CZ261299A3

CZ261299A3 - Zlepšení způsobu pro přípravu a purifikaci Nalkylovaných derivátů aspartamu

Info

Publication number: CZ261299A3
Application number: CZ19992612A
Authority: CZ
Inventors: Indra Prakash
Original assignee: The Nutrasweet Company
Priority date: 1997-01-29
Filing date: 1998-01-29
Publication date: 2000-06-14
Also published as: HU228676B1; EA199900690A1; PE71999A1; US5728862A; TR199901811T2; DK0973796T3; IL131140A0; ID22966A; CA2278608A1; AU6137598A; SK101099A3; CN1136227C; PY980008A; DE69832870D1; CA2278608C; ES2251765T3; EE9900329A; EP0973796B1; NO993676L; BG103694A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšení způsobu přípravy a purifikace N-alkylovaných aspartamových derivátů, které jsou využívány zvláště jako sladící činidla.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že různé N-alkylované deriváty aspartamu, jak je ukázáno v U.S. patentu č. 5,480,668, jsou využitelné jako sladící látky. Zvláště N-alkylovaný derivát aspartamu N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalanin 1-metylester, je známý jako extrémně silné sladící činidlo, na základě srovnání hmotnosti se ukázalo, že jeho sladící potenciál je minimálně 50 krát větší než aspartam a přibližně 10 000 krát větší než sacharóza. Protože se sladící činidla často používají v potravinách určených pro lidskou spotřebu, je velice důležité, aby takové sladící činidlo bylo vyráběno způsobem, která poskytne vysoce purifikovaný produkt. Takový způsob musí být zároveň komerčně přijatelný, to znamená vhodný pro průmyslovou výrobu a ekonomicky rentabilní.

U.S. patent č. 5,510,508 popisuje metodu přípravy N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aaspartyl)-L-fenylalanin 1-metyl esteru následujícího vzorce :

cooch₃ ch₃

—C —CH₂ —CH₂ —NH

H₃

ioOH zahrnující působení vodného roztoku kyseliny octové a alkoholu na aspartam a 3,3dimetylbutyraldehyd při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře při tlaku menším nebo rovném 0,1 MPa (1 bar) v přítomnosti katalyzátoru založeném na platině a • · ·· * · · ·· ··· · · · • · · · · · · ····· ····· *« ·· palladiu. Produkt se dále purifikuje precipitací a srážením po odstranění alkoholu z rozpouštědla za sníženého tlaku.

Je ale potřeba připravit 1-metylester N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-Lfenylalaninu s ještě větší čistotou, než je v oboru známo, zvláště pro použití jako sladícího činidla určeného pro lidskou spotřebu.

Podstata vynálezu

Vynález popisuje způsob přípravy vysoce puntíkovaného N-alkylovaného derivátu aspartamu, který může být využit jako sladící činidlo. Zvláště se vynález týká způsobu přípravy 1-metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-Lfenylalaninu následujícího vzorce:

COOCH3

Tento způsob obsahuje kroky: (i) reakce směsi aspartamu a 3,3dimetylbutyraldehydu v organickém rozpouštědle s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru při teplotě a tlaku účinném pro tvorbu roztoku 1-metylesteru N-(N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu v organickém rozpouštědle; (ii) filtrace roztoku organického rozpouštědla za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru; a (iii) tvorba roztoku s vodně/organickým rozpouštědlem z roztoku s organickým rozpouštědlem za účelem precipitace 1-metylesteru N-(N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu z roztoku s vodně/organickým rozpouštědlem. Je důležité, že vodně/organické rozpouštědlo roztoku obsahuje 17 až 30 hmotn.% organického rozpouštědla ve vodně/organickém rozpouštědle roztoku. Zvláště výhodné organické rozpouštědlo pro použití v tomto způsobu je metanol. Sraženina se odstraňuje standardními filtračními technikami, • · • · · ··* · · · « • «··· · · ·· ··· ··· • · · · · · · • ·· · · ··· · · ·· ·* aby se tak získal vysoce purifikovaný 1-metylester N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aaspartyl)-L-fenylalaninu.

Další provedení vynálezu je zaměřena přímo na způsob purifikace 1metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu obsahující kroky přípravy roztoku organického rozpouštědla a 1-metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu a následné tvorby roztoku s vodně/organickým rozpouštědlem z roztoku s organickým rozpouštědlem za účelem vysrážení 1metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu z roztoku vodně/organického rozpouštědla. Dále, vodně/organické rozpouštědlo roztoku obsahuje množství organického rozpouštědla v rozmezí 17 až 30 hmotn.% vodně/organického rozpouštědla roztoku. Purifikační způsob podle vynálezu umožňuje získání vysoce přečištěného 1-metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aaspartyl)-L-fenylalaninu filtrací precipitátu, zatímco nečistoty zůstanou ve vodně/organickém rozpouštědle roztoku.

Vynález je zaměřen na zlepšení způsobu přípravy a purifikace N-alkylovaného derivátu aspartamu, jmenovitě 1-metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-Lfenylalaninu. Tento N-alkylovaný derivát aspartamu je vysoce silné sladící činidlo.

1-Metylester N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu se připravuje za prvé reakcí směsi aspartamu a 3,3-dimetylbutyraldehydu v organickém rozpouštědle s vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru. Aspartam a 3,3dimetylbutyraldehyd jsou snadno dostupné výchozí materiály, které jsou obvykle míšeny v podstatě v ekvivalentních molárních poměrech, například okolo 1:1. Větší molární množství aldehydu zvyšuje pravděpodobnost vzniku nečistot, zatímco nadbytek molárního množství aspartamu není výhodné z hlediska odpadu a ceny.

Hydrogenační reakce se provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v alkoholu a nejlépe v metanolu. Je požadováno, že voda může být přítomna v reakční směsi v takové míře, aby množství organického rozpouštědla bylo větší než 30% celkové váhy vody a organického rozpouštědla. Podstatné je, že koncentrace organického rozpouštědla musí být vysoká z důvodu solubilizace 1metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu a zabránění agregaci s katalyzátorem, který se odstraní filtrací. Další příklady organických rozpouštědel zahrnují tetrahydrofuran, etylacetát a podobně.

• ·

Hydrogenační katalyzátor může být vybrán z katalyzátorů založených na palladiu nebo platině, například platina na aktivním uhlí, palladium na aktivním uhlí, platinová čerň nebo palladiová čerň. Další hydrogenační katalyzátory zahrnují bez vyčerpání příkladů: nikl na křemence, nikl na křemence a alumině, Raneyův nikl, rutheniová čerň, ruthenium na uhlí, hydroxid palladia na uhlí, oxid palladia, rhodiová čerň, rhodium na uhlí a rhodium na alumině. Nejvýhodnější hydrogenační katalyzátory jsou ty založené na palladiu a platině. Katalyzátor je přítomný v množství, které je účinné pro tvorbu N-alkylovaného derivátu aspartamu v přijatelném výtěžku. Obecně, váhový poměr katalyzátoru k aspartamu je v rozmezí 0,001 : 1 až 0,25 : 1, nejvýhodnější je 0,02 : 1.

pH reakční směsi je obvykle v rozmezí asi od 4 do 6,5, nejlépe asi od 5 do 5,5. Je požadováno, aby pH reakční směsi mohlo být upraveno přídavkem běžných kyselin nebo bází.

Komponenty reakční směsi jsou hydrogenovány v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru ve vodíkové atmosféře. Obvykle se udržuje tlak vodíku v rozmezí 34,5 kPa až 689 kPa, nejlépe rozmezí 206,7 kPa až 241,2 kPa.

Hydrogenační reakce se provádí nejdříve smícháním aspartamu a 3,3dimetylbutyraldehydu, organického rozpouštědla a katalyzátoru za vzniku suspenze, která se potom hydrogenuje při teplotě od 20°C do 30°C přibližně po dobu v rozmezí 2 až 48 hodin a nejlépe po dobu 12 až 16 hodin.

Vznikající roztok organického rozpouštědla obsahujícího 1-metylester N-(N(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu je pak filtrován, aby se odstranil hydrogenační katalyzátor. Mohou být použity standardní filtrační techniky. S výhodou se přidá do roztoku látka usnadňující filtraci, například celit, a roztok se filtruje přes perlový filtr.

Po filtraci se vytvoří roztok vodně/organického rozpouštědla, který obsahuje množství organického rozpouštědla v množství od 17 do 30 hmotn.% vodně/organického rozpouštědla. Roztok vodně/organického rozpouštědla může být vytvořen jakýmkoliv způsobem, který vyústí ke vzniku roztoku svýše uvedeným množstvím organického rozpouštědla. Například, množství organického rozpouštědla z roztoku obsahujícího 1-metylester N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aaspartyl)-L-fenylalaninu v organickém rozpouštědle může být nejdříve redukováno, například, rotačním odpařováním nebo destilací a potom nahrazeno vodou tak, aby • · · a a

se dosáhlo požadovaného obsahu organického rozpouštědla. Nebo výhodněji, poté co se do roztoku přidá voda, množství organického rozpouštědla se dále redukuje destilací, aby se tak dosáhlo požadované koncentrace. Je také možné přidat vodu do roztoku organického rozpouštědla a potom jeho množství redukovat tak, aby se dosáhlo obsahu organického rozpouštědla v roztoku v rozmezí od 17 do 30 hmotn. %, výhodněji od 17 do 25 hmotn.% roztoku s vodně/organickým rozpouštědlem. Další možností, pokud je to požadováno, je simultánní přidávání vody a odstraňování organického rozpouštědla. Pokud je množství organického rozpouštědla redukováno pod hranici 17 hmotn. %, je možné přidat zpět organické rozpouštědlo, aby se tak vytvořil roztok organického rozpouštědla, který má obsah organického rozpouštědla v rozmezí mezi 17 a 30 hmotn. %.

Po vytvoření roztoku s vodně/organickým rozpouštědlem o specifickém obsahu organického rozpouštědla se roztok ponechá stát po dobu v rozmezí od 2 do 24 hodin, nejlépe alespoň 12 hodin při teplotě od 5 do 25°C, nejlépe v rozmezí teplot 10 až 15°C. Tato časová prodleva umožňuje podstatnou precipitaci 1-metylesteru N-(N(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu, který je potom získán standardními filtračními technikami.

Vznikající filtrát, který může obsahovat 10 až 15% N-alkylovaného derivátu aspartamu, se může, pokud je to požadováno, vrátit zpět do procesu. Získanou pevnou látkou, která je s výhodou promyta vodou a pak sušena, je vysoce přečištěný 1 -metylester N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu.

Jak je poznamenáno výše, jiné provedení vynálezu se zaměřuje na způsob purifikace 1 -metylesteru N-(N-(3,3-dimetyibutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu připraveného jakýmkoliv způsobem. V tomto způsobu purifikace může být 1metylester N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu ve formě roztoku s organickým rozpouštědlem nebo se k němu může organické rozpouštědlo přidat. Jak je poznamenáno výše, organické rozpouštědlo může obsahovat vodu do té míry, dokud je 1-metylester N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu rozpuštěn v organickém rozpouštědle roztoku. Tvorba roztoku vodně/organického rozpouštědla pro tuto purifikační metodu je stejný, jako dříve popsaný způsob přípravy 1metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu.

• ·

Příklady, které následují, jsou myšleny jako ilustrace některých výhodných provedení vynálezu na něž není vynález omezen.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vytvoří se suspenze α-aspartamu a (29,43 g, 0,1 mol) a 3,3dimetylbutyraldehydu (10 g, 0,1 mol) v metanolu (500 ml). Do suspenze se přidá palladiový katalyzátor, Pd/C (4%, 50% za mokra, 1,2 g). Směs se hydrogenuje při 206,7 kPa při pokojové teplotě po dobu 12 až 16 hodin. Hydrogenovaná směs se potom filtruje přes celitovou vrstvu a tato vrstva se promyje metanolem (50 ml). Objem metanolu se potom zredukuje na polovinu původního objemu (250 ml) na rotační odparce za sníženého tlaku a přidá se kněmu voda (250 ml). Zbývající metanol se potom oddestilovává na množství 17 až 25% metanolu za vzniku vodné/ metanolického roztoku. Tento vodně/metanolický roztok se míchá při teplotě 10 až 15°C po dobu 2 až 12 hodin. Vysrážená pevná látka se filtruje, promývá vodou (50 ml) a suší ve vakuové peci při teplotě 40°C (vakuum pícky) po dobu 16 hodin, vznikne tak 19,65 až 24,57 g 1-metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-Lfenylalaninu (52 -65%) jako bílé pevné látky ( čistota více než 97% pomocí HPLC).

Srovnávací příklad 1

Aspartam (50 až 60 g/l), 3,3-dimetylbutyraldehyd (20 až 30 g/l), metanol (30 ml) a 0,1 M vodný roztok kyseliny octové (60 ml) se smíchá s palladiovým katalyzátorem, Pd/C (10%, 1 g). Směs se hydrogenuje při 0,1 MPa při pokojové teplotě po dobu přibližně dvě hodiny. Metanol se poté odstraní odpařením a získá se bílá pevná sraženina. Reakce má výtěžnost pouze 60 až 70%. Poté, co produkt byl zfiltrován, vysušen a promyt hexanem, vzniklý 1-metylester N-(N-(3,3-dimetylbutyl)L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu byl podroben HPLC analýze. Bylo nalezeno, že obsahuje 20 až 30% (0% metanolu) aspartamu, 1 až 2% N,N-dineohexylu aspartamu a 1 až 2% látky s pozdější elucí, o které se předpokládá, že je to dineohexyllakton. Pokud byl metanol oddestilován na úroveň 5 až 10% metanolu ve vznikajícím vodně/organickém roztoku, procenta aspartamu v konečném isolovaném materiálu poklesla na 3 až 5%.

• ·

Příklad 2

1-Metylester N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu v množství srovnatelném se srovnávacím příkladem 1 s výjimkou, že metanol nebyl kompletně oddestilován, ale jeho množství v roztoku bylo ponecháno na úrovni 20 až 24hmotn.% hydrogenovaného vodně/metanolického roztoku. Sraženina byla získána filtrací, promyta vodou a vysušena. Vznikající 1-metylester N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-La-aspartyl)-L-fenylalaninu byl podroben HPLC analýze a měl čistotu větší než 99%.

Další variace a modifikace podle vynálezu budou odborníkovi v této oblasti zřejmé. Vynález není omezen, s výjimkou jak je uvedeno v následujících nárocích.

• ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

ΓΙΖ

1. Způsob purifikace N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalanin 1-metyl esteru vzorce

CH₃

COOCH₃

CO—NH^Ó —H c—ch₂ h₃

CK₂—NH vyznačující se tím, že se připraví roztok 1-metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu v organickém rozpouštědle a dále následuje tvorba roztoku s vodně/organickým rozpouštědlem z roztoku s organickým rozpouštědlem, aby došlo k precipitaci 1-metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu z roztoku s vodně/organickým rozpouštědlem, kde roztok s vodně/organickým rozpouštědlem obsahuje množství organického rozpouštědla v rozmezí 17 až 30 hmotn.% roztoku s vodně/organickým rozpouštědlem.

Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že rozpouštědlo je metanol.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující rozpouštědlem je v rozmezí asi 5,0 až 5,5 se t í m, že pH roztoku sorganickým
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok filtrace 1 -metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu vysráženého z vodně/metanolického roztoku.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že krok filtrace precipitátu se provádí minimálně 12 hodin po vytvoření vodně/metanolického roztoku.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že vodně/metanolický roztok je udržován při teplotě v rozmezí od 10°C do 15°C před krokem filtrace precipitátu.
7. Způsob přípravy 1 -metylesteru N-ÍN-ÍS^-dimetylbutylj-L-a-aspartyO-L-fenylalaninu vzorce :

COOCH₃ <pH₃

CH₃ —C —CH₂ —CH₂ —NH

Íh₃

QO—NH'—Q — H Č —H ČH₂

ČOOH vyznačující se tím, že zahrnuje reakci směsi aspartamu a 3,3dimetylbutyraldehydu v organickém rozpouštědle s vodíkem v přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů při teplotě a tlaku účinných pro vznik roztoku 1metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu v organickém rozpouštědle; dále pak filtraci roztoku s organickým rozpouštědlem za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru; a tvorbu roztoku s vodně/organickým rozpouštědlem z roztoku s organickým rozpouštědlem za účelem precipitace 1metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu z roztoku vodné /organického rozpouštědla, kde roztok s vodně/organickým rozpouštědlem obsahuje množství organického rozpouštědla v rozmezí od 17% do 30% hmotnosti roztoku s vodně/organickým rozpouštědlem.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je metanol.
9. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že pH roztoku s organickým rozpouštědlem je v rozmezí asi od 5,0 do 5,5.

• ·» 9 ·· · » ·· ··· · · · · · · ·· · ··· · · · · · · · • · · « « · · ·· · · · ··· • · · · · · · ····· ····· · · · ·
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že aspartam a 3,3dimetylbutyraldehyd jsou přítomny v podstatě v ekvivalentních molárních množstvích.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že hydrogenační katalyzátor je katalyzátor založený na palladiu nebo platině.
12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že hmotnostní poměr hydrogenačního katalyzátoru k aspartamu je okolo 0,02 :1.
13. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že tlak vodíku je udržován v rozmezí asi od 34,5 kPa do 689 kPa.
14. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že teplota je udržována v rozmezí asi od 20°C do 30°C.
15. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že roztok s vodné/ metanolickým rozpouštědlem obsahuje metanol v množství asi od 17% do 25 hmotn.% vodně/metanolického roztoku.
16. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že krok tvorby vodně/metanolického roztoku obsahuje částečnou redukci obsahu metanolu v metanolickém roztoku, přidání vody a následnou redukci obsahu metanolu na 17% až 25 hmotn.% vodně/metanolického roztoku.
17.Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že krok tvorby vodně/metanolického roztoku obsahuje přidání vody k metanolickému roztoku následované redukcí množství obsahu metanolu na 17% až 25 hmotn.% vodně/metanolického roztoku.
18. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 15, 16 nebo 17, vyznačující se tím, že dále obsahuje krok filtrace 1-metylesteru N-(N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl)-Lfenylalaninu z vodně/metanolického roztoku.

·
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že krok filtrace precipitátu je prováděn minimálně 12 hodin po vytvoření vodně/metanolického roztoku.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že vodně/metanolický roztok je udržován při teplotě v rozmezí od 10°C do 15°C před krokem filtrace precipitátu.
21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že precipitát je promýván vodou.