CZ281309B6 - Nenasycené 17beta-substituované 3-karboxy-steroidy - Google Patents
Nenasycené 17beta-substituované 3-karboxy-steroidy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281309B6 CZ281309B6 CZ93265A CZ26593A CZ281309B6 CZ 281309 B6 CZ281309 B6 CZ 281309B6 CZ 93265 A CZ93265 A CZ 93265A CZ 26593 A CZ26593 A CZ 26593A CZ 281309 B6 CZ281309 B6 CZ 281309B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- androsta
- carbamoyl
- diene
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- -1 N-cyclohexyl-N- (N-cyclohexylcarbamoyl) carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 87
- UYOVRYGHWYJIGX-TXTPUJOMSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3-carboxylic acid Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 UYOVRYGHWYJIGX-TXTPUJOMSA-N 0.000 claims description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 16
- JVXOMRUGITYPPY-TXTPUJOMSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3-carboxamide Chemical compound C1C=C2C=C(C(N)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JVXOMRUGITYPPY-TXTPUJOMSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 6
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethylurea Chemical compound CCN(CC)C(N)=O TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- UVBXZOISXNZBLY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);triphenylphosphane;diacetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVBXZOISXNZBLY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- MLPGZRVFTNWGPH-UXJQAVHOSA-N (5r,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-4-diazonio-17-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-olate Chemical compound N#[N+]C([C@@H]1CC2)=C([O-])CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](CO)C)[C@@]2(C)CC1 MLPGZRVFTNWGPH-UXJQAVHOSA-N 0.000 description 1
- LCXWGDKPBJOJDK-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbonyl chloride Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(Cl)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LCXWGDKPBJOJDK-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 1
- YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 1
- CCASNAUQLKHSSR-YBYOAESISA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-n-(diethylcarbamoyl)-n,10,13-trimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)N(C)C(=O)N(CC)CC)[C@@]1(C)CC2 CCASNAUQLKHSSR-YBYOAESISA-N 0.000 description 1
- XDIZDYBMMUETNY-JRZBRKEGSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-n-(diethylcarbamoyl)-n-ethyl-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)N(CC)C(=O)N(CC)CC)[C@@]1(C)CC2 XDIZDYBMMUETNY-JRZBRKEGSA-N 0.000 description 1
- RVAZYPFXDBPPRL-XAFQUIJGSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-n-(dimethylcarbamoyl)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(=O)N(C)C)[C@@]1(C)CC2 RVAZYPFXDBPPRL-XAFQUIJGSA-N 0.000 description 1
- CUTKONMTBBRBID-ZEQQQVMLSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-n-(dimethylcarbamoyl)-n,10,13-trimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)N(C)C(=O)N(C)C)[C@@]1(C)CC2 CUTKONMTBBRBID-ZEQQQVMLSA-N 0.000 description 1
- DEDKQWTWHQTBBN-RJBKZOIGSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-n-(dimethylcarbamoyl)-n-ethyl-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)N(CC)C(=O)N(C)C)[C@@]1(C)CC2 DEDKQWTWHQTBBN-RJBKZOIGSA-N 0.000 description 1
- BRQZYTKIXLFIMN-IJSUORRQSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-n-cyclohexyl-n-(cyclohexylcarbamothioyl)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)N(C(=S)NC1CCCCC1)C1CCCCC1 BRQZYTKIXLFIMN-IJSUORRQSA-N 0.000 description 1
- NMTHFHVIDHDNSN-XAPYVLTDSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-n-tert-butyl-n-(tert-butylcarbamothioyl)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)N(C(=S)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 NMTHFHVIDHDNSN-XAPYVLTDSA-N 0.000 description 1
- USSFUIZRSSKOEE-XAPYVLTDSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-n-tert-butyl-n-(tert-butylcarbamoyl)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)N(C(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 USSFUIZRSSKOEE-XAPYVLTDSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIONZJQTNLRSGP-ORZNMBHWSA-N 2-[(8S,9S,10R,13S,14S)-10-methyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-13-yl]acetamide Chemical compound C([C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CC=C3C=CCC[C@]3(C)[C@H]1CC2)C(=O)N XIONZJQTNLRSGP-ORZNMBHWSA-N 0.000 description 1
- UCAKJZWZXQHUMY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CCCCC1=CC(C)=CC=N1 UCAKJZWZXQHUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMYJHIOYJEBSB-KHOSGYARSA-N 5alpha-androstane-3alpha,17beta-diol Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CBMYJHIOYJEBSB-KHOSGYARSA-N 0.000 description 1
- CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 5alpha-androstane-3beta,17beta-diol Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane;hydrate Chemical compound O.[Na].S WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfane;hydroxide Chemical compound O.[Na+].[SH-] ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N tert-butylurea Chemical compound CC(C)(C)NC(N)=O JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940095585 testosterone-5-alpha reductase inhibitors for benign prostatic hypertrophy Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Details Of Garments (AREA)
- Ceramic Products (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
Steroidní inhibitory 5 -reduktázy obecného vzorce I, kde Y je kyslík nebo síra, R je skupina a) -OR.sub.4.n., kde R.sub.4 .n.je vodík nebo C.sub.1-6 .sub..n.alkylová skupina, b) -N-R.sub.5 .n.a R.sub.6 .n.nezávisle znamená vodík nebo | R.sub.6 .n. alkylovou skupinu C.sub.1-6.n., c) -O-CH-W, kde R.sub.7 .n.je vodík | R.sub.7 .n. je skupina i) -O.sup.-.n.COO-R.sub.8.n., kde R.sub.8 .n.je skupina C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.5-6.n.cykloalkyl, C.sub.6-9.n.cykloalkyl, fenylová skupina nebo benzylová skupina, nebo ii) -O-COO-R.sub.9.n., kde R.sub.9 .n.je C.sub.1-6.n.alkyl, nebo C.sub.5-6.n.cykloalkyl nebo iii) -CON-R.sub.5.n., kde R.sub.5 .n.a R.sub.6 .n.mají výše uvedený | R.sub.6 .n. význam, d) -O-(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-N-R.sub.10.n., kde každý je nezávisle | ŕ
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových nenasycených 17β-substituovaných 3-karboxy-steroidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků, které je obsahují, pro použití jako inhibitorů působeni androgenu inhibicí testosteron 5a-reduktázy.
Dosavadní stav techniky
V určitých androgen responzivních tkáních je působení těstosteronu zprostředkováno prvotně jeho 5a-redukovaným metabolitem, dihydrotestosteronem (DHT) (Bruchowsky N. , Wilson J. D. , J.BiolChem. 243, 5953, 1968). Konverze testosteronu na dihydrotestosteron je katalyzována enzymem 5a-reduktázou a je-li 5a-reduktáza inhibována, je snížena tvorba dihydrotestosteronu a tlumen jeho účinek nebo je mu bráněno.
Inhibitory 5a-reduktázy mohou nalézat v medicíně využiti při léčbě hyperandrogennich stavů, například určitých nemocí prostaty, jako je benigní prostatová hyperplasie a rakovina prostaty a některých stavů ochlupení kůže, jako je akné, lupénka, ženský hirsutismus a mužská plešatost (Siiteri P. K. , Wilson J. D., J. Clin. Invest. 49, 1737, 1970; Price V. Η., Arch. Dermatol. III, 1496, 1975; Sandberg .A. A., Urologý 17, 34, 1981). Také při léčbě rakoviny prsu může být výhodné použití inhibitorů 5a-reduktázy, protože o tomto tumoru je známo, že se zhoršuje přítomností androgenů. Kyselina androst-4-en-3-on-17p-karboxylová a její methylester (Voigt a Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973): kanadský patent č. 970692) jsou první steroidni sloučeniny popsané jako inhibitory 5a-reduktázy.
Dva 5,10-sekosteroidy, mající 3-keto-4,5-dienový systém v expandovaném kruhu, byly zjištěny jako selektivní inhibitory krysí epididymální 5a-reduktázy (Robaire a spol., J. Steroid Biochem. 8, 307-310 (1977)).
(20R)-4-Diazo-21-hydroxy-20-methyl-5a-pregnan-3-on a jeho analogy jsou popisovány jako enzymem aktivované inhibitory testosteron 5a-reduktázy (Blohm a spol., Biochem. Biophys. Res. Comm. 95, 273-80 (1980), US patent Č. 4317817).
Jiná skupina enzymem řízených irreverzibilnich inhibitorů 5a-reduktázy byla připravena zavedením 6-methylenové skupiny do substrátů typu 3-keto-Δ4-progestin) a androgenů (Petrow a spol., Steroids 38, 352-53 (1981), US patent č. 4396615)).
V poslední době je o 4-aza-steroidech také uváděno, že jsou inhibitory steroid 5a-reduktázy (Liang a spol., J. Steroid. Biochem. 19, 385 až 90 (1983); US patent č. 4377584 a publikovaná evropská patentová přihláška č. 155096).
Konečně je o nenasycených derivátech 3-karboxy-steroidů uváděno, že jsou nekompetitivními 5a-reduktázovými inhibitory vůči
-1CZ 281309 B6 testosteronu (Biorg. Chem. 17, 372 až 376 (1989), evr. pat. přihl. č. 0289327).
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje nové deriváty nenasycených 173-substituovaných 3-karboxy-steroidů obecného vzorce I
kde
Y je kyslík nebo síra, R je skupina
a) -OR4, de R4 je vodík nebo C^-Cg-alkylová skupina, nebo
b) -N. , kde každý z R- a Rfi nezávisle na druhém je «6 vodík, nebo C-^-Cg-alkylová skupina, nebo
c) -O-CH-W, kde R7 je vodík nebo C^-Cg-alkylová skupina a R7
W je skupina vzorce
O
II
i) -O-C -Rg, kde Rg je C^^-Cg-alkylová skupina, c5~cg~ cykloalkylová skupina, Cg-Cg-cykloalkylalkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, n
ii) -O-C -O-Rg, kde Rg je C1~Cg-alkylová skupina nebo Cg-Cg-cykloalkylová skupina, nebo
-2CZ 281309 B6 iii) -C-N , kde R5 a Rg mají shora definovaný význam,
II R6 o nebo /*10
d) -O-(CH2)n“N^ , kde každý z R10 a R^ je, nezávisle R11 na druhém vodík nebo C^-Cg-alkylová skupina, nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heteromonocyklický kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, zahrnující kyslík a dusík a n je celé číslo 2 až 4,
R^ znamená vodík, C-L-Cg-alkylovou skupinu, C5-Cg-cykloalkylovou skupinu, C6-Cg-cykloalkylalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, každý z R2 a R3 je nezávisle na druhém, vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C-j^-Cg-alkyl, C5-Cg-cykloalkyl, Cg-Cg-cykloalkylalkyl a aryl, nebo R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, šestičlenný nebo pětičlenný nasycený heteromonocyklický kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom, vybraný ze skupiny, zahrnující kyslík a dusík, a symbol (-----) představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tou podmínkou, že znamená-li dvojnou vazbu, není vodík v poloze 5a.
Ve vzorcích v tomto popise čárkovaná čára (·»··»»·») znamená substituent v α-konfiguraci, tj. pod rovinou kruhu, a trojúhelníková čára ) znamená substituent v β-konfiguraci, tj . nad rovinou kruhu.
Vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I, jakož i všechny možné isomery vzorce I a jejich směsi.
V rozsahu předloženého vynálezu jsou i metabolity a metabolické prekurzory sloučenin obecného vzorce I.
V tomto popise alkylové skupiny a alkylová část cykloalkylalkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Cj^-Cg-alkylová skupina může například znamenat methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl nebo terč.butylmethyl (tj. neopentyl) .
C5-Cg-cykloalkylovou skupinou je cyklopentyl nebo cyklohexyl, výhodně cyklohexyl.
Cg-Cg-cykloalkylalkylovou skupinou může být například cyklohexylmethyl.
-3CZ 281309 B6
Arylovou skupinou může například být fenyl nebo benzyl.
výhodně R4
Jestliže R je skupina -OR4, jak je definována shora je vodík, methyl nebo ethyl, nejvýhodněji vodík, jestliže R
Z5 je skupina vzorce -ÍL , jak je definována Xr6 shora, je nebo ethyl.
výhodně každý z
R5 a Rg nezávisle na druhém, methyl
Jestliže R je skupina vzorce -O-CH-W, je R7 výhodně R7 vodík nebo methyl.
O
II vzorce -O-C-Rg, je Rg výhodně methyl, , fenyl nebo
Jestliže W je n-butyl, terč.butyl, cyklohexylmethyl ethyl, propyl, benzyl.
Jestliže methyl, ethyl, skupina
O
II ·
W je skupina vzorce -O-C-O-R iso-propyl nebo cyklohexyl.
gz je Rg výhodně
Jestliže W /r5 je skupina vzorce -C-N>.
II *6 o , je každý R5
Rg nezávisle na druhém, methyl nebo ethyl.
Jestliže R /rio je skupina vzorce -0-(CH9) -N , R11 Rll' výhodné nezávisle na druhém, vodík, a Rjj spolu s methyl, dusíkoje každý R10 a ethyl, propyl, isopropyl, nebo tvoří-li R10 vým atomem, ke kterému jsou připojeny, pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heteromonocyklický kruh, představuje skupina vzorce jak je definován shora,
-N
í/ 'b
V_/
» n je výhodně 2,3,
R1 je výhodně methyl, ethyl, nebo cyklohexylmethyl.
isopropyl, terč.butyl, cyklohexy1
-4CZ 281309 B6
Výhodné znamená každý z R2 a R3 nezávisle na druhém, vodík, methyl, ethyl, isopropyl, terč.butyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, fenyl nebo jestliže R2 a R3 tvoří spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, pétičlenný nebo šestičlenný nasycený heteromonocyklický kruh definovaný shora, představuje výhodně skupina vzorce
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu jsou soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, bud anorganickými bázemi jako je například alkalický kov, například sodík nebo draslík, nebo kov alkalické zeminy, například vápník nebo hořčík, nebo zinek nebo hliník ve formě svých hydroxidů, nebo organickými bázemi jako je například alifatický amin, například methylamin, diethylamin, trimethylamin, ethylamin a heterocyklické aminy jako je například piperidin.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I, kde
Y je kyslík nebo síra, ,ch3 zc2h5 ' “Nx C2H5
R znamená -OH, -OCH^, -OCH^CH·,, -n/* ch3 /C2H5 Xc2H5 , -O-CHo-CHo- N O 2 2 je methyl, ethyl, isopropyl, terč.butyl, cyklohexyl, skupina
-N /R2 . představuje skupinu R3
-N ^C(CH3)3
-5CZ 281309 B6
symbol ----- představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Příklady specifických výhodných sloučenin podle vynálezu jsou:
kyselina 170-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylové, kyselina 170-/N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexyIkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 170-/N-terc.butyl-N-(N-terc.butylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina 170-/N-isopropyl-N-(N-isopropylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 170-/N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 170-/N-methy1-N-(Ν,Ν-diethyIkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylové, methy1-170-/N-isopropyl-N-(N-isopropyIkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, methyl-170-/N-isopropvl-N-(N-isopropylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, methyl-170-/N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexyIkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, methyl-17 0-/N-cyklohexy1-N-(N-cyklohexylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, methyl-17 0-/N-terc.butyl-N-(N-terc.butylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, methyl-17 0-/N-methyl-N-(N,N-diethylkarbamoyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát,
N,N-diethyl-17 0-/N-isopropyl-N-(N-isopropyIkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxamid,
N,N-diethyl-170-/N-isopropyl-N-(N-isopropylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxamid,
N,N-diethyl-17 0-/N-cyklohexy1-N-(N-cyklohexyIkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3, 5-dien-3-karboxamid,
N,N-diethyl-170-/N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxamid,
-6CZ 281309 B6
N,N-diethyl-17β-/N-methyl-N-(N,N-diethylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxamid, acetyloxymethyl-17β-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, ρίν31ογ1οχγπΐθύ1·^1-17β-/Ν-ί3ορχ·οργ1“Ν“ (N-isopropylkarbamoyl) karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, ethoxykarbonyloxymethyl-17β-/N-isopropyl“N-(N-isopropylkarbamoyl (karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, (N,N-diethylkarbamoyl)methyl-17p-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl )karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát,
2-(N-morfolino)βύΗγ1-17β-/Ν-ίΞορΓοργ1-Ν-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát a kde je to vhodné, jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být získány způsobem, zahrnuj ícim
A) reakci sloučeniny obecného vzorce II
kde symbol ---- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu a Y, Rlz
R2, R3 mají shora definovaný význam, s oxidem uhelnatým (CO) za přítomnosti Cj.Cg-alkylalkoholu, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde symbol ---- představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu, Y, Rlz R2, R3 mají shora definovaný význam a R je skupina OR4, kde R4 je C1_Cg-alkylová skupina, nebo
B) reakci sloučeniny vzorce II definovaného shora, s oxidem uhelnatým za přítomnosti aminu obecného vzorce III
Η - (III)
-7CZ 281309 B6 kde R5 a Rg mají shora definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol ---- je jednoduchá nebo dvojná vazba Y, Rj, R2, R3 mají shora definovaný význam a R je skupina vzorce - N - Rc
I 5 R6 kde R5 a Rg mají shora definovaný význam, nebo
C) reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol ---- je jedno- duchá nebo dvojná vazba, Y, Rj, R2, R3 mají shora definovaný význam a R je skupina OR4, kde R4 je vodík, se sloučeninou vzorce IV
X-CH-W (IV) kde R7 a W mají shora definovaný význam a X je atom halogenu, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde symbol ---- je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, Y, Rj, R2, R3 mají shora definovaný význam a R je skupina vzorce -O-CH-W,
I R7 kde R7 a W mají shora definovaný význam, nebo
D) reakci sloučeniny vzorce I, kde symbol ---- představuje jedno- duchou nebo dvojnou vazbu, Y, Rj, R2, R3 mají shora definovaný význam a R je skupina vzorce 0R4, kde R4 je vodík, se sloučeninou obecného vzorce V
(V) kde Rj0 a Rjj mají shora definovaný význam, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde symbol ---- je jednoduchá nebo dvojná vazba, Y, Rj, R2, R3 mají shora definovaný význam a skupina
R je skupina vzorce
kde n, R10 a
Rjj mají shora uvedený význam a je-li to žádoucí, převede se sloučeniny vzorce I, kde symbol ---- je jednoduchá nebo dvojná vazba, Y, Rj, R2, R3 mají shora definovaný význam a R je skupina or4, kde R4 je Cj-Cgalkylová skupina, selektivní hydrolýzou na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde symbol ---- je jednoduchá nebo dvojná vazba, Y, Rj, R2, R3 mají shora definovaý význam a R je skupina vzorce OR4, kde R4 je vodík a/nebo, je-li
-8CZ 281309 B6 ta žádoucí, převede se sloučenina vzorce I na svoji sůl, nebo se převede sůl sloučeniny vzorce I na odpovídající volnou sloučeninu a/nebo je-li to žádoucí, rozdělí se směs isomerů sloučeniny vzorce I na jednotlivé isomery.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s oxidem uhelnatým na přítomnosti C^-Cg alkylalkoholu podle varianty A způsobu se může provádět například zpracováním roztoku sloučeniny vzorce II ve vhodném organickém rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu (DMF), s organickou bází jako je například triethylamin (TEA), palladiovým komplexem jako je například bis(trifenylfosfin)palladium(II) acetát nebo bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid a C,-C4-alkylalkohol.
Výhodně mohou být palladiové komplexy vytvořeny in sítu odděleným přidáním fosfinu, jako je trifenylfosfin, a soli palladia jako je například octan palladnatý nebo chlorid palladnatý.
Potom se reakční směsí profukuje oxid uhelnatý (CO) po několik minut a potom se míchá pod CO balónkem po dobu, měnící se od jedné hodiny do 48 hodin, při teplotě v rozmezí od 0 ’C do 40 °C. Analogický proces je popsán například v Tetr.Lett. 26(8), 1109 až 12 (1985).
Reakce sloučeniny vzorce II s oxidem uhelnatým a aminem vzorce III, podle varianty B způsobu, může být prováděna shora uvedenými postupy, kde se místo alkylalkoholu použije amin vzorce
III.
Halogenovým atomem X ve sloučenině vzorce IV a V je výhodně chlor, brom, jod, nejvýhodnéji chlor nebo brom.
Reakce sloučeniny vzorce I se sloučeninou vzorce IV podle varianty C způsobu, může být prováděna v rozpouštědle jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, acetonitril, za přítomnosti báze jako je, například, hydrid alkalického kovu, výhodně hydrid sodný, nebo alkoxidu alkalického kovu, výhodně methoxidu sodného, ethoxidu sodného, terc.butoxidu draselného nebo aminu, výhodně pyridinu nebo triethylaminu, výhodně, jestliže X neznamená jod, za přítomnosti jodidu alkalického kovu, výhodně jodidu sodného, při teplotě v rozmezí od asi 0 C do asi teploty místnosti, po dobu měnící se od asi, například, 2 hodin do asi 24 hodin, výhodně pod inertní atmosférou, například pod dusíkem.
Reakce sloučeniny vzorce I se sloučeninou vzorce V podle varianty D způsobu, může být prováděna v rozpouštědle jako je, například ethylacetát, dimethylformamid, dimethylacetamid, aceto.nitril, za přítomnosti báze jako je například, hydrid alkalického kovu, výhodně hydrid sodný, nebo alkoxidu alkalického kovu, výhodné methoxidu sodného, ethoxidu sodného, terc.butoxidu draselného nebo aminu, výhodně pyridinu nebo triethylaminu, popřípadě, jestliže X neznamená jod, za přítomnosti jodidu alkalického kovu, výhodné jodidu sodného, při teplotě v rozmezí od asi 0 C do asi 80 “C, po dobu, měnící se, například, v rozmezí od jedné hodiny do osmi hodin.
-9CZ 281309 B6
Konverze sloučeniny vzorce I, kde symbol ---- je jednoduchá nebo dvojná vazba, Y, R^, R2, R3 mají shora definovaný význam a R je skupina OR4, kde R4 je C^-Cg-alkylová skupina, na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde symbol ---- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, Y, Rj, R2, r3 mají shora definovaný význam a R je skupina 0R4, kde R4 je vodík, může být provedena, například ve vhodném rozpouštědle, jako je například, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, za přítomnosti vodného koncentrovaného roztoku hydroxidu alkalického kovu jako je, například hydroxid draselný, hydroxid sodný, nebo výhodně hydroxid lithný, po dobu měnící se od několika hodin do několika dnů, při teplotě v rozmezí od.asi 0 °C do teploty refluxu rozpouštědla, popřípadě pod inertní atmosférou dusíku.
Standardní postup muže být použit pro konverzi sloučeniny vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl jakož i pro získání volné sloučeniny z odpovídající soli a pro rozděleni směsi isomerů vzorce I na jednotlivé isomery.
Sloučenina vzorce II, kde symbol ---- znamená jednoduchou vazbu a Y, Rlř R2, R3 mají shora definovaný význam, může být získána ze sloučeniny obecného vzorce VI
kde Y, Rj, R2 a R3 mají shora uvedený význam, následujícím postupem.
Sloučenina vzorce VI se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je, například, tetrahydrofuran (THF), za přítomnosti vhodného organického donoru protonů, jako je například, terč.butanol nebo anilin; potom redukcí roztokem kovu a aminu, například lithia/kapalného roztoku amoniaku, který se přidá k získané směsi a potom se reakční směs míchá při teplotě v rozmezí od asi -100 C do asi -30°C, výhodně při asi -78 ‘C po dobu od asi 2 nebo 3 hodin. Potom se reakce přeruší organickým pohlcovačem lithia jako je, například, brombenzen, dibromethan nebo výhodné isopren, a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Pevný zbytek se znovu rozpustí v organickém rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, a zpracuje se s N-aryltrifluoralkylsulfonimidem, výhodně s N-fenyltrifluormethylsulfonimidem, při teplotě v rozmezí od asi -20 ’C do asi
-10CZ 281309 B6
-30 ’C po dobu, měnící se od asi 2 hodin do asi 24 hodin.
Tento způsob je popsán například v Tetr.Lett, 1983, 24, 979 až 982. Sloučenina vzorce II, kde symbol zrrz. znamená dvojnou vazbu a Y, R-^, R2, R3 mají shora definovaný význam, může být získána z odpovídající sloučeniny vzorce VI, kde R1, R2 a R3 mají shora definovaný význam a —-- znamená jednoduchou vazbu, například přídavkem k roztoku, obsahujícímu sloučeninu vzorce VI, jak je definován shora a organické bráněné báze jako je 2,6-di-terc. butyl-4-methylpyridin, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako například methylenchlorid, anhydrid kyseliny trifluorsulfonové, výhodně anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, postupem popsaným v Synthesis 438-440, 1979.
Sloučeniny vzorce VI mohou být například syntetizovány za použití známých postupů, například třemi způsoby označenými jako a), b) a c) na dále uvedeném schématu.
Podle reakce a) se sloučenina vzorce VI, kde Y, R^, R2 a R3 mají shora definovaný význam, s tou podmínkou, že Rx a R2 nejsou vodík a R3 je vodík, může být získána reakcí sloučeniny vzorce
VII, kde Y má shora definovaný význam, s karbodiimidem vzorce
VIII, kde R·^ a R2 mají shora uvedený význam.
-11CZ 281309 B6
Podle reakce b), může být sloučenina vzorce VI, kde R-^ má shora definovaný význam, s tou podmínkou, že není vodík, a Y, R2 a R mají shora definovaný význam, získána ze sloučeniny vzorce IX, kde R2 a R3 mají shora definovaný význam, alkylací se sloučeninou vzorce X, kde R1 má shora definovaný význam s tou podmínkou, že není vodík, a X je atom halogenu, například jodu.
Podle reakce c) se sloučenina vzorce VI, kde R3 je vodík a Y, R^ a R2 mají shora definovaný význam s tou podmínkou, že R2 není vodík, může získat ze sloučeniny vzorce XI, kde R2 má shora definovaný význam, reakcí se sloučeninou vzorce XII, kde R2 a Y mají shora definovaný význam s tou podmínkou, že R2 není vodík.
Sloučeniny vzorce VII, kde Y=S, vzorce IX a vzorce XI mohou být získány reakcí sloučeniny vzorce XIII
(XIII) kde A může být vhodná aktivující skupina karboxylové funkce, která je vhodná pro tvorbu amidického nebo peptidického spojení se vhodným činidlem jak je uvedeno dále. Vhodnou aktivující skupinou může být, například jedna z následujících skupin:
-Cl ,
O
Sloučeniny klad získány ze vzorce VII, kde Y znamená síru mohou sloučenin vzorce XIII známými postupy.
být napříJeden z postupů může zahrnovat například reakci sloučeniny vzorce XIII, kde A je chlor, s plynným sirovodíkem za přítomnosti
-12CZ 281309 B6 dimethylformamidu, v rozpouštědle jako je například CH2C12, při teplotě místnosti po dobu, měnící se od například deseti minut do několika hodin za intenzivního míchání, metodou, která je popsána v Synthesis, 671 až 2 (1985).
Jiný postup může zahrnovat například reakci sloučeniny vzorce XIII, kde A je skupina
, to je derivátem S-2-pyridylthioátu, s přebytkem monohydrátu hydrogensulfidu sodného. Reakce se může provádět v rozpouštědle jako je, například, methylenchlorid, tetrahydrofuran, acetonitril, při teplotě v rozmezí například od asi 0 ’C do asi 50 ’C, měnící se například od asi jedné hodiny do asi 48 hodin.
provádět v rozpouštědle jako je acetonitril, po dobu,
Sloučenina vzorce VII, kde Y je síra, může být také zována obecnou metodou popsanou v literatuře pro syntézu boxylových kyselin, například analogicky postupu popsanému v Houben Weyl, sv. 35, strany 832 až 842, nebo F. Dunsem v Bartoň and Ollis, Comprehensive, Organic Chemistry, díl 3 Pergamon Press, Oxford, 1979, str. 420 až syntetithiokar32.
jak je vzorce
Sloučenina vzorce IX kána reakcí sloučeniny s močovinou obecného vzorce XIV definována shora, XIII jak je může být zísdefinována shora (XIV) kde R2 a R3 mají shora definovaný význam.
Sloučenina vzorce XI může vzorce XIII, s aminem vzorce XV být získána reakcí sloučeniny
R2-NH2 (XV) kde R2 má shora definovaný význam.
Sloučenina vzorce XIII může být získána ze VII, kde Y je kyslík obecně známými postupy.
sloučeniny vzorce
Sloučeniny vzorců III, IV, V, VII, kde Y je kyslík, VIII, X, XII, XIV a XV jsou sloučeniny obchodně dostupné nebo mohou být připraveny známými postupy ze známých sloučenin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují specificky enzym testosteron 5<x-reduktázu a proto mohou být použitelné pro léčbu stavů závislých na androgenu.
Například inhibiční efekt sloučenin podle vynálezu na 5a-reduktázu byl stanoven in vitro zkušebním postupem, který je dále popsán.
-13CZ 281309 B6
Inhibice 5a-reduktázy byla hodnocena za použiti zvláštních frakcí (obsahujících jádra, mikrosomy a mitochondria) z homogenátů lidské benigní prostatové hypertrofní tkáně jako zdroje enzymu.
Zvláštní frakce byly připraveny odstředěním prostatového homogenátu při 140 000 x g.
Výsledná peleta byla několikrát promyta a resuspendována v pufru a uchovávána při -80 ’C v podílech, obsahujících 10 mg proteinu/ml.
Zkouška s 5a-reduktázou byly provedena v konečném objemu 0,5 ml, obsahujícím 1 mM dithiothreitolu, 40 mM TRIS-Hcl-pufru pH
5,5, 5 mM NADPH, 1 μΜ /4“14C/testosteronu, 0,3 mg proteinu ze zvláštní prostatové frakce a různé koncentrace inhibitorů. Po 30 min inkubace při 37 ’C se reakce ukonči přídavkem 2,0 ml diethyletheru a organická fáze se oddělí, odpaří pod N2 a resuspenduje v ethylacetátu. Metabolity testosteronu v tomto extraktu se oddělí pomocí TLC na destičkách silikagelu F 254 (Měrek) za použití chloroformu, acetonu a n-hexanu (2:1:2) jako vyvíjeciho rozpouštědlového systému. Radioaktivita na destičkách se sleduje a analyzuje z kvantitativních grafů vytištěných TLC-analyzérem (Berthold). Frakční 5a-redukce testosteronu byla vypočtena ze vztahu 14C-radioaktivity v 5a-redukovaných metabolitových (5a-dihydrotestosteron, 3a- a 3p-androstandioly) oblastech k celkové radioaktivitě v oblastech testosteronu a 5a-redukóvaných metabolitů.
Koncentrace každé sloučeniny potřebná pro sníženi kontroly 5a-reduktázy na 50 % (IC50) byla stanovena graficky vynesením % inhibice proti log koncentrace inhibitoru.
Tak byla například ve shora uvedeném testu reprezentativní sloučenina podle vynálezu, jmenovitě kyselina 17p-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, hodnocena tak, že vykazuje 50% inhibici lidské prostatové 5a-reduktázy v dávce 3 nM.
Vzhledem ke shora indikované aktivitě mohou být sloučeniny podle vynálezu terapeuticky použitelné v situacích, ve kterých je snížení působení androgenu prostřednictvím 5a-reduktázové inhibice žádoucí, jako například je tomu u benigní prostatové hyperplasie, rakoviny prostaty a prsu a některých stavů ochlupení kůže jako je například akné, lupénka, ženský hirsutismus a mužská plešatost.
Sloučeniny jsou vhodné jak ve farmaceutické oblasti a například při léčbě prostatové hyperplasie, v oblasti veterinární.
Toxicita sloučenin podle vynálezu je téměř nulová takže mohou být bezpečné použity v terapii.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v různých dávkových formách, například orálně, ve formě tablet, kapslí, cukrem nebo filmem potažených tablet, kapalných roztoků nebo suspenzí; rektálně, ve formě čípků; parenterálně například intramuskulárně nebo intravenozní injekcí nebo infuzi, topicky například ve formě krémů.
-14CZ 281309 B6
Dávka závisí na věku, hmotnosti, stavu pacienta a způsobu podání. Například dávka upravená pro orální podání dospělému člověka se může měnit od asi 0,2 do asi 100 mg na dávku, jednou až třikrát denně.
Vynález zahrnuje farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelnou přísadou (kterou může být nosič nebo ředidlo).
Farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny podle vynálezu se obvykle připravují následujícími obvyklými metodami a jsou podávány ve farmaceuticky vhodné formě.
Například, pevné orální formy mohou obsahovat, spolu s účinnou sloučeninou, ředidla, například laktozu, dextrozu, sacharozu, celulózu, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob; lubrikanty například oxid křemičitý, talek, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; pojivá například škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylpyrrolidon; desintegrační činidla například škrob, kyselinu alginovou, algináty nebo škrobový sodný glykolát; šumivé směsi; barviva; sladidla; smáčeci činidla jako je lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty a obecně, netoxické a farmakologicky neaktivní substance používané ve farmaceutických přípravcích. Uvedené farmaceutické přípravky mohou být vyrobeny známým způsobem, například míšením, granulaci, tabletováním, potahováním cukrem nebo potahováním filmem. .
Kapalnými disperzemi pro orální podání mohou být například sirupy, emulze a suspenze.
Sirupy mohou obsahovat jako nosič například sacharozu nebo sacharozu s glycerinem a/nebo mannitol a/nebo sorbitol; má-li být sirup podáván diabetickým pacientům může obsahovat jako nosiče pouze produkty nemetabolizujicí na glukózu nebo metabolizující na velmi malé množství glukózy, například sorbitol.
Suspenze a emulze mohou obsahovat jako nosič například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylceluózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol. Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat, spolu s účinnou sloučeninou, farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykol, například propylenglykol a jeli to žádoucí vhodné množství hydrochloridu lidokainu.
Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat jako nosič, například sterilní vodu nebo výhodně mohou být ve formě sterilních, vodných, isotonických salinických roztoků.
Čípky mohou obsahovat spolu s účinnou sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například, kakaové máslo, polyethylenglykol, polyoxyethylensorbitan ester mastné kyseliny jako povrchově aktivní látku nebo licitin.
Běžné nosiče mohou být použity pro topické přípravky. Výraz farmaceutický a podobně, použitý v tomto popise také zahrnuje významy veterinární a podobně.
-15CZ 281309 B6
Následující příklady ilustrují, ale neomezují předložený vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-(3-Oxoandrost-4-en-170-karbonyl)-1,3-diisopropylmočovina /(VI): Y=O, R2=iPr, R-^iPr, R3=H/
K míchanému roztoku kyseliny androst-4-en-3-on-170-karboxylové (50 g) v ethylacetátu (1,5 1) a triethylaminu (33 ml) se přikape N,N-diisopropylkarbodiimid (32,4 ml) během 5 minut a potom se reakční smés refluxuje 1 h. Reakční směs se ochladí a filtruje přes nálevku, filtrát se promyje 1N HC1, 0,5N NaHCO3, solankou a zbaví se vody nad síranem sodným a zahustí se na asi 150 ml. Ochlazením se vysráží titulní produkt, který se odsaje, promyje isopropyletherem, získá se 54 g bílé krystalické sloučeniny (t.t. 172 až 175 ’C), /α/θ +89’ (c = 1, DMF).
Následující sloučeniny mohou být připraveny tímto způsobem:
1—(3-oxoandrost-4-en-170-karbonyl)-1,3-dicyklohexylmočovina (t.t. 178 až 180 ’C), /a/D +77’ (c = 1, DMF) a
1-(3-oxoandrost-4-en-17β-karbonyl)-1,3-diterč.butylmočovina (t.t. 175 až 177 ’C /a/D +53’ (c = 0,5, DMF).
Příklad 2
1-(3-oxoandrost-4-en-170-karbonyl)-1,3-diisopropylthiomočovina/ (VI: Y=S, R1=iPr, R2=iPr)
Roztok 2-pyridyl-3-oxoandrost-4-en-170-karbothioátu /(XIII) A / (3,0 g) v tetrahydrofuranu (70 ml) se zpracuje se 70% monohydrátem hydrogensulfidu sodného (3,9 g) a smés se zahřívá pod refluxem 2 hodiny.
Po okyselení 1N kyselinou chlorovodíkovou se směs pečlivě extrahuje methylenchloridem.
Spojené organické extrakty se promyjí vodou do neutrality, suší se nad síranem sodným a odpaří dosucha.
Po čištění rychlou chromatografií na silikagelu (eluce methylenchlorid/aceton 95:5) se získá 3,5 g kyseliny 3-oxoandrost-4-en 17 β-karbothiové /(VII) Y=S/.
NMR (CDC13) δ: 5,70 (s, 1H, H(4)), 1,2 (s, 3H, CH3(19)), 0,75 (s, 3H, CH3 (18)).
-16CZ 281309 B6
MS (m/z): 332 M+
299 M~ * SH1+ (100 %)
271 M“*COSH1+
Roztok takto získané thiokyseliny (2,54 g) v ethylacetátu (59 ml) se zpracuje nejprve s triethylaminem (1,6 ml) a potom s N,N'-diisopropylkarbodimidem (1,54 ml) a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti.
Reakční směs se přímo chromátografuje na sloupci silikagelu, eluuje směsí methylenchlorid/ethylát 90:10, získá se titulní sloučenina (2,03 g, rekrystalovaná ze směsi methylenchlorid/ethylacetát, t.t. 180 až 183 °C), /a/D +146° (c = 1, DMF).
| NMR (CDC1-.) δ: 6,8 (d, 1H, NH) , 5,75 | (s, 1H, H(4)), 4,2-4,8 (m, (2d, 12H, 4-isopropylový (19)), 0,85 (s, 3H, CH3 | |||
| 2H, NH-CH(CH3)2), CH3), 1,2 (s, 3H, (18)). | 1,3 ch3 | |||
| MS (m/z): | 458 357 | M+ * M“ S=C=N-(CH3)2 1+ | ||
| 299 | 357”°NH-CH(CH3)2 1+ | (100 | %) |
Analogicky uvedenému postupu mohou být připraveny následující sloučeniny:
1-(3-oxoandrost-4-en-17 β-karbonyl)-1,3-dicyklohexylthiomočovina (t.t. 209 až 212 °C) a l-(3-oxoandrost-4-en-17β-karbonyl)-l,3-di-terc.butylthiomočovina
Přiklad 3
3-(/(trifluormethyl)sulfonyl/oxy)-17β-/Ν-Ϊ5θρΓοργ1-Ν-(Nisopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien /(II) Y=O, R1=iPr, R2=iPr, R3=H,---- % dvojná vazba/
K míchanému roztoku 17β-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl) karbamoyl/androst-4-en-3-onu (6,0 g) a 2,6-di-terc.buty1-4-methylpyridinu (3,63 g) v methylenchloridu (54 ml), který se udržuje pod inertní atmosférou dusíku při teplotě místnosti se během 10 minut přikape anhydrid kyseliny trifluoroctové (2,54 ml).
Po 30minutovém míchání se reakční směs zředí methylenchloridem a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, 1N HC1, vodou do neutrality a zbaví se vody nad síranem sodným.
Takto získaná pěna se čisti rychlou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: n-hexan/ethylacetát 75:25), získá se
4,6 g titulní sloučeniny (t.t. 135 až 140 °C). NMR (CDC13) 5: 5,80 (m, 1H, H(4)), 5,45 (m, 1H, H(6))
-17CZ 281309 B6
MS (m/z): 574 M+, 489 M O=C=N-CH(CH3)2 +1,
474 489“ ‘ CH3 1+, 403 489“ .CO-NH-CH(CH3)2 1+,
356 489“ . SO2CF3 1+ (100%)
Analogickým způsobem mohou být připraveny dále uvedené sloučeniny:
3-(/(trifluormethyl)sulfonyl/oxy)-173-/N-isopropyl-N-(Nisopropylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien,
3-(/(trifluormethyl)sulfonyl/oxy)-17p-/N-cyklohexyl“N-(N-cyklohexylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien (t.t. 140 až 145 °C),
3-(/(trifluormethyl)sulfonyl/oxy)-17β-/N-cyklohexyl-N-(Ncyklohexylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien,
3-(/(trifluormethyl)sulfonyl/oxy)-17p-/N-terc.butyl-N-terc. butylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien, (t.t. 123 až 124 ’C
3-(/(trifluormethyl)sulfonyl/oxy)-17 3-/N-methyl-N-(N, Ndiethylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien.
Příklad 4
Methyl-173-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamóyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát /(I): Y=O, R-i=iPr, R9=iPr, Rq=H,----- dvojná vazba, R = ORA, r4=ch3/
K roztoku 3-(/trifluormethyl)sulfonyl/oxy)-17β-/Ν-ί3ορΓοργ1-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dienu (4,6 g) v dimethylformamidu (17 ml), methanolu (17 ml) a triethylaminu (2,23 ml) se přidá bis(trifenylfosfin)palladium(II)acetát(180 mg), směs se probublává oxidem uhelnatým a potom se přes noc míchá při teplotě místnosti pod atmosférou oxidu uhelnatého (udržovanou pomocí balónku).
Potom se přidá ethylacetát a organický roztok se promyje vodou do neutrality, zbaví se vody nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo n-hexan/ethylacetát 75:5), získá se 3,5 g titulní sloučeniny (t.t. 150 až 155 °C).
NMR (CDC13) 5 : 7,05 (m, 1H, H(4)), 5,80 (m, 1H, H(6)), 3,75 (s, 3H, COOCH3)
MS (m/z): 484+‘, 399 M“ O=C-N-CH(CH3)2 1+,
384 399“-CH3 1+. 367 399-CH3OH1+,
352 384-CH3OH1+.
Analogickým způsobem je možno připravit následující sloučeniny:
methyl-17 β-/N-isopropy1-N-(N-isopropylthiokarbamoy1)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát,
-18CZ 281309 B6 methy1-17 0-/N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylkarbamoyl)karbamoyl/ androsta-3,5-dien-3-karboxylát (t.t. 168 až 170 ’C), methyl-17p-/N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylthiorkabamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, methy1-17β-/Ν-terč.butyl-N-(N-terc.butylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát (t.t. 110 až 115 ’C) a methyl-17 β-/N-methyl-N-(N,N-diethylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát.
Příklad 5
Kyselina 17β-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/ androsta-3,5-dien-3-karboxylová /(I): Y=O, R->=iPr, R9=iPr, R^=H,----= dvojná vazba, R=0R. , r4=h/
Směs methyl-17p-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylátu (3,29 g) , methanolu (136 ml) a vodného hydroxidu lithného (1,424 g ve 36 ml vody) se míchá při teplotě místnosti 5 dnů.
Methanol se odpaří za vakua a přidá se voda, směs se okyselí IN HC1 a extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy se promyjí solankou, vodou do neutrality, zbaví vody nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Získaná žlutá látka se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: methylenchlorid/aceton 9:1), získá se 1,66 g čisté bílé pevné látky, která krystalizuje ze směsi methylenchlorid/ethylacetát (1,15 g, t.t. 173 až 175 ’C rozkl.) - /a/D -132’ (c=l, CHC13)
NMR (CDC13) δ: 7,13 (m, 1H, H(4)), 6,50 (šm, 1H, CONH), 5,82 (m, 1H, H(6)), 4,48 (m, 1H, -CO-N-CH( CH-,) o) ,
I ~
-co
3,98 (m, 1H, CONH-CH(CH3)2),
2,69 (t, 1H, CH(17a)), 1,15-1,35 (4d, 12H, 4 isopropylový CH3), 0,90 (s, 3H, CH3(19)),
0,80 (s, 3H, CH3(18)).
*
MS (m/z): 385 M“ O=C=N-CH(CH3)2 1+· (100%)
370 385“ 'CH3 1+
352 385 -CH3“ H2O1+
Analogicky je možno připravit následující sloučeniny:
kyselina 17β/Ν-Ϊ3ορΓοργ1-Ν-(N-isopropylthiokarbamoyl(karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (t.t. 125 až 130 ’C),
-19CZ 281309 B6 kyselina 170-/N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylkarbamoyl)karbamoyl/ androsta-3,5-dien-3-karboxylová (t.t. 253 až 255 ’C, AcOEt), /a/D -110’ (c = 1, CHC13), kyselina 170-/N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17β-/N-terč.buty1-N-(N-terč.butyIkarbamoy1)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, (t.t. 118 až 120 ’C), /a/D -134’ (c = 0,5, DMF) a kyselina 170-/N-methyl-N-(N,N-dimethyIkarbamoy1)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová.
Příklad 6
N,N-diEthylkarbamoyl-170-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxamid /(I): Y=0, R1=iPr, R2=iPr, R3=H, zzzz = dvojná vazba, /R4
R = Νζ^ , R4=R5=Et/ R5
Směs 3-(/(trifluormethyl)sulfonyl/oxy)-170-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dienu (574 mg), octanu palladnatého (6 mg), trifenylfosfinu (16 mg) a diethylaminu (4,2 ml) v dimethylformamidu (4 ml) se probublává oxidem uhelnatým 10 minut a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti pod oxidem uhelnatým (atmosféra se udržuje pomoci balónku).
Přidá se octan ethylnatý a organický roztok se promyje vodou do neutrality, zbaví se vody nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za vakua.
Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo n-hexan-ethylacetát 60/40), získá se 310 mg titulní sloučeniny.
Analogicky mohou být připraveny následující sloučeniny:
N,N-diethyl-170-/N-isopropyl-N-(N-isopropylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-karboxamid,
N,N-diethyl-170-/N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxamid,
N,N-diethy1-17 0-/N-cyklohexy1-N-(N-cyklohexylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxamid a
N,N-diethy1-17β-N/N-methy1-N,N-diethyIkarbamoy1ikarbamoy1/androsta-3,5-dien-3-karboxamid.
-20CZ 281309 B6
Příklad 7
2-(N-Morfolino)ethyl-178-/N-isopropyl-N~(N-isopropylkarbamoyl)karbamoy1/androsta-3,5-dien-3-karboxylát /(I): Y=O, Rj=iPr, R2=iPr, R3=H, ---- = dvojná vazba,
R = -O-(CH2)2- N \___/
K roztoku kyseliny 17p-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylové (235 mg) v methylenchloridu (2,5 ml), 4-(2-hydroxyethyl)morfolinu (7,4 μΐ) a 4-pyrrolidinopyridinu (3,7 mg) se pomalu přidá a potom se přidá dicyklohexylkarbodiimid (124 mg). Po několika minutách se čirý roztok zakalí. V míchání se pokračuje při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs se zfiltruje přes papírový filtr a pevná látka se promyje methylenchloridem. Filtrát se dosucha odpaří. Takto získaný surový olej (394 mg) se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo methylenchlorid/aceton 8:2). Získá se 170 mg titulní sloučeniny.
NMR (CDC13) 5: 7,00 (m, 1H, H(4)), 6,50 (šm, 1H, CONH), 5,78 (m,
1H, H(6)), 4,48 (m, 1H, -CO-N-CH( CH-,) o) , | co4,27 (m, 2H, N-CH2CH2OCO-), 3,98 (m,lH
CONHCH(CH3)2), 3,68 (m, 4H,
_CH2X
2,65 (m, 4H, J>-), 2,50 (m, 2H,
-CH-<
^N-CH2CH2OCO-) , 1,35-1,15 (4d, 12H, 4 isopropylový
CH·,) , 0,90 (s, 3H, CH-,(19)), 0,80 (s, 3H, CH7 (18)).
MS (m/z): 583 M+*
498 M - O=C=N-CH(CH3)2 1+·
450 M - ’0-CH2CH2-N O1+
113
100
-CH=CH2 1+” (100%) =ch2
-21CZ 281309 B6
Přiklad 8
Acetyloxymethyl-17p-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát /(I):Y=O, Rj=iPr, R2=iPr, R3=H, ---- = dvojná vazba,
R=-0-CH20-C0Me/
K roztoku kyseliny 17-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylové (500 mg) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml), udržovanému pod atmosférou dusíku a ochlazenému na asi 0 ’C na ledové lázni, se přidá hydrid sodný (47,8 mg 80% suspenze v minerálním oleji) a směs se míchá při 0 °C po 1 hodinu. Přikape se brommethylacetát (0,31 ml) a roztok se při teplotě místnosti míchá 3 hodiny. Potom se směs nalije do šmési led-voda a extrahuje se toluenem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, solankou a zbaví vody nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za vakua, získá se 500 mg surového materiálu, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo n-hexan/ethylacetát 65:35). Získá se 270 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (t.t. 183 až 185 ’C).
Elementární analýza pro C32H46N2°6
| vypočteno | 68,61 % C, 8, | 54 % | H, 5,16 % N | ||
| nalezeno | 68,34 % C, 8, | 76 % | H, 5,08 % N | ||
| NMR (CDC13 | ) 5: 7,05 (m, | 1H, | H(4)), 6,40 | (šm, | 1H, CONH), |
| 5,80 (m, | 1H, | H(6)), 5,75 | (s, | 2H, CH3COOCH2OCO | |
| 4,48 (m, | 1H, | -CO-N-CH(CH| | P 2) ' | 3,98 (m, 1H, | |
| 1 co- | |||||
| -C0NHCH( | ch3 ). | 2), 2,08 (S, | 3H, | CH3CO), 1,35- |
1,15 (4d, 12H, 4 isopropylový CH3), 0,90 (s, 3H, CH3(19)), 0,80 (s, 1H, CH3(18)).
MS (m/z): 542 M+·
457 M - O=C=N-CH(CH3)2 1+“
367 M - O=C=N-CH(CH3)2 - CH3COOCH2OH1+' (100%)
352 367“-CH3 1+
Analogickým způsobem a za použití vhodných výchozích materiálů mohou být připraveny následující sloučeniny: pivaloyloxymethyl-173-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát a ethoxykarbonyloxymethyl-173-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát.
Příklad 9
N,N-diEthylkarbamoylmethyl-17 -/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl ) karbamoyl/androsta-3 ,5-dien-3-karboxylát
-22CZ 281309 B6 /(I): Y=O, R1=iPr, R2=iPr, R3=H, ---- = dvojná vazba, ^Et
R = -o-ch2-coniT /
K roztoku kyseliny 17 -/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)= karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylové kyseliny (480 mg) v bezvodém dimethylformamidu (13 ml) udržované pod atmosférou dusíku a chlazené na asi 0 °C ledovou lázní, hydrid sodný (41,1 mg 80% suspenze v minerálním oleji) se přidá a směs se míchá při 0 °C po 1 hodinu.
Při 0 ’C se přidá N,N-diethyl-2-chloracetamid (409,8 mg) a jodid sodný (410,6 mg) a potom se směs míchá při teplotě místnosti 3 hodiny.
Protože výchozí materiál je ještě nezreagovaný, přidá se další množství N,N-diethyl-2-chloracetamidu (132,9 mg) a jodidu sodného (136,8 mg) a směs se míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se nalije do směsi led-voda (250 ml) a extrahuje se toluenem (4 x 50 m). Spojené organické extrakty se zpracují s triethylaminem (1 ml) a promyjí se vodou (3 x 20 ml), 0,lN thiosíranem sodným, solankou a zbaví se vody nad síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla za vakua se získá surový tmavý olej (500 mg), který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: n-hexan/ethylacetát 40:60). Získá se 380 mg slabě žlutého pevného materiálu, který se trituruje s etherem, získá se tak 320 mg titulní sloučeniny ve formě bílého pevného materiálu (t.t. 103 až 105 °C).
Elementární analýza pro C34H53N2°5 vypočteno 69,95 % C, 9,15 % H, 7,20 % N nalezeno 69,42 % C, 9,41 % H, 7,03 % N
NMR (CDC13) δ: 7,17 (m, 1H, H(4)), 6,51 (d, 1H, CONH), 5,85 (m, 1H, H(6)), 4,80 (s, 1H, COOCH2CO), 4,48 (m, 1H, -CO-N-CH(CHt)o), 3,98 (m, 1H,
I 2 coCONHCH(CH(CH3)2), 3,38 (q, 4H, 2 CH2CH3), 1,35-1,15 (4d, 12H, 4 isopropylový CH3), 0,90 (S, 3H, CH3(19)), 0,80 (s, 3H, CH3(18)).
MS (m/z): 498 M- O=C=N-CH(CH3)2 1+
367 M- O=C=N-CH(CH3)2 - Et2NCO-CH2OH1+* (100%)
Příklad 10
1-(3-Oxoandrost-4-on-17p-karbonyl)-3-terc.butylmočovina /sloučenina (VI): Y=O, R1=H, R2tBu, R3=H/
-23CZ 281309 B6
Ke směsi 3-oxo-androst-4-en-170-karboxylové kyseliny (284 mg) v bezvodém toluenu (6,0 ml), oxalylchlorid (0,72 ml) se přidá po kapkách.
Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a potom se těkavé látky odpaří za vakua, získá se nažloutlý pevný zbytek, 3-oxoandrost-4-en-17p-karbonylchlorid.
K roztoku takto získaného acylchloridu v pyridinu (4,1 ml), se přidá pevná terč.butylmočovina (105 mg).
Po 2 hodinovém míchání se reakční směs nalije do ledové vody (60 ml) a extrahuje se methylenchloridem, spojené organické extrakty se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou, solankou, vodou a zbaví se vody nad síranem sodným.
Odpařením rozpouštědla zbyde 330 mg tmavé pevné látky, která se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo: n-hexan/ethylacetát 50:50), získá se 230 mg titulní sloučeniny (t.t. 210 až
217 3C).
NMR (CDC13) δ: 8,5 (s, 1H, -CONH-), 8,1 (s, 1H, -CONH), 5,7 (m, 1H, H(4)), 1,35 (s, 9H, tBu), 1,1 (s, 3H,
CH3(19)), 0,8 (s, 3H, CH3(18)).
Analogickým postupem za použití vhodných výchozích materiálů, mohou být připraveny následující sloučeniny: (3-oxoandrost-4-en-170-karbonyl)močovina (t.t. 242 až 245 °C) a
1-(3-oxoandrost-4-en-170-karbonyl)-3-n-butylmočovina.
Příklad 11 l-(3-oxoandrost-4-en-170-karbonyl)-3,3-diethylmočovina /sloučenina (VI): Y=O, R-^=H, R2=R3=Et/
K suspenzi hydridu draselného (275 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) pod atmosférou dusíku se přidá pevná N,N-diethylmočovina (110 mg) a směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti, potom se refluxuje 2 hodiny.
Po ochlazení na teplotu místnosti se přikape acylchlorid (připravený z 95,0 mg kyseliny 3-oxoandrost-4-en-170-karboxylové postupem popsaným v příkladu 10), rozpuštěného v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml)·
Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody.
Po okyselení IN HC1 se organická vrstva oddělí a vodná se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické podíly se promyjí vodou, suší nad síranem sodným a odpaří se za vakua.
Získá se surový produkt (180 mg), který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluce: n-hexan/ethylacetát 75:25), získá se 80 mg titulní sloučeniny (t.t. 187 až 190 ’C). NMR (CDC13): 7,1 (s, 1H, -CONHCO-), 5,7 (m, 1H, H(4)), 3,3
-24CZ 281309 B6 /CH2 (q, 4H, -N' ), 1,15 (t, 6H, 2 N-CH,CH^), xch2
1,1 (S, 3H, CH3(19)), 0,8 (s, 3H, CH3(18)).
Analogickým postupem za použití vhodných výchozích materiálů se připraví l-(3-oxoandrost-4-en-17p-karbonyl-3,3-dimethylmočovina.
Příklad 12 l-Methyl-l-(3-oxoandrost-4-en-17p-karbonyl)-3,3-diethylmočovina /sloučenina (VI): Y=O, R1=CH3, R2=R3=Et)
K suspenzi hydridu draselného (275 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml), pod atmosférou dusíku, se přidá pevná N,N-diethylmočovina (39 mg), směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut a potom se refluxuje 2 hodiny.
Po ochlazeni na teplotu místnosti se acylchlorid (připravený z 95,0 mg kyseliny -karboxylové postupem podle příkladu 10) tetrahydrofuranu (9 ml).
během 5 minut přikape
3-oxoandrost-4-en-17prozpuštěný v bezvodém
Směs se míchá přikape methyljodid při teplotě (0,168 ml).
místnosti 1,5 hodiny a potom se
Po mícháni při teplotě místnosti po 1,5 hodiny se reakce ochladí na asi 0 ’C a pomalu se přidá voda.
Extrakcí ethylacetátem, odvodněním nad síranem sodným s odpařením rozpouštědla za vakua se získá surový žlutý olej, který se čisti rychlou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: n-hexan/ethylacetát (65:35), získá se 52 mg titulní sloučeniny (t.t. 142 až 145 °C).
^CHjNMR (CDC13) 5: 5,7 (m, 1H, H(4)), 3,3 (q, 4H, -Νζ ), xzh22,98 (S, 3H, N-CH3), 1,15 (t, 6H, 2 N-CH2CH3),
1,1 (s, 3H, CH3(19)), 0,8 (s, 3H, CH3(18)).
Analogickým postupem za použití vhodných výchozích materiálů se získají následující sloučeniny:
1-ethyl-l-(3-oxoandrost-4-en-17 β-karbonyl)-3,3-diethylmočovina, l-methyl-l-(3-oxoandrost-4-en-17p-karbonyl)-3,3-dimethylmočovina a
1-ethyl-l-(3-oxoandrost-4-en-17p~karbonyl)-3,3-dimethylmočovina.
Příklad přípravku
Jádra tablet pro orální použití, obsahující každé 250 mg účinné složky, se vyrobí následujícím způsobem:
-25CZ 281309 B6
Složení pro 10 000 tablet) kyselina 17 p-/N-isopropyl-N-(N-isopropyl)karbamoyl)karbamoyl/androst-3,5-dien-3karboxylová 2 500 g kukuřičný škrob 275g talkový prášek 187g stearát vápenatý 38g
Účinná substance se granuluje s vodným roztokem 4 % hmotn./ obj. methylcelulózy.
K sušeným a konečná směs granulím se přidá se lisuje do tablet směs, obsahující zbylé příslušné hmotnosti.
složky
PATENTOVÉ
Claims (10)
1. Nenasycené vzorce I
17β-substituované 3-karboxy-steroidy obecného kde Y je kyslík nebo síra,
R je skupina
a) -0R4, kde R4 je vodík nebo C-^-Cgalkylová skupina,
b)
c) /R5
-N. , kde každý z Rg a Rg nezávisle na druhém, je vodík r6 nebo C^-Cg-alkylová skupina,
-O-CH-W, kde R? je vodík nebo C-j^-Cgalkylová skupina a W R7 je skupina
-26CZ 281309 B6
O
II
i) -O-C-Rg, kde R8 je C^Cg-alkylová skupina, C5-Cgcykloalkylová skupina, Cg-Cgcykloalkylalkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, nebo
O
II ii) -O-C-O-Rg, kde Rg je C-^-Cgalkylová skupina nebo C5-Cgcykloalkylová skupina, nebo iii) -C-N^ , kde R5 a Rg mají shora definovaný význam,
II *6
O
d) -O-(CH2)n-N , kde každý z Rlo a R^ je, nezávisle R11 na druhém vodík, nebo C^-Cg-alkylová skupina, nebo tvoři spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny šestinebo pětičlenný nasycený heteromonocyklický kruh, popřípadě obsahující nejméně jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, zahrnující kyslík a dusík a n je celé číslo od 2 do 4,
R^ je vodík, C-^-Cgalkylová skupina, Cg-Cgcykloalkylová skupina, Cg-Cg-cykloalkylalkylová skupina nebo arylová skupina, každý z R2 a Rg je nezávisle na druhém, vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cg-alkyl, Cg-Cg-cykloalkyl, Cg-Cg-cykloalkylalkyl a aryl, nebo R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, pěti nebo šestičlenný nasycený heteromonocyklický kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom, vybraný ze skupiny, zahrnující kyslík a dusík, a symbol ---- představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu s tou podmínkou, že jestliže znamená dvojnou vazbu, není v 5a poloze přítomen vodík a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
2. Nenasycené 17p-substituované 3-karboxy-steroidy obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y je kyslík nebo síra,
O /CH3 /C2H5 II
R je OH, OCH3, OCH2CH3, -N^ , -N. , -O-CH2-O-C-CH3, ch3 ^c2h5
-27CZ 281309 B6
O CH,
II I —O—CH,—O-C-C-CH, ,
I ch3
II
-o-ch2-o-c-o-c2h5 ,
Rj je methyl, ethyl, isopropyl, terč obutyl, cyklohexy1, skupina znamená
symbol ---- představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu a její farmaceuticky přijatelné soli.
3. Nenasycené 17p-substituované 3-karboxy-steroidy obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou:
kyselina 17P~/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/~ androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17p-/N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17 p-/N-terc.butyl-N-(N-terc.butylkarbamoyl)karbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 173-/N-isopropyl-N-(N-isopropylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 173-/N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylthiokarbamoyl)karbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17p-/N-methyl-N-(N,N-diethylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, methyl-17p-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát,
-28CZ 281309 B6 methyl-17p~/N“ísopropyl-N-(N-isopropylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, methyl-17B-/N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3, 5-dien-3-karboxylát, methyl-17 β-/N-cyklohexy1-N-(N-cyklohexylthiokarbamoy1)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, methyl-17 3~/N-terc.butyl-N-(N-terc.butylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, methyl-17 β-/N-methyl-N-(N,N-diethylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát,
N,N-diethyl-17 β-ZN-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxamid,
N,N-diethyl-17β-ZN-isopropyl-N-(N-isopropylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxamid,
N,N-diethy1-17 β-/N-cyklohexy1-N-(N-cyklohexyIkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxamid,
N,N-diethyl-17 β-/N-cyklohexy1-N-(N-cyklohexylthiokarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxamid,
N, N-diethyl-173-/N-methyl- (N, N-diethylkarbamoyl) karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxamid, acetyloxymethyl-17B-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl-17B-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylát, ethoxykarbonyloxymethyl-17 β-ZN-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl) karbamoyl/androsta-3 , 5-dien-3-karboxylát, (N, N-diethylkarbamoyl) methyl-173-/N-isopropyl-N- (N-isopropylkarbamoyl) karbamoyl/androsta-3 , 5-dien-3-karboxylát,
2-(N-morfolino)ethyl-17B-/N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl )karbamoyl/androsta- 3 , 5-dien- 3 karboxylát a, je-li to vhodné, jejich farmaceuticky přijatelné sole.
4. Způsob přípravy nenasycených 17β-substituovaných 3-karboxysteroidů obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje
A) reakci sloučeniny obecného vzorce II
-29CZ 281309 B6 kde symbol---- je jednoduchá nebo dvojná vazba a Y, R2, R]_,
R3 mají význam definovaný v nároku 1, s oxidem uhelnatým -CO - za přítomnosti C-^-Cgalkylalkoholu, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde symbol ---- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, Y, R^, R2, R3 mají význam definovaný v nároku 1 a E je skupina OR4, kde R4 je C-^-Cg- alkylová skupina, nebo
B) reakci sloučeniny vzorce II jak je definovaný shora s oxidem uhelnatým za přítomnosti aminu obecného vzorce III
Η - (III) R6 kde R5 a Rg mají význam definovaný v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol je jednoduchá nebo dvojná vazba,
Y, R^, R2, R3 mají význam definovaný v nároku 1 a R je kde R5 a Rg mají význam definovaný
C) reakci sloučeniny vzorce I, kde symbol ---- je jednoduchá nebo dvojná vazba, Y, R1# R2, R3 mají význam definovaný v nároku 1 a R je skupina OR4, kde R4 je vodík, se sloučeninou vzorce IV
X-CH-W (IV) kde R7 a W mají význam definovaný v nároku 1 a X je atom halogenu, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde symbol ---30CZ 281309 B6 znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, Y, Rx, R2, r3 mají význam uvedený v nároku 1 a R je skupina vzorce -O-CH-W, kde
R7 a W mají význam definovaný v nároku 1 nebo
D) reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol rzzz znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, Y, R-^, R2, R3 mají význam definovaný v nároku 1 a R je skupina 0R4, kde R4 je vodík, se sloučeninou vzorce V H0 (CH2>n-\ (V) kde Rjq a R^ mají význam definovaný v nároku 1, za vzniku sloučenin vzorce I, kde symbol ---- je jednoduchá nebo dvojná vazba, Y, Rx, R2, R3 mají význam definovaný v nároku 1 a skupina R je skupina v nároku 1 a je-li to žádoucí, převede se. sloučenina vzorce I, kde symbol zzzz. je jednoduchá nebo dvojná vazba, Y, Rlz R2, R3 mají shora definovaný význam a R je skupina OR4, kde R4 je Ci-Cgalkylová skupina, selektivní hydrolýzou na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde symbol ---- je jednoduchá nebo dvojná vazba, Y, R·^, R2, R3 mají význam definovaný v nároku 1 a R je skupina OR4, kde R4 je vodík, a/nebo je-li to žádoucí, převede se sloučenina vzorce I na svoji sůl, nebo se převede sůl sloučeniny vzorce I na odpovídající volnou sloučeninu a/nebo je-li to žádoucí, rozdělí se směs isomerů sloučeniny vzorce I na jednotlivé isomery.
5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo a jako účinnou složku nenasycený 17β-substituovaný 3-karboxy-steroid obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
6. Nenasycený 17β-substituovaný 3-karboxy-steroid obecného vzorce I podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako inhibitor testosteron 5a-reduktázy.
7. Nenasycený 17β-substituovaný 3-karboxy-steroid obecného vzorce I podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití při léčbě rakoviny prostaty nebo prsu.
8. Nenasycený 17β-substituovaný 3-karboxy-steroid obecného vzorce I podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití při léčbě benigní prostatové hyperplasie.
-31CZ 281309 B6
9. Použití nenasyceného 17β-substituovaného 3-karboxy-steroidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu rakoviny prostaty nebo prsu.
10. Použití nenasyceného 17β-substituovaného 3-karboxy-steroidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu benigní prostatové hyperplasie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI911432A IT1259419B (it) | 1991-05-24 | 1991-05-24 | Steroidi 3-carbossi 17b - sostituiti insaturi utili come inibitori della testosterone 5 a reduttasi |
| PCT/EP1992/001153 WO1992020700A1 (en) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | UNSATURATED 17β-SUBSTITUTED 3-CARBOXY STEROIDS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ26593A3 CZ26593A3 (en) | 1993-11-17 |
| CZ281309B6 true CZ281309B6 (cs) | 1996-08-14 |
Family
ID=11359980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93265A CZ281309B6 (cs) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | Nenasycené 17beta-substituované 3-karboxy-steroidy |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5212166A (cs) |
| EP (2) | EP0540717B1 (cs) |
| JP (1) | JP3226919B2 (cs) |
| CN (1) | CN1035055C (cs) |
| AT (1) | ATE155792T1 (cs) |
| AU (1) | AU655280B2 (cs) |
| CA (1) | CA2087953A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281309B6 (cs) |
| DE (1) | DE69221074T2 (cs) |
| DK (1) | DK0540717T3 (cs) |
| ES (1) | ES2106185T3 (cs) |
| FI (1) | FI930277A0 (cs) |
| HU (1) | HUT64083A (cs) |
| ID (1) | ID954B (cs) |
| IE (1) | IE921634A1 (cs) |
| IL (1) | IL101947A (cs) |
| IT (1) | IT1259419B (cs) |
| MX (1) | MX9202438A (cs) |
| MY (1) | MY131089A (cs) |
| NO (1) | NO930244L (cs) |
| NZ (1) | NZ242850A (cs) |
| RU (1) | RU2104283C1 (cs) |
| TW (1) | TW213467B (cs) |
| WO (1) | WO1992020700A1 (cs) |
| YU (1) | YU52992A (cs) |
| ZA (1) | ZA923758B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI945105A0 (fi) * | 1992-04-30 | 1994-10-31 | Smithkline Beecham Corp | 17alfa- ja 17beta-substituoitu estra-1,3,5(10)-trieeni-3-karboksyylihappo |
| US5683995A (en) * | 1992-11-18 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors |
| US5641765A (en) * | 1992-11-18 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase |
| ES2185666T3 (es) * | 1993-09-03 | 2003-05-01 | Smithkline Beecham Corp | Formulacion estabilizada para comprimidos. |
| GB9324371D0 (en) * | 1993-11-26 | 1994-01-12 | Erba Carlo Spa | Side chain fluoro substituted 3-carboxysteroids |
| US5430157A (en) * | 1993-12-13 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Reduced phenanthrenes |
| GB9402041D0 (en) * | 1994-02-03 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| US5714480A (en) * | 1994-03-31 | 1998-02-03 | Smithkline Beecham Corporation | Treating cardiovascular disease with steroidal 5-alpha-reductase inhibitors |
| WO1995028413A1 (en) * | 1994-04-15 | 1995-10-26 | Smithkline Beecham Corporation | 17β-SUBSTITUTED 3-CARBOXY STEROIDS THAT INHIBIT 5-α-REDUCTASE |
| GB9415183D0 (en) * | 1994-07-28 | 1994-09-21 | Erba Carlo Spa | 3-carboxysteroids with a fluorinated side-chain |
| US5543417A (en) * | 1994-10-21 | 1996-08-06 | Merck & Co., Inc. | Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents |
| ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| YU19302A (sh) * | 1999-09-22 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh. | 4-benzilaminohinolin konjugovan žučnom kiselinom i njegovi heteroanalozi, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ta jedinjenja i njihova primena |
| CN102379684B (zh) | 2005-04-28 | 2014-11-19 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| EP2398500B1 (en) | 2009-02-20 | 2019-03-13 | 2-BBB Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
| US5041433A (en) * | 1987-04-29 | 1991-08-20 | Smithkline Beecham Corporation | 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase |
| US4910226A (en) * | 1987-04-29 | 1990-03-20 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| US5032586A (en) * | 1989-08-24 | 1991-07-16 | Smithkline Beecham Corporation | 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase |
| US5091380A (en) * | 1990-06-28 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| EP0725074A3 (en) * | 1992-04-20 | 1996-11-20 | Sankyo Co | Intermediate compounds for the preparation of androst-3,5-diene-3-carboxy derivatives |
-
1991
- 1991-05-24 IT ITMI911432A patent/IT1259419B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-05-20 MY MYPI92000863A patent/MY131089A/en unknown
- 1992-05-20 YU YU52992A patent/YU52992A/sh unknown
- 1992-05-21 IL IL10194792A patent/IL101947A/en active IP Right Grant
- 1992-05-21 US US07/886,574 patent/US5212166A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-21 NZ NZ242850A patent/NZ242850A/en unknown
- 1992-05-22 CA CA002087953A patent/CA2087953A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-22 EP EP92910992A patent/EP0540717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 TW TW081104019A patent/TW213467B/zh active
- 1992-05-22 CZ CZ93265A patent/CZ281309B6/cs unknown
- 1992-05-22 ZA ZA923758A patent/ZA923758B/xx unknown
- 1992-05-22 ES ES92910992T patent/ES2106185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 HU HU9300176A patent/HUT64083A/hu unknown
- 1992-05-22 JP JP50978992A patent/JP3226919B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-22 AU AU17781/92A patent/AU655280B2/en not_active Ceased
- 1992-05-22 RU RU93004939A patent/RU2104283C1/ru active
- 1992-05-22 DK DK92910992.4T patent/DK0540717T3/da active
- 1992-05-22 ID IDP308292A patent/ID954B/id unknown
- 1992-05-22 WO PCT/EP1992/001153 patent/WO1992020700A1/en not_active Ceased
- 1992-05-22 AT AT92910992T patent/ATE155792T1/de active
- 1992-05-22 MX MX9202438A patent/MX9202438A/es unknown
- 1992-05-22 DE DE69221074T patent/DE69221074T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-22 EP EP92108670A patent/EP0517047A1/en active Pending
- 1992-05-23 CN CN92103919A patent/CN1035055C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 IE IE163492A patent/IE921634A1/en unknown
-
1993
- 1993-01-25 NO NO93930244A patent/NO930244L/no unknown
- 1993-05-22 FI FI930277A patent/FI930277A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5155107A (en) | 17β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-one derivatives and process for their preparation | |
| US4732897A (en) | Steroidic 5α-reductase inhibitors | |
| US4191759A (en) | N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors | |
| EP0540717B1 (en) | UNSATURATED 17$g(b)-SUBSTITUTED 3-CARBOXY STEROIDS | |
| US5418238A (en) | 17β-substituted 4-aza-5α-androstan-3-one derivatives | |
| DE69315050T2 (de) | Fluorinierte 17-Beta substituierte 4-Aza-5-Alpha-Androstan-3-On Derivate | |
| EP0462662A2 (en) | 17beta-N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones | |
| CZ291450B6 (cs) | Fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného 4-azasteroidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US6262043B1 (en) | Estra-1,3,5(10),16-tetraene derivatives | |
| EP0721460A1 (en) | 3-carboxysteroids with a fluorinated side chain | |
| WO1995014709A1 (en) | Side chain fluoro substituted 3-carboxysteroids | |
| HK1011693B (en) | Fluorinated 17-beta substituted-4-aza-5-alpha-andostran-3one derivatives |