CZ291025B6 - Farmaceutická kompozice - Google Patents
Farmaceutická kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291025B6 CZ291025B6 CZ19961420A CZ142096A CZ291025B6 CZ 291025 B6 CZ291025 B6 CZ 291025B6 CZ 19961420 A CZ19961420 A CZ 19961420A CZ 142096 A CZ142096 A CZ 142096A CZ 291025 B6 CZ291025 B6 CZ 291025B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- acid
- cetrorelix
- pharmaceutical composition
- particles
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 17
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims abstract description 9
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 claims abstract description 4
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N (2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC(N)C(C)C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=NC=C1 WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 108010046892 A 75998 Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims abstract description 3
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical group C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims description 3
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 28
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 24
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 8
- UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-N-[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 description 7
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 3
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethyl-anthracen Natural products C1=C(C)C=CC2=CC3=CC(C)=CC=C3C=C21 AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 2
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- IFFLKGMDBKQMAH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyridine Chemical class NC1=CC=NC(N)=C1 IFFLKGMDBKQMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQZYOJIXDMZSX-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid;3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21.C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 BPQZYOJIXDMZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940127233 azaline B Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002790 bombesin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960004309 nafarelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- -1 polyol ester Chemical class 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
- A61K38/105—Bombesin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutick kompozice, kter obsahuje patn rozpustnou s l LHRH analogu zvolen ho ze souboru sest vaj c ho z l tek cetrorelix, antarelix, ganirelix, antide a A-75998, nebo patn rozpustnou s l bombesinu, p°i em s l m velikost stic p°ev n v rozmez od 5 do 200 .mi.m a kompozice nen ve form stic nebo mikrotobolek homopolymeru nebo kopolymeru s kyselinou ml nou a kyselinou glykolovou.\
Description
Vynález se týká farmaceutické kompozice, která obsahuje špatně rozpustnou sůl LHRH analogu nebo analogu bombesinu. Tyto kompozice, které jsou s výhodou ve formě injekčních suspenzí, vykazují prodloužené uvolňování peptidu.
Dosavadní stav techniky
Peptidú se často může při léčení používat bezpečně a s vysokou biodostupností pouze v podobě parenterálních injekcí, poněvadž při orálním podání dochází kjejich destrukci enzymatickou 15 degradací, při nasálním podávání se často absorbuje pouze několik procent podané dávky a při dermální aplikaci nedochází vůbec k žádné absorpci.
Jelikož peptidy mají pouze velmi krátký poločas životnosti v organismu, musí se peptidová léčiva, například analogy LHRH, jako jsou tzv. superagonisty a antagonisty LHRH, parenterálně 20 podávat každý den, aby se dosáhlo požadovaného účinku, který se v případě posledně uvedených dvou skupin látek skládá z potlačení LH a FSH.
Požadovaným výsledkem u mužů je snížení produkce testosteronu a u žen snížení produkce estradiolu pod určitou, předem stanovenou, hodnotu. Pro toto ošetření se používá názvu 25 chemická kastrace.
Analog) LHRH mohou být jak superagonisty [jako je goserelin (INN) nebo triptorelin (INN)], tak antagonisty [jako je cetrorelix (INN), antide (INN) nebo ganirelix (INN)]. Goserelin a jeho syntéza jsou popsány v Drugs of the Future, 5(4), 1980, str. 191. Buserelin a jeho syntéza jsou 30 popsány v Drugs of the Future, 4(3), 1979, str. 173 a Drugs of Today, 21 (305), 1985.
Decapeptyl a jeho syntéza jsou popsány v Drugs of the Future 3(9), 1978, str. 645. Leuprolide a jeho syntéza jsou popsány v Drugs of the Future 7(12), 1982, str. 883.
Azaline B je popsán na str. 13 až 26 publikace GHRH-Analogues-The Statě of the Art (1993) 35 Parthenon Publishing Groups Ed. B. Lunenfeld. V. Insler.
Byla učiněna řada pokusů zpracovat LHRH analogy na dlouhodobě působící prostředky s prodlouženým uvolňováním účinného činidla. Tak například v GB 2 052 258 je popsán prostředek obsahující LHRH analogy v injekční formě s prodlouženým uvolňováním účinné 40 látky ze zinečnaté soli peptidu, sezamového oleje a stearátu hlinitého.
Rozdíl mezi superagonisty a antagonisty spočívá v tom, že v případě superagonistů vede mechanismus zpětné vazby k účinku, který je spojen v prvních týdnech léčení s nežádoucím vysokým uvolňováním hormonu (vzplanutí), kterému je zapotřebí čelit přídavnými léčivy. 45 Naproti tomu v případě antagonistů, jako je například cetrorelix (INN), dochází k farmakologickému účinku ihned a bez toho, že by došlo ke vzplanutí. Dlouhodobé snižování hladiny sexuálního hormonu v krvi představuje standardní terapii při paliativním léčení karcinomu prostaty a karcinomu mléčné žlázy, za účelem snížení růstu nádoru v případě nádorů závislých na sexuálním hormonu, a také kurativním léčení endometriosy. Z chemického hlediska 50 jsou LHRH-superagonisty a agonisty nona- nebo dekapeptidy.
LHRH antagonistou, který je účinný při výše uvedené indikaci je cetrorelix, což je dekapeptid s aminokyselinovou sekvencí
-1 CZ 291025 B6
Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NHi.
Jeho syntéza a farmakologické vlastnosti jsou popsány v EP 299 402. Cetrorelix acetát byl identifikován jako fyziologicky vhodná sůl. Při předklinických a klinických studiích se zjistilo, 5 že vodný roztok cetrorelix - acetátu je nutno podávat denně, aby se zajistilo snížení hladiny hormonu testosteronu nebo estradiolu ve vhodném rozsahu až do další injekce. Po dosažení práhové dávky nelze dobu trvání účinku prodloužit. Krokem vpřed by u chronicky nemocných a nehospitalizovaných pacientů bylo i dosažení jednotýdenního místo denního intervalu aplikace.
ίο V dosavadním stavu techniky je popsána denní aplikace LHRH analogů v podobě roztoku vodorozpustných solí ve formě injekčního roztoku nebo nasální aplikace buserelin - acetátu několikrát denně ve formě nosních kapek (Superfact nasal) nebo nafarelin - acetátu v podobě nosních kapek. Posledně uvedená látka je na trhu pouze v USA. Jak již bylo uvedeno výše, inherentní vlastností takových lékových forem je, že je nutno je často podávat. Injekce může podávat pouze lékař a nosní kapky je nutno používat několikrát denně. Obě tyto lékové formy se špatně hodí pro léčení chronických chorob.
V DE-OS 4 223 282 A] je popsán prostředek s prodlouženým uvolňováním obsahující mikrozapouzdřený cetrorelix - embonát. Implantáty jsou lékové formy umožňující prodloužení intervalu aplikace. Tak například se pro účinné snižování hladiny testosteronu může použít válečku z biologicky degradovatelného kopolymerů kyseliny mléčné a kyseliny glykoové s obsahem goserelin - acetátu, který je implantován pod kůži (Zoladex depot). Hladinu sexuálního hormonu v krvi lze dlouhodobě snižovat také injekcí (podávanou jednou měsíčně) suspenze biologicky degradovatelných polymemích částic s obsahem účinné látky leuprorelin 25 acetátu (Enantone Monatsdepot(R)).
Obě tyto formy s prodlouženým uvolňováním jsou popsány v dále uvedených patentech nebo patentových přihláškách. Dále jsou též vysvětleny zřejmé nevýhody těchto prostředků doprovázející výhodu prodlouženého intervalu mezi aplikacemi.
V EP 0 058 481 je popsán prostředek nesoucí obchodní označení Zoladex(R) a jeho příprava. Nevýhodou této lékové formy je nákladný způsob výroby válečků, při němž je zapotřebí používat vytlačovacích strojů a balicích strojů, které vkládají válečky do speciálně navržených injekčních stříkaček s extrémně tlustou kanylou. Při implantaci způsobují tyto válečky (jejich průměr je
1 mm a délka několik mm) ostrou bolest a hematomy. Bylo by tedy žádoucí vyvinout lékovou formu, jejíž podávání by bylo méně bolestivé.
V EP 0 052 510 jsou popsány mikročástice obsahující například nafarelin - acetát a způsob jeho výroby. Účinná látka se za přítomnosti chlorovaných uhlovodíků zavádí do kopolymerů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové. Použití chlorovaných uhlovodíků se v tomto prostředku nelze vyhnout, poněvadž se tyto biodegradovatelné polymery pro in vivo aplikace rozpouštějí pouze v nich. Nevýhodou je v tomto případě vysoký zbytkový obsah rozpouštědla ve vyrobené lékové formě (přibližně 1000 dílů hmotnostních na 1 000 000 dílů hmotnostních (ppm) prostředku). Podle nedávných zjištění jsou chlorované uhlovodíky karcinogenní a zbytkový obsah těchto 45 rozpouštědel v surovinách pro léčiva a v léčivech je nyní podle navrženého Evropského lékopisu omezen na hodnotu pod 50 ppm (Pharm Europe sv. 4 č. 1. březen 1992). Nevýhodou tohoto způsobu také je, že výtěžek účinné látky, která se skutečně zavede do mikrokapslí, je nízký v důsledku ztrát peptidů ve vodné fázi. Tyto ztráty jsou značné.
Snížení zbytkového obsahu rozpouštědla pod výše uvedenou práhovou hodnotu, kterého by bylo žádoucí u léčiva dosáhnout v zájmu zvýšení jeho bezpečnosti, by bylo možné pouze pomocí pracných metod následného zpracování, pokud by vůbec nebylo nemožné. Tak například Syntex podal přihlášku na způsob snížení obsahu reziduálního rozpouštědla pomocí podkritického oxidu uhličitého.
-2 CZ 291025 B6
Podle DE 4 023 134 Al se používá podobného způsobu zavádění peptidů, jaký byl popsán výše, do biologicky degradovatelných polymerů typu kopolymerů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové. Podle této přihlášky se pro zavádění do polyesteru používá soli peptidů nerozpustné ve vodě místo soli peptidů s kyselinou octovou, aby se snížily velké ztráty účinné látky při tomto způsobu. Jako soli peptidů nerozpustné ve vodě jsou zde uvedeny pamoáty, tannáty, stearáty a palmitáty. Jak již bylo uvedeno výše, nevýhodou tohoto postupu je použití karcinogenních chlorovaných uhlovodíků, které vede k nepřijatelně vysokému zbytkovému obsahu chlormethanu nebo chloroformu.
V EP 145 240 jsou popsány jiné způsoby zavádění vodorozpustných solí peptidů. Popsaný způsob je komplikovaný a spočívá v zavádění účinné látky se značnými ztrátami ve výtěžku z vodného roztoku účinné látky do biologicky degradovatelných kopolymerů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové prostřednictvím několika emulzí. Nevýhodou je opět použití chlorovaných uhlovodíků.
Podle EP 505 966 se buserelin - acetát ukládá do kopolymerů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové v průběhu rozprašovacího sušení roztoku účinné látky a polymeru, přičemž tento roztok obsahuje chlorovaná rozpouštědla. Také tento způsob má nevýhodu v použití karcinogenních chlorovaných uhlovodíků, jako rozpouštědel.
Pokud se používá chlorovaných uhlovodíků, není nevýhodou jen vysoký reziduální obsah rozpouštědla v lékové formě, nýbrž i samotné používání chlorovaných rozpouštědel, které představuje z ekologického hlediska rizikový faktor vytvářející problémy s odstraňováním chlorovaných rozpouštědel z místa výroby a s ohrožením zaměstnanců.
Podle WO 92/14 449 se snadno rozpustné peptidy, jako jsou růstové hormony, mohou zabudovat například do kyseliny laurové mícháním účinné látky s kyselinou laurovou, roztavením vzniklé směsi a po ochlazení jejím rozmělněním na částice o velikosti 100 pm. Stejným způsobem se podle US 5 137 669 vyrábějí lékové formy s prodlouženým uvolňováním obsahující agonisty LHRH. Cílem je v tomto případě získat injikovatelné suspenze částic pro prodloužené uvolňování účinné látky. Společným faktorem obou těchto prostředků je, že vyžadují nosičové materiály pro prodloužení doby uvolňování účinné látky a že lze tyto injekční prostředky vyrobit jen s vysokou pracností. Až dosud nebylo možno prokázat toleranci těchto tukových depozitů, jejich spolehlivost a reprodukovatelné uvolňování účinné látky. V místě aplikace zapouzdřeného prostředku může docházet k vedlejším účinkům, které nelze tolerovat při chronické léčbě trvající několik let.
Pro dosažení požadovaného dlouhodobého profilu uvolňování účinné látky v případě bromkriptin - mesylátu, což je účinná látka, kterou lze jen velmi obtížně zpracovat na formu s prodlouženým uvolňováním, je v DE 3 430 852 popsána syntéza nového polyesteru, kterým je ester polyolu, například glukosy, s kyselinou mléčnou a kyselinou glykolovou. V tomto případě bylo nutno provést složitý a nákladný vývoj a toxikologické zkoušky pro výrobu formy s prodlouženým uvolňováním s dostatečnou délkou účinku, poněvadž bylo jasné, že stejného cíle nelze dosáhnout se žádnou jednodušší a levnější lékovou formou.
Kyseliny embonové (4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-naftalenkarboxylové kyseliny)) se často používá ve farmaceutických prostředcích pro tvorbu špatně rozpustných solí léčivových látek. Takové špatně rozpustné soli setrvávají delší dobu v těle a poskytují léčivo s prodlouženou dobou uvolňování (Rompps-Chemie Lexikon. Stuttgardt 1976, str. 1007).
-3CZ 291025 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje špatně rozpustnou sůl LHRH analogu zvoleného ze souboru sestávajícího z látek cetrorelix, antarelix, ganirelix, antide a A-75998, přičemž sůl má velikost částic převážně v rozmezí od 5 do 200 pm a kompozice není ve formě částic nebo mikrotobolek homopolymerů nebo kopolymeru s kyselinou mléčnou a kyselinou glykolovou.
Průměr částic soli s výhodou leží převážně v rozmezí od 10 do 150 pm, přednostně v rozmezí od 20 do 125 pm.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje špatně rozpustnou sůl analogu bombesinu, přičemž sůl má velikost částic převážně v rozmezí od 5 do 200 pm a kompozice není ve formě částic nebo mikrotobolek homopolymerů nebo kopolymeru s kyselinou mléčnou a kyselinou glykolovou.
Solitvomým zbytkem kyseliny ve výše uvedených solích je s výhodou zbytek kyseliny embonové.
S překvapením se zjistilo, že u prostředku podle vynálezu je možno dosáhnout neočekávaného prodloužení účinnosti a zlepšení účinku bez používání biologicky degradovatelných polymerů nebo tuků. Přitom se zjistilo, že se nejen prodlouží doba působení (měřená jako doba, po kterou je hormon potlačen), nýbrž se dosáhne i vyššího než proporcionálního potlačení růstu nádoru.
Prostředky podle vynálezu mohou být užitečné pro LHRH agonisty, jako je například leuprolide, buserelin, goserelin a triptorelin. Také se jich může používat v případě antagonistů bombesinu, antagonistů somatostatinu a GHRH analogů.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn graf závislosti střední hmotnosti karcinomu mléčné žlázy vyvolaného DMBA na čase při léčení jednou dávkou (10 mg/kg s.c.).
Na obr. 2 je znázorněn časový průběh hladiny testosteronu u krysích samců po podání suspenze cetrorelix - embonátu (0,5 mg/kg s.c., D-20762, in šitu precipitát bez viskosních přísad) připravené způsobem podle příkladu 1.
Na obr. 3 je znázorněn časový průběh hladiny testosteronu u krysích samců po podání vodného roztoku cetrorelix - acetátu (0,5 mg/kg s.c., D-20761 roztok v mannitolu).
Na obr. 4 je uveden časový průběh hladiny testosteronu u krysy léčené cetrorelix - embonátem (0,5 mg/kg s.c., D-20762) podle vynálezu ve formě mikročástic RCSES 91-08 se změním 80 až 125 pm.
Experimenální ověření bylo provedeno podle následujícího protokolu.
Inhibiční účinek na karcinom mléčné žlázy vyvolaný DMBA (7,12-dimethylbenz[a]anthracenem] u krysy Sprague-Dawley Metoda
Samicím krysy Spraque Dawley (udržovaným na stravě Altromin R, voda ad libitum) o stáří 50 dnů se perorálně žaludeční sondou podá 20 mg 7,12-dimethylbenz[a]anthracenu v 1 ml
-4 CZ 291025 B6 olivového oleje. Výskyt nádoru se sleduje týdenní palpací. V rozmezí od 35. do 70. dne po indukci se u 90 % zvířat vyvinou nádory, a tato zvířata jsou vhodná pro experimenty.
Hmotnost nádoru se stanoví způsobem popsaným v Druckrey. H., Steinhoff. D., Nakayama. M., Preussmann. R., Anger. K. (1983) Experimentalle Beitráge zum Dosis-Problem in Krebs-Chemotherapie und zur Wirkungsweise von Endoxan [Experimentální příspěvky k problému dávkování při chemoterapii rakoviny a ke způsobu působení endoxanu] Dtsch. Med. Wschr. 88:651. Tato metoda byla vyvinuta na základě porovnání hmotnosti s nádory stanovenými palpací, které byly také přímo zváženy po excisi.
Korelační koeficient je 0,98. Když celková hmotnost nádorů dosáhne přibližně 1 g, rozdělí se zvířata náhodným způsobem do skupin, přičemž jak kontrolní, tak léčené skupiny zahrnují 7 zvířat. Léčení se zahájí ihned poté subkutánní injekcí zkoušené látky. Hormonální stav zvířat se stanovuje pomocí steru vaginálních buněk, obarveného methylenovou modří. Vyhodnocení se provádí metodou popsanou vJones. T. C., Mohr, U. Hunt, R. D. (1972): The genital systém, v Monographs on pathology of laboratory animals sponsored by the Intemational Life Science Instituce (Springer. N. Y., Londýn).
Výsledky tohoto experimentu jsou uvedeny na obr. 1. Křivka závislosti hmotnosti nádoru u neléčených kontrolních zvířat vykazuje neinhibovaný nárůst. Křivky 1 (*) a 2 (o) se vztahují k léčení centrorelix - acetátem ve dvou různých nosičích. Třetí křivka (zasahující mimo znázorněný osový kříž) ukazuje drastické snížení hmotnosti nádoru po léčení embonátem.
Poněvadž léčení v tomto případě zahrnovalo pouze jednu dávku, nádor pokračoval v růstu, poněvadž ošetření jedinou dávkou nepostačovalo pro usmrcení všech nádorových buněk.
Prostředek podle vynálezu představuje z rentgenografického hlediska amorfní sraženinu soli dekapeptidu cetrorelixu s embonovou kyselinou. Vodná suspenze této sraženiny, která popřípadě obsahovala isotonizační přísady, vykázala výrazně prodlouženou účinnost u zvířecího modelu ve srovnání s vodným roztokem tohoto peptidů. S překvapením se zjistilo, že doba trvání účinku byla přibližně stejná jako v případě podání injekční suspenze obsahující sraženinu soli peptidů s kyselinou embonovou v biologicky degradovatelném polymeru, jako například kopolymerů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové. Tento výsledek je skutečně neočekávaný, poněvadž, jak bylo uvedeno výše, dostatečné doby trvání účinku bylo až dosud možno dosáhnout pouze u velmi pracně připravených lékových forem s prodlouženým uvolňováním, které obvykle obsahovaly účinnou látku v biologicky degradovatelných polymerech.
Překvapivost výše uvedeného zjištění dokumentuje také publikace J. Pharm. Pharmacol. 47, 878 až 883 (1985), podle které pyrimethamin (derivát 2,4-diaminopyridinu) nevykazuje žádný rozdíl oproti jeho soli s kyselinou embonovou ve farmakokinetickém chování, průběhu hladiny v plasmě a AUC po subkutánním injekčním podání myším. Podobně ani imipramin hydrochlorid nevykazuje žádný rozdíl oproti imipramin embonátu po orálním podání (Indián Joumal of Physiology and Pharmacology 25 (4) 331 až 338 (1989). Je známo, že se ve formách s prodlouženým uvolňováním používá v případě nepeptidových léčivových látek, jako je prednisolon nebo triamcinolon, suspenzí krystalických látek. Tak například pro léčení diabetes se používá krystalické inzulínové zinkové suspenze. Inzulín se skládá z 51 aminokyselin. Všechny výše uvedené formy jsou krystalické, zatímco rentgenografická difrakční analýza ukazuje, že dávková forma podle vynálezu je amorfní. Velikost částic soli podle vynálezu leží v rozmezí do 5 do 200 pm. Cetrorelix - embonát o velikosti částic pod 5 pm má horší prodloužené uvolňování ve srovnání s prostředkem podle vynálezu. Podobně i cetrorelix - embonát o velikosti částic nad 200 pm vykazuje zhoršené prodloužené uvolňování ve srovnání s prostředkem podle vynálezu.
-5CZ 291025 B6
Z jiných výhod prostředku podle vynálezu je možno uvést vyšší rovnoměrnost várek, což se projevuje v tom, že kvalita léčiva vyrobeného za použití prostředku podle vynálezu vykazuje méně četné odchylky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vodný roztok kyseliny embonové s nadbytkem alkálie se v ekvimolámím poměru, vzhledem k peptidu (vztaženo na volnou bázi), smíchá s acetátovým roztokem cetrorelix - acetátu, embonová kyselina se vysráží ve formě žlutých krystalů. Po přídavku zředěného roztoku hydroxidu sodného do pH 7 až 7,5 se kyselina embonová rozpustí a vysráží se dekapeptidem jako vodná cetrorelix embonátová sůl o molámím poměru peptid: kyselina embonová 2:1. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší.
Příklad 2
Cetrorelix - acetát a kyselina embonová se rozpustí v ekvimolámím poměru v dimethylacetamidu a roztok se nakape do vody. Bílá sraženina cetrorelix - embonátu o molámím poměru peptid, embonová kyselina 2:1 se odfiltruje a vysuší.
Příklad 3
Cetrorelix a embonová kyselina se v molámím poměru 1:1, 6 rozpustí ve směsi dimethylacetamidu a popřípadě voda a vzniklý roztok se nakape do vody. Vzniklá žlutá sraženina se odfiltruje a vysuší. Tato sraženina se zpracuje na pastu s 70 % ethanolem, pasta se vysuší při 35 °C a prošije sítem s velikostmi otvorů 80 až 125 pm.
Příklad 4
Roztok alkalické soli kyseliny embonové se přidá k vodné ethanolickému roztoku acetátu peptidu při molámím poměru peptid: kyselina embonová 2:1. Bílá sraženina se odfiltruje a vysuší. Vysušená sraženina se navlhčí 50 % ethanolem, vysuší ve vakuové sušárně a prošije. Bílý produkt obsahuje sůl peptidu s kyselinou embonovou v molámím poměru 2:1.
Příklad 5
Roztok alkalické soli kyseliny embonové se přidá kvodně ethanolickému roztoku acetátu peptidu při molámím poměru peptid: kyselina embonová 1:1, 6. Žlutá sraženina se odfiltruje a vysuší. Vysušená sraženina se navlhčí 50% ethanolem, vysuší ve vakuové sušárně při 35 °C a prošije. Žlutý produkt obsahuje sůl peptidu s kyselinou embonovou v molámím poměru 2:1 a kromě toho obsahuje nadbytek kyseliny embonové.
-6CZ 291025 B6
Experimenty na zvířatech s dobou trvání účinku
Suspenze sraženiny se subkutánně aplikuje samcům krysy v dávce 0,5 mg cetrorelix/kg tělesné hmotnosti a měří se její účinek na hladinu testosteronu v plasmě. Účinek cetrorelixu spočívá ve snížení hladiny testosteronu. Jako referenční pokus slouží pokus s podáním injekční suspenze připravené způsobem popsaným vDE 4 023 134 Al, která obsahuje embonát peptidu v kopolymerů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové. Doba trvání účinku dávkovači formy s neprodlouženým uvolňováním se stanoví zkoušením vodného roztoku cetrorelix acetátu.
Časový průběh hladiny testosteronu při více než 300hodinovém zkoušení na samcích krysy, kterým byl podán vodný roztok cetrorelix - acetátu (D-207 61) je uveden na obr. 3. Účinek potlačení testosteronu se projeví 6 hodin po aplikaci. Potlačení pod 1 ng/ml bylo možno ještě stanovit u dvou zvířat po dobu 24 hodin a u tří dalších zvířat po dobu až do 48 hodin nebo 2 dnů.
Časový průběh hladiny testosteronu při více než 300hodinovém zkoušení na 4 zvířatech (č. 11 až 14) po podání stejné dávky cetrorelixu ve formě suspenze cetrorelix - embonátu (D-20 762) bez viskózních přísad (tato suspenze byla vyrobena způsobem popsaným v příkladu 1) je znázorněn na obr. 2. Potlačení testosteronu se také dosáhne 6 hodin po aplikaci ale hladina testosteronu se zvýší nad 1 ng/ml u jednoho zvířete po 192 hodinách (8 dnů) a u ostatních tří zvířat spolehlivě pokračuje až do 9. dne.
Časový průběh hladiny testosteronu u krysy léčené embonátem podle vy nálezu se změním 80 až 125 pm je uveden na obr. 4.
Z porovnání obr. 2 a 3 s obr. 4 je jasně zřejmá výhodnost prostředků podle vynálezu.
Claims (5)
1. Farmaceutická kompozice, vy znač u j í c í se t í m , že obsahuje špatně rozpustnou sůl LHRH analogu zvoleného ze souboru sestávajícího z látek cetrorelix, antarelix, ganirelix, antide a A-75998, přičemž sůl má velikost částic převážně v rozmezí od 5 do 200 pm a kompozice není ve formě částic nebo mikrotobolek homopolymeru nebo kopolymerů s kyselinou mléčnou a kyselinou glykolovou.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že průměr částic soli leží převážně v rozmezí od 10 do 150 pm.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že průměr částic soli leží převážně v rozmezí od 20 do 125 pm.
4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje špatně rozpustnou sůl analogu bombesinu, přičemž sůl má velikost částic převážně v rozmezí od 5 do 200 pm a kompozice není ve formě částic nebo mikrotobolek homopolymeru nebo kopolymerů s kyselinou mléčnou a kyselinou glykolovou.
5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že solí je sůl s embonovou kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342092A DE4342092B4 (de) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| US08/661,017 US5773032A (en) | 1993-12-09 | 1996-06-10 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ142096A3 CZ142096A3 (en) | 1996-12-11 |
| CZ291025B6 true CZ291025B6 (cs) | 2002-12-11 |
Family
ID=25931926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961420A CZ291025B6 (cs) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Farmaceutická kompozice |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0732934B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09509145A (cs) |
| CN (2) | CN1136916C (cs) |
| AT (1) | ATE310530T1 (cs) |
| AU (1) | AU677748B2 (cs) |
| BR (1) | BR9408272A (cs) |
| CZ (1) | CZ291025B6 (cs) |
| DE (1) | DE4342092B4 (cs) |
| DK (1) | DK0732934T3 (cs) |
| EE (1) | EE03224B1 (cs) |
| EG (1) | EG20787A (cs) |
| ES (1) | ES2251715T3 (cs) |
| FI (1) | FI116121B (cs) |
| HR (1) | HRP940978B1 (cs) |
| HU (1) | HU217081B (cs) |
| IL (1) | IL111928A (cs) |
| LV (1) | LV11596B (cs) |
| NO (1) | NO318984B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ277239A (cs) |
| PL (1) | PL186929B1 (cs) |
| RO (1) | RO119343B1 (cs) |
| RS (1) | RS49511B (cs) |
| RU (1) | RU2152222C1 (cs) |
| SK (2) | SK284981B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995015767A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA949798B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| UA44722C2 (uk) * | 1993-12-09 | 2002-03-15 | Аста Медіка Акціенгезельшафт | Лікарський засіб пролонгованої дії для зниження рівня тестостерону |
| AU5678398A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| DE10040700A1 (de) * | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Asta Medica Ag | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO2002047722A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal compositions of nonpeptidyl gonadotropin-releasing hormone agonist or antagonist, process for producing the same and use thereof |
| AR034641A1 (es) * | 2001-06-29 | 2004-03-03 | Takeda Pharmaceutical | Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| EP1674082A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| NO347209B1 (no) | 2006-12-18 | 2023-07-03 | Takeda Pharmaceutical | Sammensetning med forlenget frigjøring og fremgangsmåte for å produsere det samme |
| US9314509B2 (en) | 2009-11-16 | 2016-04-19 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical compositions of melanocortin receptor ligands |
| CN102504018A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-06-20 | 沈阳药科大学 | 可持续释放的蜂毒肽帕莫酸盐及其制剂 |
| WO2017167180A1 (zh) * | 2016-03-29 | 2017-10-05 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型 |
| CN108969478A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-12-11 | 江南大学 | 一种美金刚难溶盐缓释注射剂及其制备方法 |
| CN110003195B (zh) * | 2019-05-21 | 2020-05-26 | 湖北中医药大学 | 鲁拉西酮晶体及其制备方法和在注射给药系统中的应用 |
| EP4206191B1 (en) * | 2020-08-26 | 2025-12-17 | Shanghai Aurora Biotechnology Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of cariprazine and crystal form thereof, and preparation method therefor and use thereof |
| CN112569340A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-03-30 | 苏州素仕生物科技有限公司 | 一种无菌布舍瑞林注射液及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3852422A (en) * | 1971-06-26 | 1974-12-03 | Serono Ist Farm | Long-active gonadotropins |
| NZ181036A (en) * | 1975-06-12 | 1978-12-18 | A Schally | Luteinising hormone releasing hormone analogues and intermediates therefor |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| FR2647677B1 (fr) * | 1989-05-31 | 1991-09-27 | Roussel Uclaf | Nouvelles micro-proteines, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouvelles micro-proteines |
| CH679207A5 (cs) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
-
1993
- 1993-12-09 DE DE4342092A patent/DE4342092B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-25 HU HU9601584A patent/HU217081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 NZ NZ277239A patent/NZ277239A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 ES ES95903282T patent/ES2251715T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-25 WO PCT/EP1994/003904 patent/WO1995015767A1/en not_active Ceased
- 1994-11-25 RU RU96115021/14A patent/RU2152222C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 CN CNB941944050A patent/CN1136916C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-25 RO RO96-01143A patent/RO119343B1/ro unknown
- 1994-11-25 SK SK5090-2005A patent/SK284981B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 JP JP7515921A patent/JPH09509145A/ja not_active Ceased
- 1994-11-25 DK DK95903282T patent/DK0732934T3/da active
- 1994-11-25 CZ CZ19961420A patent/CZ291025B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 EP EP95903282A patent/EP0732934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-25 CN CNB021593949A patent/CN1248732C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-25 EE EE9600061A patent/EE03224B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 AT AT95903282T patent/ATE310530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 BR BR9408272A patent/BR9408272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-25 SK SK667-96A patent/SK284980B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 PL PL94314913A patent/PL186929B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 AU AU12199/95A patent/AU677748B2/en not_active Ceased
- 1994-12-07 EG EG77194A patent/EG20787A/xx active
- 1994-12-08 HR HR940978A patent/HRP940978B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 RS YU72194A patent/RS49511B/sr unknown
- 1994-12-08 IL IL11192894A patent/IL111928A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 ZA ZA949798A patent/ZA949798B/xx unknown
-
1996
- 1996-05-09 NO NO19961877A patent/NO318984B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 FI FI962354A patent/FI116121B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 LV LVP-96-226A patent/LV11596B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3576771B1 (en) | Compositions and methods for long term release of ganadotropin-releasing hormone (gnrh) antagonists | |
| CA2178592C (en) | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation | |
| CZ291025B6 (cs) | Farmaceutická kompozice | |
| US8921318B2 (en) | Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits | |
| MXPA06002485A (es) | Combinacion que comprende n-(3-metoxi -5-metilpirazin -2-il)-2 (4-[1, 3, 4-oxadiazol -2- il]fenil) piridin-3 -sulfonamida y analogo de lhrh y/o un bisfosfonato. | |
| JP4927729B2 (ja) | 性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト | |
| KR100344330B1 (ko) | 지속성주사현탁제 | |
| HK1063746B (en) | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation | |
| WO2013104745A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR100210472B1 (ko) | 황체형성 호르몬 분비 호르몬 길항 펩티드 | |
| HK1169597A (en) | Composition for the treatment of prostate cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101125 |