JPH06500342A

JPH06500342A - 不飽和の１７β―置換―３―カルボキシステロイド

Info

Publication number: JPH06500342A
Application number: JP4509789A
Authority: JP
Inventors: パンゼーリ，アチーレ; ネッシ，マルセーラ; ディ・サーレ，エンリコ
Original assignee: ファルムイタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ
Priority date: 1991-05-24
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1994-01-13
Anticipated expiration: 2016-11-12
Also published as: EP0540717B1; NO930244D0; TW213467B; HU9300176D0; ES2106185T3; CZ281309B6; CN1067057A; ITMI911432A1; WO1992020700A1; DE69221074T2; US5212166A; YU52992A; DK0540717T3; IL101947A; MY131089A; ZA923758B; FI930277A0; FI930277A7; ITMI911432A0; RU2104283C1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】不飽和の１７β−置換−３−カルボキシステロイド本発明は、不飽和の１７β− 置換−３−カルボキシステロイドの新規な誘導体、該化合物の製法、該化合物を含有する医薬組成物およびテストステロン５α−レダクターゼ阻害によるアンドロゲン作用の阻害剤として該化合物を使用することに関するものである。

ある種のアンドロゲン応答性組織において、テストステロンの作用は、主としてその５α−還元代謝産物であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を経て媒介される［Ｂｒｕｃｈｏｗｓｋｙ　Ｎ、、　Ｗｉｌｓｏｎ　Ｊ、Ｄ、　；Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２４３．５９５３．１９６８］　、テストステロンのジヒドロテストステロンへの変換は、酵素５α−レダクターゼにより触媒され、そして５α−レダクターゼが阻害される場合には、ジヒドロテストステロンの形成は減少し、特異的なアンドロゲンの作用は弱められるかまたは阻止される。

５α−レダクターゼ阻害剤は、過アンドロゲン性疾患、例えば良性の前立腺過形成および前立腺癌のようなある種の前立腺疾患および座癒、脂漏症１女性の多毛症および男性の禿頭症のようなある種の皮膚−毛疾患を治療するための医薬として適用できることが見出されている［５ｉｉｔｅｒｉ　Ｐ、に、、　Ｗｉｌｓｏｎ　Ｊ、Ｄ、、　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　４９゜１７３７、１９７０；　Ｐｒ１ｃｅ　Ｖ、）１．、　Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　ＩＩＩ、　１４９６．１９７５；Ｓａｎｄｂｅｒｇ　Ａ、Ａ、　Ｕｒｏｌｏｇｙ　１７．３４．１９８１］。また胸部癌の治療は、該腫瘍がアンドロゲンの存在により悪化されることが知られているので、５α−レダクターゼ阻害剤の使用により有利に行うことができる。アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸およびそのメチルエステル［ＶｏｉｇｔおよびＨｓｉａ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　９２゜１２１６　（１９７３）　；カナダ特許９７０．６９２］は、５α−レダクターゼ阻害剤として記載されている最初のステロイド化合物類の中のそのである。

多環中に３−ケト−４，５−ジエン系を有する２種の５．１０セコステロイド類が、ラットの精巣上体の５α−レダクターゼのジ択的阻害剤であることが見出されている［Ｒｏｂａｉｒｅ等、Ｊ、　ＳｔｅｒｏｉＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｌ　３０７−３１０　（１９７７１１゜（２ＯＲ）−４−ジアゾ−２１−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナン−３−オンおよびその類似体が、酵素で活性化されたテストステロン５α−レダクターゼの阻害剤であることが報告されている［Ｂｌｏｈｍ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、　９５．２７３−８０　（１９８０）；米国特許第４．３１７，８１７］。５α− レダクターゼの酵素−指示不可逆性阻害剤の他の系列は、６−メチレン部分を３ −ケトー△４−プロゲスチンおよびアンドロゲン型の基質に導入することにより製造される［Ｐｅｔｒｏｗ等、５ｔｅｒｏｉｄｓ　３８．３５２−５３　（１９８１）　：米国特許ス４．３９６．６１５号］。

さらに近年には、ステロイド５α−レダクターゼの阻害剤として、４−アザ−ステロイド類が報告されていイ［Ｌｉａｎｇ等、Ｊ、　５ｔｅｒｏｉｄ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１９．３８５−９０　（１９８３）　；米国特許第４，３７７．５８４号および公開欧州特許出願隘１５５，０９６］　。

最後に、３−カルボキシステロイドの不飽和誘導体類が、テストステロンに対する非競合的５α−レダクターゼ阻害剤として報告されている［Ｂｉｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　１７．３７２−３７６　（１９８９）；欧州特許出願ＮｔＬ０２８９３２７］。

の不飽和の１７β−置換−３−カルボキシステロイドの新規な誘導体を提供する。

上記式において、Ｙは酸素または硫黄であり；Ｒは、ａ）基−０Ｒ４（式中、Ｒ４は水素またはＣ，−Ｃ，アルキル基である）；またはＲ５して、水素またはＣ＋　Ｃｓアルキル基である）；またはキル基であり、そしてＷは、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル基、Ｃｓ　Ｃ−シクロアルキルアルキル基、フェニル基またはベンジル基である）；またはＣ，−Ｃ，シクロアルキル基である）；またはＲ６っである）である］　；またはＲ１＋それぞれは、独立して、水素またはＣ，−Ｃ，アルキル基であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては酸素および窒素から選択された少な（とも１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、５原子または６原子の飽和複素単環を形成し、そしてｎは２ないし４の整数である）であり；Ｒ１は、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル基、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルアルキル基またはアリール基であり；Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルアルキルおよびアリールからなる群より選択されたものであるか、またはＲ８およびＲ１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては酸素および窒素から選択された少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、５原子または６原子の飽和複素単環を形成し；そして記号＝は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合は、５α位の水素は存在しない。

本明細書中における式において、点線（・・・・・・・・・）は、α配置、すなわち、環平面の下への置換分を示し、そしてくさび線（Δ）は、β配置、すなわち、環平面の上への置換分を示す。

本発明は、また式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、ならびに、式（Ｉ）の化合物の可能な異性体およびこれらの異性体の混合物を包含する。

また、式（Ｉ）の化合物の代謝産物および代謝前駆体も、本発明の範囲に包含される。

本明細書において、アルキル基およびシクロアルキルアルキル基のアルキル部分は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。Ｃ，−Ｃ，アルキル基は、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第３ブチルまたは第３ブチルメチル（すなわち、ネオペンチル）であることができる。

Ｃｓ−Ｃｅシクロアルキル基は、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、好ましくはシクロヘキシルである。

Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルアルキル基は、例えばシクロヘキシルメチルであることができる。

アリール基は、例えばフェニルまたはベンジルであることができる。

Ｒが上述したような基−０Ｒ４である場合には、好ましくはＲ４は水素、メチルまたはエチル、もつとも好ましくは水素である；およびＲ６のそれぞれは、独立してメチルまたはエチルである。

Ｒ１たけメチルである。

ル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジルである。

Ｗが基−０−Ｃ−０−Ｒ，である場合には、Ｒ，は好ましくはメチル、エチル、ｉ−プロピルまたはシクロヘキシルである。

Ｒ６のそれぞれは、独立して、メチルまたはエチルである。

は、Ｒ１０およびＲ１＋のそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり、またはＲ１゜およびＲ４１がどれらが結合している窒素原子と一緒になって上述したような５原子または６原子の飽和複素単環を形成する場合には、Ｒ＋＋を表す。

ｎは、好ましくは２または３である。

Ｒ１は好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、第３ブチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである。

好ましくは、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、第３ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルであり、またはＲ，ＪよびＲ３がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、上述したよりな５原子または６原子の飽和複素単環を形成する場合には、Ｒ。

す。

本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、薬学的に許容し得る塩基との塩、例えば、アルカリ金属例えばナトリウムもしくはカリウムまたはアルカリ土類金属、例えばカルシウムもしくはマグネシウム、または亜鉛またはアルミニウムの水酸化物のような無機塩との塩、あるいは例えば脂肪族アミン例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミンおよび複素環式アミン例えばピペリジンのような有機塩基との塩である。

本発明による化合物の好ましい種類のものは、Ｙが酸素または硫黄であり；ＣＨ。

　ＨｓＲ３がメチル、エチル、イソプロピル、第３ブチル、シクロヘキシルであり；記号＝が単結合または二重結合を表す式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。

本発明の好ましい具体的な化合物の例は、次の通りである。

１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピル力ルバモイ／Ｕ）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）カルバモイル〕アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−第３ブチル−Ｎ−（Ｎ−第３ブチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；メチル　１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル　１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル　１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル　１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロへキシルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル　１７β−［Ｎ−第３ブチル−Ｎ−（Ｎ−第３ブチルカルバモイル）カルバモイルコアンドロスター３．５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル　１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；Ｎ、Ｎ−ジエチル−１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスター３，５−ジエンー３−カルボキサミド；Ｎ、Ｎ−ジエチル−１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３゜５−ジエン−３−カルボキサミド；Ｎ、Ｎ−ジエチル−１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３゜５−ジエン−３−カルボキサミド；Ｎ、Ｎ−ジエチル−１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキサミド；Ｎ、Ｎ−ジエチル−１７β−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキサミド；アセチルオキシメチル　１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３゜５−ジエン−３−カルボキシレート；ピバロイルオキシメチル　１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；エトキシカルボニルオキシメチル　１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ −（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル　１７ β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；２−（Ｎ−モルホリノ）エチル　１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；および適当である場合は、その薬学的に許容し得る塩。

式（Ｉ）の化合物は、（式中、記号＝は単結合または二重結合であり、そしてＹ、Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒｘは、上述した通りである）で示される化合物を、Ｃ，−Ｃ，アルキルアルコールの存在下に一酸化炭素（ＣＯ）と反応させて、式（１）［式中、記号＝は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒ２は上述した通りであり、そしてＲは基ＯＲ，（式中、Ｒ４はＣ，−Ｃ，アルキル基である）である］で示される化合物を得るか；またはＢ）上述した式（ｎ）の化合物を、式（ＩＩＩ）Ｒ５（式中、ＲｓおよびＲ６は上述した通りである）のアミンの存在下に一酸化炭素と反応させて式（■）［式中、記号＝は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒｎは上述した通りた通りである）である〕で示される化合物を得るか；またはＣ）式（１）［式中、記号＝は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，は上述した通りであり、ｍそしてＲは基ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素である）である］で示される化合物を、式（ＴＶ） −ＣＨ−Ｗ＋　（ＩＶ）（式中、Ｒ７およびＷは上述した通りであり、そしてＸはハロゲン原子である）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）［式中、記号＝は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，は上Ｒ１びＷは上述した通りである）である］で示される化合物を得るか：またはＤ）式（Ｉ）［式中、記号＝は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ，、Ｒａ、Ｒ，は上述した通りであり、そしてＲは基０Ｒ４（式中、Ｒ４は水素である）である〕で示される化合物を、式（Ｖ）Ｒ１゜（式中、Ｒ１゜およびＲｚは上述した通りである）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）［式中、記号＝は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，は上述した通りであり、そして基Ｒは基Ｒ１゜Ｒｚ通りである）である］で示される化合物を得：そして必要に応じて、式（Ｉ）［式中、記号＝は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，は上述した通りであり、そしてＲは基０Ｒ４（式中、Ｒ４はＣ，−Ｃ，アルキル基である）である］で示される化合物を、選択的加水分解により、式（Ｉ）［式中、記号：は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，は上述した通りであり、モしてＲは基ＯＲ，ｆ式中、Ｒ４は水素である）である］で示される相当する化合物に変換し、モして／または、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換するが、または式（Ｉ）の化合物の塩を相当する遊離化合物に変換し、そして／または、必要に応じて式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一の異性体に分離することを特徴とする方法によって、得ることができる。

方法Ａ）によるＣ、−Ｃ，アルキルアルコールの存在下での式（ＩＩ）の化合物と一酸化炭素との反応は、例えば、適当な有機溶剤、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の式（ｎ）の化合物の溶液を、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）のような有機塩基、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテートまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドのようなパラジウム複合体およびＣ，−Ｃ４アルキルアルコールで処理することにより、実施することができる。

場合によっては、パラジウム複合体は、別々に、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンおよび例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ｎ）のようなパラジウム塩を加えることにより、反応系中で形成させることができる。

それから、反応混合物を数分間−酸化炭素（Ｃｏ）でパージし、次いで０℃〜４０℃の範囲の温度で、１時間〜４８時間の時間ＣＯバルーン下で撹拌する。同様な操作は、例えばＴｅｔｒ、　Ｌｅｔｔ、　２６（８）、　１１０９−１２　（１９８５）に記載されている。

方法Ｂ）による式（ＩＩ）の化合物と一酸化炭素および式（Ｉ［Ｉ）のアミンとの反応は、アルキルアルコールに代えて、式（ＩＩＩ）のアミンを使用して上述と同じ操作によって実施することができる。

式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物におけるハロゲン原子Ｘは、好ましくは塩素、臭素、ヨー素、もっとも好適には塩素または臭素である。

方法Ｃ）による式（Ｉ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、好ましくは例えば窒素の不活性雰囲気下約０”Ｃ〜約室温の範囲の温度で、例えばアルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムまたはアルカリ金属アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３ブトキシドまたはアミン、好ましくはピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、場合によってはＸがヨー素でない場合は、アルカリ金属ヨー化物、好ましくはヨー化ナトリウムの存在下で、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルのような溶媒中で例えば約２〜２４時間の変化させた時間で実施することができる。

方法Ｄ）による式（Ｉ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、約０〜８０℃ の範囲の温度で、例えばアルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムまたはアルカリ金属アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３ブトキシド、またはアミン、好ましくはピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、場合によってはＸがヨー素でない場合は、アルカリ金属ヨー化物、好ましくはヨー化ナトリウムの存在下で、例えば酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルのような溶媒中で例えば１〜８時間の変化させた時間で実施することができる。

式（Ｉ）５式中、記号＝は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，は上述した通りであり、モしてＲは基０Ｒ４（式中、Ｒ４はＣ，−Ｃ，アルキル基である）である］で示される化合物の式（Ｉ）［式中、記号槽は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒｔ　、Ｒｔ　、Ｒｘは上述した通りであり、そしてＲは基ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素である）である〕で示される相当する化合物への変換は、場合によっては窒素の不活性雰囲気下で、約り℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは好ましくは水酸化リチウムの濃厚水溶液の存在下に、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような適当な溶媒中で数時間〜数日間の変化させた時間で実施することができる。

式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換するために、ならびに相当する塩から遊離化合物を得るために、そしてまた、式（Ｉ）の異性体の混合物を単一の異性体に分割するために、標準的操作を使用することができる。

式（■）［式中、記号槽は単結合であり、Ｙ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ。

は上述した通りである］で示される化合物は、式（Ｖｌ）（式中、Ｙ、Ｒ，、Ｒ，およびＲ１は上述した通りである）で示される化合物から以下の操作により得ることができる。

式（Ｖｌ）の化合物を、例えば第３ブタノールまたはアニリンのような適当な有機プロトン供与体の存在下に、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適当な有機溶媒に溶解し、それから還元金属アミン溶液、例えばリチウム／液体アンモニア溶液を得られた混合物に加λ、次いで反応混合物を約−１００℃〜約− ３０℃の範囲の温度、好ましくは約−７８℃で約２〜３時間撹拌する。それから、反応を、例えばブロモベンゼン、ジブロモエタンまたは好適にはイソプレンのような有機リチウム掃去剤で停止し、そして溶剤を真空中で除去する。

固体の残留物を、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような有機溶媒に再溶解し、そして約−２０℃〜約−３０°Ｃの範囲の温度で約２〜２４時間の変化させた時間でＮ−アリールトリフルオロアルキルスルホンイミド、好ましくはＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミドで処理する。この方法は、Ｔｅｔｒ。

Ｌｅｔｔ、　１９８３．２４．９７９−９８２に報告されている。

式（■）［式中、記号＝は二重結合であり、そしてＹ、Ｒ，、Ｒ２，Ｒｓは上述した通りである］で示される化合物は、例えば５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　４３ｇ−４４０，１９７９に報告されている操作によって、例えば塩化メチレンのような適当な有様溶媒中の上述するような式（Ｖｌ）の化合物および２，６−ジ第３ブチル−４−メチルピペリジンのような有機ヒンダード塩基を含有する溶液にトリフルオロホスホン酸無水物、好ましくはトリフルオロメタンスルホン駿無水物を加えることにより、式（■）［式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ８は上述した通りであり、そして記号＝は単結合である］で示される相当する化合物から得ることができる。

式（ＶＴ）の化合物は、例えば以下に示すスキームに記載した３っの経路ａ）、ｂ）およびＣ）によって、公知の操作により製造することができる。

（ＸＩ）反応（ａ）によれば、式（■）（式中、Ｙ、Ｒ１，Ｒｘ　８よびそしてＲ１は水素である）で示される化合物は、式（Ｖｌｌ）　（式中、Ｙは上述した通りである）で示される化合物を式（■）（式中、Ｒ１およびＲ２は上述した通りである）で示されるカルボジイミドと反応させることにより得ることができる。

反応（ｂ）によれば、式（■）（式中Ｒ０は上述した通りであり、但しそれは水素でなく、そしてＹ、ＲｔおよびＲ，は上述した通りである）で示される化合物は、式（Ｘ）（式中、Ｒ１は上述した通りであり、但しそれは水素でなく、モしてＸはハロゲン原子、例えばヨー素である）で示される化合物によるアルキル化によって式（■）（式中、Ｒ２およびＲ１は上述した通りである）で示される化合物から得ることができる。

反応（Ｃ）によれば、式（■）（式中、Ｒ３は水素であり、そしてＹ、Ｒ＋　、Ｒｚは上述した通りであり、但しＲ２は水素でない）で示される化合物は、式（ＸＩＩ）　（式中、Ｒ４およびＹは上述した通りであり、但しＲ２は水素でない）で示される化合物との反応によって、式（ＸＩ）　（式中、Ｒ１は上述した通りである）から得ることができる。

式（■）（式中、Ｙ＝Ｓ）、式（ＩＸ）および式（ＸＩ）の化合物は、式（順）（式中、Ａはアミドおよびペプチド結合の形成に有用であるカルボキシ官能基の何れかの適当な活性基である）で示される化合物を以下に示す適当な試薬と反応させることにより得ることができる。

適当な活性基は、例えば次の基の一つである。

特に、式（■）（式中、Ｙは硫黄である）で示される化合物は、例えば公知の操作によって式（ＸＩＨ）で示される化合物から得ることができる。

一つの操作は、例えば、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　６７１−２　（１９８５）に記載されている方法によって、はげしい撹拌下室部で、例えばＣＨｚ　Ｃｇｉのような溶媒中で、ジメチルチオホルムアミドの存在下で式（Ｘｌｎ）　（式中Ａは塩素である）で示される化合物をガス状硫化水素と例えば１０分〜数時間で変えられた時間で反応させることを含む。

は、例えば約り℃〜約５０℃の範囲の温度で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのような溶媒中で、約１時間〜約４８時間で変化させた時間で遂行することができる。

式（■）（式中、Ｙは硫黄である）で示される化合物は、また、チオカルボン酸の合成について文献に記載されている一般的方法によって、例えばＨｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙｌ　Ｂｄ　Ｒ５，３３２−４２頁またはＤｕｎｓ　Ｆ、によりＢａｒｔｏｎ　ａｎｄ　０１ｌｉｓ　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、　３Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　０ｘｆｏｒｄ、　１９７９．４２０−３２頁に記載されていると同様にして合成することもできる。

上述した式（ＩＸ）で示される化合物は、上述した式（ＸＪ）で示される化合物を式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ２およびＲ３は上述した通りである）で示される尿素と反応させることにより得ることができる。

式（Ｘｌ）で示される化合物は、式（Ｘｌｌｌ）で示される化合物を式（ＸＶ）Ｒ，−ＮＨ，（ＸＶ）（式中、Ｒ１は上述した通りである）で示されるアミンと反応させることにより得ることができる。

式（罵）で示される化合物は、公知の操作によって式（■）（式中、Ｙは酸素である）で示される化合物から得ることができる。

式（ＩＩＩ）、（ｒＶ）、（Ｖ）、（■）（式中、Ｙは酸素である）、（■）、（Ｘ）、（Ｘ［＋）、（ＸＩＶ）および（ｘＶ）テ示すハル化合物類は、商業的に入手できる化合物であるか、または公知の操作により公知の化合物から製造することができる。

本発明の化合物は、特異的にテストステロン５α−レダクターゼ酵素を阻害し、そしてそれ故に、アンドロゲン−依存性疾患の治療に対して有用である。例λば、５α−レダクターゼに対する本発明の化合物の阻害効果は、以下に記載する試験操作により試験管内で測定された。

５α−レダクターゼの阻害は、酵素源としてヒトの良性前立腺肥大組織のホモジネートからの微粒子物画分（核、顆粒体および糸粒体を含有する）を使用して評価した。

微粒子物フラクションは、１４０．ＯＯＯｘｇで前立腺ホモジネートを遠心分離することにより調製した。

得られたベレットを数回洗浄し、緩衝液に再懸濁し、そして蛋白質１０ｍｇ／− を含有するアリコート中で一８０℃で貯蔵した。

５α−レダクターゼに対する分析は、１ｍＭのジチオスレイトール、４０ｍＭのＴＲｌ５−ＨＣ６緩衝液（ｐＨ５，５）　、　５＋ｏＭのＮＡＤＰＨ，ｌｊｊＭの［４−”Ｃ］テストステロン、０．３ｍｇ前立腺微粒子物画分の蛋白質および種々の濃度の阻害剤を含有する最終容量０．５−中で行った。３７℃で３０分培養した後、反応なジエチルエーテル２．０−の添加により終了させ、有機相を分離し、Ｎ２下で蒸発させそして酢酸エチルに再懸濁した。この抽出液中のテストステロン代謝産物を、展開剤としてクロロホルム、アセトンおよびｎ−ヘキサン（２：　ｌ　：　２）を使用してシリカゲルＦ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣにおいて分離した。プレート上の放射能を、精査しそしてＴＬＣ−分析器（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）によりプリントした定量的プロットから分析した。５α −還元代謝産物（５α−ジヒドロテストステロン、３αおよび３β−アントロスタンジオール）領域における１４ｃ−放射能を、テストステロンおよび５α−還元代謝産物領域における全体の放射能と対比することによって、テストステロンの５α−還元の割合を計算した。

比較対照の５α−レダクターゼを５０％まで減少するのに必要なそれぞれの化合物の濃度（ＩＣ，。）を、阻害％を阻害剤濃度の１２ｏｇに対してプロットすることによって測定した。

すなわち、例久ば、上記試験において、本発明の代表的化合物、すなわち、１７ β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸は、３ｎＭの用量においてヒトの前立腺５α−レダクターゼに対して５０％の阻害を与えることが見出された。

上述した活性にかんがみて、本発明の化合物は５α−レダクターゼ阻害によるアンドロゲン作用の減少が望まれる疾患、例えば良性の前立腺過形成、前立腺および胸部癌、ならびにある種の皮膚−毛疾患、例えば座瘉、脂漏症、女性の多毛症および男性の禿頭症の治療に有用である。

本発明の化合物は医薬分野、例えば前立腺過形成を治療するためにおよび獣医学分野の両方で有用である。

本発明の化合物の毒性は、全（無視することができるので治療において安全に使用することができる。

本発明の化合物は種々な投与形態で、例えば錠剤、カプセル、糖またはフィルム被覆錠剤、液状の溶液または懸濁液の形態で経口的に、坐剤の形態で経直腸的に、例えば筋肉内または静脈内注射または注入によって非経口的に、またはクリームの形態で局所的に投与することができる。

投与量は患者の年令、体重、状態および投与方法により変る。例えば、成人に対する経口投与に適した投与量は、１日当り１〜３回、１回の投与当り約０．２ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲にある。本発明は、薬学的に許容し得る賦形剤（これは担体または稀釈剤であることができる）と−緒にした本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常の方法により製造され、薬学的に適当な形態で投与される。例えば、固体の経口的形態は、活性化合物と一緒に、稀釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、とうもろこし澱粉または馬鈴薯澱粉；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビヤゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；解離剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウム澱粉グリコレート；起泡混合物；染料；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリル；および医薬処方に使用される一般の非毒性の薬理学的に不活性な物質を含有することができる。該医薬製剤は、既知の方法で、例えば混合、顆粒化、打錠、糖被覆またはフィルム被覆の手段によって製造することができる。

経口投与用の液状分散液は、例えばシロップ、乳濁液および懸濁液である。

シロップは、担体として、例えばサッカロースまたはグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールとサッカロースを含有することができる。特に、糖尿病患者に投与されるシロップは、担体として、グルコースに代謝されないかまたはグルコースに非常に少量代謝される物質、例えばソルビトールのみを含有することができる。

懸濁液および乳濁液は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容し得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコールおよび必要に応じて適当な量のりドカイン塩酸塩を含有することができる。

静脈内注射または注入用の溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有することができ、好ましくは該溶液は滅菌した等張食塩水溶液の形態であることができる。

坐剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容し得る担体、例えばココア−バター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤またはレシチンを含有することができる。

通常の担体を局所処方に使用することができる。

本発明の明細書において使用される“医薬”および“薬学°゛などの語は、“獣医学”および“それらのもの”の意味を包含することを意味する。

以下の例は、例示でありそして本発明を限定するものではない。

例１ｌ−（３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル）−１，３−ジイソプロピル尿素［（Ｖｌ）：Ｙ＝Ｏ１Ｒ＋　＝ｉＰｒ、Ｒｚ　＝ｉＰｒ、Ｒｓ　＝Ｈ］酢酸エチル（１，５β）およびトリエチルアミン（３３ｄ）中のアンドロスト−４−エン −３−オン−１７β−カルボン酸（５０ｇ）の撹拌溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（３２，４ｍｆ）を５分の間に滴下し１次いで反応混合物を１時間還流する。反応混合物を冷却し、ブフナー上で濾過し、を戸液をＩＮＨＣｊ２．０．５Ｎ　ＮａＨＣＯ−、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮して約１５０−にする。冷却によって、標記生成物を沈澱させ、それを吸引ｉ濾過により濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄して白色の結晶性化合物（融点（１７２−１７５”Ｃ）５４ｇを得た。［ａ］ｏ＋８９°　（ｃ＝１、ＤＭＦ）。

同様な操作によって、以下に示す化合物を製造することができる。

１−（３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル）−’１．３− ジシクロヘキシル尿素（融点１７８−１８０”Ｃ）、［ａ］Ｄ＋７７°　（ｃ＝１、ＤＭＦ）および１−（３−才キソアンド口スト−４−エン−１７β−カルボニル）−１，３−ジ第３ブチル尿素（融点１７５−１７７℃）、［（Ｚ］ｌ）＋５３°　（ｃ＝０．５、ＤＭＦ）。

例２ｌ−（３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルポニル）−１，３−ジイソプロピルチオ尿素［（Ｖｌ）：Ｙ＝＝Ｓ、Ｒ＋　＝ｉＰｒ、Ｒ＊　＝ｉＰｒ］テトラヒドロフラン（７０ｄ）中の２−ピリジル　３−オキソする。ＩＮ塩酸で酸性にした後、混合物を塩化メチレンで十分に抽出する９合せた有機抽出物を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し次に蒸発乾固する。

さらにシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／アセトン９５：５）により精製して３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β −カルボチオ酸［（■）Ｙ＝Ｓ３３．５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　５．７０（ｓ、　１）１．　Ｈ（４））、　１．２（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ−（１９））、　０．７５（ｓ、　３８．　Ｃ）Ｉ−（１８））。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：　３３２Ｍ” ２９９Ｍ−’ＳＨ”（１００％）２７１Ｍ−ＣＯ３Ｈ” 酢酸エチル（５９１ｔｌ）中のそのようにして得たチオ酸（２，５４ｇ）の溶液を、はじめにトリエチルアミン（１，６ｄ）、次いでＮ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１，５４ｍ／）で処理し、混合物を室温でＳ時間撹拌する。反応混合物を、直接、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（９０：１０）を使用して、シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物（２，０３ｇ、塩化メチレン／酢酸エチルから再結晶した。融点８０−１８３℃）を得た。［ａｌｏ＋　１４６＠（Ｃ＝　１、ＤＭＦ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　６Ｊ（ｄ、　ＩＨ，ＮＨ）、　５．７５（ｓ、　ＬＨ，Ｈ（４））、　４．２−４．８（ｍ、　２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ−）ｚ）、　１．３（２ｄ、　１２Ｈ，４イソプロピルのＣＨ，）、　１．２（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ，（１９））、　０．８５（ｓ。

３Ｈ，ＣＨｓ　（１８）　）− ＭＳ（ｍ／ｚ）：　４５ｇ　Ｍ” ３５７　Ｍ−Ｓ：Ｃ−Ｎ−ＣＨ（ＣＨｓ’ｈ＝”２９９３５７−−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ）Ｉｓ）ａ””（１００％）同様な方法によって、以下に示す化合物を得ることができる。

１−（３−才キソアンド口スト−４−エン−１７β−カルボニル）−１，３−ジシクロへキシルチオ尿素（融点２０９−２１２℃）および１−（３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル）−１，３−ジ第３ブチルチオ尿素。

例３３−（［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ）−１７β−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ− ３，５−ジエン［（ＩＩ）Ｙ＝Ｏ，Ｒ＋　＝ｉＰｒ、Ｒｔ　＝ｉＰｒ、Ｒｓ　＝Ｈ，＝＝二重結合二重結合室素の雰囲気下に維持された塩化メチレン（５４ｔｔｌ）中の１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロストー４−エン−３−オン（６，０ｇ）および２．６−第３ブチル−４−メチルビリジン（３，６３ｇ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２，５４ｄ）を、１０分の間に滴下する。

３０分間撹拌した後に、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム、ＩＮ　ＭＣＩ２、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。得られた泡状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７５：２５）により精製して標記化合物（融点１３５−１４０℃）４．６ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　５．８０（ｍ、　ＩＨ，Ｈ（４））、　５．４５（ｍ、　ＩＨ，Ｈ（６））ＭＳ（ｍ／ｚ）：　５７４Ｍ４゜４８９　Ｍ−０：Ｃ；Ｎ−ＣＨ（ＣＨｓ）ｘ””。

４７４　４８９−−ＣＯ３−”、４０３４８９−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨｓ）　ｘ＝”。

３５６４８９−　’ＳＯ，ＣＦｓ＝’（１００％）同様な方法によって、以下に示す化合物を製造することができる。

３−（［（１−リフルオロメチル）スルホニル］オキシ）−１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；３−（［（）−リフルオロメチル）スルホニル］オキシ）−１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；　（融点１４０−１４５℃）３−（［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ）−１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロへキシルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；３−（［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ）−１７β−［Ｎ−第３ブチル−Ｎ−第３ブチルカルバモイル）カルバモイルコアンドロスター３，５−ジエン；　（融点１２３−１２４℃）および３ｉ［（１−リフルオロメチル）スルホニルｊオキシ）−１７β−［Ｎ−メチル −Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５ −ジエン。

例４メチル　１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート［（Ｉ）：Ｙ＝Ｏ１Ｒ＋　＝ｉＰｒ、Ｒｘ　＝ｉＰｒ、Ｒａ　＝Ｈ，＝＝二重結合、Ｒ＝ＯＲ４、Ｒ４＝ＣＨ５］ジメチルホルムアミド（１７ｄ）、メタノール（１７ｄ）およびトリエチルアミン（２，２３ｍｆ）中の３−（［（トリフルオロメチル）スルホニルＪオキシ）−１７β−［Ｎ−インプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン（４，６ｇ）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテート（１８０＋ｇ）を加え、混合物を一酸化炭素で５分パージし、次いで一酸化炭素雰囲気（バルーンにより維持する）下、室温で一夜撹拌する。

次いで、酢酸エチルを加え、有機溶液を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで溶媒を真空下で除去する。

残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７５：２５）により精製して標記生成物（融点１５０−１５５℃）３．５ｇを得た。

ＮＭＲ（（：ＤＣｌｇ）δ：　７．０５（ａ＋、　ＬＨ，Ｈ（４））、　５．８０（ｍ、　ＩＨ，Ｈ（６））、　３．７５（ｓ、　３Ｈ，ＣＯＯＣＨｓＣ００ＣＨｓ）／ｚ）：　４ｇ４Ｍ”°：　３９９　Ｍ−０＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ（ＣＨ，）、”。。

３８４　３９９−ＣＨ，＝”。

３６７３９９−ＣＨ，ＯＨ””。

３５２３８４−Ｃ：）１．ＯＨ＝” 同様な操作によって、以下に示す化合物を製造することができる。

メチル　１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル　１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；　（融点１６８−１７０℃）メチル　１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ− シクロへキシルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート：メチル　１７β−［Ｎ−第３ブチル−Ｎ−（Ｎ−第３ブチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；　（融点１１０−１１５℃）およびメチル　１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート。

例５１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸［（Ｉ）：Ｙ＝Ｏ％　Ｒ＋　＝ｉＰｒ、Ｒｘ　＝ｉＰｒ％　Ｒｘ　＝Ｈ，＝＝二重結合、Ｒ＝ＯＲ，、Ｒ４＝Ｈ］メチル　１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート（３，２９ｇ）、メタノール（１３６ｄ）および水性水酸化リチウム（水３６−中の１．４２４ｇ）の混合物を、室温で５日間撹拌する。

メタノールを真空下で蒸発させ、水を加え、混合物をＩＮＨＣεで酸性にし、塩化メチレンで抽出する。有機層を食塩水、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、溶剤を真空下で除去する。

得られた黄色の固体を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／アセトン９：１）により精製して白色の固体１．６６ｇを得た。このものを、塩化メチレン／酢酸エチルから再結晶する。収量１．１５ｇ、融点１７３−１７５℃（分解）。

［ａ］、−１３２°　（Ｃ＝１、ＣＨＣｌ、）ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δニア。１３（ｍ、　ＬＨ，Ｈ（４））、　６．５０（ｂｍ、　ＬＨ，Ｃ０ＮＨＩ、　５．８２（ｍ、　ＬＨ，Ｈ（６））、　４．４８（ｍ、　ＬＨ，−Ｃｏ−Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）２）。

θ ３．９８（ｍ、　ＬＨ，Ｃ０ＮＨ−ＣＨ（Ｃｔ（ｓ）ｚ）、　２．６９（ｔ、　ＬＨ，ＣＨ（１７α））、　１．１５−１．３５（４ｄ−１２）１．４　インプロピルのＣＨ−）、　０．９０（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ＝（１９））、　０．８０（ｓ、　３Ｈ。

ＣＨｓ　（１ｇ））。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：　３８５　Ｍ−０＝Ｃ＝Ｎ−ＣＨ（ＣＨ，）ｚ””（１００％）３７０３８５−　’ＣＨ，＝” ３５２３８５−−（：Ｈ３−Ｈｌｄ− 同様な方法によって、以下に示す化合物を製造すること力Ｓできる。

１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−インプロピリレチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸（融点１２５−１３０℃）；１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；　（融点２５３− ２５５℃、Ａｃ０Ｅｔ）；　［Ｃ１゜−１１０’″　（Ｃ＝１、ＣＨＣｌ、）１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸：１７β−［Ｎ−第３ブチル−Ｎ−（Ｎ−第３ブチルカルル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；　（融点１１８−１２０℃）、［ α］−１３４°　（ｃ＝０．５、ＤＭＦ）および１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３．５−ジエン−３−カルボン酸。

例６Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル　１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−　（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３．５−ジエン−３− カルボキサミド［（Ｉ）：Ｙ＝Ｏ，Ｒ＋　＝ｉＰｒ，Ｒｚ　＝ｉＰｒ，Ｒｓ　＝Ｈ，”’Ｒ。

ジメチルホルムアミド（４−）中の３−（［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ）−１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３、、５−ジエン（５７４ｍｇ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ）　、）リフェニルホスフィン（１６ＩＩＩｇ）およびジエチルアミン（４．　２ｍ７）の混合物を、−酸化炭素で１０分間パージし、次いで一酸化炭素雰囲気（バルーンにより維持した）下で室温で一夜撹拌する。

それから、酢酸エチルを加え、有機溶液を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、溶媒を真空中で除去する。

粗製残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフイー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６０／４０）により精製して標記化合物３１０ｍｇを得た。

同様な操作によって、以下に示す化合物を得ることができる。

Ｎ、Ｎ−ジエチル　１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３゜５−ジエン−３−カルボキサミド；Ｎ、Ｎ−ジエチル　１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロへキシルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキサミド；Ｎ、Ｎ−ジエチル　１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロへキシルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン− ３−カルボキサミドおよびＮ、Ｎ−ジエチル　１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル１アンドロスタ−３，５−ジエン− ３−カルボキサミド。

例７２−（Ｎ−モルホリノ）エチル　１７β−［Ｎ−インプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル１アンドロスター３．５−ジエン−３−カルボキシレート［（Ｉ）：Ｙ＝Ｏ１Ｒ＋　＝ｉＰｒ、Ｒｚ　＝ｉＰｒ、Ｒｓ　＝Ｈ，＝＝二重結合、Ｒ＝＝−０（ＣＨｉ）ｘ　−Ｎ　Ｏ］塩化メチレン（２，５ｍ１）中の１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸（２３５ｍｇ）の溶液に、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホ１ル（７，４ｐＪｌ）および４−ピロリジノピリジン（３，７ｍｇ）を徐々に加え、次いでジシクロへキシルカルボジイミド（１２４ｍｇ）を加える。数分の後に、透明な溶液はくもってくる。攪拌を室温で３時間つづける。混合物を濾紙上でｉ濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、７戸液を蒸発乾固させる。

そのようにして得た粗製の油状物（３９４ｍｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／アセトン８：２）により精製して標記化合物１７０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）δ：　７．００（＋＋＋、　ＬＨ，Ｈ（４））、　６．５０（ｂｍ、　ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）、　５．７８−ＣＨ。

１．３５−１．１５（４ｄ、　１２）１．４　イソプロピルのＣＨｇ）。

０．９０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ（１９）Ｊ、０．８０（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３（１８））。

ＭＳ（ｍ／ｚ）　：　５８３　Ｍ’″ ４９８　Ｍ　−０；Ｃ＝Ｎ−ＣＨ（ＣＬ）ｚ””例８アセチルオキシメチル　１７β−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３゜５−ジエン−３−カルボキシレート［（Ｉ）：Ｙ＝Ｏ１Ｒ＋　＝ｉＰｒ、Ｒｚ　＝ｉＰｒ、Ｒａ　＝Ｈ，＝＝二重結合、Ｒ＝　−０−ＣＨｚ　Ｏ−ＣＯＭ　ｅ　］窒素雰囲気下に維持されそして水浴中で約Ｏ℃に冷却された無水のジメチルホルムアミド（１５ｗ１）中の１７β −［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸（５，ＯＯｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の８０％懸濁液４７．８ｍｇ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌する。酢酸ブロモメチル（０，３１ｍ＋’）を滴下し、そして溶液を、室温で３時間撹拌する。次いで、混合物を氷−水に注加し、トルエン（３Ｘ　５０１Ｎりで抽出し、合せた有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を真空下で除去して粗製物質５００ｍｇを得、これを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６５：３５）により精製して、白色の固体として標記化合物（融点１８３〜１８５ ℃）２７０ｍｇを得た。

元素分析値：Ｃ□ｌ４ｓＮｓＯｓに対する計算値：　Ｃ６ｇ、６１　Ｈ８−５４Ｎ　５．１６実測値：　Ｇ　Ｅ＋８．３４　Ｈ８，７６Ｎ　５．０８ＮＭＲ（ＣＤＣＩ−）δ ：　７．０５（ｍ、　ＩＨ，Ｈ（４））、　６．４０（ｂ＋ｏ、　ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）、　５．８０（ｍ、　ＩＨ，Ｈ（６））、　５．７５（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｃ００ＣＨ２０ＣＯ−１゜−ＣＯＮＨＣＨ（（：Ｈｇ）ｚ）、　２．０８（ｓ、　３８．　ＣＨ−ＧＯ）、　１．３５−１．１５（４ｄ、　１２Ｈ，４イソプロピルＱ）　ＣＨｓ）、　０．９０（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ）１９））、　０．８０　（ｓ、　１８．　ＣＨｓ　（１８）　）　−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　５４２　Ｍ” ゛４５７　Ｍ　−０＝Ｃ：Ｎ−ＣＨ（ＣＨｓ）ｔ””。

３６７　Ｍ　−０＝Ｃ＝Ｎ−ＣＨ（ＣＨｓ）ｉ＝−Ｃ１（ｓｃＯＯｃＨＪＨ′。

（１００％）３５２３６７−’ＣＨ，＝” 同様な操作によってそして適当な出発物質を使用することによって、以下に示す化合物を製造することができる。

ピバロイルオキシメチル　１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレートおよびエトキシカルボニルオキシメチル　１７β−［Ｎ−イソプロピル −Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５ −ジエン−３−カルボキシレート。

例９Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル　エフβ−〔Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ −イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン− ３−カルボキシレート［（Ｉ）：Ｙ＝Ｏ１Ｒｔ　＝ｉＰｒ、Ｒｘ　＝ｉＰｒ％　Ｒ３＝Ｈ，＝Ｅｔｔ窒素雰囲気下に維持されそして水浴で約Ｏ℃に冷却された無水のジメチルホルムアミド（１３ｄ）中の１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸（４８０ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の８０％懸濁液４１．１ｍｇ）を加え、混合物を約０℃で１時間撹拌する。

Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−クロロアセトアミド（４０９，８ｍｇ）およびヨー化ナトリウム（４１０，６ｍｇ）を、０℃で加え、次いで混合物を室温で３時間撹拌する。

若干の出発物質がまだ未反応であるので、さらにＮ、Ｎ−ジエチル−２−クロロアセトアミド（１３２，９ｍｇ）およびヨー化ナトリウム（１３６，８ｍｇ）を加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌する。

反応混合物を氷水（２５０ｄ）に注加し、トルエン（４Ｘ　５０−）で抽出し、合せた有機抽出液をトリエチルアミン（１−）で処理し、次いで水（３Ｘ２Ｃ）ａｔ’）、０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。

溶媒を真空下で除去した後、そのように得た粗製の暗色の油（５００ｍｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル４０：６０）により精製して、わずかに黄色の固体物質３８０ｍｇを得、これをエーテルと一緒に粉砕し、白色の固体物質として標記化合物（融点１０３− １０５’Ｃ）３２０ｍｇを得た。

元素分析値：Ｃｍ４ＨｓＪｔＯｓに対する計算値：　Ｃ６９，９５Ｈ９，１５Ｎ　７．２０実測値：　Ｃ６９，４２Ｈ９，４１Ｎ　７．０３ＮＭＲ（ＣＤＣＩＳ）δ：　７．１７（＋＋＋、　ＬＨ，Ｈ（４））、　６．５１（ｄ、　ＬＨ，Ｃ０ＮＨ）、　５．８５（ｍ、　ＩＨ，Ｈ（６））、　４．８０（ｓ、　ＩＨ，Ｃ００ＣＨｚＣＯ）、　４．４８（ｍ、　ＬＨ，−Ｇｏ−Ｎ−ＣＨ（ＣＨｉ）ｉ）、　３．９８（ｍ、　ＬＨ，Ｃ０ＮＨＣＨθ　− Ｑ− （ＣＨｓ）ａ）、　３．３８（ｑ、　４Ｈ，２ＣＨ−ＣＨ−）、　１．３５−１．１５（４ｄ、　１２Ｈ，４イソプロピルノＣＨ，）、　０．９０（ｓ、　３Ｈ。

ＣＨ−（１９））、　０．８０（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ（１８））。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：　４９８　Ｍ　−０：Ｃ＝Ｎ−ＣＨ（ＣＨｓ）ａ＝”３６７　Ｍ　−０＝Ｃ＝Ｎ−ＣＨ（ＣＨｓ）＊　−ＥｔｘＮＣＯ−ＣＨｘＯ）１′”　（１００％）例１０１−（３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル）−３−第３ブチル尿素［化合物（”／Ｉ）：　Ｙ＝Ｏ，Ｒ＋　＝Ｈ，Ｒｔ　＝ｔＢｕ、Ｒ−＝Ｈ］無水のトルエン（６，Ｏｔ／）中の３−オキソ−アンドロスト−４−ニンー１７ β−カルボン酸（２８４ｍｇ）の混合物に、塩化オキザリル（０，７２＋＋ｔｔ ’）を滴下する。

混合物を室温で１．５時間撹拌しそしてそれから揮発性物質を真空下で除去して３−才キソアンド口スト−４−エン−１７β−カルボニルクロライドの帯黄色の固体の残留物を得る。

ピリジン（４，ｉｎ／）中のそのようにして得たアシルクロライドの溶液に、固体の第３ブチル尿素（１０５ｍｇ）を加える。

２時間撹拌した後、反応混合物を氷水（６０−）に注加し、塩化メチレンで抽出する。合せた有機抽出液をＩＮ塩酸、食塩水、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。

溶剤を蒸発させて暗色の固体３３０ｍｇを得、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５０：５０）して標記化合物（融点２１０〜２１７℃）２３０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｂ）：　８．５（ｓ、　ＬＨ，−ＣＯＮＨ−）、　８．１（ｓ、　ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）、　５．７（ｍ。

ＬＨ，Ｈ（４））、１．３５（ｓ、　９Ｈ，ｔＢｕ）、１．１（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ（１９））、　０．８（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ−（１ｇ））−同様な操作によってそして適当な出発物質を使用することにより、以下に示す化合物を製造することができる。

（３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル）尿素（融点２４２〜２４５℃）および１−（３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル）−３−ｎ−ブチル尿素。

例１１１−（３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル）−３，３−ジエチル尿素［化合物（ＶＴ）：Ｙ＝０、Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｅｔｌ窒素雰囲気下で無水のテトラヒドロフラン（２−）中の水素化カリウム（２７５ｍｇ）の懸濁液に、固体のＮ、Ｎ−ジエチル尿素（１１０ｍｇ）を加え、混合物を室温で１０分撹拌し、次いでそれを２時間還流する。

室温に冷却した後、無水のテトラヒドロフラン（２−）に溶解したアシルクロライド（例１０に記載した操作により３−オキシアンドロスト−４−エン−１７β −カルボン酸９５．０ｍｇから製造した）を滴下する。

混合物を室温で２時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解する。

ＩＮ　ＨＣＪ２で酸性にした後、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで２回抽出する。合せた有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで真空下で蒸発させる。

そのようにして得た粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７５：２５）により精製して標記化合物（融点１８７〜１９０”Ｃ）８０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（（：ＤＣｌ、）：　７．１（ｓ、　ＩＨ，−ＣＯＮＨＣＯ−）、　５．７（ｍ、　ＩＨ，Ｈ（４））、　３．３（ｑ。

ＣＨ，− ３Ｈ，（：Ｈｓ（１９））、　０．８（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ（１８）ｌ−同様な操作によってそして適当な出発物質を使用することによって、１−（３−才キソアンド口スト−４−エン−１７β−カルボニル）−３，３−ジメチル尿素を製造する。

例１２１−メチル−１−（３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル） −３，３−ジエチル尿素［化合物（Ｍｌ）：Ｙ＝Ｏ１Ｒ１＝ｃＨｓ　、Ｒｘ　＝Ｒ３＝Ｅｔ］窒素雰囲気下の無水のテトラヒドロフラン（２−）中の水素化カリウム（２７５ｍｇ）の懸濁液に、固体のＮ、Ｎ−ジエチル尿素（３９ｍｇ）を加え、混合物を室温で１０分撹拌し、次いでそれを２時間還流する。

室温に冷却した後、無水のテトラヒドロフラン（９１Ｌｌ）に溶解したアシルクロライド（例１０に記載された操作により３−オキソアンドロスト−４−エン− １７β−カルボン酸９５．０ｍｇから製造した）を、５分にわたり滴下する。

混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでヨー化メチル（０，１６８ｔｔ’）を滴下する。

室温で１時間撹拌した後、反応混合物を約０℃に冷却し、水を徐々に加える。

酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上における脱水し、真空下に溶媒を蒸発させて、粗製の黄色の油１１５ｍｇを得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６５：３５）により精製して標記化合物（融点１４２〜１４５℃）５２ｍｇを得た。

ＣＨ，− ＣＨ，− ３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、１．１５ｆｔ、　６Ｈ，２Ｎ−ＣＨ２四３）、１．１（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ−（１９））、　０．８（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｘ（１８））。

同様な方法によって適当な出発物質を使用することによって、以下に示す化合物が製造される。

１−エチル−１−（３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル） −３，３−ジエチル尿素；１−メチル−１−（３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル）−３，３−ジメチル尿素および１−エチル−１−（３ −才キソアンド口スト−４−エン−１７β−カルボニル）−３，３−ジメチル尿素。

瓜方困それぞれが活性物質２５０ｍｇを含有する経口的に使用される切り目付き錠剤を、次のようにして製造する。

組成（１０，０００錠に対する）とうもろこし澱粉　２７５ｇタルク粉末　１８７ｇステアリン酸カルシウム　３８ｇ活性物質を、メチルセルロースの４　Ｗ／Ｖ％水溶液を使用して顆粒化する。乾燥した顆粒に、成分の残りの混合物を加え、最終混合物国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｊ　４３１００　９０５１−４Ｃ（７２）発明者　ディ・サーレ、エンリコイタリア国、５−ミラノ、ヴイアーレ・アンドレア・ドリア　（番地なし）Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。上記式において、Ｙは、酸素または硫黄であり；Ｒは、ａ）基−ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基である）；ｂ）基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基である）；ｃ）基▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、そしてＷは、（ｉ）基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ９シクロアルキルアルキル基、フェニル基またはベンジル基である）；または（ｉｉ）基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基である）；または（ｉ）基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ５およびＲ６は、上述した通りである］；またはｄ）基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては酸素および窒素から選択された少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、５原子または６原子の飽和複素単環を形成し、そしてｎは２ないし４の整数である）であり；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ９シクロアルキルアルキル基またはアリール基であり；Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ９シクロアルキルアルキルおよびアリールからなる群より選択されたものであるか、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては酸素および窒素から選択された少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、５原子または６原子の飽和複素単環を形成し；そして記号（…）は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合は、５α位の水素は存在しない。
２．Ｙが酸素または硫黄であり；ＲがＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１がメチル、エチル、イソプロピル、第３ブチル、シクロヘキシルであり；基▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼；▲ 数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；または▲数式、化学式、表等があります▼であり；記号…が単結合または二重結合を示す請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
３．１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−第３ブチル−Ｎ−（Ｎ−第３ブチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；メチル１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−第３ブチル−Ｎ−（Ｎ−第３ブチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；Ｎ，Ｎ−ジエチル−１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキサミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキサミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−１７β−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキサミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−１７β−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルチオカルバモイル）カルバモイル〕アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキサミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキサミド；アセチルオキシメチル１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；ピバロイルオキシメチル１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３．５−ジエン−３−カルボキシレート；エトキシカルボニルオキシメチル１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン −３−カルボキシレート；（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；２−（Ｎ−モルホリノ）エチル１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレートからなる群より選択された化合物、および適当である場合は、その薬学的に許容し得る塩。
４．請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製法であって、Ａ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、記号…は単結合または二重結合であり、そしてＹ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求の範囲第１項において定義した通りである）で示される化合物を、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールの存在下に一酸化炭素（ＣＯ）と反応させて、式（Ｉ）［式中、記号…は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、請求の範囲第１項において定義した通りであり、そしてＲは基ＯＲ４（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル基である）である］で示される化合物を得るか；またはＢ）上述した式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ５およびＲ６は請求の範囲第１項において定義した通りである）のアミンの存在下に一酸化炭素と反応させて式（Ｉ）［式中、記号 …は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求の範囲第１項において定義した通りであり、そしてＲは基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ５およびＲ６は請求の範囲第１項において定義した通りである）である］で示されるの化合物を得るか；またはＣ）式（Ｉ）［式中、記号…は単一結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求の範囲第１項において定義した通りであり、そしてＲは基ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素である）である］で示される化合物を、式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ７およびＷは請求の範囲第１項において定義した通りであり、そしてＸはハロゲン原子である）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）［式中、記号…は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求の範囲第１項において定義した通りであり、そしてＲは基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ７およびＷは請求の範囲第１項において定義した通りである）である］で示される化合物を得るか；またはＤ）式（Ｉ）［式中、記号…は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求の範囲第１項において定義した通りであり、そしてＲは基ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素である）である］で示される化合物を、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１０およびＲ１１は請求の範囲第１項において定義した通りである）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）［式中、記号…は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求の範囲第１項において定義した通りであり、そして基Ｒは基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎ、Ｒ１０およびＲ１１は請求の範囲第１項において定義した通りである）である］で示される化合物を得；そして必要に応じて、式（Ｉ）［式中、記号…は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上述した通りであり、そしてＲは基ＯＲ４（式中、Ｒ４はＣ１ −Ｃ６アルキル基である）である］で示される化合物を、選択的加水分解により、式（Ｉ）［式中、記号…は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求の範囲第１項において定義した通りであり、そしてＲは基ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素である）である］で示される相当する化合物に変換し、そして／または、必要に応じて式（Ｉ）の化合物をその塩に変換し、または式（Ｉ）の化合物の塩を相当する遊離化合物に変換し、そして／または、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一の異性体に分離することを特徴とする製法。
５．薬学的に許容し得る担体および／または稀釈剤および活性成分として請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
６．テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤として使用するための請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
７．前立腺または胸部癌の治療に使用するための請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
８．良性前立腺過形成の治療に使用するための請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
９．請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の前立腺または胸部癌の治療用の医薬組成物の製造における用途。
１０．請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の良性前立腺過形成の治療用の医薬組成物の製造における用途。