CZ290679B6 - Deriváty 8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-methanaminu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití - Google Patents
Deriváty 8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-methanaminu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290679B6 CZ290679B6 CZ20001278A CZ20001278A CZ290679B6 CZ 290679 B6 CZ290679 B6 CZ 290679B6 CZ 20001278 A CZ20001278 A CZ 20001278A CZ 20001278 A CZ20001278 A CZ 20001278A CZ 290679 B6 CZ290679 B6 CZ 290679B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- dihydro
- azabicyclo
- octane
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- AGYGGNCSLGICML-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylmethanamine Chemical class C1C(CN)CC2CCC1N2 AGYGGNCSLGICML-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- -1 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ULEOLCZMLJKRNI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 ULEOLCZMLJKRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 6
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical class C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOFZLQPFVNKHSR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylheptanamide Chemical compound CCCCCC(CC)C(N)=O AOFZLQPFVNKHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- BLYMJBIZMIGWFK-UHFFFAOYSA-N 7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 BLYMJBIZMIGWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZERCTXGMBRAWQP-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2 ZERCTXGMBRAWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QKEUUKJFWUCBKR-ZETCQYMHSA-N [(3s)-5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methanol Chemical compound O1C[C@H](CO)OC2=C1C=CC=C2OC QKEUUKJFWUCBKR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 108010092215 spiroperidol receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- OXRSCXFOUBLJAR-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;methanamine Chemical compound NC.OC(=O)\C=C\C(O)=O OXRSCXFOUBLJAR-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUQRPIFHHIEDB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl 2,4-dimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1OC2=CC=CC=C2CC1 VGUQRPIFHHIEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCGERJGTCOOMK-UHFFFAOYSA-N 3-[[(8-benzoyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methylamino]methyl]-2,3-dihydrochromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CNCC2C(C3=CC=CC=C3OC2)=O)CC2CCC1N2C(=O)C1=CC=CC=C1 YXCGERJGTCOOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBMWSHYPYKDED-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 GDBMWSHYPYKDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOUCINMECNAGTR-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C2=C1CC(N)C2 MOUCINMECNAGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- LPFCQFHSQARBFD-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylmethyl carbamate Chemical compound C(N)(OCC1CC2CCC(C1)N2)=O LPFCQFHSQARBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYJAIUBDMOTXSO-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1C(CN)CC2CCC1N2C(=O)C1=CC=CC=C1 QYJAIUBDMOTXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEADJAKJNUCZGA-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-phenylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CN)CC2CCC1N2C(=O)C1=CC=CC=C1 IEADJAKJNUCZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMOQAFOYMBWSBH-UHFFFAOYSA-N [3-[(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-phenylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CNCC2OC3=CC=CC=C3CC2)CC2CCC1N2C(=O)C1=CC=CC=C1 YMOQAFOYMBWSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPUUBQWFSTTBY-UHFFFAOYSA-N [8-(3-fluorobenzoyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]methyl carbamate Chemical compound C(N)(OCC1CC2CCC(C1)N2C(C1=CC(=CC=C1)F)=O)=O CFPUUBQWFSTTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012067 mathematical method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- TUNYMMOIJWPUHG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 TUNYMMOIJWPUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Derivát vzorce I, kde U je skupina vzorce A nebo B, kde V je vodík nebo halogen, C.sub.1-3.n.alkyl nebo jedna nebo dvě C.sub.1-3.n.alkoxyskupiny, W a X jsou, v tomto pořadí, buď dva kyslíky nebo kyslík a CH.sub.2.n., nebo CH.sub.2 .n.a kyslík, nebo kyslík a CO, n je 0 nebo 1, R je buď propyl, pokud U je skupina vzorce A, nebo vodík nebo C.sub.1-3.n.alkyl, pokud U je skupina obecného vzorce B, Y je jeden nebo více atomů nebo skupin vybraných z následujícího seznamu: vodík, halogen, C.sub.1-3.n.alkyl a C.sub.1-3.n.alkoxy, Z jsou dva vodíky nebo kyslík. Léčivo obsahující uvedený derivát slouží pro léčbu psychóz a panických záchvatů.ŕ
Description
Deriváty 8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů 8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny, jako jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu, se popisují například v následujících patentových přihláškách: EP-A-0 532 398 (Synthelabo), EP-A-0 447 282 (Synthelabo), EP-A-0 081 054 (Beecham group PLC). FR-A-2 681 325 (Fabre Pierre Médicament), EP-A-0 540 914 (Bayer AG), WO 94/20466 (Fabre Pierre Médicament) a US 4 910 302 (Magid A. Abou-Gharbia et al.). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se však liší od sloučenin popsaných v těchto přihláškách zejména v povaze heterocyklické skupiny obsahující atom dusíku, dále pak v některých případech tím, že je tato heterocyklická skupina substituována, nebo také povahou uskupení okolo atomu dusíku. Na základě skutečností uvedených ve zmíněných patentových přihláškách nebylo možné v žádném případě očekávat, že by sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohly mít afinitu k dopaminergním receptorům D2 a D3 a také k receptorům 5-HIjA a 5-HT2.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
(I), kde
U je
A) buď 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylová skupina obecného vzorce A
(A),
B) nebo heterocyklická skupina obecného vzorce B
(B),
- 1 CZ 290679 B6 ve kterých
V je atom vodíku nebo atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo jedna nebo dvě alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
W a X jsou, v tomto pořadí, buď dva atomy kyslíku, nebo atom kyslíku a skupina CH2, nebo skupina CH2 a atom kyslíku, nebo atom kyslíku a skupina CO, n je číslo 0 nebo 1,
R je buď propylová skupina, pokud U je 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylová skupina obecného vzorce A, nebo atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pokud U je heterocyklická skupina obecného vzorce B,
Y je jeden nebo více atomů nebo skupin vybraných z následujícího seznamu: atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Z jsou dva atomy vodíku nebo atom kyslíku.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat ve dvou formách geometrických izomerů, konkrétně a nebo endo izomemí formě, kdy skupina CH2 v poloze 3 tropanového cyklického systému (azabicyklooktan) je v axiální poloze a β nebo exo izomemí formě, kdy jmenovaná CH2 skupina je v ekvatoriální poloze, v tak zvané židličkové konformaci piperidinové jednotky tropanového cyklického systému.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat ve formě bází nebo adičních solí s kyselinami.
Pokud je U 2,3-dihydro-l H-inden-2-ylová skupina obecného vzorce A, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají obecný vzorec IA ch3
Mohou se připravit podle způsobu ilustrovaného ve schématu 1A, které následuje:
-2CZ 290679 B6
Schéma IA
(IIA)
(IIIA)
(IVA)
(VA)
(VIA)
-3CZ 290679 B6
(VIA) (la) (VIIA) (VIIIA) (IA)
Ethyl-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]-oktan-3-karboxylát vzorce IIA se reaguje s dimethylaluminiumamidem, připraveným z trimethylaluminia, a derivátem 2,3-dihydro-lH5 inden-2-aminu obecného vzorce ΙΠΑ, kde V je definováno výše, v inertním rozpouštědle, například toluenu, při teplotě 0 až 100 °C; získá se sloučenina obecného vzorce IVA, která se redukuje působením směsného hydridu alkalického kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid, v etherickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotě 0 až 60 °C, za získání sloučeniny obecného vzorce VA. Tato sloučenina se acyluje za použití propanoylchloridu, 10 v chlorovaném rozpouštědle, například dichlormethanu, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, při teplotě 0 až 40 °C, za získání sloučeniny obecného vzorce VIA, která se redukuje působením směsného hydridu alkalického kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid, v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotě 0 až 60 °C, za získání sloučeniny vzorce la, která
-4CZ 290679 B6 odpovídá obecnému vzorci IA, kde Y je atom vodíku a Z jsou dva atomy vodíku. Pro přípravu jiné sloučeniny obecného vzorce IA se provede debenzylace například pomocí katalytické hydrogenace, za získání aminu obecného vzorce VIIA a nakonec se tento amin reaguje buď s chloridem kyseliny obecného vzorce VIIIA, kde Y je definováno výše. Z je atom kyslíku a T je atom chloru, v chlorovaném rozpouštědle, například dichlormethanu, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, při teplotě 20 až 40 °C, nebo s halogenovaným derivátem obecného vzorce VIIIA, kde Y je definováno výše, Z jsou dva atomy vodíku a T je atom halogenu, v aprotickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu. v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, při teplotě 20 až 100 °C.
2,3-Dihydro-lH-inden-2-amin obecného vzorce IIIA. kde X je atom vodíku, je komerčně dostupný; substituované deriváty 2,3-dihydro-lH-inden-2-aminu obecného vzorce IIIA se mohou připravit analogickým způsobem, jako je popsáno v Can. J. Chem. (1974) 52 381-389.
Ethyl-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-karboxylát vzorce IIA se může připravit analogickým způsobem, jako je popsáno v J. Med. Chem. (1994) 37 2831.
Pokud je U heterocyklická skupina vzorce B, mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecný vzorec IB
Mohou se připravit podle způsobu ilustrovaného ve schématech 1B až 3B, která následují.
Schéma IBa
-5CZ 290679 B6
Podle schémat IBa, IBb a IBc se sloučeniny obecného vzorce IB, kde W a X jsou oba atom kyslíku a n je číslo 1, připraví pomocí reakce ethyl-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3.2,l]-oktan3-karboxylátu vzorce IIA s dimethylaluminiumamidem, který se připraví z trimethylaluminia, a 5 derivátem 2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-methanaminu obecného vzorce IIB, kde V je definováno výše, v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě 0 až 100 °C, za získání sloučeniny obecného vzorce IVB, která se redukuje působením směsného hydridu alkalického kovu, například lithiumaluminiumhydridu, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuranu, při teplotě 0 až 60 °C.
Získá se sloučenina obecného vzorce IBa, která odpovídá obecnému vzorci IB, kde R a Y jsou každý atom vodíku a Z jsou dva atomy vodíku.
Pokud se požaduje koncová sloučenina, v jejímž obecném vzorci je R atom vodíku nebo alkylová 15 skupina, sloučenina obecného vzorce IBa se potom zpracuje jedním ze způsobů popsaných ve schématech IBb nebo IBc.
-6CZ 290679 B6
Schéma IBb
(VB)
(VIIB) (VIIIB) (IBb) (IBa)
Schéma IBc
(IXB) (IBd)
(XB) (VIIB) (IBe)
(IBf)
-8CZ 290679 B6
Schéma IBb začíná zavedením chránící skupiny na sekundární aminoskupinu sloučeniny obecného vzorce IBb působením bis(l,l-dimethylethyl)dikarbonátu, v chlorovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan, za získání sloučeniny obecného vzorce VB, kde BOC je 1,1— dimethylethoxykarbonylová skupina. Tato sloučenina se debenzyluje pomocí katalytické hydrogenace a získá se sloučenina vzorce VIB. která se potom reaguje s chloridem kyseliny obecného vzorce VIIB, kde Y je definováno výše a Hal je atom chloru, v chloračním rozpouštědle, například dichlormethanu, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, při teplotě 20 až 40 °C. Získá se sloučenina obecného vzorce VIIIB, z jejíž sekundární aminoskupiny se odstraní chránící skupina za použití kyseliny trifluoroctové za získání sloučeniny obecného vzorce IBb.
Nakonec, a pokud se to požaduje, se tato sloučenina redukuje působením smíšeného hydridu alkalického kovu, například lithiumaluminiumhydridu, v etherickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za získání sloučeniny obecného vzorce IBa.
Podle schématu IBc se sloučenina obecného vzorce IBa acyluje za použití smíšeného anhydridu tvořícího kyselinu nebo chloridu kyseliny obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, v chlorovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě 0 až 40 °C, za získání sloučeniny obecného vzorce IXB, kde R' je atom vodíku nebo methylová skupina nebo ethylová skupina a tato acylovaná sloučenina se potom redukuje za použití smíšeného hydridu alkalického kovu, například lithiumaluminiumhydridu, v etherickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za získání sloučeniny obecného vzorce IBd, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
Tato sloučenina se potom reaguje tak, jak je naznačeno v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce VB, samozřejmě kromě kroku odstranění chránící skupiny z aminoskupiny.
Schéma 2B
R (XIIB)
-9CZ 290679 B6
Schéma 3B
Ve schématu 2B se sloučenina obecného vzorce IB, kde X je atom kyslíku, W je atom kyslíku nebo skupina CH2, R je atom vodíku a n je číslo 1, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XIB. kde V je definováno výše a G je odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo methansulfonyloxyskupina nebo 4-methylbenzensulfonyloxyskupina, s 8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-aminem obecného vzorce XIIB, kde Y, Z a R jsou stejné, jako bylo definováno výše, v rozpouštědle, jako je acetonitril, v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný.
Podle schématu 3B se sloučeniny obecného vzorce IB, kde X je skupina CO, W je atom kyslíku, Rje atom vodíku a n je číslo 1, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XIIIB, kde V je definováno výše, s paraformaldehydem a 8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-aminem obecného vzorce XIIB, kde Y, Z a R jsou definovány výše, v rozpouštědle, jako je 2-propanol, v přítomnosti katalytického množství kyseliny chlorovodíkové.
Výchozí látky, které se použijí ve způsobu ilustrovaném pomocí schématu IB až 3Bjsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle stejných nebo analogických způsobů, které jsou popsány v literatuře, zejména v patentové přihlášce EP-0 193 400 a EP-0 013 138 a v J. Med. Chem. (1983), 26 823, J. Med. Chem. (1989) 32 1402 a J. Med. Chem. (1994) 37 2831.
Příklady, které následují, ilustrují přípravu některých sloučenin podle předkládaného vynálezu. Elementární analýzy a IČ a NMR spektra potvrzují struktury získaných sloučenin.
Čísla uvedená v závorkách u názvů příkladů odpovídají číslům uvedených v prvním sloupci tabulek A a B uvedených níže.
V názvech sloučenin tvoří pomlčka součást názvu a podtržení slouží pouze pro naznačení místa rozdělení; pokud nedochází k dělení, může se odstranit a může se nahradit buď normální pomlčkou nebo mezerou.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1A (Sloučenina číslo 4A) (E)-2-Butendioát exo-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-8-(fenylmethyl)-N-propyl-8-azabicyklo [3,2,1 ]oktan-3-methanaminu (5:2)
-10CZ 290679 B6
A.l. exo-N-(2.3-Dihydro-lH-inden-2-yl)-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3karboxamid
Do 250ml tríhrdlé baňky s kulatým dnem se v argonové atmosféře zavede 20 ml toluenu, pomalu se přidá 1,48 g (20,4 mmol) 2M roztoku trimethylaluminia v heptanu, směs se pomocí lázně ledu, vody a soli ochladí na 0 °C, přikape se 3,64 g (27,4 mmol) 2,3-dihydro-lH-inden-2-aminu, směs se několik minut zahřívá na 50 °C, potom se při této teplotě přidá 3,6 g (13,2 mmol) ethyl8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-karboxylátu a směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem.
Ochladí se na 0 °C a hydrolyzuje se přidáním 24 ml vody, získaná směs se filtruje přes křemelinu, filtrát se suší nad síranem sodným a filtruje se a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek po odpaření se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu 97/3 až 93/7.
Získá se 4,56 g pevné látky o teplotě tání 129 °C.
A.2. (E)-2-Butendioát exo-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo- [3.2.1] oktan-3-methanaminu (2:1)
Do 250ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v argonové atmosféře zavede 0,56 g (14,7 mmol) lithiumaluminiumhydridu suspendovaného v 30 ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí na 0 °C, přidá se 2,65 g (7,35 mmol) exo-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-karboxamidu rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem.
Směs se ochladí na 0 °C, přebytek hydridu se hydrolyzuje IN vodným roztokem hydroxidu sodného, nerozpustné látky se odfiltrují, filtrát se suší nad síranem sodným a tento roztok se filtruje a odpaří se za sníženého tlaku.
Získá se 2,55 g olejovitého produktu, jehož sůl se připraví přidáním 1,7 g (14,7 mmol) kyseliny fumarové rozpuštěné v 200 ml ethanolu k roztoku 2,55 g báze v 50 ml ethanolu, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje ze směsi 4/1 methanol/ethanol.
Získá se 2,9 g fumarátu o teplotě tání 216,5 až 219 °C.
1A.3. Hydrochlorid exo-N-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)-N-[[8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-3-yl-methyl]propanamidu
0,95 g (2,74 mmol) exo-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-8-(fenylmethyl)-8-azabicklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu rozpuštěného v 15 ml dichlormethanu se v argonové atmosféře zavede do 250ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, přidá se 0,31 g (3,02 mmol) triethylaminu a nakonec se přikape 0,27 g (2,88 mmol) propanoylchloridu rozpuštěného v 5 ml dichlormethanu a směs se nechá 5 hodin míchat při teplotě místnosti.
Směs se promyje třikrát 50 ml vody, organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 98/2 až 92/8 dichlormethanu a methanolu.
Získá se 0,9 g báze.
-11CZ 290679 B6
Hydrochlorid se připraví přidáním 25 ml O,1N roztoku chlorovodíku v 2-propanolu k roztoku 0,9 g (22,4 mmol) báze v 10 ml ethylacetátu. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje ze směsi 9/1 ethylacetátu a 2-propanolu.
Získá se 0,65 g bílé pevné látky o teplotě tání 208 až 210 °C.
A.4. (E)-2-Butendioát exo-N-(2,3-dihydro-l H-inden-2-yl)-8-(fenylmethyl)-N-propyl-8azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanamin (5:2).
Do 250ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v argonové atmosféře zavede 0,34 g (8,94 mmol) lithiumaluminiumhydridu suspendovaného v 20 ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí na 0 °C, přidá se 1,8 g (4,47 mmol) exo-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-N-[[8-(fenylmethyl)-8azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl]methyl]propanamidu rozpuštěného v 40 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem.
Směs se ochladí na 0 °C, přebytek hydridu se hydrolyzuje vodným roztokem IN hydroxidu sodného, nerozpustné látky se odfiltrují, filtrát se suší nad síranem sodným a roztok se filtruje a odpaří se za sníženého tlaku.
Získá se 1,6 g olejovitého produktu.
Difumarát se připraví přidáním 0,96 g (8,24 mmol) kyseliny fumarové rozpuštěné v 250 ml ethanolu kroztoku 1,6 g (4,12 mmol) báze v lOOml ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a pevný zbytek se rekrystalizuje ze směsi 95/5 ethanolu a methanolu. Po filtraci a sušení se získá 1,3 g fumarátu (5:2) o teplotě tání 190 až 192 °C
Příklad 2A (Sloučenina číslo 5A) (E)-2-Butendioát exo-8-[(4-chlorfenyl)methyl]-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-N-propyl8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu (2:1)
2A.1. exo-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanamin
Připraví se suspenze 1,75 g (4,5 mmol) exo-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl}-8-(fenylmethyl)N-propyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu v 40 ml ethanolu, přidá se 0,5 g 10% palladia na uhlí a v Parrově aparatuře se provádí hydrogenace při tlaku asi 0,32 MPa při 45 °C.
Po ochlazení na teplotu místnosti se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se převede do vodného roztoku amoniaku a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku.
Získá se 1,1 g žlutého olejovitého zbytku, který se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
2A.2 (E)-2-butendioát exo-8-[(4-chlorfenyl)methyl]-N-(2,3-dihydro-l H-inden-2-yl)-Npropyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu (2:1)
Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v argonové atmosféře zavede 2,94 g (9,8 mmol) exo-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu rozpuštěného v 45 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 2,2 g (10,7 mmol) l-brommethyl-4chlorbenzenu, 2,7 g (19,6 mmol) uhličitanu draselného a 0,1 g jodidu sodného a směs se zahřívá
-12CZ 290679 B6 hodiny na 60 °C. Směs se nechá ochladnout a nalije se do 150 ml ledově studené vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a filtruje se, filtrát se odpaří na sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 100/0 až 90/10 dichlormethanu a methanolu.
Získá se 4,0 g báze, jejíž fumarát se připraví přidáním 2,1 g (18,8 mmol) kyseliny fumarové v 50 ml ethanolu ke 4,0 g (9,4 mmol) báze rozpuštěné v 100 ml ethanolu, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z ethanolu.
Získá se 2,62 g bílé pevné látky o teplotě tání 198 až 199 °C.
Příklad 3A (Sloučenina číslo 3A)
Hydrochlorid exo-8-(3-chlorbenzoyl)-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu
Do 50ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v argonové atmosféře zavede 0,75 g (2,51 mmol) exo-N-(2,3-dihydro-l H-inden-2-yl)-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu rozpuštěného v 18 ml dichlormethanu, přidá se 0,51 g (5,03 mmol) triethylaminu, potom se pomalu přidá 0,88 g (5,02 mmol) 3-chlorbenzoylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, suší se nad síranem sodným a filtruje se, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 99/1 až 98/2 dichlormethanu a methanolu.
Získá se 0,2 g báze, jejíž hydrochlorid se připraví přidáním 5 ml 0,lN roztoku chlorovodíku v 2propanolu k roztoku 0,2 g (0,42 mmol) báze v 10 ml ethylacetátu, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje ze směsi 95/5 ethylacetátu a 2-propanolu.
Získá se 0,12 g bílé pevné látky o teplotě tání 213 až 215 °C.
Příklad 4A (Sloučenina číslo 14A) (E)-2-Butendioát exo-N-(4,7-dimethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-8-(fenylmethyl)-Npropyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu (2:1)
4A.1. exo-N-(4,7-dimethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl}-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo- [3,2,1] oktan-3-karboxam id
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 A. 1, ale z 4,64 g (24 mmol) 4,7-dimethoxy-2,3dihydro-lH-inden-2-aminu a 3,8 g (13,9 mmol) ethyl-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-karboxylátu, se získá 4,1 g pevné látky, která se použije bez čištění v následujícím kroku.
4A.2. exo-N-(4,7-Dimethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-8-(fenylmethyl}-8-azabicyklo- [3,2,1] oktan-3-methanam i n
Za použití postupu popsaného v příkladu 1A.2, ale z 4,85 g (11,5 mmol) exo-N-(4,7dimethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-karboxamidu a 0,88 g (23 mmol) lithiumaluminiumhydridu, se získá 4,6 g olejovitého produktu, který se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
-13CZ 290679 B6
4A.3. exo-N-(4,7-Dimethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-N-[[8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl]methyl]propanamid
Za použití postupu popsaného v příkladu 1A.3, ale z 4,6 g (11,3 mmol) exo-N-(4,7-dimethoxy-
2.3- dihydro-l H-inden-2-yl)-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2.1 ]oktan-3-methanaminu, 1,3 g (12,8 mmol) triethylaminu a 1,13 g (12,2 mmol) propanoylchloridu. se po čištění pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 98/2 až 92/8 dichlormethanu a methanolu, získá 4,7 g olejovitého produktu, který se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
4A.4. (E)-2-Butendioát exo-N-(4,7-dimethoxy-2,3-dihydro-l H-inen-2-yl)-8-(fenylmethyl)N-propyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu (2:1)
Za použití postupu popsaného v příkladu 1A.4, ale z 4,7 g (10,1 mmol) exo-N-(4,7-dimethoxy-
2.3- dihydro-lH-inden-2-yl)-N-[[8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2.1]okt-3-yl]methyl]propanamidu a 0,78 g (20,6 mmol) lithiumaluminiumhydridu, se po čištění pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 96/4 až 88/12 dichlormethanu a methanolu, získá 4,5 g sloučeniny ve formě žlutého oleje.
1,0 g (2,23 mmol) tohoto produktu se rozpustí v 100 ml ethanolu. přidá se roztok 0,52 g (4,46 mmol) kyseliny fumarové ve 100 ml ethanolu, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a pevný zbytek se rekrystaluje z ethanolu.
Získá se 0,68 g fumarátu (2:1) o teplotě tání 187 až 189 °C.
Příklad 5A (Sloučenina číslo 13A)
Hydrochlorid exo-N-(4,7-Dimethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-8-(3-ethoxybenzoyl)-Npropyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu
5A.1. exo-N-(4,7-Dimethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanamin
Za použití postupu popsaného v příkladu 2A.1, ale z 4,95 g (11 mmol) exo-N-(4,7-dimethoxy-
2.3- dihydro-lH-inden-2-yl)-8-(fenylmethyl)-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu a 1,2 g 10% palladia na uhlí, se získá 3,4 g olejovité sloučeniny, která se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku.
5A.2. Hydrochlorid exo-N-(4,7-Dimethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-8-(3-ethoxybenzoyl)-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu
Za použití postupu popsaného v příkladu 3A, ale z 1,1 g (3,07 mmol) exo-N-(4,7-ílimethoxy-
2.3- dihydro-lH-inden-2-yl)-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu, 0,62 g (6,14 mmol) triethylaminu a 1,13 g (6,12 mmol) 3-ethoxybenzoylchloridu, a po čištění pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 99/1 až 96/4 dichlormethanu a methanolu, se získá 1,43 g sloučeniny ve formě oleje.
Hydrochlorid se připraví přidáním 30ml 0,lN roztoku chlorovodíku v 2-propanolu k roztoku 1,43 g (2,82 mmol) báze v 30 ml ethanolu, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje ze směsi 9/1 ethylacetátu a ethanolu.
Získá se 0,56 g bílé pevné látky o teplotě tání 161 až 163 °C.
-14CZ 290679 B6
Příklad 6A (Sloučenina číslo 12A)
Hydrochlorid exo-8-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N-(4,7-dimethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-2yl)-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu
Za použití postupu popsaného v příkladu 3A, ale z 1,25 g (3.49 mmol) exo-N-(4,7-dimethoxy-
2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-N-propyl-8-azabicyklo[3.2,l]oktan-3-methanaminu, 0,71 g (6,98 mmol) triethylaminu a 1,4 g (6,96 mmol) 3,4-dimethoxybenzoylchloridu, a po čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 99/1 až 96,5/3,5 dichlormethanu a methanolu, se získá 1,5 g sloučeniny ve formě žlutého oleje.
Hydrochlorid se připraví přidáním 30 ml 0,lN roztoku chlorovodíku v 2-propanolu k roztoku 1,5 g (2,87 mmol) báze v 30 ml ethanolu, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a pevný zbytek se rekrystalizuje ze směsi 9/1 ethylacetátu a ethanolu.
Získá se 1,12 g bílé pevné látky o teplotě tání 134 až 136 °C.
Příklad 1B (Sloučenina číslo 1B) (E)-2-Butendioát exo-N-[(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(fenylmethyl)-8azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanamin (2:1).
1B.1. exo-N-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-karboxam id
Do 500ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v dusíkové atmosféře zavede 20 ml 2M roztoku trimethylaluminia v toluenu, směs se ochladí na 0 °C, přikape se 7,75 g (39,7 mmol) 2,3dihydro-l,4-dioxan-2-methanaminu rozpuštěného v 150 ml toluenu, směs se zahřeje na 50 °C, při této teplotě se potom přidá 6,9 g (25,1 mmol) ethyl-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo- [3,2,l]oktan-3-karboxylátu rozpuštěného v 35 ml toluenu a směs se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem.
Směs se ochladí na 0 °C a hydrolyzuje se přidáním 50 ml vody, filtruje se přes křemelinu, filtrát se suší nad síranem sodným, roztok se filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 95/5 dichlormethanu a methanolu.
Získá se 8,4 g sloučeniny ve formě oleje.
B.2. (E)-2-Butendioát exo-N-[(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(fenylmethyl)8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu (2:1)
Do 11 tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v dusíkové atmosféře zavede 5 g (131 mmol) lithiumaluminiumhydridu suspendovaného v 50 ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí na 0 °C. Přidá se 8,4 g (21,4 mmol) exo-N-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(fenylmethyl)-8azabicyklo[3,2,l]oktan-3-karboxamidu rozpuštěného v 420 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřívá 15 hodin k varu pod zpětným chladičem.
Směs se ochladí na 0 °C, přebytek hydridu se hydrolyzuje IN vodným roztokem hydroxidu sodného, nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se suší nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku.
Získá se 7,3 g báze ve formě oleje.
-15CZ 290679 B6
2.9 g (7,66 mmol) tohoto produktu se přidá do 1,8 g (15,5 mmol) kyseliny fumarové rozpuštěné v ethanolu, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rekrystalizuje z 2-propanolu a potom z ethanolu.
Získá se 1,3 g bílé pevné látky o teplotě tání 105 až 107 °C.
Příklad 2B (sloučenina číslo 15B)
Hydrochlorid exo-N-[(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(4-methoxybenzoyl)-8azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu
2B.1. 1.1 -Dimethylethyl exo-N-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl][[8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl]methyl]karbamát
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v dusíkové atmosféře zavede 7,3 g (193 mmol) exo-N[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3methanaminu rozpuštěného v 18 ml dichlormethanu, přikape se 4,6 g (21 mmol) bis(l,l— dimethylethyl)dikarbonátu rozpuštěného v 18 ml dichlormethanu a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 100 ml diethyletheru, roztok se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 8,8 g surového produktu, který se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 92,5/7,5 dichlormethanu a methanolu.
Získá se 7,7 g produktu ve formě oleje.
2B.2. 1,1-Dimethylethyl exo-[(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxan-2-yl)methyl](8-azabicyklo- [3,2,l]okt-3-ylmethyl)karbamát
Připraví se roztok 7,4 g 1,1-dimethylethyl (15,45 mmol) exo-N-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl][[8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl]methyl]karbamátu v 240 ml ethanolu, přidá se 3,5 g 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje v Parrově aparatuře při 35 °C a tlaku 0,30 MPa.
Po ochlazení na teplotu místnosti se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 5,23 g olejovitého zbytku, který se v dalším kroku použije bez čištění.
2B.3. 1,1-dimethylethyl exo-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl][[8-(4-methoxybenzoyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl]methyl]karbamát
Do 250ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v dusíkové atmosféře zavedou 2 g (5,15 mmol) 1,1— dimethylethyl exo-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl](8-azabicyklo[3,2,l]okt-3ylmethyl)karbamátu, 52 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 0,71 g (5,15 mmol) uhličitanu draselného, směs se ohřeje na 50 °C, přidá se 1 g (5,66 mmol) 4-methoxybenzoylchloridu a směs se míchá při teplotě 50 °C 10 hodin.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 50 ml vody a 300 ml ethylacetátu, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 92/9 dichlormethanu a methanolu.
-16CZ 290679 B6
Získá se 2,5 g produktu, který se použije v dalším kroku.
2B.4. Hydrochlorid exo-N-[(2,3-dihydro-T ,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(4-methoxybenzoyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu (1; 1)
Do lOOml baňky s kulatým dnem se zavede 2,5 g (48 mmol) 1,1—dimethylethyl exo-[(2,3dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl][[8-(4-methoxybenzoyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3yl]methyl)karbamátu, 25 ml dichlormethanu a 25 ml kyseliny trifluoroctové a směs se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se přikape 30 ml 10N vodného roztoku hydroxidu sodného, oddělí se vodná fáze, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 96/4 dichlormethanu a methanolu.
Získá se 0,85 g báze, která se převede na hydrochlorid pomocí přidání nasyceného roztoku chlorovodíku v diethyletheru.
Získá se 0,45 g bílé pevné látky o teplotě tání 93 až 110 °C.
Příklad 3B (sloučenina číslo 12B)
Hydrochlorid exo-N-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(3-fluorbenzoyl)-8azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu (1:1)
3B. 1. 1,1-dimethylethyl exo-[(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxan-2-yl)methyl][[8-(3-fluorbenzoyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl]methyl]karbamát
Za použití způsobu popsaného v příkladu 2B.3, ale z 3,5 g (9 mmol) 1,1-dimethylethyl exo[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl](8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-ylmethyl)karbamátu a 1,57 g (99 mmol) 3-fluorbenzoyIchloridu, v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného, se získá 2,7 g olejovitého produktu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku.
3B.2. Hydrochlorid exo-N-[(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(3-fluorbenzoyl)8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu (1:1)
Za použití stejného postupu, jako je popsáno v příkladu 2B.4, ale z 2,7 g (5,28 mmol) 1,1dimethylethyl exo-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl][[8-(3-fluorbenzoyl)-8azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl]methyl]karbamátu, se čištění pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 96,5/3,5 dichlormethanu a methanolu, získá 1,6 g produktu ve formě báze.
Hydrochlorid se připraví pomocí reakce 0,5 g báze v 0,lN roztoku chlorovodíku v 2-propanolu, odpaření rozpouštědla a rekrystalizace zbytku z ethylacetátu.
Izoluje se 0,4 g bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 209 °C.
Příklad 4B (sloučenina číslo 4B) (E)-But-2-endioát exo-N-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(3-fluorfenyl)-8azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu (1:1)
-17CZ 290679 B6
Do 250ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v dusíkové atmosféře zavede 0,25 g (6,6 mmol) lithiumaluminiumhydridu, 10 ml tetrahydrofuranu a 1 g (2,4 mmol) exo-N-[(2,3-dihydro-l,4benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(3-fluorbenzoyl)-8~azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu rozpuštěného v 60 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem 2 hodiny a potom 24 hodin při teplotě místnosti.
Směs se ochladí na 0 °C, přebytek hydridu se hydrolyzuje IN vodným roztokem hydroxidu sodného, nerozpustné látky se odfiltrují, filtrát se suší nad síranem sodným, filtruje se, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 93/7 dichlormethanu a methanolu.
Získá se 0,6 g báze, která se rozpustí v 5 ml ethanolu, přidá se 0,35 g (3 mmol) kyseliny fumarové a produkt se nechá za chlazení vykrystalizovat.
Získá se 0,2 g fumarátu o teplotě tání 132 až 134 °C.
Příklad 5B (sloučenina číslo 8B) (E)-But-2-endioát exo-N-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(fenylmethyl)-Npropyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu (2:1)
5B. 1. exo-N-[(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-N-[[8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl]-methyl]propanamid
Do 250ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v dusíkové atmosféře zavede 3 g (7,9 mmol) exo-N[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3methanaminu, 100 ml dichlormethanu, 0,75 g (8,7 mmol) propanoylchloridu rozpuštěného v 10 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin.
Směs se promyje třikrát 50 ml vody, organická fáze se suší nad síranem sodným a filtruje se, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 94/6 dichlormethanu a methanolu. Získá se 1,6 g sloučeniny, která se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku.
5B.2. (E)-2-butendioát exo-N-[(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(fenylmethyl)N-propyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu (2:1)
Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v dusíkové atmosféře zavede 0,3 g (7,4 mmol) lithiumaluminiumhydridu a 15 ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí na 0 °C, přidá se 1,6 g (3,7 mmol) exo-N-[(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-N-[[8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl]methyl)propanamidu rozpuštěného v 32 ml tetrahydrofuranu a směs se 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem.
Směs se ochladí na 0 °C, přebytek hydridu se hydrolyzuje IN vodným roztokem hydroxidu sodného, nerozpustné látky se odfiltrují, filtrát se suší nad síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Fumarát se připraví z 1,45 g (3,44 mmol) báze rozpuštěné v 5 ml ethanolu 0,8 g (6,9 mmol) kyseliny fumarové rozpuštěné v 10 ml ethanolu. Sraženina se odfiltruje a rekrystalizuje se z ethanolu.
Získá se 1,1 g bílé pevné látky o teplotě tání 190 až 191 °C.
-18CZ 290679 B6
Příklad 6B (Sloučenina číslo 21B)
Hydrochlorid exo-N-[(2,3~dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(4-methylbenzoyl)-Npropyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu (1:1)
6B.1. exo-N-[(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanamin
Do 250ml baňky s kulatým dnem se v dusíkové atmosféře zavede 3,45 g (8,2 mmol) exo-N[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(fenylmethyl)-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu, 70 ml methanolu, 3,4 g 10% palladia na uhlí a 3,4 g mravenčanu amonného a směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Směs se nechá ochladnout, katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,8 g sloučeniny, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
6B.2. Hydrochlorid exo-N-[(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-(4-methylbenzoyl)-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu (1:1)
Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v dusíkové atmosféře zavede 1 g (3 mmol) exo-N[2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-N-propyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu, 10 ml tetrahydrofuranu, 10 ml ethylacetátu a 0,31 g (3 mmol) triethylaminu. Směs se ochladí na 0 °C, Přikape se 0,51 g (3,3 mmol) 4-methylbenzoylchloridu rozpuštěného v 1 ml ethylacetátu a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin.
Hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 1,4 g báze, jejíž hydrochlorid se připraví přidáním 30 ml nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v diethyletheru.
Po rekrystalizaci se získá 0,65 g bílé pevné látky o teplotě tání 95 až 112 °C.
Příklad 7B (Sloučenina číslo 22B)
Hydrochlorid 8-benzoyl-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu
Připraví se suspenze 0,6 g (1,9 mmol) (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl-4-methylbenzensulfonátu, 1 g (4,1 mmol) 8-benzoyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu a 0,26 g (1,9 mmol) uhličitanu draselného v 11 ml acetonitrilu a zahřívá se 18 hodin k varu pod zpětným chladičem.
Přidá se malé množství jodidu draselného a dalších 0,15 g uhličitanu draselného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem dalších 8 hodin.
Nerozpustné látky se odfiltrují, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do dichlormethanu, roztok se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a filtruje se, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 80/20 a potom 70/30 ethylacetátu a methanolu.
-19CZ 290679 B6
Hydrochlorid se potom připraví za použití 0.1N roztoku chlorovodíku v 2-propanolu.
Získá se 0,4 g pevné látky o teplotě tání 148,5 až 151,5 °C.
Příklad 8B (Sloučenina číslo 24B)
Hydrochlorid 8-benzoyl-N-[(4-oxo-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-3-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem se zavede 1,71 g (6,1 mmol) hydrochloridu 8-benzoyl-8azabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu, 0,2 g (6,3 mmol) paraformaldehydu a několik kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 10 ml 2-propanolu, směs se 5 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přidá se 0,78 g (5,3 mmol) 2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-onu rozpuštěného v 10 ml 2-propanolu a zahřívá k varu pod zpětným chladičem pokračuje 18 hodin.
Směs se ochladí a hydrochlorid se odfiltruje.
Získá se 1,26 g pevné látky o teplotě tání 187 až 189 °C.
Příklad 9B (Sloučenina číslo 29B)
Hydrochlorid (S)-exo-8-benzoyl-N-[8-methoxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu (1:1)
9B. 1. (S)-8-methoxy-l ,4-benzodioxan-2-methanol
Příprava této sloučeniny je popsána v Tet. Letters (1992) 33 6283-6286.
9B.2. (8-Methoxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl-(R)-4-methylbenzensulfonát
410 mg (2,1 mmol) (S)-8-methoxy-l,4-benzodioxan-2-methanolu se rozpustí v 5 ml pyridinu, přidá se 398 mg (2,1 mmol) 4-methylbenzensulfonylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Směs se nalije do 30 ml ledově studené vody a extrahuje se dvakrát 15 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou a suší se nad síranem sodným. Tento roztok se filtruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do pentanu a oddělí se gumovitá pevná látka, promyje se pentanem a suší se za sníženého tlaku.
Izoluje se 405 mg sloučeniny, která se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku.
9B.3. Hydrochlorid (S)-exo-8-benzoyl-N-[8-methoxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu (1:1)
V inertní atmosféře se připraví suspenze 380 mg (1,08 mmol) (8-methoxy-2,3-dihydro-l,4benzodioxan-2-yl)methyl-(R)-4-methylbenzensulfonátu, 530 mg (2,16 mmol) 8-benzoyl-Nazabicyklo[3,2,l]oktan-3-methanaminu a 180 mg (1,3 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml acetonitrilu a zahřívá se 57 hodin k varu pod zpětným chladičem.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do dichlormethanu a vody, organická fáze se oddělí, promyje se vodou do neutrálního pH a filtruje se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 98/2 a potom 95/5 dichlormethanu a methanolu.
-20CZ 290679 B6
Hydrochlorid se připraví za použití O,1N roztoku chlorovodíku v 2-propanolu.
Nakonec se izoluje 135 mg pevné látky o teplotě tání 210 až 211 °C [a]2°o =-53° (c = 0,1, MeOH).
Příklad 10B (Sloučenina číslo 31B)
Hydrochlorid (S)-exo-8-benzoyl-N-[7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu
10B.1. (7-Chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl-(R)-4-methylbenzensulfonát
Příprava této sloučeniny je popsaná v WO 97/03071, strany 42 až 43.
10B.2. Hydrochlorid (S)-exo-8-Benzoyl-N-[7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-methanaminu (1:1)
Připraví se suspenze 1,1 g (3,1 mmol) (7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)methyl(R)-4-methylbenzensulfonátu, 1,5 g (6,2 mmol) 8-benzoyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3methanaminu a 515 mg (3,7 mmol) uhličitanu draselného v 20 ml acetonitrilu a směs se zahřívá 48 hodin k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vodě, organická fáze se oddělí, promyje se vodou do neutrálního pH, suší se nad síranem sodným, filtruje se, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 98/2 a potom 95/5 dichlormethanu a methanolu.
Hydrochlorid se připraví za použití 0,lN roztoku chlorovodíku v 2-propanolu.
Izoluje se 230 mg pevné látky o teplotě tání 164,5 až 167 °C, [a]2°o = -56° (c - 0,1, MeOH).
V tabulkách A a B jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální údaje o sloučeninách podle předkládaného vynálezu.
Tabulka A
ch3 (IA)
| č. | V | Y | Z | Izom. | Sůl | t.t. (°C) |
| 1A | H | H | O | β | HC1 (1:1) | 206-208,5 |
| 2A | H | 3-OCH2CH3 | 0 | β | HC1 (1:1) | 144-146,5 |
| 3A | H | 3—Cl | 0 | β | HC1 (1:1) | 213-215 |
| 4A | H | H | H,H | β | fum (5:1) | 190-192 |
| 5A | H | 4-C1 | H,H | β | fum (2:1) | 198-199 |
| 6A | H | 3—Cl | H,H | β | fum (2:1) | 210-211 |
| 7A | 4,7-(OCH3)2 | H | O | β | HCI(1:1) | 138-141 |
| 8A | 4,7-(OCH3)2 | 3—Cl | O | β | HC1 (1:1) | 222,5-225 |
-21CZ 290679 B6
Tabulka A - pokračování
| č. | V | Y | Z | Izom. | Sůl | t.t. (°C) |
| 9A | 4,7-(OCH3)2 | 3-OCH3 | 0 | β | HC1 (1:1) | 213-214,5 |
| 10A | 4,7-(OCH3)2 | 4-C1 | 0 | β | HC1 (1:1) | 226-228 |
| 11A | 4,7-(OCH3)2 | 3,4-Cl2 | 0 | β | HC1 (1:1) | 215-217 |
| 12A | 4,7-(OCH3)2 | 3,4-(OCH3)2 | 0 | β | HC1 (1:1) | 134-136 |
| 13A | 4,7-(OCH3)2 | 3-OCH2CH3 | 0 | β | HC1 (1:1) | 161-163 |
| 14A | 4,7-(OCH3)2 | H | Η, H | β | fum (2:1) | 187-189 |
Geometrické izomerní formy azabicyklooktanového cyklického systému jsou označeny ve sloupci „Izom“.
Ve sloupci „sůl“ znamená „HC1“ hydrochlorid a „fum“ znamená (E)-2-butendioát nebo fumarát; jsou vyznačeny molární poměry kyselina báze.
Tabulka B
| Č. | X | w | n | z | V | Y | R | Izom. | Sůl | t.t. (°C) |
| IB | 0 | 0 | 1 | Η, H | H | H | H | β | fum 2:1 | 105-107 |
| 2B | 0 | 0 | 1 | Η, H | H | 3-OCHj | H | β | fum 2:1 | 77-85 |
| 3B | 0 | 0 | 1 | Η, H | H | 3-OCH2CH3 | H | β | fum 2:1 | 126-129 |
| 4B | 0 | 0 | 1 | H,H | H | 3-F | H | β | fum 2:1 | 132-134 |
| 5B | 0 | 0 | 1 | Η, H | H | 3-C1 | H | β | fum 2:1 | 111-116 |
| 6B | 0 | 0 | 1 | H,H | H | 3-CH3 | H | β | fum 2:1 | 142-146 |
| 7B | 0 | 0 | 1 | Η, H | H | 4-C1 | H | β | fum 2:1 | 206-207 |
| 8B | 0 | 0 | 1 | Η, H | H | H | (CH2),CH3 | β | fum 2:1 | 190-191 |
| 9B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | H | H | β | HC1 (1:1) | 80-90 |
| 10B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 3-OCHj | H | β | HC1 (1:1) | 181-183 |
| 11B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 3-OCH2CH3 | H | β | HC1 (1:1) | 192-194 |
| 12B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 3-F | H | β | HC1 (1:1) | 206-209 |
| 13B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 3-C1 | H | β | HC1 (1:1) | 91-100 |
| 14B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 3-CH3 | H | β | HC1 (1:1) | 213-214 |
| 15B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 4-OCHj | H | β | HC1 (1:1) | 93-110 |
| 16B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 4-C1 | H | β | HC1 (1:1) | 123-124 |
| 17B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 4-CHj | H | β | HC1 (1:1) | 217,5-219 |
| 18B | 0 | 0 | 1 | 0 | 7-C1 | H | H | β | HC1 (1:1) | 217,5-219 |
| 19B | 0 | 0 | 1 | 0 | 5-F | H | H | β | HC1 (1:1) | 104-109 |
| 20B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | H | (CH2)2CH3 | β | HC1 (1:1) | 80-115 |
| 21B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 4-CHj | (CH2)2CH3 | β | HC1 (1:1) | 95-112 |
| 22B | 0 | CH, | 1 | 0 | H | H | H | β | HC1 (1:1) | 148,5-151,5 |
| 23B | ch2 | 0 | 1 | 0 | H | H | H | β | HC1 (1:1) | 84-104 |
| 24B | CO | 0 | 1 | 0 | H | H | H | β | HC1 (1:1) | 187-189 (d) |
| 25B | CO | 0 | 1 | 0 | 7-CHj | H | H | β | HC1 (1:1) | 181,183,5 |
| 26B | co | 0 | 1 | 0 | 5-CH3 | H | H | β | HC1 (1:1) | 189-191 |
| 27B | 0 | 0 | 1 | 0 | 5-OCHj | H | H | β | HC1 (1:1) | 122-123 |
-22CZ 290679 B6
Tabulka B - pokračování
| č. | X | w | n | z | v | Y | R | Izom. | Sůl | t.t. (°C) |
| 28B | O | 0 | 1 | 0 | 8-OCH3 | H | H | P | HCI 1:1 | 218,5-220 |
| 29B | O | 0 | 1 | 0 | 8-OCH3 | H | H | (S)-p | HCI 1:1 | 210-211 [a]2O D=-53° |
| 30B | O | 0 | 1 | 0 | 8-OCH3 | H | H | (REP | HCI 1:1 | 211-213 [al:o D=+52 |
| 31B | O | 0 | 1 | 0 | 7—Cl | H | H | (S)-p | HCI 1:1 | 164,5-167 [a|20 D=-56° |
| 32B | O | 0 | 1 | 0 | 7—Cl | H | H | (REP | HCI 1:1 | 181-183 [a|2O D=+57° |
| 33B | O | 0 | 1 | 0 | 8-OCH3 | 4-CHj | H | P | HCI 1:1 | 175-176 |
| 34B | O | 0 | 1 | 0 | 8-OCH3 | 3-OCH,CH3 | H | P | HCI 1:1 | 102-103 |
| 35B | O | 0 | 1 | 0 | 7—Cl | 3-CH3 | H | P | HCI 1:1 | 128-130 |
| 36B | O | 0 | 1 | 0 | 7—Cl | 3-OCHj | H | P | HCI 1:1 | 190-193,5 |
| 38B | O | 0 | 1 | 0 | 6-F | H | H | ...P . | HCI 1:1 | 115 |
Číslování atomů na heterocyklu obsahujícím W a X je takové, jako je uvedeno ve vzorci a zejména se pomocí něj určuje poloha V; nemusí nutně odpovídat pravidlům nomenklatury, zejména pokud je X skupina CH2 nebo skupina CO.
Geometrické izomemí formy azabicyklooktanového cyklického systému jsou označeny ve 10 sloupci „Izom“.
Termíny (R) a (S) se týkají atomu v poloze 2 2,3-dihydro-l,4-dioxanového kruhu.
Ve sloupci „sůl“ znamená sloučeninu ve formě báze, „HCI“ znamená hydrochlorid a „fum“ 15 znamená (Ej-2-butendioát nebo fumarát; jsou vyznačeny molámí poměry kyselina báze.
Ve sloupci „t.t. (°C)“ znamená „(d)“ teplotu tání za rozkladu. Optická otáčivost sloučenin 29 až 32 je udána pro (c=0,l, MeOH).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly podrobeny sérii farmakologických testů, které se týkají jejich výhodnosti jako terapeuticky aktivních látek.
Studium afinity k dopaminergním receptorům D2-typu u krys
Sloučeniny nahrazují vazbu specificky značeného ligandu, spiperonu (podle vynálezu označený jako ,,[3H]spiperon“ a popsaný v Briley a Langer, Eur. J. Pharmacol. (1978), 50, 283) kD2 receptorům přítomným ve striatu krys.
Použijí se samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 150 až 250 g. Po dekapitaci se vyjme mozek 30 a vyřízne se striatum. Tkáň se rozemele za použití drtiče Polytron™ v 50 objemech 50mM pufru
Tris-HCl obsahujícího chlorid sodný (120 mM), chlorid draselný (5 mM) a který má pH 7,4 (tj. 100 mg čerstvé tkáně na 5 ml). Homogenizovaná tkáň se dvakrát promyje při 4 °C, vždy se odstřeďuje 10 minut při 40 000xg a pelleta se resuspenduje v čerstvém ochlazeném pufru. Nakonec se poslední peleta suspenduje ve stejném objemu pufru a askorbové kyseliny 35 (0,1% konečná koncentrace) a přidá se pargylin (10 μΜ konečná koncentrace). Směs se inkubuje minut při 37 °C.
Vazba [3H]spiperonu (New England Nuclear, specifická aktivita 20 až 40 mCi/mmol) se určí pomocí inkubace 100 μΐ suspenze membrán s radionuklidem (0,25 nM) ve finálním objemu 1 ml, 40 20 minut při 37 °C, v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti haloperidolu při koncentraci 10 μΜ. Po inkubaci se membrány vyjmou
-23CZ 290679 B6 pomocí filtrace na filtrech Whatman GF/B™, které se promyjí dvakrát 5 ml ledově studeného pufru. Filtry se extrahují ve scintilační kapalině a radioaktivita se měří pomocí kapalinové scintigrafie s účinností 50 až 60 %. Pro každou testovanou sloučeninu jsou výsledky vyjádřeny jako IC50, to znamená koncentrace, při které dochází k inhibici vazby [’’H]spiperonu z 50 %, což se vypočte pomocí grafických a matematických způsobů.
Pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu se hodnoty IC50 pohybují mezi 0,05 až 2 μΜ.
Studium afinity kD3 dopaminergním receptorům v ocasatých jádrech (nucleus caudatus) hovězího dobytka
Sloučeniny se podrobily in vitro studii týkající se jejich afinity k D3 dopaminergním receptorům získaným z přípravku membrán hovězích jader ocasatých, což je popsáno v Shoemaker H. Eur. J. Pharmacol., (1993), 242, R1-R2.
V den pokusu se hovězí jádra ocasatá (Collect Orgáne, Paříž, Francie), skladovaná při -80 °C, nechají roztát a homogenizují se při 4 °C v 10 objemech pufru (10 mM Tris, 1 mM EDTA, pH 7,5 při 25 °C) za použití Polytron™ (pozice 5, 30 sekund). Homogenát se odstřeďuje 1 minutu při 2500 g (centrifuga Sorvall™ opatřená rotorem SS34). Supernatant se vyjme a odstřeďuje se 15 minut při 35 000 g, pelleta se promyje resuspendováním v 10 objemech pufru, homogenizováním a odstředěním a finální pelleta se suspenduje v 10 objemech pufru a preinkubuje se 10 minut při 37 °C.
Homogenát se odstřeďuje 15 minut při 35 000 g a pelleta se resuspenduje v inkubačním pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 50 μΜ 8-hydroxychinolinu, 0,005 % kyseliny askorbové, pH 7,5 při 25 °C) v poměru 100 mg původní tkáně na ml.
Suspenze membrán (150 μΙ) se inkubuje při 23 °C 60 minut ve zkumavkách, v přítomnosti 0,8 nM [3H]7-OH-DPAT (specifická aktivita 120 až 160 Ci/mmol, Amersham™) v konečném objemu 1 ml inkubačního pufru obsahujícího 0,2 μΜ zolpidem hydrochloridu a 1 mg hovězího sérového albuminu, v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny. Inkubace se ukončí filtrací na Brandel Harvester M-48™, za použití filtrů Whatman GF/C™ předem ošetřených hovězím sérovým albuminem (0,1%) po dobu 30 minut. Po zředění každého reakčního média 4 ml pufru (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, pH 7,4 při 25 °C) se zkumavky promyjí dvakrát 4 ml tohoto pufru.
Filtry se rozřežou a suší se v sušárně při 120 °C 10 minut a radioaktivita zadržená na filtrech se určí pomocí kapalinové scintilační spektrometrie. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti 1 μΜ dopaminu.
Pro každou testovanou sloučeninu se vypočte procentuální inhibice specifické vazby [3H]7-OHDPAT, potom se určí IC50, což je koncentrace, při které dochází k inhibici 50 % vazeb.
Hodnoty IC50 sloučenin podle předkládaného vynálezu se řádově pohybují mezi 0,01 μΜ až 2 μΜ.
Studium afinity k serotoninergním receptorům 5-HT)A-typu
Sloučeniny nahrazují vazbu specificky značeného ligandu, [3H]-8-hydroxy-2-di-n-propylaminotetralinu (níže značený jako ,,[3H]-8-OH-DPAT“ a popsaný v Gozlan a kol., Nátuře (1983), 305, 140), na 5-HT|A receptory přítomné v hipokampu krys.
Použijí se samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 160 až 200 g. Po dekapitaci se vyjme mozek a vyřízne se hipokampus. Tkáň se rozemele za použití zařízení Ultra-Turrax Polytron™ po dobu
-24CZ 290679 B6 s při polovině maximální ry chlosti v 10 objemech 50mM pufru Tris, který má pH upravené pomocí kyseliny chlorovodíkové na 7,4 (tj. 100 mg čerstvé tkáně na ml). Homogenizovaná tkáň se dvakrát promyje při 4 °C, vždy se odstřeďuje 10 minut při 48 000 x g a pelleta se resuspenduje v čerstvém ochlazeném pufru. Nakonec se poslední peleta suspenduje v pufru za získání koncentrace 50 mg výchozí tkáně na ml pufru při 50 mM. Směs se inkubuje 10 minut při 37 °C.
Vazba [’H]8-OH-DPAT (1 nM) se určí pomocí inkubace 50 μΐ suspenze membrán ve finálním objemu 250 μΙ pufru obsahujícího 10 μΜ pargylinu a 3 μΜ paroxetinu. Po 15 minutách inkubace při 37 °C se membrány vyjmou filtrací na filtrech Whatman GF/B™, které se třikrát promyjí 5ml alikvoty ledově studeného pufru. Filtry se extrahují ve scintilační kapalině a radioaktivita se měří pomocí kapalinové scintigrafie. Specifická vazba [3H]-8-OH-DPAT je definovaná jako množství radioaktivity zadržené na filtrech a které se může inhibovat pomocí společné inkubace s 10 μΜ 5-hydroxytriptaminu. Při koncentraci 1 nM [3H]-8-OH-DPAT representuje specifická vazba 90 % celkové radioaktivity zadržené na filtrech.
Pro každou koncentraci testované sloučeniny se určí procentuální inhibice vazby [3H]-8-OHDPAT a potom koncentrace 1C5O, při které dochází k inhibici vazby z 50 %.
Pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu se hodnoty IC50 pohybují v rozmezí 0,1 až 500 nM.
Studium afinity k serotoninergním receptorům 5-HT2-typu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také podrobí in vitro studii nahrazení vazby spiperonu na serotoninergických (5-HT2) receptorech mozkové kůry u krys.
Při tomto testu se krysám vyjme mozek, z něho se odpreparuje kůra a homogenizuje se při 0 °C v 10 objemech směsi obsahující na litr 50 mmol pufru Tris-HCl při pH 7,4, 120 mmol chloridu sodného a 5 mmol chloridu draselného. Homogenní směs se odstřeďuje 10 minut při 40 000 x g, pelleta se potom vyjme a promyje se suspendováním ve směsi stejného pufru, znovu se homogenizuje a odstředí, přičemž se toto zpracování pellety provede dvakrát. Nakonec se finální pelleta zředí ve stejné směsi pufru, v poměru 100 mg vlhké tkáně na 1 ml pufru.
Tkáň se potom preinkubuje 10 minut při 37 °C v přítomnosti [3H]spiperonu (specifická aktivita 15 až 30 Ci na mmol) při koncentraci 0,3 nmol/1 a testované sloučeniny.
Membrány se potom oddělí filtrací na filtrech Whatman GF/B™, které se promyjí dvakrát 5 ml studeného pufru. Radioaktivita zadržená na filtrech se měří pomocí kapalinové scintigrafie.
Aby se stanovila aktivita sloučenin, vynese se křivka procentuální inhibice specifické vazby [3H]spiperonu jako funkce koncentrace nahrazujícího léčiva. Koncentrace IC50, což je koncentrace, při které dochází k inhibici specifické vazby z 50 %, se určí graficky.
Specifická vazba je definovaná jako vazba nahrazená 100 μιηοΐ/ΐ 5-HT.
Koncentrace IC50 sloučenin podle předkládaného vynálezu se pohybují mezi 0,02 až 5 μΜ.
Výsledky těchto testů ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají silnou afinitu k dopaminergním receptorům typu D2 a D3 a serotoninergním receptorům typu 5-HT]A a 5-HT2. Tyto výsledky naznačují, že se sloučeniny mohou použít při léčení onemocnění a stavů spojených s dopaminergickou a serotoninergickou transmisní dysfunkcí, zejména dopaminergních receptorů D2 a D3 a serotoninergických receptorů 5-HT!A a 5-HT2.
Mohou se tedy použít pro léčení psychóz, zejména schizofrenie (deficientní forma a produktivní forma) a akutních a chronických extrapyramidálních symptomů indukovaných neuroleptickými
-25CZ 290679 B6 činidly, pro léčení různých forem úzkosti, panických záchvatů, fóbií, kompulzních obsesních poruch, pro léčení různých forem deprese, včetně psychotické deprese, pro léčení poruch způsobených se zneužíváním nebo odvykáním alkoholu, poruch sexuálního chování, poruch spojených s jídlem a pro léčení migrény.
Pro tento účel mohou být v jakékoli formě vhodné pro orální nebo parenterální podávání, v kombinaci s jakoukoli vhodnou přísadou a mohou se dávkovat tak, aby se celková denní dávka pohybovala mezi 1 až 1000 mg.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát 8-azabicyklo[3,
- 2,l]oktan-3-methanaminu ve formě čistého geometrického izomeru nebo směsi takových izomerů obecného vzorce I (I), kdeU je buďA) 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylová skupina obecného vzorce A (A) neboB) heterocyklická skupina obecného vzorce B (B), kdeV je atom vodíku nebo atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo jedna nebo dvě alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,W a X jsou, v tomto pořadí, buď dva atomy kyslíku, nebo atom kyslíku a skupina CH2, nebo skupina CH2 a atom kyslíku, nebo atom kyslíku a skupina CO, n je číslo 0 nebo 1,-26CZ 290679 B6R je buď propylová skupina, pokud U je 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylová skupina obecného vzorce A, nebo atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pokud U je heterocyklická skupina obecného vzorce B,Y je jeden nebo více atomů nebo skupin vybraných z následujícího seznamu: atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, io Z jsou dva atomy vodíku nebo atom kyslíku.(IA), kde V, Y a Z jsou definovány v nároku 1.
- 3. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce IB (IB), kde R, V, W, X, Y a Z jsou definovány v nároku 1.
- 4. Derivát podle nároku 3, obecného vzorce IB, kde V je atom chloru v poloze 7, W je atom 25 kyslíku, X je atom kyslíku, Y je atom vodíku, Z je atom kyslíku, n je číslo 1 a Rje atom vodíku.
- 5. Derivát podle nároku 3, obecného vzorce IB, kde V je atom chloru v poloze 7, X a W jsou každá atom kyslíku, Y je atom vodíku, Z je atom kyslíku a n je 1 a R má v nároku 1 uvedený význam.
- 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 3.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kombinovanou s farmaceuticky přijatelným excipientem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9712583A FR2769629B1 (fr) | 1997-10-09 | 1997-10-09 | Derives de 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR9712580A FR2769628B1 (fr) | 1997-10-09 | 1997-10-09 | Derives de n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-n-propyl-8- azabicyclo[3.2.1.]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001278A3 CZ20001278A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ290679B6 true CZ290679B6 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=26233854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001278A CZ290679B6 (cs) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Deriváty 8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-methanaminu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6221879B1 (cs) |
| EP (1) | EP1021442B1 (cs) |
| JP (1) | JP4505135B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010015717A (cs) |
| CN (1) | CN1140526C (cs) |
| AR (1) | AR017300A1 (cs) |
| AT (1) | ATE212631T1 (cs) |
| AU (1) | AU746935B2 (cs) |
| BG (1) | BG64859B1 (cs) |
| BR (1) | BR9812752A (cs) |
| CA (1) | CA2305468C (cs) |
| CO (1) | CO5011097A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290679B6 (cs) |
| DE (1) | DE69803689T2 (cs) |
| DK (1) | DK1021442T3 (cs) |
| EE (1) | EE04347B1 (cs) |
| ES (1) | ES2171306T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0102086A3 (cs) |
| IL (2) | IL135520A0 (cs) |
| NO (1) | NO325170B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ503829A (cs) |
| PL (1) | PL186998B1 (cs) |
| PT (1) | PT1021442E (cs) |
| RU (1) | RU2203281C2 (cs) |
| SI (1) | SI1021442T1 (cs) |
| SK (1) | SK283080B6 (cs) |
| TR (1) | TR200000942T2 (cs) |
| TW (1) | TW444014B (cs) |
| UA (1) | UA58476C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999019325A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6689806B1 (en) | 1999-03-24 | 2004-02-10 | Sugen, Inc. | Indolinone compounds as kinase inhibitors |
| US6878733B1 (en) | 1999-11-24 | 2005-04-12 | Sugen, Inc. | Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases |
| SI1255752T1 (sl) | 2000-02-15 | 2007-12-31 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | S pirolom substituirani zaviralci 2-indolinon protein kinaza |
| AR042586A1 (es) | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| ATE520659T1 (de) * | 2004-10-14 | 2011-09-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Zur behandlung von auf die modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechenden erkrankungen geeignete azabicycloheptylverbindungen |
| EP1856126A2 (en) | 2005-02-17 | 2007-11-21 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
| MY145633A (en) * | 2006-03-01 | 2012-03-15 | Theravance Inc | 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
| AU2011225095C1 (en) | 2010-03-11 | 2017-01-19 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | N-Acyl cyclic amine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN107406370A (zh) | 2014-12-09 | 2017-11-28 | 以西结·戈兰 | 酒精饮料替代品 |
| DK3230255T3 (da) | 2014-12-09 | 2020-06-22 | Ezekiel Golan | Regulatorer af uhæmmet adfærd |
| KR102128782B1 (ko) | 2018-09-20 | 2020-07-01 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 트로페인(Tropane) 알칼로이드 화합물 및 순차적 산화반응을 이용한 이의 제조방법 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5592384A (en) * | 1978-12-30 | 1980-07-12 | Beecham Group Ltd | Compound having pharmacological activity |
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4350691A (en) * | 1979-12-20 | 1982-09-21 | Beecham Group Limited | Certain azabicyclocarboxamides and compositions containing same |
| US4910302A (en) * | 1988-12-19 | 1990-03-20 | American Home Products Corporation | Psychotropic polycyclic imides |
| FR2659323B1 (fr) | 1990-03-07 | 1992-06-12 | Synthelabo | Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FI111367B (fi) * | 1991-02-04 | 2003-07-15 | Aventis Pharma Inc | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet |
| FR2681320B1 (fr) | 1991-09-12 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2681325B1 (fr) | 1991-09-16 | 1993-12-17 | Fabre Medicament Pierre | Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| FR2702211B1 (fr) | 1993-03-04 | 1995-06-02 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
-
1998
- 1998-07-10 UA UA2000041930A patent/UA58476C2/uk unknown
- 1998-10-06 AR ARP980104978A patent/AR017300A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-07 DK DK98947615T patent/DK1021442T3/da active
- 1998-10-07 ES ES98947615T patent/ES2171306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 NZ NZ503829A patent/NZ503829A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 CZ CZ20001278A patent/CZ290679B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 AT AT98947615T patent/ATE212631T1/de active
- 1998-10-07 JP JP2000515897A patent/JP4505135B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 AU AU94468/98A patent/AU746935B2/en not_active Ceased
- 1998-10-07 SK SK504-2000A patent/SK283080B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 RU RU2000109298/04A patent/RU2203281C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 EP EP98947615A patent/EP1021442B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 DE DE69803689T patent/DE69803689T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 CA CA002305468A patent/CA2305468C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 PT PT98947615T patent/PT1021442E/pt unknown
- 1998-10-07 KR KR1020007003811A patent/KR20010015717A/ko not_active Ceased
- 1998-10-07 TR TR2000/00942T patent/TR200000942T2/xx unknown
- 1998-10-07 IL IL13552098A patent/IL135520A0/xx active IP Right Grant
- 1998-10-07 US US09/529,077 patent/US6221879B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 CN CNB988119404A patent/CN1140526C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 SI SI9830132T patent/SI1021442T1/xx unknown
- 1998-10-07 BR BR9812752-7A patent/BR9812752A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 PL PL98339764A patent/PL186998B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 WO PCT/FR1998/002137 patent/WO1999019325A1/fr not_active Ceased
- 1998-10-07 HU HU0102086A patent/HUP0102086A3/hu unknown
- 1998-10-07 EE EEP200000207A patent/EE04347B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-08 CO CO98058540A patent/CO5011097A1/es unknown
- 1998-10-08 TW TW087116738A patent/TW444014B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-06 IL IL135520A patent/IL135520A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 NO NO20001810A patent/NO325170B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 BG BG104309A patent/BG64859B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Anzini et al. | Novel, potent, and selective 5-HT3 receptor antagonists based on the arylpiperazine skeleton: synthesis, structure, biological activity, and comparative molecular field analysis studies | |
| JPH0662607B2 (ja) | 新規三環式化合物 | |
| HU211490A9 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| EP0361629A2 (en) | Heterocyclic compounds | |
| PT717739E (pt) | Derivados de 1,4-benzodioxano com afinidade para os receptores d2 com utilidade no tratamento de psicoses | |
| JPS5936675A (ja) | 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド | |
| US6221870B1 (en) | Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists | |
| US5391549A (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| PT98768B (pt) | Processo de preparacao de derivados de piperazinilo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CZ290679B6 (cs) | Deriváty 8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-methanaminu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití | |
| AU614135B2 (en) | 6-phenyl-3(piperazinylalkyl)-2,4(1h,3h)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JPH02503569A (ja) | 新規な化合物 | |
| AU616543B2 (en) | {(4-piperidyl)methyl}-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CZ326898A3 (cs) | Deriváty 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-a-zabicyklo[3,2,1]oktanu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který tyto deriváty obsahuje | |
| MXPA00003414A (en) | 8-azabicyclo [3.2.1]octane-3-methanamine derivatives as ligands of d2 and d3 dopamine and 5ht1a and 5ht2 serotonin receptors | |
| JPH05320157A (ja) | １−置換アルキルキノキサリン誘導体およびその用途 | |
| HK1029108B (en) | 8-azabicyclo 3.2.1) octane-3-methanamine derivatives as ligands of d2 and d3 dopamine and 5ht1a and 5ht2 serotonin receptors | |
| JPH05331065A (ja) | セロトニン神経系関連疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121007 |