PL191750B1 - Sposób oczyszczania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- α-aspartylo]-L-fenyloalaniny oraz sposób wytwarzania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- α-aspartylo]-L-fenyloalaniny - Google Patents
Sposób oczyszczania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- α-aspartylo]-L-fenyloalaniny oraz sposób wytwarzania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- α-aspartylo]-L-fenyloalaninyInfo
- Publication number
- PL191750B1 PL191750B1 PL334882A PL33488298A PL191750B1 PL 191750 B1 PL191750 B1 PL 191750B1 PL 334882 A PL334882 A PL 334882A PL 33488298 A PL33488298 A PL 33488298A PL 191750 B1 PL191750 B1 PL 191750B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solution
- methanol
- aspartyl
- organic solvent
- phenylalanine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Arrangements For Transmission Of Measured Signals (AREA)
Abstract
1. Sposób oczyszczania estru 1-metylowego N-[N-(3,3dimetylobutylo)-L- a-aspartylo]-L-fenyloalaniny o wzorze: obejmuj acy etapy: (i) utworzenia roztworu estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- a-aspartylo]-L-fenyloalaniny w roz- puszczalniku organicznym oraz; (ii) utworzenia nast epnie z roztworu organicznego roztworu wodno/organicznego w celu wytr acenia estru 1-metylo-wego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- a-aspartylo]-L-fenyloalaniny z roztworu wodno/organicznego, zna- mienny tym, ze roztwór wodno/organiczny zawiera rozpuszczalnik organiczny w ilo sci od 17% do 30% wago- wych w odniesieniu do roztworu wodno/organicznego, przy czym jako rozpuszczalnik organiczny stosuje si e metanol, tetrahydrofuran lub octan etylu. 7. Sposób wytwarzania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- a-aspartylo]-L-fenyloalaniny o wzorze: obejmuj acy etapy: (i) traktowania wodorem mieszaniny aspartamu oraz aldehydu 3,3-dimetylomas lowego w rozpuszczalniku organicznym w obecno sci katalizatora reakcji uwodornienia oraz w temperaturze i pod ci snieniem………………. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny oraz sposób wytwarzania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny, czyli N-alkilowanej pochodnej aspartamu, która jest szczególnie użyteczna jako środek słodzący.
W amerykańskim opisie patentowym US 4,994,605 ujawniono sposób krystalizacji estru metylowego α-L-aspartylo-L-fenyloalaniny (APM), w którym APM krystalizuje się z roztowu C1-C3 alkohol/woda (30-80:70-20 obj.) za pomocą odpowiednich technik takich, jak zatężenie roztworu, ochłodzenie roztworu, zmiana stosunku woda: alkohol, lub ich kombinację,.
Wiadomo, że różne N-podstawione pochodne aspartamu, takie jak na przykład ujawniona w amerykańskim opisie patentowym US 5,480,668, są użyteczne jako środki słodzące. W szczególności N-alkilowana pochodna aspartamu, ester 1-metylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny, znana jest jako wyjątkowo silny środek słodzący. Podawana w literaturze jej zdolność słodząca, w przeliczeniu na jednostkę masy, jest co najmniej 50 razy większa od zdolności aspartamu oraz około 10 000 razy większa od zdolności sacharozy.
Ponieważ środki słodzące są głównie stosowane w artykułach spożywczych przeznaczonych dla ludzi, szczególnie istotne jest, aby środki takie były wytwarzane przy użyciu sposobów, które dają gwarancję uzyskania produktu o wysokiej czystości. Sposoby te muszą być również możliwe do zastosowania w praktyce, tzn. muszą dać się zastosować na skalę przemysłową oraz muszą być wydajne z punktu widzenia ekonomicznego.
Amerykański opis patentowy US 5,510,508 opisuje sposób wytwarzania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny o wzorze:
obejmujący traktowanie roztworu aspartamu oraz aldehydu 3,3-dimetylomasłowego w mieszaninie rozpuszczalników woda/kwas octowy/alkohol etylowy, w temperaturze pokojowej, gazowym wodorem o ciśnieniu mniejszym lub równym 0,1 MPa w obecności katalizatora na bazie platyny lub palladu. Po usunięciu alkoholu pod zmniejszonym ciśnieniem wytworzony produkt oczyszczany jest poprzez strącanie oraz filtrowanie.
Istnieje jednak potrzeba wytworzenia estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny o czystości jeszcze większej niż dotychczas znana w tej dziedzinie, w szczególności do zastosowań jako spożywczy środek słodzący dla ludzi.
Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny o wzorze:
obejmujący etapy:
PL 191 750 B1 (i) utworzenia roztworu estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny w rozpuszczalniku organicznym oraz;
(ii) utworzenia następnie z roztworu organicznego roztworu wodno/organicznego w celu wytrącenia estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny z roztworu wodno/organicznego, polegający na tym, że roztwór wodno/organiczny zawiera rozpuszczalnik organiczny w ilości od 17% do 30% wagowych w odniesieniu do roztworu wodno/organicznego przy czym jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się metanol, tetrahydrofuran lub octan etylu.
Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się metanol.
Korzystnie odczyn pH roztworu w rozpuszczalniku organicznym wynosi od 5,0 do 5,5.
Korzystnie sposób obejmuje również etap odfiltrowania od roztworu wodno/metanolowego osadu estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny.
Korzystniej etap odfiltrowania osadu prowadzi się co najmniej 12 godzin po utworzeniu roztworu wodno/metanolowego.
Najkorzystniej roztwór wodno/metanolowy w okresie poprzedzającym etap odfiltrowania osadu pozostawia się w temperaturze od 10°C do 15°C.
Przedmiot wynalazku stanowi również sposób wytwarzania estru 1-metylowego N-[N-(3,3dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny o wzorze:
obejmujący etapy:
(i) traktowania wodorem mieszaniny aspartamu oraz aldehydu 3,3-dimetylomasłowego w rozpuszczalniku organicznym w obecności katalizatora reakcji uwodornienia oraz w temperaturze i pod ciśnieniem odpowiednimi do utworzenia roztworu estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny w rozpuszczalniku organicznym;
(ii) odfiltrowania roztworu w rozpuszczalniku organicznym w celu usunięcia katalizatora reakcji uwodornienia oraz;
(iii) utworzenia z roztworu organicznego roztworu wodno/organicznego w celu wytrącenia estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny z roztworu wodno/organicznego, polegający na tym, że roztwór wodno/organiczny zawiera rozpuszczalnik organiczny w ilości od 17% do 30% wagowych w odniesieniu do roztworu wodno/organicznego, przy czym jako ropuszczalnik organiczny stosuje się metanol, tetrahydrofuran lub octan etylu.
Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się metanol.
Korzystnie odczyn pH roztworu w rozpuszczalniku organicznym wynosi od 5,0 do 5,5.
Korzystnie aspartam oraz aldehyd 3,3-dimetylomasłowy obecne są w proporcji molowej bliskiej równoważnej.
Korzystniej jako katalizator reakcji uwodornienia stosuje się katalizator wytworzony w oparciu o pallad lub platynę.
Korzystniej stosunek wagowy katalizatora reakcji uwodornienia do aspartamu wynosi 0,02:1.
Korzystnie ciśnienie wodoru utrzymuje się na poziomie wynoszącym od 34,5 kPa do 689 kPa.
Korzystnie temperaturę utrzymuje się na poziomie wynoszącym od 20°C do 30°C.
Korzystnie stosuje się roztwór wodno/metanolowy, zawierający metanol w ilości od 17% do 25% wagowych w odniesieniu do roztworu wodno/metanolowego.
Korzystnie etap utworzenia roztworu wodno/metanolowego obejmuje częściowe zmniejszenie zawartości metanolu w roztworze metanolowym, dodanie wody oraz kolejne zmniejszenie zawartości metanolu do poziomu wynoszącego od 17% do 25% wagowych w odniesieniu do roztworu wodno/metanolowego.
PL 191 750 B1
Korzystnie etap utworzenia roztworu wodno/metanolowego obejmuje dodanie wody do roztworu metanolowego, następnie zaś zmniejszenie zawartości metanolu do poziomu wynoszącego od 17% do 25% wagowych w odniesieniu do roztworu wodno/metanolowego.
Korzystnie sposób obejmuje również dalszy etap odfiltrowania od roztworu wodno/organicznego osadu estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny.
Korzystniej etap odfiltrowania osadu prowadzi się co najmniej 12 godzin po utworzeniu roztworu wodno/organicznego.
Najkorzystniej roztwór wodno/metanolowy w okresie poprzedzającym etap filtrowania osadu pozostawia się w temperaturze od 10°C do 15°C.
Korzystnie osad przemywa się wodą.
Stwierdzono, że sposobem według wynalazku uzyskano wysoce oczyszczoną N-alkilowaną pochodną aspartamu, którą można stosować jako środek słodzący.
W sposobie wytwarzania estru według wynalazku istotne jest, żeby roztwór wodno/organiczny zawierał rozpuszczalnik organiczny w ilości od 17% do 30% wagowych w odniesieniu do roztworu wodno/organicznego. Szczególnie korzystnym do zastosowania w tym sposobie rozpuszczalnikiem organicznym jest metanol. Osad odzyskuje się przy użyciu standardowych technik filtracyjnych uzyskując wysoce czyszczony ester 1-metylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenylo-alaniny.
Podobnie w sposobie oczyszczania estru według wynalazku roztwór wodno/organiczny zawiera rozpuszczalnik organiczny w ilości od 17% do 30% wagowych w odniesieniu do roztworu wodno/organicznego. Sposób oczyszczania według wynalazku pozwala na drodze filtracji uzyskać wysoce oczyszczony ester 1-metylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny poprzez filtrację osadu podczas, gdy zanieczyszczenia pozostają w roztworze wodno/organicznym.
Ester 1-metylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny wytwarzany jest przy użyciu procedury, której pierwszym etapem jest potraktowanie gazowym wodorem mieszaniny aspartamu oraz aldehydu 3,3-dimetylomasłowego w rozpuszczalniku organicznym w obecności katalizatorów uwodornienia. Aspartam i aldehyd 3,3-dimetylomasłowy są łatwo dostępnymi materiałami wyjściowymi, które łączy się zazwyczaj w stosunku molowym zbliżonym do równoważnego, tzn. wynoszącym około 1:1. Wyższe zawartości molowe aldehydu mogą łatwo prowadzić do wytworzenia nieczystości, podczas gdy nadmiar aspartamu nie jest z kolei korzystny ze względu zarówno na produkty odpadowe jak i na koszty wytwarzania.
Reakcję uwodornienia prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu, najbardziej zaś korzystnie w metanolu. Jeżeli jest to potrzebne, w mieszaninie reakcyjnej może obecna być woda pod warunkiem jednak, że rozpuszczalnik organiczny obecny jest w ilości większej niż około 30% sumarycznej masy wody i tego rozpuszczalnika. Zasadniczo stężenie rozpuszczalnika organicznego musi być wystarczająco duże, aby roztworzyć ester 1-metylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny i uniknąć tym samym jego agregacji z katalizatorem, który usuwany jest na drodze filtracji. Inne przykładowe rozpuszczalniki organiczne obejmują tetrahydrofuran, octan etylu oraz tym podobne. Katalizator procesu uwodornienia może być wybrany spośród katalizatorów na bazie palladu lub platyny, takich jak na przykład platyna na węglu aktywnym, pallad na węglu aktywnym, czerń platynowa czy czerń palladowa.
Inne katalizatory reakcji uwodornienia obejmują, bez ograniczeń, nikiel na krzemie, nikiel na krzemie i tlenku glinu, nikiel Raney'a, czerń rutenową, ruten na węglu, wodorotlenek palladu na węglu, tlenek palladu, czerń rodową, rod na węglu oraz rod na tlenku glinu.
Najbardziej korzystne są katalizatory reakcji uwodornienia na bazie palladu lub platyny. Katalizator obecny jest w ilości wystarczającej do wytworzenia N-alkilowanej pochodnej aspartamu z możliwą do zaakceptowania wydajnością. Generalnie, stosunek wagowy katalizatora do aspartamu wynosi od około 0,01:1 do około 0,25:1, przy czym najkorzystniej jest, aby stosunek ten wynosił 0,02:1.
Wartość odczynu pH mieszaniny znajduje się zazwyczaj pomiędzy około 4,0 a około 6,0, przy czym najkorzystniej jest, aby znajdowała się ona pomiędzy około 5,0 a około 5,5. Jeżeli jest to konieczne odczyn pH mieszaniny można doprowadzić do wartości pożądanej przez dodanie typowego kwasu lub zasady.
Składniki mieszaniny rekcyjnej poddane są reakcji uwodornienia w atmosferze wodoru i w obecności katalizatora reakcji uwodornienia. Ciśnienie wodoru jest zazwyczaj utrzymywane na poziomie wynoszącym od około 34,5 kPa do około 689 kPa, przy czym najkorzystniej jest, aby było ono utrzymywane na poziomie wynoszącym od około 207 kPa do około 241 kPa.
PL 191 750 B1
Reakcję uwodornienia prowadzi się w ten sposób, że najpierw miesza się aspartam, aldehyd 3,3-dimetylomasłowy, rozpuszczalnik organiczny oraz katalizator w celu utworzenia zawiesiny, którą się następnie poddaje uwodornieniu w temperaturze od około 20°C do około 30°C, korzystnie od około 22°C do około 26°C, przez okres czasu wynoszący w przybliżeniu od 2 do 48 godzin, najkorzystniej od 12 do 16 godzin.
Uzyskany roztwór organiczny zawierający ester 1-metylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny jest następnie poddany filtracji w celu usunięcia katalizatora. Stosować można standardowe techniki filtracji. Korzystne jest dodanie pomocniczego materiału filtracyjnego, takiego jak celit, zaś roztwór filtruje się przy użyciu filtra ceramicznego.
Po zakończeniu filtracji tworzy się roztwór wodno/organiczny o zawartości rozpuszczalnika organicznego od 17% do 30% wagowych w odniesieniu do całości roztworu wodno/organicznego. Roztwór wodno/organiczny utworzyć można w jakikolwiek sposób, który prowadzi do uzyskania opisanej powyżej zawartości rozpuszczalnika organicznego.
Przykładowo, ilość rozpuszczalnika organicznego znajdującego się w roztworze estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny można najpierw zredukować przez odparowanie na wyparce obrotowej lub też destylację, następnie zaś dodać wody w celu uzyskania pożądanej zawartości rozpuszczalnika organicznego. Możliwe jest również dodanie do rozpuszczalnika organicznego wody, a następnie zredukowanie jego ilości w taki sposób, żeby uzyskać zawartość rozpuszczalnika organicznego wynoszącą od około 17% do około 30%, korzystnie zaś wynoszącą od około 17% do około 25% wagowych w odniesieniu do całości roztworu wodno/organicznego.
Jeszcze inna możliwość przewiduje, jeżeli jest to potrzebne, jednoczesne dodanie wody oraz usunięcie części rozpuszczalnika organicznego. Jeżeli zawartość rozpuszczalnika organicznego zostanie zredukowana poniżej wartości wynoszącej 17% jest również możliwe ponowne dodanie rozpuszczalnika organicznego, tak aby utworzony został roztwór o zawartości rozpuszczalnika organicznego wynoszącej od około 17% do około 30%.
Po utworzeniu roztworu wodno/organicznego o specyficznej zawartości rozpuszczalnika organicznego roztwór pozostawiony jest na okres czasu wynoszący od około 2 do około 24 godzin, najkorzystniej na okres czasu wynoszący, co najmniej 12 godzin, w temperaturze wynoszącej około 5-25°C, najkorzystniej w temperaturze wynoszącej około 10-15°C. Ten okres odstawienia pozwala na wytrącenie się znacznych ilości estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny, który jest następnie usuwany przy użyciu standardowych technik filtracyjnych.
Uzyskany przesącz, który zawierać może 10-15% N-alkilowanej pochodnej aspartamu można, jeśli to jest potrzebne, zawrócić do procesu.
Uzyskaną substancją stałą, którą korzystnie przepłukuje się wodą oraz suszy, stanowi wysoce oczyszczony ester 1-metylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny.
Jak już podkreślono uprzednio, inny wariant realizacji wynalazku obejmuje sposób oczyszczania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny, niezależnie od sposobu jakim został on wytworzony. W procesie oczyszczania tym sposobem tworzy się roztwór estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny w rozpuszczalniku organicznym. Jak podkreślono uprzednio, roztwór organiczny może zawierać wodę w takich ilościach, żeby ester 1-metylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny był ciągle rozpuszczalny w rozpuszczalniku organicznym. Utworzenie roztworu wodno/organicznego w procesie oczyszczania tym sposobem odbywa się tak samo jak zostało to przedstawione uprzednio w opisie sposobu wytwarzania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny.
Wynalazek przedstawiają bliżej poniższe przykłady, które ilustrują pewne korzystne warianty realizacji wynalazku.
P r zy k ł a d 1
Utworzono zawiesinę α-aspartamu (29,43 g, 0,1 mola) oraz aldehydu 3,3-dimetylomasłowego (10 g, 0,1 mola) w metanolu (500 ml). Do tej zawiesiny dodano katalizator palladowy, Pd/C (4%, 50% wilgotności, 1,2 g). Następnie tak uzyskaną mieszaninę przez okres od 12 do 16 godzin poddawano reakcji uwodornienia w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 207 kPa. Tak uwodornioną mieszaninę następnie filtrowano przez złoże celitowe, po czym złoże przemyto metanolem (50 ml). Ilość metanolu zmniejszono następnie do około połowy pierwotnej objętości przy użyciu pracującej pod zmniejszonym ciśnieniem wyparki obrotowej, po czym do mieszaniny dodano wodę (250 ml). Pozostały metanol oddestylowano do poziomu wynoszącego 17-25% metanolu w uzyskanym roztworze wodno/metanolowym.
PL 191 750 B1
Roztwór wodno/metanolowy mieszano następnie w temperaturze wynoszącej od 10°C do 15°C przez okres od 2 do 12 godzin. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą (50 ml), a następnie przez 16 godzin suszono w temperaturze 40°C w piecu pracującym pod zmniejszonym ciśnieniem (próżnia zasilana centralnie) uzyskując od 19,65 do 24,57 gramów estru 1-metylowego N-[N-(3,3dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny (52 - 65%) w postaci białego ciała stałego (stopień czystości zbadany przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej > 97%).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c zy 1
Z katalizatorem palladowym, Pd/C (10%, 1,0 g) zmieszano aspartam (50 - 60 g/l), aldehyd 3,3-dimetylomasłowy (20 - 30 g/l), metanol (30 ml) oraz 0,1 M roztwór wodny kwasu octowego (60 ml). Tak uzyskaną mieszaninę przez 2 godziny poddawano reakcji uwodornienia w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 100 kPa. Następnie usunięto metanol przez odparowanie i odzyskano biały osad. Reakcja była zakończona jedynie w 60-70%. Po odfiltrowaniu produktu, jego osuszeniu i przemyciu heksanem uzyskany ester 1-metylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny zawierał, jak zostało to stwierdzone za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, około 20 do 30% (0% metanolu) aspartamu, 1 do 2% N,N-dineoheksyloaspartamu oraz 1 do 2% substancji wymywającej, którą prawdopodobnie stanowi lakton dineoheksylowy. Po oddestylowaniu metanolu w uzyskanym roztworze wodno/organicznym do poziomu wynoszącego 5 - 10% zawartość aspartamu w wydzielonym na ostatnim etapie materiale spadła do 3 - 5%.
P r z y k ł a d 2
Sposobem podobnym do sposobu użytego w przykładzie porównawczym 1 wytworzono ester 1-metylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny, z tą tylko różnicą, że nie oddestylowano metanolu całkowicie, lecz pozostawiono go w ilości wynoszącej 20 - 24% wagowych w stosunku do masy uwodornionego roztworu wodno/organiczanego. Osad odzyskano poprzez odfiltrowanie, przemycie wodą oraz osuszenie. Uzyskany tą drogą ester 1-metylowy N-[N-(3,3dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny charakteryzował się stopniem czystości, zbadanym przy użyciu wysoko sprawnej chromatografii cieczowej wynoszącym > 99%.
Claims (21)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób oczyszczania estru 1-metylowego N-[N-(3,3dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny o wzorze:obejmujący etapy:(i) utworzenia roztworu estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny w rozpuszczalniku organicznym oraz;(ii) utworzenia następnie z roztworu organicznego roztworu wodno/organicznego w celu wytrącenia estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny z roztworu wodno/organicznego, znamienny tym, że roztwór wodno/organiczny zawiera rozpuszczalnik organiczny w ilości od 17% do 30% wagowych w odniesieniu do roztworu wodno/organicznego, przy czym jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się metanol, tetrahydrofuran lub octan etylu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się metanol.
- 3. Sposób według zastrz 1, znamienny tym, że odczyn pH roztworu w rozpuszczalniku organicznym wynosi od 5,0 do 5,5.PL 191 750 B1
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że obejmuje również etap odfiltrowania od roztworu wodno/metanolowego osadu estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że etap odfiltrowania osadu prowadzi się co najmniej 12 godzin po utworzeniu roztworu wodno/metanolowego.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że roztwór wodno/metanolowy w okresie poprzedzającym etap odfiltrowania osadu pozostawia się w temperaturze od 10°C do 15°C.
- 7. Sposób wytwarzania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny o wzorze:obejmujący etapy:(i) traktowania wodorem mieszaniny aspartamu oraz aldehydu 3,3-dimetylomasłowego w rozpuszczalniku organicznym w obecności katalizatora reakcji uwodornienia oraz w temperaturze i pod ciśnieniem odpowiednimi do utworzenia roztworu estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny w rozpuszczalniku organicznym;(ii) odfiltrowania roztworu w rozpuszczalniku organicznym w celu usunięcia katalizatora reakcji uwodornienia oraz;(iii) utworzenia z roztworu organicznego roztworu wodno/organicznego w celu wytrącenia estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny z roztworu wodno/organicznego, znamienny tym, że roztwór wodno/organiczny zawiera rozpuszczalnik organiczny w ilości od 17% do 30% wagowych w odniesieniu do roztworu wodno/organicznego, przy czym jako ropuszczalnik organiczny stosuje się metanol, tetrahydrofuran lub octan etylu.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się metanol.
- 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że odczyn pH roztworu w rozpuszczalniku organicznym wynosi od 5,0 do 5,5.
- 10. Sposób według zastrz 8, znamienny tym, że aspartam oraz aldehyd 3,3-dimetylomasłowy obecne są w proporcji molowej bliskiej równoważnej.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako katalizator reakcji uwodornienia stosuje się katalizator wytworzony w oparciu o pallad lub platynę.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosunek wagowy katalizatora reakcji uwodornienia do aspartamu wynosi 0,02:1.
- 13. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że ciśnienie wodoru utrzymuje się na poziomie wynoszącym od 34,5 kPa do 689 kPa.
- 14. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że temperaturę utrzymuje się na poziomie wynoszącym od 20°C do 30°C.
- 15. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się roztwór wodno/metanolowy zawierający metanol w ilości od 17% do 25% wagowych w odniesieniu do roztworu wodno/metanolowego.
- 16. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że etap utworzenia roztworu wodno/metanolowego obejmuje częściowe zmniejszenie zawartości metanolu w roztworze metanolowym, dodanie wody oraz kolejne zmniejszenie zawartości metanolu do poziomu wynoszącego od 17% do 25% wagowych w odniesieniu do roztworu wodno/metanolowego.
- 17. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że etap utworzenia roztworu wodno/metanolowego obejmuje dodanie wody do roztworu metanolowego, następnie zaś zmniejszenie zawartości metanolu do poziomu wynoszącego od 17% do 25% wagowych w odniesieniu do roztworu wodno/metanolowego.PL 191 750 B1
- 18. Sposób według zastrz. 15 albo 16, albo 17, znamienny tym, że obejmuje również dalszy etap odfiltrowania od roztworu wodno/organicznego osadu estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny.
- 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że etap odfiltrowania osadu prowadzi się co najmniej 12 godzin po utworzeniu roztworu wodno/organicznego.
- 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że roztwór wodno/metanolowy w okresie poprzedzającym etap filtrowania osadu pozostawia się w temperaturze od 10°C do 15°C.
- 21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że osad przemywa się wodą.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/790,113 US5728862A (en) | 1997-01-29 | 1997-01-29 | Method for preparing and purifying an N-alkylated aspartame derivative |
| PCT/US1998/001734 WO1998032767A1 (en) | 1997-01-29 | 1998-01-29 | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334882A1 PL334882A1 (en) | 2000-03-27 |
| PL191750B1 true PL191750B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=25149681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL334882A PL191750B1 (pl) | 1997-01-29 | 1998-01-29 | Sposób oczyszczania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- α-aspartylo]-L-fenyloalaniny oraz sposób wytwarzania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- α-aspartylo]-L-fenyloalaniny |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728862A (pl) |
| EP (1) | EP0973796B1 (pl) |
| CN (1) | CN1136227C (pl) |
| AR (1) | AR011782A1 (pl) |
| AT (1) | ATE313555T1 (pl) |
| AU (1) | AU723479B2 (pl) |
| BG (1) | BG64562B1 (pl) |
| BR (1) | BR9807020B1 (pl) |
| CA (1) | CA2278608C (pl) |
| CO (1) | CO5040054A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296888B6 (pl) |
| DE (1) | DE69832870T2 (pl) |
| DK (1) | DK0973796T3 (pl) |
| EA (1) | EA001948B1 (pl) |
| EE (1) | EE03928B1 (pl) |
| ES (1) | ES2251765T3 (pl) |
| HU (1) | HU228676B1 (pl) |
| ID (1) | ID22966A (pl) |
| IL (1) | IL131140A0 (pl) |
| NO (1) | NO326212B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336893A (pl) |
| PE (1) | PE71999A1 (pl) |
| PL (1) | PL191750B1 (pl) |
| PY (1) | PY980008A (pl) |
| SK (1) | SK285451B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901811T2 (pl) |
| TW (1) | TW432074B (pl) |
| UA (1) | UA57605C2 (pl) |
| UY (1) | UY24864A1 (pl) |
| WO (1) | WO1998032767A1 (pl) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6146680A (en) * | 1997-09-11 | 2000-11-14 | The Nutrasweet Company | Metal complexes of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6291004B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-09-18 | The Nutrasweet Company | Basic salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-α-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6180156B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Acid salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6129942A (en) * | 1997-09-11 | 2000-10-10 | The Nutrasweet Company | Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| JPH1180108A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-26 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料の精製法 |
| JPH11130794A (ja) * | 1997-10-23 | 1999-05-18 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
| JPH11171895A (ja) | 1997-12-11 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
| JPH11169132A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の混晶及びその製造方法 |
| US6692778B2 (en) | 1998-06-05 | 2004-02-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of controlling release of N-substituted derivatives of aspartame in chewing gum |
| PL194958B1 (pl) * | 1998-06-05 | 2007-07-31 | Wrigley W M Jun Co | Sposób wytwarzania gumy do żucia zawierającej fizycznie zmodyfikowaną N-podstawioną pochodną aspartamu o kontrolowanej szybkości uwalniania |
| US5977415A (en) * | 1998-08-20 | 1999-11-02 | The Nutrasweet Company | Preparation of 3, 3-dimethylbutyraldehyde from a tert-butyl cation precursor, vinyl chloride and an acidic catalyst |
| NL1010063C2 (nl) * | 1998-09-10 | 2000-03-13 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor de bereiding van neotaam. |
| US6214402B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-04-10 | The Nutrasweet Company | Co-crystallization of sugar and n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l αaspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US5994593A (en) * | 1998-09-17 | 1999-11-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via hydrolysis of 1,1-dichloro-3,3-dimethylbutane or 1-bromo-1-chloro-3,3-dimethylbutane |
| BR9914826A (pt) | 1998-10-30 | 2001-11-06 | Ajinomoto Kk | Processo de cristalização de cristais de éster metìlico de n- [n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil] -l-fenilalanina |
| US6844465B2 (en) * | 1998-10-30 | 2005-01-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing highly stable crystals of aspartame derivative |
| US6465677B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-10-15 | The Nutrasweet Company | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates |
| WO2000031118A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | The Nutrasweet Company | AMORPHOUS N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| AU1832500A (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-19 | Nutrasweet Company, The | Purification of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methyl ester via crystallization |
| WO2000036933A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | The Nutrasweet Company | USE OF N-NEOHEXYL-α-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE METHYL ESTER AS A FLAVOR MODIFIER |
| US6077962A (en) * | 1998-12-24 | 2000-06-20 | The Nutrasweet Company | N-3, 3-dimethylbutyl-L-aspartic acid and esters thereof, the process of preparing the same, and the process for preparing N-(N-(3,3-dimethylbutyl) -α L-aspartyl)-L- phenylalanine 1-methyl ester therefrom |
| US6048999A (en) * | 1999-01-25 | 2000-04-11 | The Nutrasweet Company | N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester synergistic sweetener blends |
| US6180157B1 (en) | 1999-02-18 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate |
| WO2000052019A2 (en) * | 1999-03-03 | 2000-09-08 | The Nutrasweet Company | Crystallization products of neotame and methods for producing same |
| US6365216B1 (en) | 1999-03-26 | 2002-04-02 | The Nutrasweet Company | Particles of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6573409B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-06-03 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of 3,3-dimethylbutanal |
| US6784309B2 (en) | 1999-07-28 | 2004-08-31 | The Nutrasweet Company | Method for the purification of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| AU7627800A (en) | 1999-08-06 | 2001-03-05 | Nutrasweet Company, The | Process for coating n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester onto a carrier |
| EP1231215A4 (en) * | 1999-10-07 | 2004-07-14 | Ajinomoto Kk | PROCESS FOR PRODUCING ASPARTYLDIPEPTIDE ESTER DERIVATIVES, NOVEL MATCHING INTERMEDIATES AND PROCESS FOR PRODUCING SUCH INTERMEDIATES |
| US20040176472A1 (en) * | 1999-10-07 | 2004-09-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof |
| BR0014565A (pt) * | 1999-10-08 | 2002-11-19 | Ajinomoto Kk | Processos para produzir derivado de aspartil dipeptìdeo éster, para produzir 3-(3-hidróxi -4-metoxifenil) -3 -metilbutilaldeìdo e para produzir n-[n-[3-(3-hiidróxi -4- metoxifenil) 3- metilbutil] -l- alfa-aspartil] -l- fenilalanina 1-metil éster, derivado de benzeno, cristal de n-[n-[3-(3-hidróxi-4-metóxifenil) -3-metilbutil]-l- alfa-aspartil] -l-fenilalanina 1-metil éster, adoçante ou um alimento e bebida ou outro produto com um sabor doce conferido, e, processo para conferir um sabor doce |
| US6627431B1 (en) * | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
| ES2233644T3 (es) | 2000-05-18 | 2005-06-16 | The Nutrasweet Company | Sintesis de n-(n-3,3 -dimetilbutil) -l-alfa aspartil)-l- fenilalanina 1- metil ester por utilizacion de precursores de l-alfa-aspartatil-l.-fenilalanina 1-metil ester. |
| US6281380B1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-08-28 | The Nutra Sweet Company | Synthesis of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl)L-phenylalanine1-methyl ester by reductive alkylation and crystallization/ isolation in aqueous methanol |
| AU2001264679A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-12-03 | The Nutrasweet Company | Synthesis of n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methylester using oxazolidinone derivatives |
| US7326430B2 (en) * | 2000-07-18 | 2008-02-05 | The Nutrasweet Company | Method of preparing liquid compositions for delivery of N-[N- (3,3-dimethylbutyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester in food and beverage systems |
| US6225493B1 (en) * | 2000-08-21 | 2001-05-01 | The Nutrasweet Company | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution |
| AU2001297682A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-09-04 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
| US6720446B2 (en) * | 2001-11-05 | 2004-04-13 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
| US6782048B2 (en) * | 2002-06-21 | 2004-08-24 | Pulse-Link, Inc. | Ultra-wideband communication through a wired network |
| KR101108256B1 (ko) * | 2003-05-06 | 2012-01-31 | 뉴트라스위트 프라퍼티 홀딩스 인코포레이티드 | 3,3-디메틸부티르알데히드 전구체를 이용한Ｎ-[Ｎ-(3,3-디메틸부틸)-Ｌ-α-아스파르틸]-Ｌ-페닐알라닌1-메틸 에스테르의 합성 |
| US20050196503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Sunil Srivastava | High-intensity sweetener-polyol compositions |
| US20060188629A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Greg Liesen | Method for the purification of sucralose |
| CN101270092B (zh) * | 2008-04-30 | 2010-12-08 | 厦门大学 | 一种合成纽甜的方法 |
| FR3102041B1 (fr) | 2019-10-22 | 2025-02-14 | Aroma Sens | Edulcorant pour liquides de cigarette électronique |
| CN119954888B (zh) * | 2025-01-17 | 2026-03-17 | 深圳市华加生物科技有限公司 | 一种新型二肽类甜味剂及其合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59227849A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-21 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法 |
| FR2697844B1 (fr) * | 1992-11-12 | 1995-01-27 | Claude Nofre | Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation. |
| FR2719590B1 (fr) * | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant. |
| US5480688A (en) * | 1994-06-13 | 1996-01-02 | The Auld Company | Shaped flexible decorative articles and method for making same |
| US5510805A (en) * | 1994-08-08 | 1996-04-23 | Prime View International Co. | Scanning circuit |
| EP0751146B1 (en) * | 1995-06-30 | 2002-03-13 | Holland Sweetener Company V.o.F. | Crystallization of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from aqueous solution |
-
1997
- 1997-01-29 US US08/790,113 patent/US5728862A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-26 TW TW087101110A patent/TW432074B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 PY PY199800980008A patent/PY980008A/es unknown
- 1998-01-29 BR BRPI9807020-7A patent/BR9807020B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 TR TR1999/01811T patent/TR199901811T2/xx unknown
- 1998-01-29 PE PE1998000066A patent/PE71999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 DE DE69832870T patent/DE69832870T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 CZ CZ0261299A patent/CZ296888B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 AU AU61375/98A patent/AU723479B2/en not_active Expired
- 1998-01-29 CN CNB988035219A patent/CN1136227C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 ES ES98906040T patent/ES2251765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 EP EP98906040A patent/EP0973796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 AT AT98906040T patent/ATE313555T1/de active
- 1998-01-29 PL PL334882A patent/PL191750B1/pl unknown
- 1998-01-29 WO PCT/US1998/001734 patent/WO1998032767A1/en not_active Ceased
- 1998-01-29 CO CO98004324A patent/CO5040054A1/es unknown
- 1998-01-29 DK DK98906040T patent/DK0973796T3/da active
- 1998-01-29 HU HU0001453A patent/HU228676B1/hu unknown
- 1998-01-29 NZ NZ336893A patent/NZ336893A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 AR ARP980100388A patent/AR011782A1/es active IP Right Grant
- 1998-01-29 SK SK1010-99A patent/SK285451B6/sk unknown
- 1998-01-29 UA UA99084829A patent/UA57605C2/uk unknown
- 1998-01-29 UY UY24864A patent/UY24864A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 EE EEP199900329A patent/EE03928B1/xx unknown
- 1998-01-29 ID IDW990777A patent/ID22966A/id unknown
- 1998-01-29 CA CA002278608A patent/CA2278608C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 IL IL13114098A patent/IL131140A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 EA EA199900690A patent/EA001948B1/ru not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-28 NO NO19993676A patent/NO326212B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 BG BG103694A patent/BG64562B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191750B1 (pl) | Sposób oczyszczania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- α-aspartylo]-L-fenyloalaniny oraz sposób wytwarzania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- α-aspartylo]-L-fenyloalaniny | |
| DE60108745T2 (de) | Herstellung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester mittels Oxazolidinonderivate | |
| US6335461B1 (en) | Process for purification of aspartame derivative | |
| EP1231215A1 (en) | Process for the production of aspartyldipeptide ester derivatives, novel intermediates therefor and process for the production of the intermediates | |
| CZ283231B6 (cs) | Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru alfa-L-asparagyl-L fenylalaninu | |
| EP1133518B1 (en) | A method for the preparation of n-neohexyl-(a)-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates | |
| AU646556B2 (en) | Preparation process of alpha-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| DE60108739T2 (de) | Herstellung von n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl]-l-phenylalanin-1-methylester durch verwendung vom l-alpha-aspartyl-l-phenylalanin-1-methylester als vorläufer | |
| US6784309B2 (en) | Method for the purification of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| US6939987B2 (en) | Method for producing Aspartame derivative, method for purifying the same, crystals thereof and uses of the same | |
| MXPA99007031A (en) | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative | |
| WO2001027142A1 (en) | Process for producing aspartame derivative, crystals thereof, novel production intermediates therefor and process for producing the intermediate | |
| DE60107079T2 (de) | Herstellung von n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartlyl]-l-phenylalaninmethylester mittels reduktiver alkylation und crystallisierung im wässrigen methanol | |
| US6384272B2 (en) | Method for preparing aspartylcyclohexyla laninamide | |
| JP2001106697A (ja) | 高純度アスパルテーム誘導体の製造方法及びその結晶 | |
| JPWO2001047949A1 (ja) | アスパルテーム誘導体の結晶 | |
| JPWO2001085761A1 (ja) | アスパルチルジペプチドエステル誘導体の製造方法 | |
| JPWO2001018034A1 (ja) | アスパルテーム誘導体の製造方法、その精製方法及びその結晶体並びにその用途 | |
| JPH05125094A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |