CZ294967B6

CZ294967B6 - 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ294967B6
Application number: CZ1996931A
Authority: CZ
Inventors: Caughren Schnur Rodney; Daniel Arnold Lee
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-29
Publication date: 2005-04-13
Also published as: NO2006004I2; EP3103799B1; DE122005000053I2; IL189037A; AU3585499A; IL129995A; ATE446955T1; SA96160707B1; TR199600265A1; IL117598A; MA23831A1; HRP960147A2; IL129994A; FI973832A0; AU5040696A; SK283762B6; AP735A; PT817775E; RU2694252C2; IL189037A0

Abstract

4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde m představuje číslo 1, 2 nebo 3; R.sup.2.n. představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovaný hydrokarbyl s 1 až 6 atomy C; n je 1 nebo 2; R.sup.3.n. je při každém svém výskytu nezávisle H, popřípadě substituovaný hydrokarbyl s 1 až 6 atomy C, -NH.sub.2.n., -NHR.sup.9.n. nebo -N(R.sup.9.n.).sub.2.n., halogen, -OH nebo -OR.sup.9.n.; R.sup.4.n. je azido nebo R.sup.11.n.-ethynyl, kde R.sup.11.n. je, popřípadě substituovaný hydrokarbyl s 1 až 6 atomy C, kde substituenty jsou zvoleny z H, amino, hydroxy, R.sup.5.n.O, R.sup.5.n.NH a (R.sup.5.n.).sub.2.n.N; přičemž pod pojmem "hydrokarbyl" se rozumí jednomocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem, a pokud takový zbytek obsahuje alespoň dva atomy uhlíku může se jednat i o zbytek nenasycený a pokud takový zbytek obsahuje alespoň 3 atomy C, může se jednat i o zbytek cyklický nebo rozvětvený; a jejich farmaceuticky vhodné soli. Způsob výroby těchto derivátů, jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutické prostředky na jejich bázi pro léčení hyperproliferativních chorob u savců rakovinového charakteru, např. rakoviny jater, ledvin, mozku, nebo rakovinového charakteru, např. benigní hyperplasie kůže nebo prostaty.ŕ

Description

4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká určitých 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinových derivátů, způsobu jejich výroby a použití a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Výše uvedené sloučeniny se hodí pro léčení hyperproliferativních chorob.

Dosavadní stav techniky

Mnohé ze současných léčebných režimů vyvinutých pro léčení rakoviny zahrnují používání sloučenin inhibujících syntézu DNA. Takové sloučeniny jsou obecně toxické vůči buňkám, ale jejich toxický účinek na rychle se dělící nádorové buňky může být prospěšný. Pro zlepšení selektivity účinku vůči rakovinným buňkám byly zkoušeny alternativní přístupy za použití protirakovinných činidel působících jiným mechanizmem než inhibici syntézy DNA.

Je známo, že buňka se může stát rakovinnou v důsledku transformace části své DNA na onkogen (tj. gen, který při aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk). Mnoho onkogenů kóduje proteiny, kterými jsou aberantní tyrosinkinázy schopné vyvolávat transformaci buněk. K proliferativním poruchám může alternativně vést nadexprese normální proto-onkogenní tyrosinkinázy, což má někdy za následek vznik maligního fenotypu.

Receptorové tyrosin kinázy jsou velké enzymy umístěné v buněčné membráně, které obsahují extracelulámí vazebnou doménu pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor, transmembránovou doménu a intracelulární část, která funguje jako kináza pro fosforylaci specifických tyrosinových zbytků v proteinech, a tedy pro ovlivnění proliferace buněk. Je známo, že takové kinázy se často aberantně exprimují při běžných humánních rakovinách, jako je rakovina prsu, gastrointestinální rakovina, jako je rakovina tlustého střeva, rekta nebo žaludku, leukemie, rakovina vaječníků a bronchiální nebo pankreatická rakovina. Také bylo ukázáno, že receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), který vykazuje aktivitu tyrosin kinázy, je při mnoha humánních rakovinách, jako jsou nádory mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, gastrointestinálního systému, prsu, hlavy a krku, jícnu a gynekologické a thyroidní nádory, mutován a/nebo nadexprimován.

V důsledku toho byl učiněn závěr, že inhibitory receptorových tyrosin kináz budou užitečné jako selektivní inhibitory růstu rakovinných buněk savců. Tak například erbstatin, což je inhibitor tyrosin kinázy, selektivně atenuuje růst transplantovaného humánního mamárního karcinomu u athymické lysé myši (přičemž tento karcinom exprimuje receptorovou tyrosin kinázu s epidermálního růstového faktoru (EGFR)), ale nemá žádný účinek na růst jiných karcinomů, které neexprimují receptor EGF.

Inhibiční vlastnosti na tyrosin kinázu byly dále zjištěny i u různých jiných sloučenin, jako u derivátu styrenu. Nedávno bylo publikováno v pěti evropských patentových publikacích, totiž EP 0 556 26 Al, EP 0 602 851 Al, EP 0 635 507 Al, EP 0 635 498 Al a EP 0 520 722 Al, že určité deriváty chinazolinu vykazují protirakovinové vlastnosti, které jsou důsledkem jejich inhibičních vlastností na tyrosin kinázu. Také v PCT publikaci WO 92/20 642 jsou popsány určité bis-mono- a bicyklické arylové a heteroarylové sloučeniny, jako inhibitory tyrosin kinázy.

Přestože protirakovinové sloučeniny popsané výše představují významný příspěvek k tomuto oboru, stále pokračuje snaha vyvinout zlepšená farmaceutická činidla proti rakovině.

-1 CZ 294967 B6

Podstata vynálezu

Podle prvního aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty obecného vzorce I

kde m představuje číslo 1, 2 nebo 3;

R* při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, hydrokarbyloxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu vzorce (R⁶)₂N-karbonyl nebo fenyl-W-hydrokarbyl, kde W představuje přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu a hydrokarbylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje kyanohydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo R⁹, kde R⁹ představuje skupinu vzorce R⁵, R⁵O, (R⁶)₂N, R⁷C(=O), R⁵ONH, A nebo R⁵Y;

R⁵ představuje hydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁶ představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R⁵, přičemž skupiny R⁵ mohou být stejné nebo různé;

R⁷ představuje skupinu vzorce R⁵, R⁵O nebo (R⁶)₂N;

A představuje piperidino, morfolino, pyrrolidinoskupinu a 4-R⁶-piperazin-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridon-l-yl, karboxyhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku a (R⁶)2-Nkarbonylhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části; a Y představuje atom síry, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu; hydrokarbylové části skupin vzorce (R⁶)2N jsou popřípadě substituovány atomem halogenu nebo R⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam a hydrokarbylové části skupin R⁵ a R⁵O jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, R⁶O nebo R⁹, kde R⁹ a R⁶ mají výše uvedený význam, a kde výsledné skupiny jsou popřípadě substituovány halogenem nebo R⁹, přičemž atom dusíku, kyslíku nebo síry a jiný heteroatom nemohou být vázány ke stejnému atomu uhlíku a přičemž dále R¹ nemůže zahrnovat více než tři jednotky „R⁹“; nebo

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje R⁵-sulfonylamino, ftalimidohydrokarbylsulfonylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, benzamido, benzensulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl a R¹⁰-alkanoylamino se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, kde R¹⁰ představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího halogen, R⁶O, alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, R⁷C(=O) a (R⁶)₂N;

-2CZ 294967 B6 přičemž benzamido-, benzensulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino- nebo fenylsulfanylsubstituent v R¹ může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydrokarbylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, methansulfonylskupinu a hydrokarbyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytky

R¹ dohromady s atomy uhlíku, knimž jsou připojeny zahrnující pěti- až osmičlenný kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde hydrokarbylskupiny a hydrokarbylové části hydrokarbyloxyskupin nebo hydrokarbylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvený nebo cyklický řetězec;

R² představuje atom vodíku nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R⁹;

n představuje číslo 1 nebo 2;

R³ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R⁹, skupinu —NH2, -NHR⁹ nebo -N(R⁹)2, atom halogenu nebo skupinu -OH nebo -OR⁹;

R⁴ představuje azidoskupinu nebo R¹'-ethynylskupinu, kde R¹¹ představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, amino, hydroxy, R⁵O, R⁵NH a (R⁵)₂N;

přičemž pod pojmem „hydrokarbyl“ se rozumí jednomocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem, a pokud takový zbytek obsahuje alespoň dva atomy uhlíku může se jednat i o zbytek nenasycený a pokud takový zbytek obsahuje alespoň 3 atomy uhlíku, může se jednat i o zbytek cyklický nebo rozvětvený;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle druhého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylaminojchinazolinové deriváty podle prvního aspektu obecného vzorce I, kde m, n, R¹ a R³ mají význam uvedený v aspektu 1, R² představuje atom vodíku a R⁴ představuje skupinu vzorce Rⁿ-ethynyl, kde R¹¹představuje atom vodíku, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom vodíku, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce R⁵O, R⁵NH a (R⁵)₂N;

přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v aspektu 1;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle třetího aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty obecného vzorce I,

kde n má význam uvedený v aspektu 1;

m představuje číslo 1 nebo 2;

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu nebo ureidoskupinu, skupinu vzorce R⁵ popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R⁶O, HOC(=O), (R⁶)2NC(=O), A a (R⁶)2N; skupinu vzorce R⁵O popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R'O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, HOC(=O), (R⁶)2N, A a fenylskupinu; skupinu vzorce R⁵NH2, (R⁵)2N, R⁵NH2, (R⁵)2NH, R⁵NHC(=O), (R⁵)2NC(=O), R⁵S, fenylhydrokarbyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, skupinu vzorce R¹²O, kde R¹² představuje skupinu HK, kde K představuje hydrokarbylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R⁶O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, HOC(=O), A, (R⁶)2N, R⁶OKO, R⁶OKNH, kyanoskupinu a fenylskupinu; skupinu R⁵NH, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R⁶O, R⁷C(=O), (R⁶)2N, A, R⁶OKO, R⁶OKNH, C6H5Y a kyanoskupinu; skupinu obecného vzorce (R⁶)2NC(=O), R⁵ONH nebo R⁵S, hydrokarbylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ftalimidohydrokarbylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu, 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylskupinu, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanoylových částí, hydrokarbyloxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydrokarbyloxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-hydrokarbylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, Ν,Ν-dihydrokarbylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrokarbylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, dihydrokarbylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž fenyl-, fenoxy- nebo anilinosubstituent v R¹ může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydrokarbylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydrokarbyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

-4CZ 294967 B6 jakékoliv dva zbytky

R¹ dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnující pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde hydrokarbylskupiny a hydrokarbylové části hydrokarbyloxyskupin nebo hydrokarbylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvený nebo cyklický řetězec;

R² představuje atom vodíku;

R³ při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, aminoskupinu, atom halogenu nebo hydroxyskupinu;

R⁴ představuje skupinu R^u-ethynyl, kde R¹¹ představuje atom vodíku;

přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v aspektu 1;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle čtvrtého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle třetího aspektu obecného vzorce I, kde m, n, R² a R³ mají význam uvedený ve třetím aspektu a

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu, ureidoskupinu, skupinu R⁵, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo skupinou R⁶O, HOC(=O) nebo H₂NC(=O);

skupinu vzorce R⁵O, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu R⁶O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu HOC(=O), (R⁶)₂N a A a fenylskupinu;

R⁵NH, (R⁵)2N, R⁵NH2, (R⁵)2NH, R⁵NHC(=O), (R⁵)2NC(=O), R⁵S, fenylhydrokarbyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, přičemž fenylsubstituent v R¹ může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R⁵ nebo R⁵O; nebo jakékoliv dva zbytky R¹ dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;

přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v aspektu 1;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle pátého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle prvního aspektu obecného vzorce I, kde R² představuje atom vodíku, R⁴ představuje azidoskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v aspektu 1; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle šestého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty obecného vzorce I,

-5CZ 294967 B6

kde m představuje číslo 1 nebo 2;

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu nebo ureidoskupinu; skupinu vzorce R⁵ popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R⁶O, HOC(=O), (R⁶)2NC(=O), A a (R⁶)2N; skupinu vzorce R¹²O, kde R¹² představuje skupinu HK, kde K představuje hydrokarbylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R⁶O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, HOC(=O), A, (R )2N, R⁶OKO, R⁶OKNH, kyanoskupinu a fenylskupinu; skupinu R⁵NH, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R⁶O, R⁷C(=O), (R⁶)2N, A, R⁶OKO, R⁶OKNH, CeHsY a kyanoskupinu;

skupinu obecného vzorce (R⁶)₂NC(=O), R⁵ONH nebo R⁵S, hydrokarbylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ftalimidohydrokarbylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu, 2,5—dioxopyrrolidin-l-ylskupinu, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanoylových částí, hydrokarbyloxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-hydrokarbylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, Ν,Ν-dihydrokarbylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrokarbylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, dihydrokarbylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž fenyl-, fenoxy- nebo anilinosubstituent v R¹ může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydrokarbylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydrokarbyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytky

R¹ dohromady s atomy uhlíku, knimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde hydrokarbylskupiny a hydrokarbylové části hydrokarbyloxyskupin nebo hydrokarbylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvený nebo cyklický řetězec;

R² představuje atom vodíku;

-6CZ 294967 B6

R⁴ představuje azidoskupinu; a ostatní symboly mají význam uvedený v aspektu 1;

přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v aspektu 1;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle sedmého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle šestého aspektu, kde

přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v prvním aspektu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle osmého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle sedmého aspektu obecného vzorce I, kde R³ představuje atom halogenu a R¹představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R⁵O; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle devátého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle osmého aspektu obecného vzorce I, kde R⁵ představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle desátého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylaminojchinazolinové deriváty podle prvního aspektu, zvolené ze souboru zahrnujícího (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin; (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-[3-(3'-hydroxypropyn-l-yl)fenyl]amin; [3-(2'-(aminomethyl)ethynyl)fenyl]-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-amin; [(3-ethynylfenyl)-(6-nitrochinazolin-4-yl)amin;

(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-ethynylfenyl)amm; (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynyl-2-methylfenyl)amin; (6-aminochinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(3-ethynylfenyl)-6-methansulfonylaminochinazolin-4-yl)amin; (3-ethynylfenyl)-(6,7-methylendioxychinazolin—4-yl)amin;

-7CZ 294967 B6 (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynyl-6-methylfenyl)amin;

(3-ethynylfenyl)-(7-nitrochinazolin-4-yl)amin;

(3-ethynylfenyl)-[6-(4'-toluensulfonylamino)chinazolin-4-yl]amin; (3-ethynylfenyl)-{6-[2'-ftalimidoethan-l'-ylsulfonylamino]chinazolÍn-4-yl}amin; (3-ethynylfenyl)-(6-guanidinochinazolin-4-yl)amin;

(7-aminochinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(3-ethynylfenyl)-(7-methoxychinazolin-4-yl)amm;

(6-methoxykarbonylchinazolin-4-yl-(3-ethynylfeny])amin;

(7-methoxykarbonylchinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin; [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

(3-azidofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin;

(3-azido-5-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin;

(4-azidofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin;

(3-ethynylfenyl)-(6-methansulfonylchinazolin-4-yl)amin;

(6-ethansulfanylchinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin; (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynyl-4-fluorfenyl)amin;

(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-[3-propyn-r-ylfenyl]amin;

[6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(5-ethynyl-2-methylfenyl)amin; [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-4-fluorfenyl)amin;

[6,7-bis(2-chlorethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

[6-(2-chlorethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

[6,7-bis(2-acetoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin; 2-[4-(3-ethynylfenylamino)-7-(2-hydroxyethoxy)chinazolin-6-yloxy]ethanol; [6-(2-acetoxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

[7-(2-chlorethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin; [7-(2-acetoxyethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin·, 2-[4-(3-ethynylfenylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)chinazolin-7-yloxy]ethanol;

2-[4-(3-ethynylfenylamino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-6-yloxy]ethanol;

2-[4-(3-ethynylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-7-yloxy]ethanol;

[6-(2-acetoxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin; (3-ethynylfenyl)-{6-(2-methoxyethoxy)-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]chinazolin-4yl}amin;

(3-ethynylfenyl)-[7-(2-methoxyethoxy)-6-(2-morfolin-4-yl)ethoxy)chinazolin-4-yl]amin; (6,7-diethoxychinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6,7-dibutoxychinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6,7-diizopropoxychinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6,7-diethoxychinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl-2-methylfenyl)amin; [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-l-yl]-(3-ethynyl-2-methylfenyl)amin; (3-ethynylfenyl)-[6-(2-hydroxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-l-yl]amin;

[6,7-bis(2-hydroxyethoxy)chinazolin-l-yl]-(3-ethynylfenyl)amin a 2-[4-(3-ethynylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-7-yloxy]ethanol.

Podle jedenáctého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle prvního aspektu, zvolené ze souboru zahrnujícího (6,7-dipropoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin; (6,7-(diethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl-5-fluorfenyl)amin;

(6,7-(diethoxychinazolin-4-yl)-(3“ethynyl-4-fluorfenyl)amin;

(6,7-(diethoxychinazolin-4-yl)-(5-ethynyl-2-methylfenyl)amin;

(6,7-(diethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynyl-4-methylfenyl)amin;

(6-aminomethyl-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6-aminokarbonylmethyl-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6-aminokarbonylethyl-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6-aminokarbonylmethyl-7-ethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6-aminokarbonylethyl-7-ethoxychinazolin-4—yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

-8CZ 294967 B6 (6-amínokarbonylmethyl-7-izopropoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6-aminokarbonylmethyl-7-propoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6-aminokarbonylethyl-7-izopropoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin; a (6-aminokarbonylethyl-7-propoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin.

Podle dvanáctého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle prvního aspektu, zvolené ze souboru zahrnujícího (6,7-diethoxychinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl)amin; (3-ethynylfenyl)-[6-(2-hydroxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-l-yl]annn; [6,7-bis(2-hydroxyethoxy)chinazolin-l-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

[6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-l-yl]-(3-ethynylfenyl)amin; (6,7-dimethoxychinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(3-ethynylfenyl)-(6-methansulfbnylaminochinazolin-l-yl)amin; a (6-aminochinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl)amin.

Podle třináctého aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinových derivátů obecného vzorce I

kde m představuje číslo 1, 2 nebo 3;

R¹ při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, hydrokarbyloxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu vzorce (R⁶)2N-karbonyl nebo fenyl-W-hydrokarbyl, kde W představuje přímou vazbou, atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu a hydrokarbylové část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

R⁵ představuje hydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁷ představuje skupinu vzorce R⁵, R⁵O nebo (R⁶)₂N;

A představuje piperidino, morfolino, pyrrolidinoskupina a 4-R⁶-piperazin-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridon-l-yl, karboxyhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku a (R⁶)₂-N

-9CZ 294967 B6 karbonylhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části; a Y představuje atom síry, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu; hydrokarbylové části skupin vzorce (R⁶)₂N jsou popřípadě substituovány atomem halogenu nebo R⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam a hydrokarbylové části skupin R⁵ a R⁵O jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, R⁶O nebo R⁹, kde R⁹ a R⁶ mají výše uvedený význam, a kde výsledné skupiny jsou popřípadě substituovány halogenem nebo R⁹, přičemž atom dusíku, kyslíku nebo síry a jiný heteroatom nemohou být vázány ke stejnému atomu uhlíku a přičemž dále R¹ nemůže zahrnovat více než tři jednotky „R⁹“; nebo

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje R⁵-sulfonylamino, ftalimidohydrokarbylsulfonylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, benzamido, benzensulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl a R¹⁰-alkanoylamino se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, kde R¹⁰ představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího halogen, R⁶O, alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, R^?C(=O) a (R⁶)₂N; přičemž benzamido-, benzensulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino- nebo fenylsulfanylsubstituent v R¹ může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydrokarbylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, methansulfonylskupinu a hydrokarbyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytky

R¹ dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde hydrokarbylskupiny a hydrokarbylové části hydrokarbyloxyskupin nebo hydrokarbylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvený nebo cyklický řetězec;

n představuje číslo 1 nebo 2;

R³ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R⁹, skupinu -NH2, -NHR⁹ nebo -N(R⁹)2, atom halogenu nebo skupinu -OH nebo -OR⁹;

R⁴ představuje azidoskupinu nebo R¹¹-ethynylskupinu, kde R¹¹ představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, amino, hydroxy, R⁵O, R⁵NH a (R⁵)₂N;

jehož podstata spočívá v tom, že se

a) na sloučeninu vzorce

kde X představuje halogen nebo hydroxyskupinu, a R¹ a m mají výše uvedený význam, působí tetrachlormethanem a triarylfosfinem obecného vzorce Ar₃P, kde Ar představuje arylskupínu se 6

-10CZ 294967 B6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydrokarbylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž triarylfosfin je popřípadě nanesen na inertním polymeru jako nosiči; a potom se

b) na produkt ze stupně a) působí sloučeninou obecného vzorce

kde R², R³ a n mají výše uvedený význam a J představuje Y' nebo R⁴, kde R⁴ má výše uvedený význam a Y' představuje brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu, přičemž pokud J představuje Y', působí se dále na produkt ze stupně b) R¹'-substituovaným ethynem zvoleným ze souboru zahrnujícího trimethylsilylacetylen, propargylalkohol a 3-(N,N-dimethylamino)propyn za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu R-ethynyl, přičemž R¹¹ a ostatní symboly v obecném vzorci I mají výše uvedený význam a přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v aspektu 1.

Podle čtrnáctého aspektu je předmětem vynálezu způsob podle třináctého aspektu, při němž se použije triarylfosfinu obecného vzorce Ar₃P, kde každá z arylskupin Ar je zvolena ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, naft-l-ylskupinu a naft-2-ylskupinu.

Podle patnáctého aspektu je předmětem vynálezu způsob podle třináctého aspektu, při němž se použije triarylfosfinu obecného vzorce Ar₃P, kde každá z arylskupin Ar je zvolena ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, naft-l-ylskupinu a naft-2-ylskupinu, přičemž každá z těchto arylskupin je substituována až do maximálního počtu substituentů substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydrokarbylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v aspektu 1.

Podle šestnáctého aspektu je předmětem vynálezu způsob podle čtrnáctého aspektu, při němž se použije triarylfosfinu obecného vzorce Ar₃P, kde každá z arylskupin Ar představuje fenylskupinu.

Podle sedmnáctého aspektu je předmětem vynálezu způsob podle třináctého aspektu, při němž se použije triarylfosfinu naneseného na inertním polymeru, kterým je styrenový polymer zesíťovaný divinylbenzenem.

Podle osmnáctého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle prvního aspektu a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení hyperproliferativních chorob.

Podle devatenáctého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle prvního aspektu a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení rakoviny.

Podle dvacátého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle prvního aspektu a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení rakoviny mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, pankreatu, prsu, hlavy nebo krku nebo oesofageální, gynekologické nebo thyroidní rakoviny.

-11 CZ 294967 B6

Podle dvacátého prvního aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle prvního aspektu a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení nekancerosních hyperproliferativních chorob.

Podle dvacátého druhého aspektu jsou předmětem vynálezu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle prvního aspektu a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení benigní hyperplasie kůže nebo prostaty.

Podle dvacátého třetího aspektu jsou předmětem vynálezu farmaceutický prostředek pro léčení hyperproliferativních chorob u savců, který obsahuje terapeuticky účinné množství ^substituovaný fenylamino)chinazolinového derivátu podle prvního aspektu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.

Podle dvacátého čtvrtého aspektu je předmětem vynálezu [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin hydrochlorid.

Podle dvacátého pátého aspektu je předmětem vynálezu [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin.

Podle dvacátého šestého aspektu je předmětem vynálezu použití derivátu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativních poruch.

Podle dvacátého sedmého aspektu je předmětem vynálezu použití podle aspektu 26, kde hyperproliferativní poruchou je rakovina.

Podle dvacátého osmého aspektu je předmětem vynálezu použití podle aspektu 27, kde rakovinou je renální rakovina, rakovina jater, ledvin, kolorekta, mozku, plic, kůže, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy, krku, jícnu, vulvy, gynekologická rakovina nebo rakovina štítné žlázy.

Podle dvacátého devátého aspektu je předmětem vynálezu použití podle aspektu 26, kde hyperproliferativní porucha nemá charakter rakoviny.

Podle třicátého aspektu je předmětem vynálezu použití podle aspektu 29, kde poruchou je benigní hyperplasie kůže nebo prostaty.

Podle třicátého prvního aspektu je předmětem vynálezu použití podle aspektu 26, kde hyperproliferativní poruchou je psoriasis.

Pod označením „halogen“ se v tomto popisu rozumí chlor, brom, jod nebo fluor.

Pod označením „rozpouštědlo, které je inertní vůči reakci“ se rozumí rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty, ani výslednými produkty způsobem, který by mohl nepříznivě ovlivnit výtěžky požadovaných produktů.

Další znaky a výhody vynálezu jsou zřejmé z následujícího podrobného popisu a patentových nároků.

- 12CZ 294967 B6

Schéma

- 13 CZ 294967 B6

Schéma - pokračování (3)

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva (všechny tyto látky 5 jsou někdy označovány názvem „účinné sloučeniny“) je možno připravovat jakýmkoliv způsobem, který je znám nebo používán pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin.

Obecně lze účinné sloučeniny podle vynálezu připravovat z příslušně substituovaných chinazolinů za použití vhodně substituovaných aminů.

Jak je to znázorněno ve schématu, 4-substituovaný chinazolin vzorce 2, kde X představuje vhodnou vytěsnitelnou odstupující skupinu, jako je halogen, aryloxyskupina, alkylsulfínylskupina, alkylsulfonylskupina, jako je trifluormethansulfonyloxyskupina, aryisulfínylskupina, arylsulfonylskupina, siloxyskupina, kyanoskupina, pyrazoloskupina, triazoloskupina nebo

- 14CZ 294967 B6 tetrazoloskupina, přednostně 4-chIorchinazolin, nechá reagovat s příslušným aminem nebo aminhydrochloridem vzorce 4 nebo 5, kde R⁴ má význam uvedený výše a Y¹ představuje brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu, v rozpouštědle, jako je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylformamid (DMF), N-methylpyrrolidin-2-on, chloroform, acetonitril, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxan, pyridin nebo jiné aprotické rozpouštědlo. Tato reakce se může provádět za přítomnosti báze, přednostně uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo terciární aminové báze, jako je pyridin, 2,6-lutidin, kolidin, N-methylmorfolin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin nebo Ν,Ν-dimethylanilin. Výše uvedené báze jsou dále označovány termínem „vhodné báze“. Reakční směs se udržuje při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně při teplotě od asi 36 °C do asi teploty zpětného toku, tak dlouho, až již nelze detegovat žádný zbývající 4-halogenchinazolin, obvykle po dobu od asi 2 do asi 24 hodin. Přednostně se tato reakce provádí pod inertní atmosférou, jako pod suchým dusíkem.

Reakční složky se obvykle uvádějí do styku ve stechiometrickém poměru. Když se používá aminové báze pro výrobu sloučenin za použití soli (obvykle hydrochloridové soli) aminu vzorce 4 nebo 5, přednostně se takové aminové báze používá v nadbytku, který obvykle činí jeden ekvivalent navíc. (Alternativně, pokud se aminové báze nepoužívá, může se použít nadbytku aminu vzorce 4 nebo 5).

Při výrobě sloučenin podle vynálezu za použití stericky bráněných aminů vzorce 4 (jako je 2-alkyl-3-ethynylanilin) nebo za použití velmi reaktivních 4-halogenchinazolinů se jako rozpouštědla přednostně používá terc-butylalkoholu nebo polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidin-2-on.

Alternativně se 4-substituovaný chinazolin vzorce 2, kde X představuje hydroxyskupinu nebo oxoskupinu (a 2-dusík je hydrogenován), podrobí reakci s tetrachlormethanem a popřípadě substituovaným triarylfosfinem, který je popřípadě nanesen na inertním polymeru (například trifenylfosfinem naneseným na polymeru, výrobek firmy Aldrich z katalogovým číslem 36,645-5, což je polystyren zesíťovaný 2 % divinylbenzenu obsahující 3 mmol fosforu na g pryskyřice) v rozpouštědle, jako je tetrachlormethan, chloroform, dichlorethan, tetrahydrofuran, acetonitril nebo jiné aprotické rozpouštědlo nebo jejich směs. Reakční směs se udržuje při teplotě od asi teploty místnosti do teploty zpětného toku, přednostně od asi 35 °C do teploty zpětného toku, po dobu od 2 do 24 hodin. Tato směs se nechá reagovat s příslušným aminem nebo aminhydrochloridem vzorce 4 nebo 5 buď přímo, nebo po odstranění rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku a po přidání vhodného alternativního rozpouštědla, jako je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin nebo 1,4-dioxan. Potom se reakční směs udržuje při teplotě od asi teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně od asi 35 °C do asi teploty zpětného toku, tak dlouho, dokud nedojde k v podstatě úplné konverzi na požadovaný produkt obvykle po dobu asi 2 až asi 24 hodin. Reakce se přednostně provádí pod inertní atmosférou, jako pod suchým dusíkem.

Když se jako výchozí látky při reakci s chinazolinem vzorce 2 používá sloučeniny vzorce 4, kde Y' představuje brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu, vznikne sloučenina vzorce 3, kde R¹, R², R³ a Y' mají výše uvedený význam. Sloučenina vzorce 3 se převede na sloučeninu vzorce I, kde R⁴ představuje Rⁿ-ethynylskupinu, kde R¹¹ má výše uvedený význam, reakcí s vhodným palladiovým reakčním činidlem, jako je tetrakis(trifenylfosfín)palladium nebo chlorid bis(trifenylfosfm)palladnatý, za přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny, jako je chlorid měďný a vhodného alkinu, jako je trimethylsilylacetylen, propargylalkohol nebo 3-(N,N-dimethylamino)propin, v rozpouštědle, jako je diethylamin nebo triethylamin. Sloučeniny vzorce 3, kde Y představuje aminoskupinu, je možno převést na sloučeniny vzorce 1, kde R⁴ představuje azidovou skupinu tak, že se na sloučeninu vzorce 3 působí diazotačním činidlem, například dusitanem v kyselém prostředí (například dusitanem sodným v prostředí kyseliny octové), načež se na výsledný produkt působí azidem, například azidem sodným.

- 15CZ 294967 B6

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje aminoskupinu nebo hydroxylaminoskupinu, se používá redukce odpovídajících sloučenin obecného vzorce 1, kde R¹ představuje nitroskupinu.

Tato redukce se může účelně provádět kterýmkoliv z postupů, které jsou známy pro transformace tohoto typu. Redukci lze například provést hydrogenací nitrosloučeniny v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako katalyzátoru na bázi palladia, platiny nebo niklu. Dalším vhodným redukčním činidlem je například aktivovaný kov, jako aktivované železo (které se získá promýváním železného prášku zředěným roztokem kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové). Tak například se tato redukce může provést zahříváním směsi nitrosloučeniny a aktivovaného kovu s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v rozpouštědle, jako je směs vody a alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, na teplotu, která například leží v rozmezí od 50 do 150 °C, účelně na teplotu 70 °C nebo teplotu jí blízkou. Další vhodnou třídou redukčních činidel jsou dithioničitany alkalických kovů, jako je dithioničitan sodný, kterých lze používat v alkanových kyselinách s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanolech s 1 až 6 atomy uhlíku, vodě nebo jejich směsích.

Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde R² nebo R³ zahrnuje primární nebo sekundární aminoskupinu (odlišnou od aminoskupiny, jež má reagovat s chinazolinem) se taková volná aminoskupina přednostně chrání před provedením výše popsané reakce a potom se po provedení výše popsané reakce s 4-substituovaným chinazolinem vzorce 2 provede deprotekce.

Může použít několika dobře známých chránících skupin na dusíku. Takové skupiny zahrnují alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituovanou benzyloxykarbonylskupinu, aryloxykarbonylskupinu, trifenylmethylskupinu, vinyloxykarbonylskupinu, o-nitrofenylsulfonylskupinu, difenylfosfinylskupinu, p-toluensulfonylskupinu a benzylskupinu. Adice chránící skupiny na dusík se může provádět v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako v methylenchloridu nebo 1,2-dichlorethanu, nebo v etherovém rozpouštědle, jako je glyme, diglyme nebo tetrahydrofuran, popřípadě za přítomnosti terciární aminové báze, jak je triethylamin, diizopropylethylamin nebo pyridin, přednostně triethylamin, při teplotě od asi 0 do asi 50 °C, přednostně při asi teplotě místnosti. Alternativně se mohou chránící skupiny připojit za Schotten-Baumamnových podmínek.

Po výše popsané kopulační reakci sloučenin vzorce 2 a 5 se může chránící skupina odstranit deprotekčními metodami, které jsou známy odborníkům v tomto oboru, jako například působením kyseliny trifluroctové v methylenchloridu (v případě produktů chráněných terc-butoxykarbonylskupinou).

Popis chránících skupin a jejich použití lze například nalézt v publikaci T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ nebo R² představuje hydroxyskupinu, se přednostně používá postupu, při němž se štěpí odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R¹nebo R² představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Toto štěpení se může účelně provádět kterýmkoliv z mnoha postupů, které jsou pro transformace tohoto typu známy. Pro O-dealkylace se například může použít postupu, při němž se na chráněný derivát obecného vzorce I působí roztaveným hydrochloridem pyridinu (20 až 30 ekvivalentů) při 150 až 175 °C. Alternativně lze tuto štěpící reakci provést například působením alkylsulfídu alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako například ethanthiolátu sodného, nebo působením diarylfosfidu alkalického kovu, jako například lithiumdifenylfosfidu, na chráněný derivát chinazolinu. Alternativně lze pro tuto štěpnou reakci použít také postupu, při němž se na chráněný chinazolinový derivát působí halogenidem boritým nebo hlinitým, jako například

-16CZ 294967 B6 bromidem boritým. Tyto reakce se přednostně provádějí za přítomnosti rozpouštědla, které je vůči ním inertní a při vhodné teplotě.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ nebo R² představuje alkylsulfínylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se přednostně připravují oxidací příslušné sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ nebo R² představuje alkylsulfanylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Vhodná oxidační činidla pro oxidaci sulfanylskupiny na sulfínylskupinu a/nebo sulfonylskupinu jsou známa v tomto oboru a jedná se například o peroxid vodíku, peroxokyselinu (například 3-chlorperoxobenzoovou kyselinu nebo peroxooctovou kyselinu), peroxosulfáty alkalických kovů (jako peroxomonosulfát draselný), oxid chromitý nebo plynný kyslík za přítomnosti platiny. Oxidace se obvykle provádí za co nejmímějších podmínek a za použití stechiometrického množství oxidačního činidla, aby se snížilo nebezpečí přeoxidace a poškození jiných funkčních skupin. Obvykle se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, aceton, tetrahydrofuran nebo terc-butylmethylether a při teplotě od asi -25 do asi 50 °C, přednostně při teplotě místnosti nebo teplotě jí blízké, tj. teplotě v rozmezí od 15 do 35 °C. Pokud se má získat sloučenina nesoucí sulfínylovou skupinu, mělo by se používat mírnějších oxidačních činidel, jako je jodistan sodný nebo draselný, účelně v polárním rozpouštědle, jako v kyselině octové nebo v ethanolu. Je zřejmé, že pokud se má získat sloučenina obecného vzorce I obsahující alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, může se oxidaci podrobit odpovídající alkylsulfinylsloučenina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, stejně dobře jako odpovídající alkylsulfanylsloučenina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje popřípadě substituovanou alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ureidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, benzamidoskupinu nebo sulfonamidoskupinu, se hodí acylace nebo sulfonylace sloučenin obecného vzorce I, kde R¹představuje aminoskupinu.

Vhodným acylačním činidlem je například jakékoliv činidlo, o němž je v tomto oboru známo, že jím lze provést acylaci aminoskupiny na acylaminoskupinu, jako je například acylhalogenid (například alkanoylchlorid nebo bromid se 2 až 4 atomy uhlíku v organickém zbytku nebo benzoylchlorid nebo -bromid), anhydrid alkanové kyseliny nebo směsný anhydrid (například anhydrid alkanové kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je acetanhydrid, nebo směsný anhydrid vzniklý reakcí alkanové kyseliny s alkoxykarbonylhalogenidem, například alkoxykarbonylchloridem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, za přítomnosti vhodné báze). Vhodným acylačním činidlem pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje ureidoskupinu nebo 3-fenylureidoskupinu, je například kyanatan, jako například kyanatan alkalického kovu, jako je kyanatan sodný nebo například izokyanát, jako fenylizokyanát. N-sulfonylace se mohou provádět za použití vhodných sulfonylhalogenidů nebo sulfonylanhydridů za přítomnosti terciární aminové báze. Acylace nebo sulfonylace se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci a při teplotě v rozmezí například od -30 do 120 °C, účelně při teplotě místnosti nebo teplotě jí blízké.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku se přednostně připravují alkylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje hydroxyskupinu, přednostně za přítomnosti vhodné báze. Podobně se sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje alkylaminoskupinu nebo substituovanou mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přednostně připravují alkylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje aminoskupinu, přednostně za přítomnosti vhodné báze.

Jako vhodná alkylační činidla pro výše uvedené alkylační reakce je například možno uvést popřípadě substituovaný alkylhalogenid, například popřípadě substituovaný alkylchlorid, -bromid nebo -jodid, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, za přítomnosti vhodné báze a v rozpouštědle inertním vůči této reakci, při teplotě v rozmezí od asi 10 do asi 140 °C, účelně při teplotě místnosti nebo teplotě jí blízké.

- 17CZ 294967 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje amino-, oxy- nebo kyanosubstituovaný alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, se přednostně připravují reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje alkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku nesoucí skupinu, kterou lze vytěsnit aminoskupinou, alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou s vhodným aminem, alkoholem nebo kyanidem (podle toho, jak je to vhodné pro přípravu výše uvedených sloučenin), přednostně za přítomnosti vhodné báze.

Tato reakce se přednostně provádí v rozpouštědle nebo ředidle, které je inertní pro tuto reakci a při teplotě například v rozmezí od 10 do 100 °C, účelně při teplotě místnosti nebo teplotě jí blízké.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje karboxyskupinu nebo substituent obsahující karboxyskupinu se účelně připravují hydrolýzou odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje alkoxykarbonylovou skupinu nebo substituent obsahující alkoxykarbonylovou skupinu, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Tato hydrolýza se může účelně provádět například za bazických podmínek, například za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jak je to ilustrováno v příkladové části tohoto popisu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu nebo alkylsulfanylskupinu, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z výše uvedených alkylových zbytků, se účelně připravují reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu vytěsnitelnou aminoskupinou nebo thiolovou skupinou, s příslušným aminem nebo thiolem za přítomnosti vhodné báze.

Tato reakce se přednostně provádí v rozpouštědle nebo ředidle, které je inertní vůči této reakci a při teplotě například v rozmezí od 10 do 180, účelně od 100 do 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu nebo 2-oxopiperidin-l-ylskupinu, se přednostně připravují cyklizací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti vhodné báze.

Tato reakce se přednostně provádí v rozpouštědle nebo ředidle, které je inertní vůči této reakci a při teplotě například v rozmezí od 10 do 100 °C, účelně při teplotě místnosti nebo teplotě jí blízké.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje popřípadě substituovanou karbamoylskupinu nebo popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinu, se účelně připravují karbamoylací nebo acylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje hydroxyskupinu.

Jako vhodná acylační činidla je možno uvést všechna činidla, o nichž je v tomto oboru známo, že jich lze použít pro acylaci hydroxyarylových zbytků na alkanoyloxyarylové zbytky. Jako konkrétní příklady acylačních činidel je možno uvést alkanoylhalogenidy, alkanoylanhydridy, vždy se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a směsné anhydridy popsané výše, jakož i jejich vhodné substituované deriváty. Těchto acylačních činidel se obvykle používá za přítomnosti vhodné báze. Alternativně lze alkanové kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku nebo jejich vhodně substituované deriváty kopulovat se sloučeninou obecného vzorce I, kde R¹ představuje hydroxyskupinu, za použití kondenzačního činidla, jako je karbodiimid. Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje popřípadě substituovanou karbamoylskupinu, přicházejí jako karbamoylační činidla v úvahu například kyanáty nebo alkyl- nebo arylizokyanáty. Těchto látek se obvykle používá za přítomnosti vhodné báze. Alternativně se může vytvořit nejprve vhodný meziprodukt, jako například chlorformiát nebo karbonylimidazolylový derivát sloučeniny

-18CZ 294967 B6 obecného vzorce I, kde R¹ představuje hydroxyskupinu, například reakcí tohoto derivátu s fosgenem (nebo jeho ekvivalentem) nebo karbonyldiimidazolem. Na vzniklý meziprodukt se potom může působit příslušným aminem nebo substituovaným aminem za vzniku požadovaného karbamoylderivátu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R* představuje popřípadě substituovanou aminokarbonylovou skupinu, se přednostně připravují aminolýzou vhodného meziproduktu, v němž R¹ představuje karboxyskupinu.

Aktivace a kopulace sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje karboxyskupinu, se může provádět různými způsoby, které jsou známé v tomto oboru. Vhodné způsoby zahrnují aktivaci karboxylové skupiny vytvořením halogenidu, azidu nebo anhydridu (symetrického nebo směsného) kyseliny nebo reaktivního esteru, přičemž tento meziprodukt má vhodnou reaktivitu pro kopulaci s požadovaným aminem. Příklady takových typů meziproduktů a jejich příprava a použití při kopulaci s aminy jsou v rozsáhlé míře publikovány v literatuře; viz například M. Bodansky a A. Bodansky „The Practice of Peptide Synthesis“, Springer Verlag, New York, USA, 1984.

Výsledné sloučeniny obecného vzorce I je možno izolovat a čistit standardními metodami, jako je odstranění rozpouštědla a překrystalování nebo chromatografie.

Výchozí látky pro výše uvedené reakční schéma (například aminy, chinazoliny a chránící činidla pro chránění aminoskupiny) jsou snadno dostupné nebo snadno syntetizovatelné za použití konvenčních metod organické syntézy. Tak například příprava derivátů 2,3-dihydro-l,3-benzoxazinu je popsána v publikaci R. C. Elderfield, W. H. Todd a S. Gerber, kapitola 12, „Heterocyclic Compounds“ sv. 6, R. C. Elderfiedl ed., John Wiley and Sons lne., New York, USA, 1957. Substituované 2,3-dihydrobenzothiazinyl- sloučeniny jsou popsány v publikaci R. C. Elderfield a E. E. Harris v kapitole 13, sv. 6 Elderfieldovy knihy „Heterocyclic Compounds“.

Některé chinazoliny obecného vzorce I mohou existovat v solvatované i nesolvatované formě, například ve formě různých hydrátů. Je samozřejmé, že do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové solvatované i nesolvatované formy, které vykazují účinnost proti hyperproliferativním chorobám.

Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je například možno uvést adiční soli dostatečně bazických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, například adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina mléčná nebo kyselina maleinová. Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je dále například možno uvést soli dostatečně kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi, jako s alkalickými kovy, například soli lithné, sodné nebo draselné, s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté; amonné soli; nebo soli s organickými bázemi poskytujícími fyziologicky vhodný kation, například soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris(2-hydroxyethyl)aminem. Všechny tyto soli spadají do rozsahu vynálezu a je možno je připravovat konvenčními postupy. Například je možno je jednoduše získat tak, že se kyselá složka uvede do styku s bazickou složkou (obvykle ve stechiometrickém poměru) ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí, podle toho, jak je to nejvhodnější. Vzniklé soli se izolují filtrací, srážením nerozpouštědlem, přednostně etherovým nebo uhlovodíkovým nerozpouštědlem a následující filtrací, dále též odpařením rozpouštědla, nebo v případě vodných roztoků, také lyofilizací.

Některé ze sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku. Takové diastereomerické směsi je možno dělit na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických

-19CZ 294967 B6 rozdílů o sobě známými způsoby, například chromatografícky a/nebo frakční krystalizací. Enantiomery je možno oddělovat tak, že se směs enantiomerů převede na diastereomerickou směs reakcí s příslušnou opticky aktivní sloučeninou (například alkoholem), oddělí se diastereomery a jednotlivé diastereomery se převedou (například hydrolyticky) na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové izomery, včetně diastereomerů a enantiomerů.

Účinné sloučeniny podle vynálezu jsou silnými inhibitoiy onkogenních a protoonkogenních proteinových tyrosinkináz z třídy erbB, jako je receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), erbB2, HER3 nebo HER4 a dobře se proto hodí pro terapeutické použití jako antiproliferativní činidla (například protirakovinová činidla) u savců, zejména člověka. Sloučeniny podle vynálezu se hodí zejména pro léčení a profylaxi různých humánních nádorů (jako jsou nádory ledvin, jater, močového měchýře, prsu, žaludku, vaječníků, kolorekta, prostaty, pankreatu, plic, vulvy, thyroidní a hepatické karcinomy, sarkomy, glioblastomy a různé nádory hlavy a krku) a jiných hyperplastických stavů, jako je benigní hyperplasie kůže (například psoriasis) nebo prostaty (například BPH). Kromě toho se také očekává, že chinazoliny podle tohoto vynálezu budou také účinné proti různých leukémiím a lymfoidním malignitám.

Očekává se, že účinné sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné při léčení dalších poruch, při nichž dochází k aberantní expresi interakcí ligand/receptor, aktivačním nebo signálním jevům spojeným s různými proteinovými tyrosinkinázami, jejichž aktivita je inhibována činidly obecného vzorce I.

Takové poruchy mohou zahrnovat poruchy neuronální, gliální, astrocytální, hypothalamické a jiné glandulární, makrofágové, epithelové, stromální a blastokélické povahy, na nichž se může podílet aberantní funkce, exprese, aktivace nebo signalizace tyrosinkináz erbB. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být kromě toho terapeuticky užitečné při léčení inflamatorních, angiogenních a imunologických poruch, na nichž se podílejí jak již identifikované, tak dosud neidentifikované tyrosinkinázy, které jsou inhibovány sloučeninami obecného vzorce I.

In vitro aktivitu sloučenin podle vynálezu při inhibici receptorové tyrosinkinázy (a tedy následné proliferativní odpovědi, například rakoviny) je možno stanovit postupem, který je podrobně uveden dále. Aktivitu sloučenin obecného vzorce I in vitro je možno stanovit jako rozsah inhibice fosforylace exogenního substrátu (například Lys₃-Gastrinu nebo statistického kopolymerů polyGluTyr (4:1) (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-20647 (1992)) na tyrosinkinázou receptorů epidermálního růstového faktoru za použití zkoušené sloučeniny vzhledem ke kontrolní zkoušce. Afínitně přečištěný rozpustný humánní receptor EGF (96 ng) se získá způsobem popsaným v G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) z buněk A431 (Sbírka ATCC - Američan Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) apreinkubují v mikrocentrifugační zkumavce s EGF (2 pg/ml) ve fosforylačním pufru s přísadou vanadátu (PBV: 50mM HEPES; 215mM chlorid sodný; 24mM chlorid hořečnatý: 10μΜ orthovanadát sodný) v celkovém objemu 10 μΐ po dobu 20 až 30 minut při teplotě místnosti. Zkoušená sloučenina rozpuštěná v dimethylsulfoxidu (DMSO) se zředí v PBV* a 10 μΐ zředěné látky se smíchá se směsí receptor EGF/EGF a inkubuje 10 až 30 minut při 30 °C. Fosforylační reakce se iniciuje přídavkem 20 μΐ směsi ³³P-ATP/substrát (120μΜ Lys3-Gastrin; sekvence aminokyselin v jednopísmenovém kódu: KKKGPWLEEEEEAYGWLDF, 50mM HEPES, pH 7,4, 40μΜ ATP, 2 pCi gamma-[³³P]-ATP) ke směsi EGFR/EGF, načež se provádí inkubace 20 minut při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přídavkem 10 μΐ zastavovacího roztoku (0,5M EDTA, pH 8, 2mM ATP) a 6 μΐ 2N kyseliny chlorovodíkové. Zkumavky se 10 minut odstřeďují při 4 °C a frekvenci otáčení 14 000 min¹. 35 μΐ supernatantu z každé zkumavky se pipetou přenese na 2,5cm kotouček filtračního papíru Whatman P81. Kotouček se promyje čtyřikrát 5% kyselinou octovou (vždy 1 litr) a potom usuší na vzduchu. Tím dojde k navázání substrátu k papíru, přičemž během praní se uvolní ATP. Zavedený [³³P] se změří v kapalinovém scintilačním počítači. Od všech naměřených hodnot se odečte výsledek získaný za nepřítomnosti substrátu (tj. Lys3-Gastrinu),

-20CZ 294967 B6 jakožto hodnota pozadí a vypočítá se procentická inhibice, vzhledem ke kontrolnímu pokusu, při němž není přítomna zkoušená sloučenina.

Tato stanovení provedená s řadou dávek zkoušených sloučenin umožňují určit přibližnou hodnotu IC₅o pro in vitro inhibici aktivity EGFR kinázy. Přestože inhibiční vlastnosti sloučenin obecného vzorce I kolísají v závislosti na strukturních změnách, obvykle leží aktivita zkoušených činidel zjištěná výše uvedeným způsobem v rozmezí hodnoty IC₅₀ = 0,0001 až 30μΜ.

Aktivitu sloučenin obecného vzorce I in vivo je možno stanovit na základě rozsahu inhibice růstu nádoru v případě aplikace zkoušené sloučeniny vzhledem ke kontrolnímu pokusu. Inhibiční účinky různých sloučenin na růst nádoru se měří způsoby popsanými v Corbett Τ. H. et al., „Tumor Induction Relathionships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Notě on Carcinogen Structure“, Cancer Res., 35 2434-2439 (1975) a Corbett Τ. H. et al., „A Mouše Colon-tumor Model for Experimental Therapy“, Cancer Chemother. Rep. (část 2), 5, 169 - 186 (1975), s mírnými modifikacemi. Nádory se indukují na levém boku subkutánní injekcí 1 x 10⁶ kultivovaných nádorových buněk v logaritmické fázi (humánní buňky nádoru prsu MDA-MB-468 nebo buňky humánního karcinomu hlavy a krku HN5) suspendovaných v 0,10 ml média RPMI 1640. Po uplynutí dostatečné doby, po níž jsou nádory hmatatelné (průměr 2 až 3 mm) se zkoušená zvířata (athymické myši) ošetřují sloučeninou (zpracovanou na prostředek rozpouštěným v DMSO obvykle na koncentraci 50 až 100 mg/ml s následným zředěním v poměru 1 : 9 0,1% povrchově aktivní látkou Pluronic^(R) P105 v 0,9% roztoku chloridu sodného) intraperitoneálně (i.p.) nebo orálně (p.o.) dvakrát denně (tj. každých 12 hodin) po dobu 5 až 20 po sobě následujících dnů. Pro stanovení protinádorového účinku se měří rozměr nádoru ve dvou průměrech (v mm) pomocí Vernierova měřidla a vypočítá se hmotnost nádoru (mg) podle následujícího vzorce:

délka x šířka² hmotnost nádoru =------------2 (viz Geran, R. I., et al., „Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animai Tumors and Other Biological Systems“, 3. vydání, Cancer Chemother. Výsledky se vyjádří jako inhibice v procentech. Tyto hodnoty se vypočítají ze vzorce ^TuWkontrola - ^TuWzkouška

Inhibice (%) =-----------------------x 100 ^TuWkontrola kde TuW představuje hmotnost nádoru. Výše uvedený způsob s implantací nádoru do boku poskytují reprodukovatelné výsledky dávka/odpověď v případě použití různých chemoterapeutických činidel a použitý způsob měření průměru nádoru představuje spolehlivou metodu pro odhad rychlosti růstu nádoru.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, kterým se zajistí dodávka sloučenin na místo působení (například na rakovinné buňky). Tyto způsoby zahrnují orální podávání, intraduodenální podávání, parenterální injekční podávání (včetně intravenózního, subkutánního, intramuskulámího, intravaskulárního podávání a podávání v formě infuzi) a topické podávání atd.

Množství účinné sloučeniny podle vynálezu, které se bude podávat pacientovi, bude samozřejmě závislé na léčeném subjektu, závažnosti postižení, způsobu podávání a úsudku ošetřujícího lékaře. Obvykle však bude účinná dávka ležet přibližně v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg, přednostně od 1 do 35 mg/kg, přičemž tuto dávku bude možno podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Pro průměrného člověka o hmotnosti 70 kg to bude představovat denní dávku 0,05 až 7 g, přednostně 0,2 až 2,5 g.

-21 CZ 294967 B6

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky vhodné pro různé druhy podávání. Tak například se může jednat o prostředky vhodné pro orální podávání, jako jsou tablety, kapsle, pilule, prášky, prostředky s prodlouženým uvolňováním, roztoky a suspenze. Dále se může jednat o parenterální injekční prostředky, jako jsou sterilní roztoky, suspenze nebo emulze. V úvahu přicházejí i prostředky pro topické podávání, jako jsou masti nebo krémy, nebo prostředky pro rektální podávání, jako jsou čípky. Farmaceutické prostředky mohou být upraveny na jednotkovou dávkovači formu, která je vhodná pro podávání přesných jednorázových dávek. Farmaceutické prostředky budou kromě sloučeniny podle vynálezu, jakožto účinné přísady, obsahovat konvenční farmaceutické nosiče nebo excipienty. Takové prostředky mohou dále obsahovat také jiná medicinální nebo farmaceutická činidla, nosiče, adjuvanty atd.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95, přednostně 1 až 70 % hmotnostních účinné sloučeniny podle vynálezu. V každém případě bude podávaný farmaceutický prostředek obsahovat sloučeninu podle vynálezu v dostatečném množství pro snížení symptomů proliferativní choroby u léčeného pacienta v průběhu léčení.

Jako příklady prostředků vhodných pro parenterální podávání je možno uvést roztoky nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ve sterilních vodných roztocích, například vodných roztocích propylenglykolu nebo dextrózy. Takové dávkovači formy mohou být účelně pufrovány.

Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést inertní ředidla nebo plniva, vodu a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat také přídavné složky, jako aromatizační látky, pojivá, excipienty apod. Tak například prostředky pro orální podávání, jako jsou tablety, mohou obsahovat různé excipienty, jako je kyselina citrónová, spolu s různými bubřidly, jako je škrob, kyselina alginová a různé komplexní křemičitany a pojivý, jako je sacharóza, želatina a klovatina. Pro usnadnění tabletovacího postupu mohou být kromě toho přítomny lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevných směsí podobného typu se také může používat jako náplní pro kapsle z měkké a tvrdé želatiny. Přednostní látky pro tento účel zahrnují laktózu a vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Pokud se mají připravit vodné suspenze nebo elixíry pro orální podávání, obvykle se základní účinná přísada kombinuje s různými sladidly nebo ochucovadly, barvícími látkami nebo barvivý a ke směsi se popřípadě také přidávají emulgátory nebo suspenzní činidla, jakož i ředidla, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol nebo jejich směsi.

Způsoby výroby různých farmaceutických prostředků obsahujících určité množství účinné přísady jsou známé nebo jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru, viz například publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15. vydání (1975).

Výše popsané léčení hyperproliferativních chorob může být aplikováno jako jediná terapie, nebo mohou být spolu s účinnými sloučeninami podle vynálezu podávány také jiné protinádorové látky (jedna nebo více takových látek). Takové kombinované léčení se může provádět simultánním, postupným, cyklickým nebo odděleným dávkováním jednotlivých složek.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Vynález je možno různými způsoby obměňovat a všechny takové modifikace spadají do rozsahu jeho ochrany, pokud se neodchylují z rozsahu připojených nároků, které je třeba interpretovat na podkladě ekvivalentů.

Vysokotlaká kapalinová chromatografíe (HPLC), které se používá v následujících příkladech a preparativních postupech, se provádí následujícím způsobem, pokud není v konkrétních příkladech uvedeno jinak. Používá se patronové kolony Perkin-Elmer Pecosphere^ÍR) 3X3X (3 mm x 3 cm, Cl8; Perkin Elmer Corp., Norwalk, CT, 06859) s předkolonou Brownlee^(R) RP-8, Newguard (7 pm x 3,2 mm x 15 mm; Applied Biosystems lne. San Jose, CA 95134 USA)

-22CZ 294967 B6 předběžně ekvilíbrované ve 200mM octanu amonném, jako pufru, o pH 4,50. Eluce vzorků se provádí za použití lineárního gradientu od 0 do 100% acetonitrilu/pH 4,50, v 200mM octanu amonném (10 minut, průtok 3,0 ml/min). Chromatogramy se generují při 240 až 400 nm za použití detektoru se soustavou diod.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydrochlorid (4-azidofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)aminu

4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (250 mg; 1,12 mmol) a hydrochlorid 4-azidoanilinu (200 mg; 1,11 mmol) v 10 ml izopropylalkoholu se 0,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přefiltruje. Získá se titulní sloučenina ve formě pevné látky, která se promyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 392 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (98 %) o teplotě tání 200 až 205 °C (za rozkladu).

Příklad 2

Hydrochlorid (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)aminu

4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolín (250 mg; 1,12 mmol) a 3-ethynylanilin (137 mg; 1,17 mmol) v 10 ml izopropylalkoholu se 0,5 zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přefiltruje. Získá se titulní sloučenina ve formě pevné látky, která se promyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 338 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (99 %) o teplotě tání 269 až 270 °C.

Příklad 3 (6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-[3-(3 '-hydroxypropyn-1 -yl)fenyl]amin

Směs hydrochloridu (3'-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychmazolin-4-yl)aminu (250 mg;

0,591 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (100 mg), propargylalkoholu (600 μΐ), 7 ml suchého, dusíkem propláchnutého diethylaminu a jodidu měďného (10 mg) se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem, ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná titulní sloučenina se promyje dvakrát 2 ml 50% diethylaminu v methanolu; 136 mg. Výsledná pevná látka se překrystaluje z methanolu a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 73 mg čisté titulní sloučeniny (37 %) o teplotě tání 267 až 268 °C.

Příklad 4

Hydrochlorid [(3-(2'-aminomethylethynyl)fenyl]-(6,7-dimethoxychinazolin—4-yl)aminu

Titulní sloučenina z příkladu 3 (50 mg; 0,149 mmol), trifenylfosfin (60 mg; 0,225 mmol), ftalimid (165 mg; 1,12 mmol) a diethylazodikarboxylát (36 μΐ; 0,228 mmol) ve 3 ml tetrahydrofuranu se 16 hodin míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje na pevný zbytek, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití 15% acetonu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se čistý pevný [3-(2'-{fitalimidomethyl}ethynyl)fenyl](6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin, který se přídavkem 1 ml 1M bezvodého roztoku chloro

-23 CZ 294967 B6 vodíku v methanolu a poté 3 ml izopropylalkoholu převede na hydrochloridovou sůl. Vzniklá sůl se shromáždí filtrací, vysuší a bezprostředně použije v dalším stupni; 15 mg. 15 mg (0,0323 mmol) získaného hydrochloridu se 0,5 hodiny nechá reagovat s 0,5 ml hydrátu hydrazinu a 1 ml methanolu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla se izoluje produkt. Čistá titulní sloučenina se izoluje tak, že se izolovaný produkt působením 1 ml 1M chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl, která se vysráží izopropylalkoholem a diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se 5,6 mg produktu (47 %) o teplotě tání 275 °C (za rozkladu).

Příklad 5

Hydrochlorid (3-ethynylfenylý-(6-nitrochmazolm-4-yl)aminu

4-Chlor-6-nitrochinazolin (1,06 g; 5,00 mmol) a 3-ethynylanilin (1,00 g; 5,30 mmol) v 10 ml izopropylalkoholu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se odfiltruje pevný titulní produkt, který se promyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 1,27 g (78 %) titulního produktu o teplotě tání 255 až 256 °C.

Příklad 6 (6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-ethynylfenyl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí následující třístupňovou reakční sekvencí bez purifíkace meziproduktů: 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (250 mg; 1,113 mmol) a 4-jodanilin (268 mg; 1,224 mmol) v 10 ml izopropylalkoholu se 3 hodiny zahřívají ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Filtrací se oddělí pevný hydrochlorid (4-jodfenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin4-yl)aminu, který se promyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70 °C (výtěžek 396 mg, 76 %). Směs hydrochloridu (4'-jodfenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)aminu (250 mg; 0,564 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (50 mg), trimethylsilylacetylenu (160 μΐ; 1,13 mmol), 4 ml suchého, dusíkem propláchnutého diethylaminu a jodidu měďného (10 mg) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozdělí mezi chloroform a IN kyselinu chlorovodíkovou. Na rozhraní dvou kapalných fází se vyloučí pevný [4-(2'-(trimethylsilyl)ethynyl)fenyl]-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin, který se odfiltruje a vysuší za vakua (výtěžek: 170 mg, 80 %).

[4“(2'“(Trimethylsilyl)ethynyl)fenyl]-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin (100 mg;

0,265 mmol) a bezvodý uhličitan draselný (125 mg; 0,906 mmol) se 2,5 hodiny při teplotě místnosti míchá ve 3 ml methanolu a 1 ml vody. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 20 ml chloroformu a 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 81 mg (90 %) titulního produktu o teplotě tání 239 °C (za rozkladu).

Příklad 7 (6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynyl-2-methylfenyl)amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí následující třístupňovou reakční sekvencí bez purifíkace meziproduktů. Směs 3-brom-2-methylanilinu (1,00 g; 5,37 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)palladia (200 mg), trimethylsilylacetylenu (1,053 g; 10,75 mmol), 10 ml suchého, dusíkem propláchnutého diethylaminu a jodidu měďného (910 mg) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku,

-24CZ 294967 B6 ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Jako zbytek se získá 3-[2'-(trimethylsilyl)ethynyl]-2methylanilin, který se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanů a methylenchloridu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla (výtěžek 200 mg, 18 %).

4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (104 mg; 0,466 mmol) a 3-[2'-(trimethylsilyl)ethynyl]-2methylanilin (100 mg; 0,491 mmol) ve 3 ml izopropylalkoholu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Pevný zbytek, hydrochlorid {3-[2'-(trimethylsilyl)ethynyl]-2'-methylfenyl]}-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)aminu, se promyje 10 ml izopropylalkoholu a 16 hodin trituruje s diethyletherem. Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (eluční činidlo: směs chloroformu a methanolu 9:1) ukáže, že produkt získaný jako zbytek není čistý. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1, jako elučního činidla, zkoncentruje a vysuší za vakua. Získá se 64 mg (33 %) čistého produktu. Tento produkt se rozpustí ve 3 ml methanolu a vzniklý roztok 3 hodiny při teplotě místnosti nechá reagovat se 64 mg bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a chloroform. Na rozhraní dvou kapalných fází se vyloučí pevný titulní produkt, který se odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 40 mg (84 %) titulního produktu o teplotě tání 225 °C (za rozkladu).

Příklad 8 (6-Aminochinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin

Hydrochlorid (3-ethynylfenyl)-(6-nitrochinazolin-4-yl)aminu (500 mg; 1,50 mmol) rozpuštěný v 10 ml kyseliny mravenčí se při teplotě místnosti po částech smísí s dithioničitanem sodným (1,10 g; 6,28 mmol). Po 2 hodinách se směs rozloží 120 ml vody a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml směsi methanolu a chloroformu v poměru 1:1. Výsledný roztok se přefiltruje a za sníženého tlaku odpaří na druhý zbytek, který se 30 minut trituruje s 200 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se přefiltruje, promyje vodou a 16 hodin suší za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá 140 mg (34 %) čistého (6-aminochinazolin-4-yl)-(3ethynylfenyl)aminu o teplotě tání 165 °C (za rozkladu).

Příklad 9 (3-Ethynylfenyl)-(6-methansulfonylaminochinazoiin-4-yl)amin

Titulní produkt z příkladu 8 (100 mg; 0,384 mmol), pyridin (140 μΐ; 1,68 mmol) a methansulfonylchlorid (99 μΐ; 1,26 mmol) v 10 ml 1,2-dichlorethanu se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se přefiltruje a filtrační koláč se vysuší za vakua. Získá se 102 mg (78 %) (3-ethynylfenyl)-6-methansulfonylaminochinazolin-4-yl)aminu o teplotě tání 248 °C (za rozkladu).

Příklad 10

Hydrochlorid (3-ethynylfenyl)-(6,7-methylendioxychinazolin-4-yl)aminu

4-Chlor-6,7-methylendioxychinazolin (200 mg; 1,04 mmol) a 3-ethynylanilin (127 mg; 1,09 mmol) v 5 ml izopropylalkoholu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí.

-25CZ 294967 B6

Filtrací se oddělí titulní produkt ve formě pevné látky, která se promyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 266 mg (79 %) titulního produktu o teplotě tání nad 350 °C.

Příklad 11

Hydrochlorid ((6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-3-ethynyl-6-methylfenyl)aminu

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí následující třístupňovou reakční sekvencí bez purifikace meziproduktů. Směs 4-brom-2-nitrotoluenu (1,50 g; 6,94 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)palladia (750 mg), trimethylsilylacetylenu (3,00 ml; 21,21 mmol), 20 mg jodidu měďného ve 20 ml suchého, dusíkem propláchnutého diethylaminu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje dvakrát 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a roztok se zředí 200 ml petroletheru. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej ztuhne. Získaný 4-[2'-(trimethylsilyl)ethynyl]-2-nitrotoluen se redukuje na aminový produkt tak, že se během 2 hodin při 80 °C nechá reagovat se železným prachem (1,76 g; 98,5 mmol) ve 30 ml methanolu a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Ochlazená reakční směs se přefiltruje před Celite^(R)a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 5% vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku na olej, 5-[2'-(trimethylsilyl)ethynyl]-2methylanilin (1,37 g), který během stání ztuhne.

Produkt z předchozího odstavce (185 mg; 0,909 mmol) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (200 mg; 0,890 mmol) v terc-butylalkoholu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, přefiltruje, promyje etherem a vysuší za vakua, čímž se získá čistý hydrochlorid [2-methyl-5-(2'-{trimethylsilyl}ethynyl)fenyl]-(6,7-dimethoxychinazolin-4-ylaminu (326 mg, 85 %). Z této sloučeniny se odstraní trimethylsilylová skupina tak, že se výše uvedená sloučenina rozpustí v 5 ml methanolu a 1 ml vody a výsledný roztok se nechá reagovat s uhličitanem draselným (320 mg). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se rozdělí mezi 100 ml methylenchloridu a 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 100 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a odpaří. Zbytek se rozpustí v IN bezvodém chlorovodíku v methanolu, methanolický roztok se zkoncentruje a vysráží etherem. Vyloučený pevný produkt se shromáždí filtrací, promyje diethyletherem a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 236 mg (88 %) požadovaného produktu o teplotě tání 266 až 267 °C.

Příklad 12

Hydrochlorid (3-ethynylfenyl)-(7-nitrochinazolin-4-yl)aminu

4-Chlor-7-nitrochinazolin (7,97 g; 38,0 mmol) a 3-ethynylanilin (4,54 g; 38,8 mmol) v 125 ml terc-butylalkoholu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 9,95 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 209 až 210 °C (za rozkladu).

-26CZ 294967 B6

Příklad 13

Hydrochlorid (3-ethynylfenyl)-[6-(4'-toluensulfonylamino)chinazolin-4-yl]aminu

Titulní sloučenina z příkladu 8 (0,201 mg; 0,774 mmol) a 4-toluensulfonylchlorid (0,441 mg; 2,31 mmol) v 3 ml 1,2-dichlorethanu a 0,5 ml pyridinu se 5 minut zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí 75 ml ethylacetátu. Zředěná směs se promyje dvakrát 75 ml vody, jednou 75 ml 3% hydrogenuhličitanu sodného a jednou 75 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií za použití Chromatotronu^(R) a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 86,7 mg (27 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 220 až 222 °C.

Příklad 14

Hydrochlorid (3-ethynylfenyl)-{6-[2'-ftalimidoethan-l'-ylsulfonylamino]chinazolin-4-yl}aminu

Titulní sloučenina z příkladu 8 (0,20 mg; 0,768 mmol) a 2-ftalimido-l-ethansulfonylchlorid (0,615 mg; 2,25 mmol) ve 2 ml 1,2-dichlorethanu a 0,5 ml pyridinu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí 100 ml chloroformu. Zředěná směs se promyje 50 ml 3% hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v minimálním množství methylenchloridu a výsledný roztok se vysráží petroietherem (188 mg). Sraženina se přečistí chromatografií za použití Chromatotron^(R) a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 53,4 mg (14 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 197 až 200 °C.

Příklad 15

Hydrochlorid (3-ethynylfenyl)-(6-guanidinochinazolin-4-yl)aminu

Titulní sloučenina z příkladu 8 (0,302 mg; 1,16 mmol) a 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxamidin (0,328 mg; 2,36 mmol) v 10 ml 1,2-dichlorethanu a 0,97 ml kyseliny octové se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Získá se surový acetát sloučeniny uvedené v nadpisu, který se rozpustí ve 35 ml methanolu. Na methanolický roztok se 15 minut působí 15 ml bezvodého IN chlorovodíku v methanolu a vzniklá směs se vysráží 75 ml diethyletheru. Vysrážená pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 91,2 mg (23 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání nad 400 °C.

Příklad 16 (7~Aminochinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin

Titulní produkt z příkladu 12 (1,039 g; 3,18 mmol) se při 50 °C rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu, 10 ml methanolu a 5 ml chloroformu. K roztoku se přidá dihydrogenfosforitan sodný (NaH₂PO₂; 3,822 g; 36 mmol), 10% palladium na uhlíku (0,19 g) a poté po kapkách 10 ml vody. Po přídavku 3 ml vody je patrné, že došlo ke zvýšení homogenity směsi. Po 1 hodině se směs přefiltruje přes Celíte . Celit se důkladně promyje methanolem a chloroformem. Spojené organické roztoky se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s vodou a 3% vodným hydrogenuhličitanem sodným a vzniklá směs se přefiltruje. Sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky se oddělí, promyje vodou a poté diethyletherem a vysuší za vakua (výtěžek

-27CZ 294967 B6

1,054 g; 127 %; vlhké látky). Vzorek tohoto produktu se překrystaluje z minimálního množství horkého ethanolu a vody. Po odstranění první frakce, kterou tvoří malé množství nečisté látky, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (43 %) o teplotě tání 180 °C (za rozkladu).

Příklad 17

Hydrochlorid (3-ethynylfenyl)-(7-methoxychinazolin-4-yl)aminu

4-Chlor-7-methoxychinazolin (274 mg; 3,72 mmol) a 3-ethynylanilin (436 mg; 3,72 mmol) v 15 ml terc-butylalkoholu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 977 mg (84 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 229 až 231 °C.

Příklad 18

Hydrochlorid (6-methoxykarbonylchinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)aminu

4-Chlor-6-methoxykarbonylchinazolin (100 mg; 0,450 mmol) a hydrochlorid 3-ethynylanilinu (53,4 mg; 0,456 mmol) ve 2 ml terc-butylalkoholu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zředí 2 ml izopropylalkoholu. Zředěná směs se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje 10 ml diethyletheru a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 122 mg (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 232 až 233 °C (za rozkladu).

Příklad 19

Hydrochlorid (7-methoxykarbonylchinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)aminu

4-Chlor-7-methoxykarbonylchinazolin (202 mg; 0,907 mmol) a 3-ethynylanilin (110 mg; 0,939 mmol) ve 4 ml terc-butylalkoholu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zředí 4 ml izopropylalkoholu. Zředěná směs se přefiltruje a oddělná pevná látka se promyje 10 ml diethyletheru a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 248 mg (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 219,5 až 221 °C (za rozkladu).

Příklad 20

Hydrochlorid [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylf'enyl)aminu

3-Ethynylanilin (37 mg; 0,32 mmol) a 4-chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (90 mg; 0,29 mmol) se přidají k izopropylalkoholu (1,5 ml), který obsahuje pyridin (25 μΐ; 0,32 mmol). Výsledná směs se pod atmosférou suchého dusíku 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Za sníženého tlaku se ze směsi odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi 10%methanol v chloroformu a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití 30% acetonu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 81 mg volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky, která se rozpustí v minimálním objemu chloroformu. Výsledný roztok se zředí několikanásobným objemem etheru a trituruje s 1M chlorovodíkem v etheru, čímž se vysráží hydrochloridová sůl uvedená v nadpisu (90 mg; 71 %) o teplotě tání 228 až 230 °C.

-28CZ 294967 B6

Příklad 21 (3-Azidofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin

4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (5,01 g; 22,3 mmol) se během 1,5 hodiny pod atmosférou suchého dusíku po částech přidá k m-fenylendiaminu (2,66 g; 24,6 mmol) v refluxujícím izopropylalkoholu (100 ml). Po dokončení přídavku se směs 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí na 20 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje chladným izopropylalkoholem a vysuší za vakua. Získá se 6,97 g (93 %) hydrochloridu (3-aminofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)aminu (LC-MS: 297 (MH⁺). K roztoku výše uvedeného hydrochloridu (50 mg; 0,169 mmol) v 80% vodné kyselině octové (2 ml) se při 0 °C přidá roztok dusitanu sodného (18,4 mg; 0,186 mmol) ve vodě (100 μΐ). Vzniklá směs se 10 minut míchá při 0 °C, načež se k ní přidá azid sodný (12 mg; 0,185 mmol) ve vodě (100 μΐ). Výsledná směs se nechá ohřát na 20 °C a míchá se 1,5 hodiny. Reakční směs se lyofilizuje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se dále promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Překrystalováním ze směsi chloroformu a hexanů se získá 36 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 110 až 113 °C.

Příklad 22 (3-Azido-5-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin

4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (200 mg; 0,89 mmol) a 5-amino-3-chloranilin (253 mg; 1,78 mmol) se spojí v izopropylalkoholu (3 ml). Výsledná směs se pod atmosférou suchého dusíku 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 20 °C a zředí methanolem (5 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 252 mg (77 %) hydrochloridu (3-amino-5-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)aminu o teplotě tání 298 až 301 °C a LC-MS: 331 (MH+). Část tohoto produktu (175 mg, 0,476 mmol) se rozpustí v 80% vodné kyselině octové (12 ml), vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a přidá se kněmu roztok dusitanu sodného (36 mg; 0,516 mmol) ve vodě (300 μΐ). Výsledný roztok se míchá 10 minut při 0 °C a přidá se k němu azid sodný (33 mg, 0,50 mmol) ve vodě (300 μΐ). Reakční směs se nechá ohřát na 20 °C a míchá 16 hodin. Vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpustí v 10% methanolu v chloroformu. Vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 59 mg (35 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 205 až 206 °C.

Příklad 23

Hydrochlorid (3-ethynylfenyl)-(6-methansulfonylchinazolin-4-yl)aminu

6-Methansulfonylchinazolin-4-on (200 mg; 0,89 mmol), trifenylfosfin (566 mg; 2,15 mmol) a tetrachlormethan (815 μΐ; 8,92 mmol) ve 3 ml chloroformu se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 5 ml izopropylalkoholu a 3-ethynylanilinu (156 mg; 1,33 mmol). Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, přefiltruje, promyje minimálním množstvím izopropylalkoholu a 16 hodin suší za vakua při 70 °C. Získá se čistá sloučenina uvedená v nadpisu, 63 mg (20 %) o teplotě tání 281 až 282 °C.

-29CZ 294967 B6

Příklad 24

Hydrochlorid (6-ethansulfanylchinazolin-4-yl)-(3-ethynyl)aminu

6-Ethansulfanylchinazolin-4-on (100 mg; 0,48 mmol), trifenylfosfín (305 mg; 1,16 mmol a 3 ml tetrachlormethanu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 5 ml izopropylalkoholu a 3-ethynylanilinu (68 mg; 0,58 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, přefiltruje, promyje minimálním množstvím chladného izopropylalkoholu a 16 hodin suší za vakua při 70 °C. Získá se 70 mg (42 %) čisté sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 239 až 240 °C.

Příklad 25

Hydrochlorid (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynyl-4-fluorfenyl)aminii

4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (500 mg; 2,23 mmol) a 3-(2'-trimethylsilylethynyl)-4-fluoranilinu (507 mg; 2,44 mmol) v 5 ml terc-butylalkoholu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a přefiltruje. Oddělený pevný hydrochlorid (6,7-dimethoxychinazolin4-yl)-(3'-ethynylfenyl)aminu se promyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70 °C (výtěžek 832 mg; 83 %). Tato látka se 3 hodiny nechá reagovat s 10 ml methanolu obsahujícího 1 kapku vody a 250 mg uhličitanu sodného. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se 1 hodinu trituruje s IN kyselinou chlorovodíkovou, vzniklá směs se přefiltruje a oddělený produkt se promyje minimálním množstvím vody a poté methanolem a vysuší za vakua. Získá se 506 mg (63 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 229 °C (za rozkladu).

3- (2'-Trimethylsilylethynyl)-4-fluoranilin použitý při postupu podle předchozího odstavce se vyrobí tak, že se 3-brom-4-fluoranilin (7,0 g; 36,8 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (1,4 g), trimethylsilylacetylen (7,2 g; 74 mmol) a jodid měďný (40 mg) ve 140 ml suchého diethylaminu propláchnutého dusíkem 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, přefiltruje přes celit a celit se promyje etherem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 35% hexanů v methylenchloridu, jako elučního činidla. Frakce, které obsahují čistý 3-(2'-trimethylsilylethynyl)-4-fluoranilin, se odpaří za sníženého tlaku a zbytku se použije bez dalšího přečištění.

Příklad 26

Hydrochlorid (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-propyn-l-yl)fenyl)aminu

4- Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (585 mg; 2,60 mmol) a 3-(propyn-l-yl)anilin (361 mg; 2,74 mmol) v 5 ml terc-butylalkoholu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka, hydrochlorid (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-[(3propin-l-yl)fenyl]aminu, se promyje 5 ml izopropylalkoholu a poté 25 ml etheru a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 869 mg (94 %) požadovaného produktu o teplotě tání 260 až 261 °C.

3-(Propyn-l-yl)anilin, kterého se používá při postupu podle předchozího odstavce, se vyrobí z 3-bromnitrobenzenu čtyřstupňovým postupem. 3-Bromnitrobenzen (5,0 g; 24,7 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (1,0 g), trimethylsilylacetylen (3,6 g, 37 mmol) a jodid měďný (20 mg) ve 20 ml suchého diethylaminu propláchnutého dusíkem se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, odpaří za sníženého tlaku, zředí 50 ml methylenchloridu a 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a přefiltruje. Organická vrstva se shromáždí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek, 3-trimethylsilylethinylnitrobenzen se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a methylenchloridu

-30CZ 294967 B6 v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Frakce obsahující čistou látku se odpaří za vakua, čímž se získá čistý 3-trimethylsilylethynylnitrobenzen (4,6 g). 4,0 g této látky se rozpustí ve 30 ml methanolu a 1 kapce vody s obsahem 1,16 g uhličitanu draselného. Po 1 hodině se směs odpaří za sníženého tlaku a zředí 100 ml methylenchloridu. Organická vrstva se promyje 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku na zbytek (2,96 g). 790 mg této látky se rozpustí v 10 ml benzenu a výsledný roztok se 16 hodin při teplotě zpětného toku nechá reagovat s jemným práškovým 87% hydroxidem draselným (377 mg; 5,91 mmol), methyljodidem (2 ml) a 10 mg 18-crown-6 (Aldrich). Ke směsi se přidá další 0,5 ml methyljodidu a v refluxování se pokračuje další 2 hodiny. Reakční směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí 100 ml methylenchloridu. Methylenchloridová směs se promyje 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a methylenchloridu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý 3-(propyn-l-yl)nitrobenzen se odpaří za sníženého tlaku a získaného oleje (530 mg, 61 %) se použije bez dalšího přečištění. 3-(Propyn-l-yl)nitrobenzen (530 mg; 3,3 mmol), železný prach (400 mg; 7,27 mmol), 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml methanolu se 1 hodinu zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku a pevný zbytek se rozdělí mezi 100 ml methylenchloridu a 100 ml IN hydroxidu sodného. Dvoufázová směs se přefiltruje a poté se oddělí organická fáze, která se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku na olej (321 mg; 78 %), kterého se použije přímo pro přípravu sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 27

Hydrochlorid [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-4-fluorfenyl)aminu

4-Chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (140 mg; 0,446 mmol) a 3-ethynyl-4-fluoranilin (66 mg; 0,452 mmol) v izopropylalkoholu (3 ml) se 16 hodin pod atmosférou suchého dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Ze směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 40% acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla, čímž se získá 116 mg čisté volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu. Tento olej se rozpustí v minimálním objemu chloroformu, zředí několikanásobným objemem etheru a výsledná směs se titruje 1M roztokem chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží 99 mg (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 170 až 190 °C (za rozkladu).

LC-MS: 412 (MH⁺), Anal. RP18-HPLC RT: 4,33 min.

Příklad 28

Hydrochlorid [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(5-ethynyl~2-methylfenyl)aminu

4-Chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (153 mg; 0,49 mmol), pyridin (40 μΐ) a 3ethynyl-6-methylanilin (71 mg; 0,54 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se nechají reagovat 36 hodin při 110 °C pod atmosférou dusíku. Za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 40% acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 40 mg (19 %) čistého produktu, volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu. Tento olejovitý produkt se rozpustí v minimálním objemu chloroformu, zředí několikanásobným objemem etheru a výsledná směs se titruje 1M

-31 CZ 294967 B6 roztokem chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 170 až 185 °C (za rozkladu).

LC-MS: 408 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,93 min.

Příklad 29

Hydrochlorid [6,7-bis(2-chlorethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu

4-Chlor-6,7-bis(2-chlorethoxy)chinazolin (600 mg; 1,87 mmol) a 3-ethynylanilin (219 mg; 1,87 mmol) se nechají 2,5 hodiny reagovat v refluxujícím izopropylalkoholu (15 ml) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na 20 °C, vysrážený produkt se odfiltruje, promyje izopropylalkoholem a etherem a za vakua vysuší. Získá se 707 mg (86 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 230 až 240 °C (za rozkladu).

LC-MS: 402 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 5,35 min.

Příklad 30

Hydrochlorid [6-(2-chlorethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-chlor-6-(2-chlorethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinu (399 mg; 1,26 mmol) a 3-ethynylanilinu (147 mg; 1,26 mmol) postupem popsaným v příkladu 29. Získá se 515 mg (94 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 215 až 225 °C (za rozkladu).

LC-MS: 398 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 4,85 min.

Příklad 31

6.7- Bis(2-acetoxyethoxy)-4-(3-ethynylfenylamino)chinazolin

Titulní sloučenina z příkladu 29 (200 mg; 0,456 mmol) se 16 hodin pod atmosférou dusíku při 120 °C nechá reagovat soctanem česným (1,75 mg; 9,12 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se rozdělí mezi roztok chloridu sodného a chloroform. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej (277 mg) se překrystaluje ze směsi hexanu a dichlormethanu za vzniku 184 mg (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 137 až 138 °C.

LC-MS: 450 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 4,64 min.

Příklad 32

Hydrochlorid 2-[4-(3-ethynylfenylamino)-7-(2-hydroxyethoxy)chinazolin-6-yloxy]ethanolu

6.7- Bis-(2-acetoxyethoxy)-4-(3-ethynylfenylamino)chinazolin (199 mg; 0,443 mmol) v methanolu (3 ml) se nechá reagovat se 7M vodným hydroxidem draselným (0,25 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 20 °C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se promyje vodou, čímž se odstraní soli, a azeotropicky vysuší tak, že se rozpustí v acetonitrilu a zkoncentruje za sníženého tlaku a tento postup zopakuje. Získá se 116 mg volné

-32CZ 294967 B6 báze sloučeniny uvedené v nadpisu. Tato volná báze se postupem, jaký je popsán v příkladu 28, převede na hydrochloridovou sůl (115 mg; 65 %) o teplotě tání 215 až 218 °C (za rozkladu).

LC-MS: 366 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,08 min.

Příklad 33

6- (2-Acetoxyethoxy)-4-(3-ethynylfenylamino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin

Titulní sloučenina z příkladu 30 (160 mg; 0,368 mmol) se pod atmosférou dusíku při 120 °C nechá 16 hodin reagovat s octanem česným (707 mg; 3,68 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se rozdělí mezi roztok chloridu sodného a chloroform. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek (285 mg) se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 134 mg požadovaného produktu o teplotě tání 84 až 87 °C.

LC-MS: 422 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 4,38 min.

Příklad 34

Hydrochlorid [7-(2-chlorethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu

Způsobem popsaným v příkladu 29 se z 4-chlor-7-(2-chlorethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolinu (600 mg; 1,89 mmol) a 3-ethynylanilinu (147 mg; 1,26 mmol) vyrobí 737 mg (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 225 až 235 °C (za rozkladu).

LC-MS: 398 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 4,89 min.

Příklad 35

7- (2-Acetoxyethoxy)-4-(3-ethynylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin

Titulní sloučenina z příkladu 34 (160 mg; 0,368 mmol) se pod atmosférou dusíku při 120 °C nechá 16 hodin reagovat s octanem česným (707 mg; 3,68 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se rozdělí mezi roztok chloridu sodného a chloroform. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek (288 mg) se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů. Získá se 134 mg sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 134 až 135 °C.

LC-MS: 422 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 4,43 min.

Příklad 36

Hydrochlorid 2-[4-(3-ethynylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-7-yloxy]ethanolu

Titulní sloučenina z příkladu 35 (149 mg; 0,354 mmol) v methanolu (3 ml) se smísí s 5M vodným roztokem hydroxidu draselného (0,25 ml). Výsledná směs se míchá 30 minut při 20 °C a potom se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se promyje vodou, aby se z něj odstranily soli a vysuší azeotropickým odpařením tak, že se rozpustí v acetonitrilu a výsledný roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje a tento postup se jednou opakuje. Získá se 100 mg

-33 CZ 294967 B6 sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě volné báze, která se způsobem popsaným v příkladu 28 převede na svou hydrochloridovou sůl (87 mg; 59 %) o teplotě tání 230 až 235 °C (za rozkladu).

LC-MS: 380 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,42 min.

Příklad 37

Dihydrochlorid (3-ethynylfenyl)-{6-(2-methoxyethoxy)-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]chinazolin-4-yl} aminu

Titulní sloučenina z příkladu 34 (110 mg; 0,253 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se při 110 °C nechá 16 hodin reagovat s N-methylpiperazinem (281 μΐ; 2,53 mmol). Reakční směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 15% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Jako čistý produkt se získá volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu (56 mg). Tato bílá sloučenina se rozpustí v minimálním objemu chloroformu a výsledný roztok se titruje 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (65 mg; 48 %) o teplotě tání 130 až 142 °C (za rozkladu).

LC-MS: 462 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,69 min.

Příklad 38

Dihydrochlorid (3-ethynylfenyl)-[7-(2-imidazol-l-ylethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]aminu

Titulní sloučenina z příkladu 34 (110 mg; 0,253 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se 48 hodin při 110 °C nechá reagovat s imidazolem (172 mg; 2,53 mmol). Reakční směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt (119 mg) se chromatografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Jako čistý produkt se získá 85 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě volné báze. Tato bílá pevná látka se rozpustí v minimálním objemu chloroformu a výsledný roztok se titruje 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží sloučenina uvedená v nadpisu (95 mg; 75 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 227 °C (za rozkladu).

LC-MS: 430 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,75 min.

Příklad 39

Dihydrochlorid (3-ethynylfenyl)-[6-(2-imidazol-l-ylethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]aminu

Titulní sloučenina z příkladu 30 (110 mg; 0,253 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se 48 hodin při 110 °C nechá reagovat s imidazolem (172 mg; 2,53 mmol). Reakční směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt (125 mg) se chromatografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Jako čistý produkt se získá 86 mg sloučeniny uvedené

-34CZ 294967 B6 v nadpisu ve formě volné báze. Tato bílá pevná látka se rozpustí v minimálním objemu chloroformu a výsledný roztok se titruje 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží dihydrochloridová sůl uvedená v nadpisu (95 mg, 78 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 85 až 100 °C (za rozkladu).

LC-MS: 430 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 4,13 min.

Příklad 40

Dihydrochlorid (3-ethynylfenyl)-[7-(2-methoxyethoxy)-6-(2-morfolin-4-ylethoxy)chinazolin-4-yl]aminu

Titulní sloučenina z příkladu 30 (107 mg; 0,245 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se 24 hodin při 80 °C nechá reagovat s morfolinem (214 μΐ; 2,45 mmol). Reakční směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt (168 mg) se chromatografuje na silikagelu za použití 7,5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Jako čistý produkt se získá 65 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě volné báze. Tato bílá pevná látka se rozpustí v minimálním objemu chloroformu a výsledný roztok se titruje 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží sloučenina uvedená v nadpisu (88 mg; 59 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 115 až 130 °C (za rozkladu).

LC-MS: 449 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 4,00 min.

Příklad 41

Hydrochlorid 2-[4-(3-ethynylfenylamino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-6-yloxy]ethanolu

Titulní sloučenina z příkladu 33 (149 mg; 0,354 mmol) v methanolu (3 ml) se nechá reagovat s 5M vodným hydroxidem draselným (0,25 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při 20 °C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se promyje vodou, čímž se odstraní soli, a azeotropicky vysuší tak, že se rozpustí v acetonitrilu a zkoncentruje za sníženého tlaku a tento postup se zopakuje. Získá se 95 mg volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu. Tato volná báze se postupem, jaký je popsán v příkladu 28, převede na hydrochloridovou sůl (89 mg; 61 %) o teplotě tání 190 až 215 °C (za rozkladu).

LC-MS: 380 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,66 min.

Příklad 42

Hydrochlorid (6,7-Diethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)aminu

6,7-Diethoxychinazolin-4-on (120 mg; 0,512 mmol), trifenylfosfin (295 mg; 1,126 mmol) a 3 ml tetrachlormethanu se 16 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 3 ml izopropylalkoholu a přidá se k němu 3-ethynylanilin (66 mg; 0,563 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 140 mg (75 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 269 až 270 °C.

-35 CZ 294967 B6

Příklad 43

Hydrochlorid (6,7-diethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynyl-2-methylfenyl)aminu

4-Chlor-6,7-diethoxychinazolin (200 mg; 0,792 mmol) a 3-(2'-trimethylsilylethynyl-2-methylanilin (168 mg; 0,871 mmol) ve 4 ml terc-butylalkoholu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Ochlazená reakční směs se zředí 5 ml ethyletheru a poté se odfiltruje pevný hydrochlorid (6,7-diethoxychinazolin-4-yl)-(3-(2'-trimethylsilylethynyl)~2-methylfenyl)aminu. Tato látka se promyje 10 ml ethyletheru, vysuší za vakua při 70 °C a přímo podrobí děsily lační reakci tak, že se na ni 0,5 hodiny působí 2 ml methanolu obsahujícími 1 kapku vody a 100 mg uhličitanu draselného. Heterogenní reakční směs se přefiltruje přes celit a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v přebytku IN chlorovodíku v methanolu a výsledný roztok se vysráží ethyletherem. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (160 mg; 75 %) o teplotě tání 258 až 259,5 °C.

Příklad 44

Hydrochlorid (3-ethynylfenyl)-(6-methylchinazolin-4-yl)aminu

6-Methylchinazolin-4-on (350 mg; 2,18 mmol) se přidá k suspenzi trifenylfosfinu na polymerním nosiči (dostupný od Fluka; 3,63 g asi 3 mmol P/g pryskyřice; 10,9 mmol) ve směsi tetrachlormethanu (3,35 g; 21,80 mmol) a 1,2-dichlormethanu (10 ml). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 60 °C, načež se polymer odstraní filtrací a promyje dichlorethanem. Filtrát se shromáždí v baňce obsahující 3-ethynylanilin (0,644 g; 2,18 mmol). Vzniklá směs se zkoncentruje odpařením na objem 5 ml, 4 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 20 °C, načež se z ní odfiltruje sloučenina uvedená v nadpisu (551 mg; 86 %) o teplotě tání 256 až 257 °C.

LC-MS: 260 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 4,41 min.

Příklad 45

Amonná sůl 2-{2-[4-(3-ethynylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-7-yloxy]ethylsulfanyljpropionové kyseliny

Titulní sloučenina z příkladu 34 (150 mg; 0,34 mmol) se přidá k roztoku thiomléčné kyseliny (100 μΐ; 1,14 mmol) a hydroxidu draselného (150 mg; 2,7 mmol) ve směsi odplyněného dimethylformamidu (5 ml) a vody (0,5 ml). Reakční směs se míchá 72 hodin pod atmosférou dusíku při 50 °C a poté ochladí na teplotu místnosti. Hodnota pH směsi se kyselinou octovou nastaví asi na 4,0 a okyselená směs se rozdělí mezi chloroform a roztok chloridu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití RP18 a gradientu 15% až 100% acetonitrilu/pH 4,5, 50mM octan amonný. Vhodné čisté frakce se lyofilizují, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (28 mg, 18 %) o teplotě tání 95 až 103 °C (za rozkladu).

LC-MS: 468 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,57 min.

-36CZ 294967 B6

Příklad 46

Amonná sůl {2-[4-(3-ethynylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-7-yloxy]ethylsulfanyl}octové kyseliny

Způsobem popsaným v příkladu 45 se z titulní sloučeniny z příkladu 34 a merkaptooctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (3 %).

LC-MS: 454 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,37 min.

Příklad 47

4-(3-Ethynylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-7-ol

Sloučenina uvedená v nadpisu se izoluje jako lipofilnější produkt (při preparativní RP18 HPLC) z reakční směsi použité při výrobě titulní sloučeniny z příkladu 46 ve výtěžku 5 %.

LC-MS: 336 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,60 min.

Příklad 48 (3-Ethynylfenyl)-[7-(2-methoxyethoxy)-6-vinyloxychinazolin-4-yl]amin a hydrochlorid [6-(2-ethoxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu

Titulní sloučenina z příkladu 30 (107 mg; 0,245 mmol) se 24 hodin nechá reagovat s ethoxidem sodným (0,582 mmol) v refluxujícím ethanolu (3 ml). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití 10% acetonu v dichlormethanu se izoluje 30 mg (3-ethynylfenyl)-[7-(2-methoxyethoxy)-6-vinyloxychinazolin-4-yl]amin (33 %) o teplotě tání 113 až 114 °C, LC-MS: 362 (MH⁺), anal. RP-HPLC RT: 4,84 min. [6-(2-Ethoxyethoxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin se eluuje jak polárnější produkt (45 mg), který se postupem popsaným v příkladu 28 převede na hydrochloridovou sůl (výtěžek 43 %) o teplotě tání 220 až 225 °C (za rozkladu).

LC-MS: 408 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 4,35 min.

Příklad 49

Hydrochlorid 4-(3-ethynylfenylamino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-6-olu (3-Ethynylfenyl)-[7-(2-methoxyethoxy)-6-vinyloxychinazolin-4-yl]amin (20 mg, z příkladu 48) se hydrolyzuje tak, že se nechá 5 dní při 50 °C reagovat se 6M chlorovodíkem v methanolu v poměru 30 : 70 (3 ml). Reakční roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi chloroform a roztok chloridu sodného o pH asi 7. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu (15 mg), která se postupem popsaným v příkladu 28 převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 135 až 150 °C (za rozkladu).

LC-MS: 336 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,77 min.

-37CZ 294967 B6

Příklad 50

Hydrochlorid l-{2-[4-(3-ethynylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-7-yloxy]ethy 1}—1 H-pyridin-4-onu

Natriumhydrid (3 mg 60% v minerálním oleji; 0,77 mmol) se přidá kbezvodému dimethylformamidu (2,0 ml). K této směsi se přidá pyrid-4-on (79 mg; 0,83 mmol). Výsledná směs se míchá 40 minut při 22 °C, dokud se pevná látka zcela nerozpustí a neustane vývoj vodíku a přidá se k ní titulní sloučenina z příkladu 34 (120 mg; 0,28 mmol) a tetrabutylamoniumjodid (15 mg). Reakční směs se míchá 7 dní při 22 °C pod atmosférou dusíku. Další pyrid-4-on (79 mg) a natriumhydrid (30 mg; 60%) se rozpustí v dimethylformamidu (2 ml) a vzniklý roztok se přidá k reakční směsi. Po dalších 4 dnech míchání se směs rozdělí mezi chloroform a roztok chloridu sodného. Organické extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Izolovaná volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu (65 mg) se postupem popsaným v příkladu 28 převede na monohydrochloridovou sůl (66 mg) o teplotě tání 240 až 248 °C (za rozkladu).

LC-MS: 457 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,23 min.

Příklad 51

Hydrochlorid l-{2-[4-(3-ethynylfenylamino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-6-yloxy]ethyl}-lH-pyridin-4-onu

Z titulní sloučeniny z příkladu 30 a sodné soli pyrid-4-onu se způsobem popsaným v příkladu 50 vyrobí volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu, která se izoluje mžikovou chromatografií za použití 15% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Izolovaná volná báze se postupem popsaným v příkladu 28 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (32 %) o teplotě tání 155 až 168 °C (za rozkladu).

LC-MS: 457 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,45 min.

Příklad 52

Hydrochlorid (3-ethynylfenyl)-(6-methoxychinazolin-4-yl)aminu

25mM roztok 6-methoxy-3H-chinazolin-4-onu v 1,2-dichlorethanu se přidá k trifenylfosfínu na polymerním nosiči (dostupný od Fluka; asi 3 mmol P/g pryskyřice; 2,5 molámího ekvivalentu) a tetrachlormethanu (100 molárních ekvivalentů). Reakční směs se 21 hodin za třepání zahřívá na 60 °C, ochladí na 22 °C a přidá se kní 30mM roztok 3-ethynylanilinu (1,5 molámího ekvivalentu) v terc-butanolu. Výsledná směs se 18 hodin za třepání zahřívá na 60 °C a poté ochladí na 22 °C. Polymer se odfiltruje a promyje dvakrát methanolem. Methanolové promývací louhy se přidají k filtrátu a tento roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (73 %), LC-MS: 276 (MH⁺), anal. RP-HPLC RT: 5,82 min. V tomto případě analytický systém pro RP18-HPLC tvoří automatický vzorkovač Waters 717^(R), detektor Waters 996 Photodiode Array Detector^(R) a dávkovači systém pro přivádění kvatemích rozpouštědel Waters 600. Systém je řízen software Millennium^(R). Alikvotní vzorky se chromatografují za použití lineárního gradientu 0 až 100% acetonitrilu/0,2M octan amonný, jako pufr (pH 4,5) po dobu 10 minut průtokovou rychlostí 3 ml/min za použití kolony Cl8 Perkin-Elmer Pecosphere^(R) (3 mm x 3 cm).

-38CZ 294967 B6

Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 52 se z vhodných derivátů 3H-chinazolin-4-onu a 3-ethynylanilinu vyrobí sloučeniny 53 až 94 ve formě hydrochloridových solí.

Př. Produkt č.

Výtěžek LC-MS HPLC (%)(MH+) RT (min)

53	(6-Chlorchinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin	60	280,282	6,44
54	[7-Chlor-6-(2,5-dichlorfenylsulfanyl)- chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin	51	456,458	8,74
55	7-Chlor-4-(3-ethynylfenylamino)chinazolin- 6-karbonitril	12	305,307	6,51
56	[6-Brom-7-(4-chlorfenoxy)chinazolin- 4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin	27	450,452	8,05
57	[6-(4-Brom-benzylsulfanyl)chinazolin-4- yl]-(3-ethynylfenyl)amin	50	446,448	7,99
58	(7-Brom-6-methylsulfanylchinazolin-4-yl)- (3-ethynylfenyl)amin	46	370,372	6,99
59	{7-Chlor-6-[4-(4-chlorfenylsulfonyl)fenoxy] ch i nazo 1 i n-4-y 1} -(3-ethyny 1fenyl)amin	82	514,516	9,45
60	(3-Ethynylfenyl)-(7-fenylsulfanylchinazolin- 4-yl)amin	88	354	7,40
61	(3-Ethynylfenyl)-(6-jodchinazolin-4-yl)- amin	64	372	6,81
62	(3-Ethynylfenyl)-(6-trifluormethylchinazolin-4-yl)amin	53	314	6,73
63	(7-Chlor-6-(4-chlorfenoxy)chinazolin- 4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin	78	406,408	8,06
64	[7-Chlor-6-(4-chlorfenylsulfanyl)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin	68	422,424	8,45
65	[7-Chlor-6-(4-methoxyfenoxy)chinazolin- 4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin	88	402,404	7,55
66	[7-Chlor-6~(4-fluorfenoxy)chinazolin- 4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin	80	390	7,61
67	[6-(4-Chlorfenoxy)-chinazolin-4-yl]-(3- ethynylfenyl)amin	79	372,374	7,66
68	7-Brom-4-(3-ethynylfenylamino)chinazolin-	61	431,433	6,44

6-sulfonová kyselina

-39CZ 294967 B6 pokračování

Př. č.	Produkt	Výtěžek (%)	LC-MS (MH+)	HPLC RT (min)
69	(6-Brom-7-chlorchinazolin-4-yl)-3ethynylfenyl)amin	80	358,360	7,17
70	4-(3-Ethynylfenylamino)chinazolin-6karbonitril	72	271	5,84
71	[6-(4-Bromfenylsulfanyl)-7-chlorchinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin	70	466,468	8,56
72	{6-[2-(4-Bromfenoxy)ethy lsulfanyl] chinazolin-4-yl}-(3-ethynylfenyl)amin	79	476,478	8,11
73	4-[7-Chlor-4-(3-ethynylfenylamino)- chinazolin-6-ylsulfanylmethyl]benzonitril	85	427,429	7,56
74	[7-Chlor-6-(3-chlorfenoxy)chinazolin- 4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin	80	406,408	8,10
75	[6-(3-Bromfenoxy)-7-chlorchinazolin- 4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin	82	450,452	8,22
76	(7-Chlor-6-fenoxychinazolin-4-yl)-(3ethyny lfeny l)am in	83	372,374	7,59
77	[7-Chlor-6-(4-methylsulfanylfenoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin	86	418,420	8,02
78	(7-Chlor-6-(4-methansulfonylfenoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin	73	450,452	6,73
79	(7-Chlor-6-p-tolyloxychinazolin-4-yl)-(3ethynylfenyl)amin	85	386,388	7,95
80	(3-Ethynylfenyl)-[6-(4-fenoxyfenoxy)chinazolin-4-yl]-amin	81	430	8,29
81	(7-Chlor-6-fenylsulfanylchinazolin-4-yl)- (3-ethynylfenyl)amin	80	388,390	7,96
82	[6-(3-Chlorfenoxy)chinazolin-4-yl]-(3- ethynylfenyl)amin	77	372,374	7,71
83	[6-(3,5-Dichlorfenoxy)chinazolin-4-yl]- (3-ethynylfenyl)amin	61	406,408	8,30
84	[6-(2-Chlorfenoxy)chinazolin-4-yl]-(3- ethynylfenyl)amin	70	372,374	7,38
85	(7-Chlor-6-methansulfonylchinazolin-4-	74	358,360	5,74

yl)-(3-ethynylfenyl)amin

-40CZ 294967 B6 pokračování

Př. č.	Produkt	Výtěžek (%)	LC-MS (MH+)	HPLC RT (min)
86	[6-(3,4-Dichlorfenoxy)chinazolin-4-yl]- (3-ethynylfenyl)amin	62	406,408	8,14
87	[6-(4-Bromfenoxy)chinazolin-4-yl]- (3-ethynylfenyl)amin	68	416,418	7,81
88	[6-(4-Chlor-2-methylfenoxy)chinazolin- 4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin	73	386,388	8,02
89	(7-Chlor-4-(3-ethynylfenylamino)- chinazolin-6-ylsulfanyl]acetonitril**	70	351	6,44
90	(6-Ailylsulfanylchinazoiin-4-yl)“(3-ethynyl- fenyl)amin	72	318	6,93
91	(7-Chlor-6-propylsulfanylchinazolin-4-yl)- (3-ethynylfenyl)amin	69	354,356	7,79
92	(7-Chlor-6-methylsulfanylchinazolin-4- yl)-(3-ethynylfenyl)amin	72	326,328	6,94
93	[7-Chlor-6-(2-methylsulfanylethylsulfanyl)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin	71	386,388	7,56
94	(6-Chlor-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-	87	310,312	6,65

ethynylfenyl)amin ’* Za těchto podmínek se [7-chlor-4-(3-ethynylfenylamino)chinazolin-6-ylsulfanyl]acetonitril 5 získá z 2-(7-chlor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylsulfanyl)acetamidu.

Příklad 95

Hydrochlorid (6,7-dibutoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)aminu

6,7-Dibutoxychinazolin-4-on (105 mg; 0,362 mmol), trifenylfosfin (208 mg; 0,796 mmol) a 5 ml tetrachlormethanu se 16 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se zředí 3 ml izopropylalkoholu a přidá se k němu 3-ethynylanilin 15 (47 mg; 0,398 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí a pře- filtruje. Oddělená pevná látka se promyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 92 mg hydrochloridu (6,7-dibutoxychinazoíin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)aminu (60 %) o teplotě tání 247 až 248 °C.

-41 CZ 294967 B6

Příklad 96

Hydrochlorid (6,7-diizopropoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)aminu

6,7-Diizopropoxychinazolin-4-on (55 mg; 0,210 mmol), trifenylfosfín (121 mg; 0,462 mmol) a 3 ml tetrachlormethanu se 16 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se zředí 3 ml izopropylalkoholu a přidá se k němu 3-ethynylanilin (30 mg; 0,257 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí a přefiltruje. Pevný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% acetonu v methylenchloridu, který obsahuje 0,25 % triethylaminu, jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt se zkoncentrují za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozpustí ve 2 ml IN chlorovodíku v methanolu a vzniklý roztok se vysráží ethyletherem a přefiltruje. Oddělená pevná látka se vysuší za vakua při 70 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (140 mg, 75 %) o teplotě tání 241 až 242 °C.

Příklad 97

Hydrochlorid (6-chlor-7-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin-4-yl-(3-ethynylfenyl)aminu

6-Chlor-7-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin-4~on (200 mg; 0,739 mmol), trifenylfosfín (427 mg; 1,63 mmol) a 0,7 ml tetrachlormethanu ve 4 ml 1,2-dichlorethanu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se zředí 4 ml izopropylalkoholu a přidá se kněmu 3-ethynylanilin (129 mg; 1,104 mmol). Výsledná směs se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Horká reakční směs se přefiltruje a izolovaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (23 mg, 8,4 %) ve formě pevné látky o teplotě tání 230 až 232 °C.

Příklad 98 [6,7-Bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-2-methylfenyl)amin

6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-4-chlorchinazolin (90 mg; 0,288 mmol) a 3-(2'-trimethylsilylethynyl-2-methylanilin (62 mg; 0,317 mmol) ve 4 ml terc-butylalkoholu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a zředí 1 ml izopropylalkoholu. Výsledná směs se přefiltruje, čímž se získá hydrochlorid [6,7-bis(methoxyethoxy)chinazolin-4-yl)-[3-(2'-trimethylsilylethyn-l-yl)-2-methylfenyl)aminu ve formě pevné látky, která se promyje 10 ml ethyletheru a vysuší za vakua při 70 °C (výtěžek 70 mg). 51 mg této látky se desilyluje tak, že se 0,5 hodiny při teplotě místnosti podrobí působení 3 ml methanolu obsahujícího 1 kapku vody a 50 mg uhličitanu draselného. Heterogenní reakční směs se přefiltruje přes celit a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší za vakua při 70 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě suché pěny (38 mg, 75 %) o teplotě tání 232 °C.

Příklad 99

Hydrochlorid [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-5'-fluorfenyl)aminu

6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-4-chlorchinazolin (90 mg; 0,288 mmol) a 3-(2'-trimethylsilylethynyl-5-fluoranilin) (69 mg; 0,317 mmol) ve 3 ml terc-butylalkoholu se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zředí 2 ml izopropylalkoholu. Zředěná směs se přefiltruje, čímž se získá hydrochlorid (6,7-bismethoxyethoxychinazolin-4-yl)-(3-(2'-trimethyl

-42CZ 294967 B6 silylethynyI)-5'-fluorfenyl)aminu ve formě pevné látky, který se promyje 10 ml ethyletheru a vysuší za vakua při 70 °C (výtěžek 131 mg). Celá dávka této sloučeniny se desilyluje tak, že se 0,5 hodiny při teplotě místnosti podrobí působení 3 ml methanolu, který obsahuje 1 kapku vody a 35 mg uhličitanu draselného. Hodnota pH reakční směsi se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2,5 a výsledná směs se přefiltruje. Oddělená pevná látka se vysuší za vakua při 70 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (92 mg, 78 %) o teplotě tání 249 až 250 °C.

Příklad 100

Hydrochlorid (7-propylsulfanylchinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)aminu

7-Propylsulfanylchinazolin-4-on (300 mg; 1,36 mmol), trifenylfosfín (785 mg; 2,99 mmol), 1,31 ml tetrachlormethanu a 5 ml chloroformu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 5 ml izopropylalkoholu a k výsledné směsi se přidá 3-ethynylanilin (175 mg; 1,49 mmol). Reakční směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt ve formě volného aminu se zkoncentruje za sníženého tlaku. K získané pevné látce se přidají 3 ml IN chlorovodíku v methanolu a vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje se 4 ml horkého izopropylalkoholu, ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka se vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 239 mg (55 %) čisté sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 229 až 230 °C.

Příklad 101

Hydrochlorid [7-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)ammu

Způsobem popsaným v příkladu 42 se z 7-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin-4-onu (200 mg; 0,847 mmol), trifenylfosfinu (533 mg; 2,03 mmol) a 3 ml tetrachlormethanu vyrobí 233 mg hydrochloridu [7-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu (74 %) o teplotě tání 208 až 209 °C.

Příklad 102

Hydrochlorid (7-chlor-6-nitrochinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)ammu

7-Chlor-6-nitrochinazolin-4-on (1,002 g; 4,44 mmol), oxychlorid fosforečný (11,5 g; 7,51 mmol) a chlorid fosforečný (1,62 g; 7,74 mmol) se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s toluenem, poté s chloroformem a vysuší za vakua. Získaný surový 4,7-dichlor-6-nitrochinazolin se rozpustí ve 35 ml izopropylalkoholu a ke vzniklému roztoku se přidá 3-ethynylanilin (639 mg; 5,45 mmol). Reakční směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 1,055 g (66 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 230,8 až 232,6 °C.

Příklad 103

Hydrochlorid (6-amino-7-chlorchinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)aminu

Hydrochlorid (7-chlor-6-nitrochinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)aminu (166 mg; 0,295 mmol) a dithioničitan sodný (207 mg; 1,19 mmol) v 1,5 ml kyseliny mravenčí se míchá 4 hodiny při

-43 CZ 294967 B6 teplotě místnosti. Reakční směs se 16 hodin nechá stát při teplotě místnosti a přidá se k ní 45 ml methanolu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, 0,5 hodiny trituruje s 3% hydrogenuhličitanem sodným a výsledná směs se znovu přefiltruje. Oddělená pevná látka se rozpustí ve 20 ml IN chlorovodíku v methanolu a vzniklý roztok se vysráží 200 ml ethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (72 mg, 83 %) o teplotě tání 260 až 265 °C.

Příklad 104 (3-Ethynylfenyl)-(7-methoxy-6-nitrochinazolin-4-yl)amin

Hydrochlorid (7-chlor-6-nitrochinazolin-4-yl}-(3-ethynylfenyl)aminu (100 mg; 0,306 mmol) a suchý methoxid sodný (120 mg; 2,22 mmol) ve 2 ml suchého 2-methylpyrrolidin-l-onu se míchá 8 hodin při 30 °C. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní 0,93 ml 3N a 1 ml vody. Výsledná směs se zředí 60 ml vody a vodná směs se extrahuje dvakrát 60 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát 50 ml vody a 50 ml chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (80 mg; 82 %) ve formě pevné látky o teplotě tání 213 až 218 °C (za rozkladu).

Příklad 105

Amonná sůl {2-[4-(3-ethynylfenylamino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-6-yloxy]ethylsulfanyljoctové kyseliny

Způsobem popsaným v příkladu 45 se z titulní sloučeniny z příkladu 30 a merkaptooctové kyseliny při 22 °C během 10 dnů vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (16 %) o teplotě tání 98 až 113 °C (za rozkladu).

LC-MS: 454 (MH⁺), anal. RP-HPLC RT: 3,24 min.

Preparativní postup 1

6,7-Bis(2-methoxyethoxy)chinazolon

K ethyl-3,4-dihydroxybenzoátu (36,4 g; 0,200 mol), uhličitanu draselnému (60,8 g; 0,44 mol) a tetrabutylamoniumjodidu (750 mg) vodplyněném acetonu (400 ml) se přidá 2-bromethylmethylether (69,5 g, 47 ml). Vzniklá směs se pod atmosférou dusíku 64 hodin vaří pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá ether (600 ml). Výsledná směs se míchá 30 minut při 20 °C, načež se z ní odfiltruje vyloučená sraženina. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se 30 minut trituruje s hexanem (500 ml). Bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua, čímž se získá ethyl-3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoát (55,5 g, 93 %) o teplotě tání 50 až 51 °C. Část tohoto produktu (45,7 g; 0,158 mol) v kyselině octové (150 ml) se po kapkách při 5 °C nechá reagovat s koncentrovanou kyselinou dusičnou (40 ml). Vzniklý roztok se míchá 24 hodin a poté nalije do chladné vody (1,6 litru). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (1,1 litru). Organická fáze se promyje třikrát 200 ml vody a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se ethyl-4,5-bis(2-methoxyethoxy)2-nitrobenzoát (54,3 g) ve formě hnědého oleje. Tato nitrosloučenina (52,0 g; 0,15 mol) se rozpustí v ethanolu (1000 ml), který obsahuje 1 ekvivalent chlorovodíku (vyvinutý v ethanolu přídavkem 11 ml acetylchloridu). K roztoku se přidá oxid platičitý (PtO₂.H₂O; 1,0 g) a vzniklá směs se 6 hodin hydrogenuje za tlaku vodíku 309 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hustá suspenze se zředí etherem (400 ml) a ze zředěné směsi se filtrací oddělí hydrochloridová sůl ethyl-2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)benzoátu

-44CZ 294967 B6 (44,7 g; 88 %) ve formě bílé pevné látky. Část této látky (42 g; 0,12 mol) a mravenčan amonný (7,6 g; 0,12 mol) se rozpustí ve formamidu (63 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny za míchání pod atmosférou dusíku zahřívá na 160 až 165 °C, načež se k ní přidá voda (200 ml). Vodná směs se ochladí a vysrážený surový produkt se oddělí filtrací, promyje chladnou vodou a vysuší za vakua. Filtrát se extrahuje pětkrát chloroformem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek a vysrážený surový chinazolon se spojí a 30 minut triturují s horkým acetonitrilem (250 ml). Výsledná směs se ochladí na 20 °C a smísí s etherem (250 ml). Etherová směs se ochladí na 4 °C, načež se z ní odfiltruje bílá pevná látka, která se vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (30,4 g; 86 %).

GC-MS m/z 294 (M⁺).

Preparativní postup 2

4-Chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin

K 6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolinu (500 mg; 1,7 mmol, z preparativního postupu 1) v chloroformu (10 ml) obsahujícímu jednu kapku dimethylformamidu se v několika dávkách během 5 minut přidá oxalylchlorid (490 μΐ; 5,6 mmol). Když ustane pěnění, roztok se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (20 ml). Výsledný roztok se promyje dvakrát 80 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (520 mg; 92 %) ve formě pevné látky o teplotě tání 108 až 109 °C.

Preparativní postup 3

4-Chlor-6,7-bis(2-chlorethoxy)chinazolin, 4-chlor-6-(2-chlorethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin a 4-chlor-7-(2-chlorethoxy)-6-(2methoxyethoxy)chinazolin

6,7-Bis(2-methoxyethoxy)chinazolon (5,4 g; 18,3 mmol, z preparativního postupu 1) a pyridin (3,0 ml; 37 mmol) se 2,5 hodiny pod atmosférou suchého dusíku zahřívají v refluxujícím oxychloridu fosforečném (22 ml). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku při 60 °C a zbytek se rozpustí v chloroformu (150 ml). Chloroformový roztok se po částech za míchání opatrně přidá k chladnému nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs 10 minut míchá. Oddělená organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití gradientu 20% až 60% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 3,41 g 4-chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolinu, 234 mg 4-chlor-6-(2-chlorethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinu, 532 mg 4-chlor-7-(2-chlorethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolinu a 330 mg 4-chlor-6,7-bis(2ch lorethoxy)chinazol inu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty obecného vzorce I kde m představuje číslo 1, 2 nebo 3;

R¹ při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, hydrokarbyloxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu vzorce (R⁶)₂N-karbonyl nebo fenyl-W-hydrokarbyl, kde W představuje přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu a hydrokarbylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje kyanohydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo R⁹, kde R⁹ představuje skupinu vzorce R⁵, R⁵O, (R⁶)₂N, R⁷C(=O), R⁵ONH, A nebo R⁵Y;

R⁵ představuje hydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁶ představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R⁵, přičemž skupiny R⁵ mohou být stejné nebo různé;

R⁷ představuje skupinu vzorce R⁵, R⁵O nebo (R⁶)₂N;

A představuje piperidino, morfolino, pyrrolidinoskupinu a 4-R⁶-piperazin-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridon-l-yl, karboxyhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku a (R⁶)2-Nkarbonylhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části; a Y představuje atom síry, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu; hydrokarbylové části skupin vzorce (R⁶)2N jsou popřípadě substituovány atomem halogenu nebo R⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam a hydrokarbylové části skupin R⁵ a R⁵O jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, R⁶O nebo R⁹, kde R⁹ a R⁶ mají výše uvedený význam, a kde výsledné skupiny jsou popřípadě substituovány halogenem nebo R⁹, přičemž atom dusíku, kyslíku nebo síry a jiný heteroatom nemohou být vázány ke stejnému atomu uhlíku a přičemž dále R¹ nemůže zahrnovat více než tři jednotky „R⁹“; nebo

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje R⁵-sulfonylamino, fitalimidohydrokarbylsulfonylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, benzamido, benzensulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl a R¹⁰-alkanoyl

-46CZ 294967 B6 amino se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové částí, kde R¹⁰ představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího halogen, R⁶O, alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, R⁷C(=O) a (R⁶)₂N; přičemž benzamido-, benzensulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino- nebo fenylsulfanylsubstituent v R¹ může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydrokarbylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, methansulfonylskupinu a hydrokarbyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytky

R¹ dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnující pěti- až osmičlenný kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde hydrokarbylskupiny a hydrokarbylové části hydrokarbyloxyskupin nebo hydrokarbylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvený nebo cyklický řetězec;

R² představuje atom vodíku nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R⁹;

n představuje číslo 1 nebo 2;

R³ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R⁹, skupinu -NH2, -NHR⁹ nebo -N(R⁹)2, atom halogenu nebo skupinu -OH nebo -OR⁹;

R⁴ představuje azidoskupinu nebo R¹'-ethynylskupinu, kde R¹¹ představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, amino, hydroxy, R⁵O, R⁵NH a (R⁵)₂N;

přičemž pod pojmem „hydrokarbyl“ se rozumí jednomocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem, a pokud takový zbytek obsahuje alespoň dva atomy uhlíku může se jednat i o zbytek nenasycený a pokud takový zbytek obsahuje alespoň 3 atomy uhlíku, může se jednat i o zbytek cyklický nebo rozvětvený;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde m, n, R¹ a R³ mají význam uvedený v nároku 1, R² představuje atom vodíku a R⁴ představuje skupinu vzorce Rⁿ-ethynyl, kde R¹¹ představuje atom vodíku, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom vodíku, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce R⁵O, R⁵NH a (R⁵)₂N;

přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v nároku 1;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

-47CZ 294967 B6
3. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde n má význam uvedený v nároku 1;

m představuje číslo 1 nebo 2;

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu nebo ureidoskupinu, skupinu vzorce R⁵ popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R⁶O, HOC(=O), (R⁶)2NC(=O), A a (R⁶)2N;

skupinu vzorce R⁵O popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R⁶O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, HOC(=O), (R⁶)2N, A a fenylskupinu; skupinu vzorce R⁵NH2, (R⁵)2N, R⁵NH2, (R⁵)2NH, R⁵NHC(=O), (R⁵)2NC(=O), R⁵S, fenylhydrokarbyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, skupinu vzorce R^I2O, kde R¹² představuje skupinu HK, kde K představuje hydrokarbylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R⁶O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, HOC(=O), A, (R⁶)2N, R⁶OKO, R⁶OKNH, kyanoskupinu a fenylskupinu; skupinu R⁵NH, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R⁶O, R⁷C(=O), (R⁶)2N, A, R⁶OKO, R⁶OKNH, C6H5Y a kyanoskupinu; skupinu obecného vzorce (R⁶)2NC(=O), R^sONH nebo R⁵S, hydrokarbylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ftalimidohydrokarbylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu, 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylskupinu, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanoylových částí, hydrokarbyloxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydrokarbyloxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-hydrokarbylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, Ν,Ν-dihydrokarbylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrokarbylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, dihydrokarbylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž fenyl-, fenoxy- nebo anilinosubstituent v R¹ může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydrokarbylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydrokarbyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

-48CZ 294967 B6 jakékoliv dva zbytky

R¹ dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde hydrokarbylskupiny a hydrokarbylové části hydrokarbyloxyskupin nebo hydrokarbylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvený nebo cyklický řetězec;

R² představuje atom vodíku;

R³ při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, aminoskupinu, atom halogenu nebo hydroxyskupinu;

R⁴ představuje skupinu R¹¹-ethynyl, kde R¹¹ představuje atom vodíku;

přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v nároku 1;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde m, n, R² a R³ mají význam uvedený v nároku 3 a

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu, ureidoskupinu, skupinu R⁵, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo skupinou R⁶O, HOC(=O) nebo H₂NC(=O);

skupinu vzorce R⁵O, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu R⁶O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu HOC(=O), (R⁶) ₂N a A a fenylskupinu;

R⁵NH, (R⁵)2N, R⁵NH2, (R⁵)2NH, R⁵NHC(=O), (R⁵)2NC(=O), R⁵S, fenylhydrokarbyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, přičemž fenylsubstituent v R¹ může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R⁵ nebo R⁵O; nebo jakékoliv dva zbytky R¹ dohromady s atomy uhlíku, k nímž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;

přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v nároku 1;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R² představuje atom vodíku, R⁴ představuje azidoskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

-49CZ 294967 B6
6. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde m představuje číslo 1 nebo 2;

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu nebo ureidoskupinu; skupinu vzorce R⁵ popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R⁶O, HOC(=O), (R⁶)2NC(=O), A a (R⁶)2N; skupinu vzorce R^I2O, kde R¹² představuje skupinu HK, kde K představuje hydrokarbylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R⁶O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, HOC(=O), A, (Rj2N, R⁶OKO, R⁶OKNH, kyanoskupinu a fenylskupinu; skupinu R⁵NH, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R⁶O, R⁷C(=O), (R⁶)2N, A, R⁶OKO, R⁶OKNH, C₆H₅Y a kyanoskupinu;

skupinu obecného vzorce (R⁶)₂NC(=O), R⁵ONH nebo R^sS, hydrokarbylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ftalimidohydrokarbylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu, 2,5—dioxopyrrolidin-l-ylskupinu, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanoylových částí, hydrokarbyloxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-hydrokarbylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, Ν,Ν-dihydrokarbylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrokarbylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, dihydrokarbylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž fenyl-, fenoxy- nebo anilinosubstituent v R¹ může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydrokarbylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydrokarbyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytky

R¹ dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde hydrokarbylskupiny a hydrokarbylové části hydrokarbyloxyskupin nebo hydrokarbylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvený nebo cyklický řetězec;

-50CZ 294967 B6

R² představuje atom vodíku;

R³ při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, aminoskupinu, atom halogenu nebo hydroxyskupinu;

R⁴ představuje azidoskupinu; a ostatní symboly mají význam uvedený v aspektu 1;

přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v aspektu 1;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 6, kde

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu, ureidoskupinu, skupinu R⁵, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo skupinou R⁶O, HOC(=O), nebo H₂NC(=O);

skupinu vzorce R⁵O, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu R⁶O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu HOC(=O), (R⁶)₂N a A a fenylskupinu;

R⁵NH, (R⁵)2N, R⁵NH2, (R⁵)2NH, R⁵NHC(=O), (R⁵)2NC(=O), R⁵S, fenylhydrokarbyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, přičemž fenylsubstituent v R¹ může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R⁵ nebo R⁵O; nebo jakékoliv dva zbytky R¹ dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;

přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v nároku 1;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R³ představuje atom halogenu a R¹ představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R⁵O; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R⁵ představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin; (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-[3-(3'-hydroxypropyn-l-yl)fenyl]amin; [3-(2'-(aminomethyl)ethynyl)fenyl]-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-amin; [(3-ethynylfenyl)-(6-nitrochinazolin-4-yl)amin;

(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-ethynylfenyl)amin; (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynyl-2-methylfenyl)amin;

(6-aminochinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin; (3-ethynylfenyl)-6-methansulfonylaminochinazolin-4-yl)amin; (3-ethynylfenyl)-(6,7-methylendioxychinazolin-4-yl)amin;

- 51 CZ 294967 B6 (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynyl-6-methylfenyl)aniin; (3-ethynylfenyl)-(7-nitrochinazolin-4-yl)amin;

(3-ethynylfenyl)-[6-(4'-toluensulfonylainino)chinazolin-4-yl]amin;

(3-ethynylfenyl)-{6-[2'-ftalimidoethan-l'-ylsulfonylamino]chinazolin-4-yl}amin;

(3-ethynylfenyl)-(6-guanidinochinazolin-4-yl)ainin;

(7-aminochinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(3-ethynylfenyl)-(7-methoxychinazolin-4-yl)amin;

(6-methoxykarbonylchinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(7-methoxykarbonylchinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

[6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)ainin;

(3-azidofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin;

(3-azido-5-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin;

(4-azidofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin;

(3-ethynylfenyl)-(6-methansulfonylchinazolin-4-yl)ainin;

(6-ethansulfanylchinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynyl-4-fluorfenyl)amin;

(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-[3-propyn-l'-ylfenyl]amin;

[6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(5-ethynyl-2-methylfenyl)amin;

[6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-4-fluorfenyl)amin; [6,7-bis(2-chlorethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

[6-(2-chlorethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

[6,7-bis(2-acetoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

2-[4-(3-ethynylfenylamino)-7-(2-hydroxyethoxy)chinazolin-6-yloxy]ethanol;

[6-(2-acetoxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

[7-(2-chlorethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

[7-(2-acetoxyethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

2-[4-(3-ethynylfenylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)chinazolin-7-yloxy]ethanol;

2-[4-(3-ethynylfenylamino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-6-yloxy]ethanol;

2-[4-(3-ethynylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-7-yloxy]ethanol;

[6-(2-acetoxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

(3-ethynylfenyl)-{6-(2-methoxyethoxy)-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]chmazolin-4yl}amin;

(3-ethynylfenyl)-[7-(2-methoxyethoxy)-6-(2-morfolin-4-yl)ethoxy)chinazolin-4-yl]amin;

(6,7-diethoxychinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6,7-dibutoxychinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6,7-diizopropoxychinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl)amin; (6,7-diethoxychinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl-2-methylfenyl)amin;

[6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-l-yl]-(3-ethynyl-2-methylfenyl)amin;

(3-ethynylfenyl)-[6-(2-hydroxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-l-yl]amin;

[6,7-bis(2-hydroxyethoxy)chinazolin-l-yl]-(3-ethynylfenyl)amin a

2-[4-(3-ethynylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-7-yloxy]ethanol.
11. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnuj ícího (6,7-dipropoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin; (6,7-(diethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl-5-fluorfenyl)ainin;

(6,7-(d iethoxych inazo lin-4-y l)-(3-ethyny 1-4—fluorfenyl)amin;

(6,7-(diethoxychinazolin-4-yl)-(5-ethynyl-2-methylfenyl)amin;

(6,7-(diethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynyl-4-methylfenyl)amin;

(6-aminomethyl-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin; (6-aminokarbonylmethyl-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6-aminokarbonylethyl-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6-aminokarbonylmethyl-7-ethoxychinazolin-4—yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6-aminokarbonylethyl-7-ethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

- 52 CZ 294967 B6 (6-aminokarbonylmethyl-7-ízopropoxychínazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6-aminokarbonylmethyl-7-propoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(6-aminokarbonylethyl-7-izopropoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin; a (6-aminokarbonylethyl-7-propoxychinazolin-4-yl)-(3-ethynylfenyl)amin.
12. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího (6,7-diethoxychinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(3-ethynylfenyl)-[6-(2-hydroxyethoxy)-7-(2-methoxyethyl)chinazolin-l-yl]amin; [6,7-bís(2-hydroxyethoxy)chinazolin-l-yl]-(3-ethynylfenyl)amin;

[6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-l-yl]-(3-ethynylfenyl)amin; (6,7-dimethoxychinazolm-l-yl)-(3-ethynylfenyl)amin;

(3-ethynylfenyl)-(6-methansulfonylaminochinazolin-l-yl)amin; a (6-aminochinazolin-l-yl)-(3-ethynylfenyl)amin.
13. Způsob výroby 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinových derivátů obecného vzorce I kde m představuje číslo 1, 2 nebo 3;

R¹ při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, hydrokarbyloxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu vzorce (R⁶)₂N-karbonyl nebo fenyl-W-hydrokarbyl, kde W představuje přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu a hydrokarbylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje kyanohydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo R⁹, kde R⁹ představuje skupinu vzorce R⁵, R⁵O, (R⁶)₂N, R⁷C(=O), R⁵ONH, A nebo R⁵Y;

R⁵ představuje hydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁶ představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R⁵, přičemž skupiny R⁵ mohou být stejné nebo různé;

R⁷ představuje skupinu vzorce R⁵, R⁵O nebo (R⁶)₂N;

A představuje piperidino, morfolino, pyrrolidinoskupinu a 4-R⁶-piperazin-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridon-l-yl, karboxyhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku a (R⁶)₂-Nkarbonylhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části; a Y představuje atom

-53 CZ 294967 B6 síry, sulfmylskupinu nebo sulfonylskupinu; hydrokarbylové části skupin vzorce (R⁶)₂N jsou popřípadě substituovány atomem halogenu nebo R⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam a hydrokarbylové části skupin R⁵ a R⁵O jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, R⁶O nebo R⁹, kde R⁹ a R⁶ mají výše uvedený význam, a kde výsledné skupiny jsou popřípadě substituovány halogenem nebo R⁹, přičemž atom dusíku, kyslíku nebo síry a jiný heteroatom nemohou být vázány ke stejnému atomu uhlíku a přičemž dále R¹ nemůže zahrnovat více než tři jednotky „R⁹“; nebo

R¹ při každém svém výskytu nezávisle představuje R⁵-sulfonylamino, ftalimidohydrokarbylsulfonylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, benzamido, benzensulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl a R¹⁰-alkanoylamino se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, kde R¹⁰ představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího halogen, R⁶O, alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, R⁷C(=O) a (R⁶)₂N; přičemž benzamido-, benzensulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino- nebo fenylsulfanylsubstituent v R¹ může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydrokarbylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, methansulfonylskupinu a hydrokarbyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytky

R¹ dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde hydrokarbylskupiny a hydrokarbylové části hydrokarbyloxyskupin nebo hydrokarbylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvený nebo cyklický řetězec;

R² představuje atom vodíku nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R⁹;

n představuje číslo 1 nebo 2;

R³ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R⁹, skupinu -NH2, -NHR⁹ nebo -N(R⁹)2, atom halogenu nebo skupinu -OH nebo -OR⁹;

R⁴ představuje azidoskupinu nebo R¹’-ethynylskupinu, kde R¹¹ představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, amino, hydroxy, R⁵O, R⁵NH a (R⁵)₂N;

vyznačující se tím, že se

a) na sloučeninu vzorce kde X představuje halogen nebo hydroxyskupinu, a R¹ a m mají výše uvedený význam, působí tetrachlormethanem a triarylfosfínem obecného vzorce Ar₃P, kde Ar představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydrokarbylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž triarylfosfin je popřípadě nanesen na inertním polymeru jako nosiči; a potom se

-54CZ 294967 B6

b) na produkt ze stupně a) působí sloučeninou obecného vzorce kde R², R³ a n mají výše uvedený význam a J představuje Y' nebo R⁴, kde R⁴ má výše uvedený význam a Y' představuje brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu, přičemž pokud J představuje Y', působí se dále na produkt ze stupně b) R¹'-substituovaným ethynem zvoleným ze souboru zahrnujícího trimethylsilylacetylen, propargylalkohol a 3-(N,N-dimethylamino)propin za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu Rⁿ-ethynyl, přičemž R¹¹ a ostatní symboly v obecném vzorci I mají výše uvedený význam a přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v nároku 1.
14. Způsob podle nároku 13,vyznačující se tím, že se použije triarylfosfinu obecného vzorce Ar₃P, kde každá z arylskupin Ar je zvolena ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, naft-l-ylskupinu a naft-2-ylskupinu.
15. Způsob podle nároku 13, vy z n a č uj í c í se t í m , že se použije triarylfosfinu obecného vzorce Ar₃P, kde každá z arylskupin Ar je zvolena ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, naft-l-ylskupinu a naft-2-ylskupinu, přičemž každá z těchto arylskupin je substituována až do maximálního počtu substituentů substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydrokarbylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v nároku 1.
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použije triarylfosfinu obecného vzorce Ar₃P, kde každá z arylskupin Ar představuje fenylskupinu.
17. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se použije triarylfosfinu naneseného na inertním polymeru, kterým je styrenový polymer zesíťovaný divinylbenzenem.
18. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení hyperproliferativních chorob.
19. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolinové deriváty podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení rakoviny.
20. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení rakoviny mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, pankreatu, prsu, hlavy nebo krku nebo oesofageální, gynekologické nebo thyroidní rakoviny.
21. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolinové deriváty podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení nekancerosních hyperproliferativních chorob.
22. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolinové deriváty podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení benigní hyperplasie kůže nebo prostaty.

-55 CZ 294967 B6
23. Farmaceutický prostředek pro léčení hyperproliferativních chorob u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
24. [6,7-Bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin hydrochlorid.
25. [6,7-Bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin.
26. Použití derivátu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativních poruch.
27. Použití podle nároku 26, kde hyperproliferativní poruchou je rakovina.
28. Použití podle nároku 27, kde rakovinou je renální rakovina, rakovina jater, ledvin, kolorekta, mozku, plic, kůže, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy, krku, jícnu, vulvy, gynekologická rakovina nebo rakovina štítné žlázy.
29. Použití podle nároku 26, kde hyperproliferativní porucha nemá charakter rakoviny.
30. Použití podle nároku 29, kde poruchou je benigní hyperplasie kůže nebo prostaty.
31. Použití podle nároku 26, kde hyperproliferativní poruchou je psoriasis.