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2006122207A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Valeant Research & Development 6-hydrazinopurine 2'-methyl ribonucleosides and nucleotides for treatment of hcv
WO2006119646A1 (en) 2005-05-13 2006-11-16 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN100478349C (zh) * 2005-06-20 2009-04-15 河南省凯特化学实业总公司 氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用
TWI387603B (zh) * 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
BRPI0614205A2 (pt) * 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
KR20080033481A (ko) * 2005-08-02 2008-04-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제의 억제제
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
CA2632626C (en) 2005-12-09 2011-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Ester prodrugs of 2'-fluoro-2'-alkyl-2'-deoxycytidines and their use in the treatment of hcv infection
ES2422290T3 (es) 2005-12-23 2013-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados
MX2008010355A (es) * 2006-02-09 2008-10-31 Schering Corp Combinaciones que comprenden inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis c e inhibidores de polimerasa del virus de la hepatitis c, y metodos de tratamiento relacionados con los mismos.
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1993994A2 (en) 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
WO2007114926A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists
WO2007113159A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
EP2007789B1 (en) 2006-04-11 2015-05-20 Novartis AG Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
US7655419B2 (en) * 2006-08-25 2010-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying anti-HCV agents
KR101057239B1 (ko) 2006-10-10 2011-08-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 뉴클레오사이드 리보푸라노실 피리미딘의 제조
AP2009004812A0 (en) 2006-10-10 2009-04-30 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
CN101583372A (zh) 2006-10-24 2009-11-18 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
JP2010507656A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
AU2007318164B2 (en) * 2006-10-27 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008057209A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CN101528717B (zh) 2006-11-09 2013-04-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 噻唑和*唑-取代的芳基酰胺类化合物
JP5290186B2 (ja) 2006-11-15 2013-09-18 ヴァイロケム ファーマ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防用のチオフェン類似体
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CN103224506A (zh) 2006-12-20 2013-07-31 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 抗病毒的吲哚
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
JP2010515680A (ja) 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
TW200838550A (en) * 2007-02-09 2008-10-01 Novartis Ag Organic compounds
JP2010519329A (ja) 2007-02-27 2010-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ阻害剤
DK2114924T3 (da) 2007-02-27 2012-04-10 Vertex Pharma Co-krystaller og farmaceutiske sammensætninger omfattende disse
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
JP2010520200A (ja) 2007-02-28 2010-06-10 クオナトウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 特定のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤を使用する肝疾患を治療する方法
PL2308514T3 (pl) 2007-03-23 2013-11-29 To Bbb Holding B V Koniugaty do ukierunkowanego dostarczania leku poprzez barierę krew-mózg
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
HRP20120914T1 (hr) * 2007-05-10 2012-12-31 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Spojevi tetrahidrofuro[3,4-d]dioksolana, namijenjeni upotrebi u lijeäśenju virusnih infekcija i raka
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8871435B2 (en) * 2007-06-27 2014-10-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying agents that inhibit an NS4B-mediated neoplastic cellular phenotype of HCV infected cells
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
AU2008277440A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
AU2008277377B2 (en) 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
CN101835774B (zh) 2007-08-30 2014-09-17 弗特克斯药品有限公司 共晶体和包含该共晶体的药物组合物
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
GB2467670B (en) * 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
DK2234976T3 (da) 2007-12-17 2013-06-24 Hoffmann La Roche Nye pyrazol-substituerede arylamider
ES2541662T3 (es) 2007-12-17 2015-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados arilamida sustituidos con triazol y utilización de los mismos como antagonistas de receptores purinérgicos P2X3 y/o P2X2/3
WO2009077371A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
CA2708791C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole-substituted arylamides and uses thereof as p2x receptor antagonists
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007419A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
WO2009129120A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Rfs Pharma, Llc Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
AU2013216595B2 (en) * 2008-04-23 2016-07-28 Gilead Sciences, Inc. 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HUE025528T2 (en) 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CN102083852A (zh) 2008-06-06 2011-06-01 西尼克斯公司 环孢菌素类似物及其在治疗hcv感染中的应用
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US20110053226A1 (en) * 2008-06-13 2011-03-03 Riboxx Gmbh Method for enzymatic synthesis of chemically modified rna
TW201004632A (en) 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2010002877A2 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
PT2540350E (pt) 2008-07-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv
JP4621926B2 (ja) * 2008-07-24 2011-02-02 国立大学法人九州大学 酵素基質修飾ヌクレオシド三リン酸、核酸プローブ、マルチラベル化核酸プローブ、マルチラベル化核酸プローブの製造方法および標的核酸の検出方法
JP5146785B2 (ja) * 2008-07-24 2013-02-20 国立大学法人九州大学 酵素基質修飾ヌクレオシド三リン酸誘導体
WO2010015637A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag New antiviral modified nucleosides
BRPI0917013A2 (pt) 2008-08-11 2016-02-16 Glaxosmithkline Llc métodos para tratar doenças alérgicas e outras condições inflamatórias, e para tratar ou prevenir doença, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
BRPI0917458A2 (pt) 2008-08-11 2015-12-01 Glaxosmithkline Llc composto, método de tratamento de doenças e condições, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir doença, e, uso de um composto
KR20110063447A (ko) 2008-09-08 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피라졸로피리미딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 이들의 용도
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CN102282155B (zh) 2008-12-02 2017-06-09 日本波涛生命科学公司 磷原子修饰的核酸的合成方法
NZ593649A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
KR101331723B1 (ko) * 2009-01-21 2013-11-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｈｃｖ 중합효소 억제제 전구약물을 포함하는 약학 조성물
MX2011008409A (es) 2009-02-10 2011-10-21 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucléosido para tratamiento antiviral.
WO2010093843A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
EP2408449A4 (en) 2009-03-18 2012-08-08 Univ Leland Stanford Junior METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTIONS
JP2012521359A (ja) * 2009-03-20 2012-09-13 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログ
PT2414363E (pt) 2009-03-31 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona e sua utilização como moduladores de pde9a
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
PT2421879E (pt) * 2009-04-22 2013-12-09 Acad Of Science Czech Republic Novos 7-deazapurina nucleósidos para utilizações terapêuticas
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
JO3027B1 (ar) * 2009-05-14 2016-09-05 Janssen Products Lp نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US20100297079A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
SG177308A1 (en) 2009-06-22 2012-02-28 Hoffmann La Roche Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides
CN102438989B (zh) 2009-06-22 2015-05-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噁唑酮和吡咯烷酮取代的芳基酰胺
US8476457B2 (en) 2009-06-22 2013-07-02 Roche Palo Alto Llc Indole, indazole and benzimidazole arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists
RU2612521C2 (ru) 2009-07-06 2017-03-09 Онтории, Инк. Новые пролекарства нуклеиновых кислот и способы их применения
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
TW201118099A (en) 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
US8796394B2 (en) * 2009-08-27 2014-08-05 Northwestern University Antifouling hydrogels, coatings, and methods of synthesis and use thereof
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CN102596958A (zh) * 2009-09-21 2012-07-18 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物
MX2012003126A (es) 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
KR101774035B1 (ko) 2009-10-30 2017-09-01 얀센 파마슈티카 엔.브이. 이미다조［１，２―ｂ］피리다진 유도체 및 ＰＤＥ１０ 저해제로서의 그의 용도
CA2780044A1 (en) 2009-11-14 2011-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting rapid response to hcv treatment
KR101961601B1 (ko) * 2009-11-16 2019-03-25 유니버시티 오브 조지아 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 바이러스 감염 치료를 위한 ２＇―플루오로―６＇―메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
EP2504329A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011067195A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
MX2012007420A (es) 2009-12-24 2012-07-23 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
JP5704481B2 (ja) * 2010-01-22 2015-04-22 国立大学法人九州大学 核酸検出用キット
WO2011092158A1 (en) * 2010-01-28 2011-08-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 4 ' - azido - nucleosides as anti - hcv compunds
RU2012136824A (ru) 2010-01-29 2014-03-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы лечения вирусной инфекции гепатита с
WO2011098451A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
DK2534149T3 (da) 2010-02-10 2015-01-05 Glaxosmithkline Llc 6-amino-2-{ [ (1s)-1-methylbutyl]oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)pentyl]-7,9-dihydro-8h-purin-8-on-maleat
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
CN102869657A (zh) 2010-03-24 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011232348A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
SG184324A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
TW201201815A (en) * 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
EP2585447A2 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US20120014912A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition
AU2011282241B2 (en) 2010-07-19 2015-07-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
ES2524356T3 (es) 2010-07-22 2014-12-05 Gilead Sciences, Inc. Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae
EP2603511B1 (en) 2010-08-12 2017-03-15 Boehringer Ingelheim International GmbH 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
EP2606041A2 (en) 2010-08-17 2013-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
BR112013008017A2 (pt) 2010-09-20 2016-06-14 Gilead Sciences Inc análogos de carba-nucleosídeo 2-flúor substituídos para tratamento antiviral
NZ607996A (en) 2010-09-22 2014-07-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
EP2619215B1 (en) 2010-09-22 2018-09-05 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
JP5868324B2 (ja) 2010-09-24 2016-02-24 株式会社Wave Life Sciences Japan 不斉補助基
JP5909495B2 (ja) 2010-10-08 2016-04-26 ノバルティス アーゲー スルファミドｎｓ３阻害剤のビタミンｅ製剤
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
CA2819041A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
BR112013026345A2 (pt) 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142093A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8877733B2 (en) 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2013000924A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
WO2013009735A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN103796657B (zh) 2011-07-19 2017-07-11 波涛生命科学有限公司 合成官能化核酸的方法
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
HK1198443A1 (en) 2011-07-19 2015-04-24 无限药品股份有限公司 Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2012286853A1 (en) 2011-07-26 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EP3431142B1 (en) 2011-08-30 2020-06-17 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
US9988680B2 (en) 2011-09-01 2018-06-05 Case Western Reserve University Non-natural nucleosides as theranostic agents
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
CA2847892A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2583677A3 (en) 2011-10-21 2013-07-03 Abbvie Inc. Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon.
DE202012012955U1 (de) 2011-10-21 2014-07-14 Abbvie Inc. Eine Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP2776438A4 (en) * 2011-11-10 2015-04-29 Inhibitex Inc SUBSTITUTED PURIN NUCLEOSIDES, PHOSPHORAMIDATE AND PHOSPHORDIAMIDATE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
WO2013084165A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
BR112014013649A2 (pt) 2011-12-06 2020-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University métodos e agentes para o tratamento de doenças virais e usos dos referidos agentes
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
SG10201913554YA (en) * 2011-12-22 2020-03-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
US20130195797A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
US8673926B2 (en) 2012-02-14 2014-03-18 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro[2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
MD4496C1 (ro) * 2012-03-13 2018-02-28 Gilead Sciences, Inc. Analogi carba-nucleozidici 2'-substituiţi pentru tratament antiviral
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
HK1206362A1 (zh) 2012-03-21 2016-01-08 Alios Biopharma, Inc. 硫代氨基磷酸酯核苷酸前藥的固體形式
GEP201706721B (en) 2012-03-21 2017-08-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
MX2014014323A (es) 2012-05-25 2015-02-12 Janssen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo.
US9206412B2 (en) * 2012-05-31 2015-12-08 Colorado State University Research Foundation Thioxothiazolidine inhibitors
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014001314A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
AU2013289284B2 (en) 2012-07-09 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
KR102213609B1 (ko) 2012-07-13 2021-02-08 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 제어
PL2872485T3 (pl) 2012-07-13 2021-05-31 Wave Life Sciences Ltd. Asymetryczna grupa pomocnicza
CA2879066C (en) 2012-07-13 2019-08-13 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant
ES2671478T3 (es) 2012-08-31 2018-06-06 Novartis Ag Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
EP2906579B1 (en) 2012-10-08 2018-04-18 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
EP2909209B1 (en) 2012-10-17 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
AU2013337717B2 (en) 2012-11-01 2018-10-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
JP2016501200A (ja) 2012-11-19 2016-01-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ウイルス性疾患を処置するための２−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
BR112015014457A2 (pt) 2012-12-21 2017-11-21 Alios Biopharma Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica e respectivos usos e processos para melhorar ou tratar infecção de hcv, para inibir a atividade da ns5b polimerase do vírus da hepatite c e a replicação de vírus da hepatite c
US9598457B2 (en) 2012-12-21 2017-03-21 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2950786B1 (en) 2013-01-31 2019-11-27 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121416A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US9821173B2 (en) * 2013-02-08 2017-11-21 Case Western Reserve University Anti-cancer agents and methods of use
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9447132B2 (en) 2013-04-12 2016-09-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Highly active nucleoside derivative for the treatment of HCV
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
MX2015017556A (es) 2013-06-26 2016-05-09 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos.
AU2014302711A1 (en) 2013-06-26 2015-12-10 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015054465A1 (en) * 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CZ305466B6 (cs) * 2013-11-04 2015-10-14 Ústav organické chemie a biochemie Akademie věd České republiky, v. v. i. Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro terapeutické použití
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
JPWO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
BR112016016400A2 (pt) 2014-01-16 2017-10-03 Wave Life Sciences Ltd Composições de oligonucleotídeos quiralmente controlados, seu uso, sua composição farmacêutica, e métodos
AU2015217221A1 (en) 2014-02-13 2016-08-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
KR20160124157A (ko) 2014-02-20 2016-10-26 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 인간 인터페론의 유도인자로서의 피롤로[3,2]피리미딘 유도체
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
MX382033B (es) 2014-03-19 2025-03-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
EP3154996B1 (en) * 2014-06-10 2020-03-11 Agilent Technologies, Inc. Protecting groups for "z nucleotide" and methods thereof
MA40031A (fr) 2014-06-24 2015-12-30 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
HUE051986T2 (hu) 2014-06-24 2021-04-28 Janssen Biopharma Inc Helyettesített nukleozidok, nukleotidek és analógjaik virális fertõzés kezelésére való alkalmazásra
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
MX2017006302A (es) 2014-11-13 2018-02-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derivados de adenina que son utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas u otras afecciones inflamatorias.
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
CA3182565A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
EP3303362B1 (en) 2015-06-03 2022-10-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH Improved processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof
AU2016287585B2 (en) 2015-07-02 2020-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
AU2016301188A1 (en) 2015-08-06 2018-02-15 Chimerix, Inc. Pyrrolopyrimidine nucleosides and analogs thereof useful as antiviral agents
KR102222186B1 (ko) 2015-08-13 2021-03-03 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Sting 효능제로서 시클릭 디-뉴클레오티드 화합물
JP6743135B2 (ja) 2015-09-02 2020-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
DK3785717T3 (da) 2015-09-16 2022-03-21 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder til behandling af coronaviridae-infektioner
MX391226B (es) * 2015-09-23 2025-03-21 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido 4'-substituido y preparaciones de los mismos.
CN107849084B (zh) 2015-12-03 2021-09-14 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为sting调节剂的环状嘌呤二核苷酸
AU2017231824B2 (en) 2016-03-09 2021-07-01 Alios Biopharma, Inc. Acyclic antivirals
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US9988416B2 (en) 2016-03-24 2018-06-05 Novartis Ag Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus
JP2019510802A (ja) 2016-04-07 2019-04-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節物質として有用な複素環アミド
PT3440076T (pt) 2016-04-07 2022-07-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas úteis como modeladores de proteína
EA201892448A1 (ru) 2016-04-28 2019-06-28 Эмори Юниверсити Алкинсодержащие нуклеотидные и нуклеозидные терапевтические композиции и связанные с ними способы применения
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
TW201811339A (zh) * 2016-08-12 2018-04-01 美商艾洛斯生物製藥公司 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
WO2018048937A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
WO2018089306A1 (en) * 2016-11-10 2018-05-17 Oyagen, Inc. Methods of treating and inhibiting ebola virus infection
CA3043768A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018110643A1 (ja) * 2016-12-14 2018-06-21 ヤマサ醤油株式会社 抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体
IL288737B (en) 2017-02-01 2022-09-01 Atea Pharmaceuticals Inc Hemisulfate nucleotide salt for treatment of hepatitis c virus
US10682368B2 (en) 2017-03-14 2020-06-16 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
CA3059777C (en) 2017-05-01 2023-02-21 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
SI3661937T1 (sl) 2017-08-01 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Kristalinične oblike etil((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-IL)-4- fluoro-2,5-dihidrofuran-2-IL)oksi)metil)(fenoksi)fosforil)-L-alaninata (GS-9131) za zdravljenje virusnih okužb
RU2020108580A (ru) 2017-08-03 2021-09-03 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Лекарственное соединение и способы его очистки
CA3075950A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
ES3011607T3 (en) 2017-09-21 2025-04-07 Chimerix Inc Morphic forms of 4-amino-7-(3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-methyl-7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine-5-carboxamide and uses thereof
AU2018344902B2 (en) 2017-10-05 2021-06-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (STING) useful in treating HIV
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
CA3087932A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
US11897911B2 (en) 2018-03-07 2024-02-13 Sanofi Nucleotide precursors, nucleotide analogs and oligomeric compounds containing the same
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
CA3096264A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Modis Therapeutics Inc. Prodrugs of deoxynucleosides for treatment of diseases cased by unbalanced nucleotide pools
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
AU2019398792A1 (en) 2018-12-12 2021-06-10 Janssen Biopharma, Inc. Cyclopentyl nucleoside analogs as anti-virals
BR112021010236A2 (pt) 2018-12-12 2021-08-24 Janssen Biopharma, Inc. Análogos de ciclobutil nucleosídeos como antivirais
WO2020232378A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Silicon Swat, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
US20220227761A1 (en) 2019-05-16 2022-07-21 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN114728999A (zh) 2019-09-05 2022-07-08 赛诺菲 含有核苷酸类似物的寡核苷酸
EP4077318B1 (en) 2019-12-18 2025-10-15 Ctxt Pty Ltd Benzimidazole dimers as modulators of sting
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
US11738025B2 (en) 2020-02-04 2023-08-29 Oyagen, Inc. Method for treating coronavirus infections
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
KR20220153619A (ko) 2020-03-12 2022-11-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 뉴클레오사이드의 제조 방법
CA3172483A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Scott Ellis Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
US20230285434A1 (en) * 2020-04-14 2023-09-14 Oyagen, Inc. Method for treating arenaviridae infections
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
PE20230618A1 (es) 2020-06-24 2023-04-14 Gilead Sciences Inc Analogos de nucleosido de 1'-ciano y usos de los mismos
IL300453A (en) 2020-08-27 2023-04-01 Gilead Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
EP4232455A2 (en) 2020-10-20 2023-08-30 Sanofi Novel ligands for asialoglycoprotein receptor
US12274700B1 (en) 2020-10-30 2025-04-15 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with RNA polymerase inhibitors
CN112979735B (zh) * 2021-04-25 2021-09-17 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用
IL308921A (en) 2021-06-17 2024-01-01 Atea Pharmaceuticals Inc Combination anti-HCV therapy is beneficial
CN113278041B (zh) * 2021-07-16 2021-10-19 南京颐媛生物医学研究院有限公司 一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用
US20240343734A1 (en) * 2021-08-13 2024-10-17 City Of Hope Novel small molecule inhibitors of pus7 and uses thereof
KR20240154647A (ko) 2022-03-02 2024-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스성 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof
CN115651047B (zh) * 2022-11-14 2023-03-17 天津奥瑞芙生物医药有限公司 2’-o-甲基核苷的制备方法
WO2025049569A2 (en) * 2023-08-29 2025-03-06 University Of Maryland, Baltimore County Extended purine tricyclic and bicyclic nucleosides and nucleotides for use as antiviral therapeutics
CN117417387A (zh) * 2023-09-13 2024-01-19 苏州翔实医药发展有限公司 一种核苷类似物的合成方法
CN117362369B (zh) * 2023-10-09 2024-04-19 长沙晨辰医药科技有限公司 一锅法合成核苷二磷酸
CN119143827B (zh) * 2024-11-14 2025-03-11 上海柯君医药科技有限公司 一种抗肿瘤药物及其用途

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE408366C (de) 1924-04-17 1925-01-15 Ernst Otto Baum Druckluftlokomotive
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3654262A (en) 1969-08-21 1972-04-04 Merck & Co Inc 3-deoxy-3-c-lower alkyl glycosides and nucleosides
US4315000A (en) 1980-07-07 1982-02-09 Warner-Lambert Company β-D-Arabinofuranosylimidazo(4,5-c)pyridine compounds and methods for their production
US4439604A (en) 1981-01-29 1984-03-27 Warner-Lambert Company 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production
US6110901A (en) * 1990-07-03 2000-08-29 American Cyanamid Company Method for treating RNA viral infections by using RNA chain terminators
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
FR2685331A1 (fr) * 1991-12-12 1993-06-25 Centre Nat Rech Scient Phosphotriesters de la ddu, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0598910A1 (en) 1992-03-11 1994-06-01 Japan Tobacco Inc. Process for producing nucleoside derivative
US6020482A (en) 1992-05-25 2000-02-01 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds
US5770725A (en) 1992-05-25 1998-06-23 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds
US5849905A (en) * 1994-11-23 1998-12-15 Centre National De La Recherche Scientifique Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same
GB9218810D0 (en) * 1992-09-04 1992-10-21 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
US5672594A (en) * 1994-10-24 1997-09-30 Genencor International, Inc. L-erythrosyl nucleosides
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5916791A (en) * 1995-11-24 1999-06-29 Hirschberg; Joseph Polynucleotide molecule from Haematococcus pluvialis encoding a polypeptide having a β--C--4--oxygenase activity for biotechnological production of (3S,3S)astaxanthin
US6128582A (en) 1996-04-30 2000-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
KR100509388B1 (ko) 1996-10-18 2005-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 간염 ｃ 바이러스 ｎｓ３ 프로테아제의 저해제
NZ507848A (en) * 1996-10-28 2005-01-28 Univ Washington Method of increasing the mutation rate of a virus in a non-human by administering an RNA nucleoside analogue to a virally infected cell
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
EP0866070A1 (en) 1997-03-20 1998-09-23 Amersham Pharmacia Biotech Inc Derivatives of 7 deaza 2' deoxy guanosine 5' triphosphate, preparation and use thereof
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
CN1292073C (zh) * 1997-06-03 2006-12-27 森庸厚 天然抗肿瘤性或抗病毒性物质及其用途
WO1999007733A2 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptides
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
WO1999043691A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ATE346035T1 (de) 1998-03-31 2006-12-15 Vertex Pharma Inhibitoren von serin proteasen, insbesondere von hepatitis c virus ns3 protease
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
WO2000025780A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
ATE248835T1 (de) 1999-06-25 2003-09-15 Vertex Pharma Prodrugs von impdh-inhibierenden carbamaten
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
NZ514403A (en) * 1999-12-27 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Fused-ring compounds and use thereof as drugs
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
KR20030005197A (ko) 2000-02-18 2003-01-17 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법
ES2240446T3 (es) 2000-04-03 2005-10-16 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
EP1964569A3 (en) * 2000-04-13 2009-07-22 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
CN101580536A (zh) 2000-04-19 2009-11-18 先灵公司 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
WO2002032920A2 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
WO2002048165A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
SK286630B6 (sk) * 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2002069903A2 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
JP3707394B2 (ja) * 2001-04-06 2005-10-19 ソニー株式会社 無電解メッキ方法
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2004534830A (ja) 2001-06-21 2004-11-18 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖにおけるヌクレオシド化合物
EP1478322A4 (en) 2001-06-22 2007-08-08 Pharmasset Ltd Beta 2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDE
US6887690B2 (en) * 2001-06-22 2005-05-03 Pe Corporation Dye-labeled ribonucleotide triphosphates
US6585967B2 (en) * 2001-07-05 2003-07-01 Closure Medical Corporation Adhesive treatment for tinea cruris
KR100894167B1 (ko) 2001-08-14 2009-04-22 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 신규의 바이러스 증식저해 ·살바이러스방법 및 신규의피라진뉴클레오티드 ·피라진뉴클레오시드 유사체
EP1435974A4 (en) 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
AU2002340387A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Cytidine libraries and compounds synthesized by solid-phase combinatorial strategies
WO2003051898A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003051881A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Substituted purine nucleoside libraries and compounds by solid-phase combinatorial strategies
WO2003051897A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Nucleoside analog libraries and compounds
EP1572705A2 (en) 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
US20040063658A1 (en) 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
BG108000A (bg) 2004-08-31
AU2002243791B2 (en) 2006-06-29
EP2360166A1 (en) 2011-08-24
HK1066014A1 (en) 2005-03-11
EP1355916B1 (en) 2007-01-10
EP2399588B1 (en) 2020-04-29
PT1355916E (pt) 2007-04-30
CN1267446C (zh) 2006-08-02
US20020147160A1 (en) 2002-10-10
US20070275912A1 (en) 2007-11-29
EA200300819A1 (ru) 2004-04-29
US20050272676A1 (en) 2005-12-08
NO20033289L (no) 2003-09-19
WO2002057425A2 (en) 2002-07-25
JP3914156B2 (ja) 2007-05-16
CA2433878A1 (en) 2002-07-25
NO326431B1 (no) 2008-12-08
CY1109012T1 (el) 2014-07-02
US20040072788A1 (en) 2004-04-15
IS6860A (is) 2003-06-25
JP4931683B2 (ja) 2012-05-16
EP1355916A2 (en) 2003-10-29
TWI261056B (en) 2006-09-01
KR20040002854A (ko) 2004-01-07
SK9322003A3 (en) 2003-12-02
EP1539188A4 (en) 2009-09-30
EE200300338A (et) 2003-10-15
DE60217465T2 (de) 2007-10-18
NZ526703A (en) 2004-12-24
MXPA03006514A (es) 2004-12-02
HRP20030565A2 (en) 2005-06-30
EP1707571A1 (en) 2006-10-04
JO2318B1 (en) 2005-09-12
WO2002057287A2 (en) 2002-07-25
CN1498221A (zh) 2004-05-19
CA2433878C (en) 2008-11-25
GEP20053601B (en) 2005-08-10
JP2004520367A (ja) 2004-07-08
YU56903A (sh) 2006-03-03
DE60217465D1 (de) 2007-02-22
RS50236B (sr) 2009-07-15
CA2434386A1 (en) 2002-08-25
NO20033289D0 (no) 2003-07-21
US20060264390A1 (en) 2006-11-23
PL363216A1 (en) 2004-11-15
SI1355916T1 (sl) 2007-04-30
US20040067901A1 (en) 2004-04-08
KR100828453B1 (ko) 2008-05-13
EA007491B1 (ru) 2006-10-27
JP2004532184A (ja) 2004-10-21
US6777395B2 (en) 2004-08-17
ATE526339T1 (de) 2011-10-15
HUP0400726A2 (hu) 2004-06-28
HUP0400726A3 (en) 2007-05-29
DZ3487A1 (fr) 2002-07-25
HRP20030565B1 (hr) 2011-12-31
EP2399588A1 (en) 2011-12-28
DK1355916T3 (da) 2007-05-07
EP1539188A2 (en) 2005-06-15
JP2007224045A (ja) 2007-09-06
EG24465A (en) 2009-07-27
EE05709B1 (et) 2014-04-15
US7202224B2 (en) 2007-04-10
PE20020823A1 (es) 2002-09-11
WO2002057425A3 (en) 2005-04-21
PL207405B1 (pl) 2010-12-31
BR0206614A (pt) 2004-02-17
US7125855B2 (en) 2006-10-24
ES2532836T3 (es) 2015-04-01
IS2449B (is) 2008-11-15
WO2002057287A3 (en) 2002-10-10
US20060205686A1 (en) 2006-09-14
EP1707571B1 (en) 2011-09-28
MY134070A (en) 2007-11-30
AU2002243600B2 (en) 2006-09-28
EP1539188B1 (en) 2015-01-07
ES2278009T3 (es) 2007-08-01
BG66207B1 (bg) 2012-04-30
SK286630B6 (sk) 2009-02-05
IL156641A0 (en) 2004-01-04
CA2434386C (en) 2006-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1355916B1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US8481712B2 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2005267421B2 (en) Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7105499B2 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2002243791A1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20060264389A1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20080280842A1 (en) Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
RS56903B1 (sr) Fuzioni proteini i kombinovane vakcine koje sadrže protein e i pilin a haemophilus influenzae