CZ286398B6

CZ286398B6 - Process for preparing 3-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

Info

Publication number: CZ286398B6
Application number: CZ1995329A
Authority: CZ
Inventors: Barjoan Pere Dalmases; Olondriz Francisco Marquillas; Clotet Joan Huguet; Rovira Ana Bosch; Castillo Nieto Juan Carlos Del; Ges Jos Maria Caldero
Original assignee: Vita Invest Sa
Priority date: 1994-02-11
Filing date: 1995-02-08
Publication date: 2000-04-12
Also published as: PL307200A1; AT405401B; EG20877A; FI950579A0; KR950032196A; SK281752B6; HUT70169A; NO950501D0; HU222110B1; SK15695A3; PT101654B; NO950501L; ATA24995A; CZ32995A3; KR100221108B1; PT101654A; HU9500418D0; FI110000B; PL181420B1; GR1002344B

Description

Způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-methyl-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l^-a]pyrimidin—4-onu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy 3-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-lyljethyl }-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onu vzorce I

(I) který má farmaceutické využití pro své antipsychotické vlastnosti.

Podobně se vynález týká 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu vzorce II

a sloučeniny obecného vzorce ΠΙ,

(III) kde znamená Y a Z stejnou nebo navzájem odlišnou uvolňovanou skupinu, jako například atom halogenu nebo skupinu alkylovou nebo arylsulfonyloxyskupinu. Obě tyto sloučeniny jsou meziprodukty, používanými při způsobu podle vynálezu.

Sloučeniny vzorce II a obecného vzorce ΠΙ současně se svými prekurzory nejsou známé ze stavu techniky.

Dosavadní stav techniky

Evropský patentový spis EP 196123 popisuje čtyři různé způsoby přípravy 3-{2-[4-(6fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro—4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu. Tři z těchto způsobů jsou založeny na vytváření systému 2-methyl-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu různými kondenzačními a cyklizačními

-1 CZ 286398 B6 procesy. Čtvrtý způsob je založen na N-alkylaci 6-fluor-3-(4--piperidinyl)benzo[d]isoxazolu například 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onem s různými uvolňovanými skupinami.

Španělské patentové spisy 2006888 a 2006889 popisují způsob, založený na různých typech konečné cyklizace isoxazolového kruhu.

Konstrukce N-alkylpiperidinů nebo n-arylpiperidinů, na kterých je založen způsob podle vynálezu, je popsána v chemické literatuře jak reakcí 1,5-dihalogenpentanů s primárními aminy (J. von Braun, Chem. Ber. 37, 3210, 1904; 39, 4351, 1906; 40, 3914 a 3930, 1907; 42, 2048 a 2052, 1909), tak reakcí 1-5-bis-alkylsulfonyloxypentanů nebo 1-5-bis-arylsulfonyloxypentanů s primárními aminy (K. Reynolds, J. Amer. Chem. Soc. 72, str. 1597, 1950).

Podstata vynálezu

6,7,8,9-tetrahydro—4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin—4-onu vzorce I

(I) spočívá podle vynálezu vtom, že se nechává reagovat 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on vzorce II

se sloučeninou obecného vzorce III,

(III) kde znamená Y a Z stejnou nebo navzájem odlišnou uvolňovanou skupinu, jako například atom halogenu nebo skupinu alkylovou nebo alrylsulfonyloxyskupinu v přítomnosti rozpouštědla a zásady.

-2CZ 286398 B6

Reakce se provádí podle následujícího reakčního schématu

I I I

Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, jako je například alkohol o nízké molekulové hmotnosti, například methanol, ethanol, isopropanol nebo n-butanol, s výhodou v ethanolu, nebo v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitrol, Ν,Ν-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, s výhodou v acetonitrilu, v přítomnosti organické zásady, jako je například triethylamin nebo v přítomnosti anorganické zásady, jako je například alkalický hydroxid, 10 uhličitan nebo hydrogenuhličitan, při teplotě 40 až 120 °C, s výhodou přibližně 80 °C. Získaný produkt vzorce I se izoluje o sobě známými způsoby a čistí se překrystalováním.

Sloučeniny vzorce II a obecného vzorce III, potřebné pro provádění způsobu podle vynálezu, nejsou dosud z literatury známy a vynález se jich rovněž týká.

3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on vzorce II se může připravovat podle následujícího reakčního schématu:

-3CZ 286398 B6

V

NH₂

Reakce k náhradě atomu chloru v 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro—4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu vzorce IV (japonský patentový spis JP 52005797; J. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, str. 75 až 97, 1977) dibenzylaminem k získání 3-(2-dibenzylaminoethyl)2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu vzorce V se provádí ve vhodném rozpouštědle, například v acetonitrilu, v přítomnosti anorganické zásady, jako je například alkalický hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan, nebo v přítomnosti organické zásady, jako je například triethylamin, při teplotě 50 až 100 °C, s výhodou 70 až 90 °C. Případně se do reakční směsi může přidávat jakožto katalyzátor alkalický jodid.

Hydrogenace 3-(2-dibenzylaminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin—4-onu vzorce V na 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin-4-on vzorce Π se provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou například methanol, ethanol, isopropanol nebo ve směsi těchto alkoholů s vodou v různých poměrech, při teplotě 20 až 60 °C, s výhodou 45 až 55 °C a za tlaku vodíku 0,1 až 2 MPa, s výhodou za tlaku mírně vyššího než je tlak okolí, v přítomnosti palladia na uhlí jakožto katalyzátoru ve hmotnostním množství 5 až 15 % vztaženo na hmotnost výchozí sloučeniny vzorce V. Sloučeniny vzorce V a II se izolují o sobě známými způsoby a nevyžadují následné čištění.

Sloučeniny obecného vzorce ΠΙ se mohou získat pětistupňovým způsobem.

-4CZ 286398 B6

Nechává se reagovat 4-tetrahydropyranokarbonyl vzorce VI (J. Gibson, J. Chem. Soc., str. 2525, 1930) a 1,3-difluorbenzen vzorce VII v přítomnosti bezvodého chloridu hlinitého, čímž se získá Friedel-Craftsovo alkylační činidlo (2,4-difluorfenyl)tetrahydropyran-4-yl)methanon vzorce VIII, buď ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, 5 nebo s nadbytkem samotného 1,3-difluorbenzenu, působícím jakožto rozpouštědlo. Reakce se provádí při teplotě 40 až 85 °C, s výhodou při teplotě přibližně 80 °C. Produkt se izoluje o sobě známým způsobem a čistí se překrystalováním.

Oxim se získá ze sloučeniny vzorce VIII s hydroxylaminhydrochloridem o sobě známými 10 způsoby (například podle „Advanced Organic Chemistry“, J. March, 4. Vydání, str. 406). Směs (75 : 25) syn a anti isomerů oximu (2,4-difluorfenyl)tetrahydropyran—4-yl)methanonu vzorce IX se izoluje o sobě známými způsoby a může se jí buď používat v následujícím reakčním stupni bez předběžného oddělování isomerů, nebo se většina syn oximu může izolovat sloupcovou chromatografíi na silikagelu.

Postupuje se podle následujícího schématu:

IX

X

-5CZ 286398 B6

! I I kde Y, Z jsou stejné nebo navzájem odlišné a znamenají atom chloru, bromu nebo jodu, skupinu CH3—SO3— nebo p—CH3C6H4SO3.

Cyklizace směsi oximů vzorce IX nebo odpovídajícího sinisomeru na 6-fluor-3-tetrahydropyran-4-yl)benzo[d]isoxazol vzorce X se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako jsou například methanol a ethanol, v přítomnosti zásady, jako je například alkalický hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan, nebo v tetrahydrofuranu nebo v dioxanu a v přítomnosti alkalického hydroxidu nebo alkoxidu. Reakce se provádí při teplotě 50 až 100 °C, s výhodou při teplotě varu reakční směsi. Produkt vzorce X se izoluje o sobě známými způsoby. Musí se oddělovat od nereaktivního isomeru původního oximu vzorce IX sloupcovou chromatografii na silikagelu, pokud se jako výchozí látky použilo směsi oximů.

Otevírání tetrahydropyranylického etheru na 6-fluor-3-(tetrahydropyran-4-yl)benzo[d]isoxazol vzorce X se provádí za použití různých činidel podle povahy skupin symbolu Y a Z, žádoucích ve sloučenině obecného vzorce III. Například se může používat bromidu fosforitého v přítomnosti bromovodíkové kyseliny nebo kyseliny fosforečné při teplotě 140 °C (P. Volynskii, Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Chim. 11, str. 2528, 1979, C.A. 92, 128341, 1980) za přímého získání sloučeniny obecného vzorce III (Y = Z = Br). Zpracováním sloučeniny vzorce X buď acetylbromidem v přítomnosti chloridu zinečnatého jako katalyzátoru (V.N. Odinov. Chim. Prir. Soedin. 2, str. 272 až 276, 1989), nebo bezvodým bromidem hořečnatým v acetanhydridu (D. J. Goldsmith, J. Org. Chem. 40, str. 3571, 1975) s následným zmýdelněním získaného bromacetátu uhličitanem draselným v methanolu za teploty okolí se získá bromalkohol obecného vzorce XI (Y = Br). Podobně se získá sloučenina obecného vzorce XI (Y = J) zpracováním sloučeniny obecného vzorce X acetyljodidem v acetonitrilu za teploty zpětného toku reakční směsi (A. Oku, Tetrahedron Lett. 23, str. 682, 1982) a zmýdelněním jodacetátu, získaného jako meziprodukt.

Halogenalkoholy obecného vzorce XI se převádějí na dihalogenované produkty obecného vzorce III zpracováním klasickými alkoholhalogendehydratačními činidly, jako je například thionylchlorid, chlorid fosforitý, a chlorid fosforečný, oxychlorid fosforečný nebo bromid fosforitý (například „Advenced Organic Chemistry“, J. March, 4. vydání, str. 433). Podobně zpracováním halogenalkoholů obecného vzorce XI alkylhalogeniden nebo arylsulfonylovou sloučeninou, například methansulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem se získá odpovídající halogenmethansulfonát nebo halogen-p-toluensulfonát obecného vzorce III.

-6CZ 286398 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-(2-Dibenzylaminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (sloučenina vzorce V)

Přidá se 14 g (0,1666 mol) hydrogenuhličitanu sodného a 24 g (0,1218 mol) dibenzylaminu do roztoku 25 g (0,1104 mol) 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2a]pyrimidin-4-onu ve 125 ml acetonitrilu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu 5 °C a protřepává se po dobu 30 minut při teplot 5 °C. Pevná látka se suspenduje ve 125 ml vody a směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C za protřepávání po dobu jedné hodiny. Suspenze se nechá ochladit na teplotu okolí a protřepává se po dobu 30 minut. Pevná látka se odfiltruje, odsaje se a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 35,7 g 3-(2-dibenzylaminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2a]pyrimidin-4-onu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 84 % teorie.

Teplota tání 110 až 111 °C.

IR (KBr) cm'¹: 3020,2980-2800, 1655, 1588, 1533,1444, 1188, 744, 694.

RNM (CDCI3), δ (ppm): 7,40-7,15 (sc, 10H; aromat.), 3,80 (t, J=6, 2H; CH₂ pyridopyrimidon), 3,65 (s, 4H; CH₂ benzyl), 2,85 (t J=6, 2H; CH₂ pyridopyrimidon), 2,70 (sc, 2H; CH₂ ethylen), 2,60 (sc, 2H; CH₂ ethylen), 2,10 (s, 3H; CH₃), 1,90 (sc, 4H; CH₂ pyridopyrimidon).

Elementární analýza pro C₂₅H₂₉N₃O (molekulová hmotnost: 387,53) vypočteno (%): C 77,49 H 7,54 N 10,87 nalezeno (%): C 77,36 H 7,59 N 10,77

Příklad 2

3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on (sloučenina vzorce Π)

Do suspenze 20 g (0,0517 mol) 3-(2-dibenzylaminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-onu ve 100 ml ethanolu se vnesou 2 g 10% palladia na uhlí o obsahu vlhkosti 50 %. Směs se hydrogenuje za teploty 45 až 50 °C až do spotřebování 2,7 1 vodíku. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí, katalyzátor se odfiltruje před dekalitr a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá olejovitý zbytek, který se překrystaluje a zpracuje se heptanem. Produkt se vysuší ve vakuu při teplotě okolí, za získání 9,3 g 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-onu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 88 % teorie.

Teplota tání 126 °C.

IR (KBr) cm’¹: 3322, 2944, 1655, 1588,1527, 1322, 1194,

RNM (CDC1₃), δ (ppm): 3,90 (t J=6, 2H; CH₂ pyridopyrimidon), 3,85 (t J=7, 4H; CH₂pyridopyrimidon a CH₂ ethylen), 2,70 (t J=7, 2H; CH₂ ethylen), 2,30 (s, 3H; CH₃), 1,90 (sc, 4H; CH₂ pyridopyrimidon), 1,70 (sa, 2H; NH₂ deut.).

-7CZ 286398 B6

Elementární analýza pro C11H17N3O (molekulová hmotnost: 207,28) vypočteno (%): C 63,74 H 8,27 N 20,27 nalezeno (%): C 63,69 H 8,26 N 20,35

Příklad 3 (2,4-Difluorfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanon (sloučenina vzorce VIII)

Kapka po kapce se přidává 34,1 g (0,229 mol) 4-(tetrahydropyrankarbonylchlorid do protřepávané suspenze 61,3 g (0,460 mol) bezvodého chloridu hlinitého ve 113 ml 1,3— difluorbenzenu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, nechá se vychladnout na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do směsi 500 g ledu a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje třikrát vždy 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem soli a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá sůl, která vykrystaluje. Sůl se překrystaluje zheptanu, čímž se získá 41,1 g (2,4-difluorfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanonu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 80 % teorie.

Teplota tání 50 až 51 °C.

IR (KBr) cm’¹: 3054, 2964, 2845,1680, 1605, 1485, 1421, 1093.

RNM (CDCI3), δ (ppm): 7,85 (ddd, 1H; aromat.), 6,80 (m, 2H; aromat.), 4,05 (dt, 2H; H-eq-aO-THP), 3,50 (m, 2H; H-ax-a-O-THP), 3,30 (m, 1H; CH-C=O), 1,85 (sc, 4H; THP).

Elementární analýza pro Ci2H₁₂F₂O2 (molekulová hmotnost: 226,22) vypočteno (%): C 63,71 H 5,35 N 16,80 nalezeno (%): C 63,65 H 5,38 N 16,75

Příklad 4

Oxim (2,4-difluorfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanonu (sloučenina vzorce IX)

Do roztoku 31 g (0,137 mol) (2,4-difluorfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanonu ve 100 ml ethanonu se přidá 10 g (0,144 mol) hydroxylaminhydrochloridu, rozpouštěného v 50 ml vody a 20 ml (0,147 mol) trihydrátu octanu sodného. Získaný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Směs se ochladí a ethanol se odpaří ve vakuu. Přidá se 100 ml vody a získaná suspenze se ochladí na teplotu 5 °C a pevná látka se odfiltruje, promyje se ledovou vodou a vysuší se při teplotě 40 °C. Získá se 32,24 g oximu (2,4 difluorfenyl)-(tetrahydropyran-4— yl)methanonu ve formě bílé pevné látky, která je směsí (3:1) syn/anti oximů ve výtěžku 98 % teorie.

Žádaný syn oxim se oddělí od svých isomerů chromatografií na silikagelu za použití jakožto elučního činidla systému heptan/ethylacetát (7 : 3).

Teplota tání 115 až 116 °C.

IR (KBr) cm’¹: 3323, 2936, 2850, 1617,1505, 1421, 1110, 969, 845.

-8CZ 286398 B6

RNM (CDCI3), δ (ppm): 8,10 (s, 1H; N-OH, deut.), 7,15 (ddd, 1H; aromat.), 6,95 (m, 2H; aromat.), 4,00 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP), 3,40 (m, 2H; H-ax-a-O-THP), 2,70 (m, 1H; CHC=O), 1,70 (m, 4H; THP).

Elementární analýza pro C12H13NO (molekulová hmotnost: 241,22) vypočteno (%): C 59,56 H 5,42 F 13,24 N 5,80 nalezeno (%): C 59,61 H 5,48 F 13,19 N 5,82

Příklad 5

6-Fluor-3-(tetrahydropyran—4-yl)benzo[d]isoxazol (sloučenina vzorce X)

Do roztoku 3 g (0,0454 mol) hydroxidu draselného, 85%, ve 100 ml ethanolu se přidá 10 g (0,0415 mol) syn oximu (2,4-difluorfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanonu. Směs se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu okolí a rozpouštědlo se odpaří k suchu. Přidá se 50 ml vody. Získaná suspenze se protřepává po dobu 15 minut, pevná látka se odfiltruje a důkladně se promyje vodou. Získaná bílá pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 9,0 g 6-fluor-3-(tetrahydropyran-4—yl)benzo[d]isoxazolu ve výtěžku 98 %.

Teplota tání 86 až 87 °C.

IR(KBr) cm'¹: 2926, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840.

RNM (CDCI3), δ (ppm:) 7,65 (dd, 1H; aromat.), 7,25 (dd, 1H; aromat.), 7,05 (ddd, 1H; aromat.), 4,10 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP), 3,60 (ddd, 2H; H-ax-a-O-THP), 3,35 (m, 1H; CH-C=N), 2,10 (m, 4H; THP).

Elementární analýza pro C12H12FNO2 (molekulová hmotnost: 221:23) vypočteno (%): C 65,15 H 8,59 F 8,59 N 6,33 nalezeno (%): C 65,22 H 8,52 F 8,65 N 6,29

Příklad 6

3-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-5-jodpentan-l (sloučenina vzorce XI, X = 1)

Do roztoku 3,4 g (0,0154 mol) 6-fluor-3-(tetrahydropyran-4-yl)benzo[d]isoxazolu ve 20 ml suchého acetonitrilu se přidá postupně 8,147 g (0,054 mol) jodidu sodného a 3,3 ml (0,0462 mol) acetylchloridu. Směs se vaří v prostředí suchého dusíku po dobu osmi hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu okolí a vlije se do 20 g roztoku metahydrogensiřičitanu sodného a v 60 ml vody. Acetonitril se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje tři krát vždy 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se 50 ml nasyceného vodného roztoku soli a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu aolejovitý zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu. Přidá se 2,13 g (0,0154 mol) bezvodého uhličitanu draselného a směs se protřepává při teplotě okolí po dobu 30 minut. Přidá se 7,8 ml 3N kyseliny chlorovodíkové, methanol se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 20 ml vody a 20 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k suchu, čímž se získá 3,54 g 3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)-5-jodpentanu-l ve formě oleje (sloučenina vzorce XI, X = 1) ve výtěžku 66 % teorie.

Produkt se může čistit sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití systému heptan/ethylacetát jakožto elučního činidla (7 : 3).

-9CZ 286398 B6

IR(KBr) cm’¹: 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840.

RNM (CDC1₃), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromat.), 7,25 (sss, 1H; aromat.), 7,10 (ddd, 1H; aromat.), 3,65 (sc, 3H; CH-C=N a CH₂-OH), 3,15 (m, 2H; CHH), 2,40 (m, 2H; CH₂-CH₂-OH), 2,10 (m, 2H; CH₂-CH₂-J), 1,70 (s, 1H; -OH, deut.).

Elementární analýza pro Ci₂Hi₃FJNO₂ (molekulová hmotnost: 349,14) vypočteno (%): C 41,28 H 3,75 F 5,44 J 36,35 N 4,01 nalezeno (%): C 41,32 H 3,82 F 5,39 J 36,24 N 3,95

Příklad 7

Methansulfát 3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-4-isopentylu (sloučenina obecného vzorce III, X = 1, Y = -O-SO₂-CH₃)

Postupně se přidávají 2 ml (0,0143 mol) triethylaminu a 1,1 ml (0,0143 mol) methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu do roztoku 3,533 g (0,01 mol) 3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)—4-jodpentan-l-olu ve 20 ml suchého dichlormethanu předem ochlazeného na teplotu 0 °C. Směs se protřepává při teplotě 0 až 5 °C po dobu jedné hodiny. Přidá se 20 ml vody, kapalina se dekantuje a vodná fáze se extrahuje dva krát 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí postupně 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 20 ml nasyceného vodného roztoku soli. Vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří k suchu, čímž se získá 3,48 g methansulfátu 3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-4-isopentylu ve formě oleje ve výtěžku 81 % teorie.

IR (KBr) cm’¹: 3090, 2930, 1615, 1350, 1175, 955, 820.

RNM (CDC1₃), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromat.), 7,30 (dd, 1H; aromat.), 7,15 (ddd, 1H; aromat.), 4,20 (m, 2H; CH₂-O₃S-), 3,60 (m, 1H; CH-C=N), 3,15 (m, 2H; CHr-J), 2,95 (s, 3H; CH₃-SO₃), 2,35 (sc, 4H; CHy-CHH a CH2-CH₂-O₃S-).

Elementární analýza pro Ci₃H₁₅FJNO₄ (molekulová hmotnost: 426,73) vypočteno (%): C 36,59 H 3,54 F 4,45 J 29,74 N 3,28 S 7,51 nalezeno (%): C 36,62 H 3,60 F 4,50 J 29,69 N 3,33 S 7,60

Příklad 8

3-{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidon-l-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (sloučenina vzorce I)

Rozpustí se 20 g (0,08 mol) 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2a]pyrimidin-4-onu a 34,2 g (0,08 mol) methansulfátu 2-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-4isopentylu ve 300 ml acetonitrilu. Přidá se 17 g (0,2 mol) hydrogenuhličitanu sodného a získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě varu po dobu šesti hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přidá se 300 ml vody a suspenze se zahříváním udržuje na teplotě varu po dobu 30 minut bez protřepávání.

Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, světla okrově zabarvená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 50 °C. Po překrystalování z ethanolu se získá 26,3 g 3-10CZ 286398 B6 {2-[4-(6-fluorenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]-ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 80 % teorie.

Teplota tání 170 °C.

IR (KBr) cm'¹: 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122.

RNM (CDC1₃), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromat.), 7,25 (dd, 1H; aromat.), 7,05 (ddd, 1H; aromat.), 3,95 (t, 2H; CH₂ pyridopyrmidin), 3,15 (sc„ 3H; pyper), 2,85 (t, 2H; CH₂ pyridopyrimidin), 2,75 (sc, 2H; ethylen), 2,55 (sc, 2H; ethylen), 2,30 (s, 3H; CH₃), 2,10 (sc, 4H; pyper., pyridopyrim.), 1,90 (sc, 6H; pyper., pyridopyrim.).

Elementární analýza pro C₂₃H₂₇FN₄O (molekulová hmotnost: 410, 49) vypočteno (%): C 67,30 H 6,63 F 4,63 J 13,65 nalezeno (%): C 66,16 H 6,70 F 4,57 J 13,72

Průmyslová využitelnost

Nový způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-2methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu, který má farmaceutické využití pro své antipsychotické vlastnosti, vycházející ze 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onu

Claims

1. Způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-2methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4—onu vzorce I (I) vyznačující se tím, že se nechá reagovat 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on vzorce II

O se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ, (II)

-11 CZ 286398 B6 (III) kde znamená Y a Z stejnou nebo navzájem odlišnou uvolňovanou skupinu, jako například atom halogenu nebo skupinu alkylovou nebo arylsulfonyloxyskupinu v přítomnosti rozpouštědla a zásady.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v polárním rozpouštědle, jako v alkoholu o nízké molekulové hmotnosti, jako je například methanol, ethanol isopropanol nebo n-butanol, s výhodou v ethanolu nebo v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid nebo v N-methylpyrrolidon, s výhodou v acetonitrilu.

3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti organické zásady, jako je terciární nebo heterocyklický amin, s výhodou v triethylaminu, nebo v přítomnosti anorganické zásady, jako je alkalický hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan nebo jejich směs, s výhodou v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného.

4. Způsob podle nároků 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 40 až 120 °C, s výhodou při teplotě 80 °C.

5. Způsob podle nároků 1, 2, 3, a 4, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde uvolňovanými skupinami symbolu Y a Z jsou s výhodou atom jodu a methansulfonyloxyskupina.

6. 3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin—4—on vzorce II, (II) jako meziprodukt pro způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-lyl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-onu vzorce I podle nároku 1.

7. Sloučenina obecného vzorce ΙΠ, (III)

-12CZ 286398 B6 kde znamená Y a Z stejnou nebo navzájem odlišnou uvolňovanou skupinu, jako například atom halogenu nebo skupinu alkylovou nebo aiylsulfonyloxyskupinu, jako meziprodukt pro způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,95 tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]-pyrimidin-4-onu vzorce I podle nároku 1.