PL186998B1 - Pochodne 8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminyjako ligandy receptorów dopaminy D2 i D3 i serotoniny 5HT1A i 5HT2 - Google Patents
Pochodne 8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminyjako ligandy receptorów dopaminy D2 i D3 i serotoniny 5HT1A i 5HT2Info
- Publication number
- PL186998B1 PL186998B1 PL98339764A PL33976498A PL186998B1 PL 186998 B1 PL186998 B1 PL 186998B1 PL 98339764 A PL98339764 A PL 98339764A PL 33976498 A PL33976498 A PL 33976498A PL 186998 B1 PL186998 B1 PL 186998B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- dihydro
- general formula
- compound
- octane
- Prior art date
Links
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 title description 2
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 title 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 title 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 title 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 title 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- AGYGGNCSLGICML-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylmethanamine Chemical class C1C(CN)CC2CCC1N2 AGYGGNCSLGICML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 43
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- -1 dimethylaluminum amide Chemical class 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 22
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical group C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- BLYMJBIZMIGWFK-UHFFFAOYSA-N 7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 BLYMJBIZMIGWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(O)=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical group C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 1
- JYQIUMNHRQYUHC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromoethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYQIUMNHRQYUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CC1=CC=CC=C1 LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFZLQPFVNKHSR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylheptanamide Chemical compound CCCCCC(CC)C(N)=O AOFZLQPFVNKHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBMWSHYPYKDED-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 GDBMWSHYPYKDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- QKEUUKJFWUCBKR-ZETCQYMHSA-N [(3s)-5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methanol Chemical compound O1C[C@H](CO)OC2=C1C=CC=C2OC QKEUUKJFWUCBKR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012067 mathematical method Methods 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- TUNYMMOIJWPUHG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 TUNYMMOIJWPUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(N)=O GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000002602 scintillography Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 108010092215 spiroperidol receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Substances C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Pochodne 8-azabicyklo [3.2.1] oktano-3-metyloaminy, zwiazek w postaci czystego izomeru geom etrycznego albo mieszaniny takich izomerów, który odpowiada wzorowi ogólnem u (I): w którym A) albo grupe 2,3-dw uw odoro-1H-indenylowa-2 o wzorze ogólnym (A) B) albo grupe heterocykliczna o wzorze ogólnym (B) w których V oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupe (C 1-C3)-alkilow a albo jedna, albo dwie grupy (C 1-C3)- alkoksylowe, W i X oznaczaja kazde odpowiednio albo dwa atomy tlenu, albo atom tlenu i grupe CH2 albo grupe CH2 i atom tlenu albo atom tlenu i grupe CO, n oznacza liczbe 0 albo 1, R oznacza grupe propylowa, gdy U oznacza grupe 2,3-dwuwodoro-1H-indenylowa-2 o wzorze ogólnym (A), albo atom wodoru albo grupe (C 1 -C3)-alkilowa, gdy U oznacza grupe hetero-cykliczna o wzorze ogólnym (B), Y oznacza jeden albo kilka atomów albo grup wybranych z grupy obejmujacej wodór, chlorowiec, (C 1 -C3)-alkil i (C 1-C3)-alkoksyl, Z oznacza dwa atomy wodoru albo atom tlenu. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze ogólnym (I)
(I) w którym
U oznacza
A) albo grupę 2,3-dwuwodoro-1H-indenylową-2 o wzorze ogólnym (A):
(A)
186 998
B) albo grupę heterocykliczną o wzorze ogólnym (B):
(B) w których
V oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę (Ci-C3)-alkilową albo jedną, albo dwie grupy (Cj-C3)-alkoksylowe,
W i X oznaczają każde odpowiednio albo dwa atomy tlenu albo atom tlenu i grupę CH? albo grupę CH? i atom tlenu albo atom tlenu i grupę CO, n oznacza liczbę 0 albo 1,
R oznacza grupę propylową, gdy U oznacza grupę 2,3-dwuwodoro-1H-indenylową-2 o wzorze ogólnym (A), albo atom wodoru, albo grupę (Ci-C3)-alkilową, gdy U oznacza grupę heterocykliczną o wzorze ogólnym (B),
Y oznacza jeden lub kilka atomów lub grup wybranych spośród wodoru, chlorowca, (Ci-C3)-alkilu i (Ci-C3)-alkoksylu,
Z oznacza dwa atomy wodoru albo atom tlenu.
Związki według wynalazku mogą istnieć w postaci dwóch izomerów geometrycznych, a mianowicie w postaci izomeru a albo endo, w którym grupa CH2 w położeniu 3 pierścienia tropanowego (azadwucyklooktan) znajduje się w położeniu aksjalnym, i w postaci izomeru β albo egzo, w 'którym wymieniona grupa CH2 znajduje się w położeniu ekwatorialnym w konformacji nazywanej „krzesłową” ugrupowania piperydynowego pierścienia tropanowego.
Związki według wynalazku mogą istnieć również w postaci zasad albo soli addycyjnych z kwasami.
Jeżeli U oznacza grupę 2,3-dwuwodoro-1H-indenylową-2 o wzorze ogólnym (A), to związki według wynalazku odpowiadają wzorowi ogólnemu (iA):
186 998
Związki można otrzymać sposobem przedstawionym według następującego schematu 1 A: Schemat 1A
(VI A)
186 998
Schemat 1A (ciąg dalszy)
CH3
186 998
8-(Fenylometylo)-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-karboksylan etylu o wzorze (IIA) poddaje się reakcji z amidkiem dwumetyloglinowym, przygotowanym uprzednio z trójmetyloglinu i pochodnej 2,3-dwuwodoro-1H-indenylo-2-aminy o wzorze ogólnym (IIIA), w którym V ma znaczenie określone wyżej, w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład w toluenie, w temperaturze od 0 do 100°C, otrzymując związek o wzorze ogólnym (IVA), który poddaje się redukcji za pomocą mieszanego wodorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek litowoglinowy, w rozpuszczalniku eterowym, na przykład w czterowodorofuranie, w temperaturze od 0 do 60°C, otrzymując związek o wzorze ogólnym (VA). Ten ostatni poddaje się acylowaniu za pomocą chlorku propanoilu w chlorowanym rozpuszczalniku, na przykład w dwuchloro-metanie, w obecności zasady, takiej jak trójetyloamina, w temperaturze od 0 do 40°C, otrzymując amid o wzorze ogólnym (VIA), który redukuje się za pomocą mieszanego wodorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek litowo-glinowy, w rozpuszczalniku eterowym, na przykład czterowodorofuranie, w temperaturze od 0 do 60°C, otrzymując związek o wzorze ogólnym (Ia), który odpowiada wzorowi ogólnemu (IA), gdy Y oznacza atom wodoru, a Z oznacza dwa atomy wodoru. W celu otrzymania innego związku o wzorze ogólnym (IA) przeprowadza się następnie odbenzylowanie, na przykład drogą uwodorniania katalitycznego, otrzymując aminę o wzorze ogólnym (VIIA), a na koniec poddaje ją reakcji albo za pomocą chlorku kwasowego o wzorze ogólnym (VIIIA), w którym Y jest określone jak wyżej, Z oznacza atom tlenu, a T oznacza atom chloru, w chlorowanym rozpuszczalniku, na przykład dwuchlorometanie, w obecności zasady, takiej jak trójetyloamina, w temperaturze od 20 do 40°C, albo za pomocą pochodnej chlorowcowej o wzorze ogólnym (VIIIA), w którym Y jest określone jak wyżej, Z oznacza dwa atomy wodoru, a T oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku nieprotonowym, na przykład w N,N-dwumetyloformamidzie, w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy, w temperaturze od 20 do 100°C.
2,3-Dwuwodoro-1H-indenylo-2-amina o wzorze ogólnym (IIIA), w której X oznacza wodór, jest dostępna w handlu. Podstawione pochodne 2,3-dwuwodoro-1H-indenylo-2-aminy o wzorze ogólnym (IIIA) można otrzymać sposobami analogicznymi do sposobów opisanych w Can. J. Chem. (1974) 52 381-389.
8-(Fenylometylo)-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-karboksylan etylu o wzorze (IIA) można otrzymać sposobem analogicznym do sposobu opisanego w J. Med. Chem. (1994) 37 2831.
Gdy U oznacza grupę heterocykliczną o wzorze ogólnym (B), to związki według wynalazku odpowiadają wzorowi ogólnemu (IB):
(IB)
V8
186 998
Można je otrzymać sposobami przedstawionymi następującymi schematami 1B do 3B:
▼
Zgodnie ze schematami 1Ba, 1Bb i 1Bc otrzymuje się związki o wzorze ogólnym (IB), w którym każdy W i X oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbę 1, poddając reakcji 8-(fenylometylo)-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-karboksylan etylu o wzorze (IIA) z amidkiem dwumetylo-glinowym, otrzymanym uprzednio z trójmetyloglinu i pochodnej 2,3-dwu-wodoro-1,4-benzodioksano-2-metyloaminy o wzorze ogólnym (IIB), w którym V jest określone jak wyżej, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, w temperaturze od 0 do 100°C, otrzymując związek o wzorze ogólnym (IVB), który poddaje się redukcji za pomocą mieszanego wodorku metalu alkalicznego, przykładowo wodorku litowo-glinowego, w rozpuszczalniku eterowym, takim jak czterowodorofuran, w temperaturze od 0 do 60°C.
Otrzymuje się związek o wzorze ogólnym (IBa), który odpowiada wzorowi ogólnemu (IB), w którym każdy R i Y oznacza atom wodoru, a Z oznacza dwa atomy wodom.
W zależności od tego, czy pożądany jest związek końcowy o wzorze ogólnym, w którym R oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, związek o wzorze ogólnym (IBa) poddaje się na koniec obróbce jednym ze sposobów przedstawionych na schematach 1Bb albo 1Bc.
186 998
(VII Β )
Zgodnie ze schematem lBb zaczyna się od zabezpieczenia funkcyjnej drugorzędowej grupy aminowej związku o wzorze ogólnym (IBa) za pomocą dwuwęglanu bis(l ,1-dwumetyloetylu) w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak dwuchlorometan, otrzymując związek o wzorze ogólnym (VB), w któiym Boc oznacza grupę 1,1-dwumetyloetoksykarbonylową. Drogą uwodorniania
186 998 katalitycznego odbenzylowuje się ten związek, a następnie tak otrzymany związek o wzorze ogólnym (VIB) poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym (VIIB), w którym Y jest określone wyżej, a Hal oznacza atom chloru, w chlorowanym rozpuszczalniku, na przykład dwuchlorometanie, w obecności zasady, takiej jak trój etyloamina, w temperaturze od 20 do 40°C. Otrzymuje się związek o wzorze ogólnym (VIIIB), w którym usuwa się zabezpieczenie funkcyjnej drugorzędowej grupy aminowej za pomocą kwasu trójfluorooctowego otrzymując związek o wzorze ogólnym (IBb).
Na koniec, w razie potrzeby, redukuje się ten związek za pomocą mieszanego wodorku metalu alkalicznego, przykładowo wodorku litowo-glinowego, w rozpuszczalniku eterowym, takim jak czterowodorofuran, otrzymując związek o wzorze ogólnym (IBa).
Zgodnie ze schematem 1Bc związek o wzorze ogólnym (IBa) poddaje się acylowaniu za pomocą mieszanego bezwodnika octowo-mrówkowego w C2-C3, w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak dwuchlorometan, w temperaturze od 0 do 40°C, otrzymując związek o wzorze ogólnym (IXB), w którym R' oznacza atom wodoru albo grupę metylową lub etylową, a następnie redukując ten ostatni za pomocą mieszanego wodorku metalu alkalicznego, na przykład wodorku litowo-glinowego, w rozpuszczalniku eterowym, takim jak czterowodorofuran, otrzymując związek o wzorze ogólnym (IBd), w którym R oznacza grupę (CrC3)-alkilową, który poddaje się obróbce jak w przypadku związku o wzorze ogólnym (VB), oczywiście z wyjątkiem etapu odbezpieczenia aminy.
Schemat 1Bc
(ΙΧΒ) (IBd)
Ό'
186 998
Zgodnie ze schematem 2B związki o wzorze ogólnym (IB), w którym X oznacza atom tlenu, W oznacza atom tlenu albo grupę CH2, R oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbę 1, otrzymuje się poddając reakcji związek o wzorze ogólnym (XIB), w którym V jest określone jak wyżej, a G oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom chlorowca albo grupę metanosulfonyloksy albo grupę 4-metylobenzenosulfonyloksy, z 8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3-aminą o wzorze ogólnym (XIIB), w którym Y, Z i R są określone jak wyżej, w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy.
Schemat 2B
(IB)
(IB)
Zgodnie ze schematem 3B związki o wzorze ogólnym (IB), w którym X oznacza grupę CO, W oznacza atom tlenu, R oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbę 1, otrzymuje się poddając reakcji związek o wzorze ogólnym (XIHB), w którym V jest określone jak wyżej, z para-formaldehydem i 8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3-aminą o wzorze ogólnym (XIIB), w którym Y, Z i R są określone jak wyżej, w rozpuszczalniku, takim jak propanol-2, w obecności katalitycznej ilości kwasu chlorowodorowego.
186 998
Związki wyjściowe stosowane w procesach przedstawionych schematami 1B do 3B są dostępne w handlu albo można je otrzymać sposobami analogicznymi do sposobów opisanych w literaturze, a zwłaszcza w europejskich opisach patentowych nr EP-0 193 400 i EP-0 013 138, w J. Med. Chem. (1983) 26 823, J. Med. Chem. (1989) 32 1402, J. Med. Chem. (1994) 37 2831.
Następujące przykłady ilustrują sposób otrzymywania każdego ze związków według wynalazku. Strukturę otrzymanych związków potwierdza analiza elementarna oraz widma w podczerwieni i nMR.
Liczby podane w nawiasach w tytułach przykładów odpowiadają liczbom w pierwszej kolumnie podanych dalej tabel A i B.
W nazwach związków myślnik stanowi część słowa, a myślnik służy tylko do przerwania końca linii, należy go usunąć przy braku przerwy i nie może być zastąpiony ani przez myślnik normalny ani przez puste miejsce.
Przykład 1A (związek nr 4A) (E)-Buteno-2-dwukarboksylan egzo-N-(2,3-dwuwodoro-1H-indenylo-2)-8-(fenylome-tylo)-N-propylo-8-azadwucyklo-[3.2.1]oktano-3-metyloamina (5:2)
1A. 1. egzo-N-(2,3-Dwuwodoro-1 H-indenylo-2)-8-(fenylometylo)-8-azadwucyklo-[3.2. 1]-oktano-3-karboksamid
W kolbie Witta o pojemności 250 ml umieszcza się w atmosferze argonu 20 ml toluenu, dodaje powoli 1,48 g (20,4 mmola) trójmetyloglinu w 2M roztworze heptanu, ochładza mieszaninę na łaźni złożonej z lodu, wody i soli do temperatury 0°C, dodaje po kropli 3,64 g (27,4 mmola) 2,3-dwuwodoro-1H-indenylo-2-aminy, ogrzewa całość w ciągu kilku minut do temperatury 50°C, a następnie w tej temperaturze dodaje 3,6 g (13,2 mmola) 8-(fenylometylo)-8-azadwucyklo-[3.2.1]oktano-3-karboksylanu etylu i ogrzewa mieszaninę pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 0°C, poddaje hydrolizie dodając 24 ml wody, filtruje przez ziemię okrzemkową, suszy przesącz nad siarczanem sodowym, filtruje i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość po odparowaniu oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 97/3 do 93/7 dwuchlorometanu i metanolu.
Otrzymuje się 4,56 g substancji stałej o temperaturze topnienia 129°C.
1A.2. (E)-Buteno-2-dwukarboksylan ągzo-N-(2,3-dwuwodoro-1H-indenylo-2)-8-(feny-lometylo)-8-azadwucyklo [3.2.1] oktano-3 -metyloaminy (2:1)
W kolbie Witta o pojemności 250 ml umieszcza się w atmosferze argonu zawiesinę 0,56 g (14,7 mmola) wodorku litowo-glinowego w 30 ml czterowodorofuranu, ochładza mieszaninę do temperatury 0°C, dodaje roztwór 2,65 g (7,35 mmola) egzo-N-(2,3-dwuwodoro-1H-inde-nylo-2)-8-(fenylometylo)-8-azadwucyklo[3.2.1]oktanokarboksamidu w 50 ml czterowodoro-furanu i ogrzewa całość pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin. Następnie mieszaninę ochładza się do temperatury 0°C, hydrolizuje nadmiar wodorku za pomocą 1N wodnego roztworu sody, usuwa składniki nierozpuszczalne przez filtrację, suszy przesącz nad siarczanem sodowym, filtruje go i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 2,55 g oleistego produktu, z którego otrzymuje się sól przez dodanie roztworu 1,7 g (14,7 mmola) kwasu fumarowego w 200 ml etanolu do roztworu 2,55 g zasady w 50 ml etanolu, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizuje z 4/1 mieszaniny metanolu i etanolu.
Otrzymuje się 2,8 g fumaranu o temperaturze topnienia 216, 5-219°C.
1A.3. Chlorowodorek egzo-N-(2,3-dwuwodoro-1N-indenylo-2)-N-[[(8-(fenylometylo-8-azadwucyklo [3.2.1] -oktylo-3] metylo]propanamidu
W kolbie Witta o pojemności 250 ml umieszcza się w atmosferze argonu roztwór 0,95 g (2,74 mmola) egzo-N-(2,3-dwuwodoro-1H-indenylo)-8-(fenylometylo)-8-azadwucyklo-[3.2.1]oktanometyloaminy w 15 ml dwuchlorometanu, dodaje 0,31 g (3,02 mmola) trójetylo-aminy, a na koniec po kropli roztwór 0,27 g (2,88 mmola) chlorku propanoilu w 5 ml dwu-chlorometanu, po czym pozostawia całość mieszając w temperaturze otoczenia w ciągu 5 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się trzy razy po 50 ml wody, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodowym, filtruje, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza
186 998 pozostałość drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 98/2 do 92/8 dwuchlorometanu i metanolu.
Otrzymuje się 0,9 g zasady.
Chlorowodorek otrzymuje się przez dodanie 0,1N roztworu 25 ml kwasu chlorowodorowego w propanolu-2 do roztworu 0,9 g (22,4 mola) zasady w 10 ml octanu etylu. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizuje z mieszaniny 9/1 octanu etylu i propanolu-2.
Otrzymuje się 0,65 g bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 208-210°C.
1A.4. (E)-Buteno-2-dwukarboksylan egzo-N-(2,3-dwuwodoro-1H-indenylo-2)-8-(fe-nylometylo)-N-propylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy (5:2)
W kolbie Witta o pojemności 250 ml umieszcza się w atmosferze argonu zawiesinę 0,34 g (8,94 mola) wodorku litowo-glinowego w 20 ml czterowodorofuranu, ochładza mieszaninę do temperatury 0°C, dodaje roztwór 1,8 g (4,47 mola) egzo-N-(2,3-dwuwodoro-1H-indenylo-2)-N-[(8-fenylo-metylo)-8-;uzacdwucyklo[3.2.1]c)ktylo-3]:mctylo']propanamidu w 40 ml czterowodo-rofiiranu i ogrzewa całość pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 0°C, hydrolizuje nadmiar wodorku za pomocą 1N wodnego roztworu sody, usuwa składniki nierozpuszczalne przez filtrację, suszy przesącz nad siarczanem sodowym, filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 1,6 g oleistego produktu.
Dwufumaran otrzymuje się przez dodanie roztworu 0,96 g (8,24 mmola) kwasu fumarowego w 250 ml etanolu do roztworu 1,6 g (4,12 mmola) zasady w 100 ml etanolu.
Po filtracji i wysuszeniu otrzymuje się 1,3 g fumaranu (5:2) o temperaturze topnienia 190-192°C.
Przykład 2A (związeknr 5A) (E)-Buteno-2-dwukarboksylan egzo-8-[(4-chlorofenylo)-metylo]-N-(2,3-dwuwodoro-1H-indenylo)-N-propylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy (2:1)
2A.1 ągzo-Ń-(2,3-Dwuwodoro-1H-indenylo-2)-N-propylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloamina
Przygotowuje się zawiesinę 1,75 g (4,5 mmola) egzo-N-(2,3-dwuwodoro-1H-indenylo-2)-8-(fenylometylo)-N-propylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy w 40 ml etanolu, dodaje 0,5 g 10% palladu na węglu drzewnym i prowadzi uwodornianie w aparacie Parra pod ciśnieniem około 0,32 MPa w temperaturze 45°C.
Po powrocie do temperatury otoczenia oddziela się katalizator przez filtrację, zatęża przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje oleistą pozostałość roztworem amoniaku i ekstrahuje eterem etylowym. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 1,1 g żółtej oleistej pozostałości, którą wykorzystuje się jako taką w następnym etapie.
2A2. (E)-Buteno-2-dwukarboksylan egzo-8-[(4-chlorofenylo)metylo]N-(2,3-dwu-wodoro-1H-indenylo-2)-N-propylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloamina (2:1)
W kolbie Witta o pojemności 100 ml umieszcza się w atmosferze argonu roztwór 2,94 g (9,8 mmola) egz0-N-(2,3-dwuwodoro-1H-mdenylo-2)-N-propylo-8-azadwucyklo[3.2.1]-oktano-3-metyloaminy w 45 ml N,N-dwumetyloiormamidu, 2,2 g (10,7 mmola) 1-bromoetylo-4-chlorobenzenu, 2,7 g (19,6 mmola) węglanu potasowego i 0,1 g jodku sodowego, po czym ogrzewa się całość w temperaturze 60°C w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia, wylewa się ją na 150 ml lodowatej wody i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 100/0 do 90/10 mieszaniny dwuchlorometanu i metanolu.
Otrzymuje się 4,0 g zasady, z której przygotowuje się fumaran przez dodanie roztworu 2,1 g (19,8 mmola) kwasu fumarowego w 50 ml etanolu do roztworu 4,0 g (9,4 mmola) zasady w 100 ml etanolu, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizuje pozostałość z etanolu.
186 998
Otrzymuje się 2,62 g bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 198-199°C.
Przykład 3A (związek nr 3A)
Chlorowodorek egzo-8-(3vchloroben/Oilo)-i\-(2.3-dwuwodoro-1H-indenylc>-2)-N-pro-pylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy
W kolbie Witta o pojemności 50 ml umieszcza się w atmosferze argonu roztwór 0,75 g (2,51 mmola) egzo-N-(2,3-dwuwodoro-1H-mdenylc-2)-N-propylc-8-azadwucyklc[3.2.1]-ok-tanc-3-metyloaminy w 18 ml dwuchlorometanu, dodaje 0,51 g (5,03 mmola) trójetyloaminy, a następnie 0,88 g (5,02 mmola) chlorku 3-chlorcbenzcilu i miesza całość w temperaturze otoczenia w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę wlewa się do 100 ml wody i ekstrahuje octanem etylu, oddziela fazę organiczną, przemywa ją wodą, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza pozostałość drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 99/1 do 99/2 dwuchlorometanu i metanolu.
Otrzymuje się 0,2 g zasady, z której przygotowuje się chlorowodorek przez dodanie 5 ml 0,1N roztworu kwasu chlorowodorowego w metanolu do roztworu 0,2 g (0,42 mmola) zasady w 10 ml octanu etylu, odparowuje się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizuje pozostałość z mieszaniny 95/5 octanu etylu i propanolu-2.
Otrzymuje się 0,12 g bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 213-215°C.
Przykład 4A (związek nr 14A) (E)-Butenc-2-dwukarbcksylan egzo-N-(4,7-dwumetoksy-2,3-dwuwodoro-1 H-indenylo-2)-8-(fenylometylo)-N- propylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy (2:1) '
4A. 1 egzo-N-(4,7-Dwumetoksy-2,3-dwuwcdoro-1 H-indenylo-2)-8-(fenylcmetylc)-8-a/a-dwucyklo-[3.2.1]oktano-3-karbcksamid
Stosując sposób postępowania opisany w przykładzie 1A.1 i wychodząc z 4,64 g (24 mmole) 4,7-dwumetoksy-2,3-dwuwodoro-1H-indenylo-2-aminy i 3,8 g (13,9 mmola) 8-(fenylcmetylo)-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-karboksylanu etylu otrzymuje się 4,1 g substancji stałej, którą wykorzystuje się jako taką w następnym etapie.
4A.2. egzo-N-(4,7-Dwumetoksy-2,3-dwuwcdoro-1H-indenylo-2)-8-(fenylometylo)-8-azadwucyklo-[3.2.1]cktanc-3-metylcamina
Stosując sposób postępowania opisany w przykładzie 1A.2 i wychodząc z 4,85 g (11,5 mmola) egzo-N-(4,7-dwumetoksy-2,3-dwuwodoro-1H-indenylo)-8-azadwucyklo-[3.2.1]-oktano-3-karboksamidu i 0,88 g (23 mmole) wodorku litowo-glinowego otrzymuje się 4,6 g oleistego produktu, który wykorzystuje się jako taki w następnym etapie.
4A.3. e,gzo-N-(4,7-Dwumetoksy-2,3-dwuwcdoro-1H-mdenylo-2)-N-[[8-(fenylometylo)-8-azadwucyklo-[3.2.1] oktylo]metylo] propanoamid
Stosując sposób postępowania opisany w przykładzie 1A.3 i wychodząc z 4,6 g (11,3 mmola) egzc-N-(4,7-dwumetoksy-2,3-dwu\\Όdoro-1H-mdeny·k))-8-(feny·lc>mety·lc>)-8-azad\vucy'kkc-[3.2.1]cktanc-3-metyloaminy, 1,3 g (12,8 mmola) trójetyloaminy i 1,13 g (12,2 mmola) chlorku propanoilu otrzymuje się, po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 98/2 do 92/8 dwuchlorometanu i metanolu, 4,7 g oleistego produktu, który wykorzystuje się jako taki w następnym etapie.
4A.4. (k)-Buteno-2-dwukarboksylan egzc-N-(4.7-dwumetoksy-2.3-dwuw<cwcdoro-1H-mdenylo-2)-8-(fenylometylc)-N-propylo-8-azadwucyklo[3.2.1]-cktanc-3-metyloammy (2:1)
Stosując sposób postępowania opisany w pr/ykład/ie 1A.4 i wychodząc z 4,7 g (10,1 mmola) egzc-N-(4,7-dwumetoksy-2,3-dwuwodoro-1H-mdenylo-2)-N-[[8-(fenylometylc)-8-azadwu-cyklo[3.2.1]oktylo-3]metylo]propanamidu i 0,78 g (20,6 mmola) wodorku litowo-glinowego otrzymuje się, po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 96/4 do 88/12 dwuchlorometanu i metanolu, 4,5 g związku w postaci żółtego oleju.
1,0 g (2,23 mmola) tego oleju rozpuszcza się w 100 ml etanolu, dodaje roztwór 0,52 g (4,46 mola) kwasu fumarowego w 100 ml etanolu, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizuje stalą pozostałość z etanolu.
Otrzymuje się 0,68 g fumaranu (2:1) o temperaturze topnienia 187-189°C.
186 998
Przykład 5A (związek nr 13 A)
Chlorowodorek egzo-N-(4,7-dwumetoksy-2,3-dwuwodoro-1H-indenylo-2)-8-(3-etoksy-benzoilo)-N-propylo-8-azadwucyklo-[3.2.1]oktano-3-metyioaminy
5A. 1. egzo-N-(4,7-Dwumetoksy-2,3-dwuwodoro- 1H-indenylo-2)-N-prOpyio-8-azadwu-cyklo[3.2.1]-oktano-3-metyloamina
Stosując sposób postępowania opisany w przykładzie 2A.1 i wychodząc z 4,95 g (1 mmoi) egzo-N-(4,7-dwiumetoksy-2,3-dwuwodoro-1H-indenylo-2)-8-(fenylometyio)-N-propyio-8-aza-dwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyioaminy i 1,2 g 10% palladu na węglu drzewnym otrzymuje się 3,4 g oleistego związku, który wykorzystuje się jako taki w następnym etapie.
5A.2. Chlorowodorek eg'zo-N-(4,7-dwumetoksy-2,3-d\vu\\Odoro-1H-indenyk)-2)-8-(3-etoksybemzoilo)-N-propylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy
Stosując sposób postępowania opisany w przykładzie 3A i wychodząc z 1,1 g (3,07 mmola) egzo-N-(4,7-dwumetoksy-2.3-dwu\\Odoro-1H-indenyio-2)-N-propyio-8-azadwucykio-[3.2.r]-oktano-3-metyloaminy, 0,62 g (6,14 mmola) trójetyioaminy i 1,13 g (6,12 mmola) chlorku 3-etoksybenzoilu otrzymuje się, po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 99/1 do 96/4 dwuchiorometanu i metanolu, 1,43 g związku w postaci oleju.
Chlorowodorek otrzymuje się przez dodanie 30 ml 0,1N roztworu kwasu chlorowodorowego w propanoiu-2 do roztworu 1,43 g (2,82 mmola) zasady w 30 ml etanolu, odparowanie rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizację stałej pozostałości z mieszaniny 9/1 octanu etylu i etanolu.
Otrzymuje się 0,56 g bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 161-163°C.
Przykład 6A (związek nr 12A)
Chlorowodorek egzo-8-(3,4-dwumetoksybenzoilo)-N-(4,7-dwumetoksy-2,3-dwu-wodoro-1H-indenylo-2)-N-propylo-8-azadwucyklo[3.2.ł]oktano-3-metyioaminy
Stosując sposób postępowania opisany w przykładzie 3A i wychodząc z 1,25 g (3,49 mmola) egzo-N-(4:7-dwunietoksy-2,3-dvvuwodoro-1H-mdenylo-2)-N-propylo-8-azadwucyklo-[3.2.1]-oktano-3-metyioaminy, 0,71 g (6,98 mmola) trójetyioaminy i 1,4 g (6,96 mmola) chlorku 3,4-dwumetoksybenzoilu otrzymuje się, po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 99/1 do 96,5/3,5 dwuchiorometanu i metanolu, 1,5 g związku w postaci oleju.
Chlorowodorek otrzymuje się przez dodanie 30 ml 0,1N roztworu kwasu chlorowodorowego w propanolu-2 do roztworu 1,5 g (2,87 mmola) zasady w 30 ml etanolu, odparowanie rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizację stałej pozostałości z mieszaniny 9/1 octanu etylu i etanolu.
Otrzymuje się 1,12 g bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 134-136°C.
Przykład 1B (związek nr 1B) (E)-Buteno-2-dwukarboksylan egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo]-8-(fenylometylo)-8-azadwucyklo-[3.2.1]oktano-3-metyloaminy (2:1)
1B. 1 ągzo-N-zo-N-Dwuwoworo-lN-benzodioksanylo^j-metyloj-S-lfenylometykm-S-azadwucyklo [3.2.1] -oktano-3-karboksyamid
W kolbie Witta o pojemności 500 ml umieszcza się w atmosferze azotu 20 ml 2M roztworu trójmetyloglinu w toluenie, ochładza mieszaninę do 0°C, dodaje po kropli 7,75 g (39,7 mmola) 2,3-dwuwodoro-1,4-difksano-2-metylfaminy w roztworze 150 ml toluenu, ogrzewa całość do temperatury 50°C, a następnie dodaje w tej temperaturze roztwór 6,9 g (25,1 mmola) 8-(fe-nylfmetylo)-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-karbfksylanu etylu w 35 ml toluenu i ogrzewa mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 0°C, hydrolizuje przez dodanie 50 ml wody, filtruje przez ziemię okrzemkową, suszy przesącz nad siarczanem sodowym, filtruje i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość po odparowaniu oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 95/5 dwuchiorometanu i metanolu.
Otrzymuje się 8,4 g związku w postaci oleju.
186 998
1B.2 (E)-Buteno-2-dwukarboksyłan ągzo-N-[(2,3-d\wiwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo]-8-fenylo-metylo)-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy (2:1)
W kolbie Witta o pojemności 1 l umieszcza się w atmosferze azotu zawiesinę 5 g (131 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 50 ml czterowodorofuranu, ochładza całość do temperatury 0°C, dodaje roztwór 8,4 g (21,4 milimola) e,gz0-N-[(2,3-d\wiwodoro-1,4-beznodioksanylo-2)-me-tylo]-8-(fenylometylo)-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-karboksamidu w 420 ml czterowodo-rofuranu i ogrzewa mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 0°C, hydrolizuje nadmiar wodorku za pomocą 1N wodnego roztworu sody, usuwa substancje nierozpuszczalne przez filtrację, suszy przesącz na siarczanem sodowym i zatęża go pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 7,3 zasady w postaci oleju.
Do 2,9 g (7,66 milimola) tego oleju dodaje się roztwór 1,8 g (15,5 mmola) kwasu fumarowego w etanolu, odparowuje rozpuszczalnik i krystalizuje pozostałość z propanolu-2, a następnie z etanolu.
Otrzymuje się 1,3 g bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 105-107°C.
Przykład 2B (związek nr 15B)
Chlorowodorek egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)metylo]-8-azadwu-cyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy (1:1)
2B. 1 egzo-[(2,3-Dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo] - [ [8-(fenylometylo)-8-aza-dwucyklo[3.2.1]-oktylo-3]metylokarbaminian 1,1-dwumetyloetylu
W kolbie Witta umieszcza się w atmosferze azotu roztwór 7,3 g (193 mmole) egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)metylo]-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy w 18 ml dwuchlorometanu, dodaje po kropli roztwór 4,6 g (21 mmoli) dwuwęglanu bis(l,l-dwumetyloetylu) w 18 ml dwuchlorometanu i miesza całość w temperaturze otoczenia w ciągu 24 godzin.
Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza pozostałość po odparowaniu w 100 ml eteru dwuetylowego, przemywa roztwór wodą, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje i zatęża przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 8,8 g surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 92,5/7,5 dwuchlorometanu i metanolu.
Otrzymuje się 7,7 g związku w postaci oleju.
2B.2. egzo-[(2,3-Dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo]-8-azadwucyklo-[3.2.1 ]oktylo-3-metylo)-karbaminian 1,1 -dwumetyloetylu
Przygotowuje się roztwór 7,4 g (15,45 mmola) egzo-[(2,3-dwuwodoro-l ,4-benzo-dioksanylo-2)metylo]-8-(fenylometylo)-8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3]metylo]karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu w 240 ml etanolu, dodaje 3,5 g 10% palladu na węglu drzewnym i prowadzi uwodornianie w aparacie Parra w temperaturze 35°C pod ciśnieniem 0,30 Mpa.
Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia oddziela się katalizator przez filtrację i zatęża przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 5,23 g oleistej pozostałości, którą wykorzystuje się jako taką w następnym etapie.
2B.3. egzo-[(2,3-Dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo]-[[8-(4-metoksy-benzoilo)-8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3]-metylo]karbaminian 1,1 -dwumetyloetylu
W kolbie Witta o pojemności 250 ml umieszcza się w atmosferze azotu 2 g (5,15 mmola) e,gz0-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)metylo]-(8-azadwucyklo[3.2.1 ]oktylo-3-metylo)-karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu, 52 ml N,N-dwu-metyloformamidu i 0,71 g (5,15 mmola) węglanu potasowego, ogrzewa całość do temperatury 50°C, dodaje 1 g (5,66 mmola) chlorku 4-metoksybenzoilu i miesza całość w temperaturze 50°C w ciągu 10 godzin.
Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje do pozostałości po odparowaniu 50 ml wody i 300 ml octanu etylu, oddziela fazę organiczną, przemywa ją wodą suszy nad siarczanem sodowym, filtruje, zatęża przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza pozostałość drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 92/8 dwuchlorometanu i metanolu.
Otrzymuje się 2,5 g związku, który wykorzystuje się jako taki w następnym etapie.
186 998
2B.4. Chlorowodorek egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)metylo]-8-(4-metoksybenzoilo)-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy (1:1)
W kolbie Witta o pojemności 100 ml umieszcza się 2,5 g (48 mmoli) egzo-[( 2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo] [[8-(4-metoksybenzoilo)-8-azadwucyklo[3.2.1]-oktylo-3]metylo]karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu, 25 ml dwuchlorometanu i 25 ml kwasu trójfluorooctowego i ogrzewa całość pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się, dodaje po kropli 30 ml 10N wodnego roztworu sody, oddziela fazę wodną, ekstrahuje się ją dwuchlorometanem, przemywa fazę organiczną za pomocą wody, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza pozostałość po odparowaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 96/4 dwuchlorometanu i metanolu.
Otrzymuje się 0,85 g zasady, którą przekształca się w chlorowodorek przez dodanie eteru dwuetylowego nasyconego gazowym chlorowodorem.
Otrzymuje się 0,45 g bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 93-110°C.
Przykład 3B (związeknr 12B)
Chlorowodorek egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)metylo]-8-(3-fluoro-benzoilo)-8-azadwucyklo[3.2.1] oktano-3-metyloaminy (1:1)
3B. 1 egzo-[(2,3-Dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo] [[8-(3-fluorobenzoilo)-8-azadwucyklo-[3.2.1]oktylo-3]metylo]karbaminian 1,1-dwumetyloetyłu
Stosując sposób postępowania opisany w przykładzie 2B.3 i wychodząc z 3,5 g (9 milimoli) egzo-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo](8-azadwucyklo-[3.2.1]-oktylo-3-me-tylo)karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu i 1,57 g (99 mmoli) chlorku 3-fluorobenzoilu w obecności katalitycznej ilości jodku potasowego, otrzymuje się 2,7 g oleistego produktu, który wykorzystuje się jako taki w następnym etapie.
3B.2. Chlorowodorek egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)metylo]-8-(3-fluorobenzoilo)-8-azadwucyklo-[3.2.1]oktano-3-metyloaminy (1:1)
Stosując sposób postępowania opisany w przykładzie 2B.4 i wychodząc z 2,7 g (5,28 milimoli) eigzo-[(2,3-(^iwuvvoid(or(o-l,4-benzodioksanylo-2)metylo][f8-(3-fluorobenzoilo)-8-azadwu-cyklo[3.2.1]oktylo-3]metylo]karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu, otrzymuje się, po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 96,5/3,5 dwuchlorometanu i metanolu, 1,6 g związku w postaci zasady.
Chlorowodorek otrzymuje się przez potraktowanie 0,5 g zasady 0,1N roztworem kwasu chlorowodorowego w propanolu-2, odparowanie rozpuszczalnika i krystalizację pozostałości po odparowaniu z octanu etylu.
Na końcu wydziela się 0,4 g bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 206-209°C.
Przykład 4B (związeknr4B) (E)-Buteno-2-dwukarboksylan egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo]-8-(3-fluorofenylo)-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy (1:1)
W kobie Witta o pojemności 250 ml umieszcza się w atmosferze azotu 0,25 g (6,6 mmola) wodorku litowo-glinowego, 10 ml czterowodorofuranu i roztwór 1 g (2,4 mmola) egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo]-8-(3-fluoro-benzoilo)-8azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy w 60 ml czterowodorofuranu, całość miesza się w temperaturze wrzenia w ciągu 2 godzin, a następnie w temperaturze otoczenia w ciągu 24 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 0°C, poddaje hydrolizie nadmiar wodorku za pomocą 1N wodnego roztworu sody, usuwa nierozpuszczalne składniki przez filtrację, suszy przesącz nad siarczanem sodowym, filtruje go, zatęża przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość po odparowaniu oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 93/7 dwuchlorometanu i metanolu.
Otrzymuje się 0,6 g zasady, którą rozpuszcza się w 5 ml etanolu, dodaje 0,35 g (3 mmole) kwasu fumarowego i pozostawia do krystalizacji przez ochłodzenie.
Otrzymuje się 0,2 g fumaranu o temperaturze topnienia 132-134°C.
186 998
Przykład 5B (związek nr 8B) (E)-Buteno-2-dwukarboksylan egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo]-8-(fenylometylo)-N-propylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy (2:1)
5B.1. egzo-N-[(2,3-Dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo]-N-[[8-(fenylometylo)- 8 -azadwucyklo- [3.2.1] oktano-3 ] metylo] propanamid
W kolbie Witta o pojemności 250 ml umieszcza się 3 g (7,9 mmola) egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo] -8-(fenylometylo)-8-azadwucyklo [3.2.1] oktano-3-metyloaminy, 100 ml dwuchlorometanu, roztwór 0,75 g (8,7 mmola) chlorku propanoilu w 10 ml dwuchlorometanu i miesza całość w temperaturze otoczenia w ciągu 20 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się trzy razy po 50 ml wody, suszy fazę organiczną nad siarczanem sodowym, filtruje, zatęża przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza pozostałość po odparowaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 94/6 dwuchlorometanu i metanolu.
Otrzymuje się 1,6 g związku, który wykorzystuje się jako taki w następnym etapie.
5B.2. (E)-Buteno-2-dwukarboksylan egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo]-8-(fenylometylo)-N-propylo-8-azadwucyklo[3.2.1] oktano-3-metyloaminy (2:1)
W kolbie Witta o pojemności 100 ml umieszcza się w atmosferze azotu 0,3 g (7,4 mmola) wodorku litowo-glinowego i 15 ml czterowodorofuranu, ochładza całość do 0°C, dodaje roztwór 1,6 g (3,7 mmola) egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)metylo]-N-[[8-(fe-nylometylo)-8-azadwucyklo-[3.2.1]oktano-3]metylo]propanamidu w 32 ml czterowodorofuranu i ogrzewa mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 0°C, poddaje hydrolizie nadmiar wodorku za pomocą 1N wodnego roztworu sody, usuwa części nierozpuszczalne przez filtrację, suszy przesącz nad siarczanem sodowym, filtruje go i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Fumaran otrzymuje się wychodząc z roztworu 1,45 g (3,44 mmola) zasady w 5 ml etanolu i roztworu 0,8 g (6,9 mmola) kwasu fumarowego w 10 ml etanolu. Osad odzyskuje się przez filtrację i krystalizuje się z etanolu.
Otrzymuje się 1,1 g bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 190-191 °C.
Przykład 6B (związek nr 21B)
Chlorowodorek egzo-N-[(2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksanylo-2)metylo]-8-(4-metylo-benzoilo)-N-propylo-8-azadwuicyklo-[3.2. 1]oktano-3-metyloaminy (1:1)
6B.1 egzo-N-[(2,3-Dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo]-N-propylo-8-azadwucyklo [3.2.1 ]oktano-3 -metyloamina
W kolbie o pojemności 250 ml umieszcza się w atmosferze azotu 3,45 g (8,2 mmola) eg'Zio-N-[(2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)metylo]-8-(fenylometylo)-N-propylc>-8-az.a-dwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy, 70 ml metanolu, 3,4 g 10% palladu na węglu drzewnym i 3,4 mrówczanu amonowego i ogrzewa całość pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia, usuwa przez filtrację katalizator, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość po odparowaniu rozpuszcza w dwuchlorometanie, roztwór przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodowym i filtruje, a przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 1,8 g związku, który wykorzystuje się jako taki w następnym etapie.
6B.2. Chlorowodorek egzo-N-[(2,3-d\vuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)metylo]-8-(4-metylobenzoilo)-N-propylo-8-azaidwucyklo[3.2. I]cktanc-3-metyloaminy (1:1)
W kolbie Witta umieszcza się w atmosferze azotu 1 g (3 mmole) egzo-N-[(2,3-dwu-wodcro-I,4-benzodicksanylo-2)-metylc]-N-propylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metylo-aminy, 10 ml czterowodorofuranu, 10 ml octanu etylu i 0,31 g (3 mmole) trójetyloani^ir^y. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 0°C, dodaje po kropli roztwór 0,51 g (3,3 mmole) chlorku 4-metylcbenzoilu w 1 ml octanu etylu i miesza całość w temperaturze otoczenia w ciągu 5 godzin. Chlorowodorek trójetyloaminy usuwa się przez filtrację, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w dwuchlcrcmetanie, roztwór przemywa wodą, suszy go nad siarczanem sodowym, filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
186 998
Otrzymuje się 1,4 g zasady, z której chlorowodorek otrzymuje się przez dodanie 30 ml eteru dwuetylowego nasyconego gazowym chlorowodorem.
Po przekrystalizowaniu otrzymuje się 0,65 g bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 95-112°C.
Przykład 7B (związeknr22B)
Chlorowodorek 8-benzoilo-N-[(3,4-dwuwodoro-2H-1-benzopiranylo-2)metylo]-8-aza-dwucyklo [3.2.1] oktano-3 -metyloaminy
Przygotowuje się zawiesinę 0,6 g (1,9 mmola) 4-metylobenzenosulfonianu (3,4-dwu-wodoro-2H-1-benzopiranylo-2)metylu, 1 g (4,1 mmola) 8-benzoilo-8-azadwucyklo-[3.2.1]oktano-3-metyloaminy i 0,26 g (1,9 mmola) węglanu potasowego w 11 ml acetonitrylu i ogrzewa całość pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin.
Następnie dodaje się trochę jodku potasowego i dodatkowo 0,15 g węglanu potasowego i ogrzewa całość pod chłodnicą zwrotną jeszcze w ciągu 8 godzin.
Składniki nierozpuszczalne usuwa się przez filtrację, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadaje dwuchlorometanem, roztwór przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 80/20, a następnie 70/30 octanu etylu i metanolu.
Chlorowodorek otrzymuje się za pomocą 0,1N roztworu kwasu chlorowodorowego w propanolu-2.
Otrzymuje się 0,4 g substancji stałej o temperaturze topnienia 148,5-151,5°C.
Przykład 8B (związeknr24B)
Chlorowodorek 8-benzoik)-N-[(4-okso-2,3-dwuwodotO-4H-1-benzopiranylo-3)metylo]-8-azadwucyklo[3.2.1] oktano-3-metyloaminy
W kolbie Witta umieszcza się 1,71 g (6,1 mmola) chlorowodorku 8-benzoilo-8-aza-dwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy, 0,2 g (6,3 mmola) paraformaldehydu i kilka kropli stężonego kwasu chlorowodorowego w 10 ml propanolu-2, ogrzewa mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 minut, dodaje roztwór 0,78 g (5,3 mmola) 2,3-dwuwodoro-4H-1-benzopiranonu-4 w 10 ml propanolu-2 i ogrzewa całość pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i chlorowodorek odzyskuje się bezpośrednio przez filtrację.
Otrzymuje się 1,26 g substancji stałej o temperaturze topnienia 187-189°C.
Przykład 9B (związeknr29B)
Chlorowodorek (S)-egzo-8-benzoilo-N-[8-metoksy-2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksa-nylo-2)metylo]-8-azadwucyklo[3.2.1]-oktano-3-metyloaminy (1:1)
9B. 1 (S)-8-Metoksy-1,4-benzodioksanylo-2-metanol
Otrzymywanie tego związku jest opisane w Tet. Letters (1992) 33 6283-6286.
9B.2. (R)-4-Metylobenzenosulfonian (8-metoksy-2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksa-nylo-2)metylu
410 g (2,1 mmola) (S)-8-metoksy-1,4-benzodioksanvlo-2-metanolu rozpuszcza się w 5 ml pirydyny, dodaje 398 mg (2,1 mmola) chlorku 4-metylobenzenosulfonylu i miesza całość w temperaturze otoczenia w ciągu 20 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się na 30 ml lodowatej wody, ekstrahuje dwa razy po 15 ml octanu etylu, przemywa fazę organiczną 1N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, a następnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie zadaje pozostałość pentanem, odzyskuje gumowatą substancję stałą, przemywa ją pentanem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydziela się 405 mg związku, który wykorzystuje się jako taki w następnym etapie.
9B.3. Chlorowodorek (S)-egzo-8-benzoilo-N-[8-metoksy-2,3-dwuwodoro-1,4-benzodio-ksanylo-2)metylo]-8-azadwucyklo-[3.2.1]-oktano-3-metyloaminy (1:1)
W obojętnej atmosferze przygotowuje się zawiesinę 380 mg (1,08 mmola) (R)-4-mety-lobenzenosulfonianu (8-metoksy-2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksanylo-2)metylu, 530 mg
186 998 (2,16 mmola) 8-benzoilo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy i 180 mg (1,3 mmola) węglanu potasowego w 5 ml acetonitrylu i ogrzewa całość pod chłodnicą zwrotną w ciągu 57 godzin.
Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje pozostałość dwuchlorometanem i wodą, oddziela fazę organiczną, przemywa ją wodą aż do obojętnego pH, filtruje, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza pozostałość drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 98/2, a następnie 95/5 dwuchlorometanu i metanolu.
Chlorowodorek otrzymuje się za pomocą 0,1N roztworu kwasu chlorowodorowego w propanolu-2.
Na koniec wydziela się 135 mg substancji stałej o temperaturze topnienia 210-211°C [α ]d20 = -53°(c = 0,1,MeOH).
Przykład 10B (związek nr 31B)
Chlorowodorek (S)-egzo-8-benzoilo-N-[7-chloro-2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)-metylo]-8-azadwucyklo [3.2.1]-oktano-3-metyloaminy (1:1)
10B.1. (R)-4-Metylobenzenosulfonian (7-chloro-2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksa-nylo-2)metylu
Otrzymywanie tego związku jest opisane w zgłoszeniu patentowym nr WO 97/03071, strony 42-43.
10B.2. Chlorowodorek (S)-egzo-8-benzoilo-N-[7-ehloro-2,3-dwuwodoro-1,4-benzodio-ksanylo-2)metylo]-8-azadwucyklo-[3.2.1]-oktano-3-metyloaminy (1:1)
Przygotowuje się zawiesinę 1,1 g (3,1 mmola) (R)-4-metylobenzenosulfonianu (7-chloro-2,3-dwuwodoro-1,4-benzodioksanylo-2)metylu, 1,5 g (6,2 mmole) 8-benzoilo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy i 515 mg (3,7 mmola) węglanu potasowego w 20 ml acetonitrylu i ogrzewa całość pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 godzin.
Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadaje się dwuchlorometanem i wodą, oddziela fazę organiczną, przemywa ją aż do obojętnego pH, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje, odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza pozostałość drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 98/2, a następnie 95/5 dwuchlorometanu i metanolu. Chlorowodorek otrzymuje się za pomocą 0,1N roztworu kwasu chlorowodorowego w propanolu-2.
Ostatecznie wydziela się 230 mg substancji stałej o temperaturze topnienia 164,5-167°C [α ]d20 = -56° (c = 0,1, MeOH).
W następujących tabelach A i B przedstawiono struktury chemiczne i właściwości fizyczne kilku związków według wynalazku.
Tabela A
(IA)
| Nr | V | Y | Z | Izom | Sól | tt. (°C) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 1A | H | H | O | β | HCl 1:1 | 206-208,5 |
| 2A | H | 3-OCH2CH3 | O | β | HCl 1:1 | 144-146,5 |
| 3 A | H | 3-C1 | O | β | HCl 1:1 | 213-215 |
186 998 ciąg dalszy tabeli A
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 4A | H | H | H, H | β | fum 5:2 | 190-192 |
| 5A | H | 4-Cl | H, H | β | fum 2:1 | 198-199 |
| 6A | H | 3-Cl | H, H | β | fum 2:1 | 210-211 |
| 7A | 4,7-(OCH3)2 | H | 0 | β | HCl 1:1 | 138-141 |
| 8A | 4,7-(OCH3)2 | 3-Cl | 0 | β | HCl 1:1 | 222,5-225 |
| 9A | 4,7-(OCH3)2 | 3-OCH3 | 0 | β | HCl 1:1 | 213-214,5 |
| 10A | 4,7-(OCH3)2 | 4-Cl | 0 | β | HCl 1:1 | 226-228 |
| 11A | 4,7-(OCH3)2 | 3,4-Cl: | 0 | β | HCl 1:1 | 215-217 |
| 12A | 4,7-(OCH3)2 | 3,4-(OCH3)2 | 0 | β | HCl 1:1 | 134-136 |
| 13A | 4,7-(OCH3)2 | 3-OCH2CH3 | 0 | β | HCl 1:1 | 161-163 |
| 14A | 4,7-(OCH3)2 | H | H,H | β | fum 2:1 | 187-189 |
W kolumnie „izom” jest pokazana izomeryczna postać geometryczna pierścienia aza-dwucyklccktanowego
W kolumnie „Sól” „HCl” oznacza chlorowodorek, a „fum” oznacza (E)-buteno-2-dwu-karboksylan albo fumaran; podane są stosunki molowe kwas:zasada.
Tabela B
| Nr | X | w | n | Z | V | Y | R | Izom | Sól | tt(°C) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| 1B | 0 | 0 | 1 | H, H | H | H | H | β | fum 2:1 | 105-107 |
| 2B | 0 | 0 | 1 | H, H | H | 3-OCH3 | H | β | fum 2:1 | 77-85 |
| 3B | 0 | 0 | 1 | H, H | H | 3-OCH3CH3 | H | β | fum 1:1 | 126-129 |
| 4B | 0 | 0 | 1 | H, H | H | 3-F | H | β | fum 1:1 | 132-134 |
| 5B | 0 | 0 | 1 | H, H | H | 3-Cl | H | β | fum 2:1 | 111-116 |
| 6B | 0 | 0 | 1 | H, H | H | 3-CH3 | H | β | fum 2:1 | 142-146 |
| 7B | 0 | o | 1 | H, H | H | 4-Cl | H | β | fum 2:1 | 206-207 |
| 8B | 0 | 0 | 1 | H, H | H | H | (CH2)CH3 | β | fum 2:1 | 190-191 |
| 9B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | H | H | β | HCl 1:1 | 80-90 |
| 10B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 3-OCH3 | H | β | HCl 1:1 | 181-183 |
186 998 ciąg dalszy tabeli B
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| 11B | O | 0 | 1 | 0 | H | 3-OCH3CH3 | H | β | HCl 1:1 | 192-194 |
| 12B | O | 0 | 1 | 0 | H | 3-F | H | β | HCl 1:1 | 206-209 |
| 13B | O | 0 | 1 | 0 | H | 3-Ci | H | β | HCl 1:1 | 91-100 |
| 14B | O | 0 | 1 | 0 | H | 3-CH3 | H | β | HCl 1:1 | 213-214 |
| 15B | O | 0 | 1 | 0 | H | 4-OCH3 | H | β | HCl 1:1 | 93-110 |
| 16B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 4-Ci | H | β | - | 123-124 |
| 17B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 4-CH3 | H | β | HCl 1:1 | 217,5-219 |
| 18B | 0 | 0 | 1 | 0 | 7-Ci | H | H | β | HCl 1:1 | 217,5-219 |
| 19B | 0 | 0 | 1 | 0 | 5-F | H | H | β | HCl 1:1 | 104-109 |
| 20B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | H | (CH2)2CHa | β | HCl 1:1 | 8-115 |
| 21B | 0 | 0 | 1 | 0 | H | 4-CH3 | (CH2)2CHa | β | HCl 1:1 | 95-112 |
| 22B | 0 | CH2 | 1 | 0 | H | H | H | β | HCl 1:1 | 148,5-151,5 |
| 23B | ch2 | 0 | 1 | 0 | H | H | H | β | HCl 1:1 | 84-104 |
| 24B | CO | 0 | 1 | 0 | H | H | H | β | HCl 1:1 | 187-189 (d) |
| 25B | CO | 0 | 1 | 0 | 7-CH3 | H | H | β | HCl 1:1 | 181-183,5 |
| 26B | CO | 0 | 1 | 0 | 5-CH3 | H | H | β | HCl 1:1 | 189-191 |
| 27B | 0 | 0 | 1 | 0 | 5-OCH3 | H | H | β | HCl 1:1 | 122-123 |
| 28B | 0 | 0 | 1 | 0 | 8-OCH3 | H | H | β | HCl 1:1 | 218,5-220 |
| 29B | 0 | 0 | 1 | 0 | 8-OCH3 | H | H | (S)-P | HCl 1:1 | 210-211 [a]o2° = -53° |
| 30B | 0 | 0 | 1 | 0 | 8-OCH3 | H | H | (R)-p | HCl 1:1 | 211-213 [α]ο20 = +52° |
| 31B | 0 | 0 | 1 | 0 | 7-Cl | H | H | (S)-p | HCl 1:1 | 164,5-167 [α]ο20 = -56° |
| 32B | 0 | 0 | 1 | 0 | 7-Cl | H | H | (R)-p | HCl 1:1 | 181-183 [ α]ο20 = +57° |
| 33B | 0 | 0 | 1 | 0 | 8-OCH3 | 8-OCH3 | H | β | HCl 1:1 | 175-176 |
| 34B | 0 | 0 | 1 | 0 | 8-OCH3 | 8-OCH3 | H | β | HCl 1:1 | 102-103 |
| 35B | 0 | 0 | 1 | 0 | 7-Cl | 7-Cl | H | β | HCl 1:1 | 128-130 |
| 36B | 0 | 0 | 1 | 0 | 7-Cl | 7-Cl | H | β | HCl 1:1 | 190-193,5 |
| 37B | 0 | 0 | 1 | 0 | 6-F | 6-F | H | β | HCl 1:1 | 115 |
Numeracja atomów heterocykiu zawierającego W i X jest podana tytułem wskazówki, w zasadzie w celu usytuowania podstawnika V i nie musi być koniecznie zgodna z regułami nomenklatury, zwłaszcza gdy X oznacza grupę CH2 albo CO.
186 998
W kolumnie „Izom” przedstawiono izomeryczną postać geometryczną pierścienia azadwucyklooktanowego. Oznaczenia (R) i (S) dotyczą atomu w położeniu 2 pierścienia 2,3-dwuwodoro-1,4-dioksanowego.
W kolumnie „Sól” „-” oznacza związek w postaci zasady, „HCl” oznacza chlorowodorek, a „fum” oznacza (E)-buteno-2-dwukarboksylan albo fumaran; podane są również stosunki molowe kwas:zasada.
W kolumnie „F (°C)”, „d” oznacza temperaturę topnienia z rozkładem.
Skręcalności optyczne związków 29B do 32B są podane dla (c = 0,1, MeOH).
Związki według wynalazku poddano szeregowi prób farmakologicznych i okazały się one interesujące jako substancje czynne terapeutycznie.
Badanie powinowactwa względem dopaminergicznych receptorów typu D? w ciele prążkowanym szczura
Związki przenoszą wiązanie znaczonego specyficznego ligandu, spiperonu (oznaczonego dalej jako ,,[3H]-spiperon” i opisanego przez Brileya i Langera, Eur. J. Pharmacol. (1978) 50 283) do receptorów D2 obecnych w prążkowiu szczura.
Stosowanymi zwierzętami są szczury płci męskiej Sprague-Dawleya o ciężarze od 150 do 250 g. Po odcięciu głowy pobiera się mózg i wycina prążkowie. Tkankę rozdrabnia się za pomocą rozdrabniarki Polytron™ w 50 objętościach 50 mM buforu Tris-HCl zawierającego chlorek sodowy (120 mM), chlorek potasowy (5 mM), którego pH jest nastawione na 7,4 (albo 100 mg świeżej tkanki na 5 ml). Zhomogemzowane tkanki przemywa się dwa razy w temperaturze 4°C, poddając je za każdym razem wirowaniu w ciągu 10 minut z prędkością 40000 x g i ponownie zawieszając pastylkę w świeżym ochłodzonym buforze. Na koniec tę ostatnią pastylkę zawiesza się ponownie w takiej samej objętości buforu i dodaje kwas askorbinowy (stężenie końcowe 0,1%) i pargilinę (stężenie końcowe 10 pM). Następnie prowadzi się inkubację w temperaturze 37°C w ciągu 10 minut. Wiązanie [3H]-spiperonu (New England Nuclear, aktywność właściwa 20-40 mCi/mol) oznacza się prowadząc inkubację 100 pl zawiesiny błon z radioligandem (0,25 nM) w objętości końcowej 1 ml, w czasie 20 minut, w temperaturze 37°C, w obecności albo przy braku badanego związku. Wiązanie niespecyficzne oznacza się w obecności haloperidolu przy stężeniu 10 pM. Po inkubacji odzyskuje się błony przez filtrację na sączkach Whatmana GF/B™, które przemywa się dwiema objętościami po 5 ml lodowatego buforu. Sączki ekstrahuje się do cieczy scyntylacyjnej i mierzy ich promieniotwórczość drogą scyntylografii cieczowej ze sprawnością od 50 do 60%. W przypadku każdego badanego związku wyniki przedstawia się jako CI50, to jest stężenia, które hamuje 50% wiązania [3H]-spiperonu, obliczonego sposobem graficznym albo matematycznie. W przypadku związków według wynalazku CI50 wynosi od 0,005 do 2 pM.
Badanie powinowactwa względem receptorów dopaminergicznych D3 w bydlęcym rdzeniu ogonowym
Związki stanowiły przedmiot badań in vitro pod względem ich powinowactwa względem dopaminergicznych receptorów D3 otrzymanych z preparatu błonowego z bydlęcego rdzenia ogonowego, w zasadzie w sposób opisany przez Schoemakera H. w Eur. J. Pharmacol. (1993) 242 R1-R2. W dzień doświadczenia bydlęce rdzenie ogonowe (Collect Organe, Paryż, Francja), utrzymywane w temperaturze -80°C, odmraża się i homogenizuje w temperaturze 4°C w 10 objętościach buforu (10 mM Tris, 1mM EDTA, pH 7,5, w temperaturze 25°C) za pomocą rozdrabniarki Polytron (położenie 5, 30 sekund). Produkt homogenizacji poddaje się wirowaniu z prędkością 2500 x g w czasie 1 minuty (wirówka Sorvall™ wyposażona w wirnik SS34). Klarowną ciecz oddziela się i poddaje wirowaniu z prędkością 35000 x g w ciągu 15 minut, pastylkę przemywa się zawieszając ją ponownie w 10 objętościach buforu, homogenizację i wirowanie, pastylkę końcową zawiesza się ponownie w 10 objętościach buforu i poddaje wstępnej inkubacji w temperaturze 37°C w ciągu 10 minut.
Produkt homogenizacji poddaje się wirowaniu z prędkością 35000 x g w ciągu 15 minut, pastylkę zawiesza ponownie w buforze inkubacyjnym (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 50 pM 8-hydroksychinolina, 0,005% kwas askorbinowy, pH 7,5, temperatura 25°C), stosownie do 100 mh tkanki wyjściowej na ml. Zawiesinę błon (150 pl) poddaję się inkubacji w temperaturze 23°C w ciągu 60 minut w probówkach, w obecności 0,8 nM [3h]7-OH-DPAT (aktywność właściwa
186 998
120-160 Ci/mol, Amersham™) w objętości końcowej 1 ml buforu inkubacyjnego zawierającego 0,2 μΜ chlorowodorku zolpidemu i 1 mg albuminy surowicy bydlęcej, w obecności albo przy braku badanego związku. Inkubację zatrzymuje się przez filtrację na urządzeniu Brandel Harvester M-48™, z zastosowaniem sączków Whatman GF/C™ potraktowanych uprzednio albuminą surowicy bydlęcej (0,1% w ciągu 30 minut). Po wstępnym rozcieńczeniu za pomocą 4 ml buforu (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7,4, w temperaturze 25°C) każdego ośrodka reakcyjnego probówki płucze się dwa razy za pomocą 4 ml tego bufom.
Sączki odcina się, a następnie suszy w suszarce w temperaturze 120°C w ciągu 10 minut, a promieniotwórczość pozostałą na sączkach oznacza się spektrometrycznie za pomocą cieczy scyntylacyjnej. Wiązanie niespecyficzne oznacza się w obecności 1 μM dopaminy.
W przypadku każdego stężenia badanego związku oblicza się udział procentowy inhibicji wiązania specyficznego [3H] 7-OH-DPAT, a następnie oznacza CI50, to jest stężenie, które powoduje inhibicję 50% wiązania.
Wartości CI50 związków według wynalazku są rzędu 0,005 do 2 μM.
Badanie powinowactwa względem receptorów serotoninergicznych typu 5-HTi a
Związki przenoszą wiązanie znaczonego niespecyficznego ligandu,' [jH]-8-hydroksy-dwu-propyloamino-2-tetraliny (oznaczonej dalej jako ,,[3H]-8-OH-DPAT” i opisanej przez Gozlana et al., Nature (1983) 305 140), z receptorami 5-HTa obecnymi w hipokampie szczura. Stosowanymi zwierzętami są szczury płci męskiej Sprague-Dawleya o ciężarze od 160 do 200 g. Po odcięciu głowy pobiera się z niej mózg i dokonuje sekcji hipokampu. Tkankę rozdrabnia się w urządzeniu Ultra-Turrax™ w ciągu 10 sekund przy połowie maksymalnej prędkości w 10 objętościach buforu 50 mM Tris o pH nastawionym na 7,4 za pomocą kwasu chlorowodorowego (albo 100 mg świeżej tkanki na ml). Zhomogenizowane tkanki przemywa się dwa razy w temperaturze 4°C, poddając je za każdym razem wirowaniu w ciągu 10 minut z prędkością 48000 x g i zawieszając pastylkę ponownie w świeżym ochłodzonym buforze. Na koniec ostatnią pastylkę zawiesza się w buforze dla osiągnięcia stężenia 50 mg tkanki wyjściowej na ml 50 mM buforu i pozostawia do inkubacji w temperaturze 37°C w ciągu 10 minut. Wiązanie z [3H]-8-OH-PAT (1 nM) oznacza się drogą inkubacji 50 μΐ zwwieniny otón w objętoś ci końcwwej 250 μΐ buforu zawierającego 10 iM pargiliny i 3 iM paroksetyny. Po inkubacji w ciągu 15 minut w temperaturze 37°C odzyskuje się błony przez filtrację na sączkach Whatman GF/B™, które przemywa się trzy razy za pomocą podwielokrotnych ilości 5 ml lodowatego buforu. Sączki poddaje się ekstrakcji do cieczy scyntylacyjnej i mierzy promieniotwórczość za pomocą cieczy scyntylacyjnej. Specyficzne wiązanie [3h]8-OH-DPAt określa się jako ilość promieniotwórczości zatrzymanej na sączkach i które można zahamować przez poddanie współinkubacji z 5-hydroks;ytryptaminą o stężeniu 10 iM. Przy stężeniu 1 nM [3H]8-OH-DPAT wiązanie specyficzne stanowi 90% całej promieniotwórczości odzyskanej na sączku. W przypadku każdego stężenia badanego związku określa się udział procentowy inhibicji wiązania z [3h]8-H-DPAT, a następnie stężenie CI50, to jest stężenie, które hamuje 50% wiązania. W przypadku związków według wynalazku stężenia CI50 wynoszą od 0,5 do 500 nM.
Badanie powinowactwa receptorów serotoninergetycznych typu 5-HT
Związki według wynalazku stanowiły ponadto przedmiot próby in vitro przeniesienia wiązania spiperonu do receptorów serotoninergetycznych (5-HT2) kory mózgowej szczura. W celu przeprowadzenia tej próby wyjmuje się mózgi szczurów, wycina z nich korę mózgową i homogenizuje ją w temperaturze 0°C w 10 objętościach mieszaniny zawierającej na litr 50 mmoli bufom Tris/HCl o pH 7,4, 120 mmoli chlorku sodowego i 5 mililitrów chlorku potasowego. Jednorodną mieszaninę poddaje się wirowaniu z prędkością 40000 x g w ciągu 10 minut, a następnie dwukrotnie odzyskuje pastylkę, przemywa ją zawieszając w tej samej mieszaninie buforowej, homogenizuje ponownie i poddaje wirowaniu. W celu zakończenia rozcieńcza się pastylkę końcową w tej samej mieszaninie buforowej w stosunku 100 mg wilgotnej tkanki na 1 ml buforu.
Następnie tkankę poddaje się uprzedniej inkubacji w ciągu 10 minut w temperaturze 37°C w obecności 10 mikrolitrów/1 pargiliny, a następnie inkubacji w ciągu 20 minut w temperaturze 37°C w obecności ^Hjspiperonu (aktywność właściwa: od 15 do 30 Ci na milimol) przy stężeniu 0,3 nanomoli/1 i badanego związku.
186 998
Następnie odzyskuje się błony przez filtrację na sączkach Whatmana GF/B™, które przemywa się dwa razy za pomocą 5 ml zimnego buforu. Promieniotwórczość zatrzymaną przez filtr mierzy się za pomocą cieczy scyntylacyjnej.
W celu oceny aktywności związków ustala się krzywą procentowego udziału inhibicji wiązania specyficznego [3H]-spiperonu w zależności od stężenia leku przenoszącego wiązanie. Graficznie określa się stężenie CI50, to jest stężenie, które hamuje 50% wiązania specyficznego. Wiązanie specyficzne określa się jako wiązanie przeniesione przez 100 mikromoii/1 5-HT. Stężenia CI50 związków według wynalazku wynoszą od 0,2 do 5 pM.
Wyniki prób wskazują, że związki według wynalazku wykazują silne powinowactwo względem receptorów dopaminergicznych typu D2 i D3 i względem receptorów serotoninergicznych typu 5-HT1A i 5-HT2. Te wyniki sugerują, że związki można stosować do leczenia zaburzeń i patologii związanych z zaburzeniami czynności z przenoszeniem dopaminergicznym i serotoninergicznym, a zwłaszcza receptorów dopaminergicznych D2 i D3 i serotoninergicznych
5-HTa i 5-HT2. Związki można stosować także do leczenia psychoz, a zwłaszcza schizofrenii (postać ubytkowa i postać wytwórcza), oraz ostrych albo chronicznych objawów pozapiramidowych, indukowanych przez neuroleptyki, do leczenia różnych postaci niepokoju, ataków paniki, fobii, natrętnych obsesyjnych zaburzeń, do leczenia różnych postaci depresji, włącznie z depresją psychotyczną, do leczenia zaburzeń na skutek nadużywania albo odstawienia od alkoholu, zaburzeń zachowania seksualnego, zaburzeń związanych z pobieraniem pokarmu i przy leczeniu migreny.
W związku z tym mogą one występować we wszystkich postaciach nadających się do ich podawania doustnie albo pozajelitowo, być związane z wszelkimi dogodnymi zarobkami i dawkowane w celu umożliwienia dziennej dawki od 1 do 1000 mg.
186 998
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 8-azabicyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminy, związek w postaci czystego izomeru geometrycznego albo mieszaniny takich izomerów, który odpowiada wzorowi ogólnemu (I):© w którymU oznaczaA) albo grupę 2,3-dwuwodoro-1H-indenylową-2 o wzorze ogólnym (A)B) albo grupę heterocykliczną o wzorze ogólnym (B) w którychV oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę (C1-C3)-alkilową albo jedną, albo dwie grupy (C)-C3)-alkoksylowe,W i X oznaczają każde odpowiednio albo dwa atomy tlenu, albo atom tlenu i grupę CH2 albo grupę CH2 i atom tlenu albo atom tlenu i grupę CO, n oznacza liczbę 0 albo 1,R oznacza grupę propylową, gdy U oznacza grupę 2,3-dwuwodoro-1H-indenylową-2 o wzorze ogólnym (A), albo atom wodoru albo grupę (C1-C3)-alkilową, gdy U oznacza grupę heterocykliczną o wzorze ogólnym (B),Y oznacza jeden albo kilka atomów albo grup wybranych z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, (C1 -Ca)-alkil i (CrC3)-alkoksyl,Z oznacza dwa atomy wodoru albo atom tlenu.186 998
- 2. Związek według zastrz. 1, który odpowiada wzorowi ogólnemu (IA):w którym V, Y i Z mają znaczenia podane w zastrz. 1.
- 3. Związek według zastrz. 1, który odpowiada wzorowi ogólnemu (IB):w którym V, W, X, Y i Z mają znaczenia podane w zastrz. 1.
- 4. Środek leczniczy, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 do 3.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 do 3 połączony z zaróbką.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9712583A FR2769629B1 (fr) | 1997-10-09 | 1997-10-09 | Derives de 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR9712580A FR2769628B1 (fr) | 1997-10-09 | 1997-10-09 | Derives de n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-n-propyl-8- azabicyclo[3.2.1.]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1998/002137 WO1999019325A1 (fr) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Derives de 8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-methanamine en tant que ligands des recepteurs de dopamine d2 et d3 et de serotonine 5ht1a et 5ht2 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339764A1 PL339764A1 (en) | 2001-01-02 |
| PL186998B1 true PL186998B1 (pl) | 2004-04-30 |
Family
ID=26233854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98339764A PL186998B1 (pl) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Pochodne 8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminyjako ligandy receptorów dopaminy D2 i D3 i serotoniny 5HT1A i 5HT2 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6221879B1 (pl) |
| EP (1) | EP1021442B1 (pl) |
| JP (1) | JP4505135B2 (pl) |
| KR (1) | KR20010015717A (pl) |
| CN (1) | CN1140526C (pl) |
| AR (1) | AR017300A1 (pl) |
| AT (1) | ATE212631T1 (pl) |
| AU (1) | AU746935B2 (pl) |
| BG (1) | BG64859B1 (pl) |
| BR (1) | BR9812752A (pl) |
| CA (1) | CA2305468C (pl) |
| CO (1) | CO5011097A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290679B6 (pl) |
| DE (1) | DE69803689T2 (pl) |
| DK (1) | DK1021442T3 (pl) |
| EE (1) | EE04347B1 (pl) |
| ES (1) | ES2171306T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0102086A3 (pl) |
| IL (2) | IL135520A0 (pl) |
| NO (1) | NO325170B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ503829A (pl) |
| PL (1) | PL186998B1 (pl) |
| PT (1) | PT1021442E (pl) |
| RU (1) | RU2203281C2 (pl) |
| SI (1) | SI1021442T1 (pl) |
| SK (1) | SK283080B6 (pl) |
| TR (1) | TR200000942T2 (pl) |
| TW (1) | TW444014B (pl) |
| UA (1) | UA58476C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999019325A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6689806B1 (en) | 1999-03-24 | 2004-02-10 | Sugen, Inc. | Indolinone compounds as kinase inhibitors |
| US6878733B1 (en) | 1999-11-24 | 2005-04-12 | Sugen, Inc. | Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases |
| SI1255752T1 (sl) | 2000-02-15 | 2007-12-31 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | S pirolom substituirani zaviralci 2-indolinon protein kinaza |
| AR042586A1 (es) | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| ATE520659T1 (de) * | 2004-10-14 | 2011-09-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Zur behandlung von auf die modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechenden erkrankungen geeignete azabicycloheptylverbindungen |
| EP1856126A2 (en) | 2005-02-17 | 2007-11-21 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
| MY145633A (en) * | 2006-03-01 | 2012-03-15 | Theravance Inc | 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
| AU2011225095C1 (en) | 2010-03-11 | 2017-01-19 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | N-Acyl cyclic amine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN107406370A (zh) | 2014-12-09 | 2017-11-28 | 以西结·戈兰 | 酒精饮料替代品 |
| DK3230255T3 (da) | 2014-12-09 | 2020-06-22 | Ezekiel Golan | Regulatorer af uhæmmet adfærd |
| KR102128782B1 (ko) | 2018-09-20 | 2020-07-01 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 트로페인(Tropane) 알칼로이드 화합물 및 순차적 산화반응을 이용한 이의 제조방법 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5592384A (en) * | 1978-12-30 | 1980-07-12 | Beecham Group Ltd | Compound having pharmacological activity |
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4350691A (en) * | 1979-12-20 | 1982-09-21 | Beecham Group Limited | Certain azabicyclocarboxamides and compositions containing same |
| US4910302A (en) * | 1988-12-19 | 1990-03-20 | American Home Products Corporation | Psychotropic polycyclic imides |
| FR2659323B1 (fr) | 1990-03-07 | 1992-06-12 | Synthelabo | Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FI111367B (fi) * | 1991-02-04 | 2003-07-15 | Aventis Pharma Inc | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet |
| FR2681320B1 (fr) | 1991-09-12 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2681325B1 (fr) | 1991-09-16 | 1993-12-17 | Fabre Medicament Pierre | Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| FR2702211B1 (fr) | 1993-03-04 | 1995-06-02 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
-
1998
- 1998-07-10 UA UA2000041930A patent/UA58476C2/uk unknown
- 1998-10-06 AR ARP980104978A patent/AR017300A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-07 DK DK98947615T patent/DK1021442T3/da active
- 1998-10-07 ES ES98947615T patent/ES2171306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 NZ NZ503829A patent/NZ503829A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 CZ CZ20001278A patent/CZ290679B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 AT AT98947615T patent/ATE212631T1/de active
- 1998-10-07 JP JP2000515897A patent/JP4505135B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 AU AU94468/98A patent/AU746935B2/en not_active Ceased
- 1998-10-07 SK SK504-2000A patent/SK283080B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 RU RU2000109298/04A patent/RU2203281C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 EP EP98947615A patent/EP1021442B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 DE DE69803689T patent/DE69803689T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 CA CA002305468A patent/CA2305468C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 PT PT98947615T patent/PT1021442E/pt unknown
- 1998-10-07 KR KR1020007003811A patent/KR20010015717A/ko not_active Ceased
- 1998-10-07 TR TR2000/00942T patent/TR200000942T2/xx unknown
- 1998-10-07 IL IL13552098A patent/IL135520A0/xx active IP Right Grant
- 1998-10-07 US US09/529,077 patent/US6221879B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 CN CNB988119404A patent/CN1140526C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 SI SI9830132T patent/SI1021442T1/xx unknown
- 1998-10-07 BR BR9812752-7A patent/BR9812752A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 PL PL98339764A patent/PL186998B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 WO PCT/FR1998/002137 patent/WO1999019325A1/fr not_active Ceased
- 1998-10-07 HU HU0102086A patent/HUP0102086A3/hu unknown
- 1998-10-07 EE EEP200000207A patent/EE04347B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-08 CO CO98058540A patent/CO5011097A1/es unknown
- 1998-10-08 TW TW087116738A patent/TW444014B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-06 IL IL135520A patent/IL135520A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 NO NO20001810A patent/NO325170B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 BG BG104309A patent/BG64859B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI242004B (en) | 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| HU211490A9 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| PT717739E (pt) | Derivados de 1,4-benzodioxano com afinidade para os receptores d2 com utilidade no tratamento de psicoses | |
| PT610134E (pt) | Derivados do indol do indazol e do benzisoxazol como agosnistas 5-ht1-like | |
| PL186998B1 (pl) | Pochodne 8-azadwucyklo[3.2.1]oktano-3-metyloaminyjako ligandy receptorów dopaminy D2 i D3 i serotoniny 5HT1A i 5HT2 | |
| AU614135B2 (en) | 6-phenyl-3(piperazinylalkyl)-2,4(1h,3h)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JPH06507620A (ja) | イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| DE60002292T2 (de) | (3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-3-(1h-indol-3-yl)-alkylamine | |
| Sarges et al. | Neuroleptic activity of chiral trans-hexahydro-. gamma.-carbolines | |
| CA2334254A1 (en) | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents | |
| KR100307845B1 (ko) | 신규한n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드신규한도파민수용체서브타입특이적리간드 | |
| JPH09508637A (ja) | ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール | |
| Yang et al. | Benzamides derived from 1, 2-diaminocyclopropane as novel ligands for human D2 and D3 dopamine receptors | |
| MXPA00003414A (en) | 8-azabicyclo [3.2.1]octane-3-methanamine derivatives as ligands of d2 and d3 dopamine and 5ht1a and 5ht2 serotonin receptors | |
| CZ326898A3 (cs) | Deriváty 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-a-zabicyklo[3,2,1]oktanu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který tyto deriváty obsahuje | |
| JPH05320157A (ja) | １−置換アルキルキノキサリン誘導体およびその用途 | |
| Giri | Synthetic and Biological Studies on Benzazepine Derivatives as Dopamine Receptor Ligands | |
| HK1029108B (en) | 8-azabicyclo 3.2.1) octane-3-methanamine derivatives as ligands of d2 and d3 dopamine and 5ht1a and 5ht2 serotonin receptors | |
| FR2769629A1 (fr) | Derives de 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH05331065A (ja) | セロトニン神経系関連疾患治療剤 | |
| JPH05239037A (ja) | セロトニン神経系関連疾患治療剤 | |
| CA2327513A1 (en) | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121007 |