JPH10506633A - キナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｍおよびｎは、前記式で定義した通りである。］で表されるある種の４−（置換フェニルアミノ）キナゾリン誘導体、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩類に係る。式（Ｉ）で表される化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩類は、高増殖疾患の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 キナゾリン誘導体 発明の背景 本発明は、哺乳動物の高増殖疾患、例えば、癌の治療に有効な４−（置換フェ ニルアミノ）キナゾリン誘導体に関する。 癌についての現在の治療処方の多くは、ＤＮＡ合成を抑制する化合物を使用す る。このような化合物は、概して、細胞に対して毒性であるが、迅速に分割する 腫瘍細胞に及ぼすそれらの毒性効果は、有益である。ＤＮＡ合成の抑制以外の機 構によって作用する抗癌剤に対するこれとは別のアプローチが、癌細胞に対する 作用選択性を増強するために、探求されてきた。 オンコジーン中のそのＤＮＡの一部の変換によって細胞が癌性となる（すなわ ち、活性化されたジーンが悪性の腫瘍細胞の形成をもたらす。）ことは公知であ る。多くのオンコジーンは、細胞変換を生ずることのできる迷走チロシンキナー ゼである蛋白質をコード化する。これとは別に、正常なプロトオンコジーンチロ シンキナーゼの過剰発現は、また、増殖疾患をもたらし、場合によっては、悪性 の表現型を生ずる。 レセプターチロシンキナーゼは、細胞膜をスパンし、成長因子、例えば、表皮 成長因子に対する細胞外結合領域、膜を通しての領域および細胞内部分を有し、 これは、蛋白質のホスホリレート特異性チロシン残基に対するキナーゼとして機 能し、したがって、細胞増殖に影響を及ぼす。このようなキナーゼは、一般のヒ ト癌、例えば、胸部癌、胃腸管癌、具体的には、結腸、直腸または胃癌、白血病 、および、卵巣、気管支または膵臓癌において悪性として発現することが多いこ とが知られている。チロシンキナーゼ活性を有する表皮成長因子レセプター（Ｅ ＧＦＲ）が、突然変異し、および／または、多数のヒト癌、例えば、脳、肺、鱗 状細胞、膀胱、胃、胸部および首、食道、乳房および甲状腺の腫瘍において過剰 発現(overexpressed)することもまた示されている。 したがって、レセプターチロシンキナーゼの抑制剤は、哺乳動物癌細胞の成長 の選択的な抑制剤として有効であると認識されている。例えば、エルブシュタチ ンチロシンキナーゼ抑制剤は、表皮成長因子レセプターチロシンキナーゼ（ＥＧ ＦＲ）を発現する移植ヒト乳房癌腫の無胸腺症無毛マウスの成長を選択的に弱め るが、ＥＧＦレセプターを発現しないもう１つの癌腫の成長に影響を及ぼすこと はない。 種々のその他の化合物、例えば、スチレン誘導体も、また、チロシンキナーゼ 抑制性を有することが示されている。さらに最近５つのヨーロッパ特許公開公報 、すなわち、EP 0 566 226 A1，EP 0 602 851 A1，EP 0 63.5 507 A1，EP 0 635 498 A1およびEP 0 520 722 A1は、ある種のキナゾリン誘導体がそれらのチロシ ンキナーゼ抑制性により抗癌性を有することを開示している。また、PCT出願公 開公報WO 92/20642は、チロシンキナーゼ抑制剤としてビス−モノおよび二環式 アリールおよびヘテロアリール化合物を開示している。 上記抗癌剤化合物は、当分野に著しい貢献をなすが、改良抗癌剤医薬品物質に 対する本分野において研究が継続している。発明の概要 本発明は、式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各Ｒ¹は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カ ルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド 、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｒ⁶）₂Ｎ−カルボニルおよび フェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨより選択さ れる。｝より選択されるか； または、各Ｒ¹は、独立に、シアノ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよびＲ⁹｛ここで 、Ｒ⁹は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏ、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、ＡおよびＲ⁵Ｙ より選択され；Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、または、Ｒ⁵ が同一または異なるＲ⁵であり；Ｒ⁷は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏまたは（Ｒ⁶）₂Ｎであり；Ａ は、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよび４−Ｒ⁶−ピペリジン−１− イル、イミダゾール−１−イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルケニル、（Ｒ⁶）₂−Ｎ−カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルより選択され； および、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より選択され；Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏおよび（Ｒ⁶）₂Ｎの アルキル部分は、ハロまたはＲ⁹｛ここで、Ｒ⁹は、上記定義した通りである。｝ で任意に置換されており、生成する基は、ハロまたはＲ⁹で任意に置換されてい るが、ただし、窒素、酸素または硫黄原子およびもう１つのヘテロ原子は、同一 の炭素原子に結合することができず、さらに、ただし、３個以下の“Ｒ⁹”単位 が、Ｒ¹を占めてもよいか； または、各Ｒ¹は、独立に、Ｒ⁵−スルホニルアミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜 Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、 ３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピ ロリジン−１−イル、および、Ｒ¹⁰−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ｛ここ で、Ｒ¹⁰は、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ） 、および（Ｒ⁶）₂Ｎより選択され；Ｒ¹中の前記ベンズアミドまたはベンゼンス ルホニルアミノまたはフェニルまたはフェノキシまたはアニリノまたはフェニル スルファニル置換基は、１個または２個のハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シ アノ、メタンスルホニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を任意に有して もよい。｝より選択されるか； または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つのＲ¹は、酸素、硫 黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含み、ア ルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分は、直鎖であ ってもよく、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合には、分岐鎖また は 環式であってもよい５〜８員環を含み； Ｒ²は、水素、および、任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルより選択され ； ｎは、１または２であり、各Ｒ³は、独立に、水素、任意に置換された（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、任意に置換されたアミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換され たヒドロキシより選択され； Ｒ⁴は、アジド、または、Ｒ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素、任意に置 換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、 Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択される。｝である。］ で表される４−（置換フェニルアミノ）キナゾリン誘導体およびそれらの薬学的 に許容可能な塩類ならびにプロドラッグに係る。 さらに詳しくは、本発明は、ｍ、ｎ、Ｒ¹およびＲ³が、上記定義した通りであ り、Ｒ²が水素であり、Ｒ⁴がＲ¹¹−エチニルであり、Ｒ¹¹が、水素；その置換基 が水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択される 任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルより選択されるか、または、Ｒ⁴がア ジドである、式（Ｉ）で表される化合物に係る。 本発明は、また、ｎが上記定義した通りであり、ｍが１または２であり、各Ｒ¹ が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、 ニトロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ （Ｃ＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換されたＲ⁵； ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂ Ｎ、Ａ、フェニルで任意に置換されたＲ⁵Ｏ； Ｒ¹²Ｏ｛ここで、Ｒ¹²は、ＨＫであり、Ｋは、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）− アルカノイルオキシ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換された （Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルである。｝、Ｒ⁶ＯＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、ＣＮおよびフェニ ル；ハロ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁶Ｏ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶ ）₂Ｎ、Ａ、Ｒ⁶ＯＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、Ｃ₆Ｈ₅Ｙ、ＣＮで任意に置換されたＲ⁵Ｎ Ｈ； （Ｒ⁶）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、Ｒ⁵Ｓ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル アミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、３−フェニ ルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン− １−イル、ハロ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルカノイルアミノ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−ア ルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルア ミノ、カルボキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ キシカルボニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、カルバモイル−（Ｃ₂〜 Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル−（Ｃ₂〜 Ｃ₄）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］カルバモ イル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、アミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイ ルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミ ノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ より選択され、Ｒ¹の前記フェニルもしくはフェノキシまたはアニリノ置換基が 、任意に１個または２個のハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）−アルコキシ置換基を有してもよいか；または、それらが結合する炭素と合わ さったいずれか２つのＲ¹が、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも １個または２個のヘテロ原子を含む５〜８員環を含み；アルキル基およびアルコ キシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよいか、または、 少なくとも３個の炭素で構成される場合に、分岐鎖または環式であってもよく； 各Ｒ³が、独立に、水素、メチル、エチル、アミノ、ハロおよびヒドロキシよ り選択され； Ｒ⁴がＲ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素である。｝である、式（Ｉ）で 表される化合物に係る。 特に詳しくは、本発明は、ｍ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が上記定義した通りで あり；各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニト ロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ｈ₂ＮＣ（＝Ｏ） で任意に置換されたＲ⁵；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｈ ＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ａ、フェニルで任意に置換されたＲ⁵Ｏ； Ｒ⁵ＮＨ、（Ｒ⁵）₂Ｎ、Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ、Ｒ⁵ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁵ ）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵Ｓ、フェニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルコキシより選択され、 Ｒ¹の前記フェニル置換基が任意に１個または２個のハロ、Ｒ⁵またはＲ⁵Ｏ置換 基を有してもよいか；または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つ のＲ¹が、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘ テロ原子を含む５〜８員環を含み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキル アミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよく、または、少なくとも３個の炭素 によって構成される場合に、分岐鎖または環式であってもよい、式（Ｉ）で表さ れる化合物に係る。 本発明は、特に詳しくは、 （６，７−（ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）− アミン； （６，７−（ジメトキシキナゾリン−４−イル）−［３（３’−ヒドロキシプロ ピン−１−イル）フェニル］−アミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−［３−（２’−（アミノメチル ）−エチニル）−フェニル］−アミン； ［３−（２’−アミノメチル）−エチニル）フェニル］−（６，７−（ジメトキ シキナゾリン−４−イル）−アミン； ［（３−エチルフェニル）−（６−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（４−エチニルフェニル）−ア ミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−２−メチルフ ェニル）−アミン； （６−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルアミノキナゾリン−４−イ ル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６，７−メチレンジオキシキナゾリン−４−イル ） −アミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−６−メチルフ ェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（７−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（４’−トルエンスルホニルアミノ）キナゾ リン−４−イル］−アミン； （３−エチニルフェニル）−｛６−［２’−フタルイミド−エタン−１’−イル −スルホニルアミノ］キナゾリン−４−イル｝−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−グアニジノキナゾリン−４−イル）−アミン ； （７−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）−アミン； （６−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； （７−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； ［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−（３−エチ ニルフェニル）アミン； （３−アジドフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミ ン； （４−アジドフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミ ン； （３−アジド−５−クロロフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４− イル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルキナゾリン−４−イル）− アミン； （６−エタンスルファニル−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル ）−アミン； （６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フルオ ロ−フェニル）−アミン； （６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（プロピン−１−イル −フェニル）］−アミン； ［６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５ −エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３ −エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−クロロ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３− エチニル−フェニル）−アミン； ［６−（２−クロロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ ン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−アセトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（ ３−エチニル−フェニル）−アミン； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エタノール； ［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナ ゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［７−（２−クロロ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾリン −４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［７−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾ リン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノール； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキシ ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エタノール； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキシ ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノール； ［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナ ゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； （３−エチニル−フェニル）−｛６−（２−メトキシ−エトキシ）−７−［２− （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝ −アミン； （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（２− モルホリン−４−イル）−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン； （６，７−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； （６，７−ジブトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； （６，７−ジイソプロポキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル ）−アミン； （６，７−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニル−２−メチルフ ェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（３ −エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−（２− メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］アミン； ［６，７−ビス−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（ ３−エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン；および、 ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキシ ）キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノールからなる群より選択される、式（ Ｉ）で表される化合物に係る。 本発明のもう１つの態様は、式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各Ｒ¹は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カ ルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド 、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｒ⁶）₂Ｎ−カルボニルおよび フェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨより選択さ れる。｝より選択されるか； または、各Ｒ¹は、独立に、シアノ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよびＲ⁹｛ここで 、Ｒ⁹は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏ、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、ＡおよびＲ⁵Ｙ より選択され、Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、または、Ｒ⁵ が同一または異なるＲ⁵であり；Ｒ⁷は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏまたは（Ｒ⁶）₂Ｎであり；Ａ は、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよび４−Ｒ⁶−ピペリジン−１− イル、イミダゾール−１−イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルケニル、（Ｒ⁶）₂−Ｎ−カルボニル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルより選択され ；および、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より選択され；Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏおよび（Ｒ⁶）₂Ｎ のアルキル部分は、ハロまたはＲ⁹｛ここで、Ｒ⁹は上記定義した通りである。｝ で任意に置換されており、生成する基は、ハロまたはＲ⁹で任意に置換されてい るが、ただし、窒素、酸素または硫黄原子およびもう１つのヘテロ原子は、同一 の炭素原子に結合することができず、さらに、ただし、３個以下の“Ｒ⁹”単位 が、Ｒ¹を占めてもよいか； または、各Ｒ¹は、独立に、Ｒ⁵−スルホニルアミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜 Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、 ３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピ ロリジン−１−イル、および、Ｒ¹⁰−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ｛ここ で、Ｒ¹⁰は、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ） 、および（Ｒ⁶）₂Ｎより選択され；Ｒ¹中の前記ベンズアミドまたはベンゼンス ルホニルアミノまたはフェニルまたはフェノキシまたはアニリノまたはフェニル スルファニル置換基は、１個または２個のハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シ アノ、メタンスルホニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を任意に有して もよい。｝より選択されるか； または、それらが結合する炭素原子と合わさったいずれか２つのＲ¹は、酸素 、硫黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含み 、アルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分は、直鎖 であってもよく、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合には、分岐鎖 または環式であってもよい５〜８員環を含み； Ｒ²は、水素、および、任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルより選択され ； ｎは、１または２であり、各Ｒ³は、独立に、水素、任意に置換された（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、任意に置換されたアミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換され たヒドロキシより選択され； Ｒ⁴は、アジド、または、Ｒ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素、任意に置 換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、 Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択される。｝である。］ で表される化合物を製造するための方法であって、 （ａ）式： ［式中、Ｒ¹およびｍは、上記定義した通りである。］ で表される化合物を、ＣＣｌ₄および式：Ａｒ₃Ｐ［式中、各Ａｒは、任意に置換 された（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール基であり、各置換基は、独立に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルより選択される。］で表される、不活性ポリマー上に任意に担持された、 任意に置換されたトリアリールホスフィンで処理し； （ｂ）工程（ａ）の生成物を、式： ［式中、Ｒ²、Ｒ³およびｎは、上記定義した通りであり、Ｊは、ＹまたはＲ⁴ ｛Ｒ⁴は、上記定義した通りである。｝である］で表される化合物で処理するこ とを含むが、ただし、ＪがＹである時、工程（ｂ）の生成物は、さらに、アルキ ンで処理する必要がある方法を提供する。 本発明のなおもう１つの態様は、高増殖疾患に苦しむ哺乳動物に高増殖疾患治 療量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することによる、哺乳動物の高増殖疾患 を治療するための方法に係る。 本発明は、また、哺乳動物の高増殖疾患を治療するための薬学的組成物であっ て、高増殖疾患治療量の式（Ｉ）で表される化合物と、薬学的に許容可能な担体 とを含む組成物に係る。 ハロによって、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を意味する。 アルキルによって、直鎖、環式または分岐飽和または不飽和ヒドロカルビル部 分を意味するが、ただし、前記アルキルは、それが分岐または環式である場合に は、３個以上の炭素原子を含む必要がある。 本明細書で使用する場合、“反応不活性溶剤”という表現は、出発物質、試薬 、中間体または生成物と、所望される収率を損なうようには相互作用しない溶剤 をいう。 その他の特徴および利点は、本発明を記載する明細書および請求の範囲より明 らかとなるであろう。 発明の詳細な説明 式（Ｉ）で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩類およびプロドラ ッグ（以降、活性化合物）は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能である ことが公知のいずれかの方法によって製造することができる。 概して、活性化合物は、適切に置換したキナゾリンより、適当に置換されたア ミンを使用して製造することができる。 スキームに示したように、Ｘが適当な置換可能な脱離基、例えば、ハロ、アリ ールオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、具体的には、トリフ ルオロメタンスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、 シロキシ、シアノ、ピラゾロ、トリアゾロまたはテトラゾロである４−置換キナ ゾリン２、好ましくは、４−クロロキナゾリンは、Ｒ⁴が上記定義した通りであ り、ＹがＢｒ、Ｉまたはトリフルオロメタン−スルホニルオキシである適当なア ミンまたはアミン塩酸塩４または５と、溶剤、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコール 、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、クロロ ホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン 、ピリジンまたはその他の非プロトン性溶剤中で反応させる。反応は、塩基、好 ましくは、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物または第３ 級アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、Ｎ−メチル− モルホリン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジンまたはＮ，Ｎ− ジメチルアニリンの存在で行われる。これら塩基は、以降、適当な塩基と称する 。反応混合物は、約周囲温度〜溶剤の約還流温度、好ましくは、約３５℃〜約還 流温度に、実質的に、４−ハロキナゾリンが検知されなくなるまで、典型的には 、約２〜約２４時間維持される。好ましくは、反応は、不活性雰囲気下、例えば 、乾燥窒素下で行われる。 概して、反応体は、化学量論的に合わせられる。これら化合物に対して、アミ ン塩基が使用される時、アミン４または５の塩（典型的には、ＨＣｌ塩）が使用 され、過剰のアミン塩基、概して、当量以上のアミン塩基を使用することが好ま しい（あるいは、アミン塩基を使用しない場合には、過剰のアミン４または５を 使用することができる。）。 立体的に阻害されたアミン４（例えば、２−アルキル−３−エチニルアニリン ）または非常に反応性の４−ハロキナゾリンが使用される化合物に対しては、ｔ −ブチルアルコールまたは極性非プロトン溶剤、例えば、ＤＭＦまたはＮ−メチ ルピロリジン−２−オンを溶剤として使用することが好ましい。 これとは別に、Ｘがヒドロキシルまたはオキソである（および、２−窒素が水 素化されている）４−置換されたキナゾリン２は、四塩化炭素および不活性ポリ マーに任意に担持された任意に置換されたトリアリールホスフィン（例えば、樹 脂グラム当たり３mmolのリンを含有する２％ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン であるAldrich Cat．No．36,645-5ポリマー担持トリフェニルホスフィン）と、 溶剤、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラ ン、アセトニトリルまたはその他の非プロトン性溶剤またはそれらの混合物中で 反応させられる。反応混合物は、約周囲温度〜還流温度、好ましくは、約３５℃ 〜還流温度に、２〜２４時間維持される。この混合物は、直接、または、例えば 、減圧蒸発による溶剤除去および適当な別の溶剤、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコ ール、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリジンまたは１，４−ジオ キサン添加後、適当なアミンまたはアミン塩酸塩４または５と反応させられる。 ついで、反応混合物は、約周囲温度〜溶剤の約還流温度、好ましくは、約３５℃ 〜約還流温度に、実質的に、生成物の形成が完了するまで、典型的には、約２〜 ２４時間維持される。好ましくは、反応は、不活性雰囲気下、例えば、乾燥窒素 下で行われる。 ＹがＢｒ、Ｉまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物４をキ ナゾリン２との反応の出発物質として使用する時、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＹが上 記した通りである式３で表される化合物が形成される。化合物３は、適当なルイ ス酸、例えば、塩化第１銅および適当なアルキン、例えば、トリメチルシリルア セチレン、プロパルギルアルコールまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プ ロピンの存在において、溶剤、例えば、ジエチルアミンまたはトリエチルアミン 中、適当なパラジウム試薬、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライドとの反 応によって、Ｒ⁴がＲ¹¹エチニルであり、Ｒ¹¹が上記定義した通りである式１で 表される化合物に転化される。ＹがＮＨ₂である化合物３は、化合物３のジアゾ 化剤、例えば、酸および亜硝酸（例：酢酸およびＮａＮＯ₂）による処理、続く 、得られる生成物のアジド、例えば、ＮａＮ₃による処理によって、Ｒ⁴がアジド である化合物１に転化することができる。 Ｒ¹がアミノまたはヒドロキシルアミノ基である式（Ｉ）で表されるこれら化 合物の製造のためには、Ｒ¹がニトロである対応する式（Ｉ）で表される化合物 の還元が使用される。 還元は、便宜上、このような変換について公知の多くの処理法のいずれかによ って行うことができる。還元は、例えば、適当な金属触媒、例えば、パラジウム 、白金またはニッケルの存在で、反応不活性溶剤中、ニトロ化合物の水素化によ って行うことができる。さらに適した還元剤は、例えば、活性化した金属、具体 的には、活性化した鉄（鉄粉末を酸、例えば、塩酸の希釈した溶液で洗浄するこ とによって製造した）である。かくして、例えば、還元は、溶剤、例えば、水お よびアルコール、例えば、メタノールまたはエタノールの混合物中、ニトロ化合 物および活性化した金属の混合物を濃塩酸と、温度範囲、例えば、５０〜１５０ ℃、便宜上、ほぼ７０℃またはその近傍に加熱することによって行うことができ る。還元剤のもう１つの適当な類は、アルカリ金属ジチオナイト、例えば、ナト リウムジチオナイトであり、これは、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカン酸、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルカノール、水またはこれらの混合物中で使用することができる。 Ｒ²またはＲ³が第１級または第２級アミノ部分を含む式（Ｉ）で表されるこれ ら化合物の製造にについて（アミノ基以外をキナゾリンと反応させたい場合に） は、このような遊離のアミノ基は、好ましくは、上記反応前に保護し、４−（置 換）キナゾリン２との上記反応に続いて脱保護する。 数種の周知の窒素保護基を使用することができる。このような基としては、（ Ｃ₁〜₆）アルコキシカルボニル、任意に置換されたベンジルオキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、トリチル、ビニルオキシカルボニル、Ｏ−ニトロフ ェ ニルスルホニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベン ジルが挙げられる。窒素保護基の付加は、塩素化された炭化水素溶剤、例えば、 塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタンあるいはエーテル系溶剤、例えば、 グリム、ジグリムまたはＴＨＦ中、第３級アミン塩基、例えば、トリエチルアミ ン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在または不在において、好 ましくは、トリエチルアミンの存在において、温度約０℃〜約５０℃、好ましく は、約周囲温度で行うことができる。これとは別に、保護基は、便宜上、ショッ トン−バウマン条件を使用して結合される。 化合物２および５の上記カップリング反応に続いて、保護基は、当業者公知の 脱保護法、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル保護生成物に対して、塩化メチレン 中トリフルオロ酢酸で処理することによって除去することができる。 保護基およびそれらの使用についての記載については、T.M．Greene dnd P．G . M．wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”Second Ed.，John Wil ley & Sons，New York，1991参照。 Ｒ¹またはＲ²がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物の製造については 、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシである式（Ｉ）で表される化合物の開 裂が好ましい。 開裂反応は、便宜上、このような変換に対して公知の多くの処理法のいずれか によって行うことができる。保護した式（Ｉ）で表される誘導体を溶融ピリジン 塩酸塩（２０〜３０当量）で１５０〜１７５℃での処理がＯ−デアルキレーショ ンについて使用される。これとは別に、開裂反応は、例えば、保護したキナゾリ ン誘導体をアルカリ金属（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフィド、例えば、ナトリウム エタンチオレートで処理するかまたはアルカリ金属ジアリールホスファイド、例 えば、リチウムジフェニルホスファイドで処理することによって行うことができ る。開裂反応は、また、便宜上、保護したキナゾリン誘導体をボロンまたはアル ミニウムトリハライド、例えば、ボロントリブロマイドで処理することによって 行うことができる。このような反応は、好ましくは、反応不活性溶剤の存在で適 当な温度で行われる。 Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ ルスルホニル基である式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、Ｒ¹またはＲ² が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルファニル基である式（Ｉ）で表される化合物の酸化 によって製造される。適した酸化剤は、スルファニルのスルフィニルおよび／ま たはスルホニルへの酸化について当分野公知であり、例えば、過酸化水素、過酸 （例えば、３−クロロパーオキシ安息香酸またはパーオキシ酢酸）、アルカリ金 属パーオキシサルフェート（例えば、カリウムパーオキシモノサルフェート）、 三酸化クロムまたは白金存在でのガス状の酸素である。酸化は、過剰酸化および その他の官能基の損傷の危険性を軽減するために、概して、化学量論量の酸化剤 を使用して、可能な限り温和な条件下で行われる。概して、反応は、適当な溶剤 、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチ ルメチルエーテル中、約−２５℃〜５０℃の温度、好ましくは、周囲温度または その近傍、すなわち、１５〜３５℃の範囲で行われる。スルフィニル基を有する 化合物が所望される時、より温和な酸化剤、例えば、ナトリウムまたはカリウム メタパーヨーデートを、便宜上、極性溶剤、例えば、酢酸またはエタノール中で 、使用する必要がある。（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル基を含有する式（Ｉ） で表される化合物は、対応する（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフィニル化合物および 対応する（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルファニル化合物の酸化によって得ることがで きる。 Ｒ¹が任意に置換された（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、ウレイド、３−フ ェニルウレイド、ベンズアミドまたはスルホンアミドである式（Ｉ）で表される 化合物は、Ｒ¹がアミノである対応する化合物のアシル化またはスルホニル化に よって製造することができる。適当なアシル化剤は、アミノのアシルアミノへの アシル化について当分野公知のいずれかの薬剤、例えば、アシルハライド類、具 体的には、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルクロライドもしくはブロマイドまたはベン ゾイルクロライドまたはブロマイド、アルカン酸無水物または混合無水物（例え ば、無水酢酸またはアルカン酸および（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニルハライ ド、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニルクロライドの、適当な塩基の存 在に おける反応によって形成される混合酸無水物）である。Ｒ¹がウレイドまたは３ −フェニルウレイドである式（Ｉ）で表される化合物の製造について、適したア シル化剤は、例えば、シアネート、具体的には、アルカリ金属シアネート、例え ば、ナトリウムシアネート、または、イソシアネート、例えば、フェニルイソシ アネートである。Ｎ−スルホニル化は、第３級アミン塩基の存在で、適当なスル ホニルハライドまたはスルホニル酸無水物で行うことができる。概して、アシル 化またはスルホニル化は、反応不活性溶剤中、約−３０℃〜１２０℃の温度範囲 、便宜上、周囲温度またはその近傍の温度で行われる。 Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシまたは置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシであるか、 または、Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノまたは置換モノ−Ｎ−もしくはジ− Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノである式（Ｉ）で表される化合物は、それ ぞれ、Ｒ¹がヒドロキシまたはアミノである対応する化合物のアルキレーション 、好ましくは、適当な塩基の存在におけるアルキレーションによって製造される 。適したアルキル化剤としては、反応不活性溶剤中適当な塩基の存在および約１ ０〜１４０℃の範囲の温度、便宜上、周囲温度またはその近傍における温度での アルキルまたは置換アルキルハライド類、例えば、任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）アルキルクロライド、ブロマイドまたはヨーダイドが挙げられる。 Ｒ¹がアミノ−、オキシ−またはシアノ−置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル置換基で ある式（Ｉ）で表される化合物の製造については、Ｒ¹がアミノ−，アルコキシ −またはシアノ基によって置換可能な基を有する（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル置換基で ある対応する化合物が、適当なアミン、アルコールまたはシアニドと、好ましく は、適当な塩基の存在で、反応させられる。反応は、好ましくは、反応不活性溶 剤または希釈剤中、約１０〜１００℃の範囲の温度、好ましくは、周囲温度また はその近傍の温度で行われる。 Ｒ¹がカルボキシ置換基またはカルボキシ基を含む置換基である式（Ｉ）で表 される化合物は、Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル置換基または（Ｃ₁〜 Ｃ₄）アルコキシカルボニル基を含む置換基である対応する化合物の加水分解に よって製造される。加水分解は、便宜上、例えば、塩基性条件下、例えば、添付 の実施例に示したように、アルカリ金属水酸化物の存在で行うことができる。 Ｒ¹がアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル］ アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イ ル、４−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルピペラジン−１−イルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ ルスルファニルである式（Ｉ）で表される化合物は、適当な塩基の存在で、Ｒ¹ がアミンまたはチオール置換可能な基である対応する化合物の適当なアミンまた はチオールとの反応によって製造することができる。反応は、好ましくは、反応 不活性溶剤または希釈剤中、約１０〜１８０℃の温度範囲、便宜上、１００〜１ ５０℃の範囲で行われる。 Ｒ¹が２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イ ルである式（Ｉ）で表される化合物は、適当な塩基の存在で、Ｒ¹がハロ−（Ｃ₂ 〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ基である対応する化合物の環化によって製造される 。反応は、好ましくは、反応不活性溶剤または希釈剤中、約１０〜１００℃の温 度範囲、便宜上、周囲温度またはその近傍で行われる。 Ｒ¹がカルバモイル、置換カルバモイル、アルカノイルオキシまたは置換アル カノイルオキシである式（Ｉ）で表される化合物の製造については、Ｒ¹がヒド ロキシである対応する化合物のカルバモイル化(carbamoylation)またはアシル化 が便利である。 ヒドロキシアリール部分のアルカノイルオキシアリール基へのアシル化に対し て当分野公知の適当なアシル化剤としては、例えば、上記のような（Ｃ₂〜Ｃ₄） アルカノイルハライド類、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイル酸無水物および混合酸無水 物が挙げられ、その適当な置換誘導体も、典型的には、適当な塩基の存在で使用 することができる。これとは別に、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカン酸または適当に置換さ れたその誘導体は、縮合剤、例えば、カルボジイミドの助けを借りて、Ｒ¹がヒ ドロキシである式（Ｉ）で表される化合物とカップリングすることができる。Ｒ¹ がカルバモイルまたは置換カルバモイルである式（Ｉ）で表される化合物の製 造については、適当なカルバモイル化剤は、例えば、典型的には、適当な塩基の 存在におけるシアネートまたはアルキルもしくはアリールイソシアネートである 。 これとは別に、適当な中間体、例えば、Ｒ¹がヒドロキシである式（Ｉ）で表さ れる化合物のクロロホルメートまたはカルボニルイミダゾール誘導体が、前記誘 導体のホスゲン（またはホスゲン等価体）またはカルボニルイミダゾールによる 処理によって発生させられる。得られる中間体は、ついで、適当なアミンまたは 置換アミンと反応させられて、所望されるカルバモイル誘導体を生成する。 Ｒ¹がアミノカルボニルまたは置換アミノカルボニルである式（Ｉ）で表され る化合物は、Ｒ¹がカルボキシである適当な中間体のアミノリシス(aminolysis) によって製造することができる。 Ｒ¹がカルボキシである式（Ｉ）で表される化合物の活性化およびカップリン グは、当分野公知の種々の方法によって行うことができる。適当な方法としては 、酸ハライド、アジド、対称または混合酸無水物、または、所望されるアミンと カップリングするための適当な反応性を有する活性エステルのようなカルボキシ ルの活性化が挙げられる。このようなタイプの中間体およびそれらの製造ならび にアミンとのカップリングにおける使用の例は、専ら文献、例えば、M．Bodansk y and A．Bodansky,“The Practice of Peptide Synthesis”,Spring-Verldg，N ew York，1984にに見ることができる。得られる式（Ｉ）で表される化合物は、 標準法、例えば、溶剤除去および再結晶またはクロマトグラフィーによって単離 および精製することができる。 上記反応スキームについての出発物質（例えば、アミン類、キナゾリン類およ びアミン保護基）は、容易に入手可能であったり、有機合成の従来法を使用して 当業者によって容易に合成することができる。例えば、２，３−ジヒドロ−１， ４−ベンズオキサジン誘導体の製法がR．C．Elderfield，W．H．Todd，S．Gerbe r，Ch 12 in“Heterocyclic Compounds”,Vol．6，R．C．Elderfield ed.，John Wiley and Sons，Inc.，N．Y．1957に記載されている。置換２，３−ジヒドロ −ベンゾチアジニル化合物は、R．C．Elderfield and E．E．Harris によってCh . 13 of Volume 6 of the Elderfield“Heterocyclic Compounds”bookに記載さ れている。 ある種の式（Ｉ）で表されるキナゾリン類は、溶媒和された形および非溶媒和 された形、例えば、水和された形で存在することができる。本発明は、このよう な全ての溶媒和された形および非溶媒和された形を含み、これらは、高増殖疾患 に対して活性を有する。 式（Ｉ）で表される化合物の適当な薬学的に許容可能な塩は、例えば、十分に 塩基性の対応する化合物の酸付加塩、例えば、無機または有機酸との酸付加塩、 具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸またはマレイン酸との酸付加塩で ある。酸性である式（Ｉ）で表される化合物の適当な薬学的に許容可能な塩基付 加塩は、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩 ；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニ ウム塩；または、生理学的に許容可能なカチオン、例えば、メチルアミン、ジメ チルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２− ヒドロキシエチル）アミンとの塩を与える有機塩基との塩である。このような塩 類は、全て、本発明の範囲内に入り、これらは、従来法によって製造することが できる。例えば、これらは、酸性のものと塩基性のものとを、通常、化学量論比 で、適当な水性、非水性または一部水性媒体中で単に接触させることによって製 造することができる。塩類は、濾過によって；非溶剤、好ましくは、エーテルま たは炭化水素溶剤で沈殿させ、続いて、濾過によって；溶剤の蒸発によって；ま たは、水溶液の場合には、親液性化によって回収される。 式（Ｉ）で表される化合物のあるものは、不整炭素原子を有する。このような ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的違いに基づいて、それ自体公 知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によってこれら の個々のジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマーは、適当な 光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物 をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分割し、個々のジアス テレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する ）ことによって分割することができる。ジアステレオマーおよび純粋なエナンチ オマーを含めこのような異性体は、全て、本発明の一部と考えられる。 本発明の活性化合物は、オンコジーンおよびプロトオンコジーン蛋白質チロジ ンキナーゼのｅｒｂＢ族、例えば、表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、ｅｒ ｂＢ２ 、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４の強力な抑制剤であり、かくして、全て、哺乳 動物、特に、ヒトノの抗増殖剤（例えば，抗癌剤）としての治療学的使用に適合 する。特に、本発明の化合物は、種々のヒト腫瘍（腎性、肝臓、腎臓、膀胱、胸 部、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝性、癌、肉腫 、膠芽腫、種々の頭部および頸部の腫瘍）およびその他の増殖性の状態、例えば 、皮膚の良性増殖（例えば、乾癬）または前立腺（例えば、ＢＰＨ）の治療用の 治療剤または予防剤である。また、本発明のキナゾリンは、白血病の較差および リンパ球の悪性疾患に対する活性を有すると期待される。 活性化合物は、また、その活性が式（Ｉ）で表される薬剤によって抑制される 種々の蛋白質チロシンキナーゼに関する異常発現リガンド／レセプター相互作用 、活性化またはシグナル事象が含まれるさらなる疾患の治療に有効であることが 期待される。 このような疾患としては、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活 性化またはシグナル化を含んでもよい神経単位、神経膠芽、星状細胞、視床下部 およびその他の腺、マクロファージ、上皮、基質および胞胚腔の性質を挙げるこ とができる。また、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物に よって抑制される同定されたチロシンキナーゼおよび同定されていないチロシン キナーゼの両者を含む炎症性、脈管形成および免疫性疾患における治療用途を有 することができる。 レセプターチロシンキナーゼ（および、かくして、続く増殖応答、例えば、癌 ）を抑制する活性化合物のインビトロ活性は、以下に詳述する方法によって測定 することができる。 活性化合物の活性は、インビトロにおいて、対照に比較して試験化合物による 表皮成長因子レセプターキナーゼによりチロシンについての外因性の基質［例え ば、Lys₃-ガストリンまたはポリGluTyr（４：１）ランダムコポリマー（I．Posn er et al.，J．Biol．Chem．262(29)，20638-47(1992)］のリン酸化の抑制量に よって測定することができる。G．N．Gill，W．Weber，Methods in Enzymology 146 82-88（1987）from A431 cells(American Type Culture Collection，Rockv ille，MD)の方法に従い、親和精製した可溶性のヒトＥＧＦレセプター（９６ng ）を得、リン酸化バッファー＋バナデート(ＰＢＶ：５０mM ＨＥＰＥＳ,ｐＨ７ ．４；１２５mM ＮａＣｌ；２４mM ＭｇＣｌ₂；１００μMナトリウムオルトバナ デート)合計体積１０μl中のＥＧＦ（２μg/ml）を入れたマイクロヒュージ内室 温で２０〜３０分間プレインキュベートする。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ ）に溶解した試験化合物は、ＰＢＶで希釈し、１０μlをＥＧＦレセプター／Ｅ ＧＦミックスと混合し、３０℃で１０〜３０分間インキュベートする。リン酸化 反応は、２０μlの³³Ｐ−ＡＴＰ／基質ミックス［１２０μM Lys₃-ガストリン（ 単一文字コードでのアミノ酸配列、ＫＫＫＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＬＤＦ） 、５０mMのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．４，４０μMＡＴＰ、２μＣｉγ−［³³Ｐ］−Ａ ＴＰ］のＥＧＦγ／ＥＧＦミックスへの添加によって開始し、室温で２０分間イ ンキュベートする。反応は、１０μlの停止溶液（０．５M ＥＤＴＡ，ｐＨ８； ２mMＡＴＰ）および６μlの２ＮのＨＣｌ添加によって停止する。チューブは、 １４，０００ＲＰＭ，４℃で１０分間遠心分離する。各チューブの上澄み３５μ lをWhatman P81ペーパの２．５cm円上にピペットで落とし、物質を５％酢酸、１ 回洗浄当たり１リットルで４回洗浄し、ついで、空気乾燥する。これは、基質の ペーパへの結合を生じ、洗浄の際、遊離ＡＴＰを失う。取り込まれた［³³Ｐ］は 、液体シンチレーションカウンティングによって測定される。基質（例えば、ly s₃-ガストリン）の存在なしでの取り込みは、背景の全値より差し引き、パーセ ント抑制は、存在する試験化合物なしの対照に関して計算される。 このような検定は、試験化合物の投与範囲内で行われ、ＥＧＦＲキナーゼ活性 のインビトロ抑制についてのＩＣ₅₀近似値の測定を可能とする。式（Ｉ）で表さ れる化合物の抑制特性は、予想される構造変化、これら薬剤によって一般に示さ れる活性とともに変化し、上記のようにして測定されるのは、ＩＣ₅₀＝０．００ ０１〜３０μMの範囲である。 活性化合物の活性は、インビボにおいて、対照に関する試験化合物による腫瘍 成長の抑制量によって測定することができる。種々の化合物の腫瘍成長抑制効果 は、Corbett T．H.，et al.“Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancer of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays，w ith a Note on Carcingen Structure”，Cancer Res.，35，243-2439(1975)およ びCorbett，T．H.，et al.,“A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Th erapy”，Cancer Chemother ．Rep．(Part 2)”，5，169-186(1975)の方法に従い 、若干の改良法で測定される。腫瘍は、０．１０mlＲＰＭＩ１６４０に懸濁させ た１×１０⁶log フェース培養腫瘍細胞（ヒトＭＤＡ−ＭＢ−４６８胸部または ヒトＨＮ5頭部および頸部癌腫細胞）の皮下注射によって左側腹部に誘発される 。腫瘍が触知可能（２〜３mm径）となるに十分な時間経過後、試験動物（無胸腺 症マウス）は、活性化合物［典型的には、濃度５０〜１００mg/mlにＤＭＳＯに 溶解することによって配合し、続いて、股腔内（ip）または経口投与ルートで、 毎日２回（すなわち、１２時間ごと）続けて５日間、食塩水に１：９に希釈する か、あるいは、０．９％食塩水中０．１％Pluronic P105に１：９に希釈する。 ］で治療する。抗腫瘍効果を測定するために、腫瘍は、２つの径を横切ってベル ニエールカリパスでミリメートルで測定し、腫瘍寸法（mg）は、Geran，R．I.， et al.,“Protocols for Screening Chemical Agent and Natural Products Aga inst Animal Tumors and Other Biological Systems”，Third Edition，Cancer Chemother ，Rep. ，3, 1-104(1972)の方法に従い、式： 腫瘍重量＝（長さ×［幅］²）／２ を使用しで計算される。結果は、式： 抑制率（％）＝（ＴｕＷ_control−ＴｕＷ_test）／ＴｕＷ_control×１００％ に従い、パーセント抑制率として表される。腫瘍移植の腹部は、種々の化学療法 剤に対して再現性のある投与／応答効果を生じ、この（腫瘍径）測定法は、腫瘍 の成長速度を評価するための信頼できる方法である。 活性化合物の投与は、作用部位（例えば、癌細胞）に化合物を供給可能とする いずれかの方法によって行うことができる。これら方法としては、経口ルートへ 、十二指腸ルート、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含 む） 、局所投与等が挙げられる。 投与する活性化合物の量は、当然のことながら、治療を受ける対象、苦痛の重 度、投与方法および処方医師の判断に依存する。しかし、有効な投薬量は、ほぼ ０．００１〜１００mg/kgの範囲内、好ましくは、１回投与または分割投与で１ 〜３５mg/kgの範囲内である。平均７０kgのヒトについては、これは、０．０５ 〜７g／日、好ましくは、０．２〜２．５g／日の量となる。 組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、持続性の配合物、溶液、懸 濁液のような経口投与に適した形；滅菌溶液、懸濁液または乳濁液のような非経 口注射に適した形；軟膏またはクリームのような局所投与に適した形；または、 座剤のような直腸投与に適した形であるのがよい。薬学的な組成物は、正確な投 薬量の単一投与に適した単位剤形であるのがよい。薬学的組成物は、従来の薬学 的な担体または賦形剤と、活性成分としての本発明に従う化合物とを含む。また 、それは、その他の医学もしくは薬学的薬剤、担体、アジュバント等を含んでも よい。 本発明に従う薬学的組成物は、０．１％〜９５％の化合物、好ましくは、１％ 〜７０％の化合物を含有することができる。とにかく、投与される組成物または 配合物は、治療される対象の兆候、すなわち、高増殖疾患を治療の全過程にわた って緩和または軽減するのに有効な量の活性化合物量を含有する。 非経口投与形態の例としては、滅菌水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液 、例えば、水性ポリプロピレングリコールまたはデキストロース溶液が挙げられ る。このような剤形は、所望とあらば、適当にバッファーとすることができる。 適当な薬学的担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水および種々の有機 溶剤が挙げられる。薬学的な組成物は、所望とあらば、さらなる成分、例えば、 芳香剤、結合剤、賦形剤等を含有してもよい。かくして、経口投与については、 種々の賦形剤、例えば、クエン酸を含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えば、澱 粉、アルギン酸およびある種の錯体シリケート類とともに、結合剤、例えば、シ ュクロース、ゼラチンおよびアカシアと合わせて使用することができる。また、 滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタル ク が錠剤化目的に対して有効であることが多い。同タイプの固体組成物も、また、 軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに使用することができる。そのための好ま しい物質としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコー ル類が挙げられる。経口投与のために水性懸濁液またはエリキシルが所望される 時には、その中の活性化合物は、種々の甘味剤、芳香剤、着色物質または染料、 および、所望される場合には、乳化剤または懸濁剤とともに、希釈剤、例えば、 水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれらの組み合わせ と合わせることができる。 特異な量の活性化合物で種々の薬学的組成物を製造する方法は、公知であるか 、または、当業者にとっては明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutic al Science.，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)参 照。 上記した高増殖疾患治療は、単独療法として適用することもでき、活性化合物 以外に、１種以上のその他の抗腫瘍物質を含んでもよい。このような結合治療は 、治療の個々の成分の同時、逐次、循環または別個投与によって達成することが できる。 以下の実施例および製造例において使用する高圧液体クロマトグラフィー（Ｈ ＰＬＣ）は、特異な例に変更することなく、以下の方法に従い行った。Brownlee (商標)RP-8 Newguard Precolumn(7μ，3.21mm×15mm,Applied Biosystems Inc． San Jose，CA 95134より入手可能)を備えたPerkin-Elmer Pecospere 3X3Cカート リッジカラム（３mm×３cm，C18; Perkin Elmer Corp.，Norwalk，CT 06859より 入手可能）であり、これは、前以て、ｐＨ４．５０、２００mM酢酸アンモニウム バッファーで平衡とした。線形勾配０〜１００％アセトニトリル／ｐＨ４．５０ ，２００mM ＮＨ₄アセテートを１０分間にわたって流速３．０ml/分で使用し、 試料を溶離した。クロマトグラムは、ダイオードアレー検出器を使用し、２４０ 〜４００nmの範囲にわたって生じさせた。 本発明は、本明細書に示し、記載した特定の実施態様に限定されるべきもので はなく、請求の範囲の請求工に記載した本発明の精神および範囲から逸脱するこ となく、種々の変更および変形をなすことができることを理解する必要がある。実施例 １ （４−アジドフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミ ン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２５０mg，１．１２mmol）およ び４−アジドアニリン塩酸塩（２００mg，１．１１mmol）を１０mlのイソプロピ ルアルコール中で０．５時間還流し、冷却し、濾過すると、固体の標題生成物を 与え、これを１０mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、７０℃減圧で乾燥し、 ３９２mg（９８％）；ｍｐ２００〜２０５℃（分解）を得た。実施例 ２ （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２５０mg，１．１２mmol）およ び３−エチニルアニリン（１３７mg，１．１７mmol）を１０mlのイソプロピルア ルコール中で０．５時間還流し、冷却し、濾過すると、固体の標題生成物を与え 、これを１０mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、７０℃減圧で乾燥し、３３ ８mg（９９％）；ｍｐ２６９〜２７０℃を得た。実施例 ３ （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−［３−（３’−ヒドロキシプロ ピン−１−イル）−フェニル］−アミン （３’−ブロモフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）− アミン塩酸塩（２５０mg，０．５９１mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（１００mg）、プロパルギルアルコール（６００μl）、７ml の乾煤窒素パージしたジエチルアミンおよびヨウ化第１銅（１０mg）の混合物を ５時間還流し、冷却し、濾過すると、固体の標題生成物を与え、これを２mlの５ ０％ジエチルアミン：メタノールで２回洗浄し、１３６mgを得た。固体をメタノ ールより再結晶すると、７０℃減圧での乾燥後、純粋な標題生成物７３mg（３７ ％）；ｍｐ２６７〜２６８℃を与えた。実施例 ４ ［（３−（２’−アミノメチル−エチニル）フェニル］−（６，７−ジメトキシ キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩 実施例３の標題生成物（５０mg，１．１２mmol）、トリフェニルホスフィン（ ６０mg，０．２２５mmol）、フタルイミド（１６５mg，１．１２mmol）およびジ エチルアゾジカルボキシレート（３６μl，０．２２８mmol）を３mlの乾燥テト ラヒドロフラン中、室温で、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して固体とし 、シリカゲル上、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、１５％アセトン：塩化 メチルンで溶離すると、純粋な固体［３−（２’−（フタルイミドメチル）−エ チニル）フェニル］−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミンを 与え、１mlの無水１Ｍ−ＨＣｌメタノールを添加し、続いて、３mlのイソプロピ ルアルコールを添加することによって、これをその塩酸塩に転化した。濾過によ って塩を収集し、乾燥し、直ちに次の工程に使用した；１５mg。この１５mg、０ ．０３２３mmolを０．５mlのヒドラジン水和物および１mlのメタノールで０．５ 時間処理した。反応混合物を減圧で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに かけ、１０％メタノール−塩化メチレンで溶離することによって生成物を単離し た。１mlの１ＭＨＣｌ−メタノールでその塩酸塩に転化し、イソプロピルアルコ ールおよびジエチルエーテルで沈殿させ、減圧で乾燥した後、純粋な標題生成物 ５．６mg（４７％）を単離した。ｍｐ２７５℃（分解）。実施例 ５ （３−エチニルフェニル）−（６−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミン塩酸 塩 ４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（１．０６g，５．００mmol）および３− エチニルアニリン（１．００g，５．３０mmol）を１０mlのイソプロピルアルコ ール中で３時間還流し、冷却し、室温で１６時間後、濾過すると、固体の標題生 成物を与え、これを１０mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、７０℃減圧で乾 燥して、１．２７g（７８％）を得た；ｍｐ２５５〜２５６℃。実施例 ６ （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（４−エチニルフェニル）−ア ミン 以下の３連続工程で中間体を精製することなく、標題生成物を製造した。４− クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２５０mg，１．１１３mmol）および４ −ヨードアニリン（２６８mg，１．２２４mg）を１０mlのイソプロピルアルコー ル中で３時間還流し、室温まで冷却し、濾過すると、固体の（４ーヨードフェニ ル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミン塩酸塩を与え、これ を１０mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、７０℃減圧で乾燥して、３９６mg （７６％）を得た。（４’−ヨードフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリ ン−４−イル）アミン塩酸塩（２５０mg，０．５６４mmol）、テトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（５０mg）、トリメチルシリルアセチレン（１ ６０μl，１．１３mmol）、４mlの乾燥窒索パージジエチルアミンおよびヨウ化 第１銅（１０mg）からなる混合物を２時間還流し、冷却し、減圧濃縮すると、残 渣を与え、これをクロロホルムと１ＮＨＣｌとの間で分配した。固体の［４−（ ２’−（トリメチルシリル）−エチニル）フェニル］−（６，７−ジメトキシキ ナゾリン−４−イル）アミンが２つの液相の界面で形成され、これを濾過し、減 圧乾燥して１７０mg（８０％）を得た。 ［４−（２’−｛トリメチルシリル｝−エチニル）フェニル］−（６，７−ジ メトキシキナゾリン−４−イル）アミン（１００mg，０．２６５mmol）および無 水炭酸カリウム（１２５mg，０．９０６mmol）を３mlのメタノールおよび１mlの 水中、室温で、２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、２０mlのクロロ ホルムと２０mlの１Ｎ塩酸との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、減圧蒸発させると、標題生成物を与え、これをジエチルエーテルで すり潰し、７０℃減圧で乾燥すると、８１mg（９０％）を与えた。ｍｐ２３９℃ （分解）。実施例 ７ （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−２−メチルフ ェニル）−アミン 以下の３連続工程で、中間体を精製することなく、標題生成物を製造した。３ −ブロモ−２−メチルアニリン（１．００g，５．３７mmol）、テトラキス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（２００mg）、トリメチルシリルアセチレン （１．０５３g，１０．７５mmol）１０mlの乾燥窒素パージしたジエチルアミン およびヨウ化第１銅(９１０mg)からなる混合物を１６時間還流し、冷却し、減圧 濃縮すると、残渣を与え、これをクロロホルムと１ＮのＨＣｌとの間で分配させ た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発すると、 残渣３−［２’−（トリメチルシリル）エチニル］−２−メチルアニリンを生成 し、これをシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１：１ ヘキサン：塩化メチレンで溶離させた；２００mg（１８％）。 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１０４mg，０．４６６mmol）お よび３−［２’−（トリメチルシリル）エチニル］−２−メチルアニリン（１０ ０mg，０．４９１mmol）を３mlのイソプロピルアルコール中で１６時間還流し、 室温まで冷却し、濾過すると、固体｛３−［２’−（トリメチルシリル）エチニ ル］−２’−メチルフェニル］｝−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル ）アミン塩酸塩の残渣を与え、これを１０mlのイソプロピルアルコールで洗浄し 、ジエチルエーテルで１６時間すり潰した。シリカゲル上の薄層クロマトグラフ ィーを９：１のクロロホルム：メタノールで溶離すると、残渣が不純な生成物で あることを示した。残渣は、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより 、９：１の塩化メチレン：メタノールで溶離して精製すると、濃縮および減圧乾 煤後、純粋な生成物６４mg（３３％）を与えた。生成物を３mlのメタノールに溶 解し、６４mgの無水炭酸カリウムで室温において３時間処理した。反応混合物を 減圧で濃縮し、１ＮのＨＣｌとクロロホルムとの間で分配した。固体の標題生成 物は、２つの液相の界面で形成され、これを濾過し、減圧で乾燥した；４０mg（ ８４％）ｍｐ２２５℃（分解）。実施例 ８ （６−アミノ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン （３−エチニル−フェニル）−（６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミ ン塩酸塩（５００mg，１．５０mmol）を１０mlのギ酸に溶解し、少量ずつナトリ ウムジチオナイト（１．１０g，６．２８mmol）で室温で処理した。２時間後、 混合物を１２０mlの水でクエンチし、濾過した。濾液を減圧で蒸発させて残渣と し、この残渣を１００mlの１：１メタノール：クロロホルムに溶解し、濾過し、 減圧で蒸発させ、第２の残渣とした。これを２００mlの５％炭酸水素ナトリウム で３０分間すり潰し、濾過し、水で洗浄し、減圧で１６時間乾燥した。シリカゲ ル上フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離すると、純粋な（ ６−アミノ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン；１ ４０mg（３４％）を与えた。ｍｐ１６５℃（分解）。実施例 ９ （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルアミノキナゾリン−４−イ ル）−アミン 実施例８の標題生成物（１００mg，０．３８４mmol）、ピリジン（１４０μl, １．６８mmol）およびメタンスルホニルクロライド（９９μl，１．２６mmol） を１０mlの１，２−ジクロロエタン中で７時間還流した。反応混合物を冷却し、 減圧で蒸発させると残渣を与え、これを１０mlの１ＮのＨＣｌですり潰し、濾過 し、減圧で乾燥すると、（３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルア ミノキナゾリン−４−イル）−アミン１０２mg（７８％）を生成した。ｍｐ２４ ８℃（分解）。実施例 １０ （３−エチニルフェニル）−（６，７−メチレンジオキシキナゾリン−４−イル ）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキナゾリン（２００mg，１．０４mmol ）および３−エチニルアニリン（１２７mg，１．０９mmol）を５mlのイソプロピ ルアルコール中で１６時間還流し、冷却し、濾過すると、固体の標題生成物を与 え、これを１０mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、７０℃減圧で乾燥すると 、２６６mg（７９％）を与えた。ｍｐ＞３５０℃。実施例 １１ （（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−３−エチニル−６−メチルフ ェ ニル）−アミン塩酸塩 中間体を精製することなく、以下の３連続工程で標題生成物を製造した。４− ブロモ−２−ニトロトルエン（１．５０g，６．９４mmol）、テトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（７５０mg）、トリメチルシリルアセチレン（ ３．００ml，２１．２１mmol）およびヨウ化第１銅（２０mg）の２０ml窒素パー ジ乾燥ジエチルアミンからなる混合物を２時間還流し、冷却し、減圧で濃縮する と、残渣を与え、これを１００mlの酢酸エチルと１００mlの１ＮのＨＣｌとの間 で分配させた。有機層を５０mlの１ＮのＨＣｌ、続いて、ブラインで２回洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると、残渣を与えた。残渣を１０ mlの酢酸エチルに溶解し、２００mlの石油エーテルで希釈した。固体を濾去し、 濾液の減圧蒸発の際に得られるオイルを凝固させると、４−［２’−（トリメチ ルシリル）エチニル］−２−ニトロトルエンを与えた。この生成物を３０mlのメ タノールおよび５mlの濃塩酸中８０℃で鉄粉末（１．７６g，９８．５mmol）で ２時間処理することによってアミノ生成物に還元した。冷却した反応混合物をCe liteを介して濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと５％炭酸水 素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、オイルの５−［２’−（トリメチ ルシリル）エチニル）−２−メチルアニリンを生成し、これは、放置すると、凝 固した：１．３７g。 上記生成物（１８５mg，０．９０９mmol）および４−クロロ−６，７−ジメト キシ−キナゾリン（２００mg，０．８９０mmol）をｔ−ブチルアルコール中で１ ６時間還流した。冷却後、反応混合物を濾過すると、エーテルで洗浄し、減圧で 乾燥した後、純粋な［２−メチル−５−（２’−｛トリメチルシリル｝エチニル ）−フェニル］−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩 を生成した；３２６mg（８５％）。上記生成物を５mlのメタノールと１mlの水と に溶解し、炭酸カリウム（３２０mg）で処理することによって、トリメチルシリ ル基を除去した。１時間撹拌後、混合物を濾過し、減圧で濃縮した。かくして得 られた残渣を１００mlの塩化メチレンと１００mlの１ＮのＨＣｌとの間で分配さ せ た。水層を追加の１００ml塩化メチレンで抽出した。プールした有機層を硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発すると、残渣を与え、これを無水の１Ｎ のＨＣｌ−メタノールに溶解し、濃縮し、エーテルで沈殿させた。固体の標題生 成物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、ついで、７０℃減圧で 乾燥し、２３６mg（８８％）を得た：ｍｐ２６６〜２６７℃。実施例 １２ （３−エチニルフェニル）−（７−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミン塩酸 塩 ４−クロロ−７−ニトロキナゾリン（７．９７g，３８．０mmol）および３− エチニルアニリン（４．５４g，３８．８mmol）を１２５mlのｔ−ブチルアルコ ール中で３時間還流し、室温まで冷却し、濾過すると、標題生成物を固体として 与え、これを１０mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、７０℃減圧で乾燥し、 ９．９５g（８０％）を得た；ｍｐ２０９〜２１０℃（分解）。実施例 １３ （３−エチニルフェニル）−［６−（４’−トルエンスルホニルアミノ）−キナ ゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩 実施例８の標題生成物（０．２０１mg，０．７７４mmol）および４−トルエン スルホニルクロライド（０．４４１mg，２．３１mmol）を３mlの１，２−ジクロ ロエタンおよび０．５mlのピリジン中で５分間還流した。反応混合物を室温まで 冷却し、７５mlの酢酸エチルで希釈し、７５mlの水で２回、７５mlの３％炭酸水 素ナトリウムで１回、７５mlのブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて残渣を得、Chromatotron(商標)を使用し 、酢酸エチルで溶離し、クロマトグラフィーによってこれを精製すると、固体の 生成物８６．７mg（２７％）を与えた。ｍｐ２２０〜２２２℃。実施例 １４ （３−エチニルフェニル）−｛６−［２’−フタルイミド−エタン−１’−イル スルホニルアミノ］キナゾリン−４−イル｝−アミン塩酸塩 実施例８の標題生成物（０．２０mg，０．７６８mmol）および２−フタルイミ ド−１−エタンスルホニルクロライド（０．６１５mg，２．２５mmol）を２mlの １，２−ジクロロエタンおよび０．５mlのピリジン中で１６時間還流し、室温ま で冷却し、１００mlのクロロホルムで希釈し、５０mlの３％炭酸水素ナトリウム および５０mlのブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、減圧蒸発させると残渣を与え、これを最少量の塩化メチレンに溶解し、石油 エーテルで沈殿させた（１８８mg）。Chromatotron(商標)を使用し、酢酸エチル で溶離し、クロマトグラフィーによって沈殿を精製すると、標題生成物５３．４ mg（１４％）を固体として与えた；ｍｐ１９７〜２００℃。実施例 １５ （３−エチニルフェニル）−（６−グアニジノキナゾリン−４−イル）−アミン 塩酸塩 実施例８の標題生成物（０．３０２mg，１．１６mmol）および３，５−ジメチ ルピラゾール−１−カルボキサアミジン（０．３２８mg，２．３６mmol）を１０ mlの１，２−ジクロロエタンおよび０．９７mlの酢酸中２４時間還流し、室温ま で冷却し、濾過すると、標題生成物の粗製の酢酸塩を生成した。生成物を３５ml のメタノールに溶解し、１５mlの無水１ＮのＨＣｌ−メタノールで１５分間処理 し、ついで、７５mlのジエチルエーテルで沈殿させた。濾過によって固体の標題 生成物を収集し、７０℃減圧で乾燥し、９１．２mg（２３％）を得た；ｍｐ＞４ ００℃。実施例 １６ （７−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン 実施例１２の標題生成物（１．０３９g，３．１８mmol）を５０mlのテトラヒ ドロフラン、１０mlのメタノールおよび５mlのクロロホルムに５０℃で溶解した 。ナトリウムジハイドロジェンホスファイト（ＮａＨ₂ＰＯ₂，３．８２２g，３ ６mmol）および１０％パラジウム担持炭素（０．１９g）を加え、続いて、１０m lの水を滴下した。３mlの水を加えた時、混合物は、著しくより均一となった。 １時間後、Celiteを介して混合物を濾過した。Celiteをメタノールおよびクロロ ホルムで完全に洗浄した。合わせた有機溶液を減圧で蒸発させ、残渣を得、これ を水、 ３％炭酸水素ナトリウム水溶液ですり潰し、濾過した。固体の標題生成物を水で 洗浄し、ついで、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧で乾燥した。１．０５４gm（ １２７％湿潤）。上記生成物の一部を最少量の高温エタノールおよび水より再結 晶すると、少量の最初の不純物質のクロップの除去後純粋な標題生成物（４３％ ）を与えた。ｍｐ１８０℃（分解）。実施例 １７ （３−エチニルフェニル）−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）−アミン塩 酸塩 ４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（２７４mg，３．７２mmol）および３− エチニルアニリン（４３６mg，３．７２mmol）を１５mlのｔ−ブチルアルコール 中で３時間還流し、冷却し、濾過すると、固体の標題生成物を与え、これを１０ mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、７０℃減圧で乾燥した；９７７mg（８４ ％）；ｍｐ２２９〜２３１℃。実施例 １８ （６−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン塩酸塩 ４−クロロ−６−カルボメトキシキナゾリン（１００mg，０．４５０mmol）お よび３−エチニルアニリン塩酸塩（５３．４mg，０．４５６mmol）を２mlのｔ− ブチルアルコール中で２時間還流し、冷却し、２mlのイソプロピルアルコールで 希釈し、濾過すると、固体の標題生成物を与え、１０mlのジエチルエーテルでこ れを洗浄し、７０℃減圧で乾燥し、１２２mg（８０％）を得た；ｍｐ２３２〜２ ３３℃（分解）。実施例 １９ （７−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン塩酸塩 ４−クロロ−７−カルボメトキシキナゾリン（２０２mg，０．９０７mmol）お よび３−エチニルアニリン（１１０mg，０．９３９mmol）を４mlのｔ−ブチルア ルコール中で２時間還流し、冷却し、４mlのイソプロピルアルコールで希釈し、 濾過すると、固体の標題生成物を与え、これを１０mlのジエチルエーテルで洗浄 し、７０℃減圧で乾燥すると、２４８mg（８０％）であった。ｍｐ２１９．５〜 ２２１℃。実施例 ２０ ［６，７−ビス−（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３− エチニルフェニル）アミン塩酸塩 ３−エチニルアニリン（３７mg，０．３２mmol）および４−クロロ−６，７− ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン（９０mg，０．２９mmol）をピ リジン（２５μl，０．３２mmol）を含有するイソプロパノール（１．５ml）に 加え、混合物を乾燥窒素雰囲気下で４時間還流した。溶剤を減圧で除去し、残渣 を１０％メタノール−ＣＨＣｌ₃とＮａＨＣＯ₃飽和水溶液との間で分配した。有 機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。３０％アセトン−ヘキ サンを使用し、残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけると、淡黄色の固体 として標題生成物の遊離塩基８１mgを与えた。この遊離塩基を最小体積のＣＨＣ ｌ₃に溶解し、数体積のエーテルで希釈し、エーテル中１ＭのＨＣｌですり潰す と、その塩酸塩として標題生成物を沈殿した；９０mg；７１％；ｍｐ２２８〜２ ３０℃。実施例 ２１ （３−アジドフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（５．０１g，２２．３mmol）を 乾燥窒素雰囲気下、還流イソプロパノール（１００ml）中のｍ−フェニレンジア ミン（２．６６g，２４．６mmol）に少量ずつ１．５時間かけて加えた。その添 加が完了した後、混合物を４時間加熱還流した。混合物を２０℃まで冷却し、沈 殿を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、減圧で乾燥すると、６．９７g（９ ３％）の（３−アミノフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル ）アミン塩酸塩（ＬＣ−ＭＳ：２９７（ＭＨ⁺））を与えた。上記生成物（５０m g, ０．１６９mmol）の８０％酢酸／Ｈ₂Ｏ（２ml）０℃溶液に、ＮａＮＯ₂（１ ８．４mg，０．１８６mmol）のＨ₂Ｏ（１００μl）溶液を加えた。０℃で１０分 間撹 拌後、ＮａＮ₃（１２mg，０．１８５mmol）のＨ₂Ｏ（１００μl）溶液を加えた 。混合物を２０℃まで暖め、１．５時間撹拌した。反応混合物を親液化し、残渣 を酢酸エチルとＮａＨＣＯ₃飽和水溶液との間で分配した。有機相をさらにブラ インで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。ＣＨＣｌ₃／ ヘキサンより再結晶すると、白色固体として標題生成物３６mgを与えた；ｍｐ１ １０〜１１３℃。実施例 ２２ （３−アジド−５−クロロフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４− イル）アミン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２００mg，０．８９mmol）およ び５−アミノ−３−クロロアニリン（２５３mg，１．７８mmol）をイソプロパノ ール（３ml）中で合わせ、乾燥窒素雰囲気下、１６時間加熱還流した。２０℃に 冷却後、混合物をメタノール（５ml）で希釈し、得られた沈殿を濾過し、減圧で 乾燥すると、２５２mg（７７％）の（３−アミノ−５−クロロフェニル）−（６ ，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミン塩酸塩［ｍｐ．２９８〜３０１ ℃；ＬＣ−ＭＳ：３３１（ＭＨ⁺）］を与えた。この生成物の一部（１７５mg， ０．４７６mmol）を８０％酢酸／Ｈ₂Ｏ（１２ml）に溶解し、０℃まで冷却し、 ＮａＮＯ₂（３６mg，０．５１６mmol）のＨ₂Ｏ（３００μl）溶液を加えた。溶 液を０℃で１０分間撹拌し、ＮａＮ₃（３３mg，０．５０mol）のＨ₂Ｏ（３００ μl）液を加えた。反応混合物を２０℃まで暖め、１６時間撹拌した。得られた 沈殿を濾過し、１０％メタノール−ＣＨＣｌ₃に溶解し、溶液をＮａＨＣＯ₃飽和 水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮すると 、５９mg（３５％）の標題生成物を黄色の固体として与えた；ｍｐ２０５〜２０ ６℃。実施例 ２３ （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニル−キナゾリン−４−イル） −アミン塩酸塩 ６−メタンスルホニル−キナゾリン−４−オン（２００mg，０．８９mmol）、 トリフェニルホスフィン（５６６mg，２．１５mmol）および四塩化炭素（８１５ μl，８．９２mmol）を３mlのクロロホルム中で３．５時間還流した。溶剤を減 圧蒸発させると残渣を与えた。これを５mlのイソプロピルアルコールおよび３− エチニルアニリン（１５６mg，１．３３mmol）に溶解し、１６時間加熱還流した 。冷却した反応混合物を濾過し、最少量の冷イソプロピルアルコールで洗浄し、 ７０℃減圧で１６時間乾燥すると、純粋な標題生成物６３mg（２０％）を与えた 。ｍｐ２８１〜２８２℃。実施例 ２４ （６−エタンスルファニル−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル ）−アミン塩酸塩 ６−エタンスルファニル−キナゾリン−４−オン（１００mg，０．４８mmol） 、トリフェニルホスフィン（３０５mg，１．１６mmol）および３mlの四塩化炭素 を１６時間還流した。溶剤を減圧で蒸発させると、残渣を与えた。これを５mlの イソプロピルアルコールおよび３−エチニルアニリン（６８mg，０．５８mmol） に溶解し、１時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、最少量の冷イソ プロピルアルコールで洗浄し、７０℃減圧で１６時間乾燥すると、純粋な標題生 成物７０mg（４２％）を与えた。ｍｐ２３９〜４０℃。実施例 ２５ （６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フルオ ロ−フェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（５００mg，２．２３mmol）およ び３−（２’−トリメチルシリル−エチニル）−４−フルオロアニリン（５０７ mg，２．４４mmol）を５mlのｔ−ブチルアルコール中で１６時間還流し、冷却し 、濾過すると、固体の（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３’ −エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩を与え、これを１０mlのイソプロピルア ルコールで洗浄し、７０℃減圧で乾燥し、８３２mg（８３％）を得た。これを１ ０mlのメタノールおよび１滴の水を含有する２５０mgの炭酸カリウムで３時間反 応させた。混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。残渣を１Ｎの塩酸で１時 間すり潰し、濾過し、最少量の水、ついで、メタノールで洗浄し、減圧で乾燥し た ；５０６mg（６３％）。ｍｐ２２９℃（分解）。 上記使用した３−（２’−トリメチルシリル−エチニル）−４−フルオロアニ リンは、１４０mlの窒素パージ乾燥ジエチルアミン中、３−ブロモ−４−フルオ ロアニリン（７．０g，３６．８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（１．４g）、トリメチルシリル−アセチレン（７．２g，７４mmol ）およびヨウ化第１銅より１６時間還流させて製造した。Celiteを介して冷却し た反応混合物を濾過し、Celiteをエーテルで洗浄した。合わせた濾液を減圧蒸発 すると残渣を与え、これは、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにかけ 、３５％ヘキサン−塩化メチレンで溶離した。純粋な３−（２’−トリメチルシ リル−エチニル）−４−フルオロアニリンを含有する画分を減圧で蒸発させて残 渣を得、さらに精製することなく使用した。実施例 ２６ （６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−プロピン−１−イル） フェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（５８５mg，２．６０mmol）およ び３−（プロピン−１−イル）アニリン（３６１mg，２．７４mmol）を５mlのｔ −ブチルアルコール中で１６時間還流し、冷却し、濾過すると、固体の（６，７ −ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（プロピン−１−イル）フェニ ル）］−アミン塩酸塩を与え、これを５mlのイソプロピルアルコールおよび２５ mlのエーテルで洗浄し、ついで、７０℃減圧で乾燥した；８６９mg（９４％）； ｍｐ２６０〜２６１℃。 上記使用する３−（プロピン−１−イル）アニリンは、３−ブロモ−ニトロベ ンゼンより４工程で製造した。３−ブロモ−ニトロベンゼン（５．０g，２４． ７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０g）、ト リメチルシリル−アセチレン（３．６g，３７mmol）およびヨウ化第１銅（２０m g）の２０ml窒素パージ乾燥ジエチルアミン液を１６時間還流した。冷却した反 応混合物を減圧蒸発させ、５０mlの塩化メチレンおよび５０mlの１Ｎ塩酸で希釈 し、濾過した。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで洗浄し、濾過し、減圧で蒸 発させて残渣を得た。３−トリメチルシリルエチニルニトロベンゼンは、シリカ ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２：１ヘキサン：塩化メチ レンで溶離した。純粋な物質を含有する画分を減圧蒸発させると、純粋な３−ト リメチルシリルエチニルニトロベンゼン（４．６g）を与えた。これの４．０gを ３０mlのメタノールおよび１滴の水を含有する１．１６gの炭酸カリウムに溶解 した。１時間後、混合物を減圧蒸発させ、１００mlの塩化メチレンで希釈した。 有機層を１００mlの１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減 圧蒸発させると、残渣（２．９６g）を与えた。これの７９０mgを１０mlのベン ゼンに溶解し、微細に粉砕した８７％水酸化カリウム（３７７mg，５．９１mmol ）、ヨウ化メチル（２ml）および１０mgの１８−クラウン−６−(Aldrich)で１ ６時間還流処理した。追加の０．５mlのヨウ化メチルを加え、還流をさらに２時 間継続した。冷却した反応混合物を減圧蒸発させて残渣を得、これを１００mlの 塩化メチレンで希釈し、１００mlの１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、減圧蒸発させて、オイルとした。これをシリカゲル上フラッシュク ロマトグラフィーにかけ、１：１のヘキサン：塩化メチレンで溶離して精製した 。純粋な３−（プロピン−１−イル）−ニトロベンゼンを含有する画分を減圧蒸 発させると、オイル[５３０mg(６１％)]を与え、これは、さらに精製することな く使用した。３−（プロピン−１−イル）−ニトロベンゼン（５３０mg，３．３ mmol）、鉄粉末（４００mg，７．２７mmol）、３mlの濃塩酸および１０mlのメタ ノールを１時間還流した。反応混合物を濾過し、減圧蒸発させると、固体を与え 、これを１００mlの塩化メチレンと１００mlの１Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分 配した。２つの相を濾過し、ついで、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、減圧蒸発させると、オイル３２１mg（７８％）を与え、これを標題 生成物の製造に直接使用した。実施例 ２７ ［６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３ −エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン（１４ ０mg，０．４４６mmol）および３−エチニル−４−フルオロアニリン（６６mg， ０．４５２mmol）をＮ₂雰囲気下還流イソプロパノール（３ml）中で１６時間反 応させた。溶剤を減圧で除去し、残渣をＣＨＣｌ₃とＮａＨＣＯ₃飽和水溶液との 間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過 し、減圧で濃縮した。４０％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用し、粗製の生成物をシ リカ上クロマトグラフィーにかけると、１１６mgの純粋な標題生成物をその遊離 塩基として与えた。このオイルを最小体積のＣＨＣｌ₃に溶解し、数体積のエー テルで希釈し、エーテル中１ＭのＨＣｌですり潰し、標題生成物を白色固体（９ ９mg; ５０％; ｍｐ１７０〜１９０℃（分解））として沈殿させた；ＬＣ−ＭＳ ：４１２（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ：４．３３分）。実施例 ２８ ［６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５ −エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン（１５ ３mg，０．４９mmol）、ピリジン（４０μl）および３−エチニル−６−メチル アニリン（７１mg，０．５４mmol）をＮ₂雰囲気下ＤＭＦ（３ml）中１１０℃で ３６時間反応させた。溶剤を減圧で除き、残渣をＣＨＣｌ₃とＮａＨＣＯ₃飽和水 溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し 、濾過し、減圧で濃縮した。４０％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用し、粗製の生成 物をシリカ上クロマトグラフィーにかけると、４０mg（１９％）の純粋な生成物 をその遊離塩基として与えた。このオイルを最小体積のＣＨＣｌ₃に溶解し、数 体積のエーテルで希釈し、エーテル中１ＭのＨＣｌですり潰すと、白色固体（ｍ ｐ１７０〜１８５℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：４０８（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ１８ −ＨＰＬＣ ＲＴ：３．９３分）として標題生成物を沈殿した。実施例 ２９ ［６，７−ビス−（２−クロロ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３− エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ビス−（２−クロロ−エトキシ）−キナゾリン(６００ mg，１．８７mmol)および３−エチニル−アニリン（２１９mg，１．８７mmol） を窒素雰囲気下還流イソプロパノール（１５ml）中で反応させた。混合物を２０ ℃まで冷却し、沈殿した生成物を濾過し、イソプロパノールおよびエーテルで洗 浄し、減圧で乾燥した（７０７mg; ８６％；ｍｐ２３０〜２４０℃（分解）；Ｌ Ｃ−ＭＳ：４０２（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ：５．３５分） 。実施例 ３０ ［６−（２−クロロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ ン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−６−（２−クロロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ ）−キナゾリン（３９９mg，１．２６mmol）および３−エチニル−アニリン（１ ４７mg，１．２６mmol）より実施例２９のようにして、標題生成物を製造した（ ５１５mg; ９４％; ｍｐ２１５〜２２５℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：３９８（ＭＨ⁺ ）；分析：ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ：４．８５分）。実施例 ３１ ６，７−ビス（２−アセトキシ−エトキシ）−４−（３−エチニル−フェニルア ミノ）−キナゾリン 実施例２９の標題生成物を窒素雰囲気下１２０℃でＤＭＦ（３ml）中セシウム アセテート（１．７５g，９．１２mmol）で１６時間処理した。反応混合物をブ ラインとＣＨＣｌ₃との間で分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮すると、オイル（２７７mg）を与え、これを ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンより再結晶した（１８４mg；９０％； ｍｐ１３７〜１３ ８℃；ＬＣ−ＭＳ：４５０（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ：４． ６４分）。実施例 ３２ ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エタノール塩酸塩 ６，７−ビス−（２−アセトキシ−エトキシ）−４−（３−エチニル−フェニ ル−アミノ）−キナゾリン（１９９mg，０．４４３mmol）のメタノール（３ml） 液を７ＭのＫＯＨ水溶液（０．２５ml）で処理した。混合物を２０℃で２時間撹 拌し、減圧で溶剤を除いた。固体の残渣を水で洗浄し、塩類を除き、アセトニト リルに２回溶解することによって共沸乾燥し、減圧濃縮すると、１１６mgの標題 生成物をその遊離塩基として与えた。この物質を実施例２８に使用した方法に従 いそのＨＣｌ塩に変換した（１１５mg；６５％；ｍｐ２１５〜２１８℃（分解） ；ＬＣ−ＭＳ：３６６（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ：３．０８ 分）。実施例 ３３ ６−（２−アセトキシ−エトキシ）−４−（３−エチニル−フェニルアミノ）− ７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン 実施例３０の標題生成物（１６０mg，０．３６８mmol）をＮ₂雰囲気下１２０ ℃でＤＭＦ（３ml）中のセシウムアセテート（７０７mg，３．６８mmol）で１６ 時間処理した。反応混合物をブラインとＣＨＣｌ₃との間で分配し、有機抽出物 をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮すると残渣（ ２８５mg）を与え、これを酢酸エチル／ヘキサンより再結晶した。（１３４mg; ｍｐ８４〜８７℃；ＬＣ−ＭＳ：４２２（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ：４．３８分）。実施例 ３４ ［７−（２−クロロ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ ン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩 この生成物は、実施例２９に記載したように、４−クロロ−７−（２−クロロ −エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン（６００mg，１． ８９mmol）および３−エチニル−アニリン（１４７mg，１．２６mmol）より製造 した。（７３７mg; ９０％；ｍｐ２２５〜２３５℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：３９ ８（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ：４．８９分）。実施例 ３５ ７−（２−アセトキシ−エトキシ）−４−（３−エチニル−フェニルアミノ）− ６−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン 実施例３４の標題生成物をＮ₂雰囲気下１２０℃でＤＭＦ（３ml）中のセシウ ムアセテート（７０７mg，３．６８mmol）で１６時間処理した。反応混合物をブ ラインとＣＨＣｌ₃との間で分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮すると、残渣（２８８mg）を与え、これは、 酢酸エチル／ヘキサンより再結晶した。（１３４mg，ｍｐ１３４〜１３５℃；Ｌ Ｃ−ＭＳ：４２２（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ：４．４３分） 。実施例 ３６ ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキシ ）−キナゾリン−７−イル−オキシ］−エタノール塩酸塩 実施例３５の標題生成物（１４９mg; ０．３５４mmol）のメタノール（３ml） 液を５ＭのＫＯＨ水溶液（０．２５ml）で処理した。混合物を２０℃で３０分間 撹拌し、溶剤を減圧で除去した。固体の残渣を水で処理して塩類を除き、アセト ニトリルに２回溶解することによって共沸乾燥し、減圧で濃縮すると、１００mg の標題生成物をその遊離塩基として与えた。この物質を実施例２８に使用した方 法に従いそのＨＣｌ塩に変換した。（８７mg；５９％；ｍｐ２３０〜２３５℃（ 分解）；ＬＣ−ＭＳ：３８０（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ：３ ．４２分）。実施例 ３７ （３−エチニル−フェニル）−｛６−（２−メトキシ−エトキシ）−７−［２− （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝ −アミン２塩酸塩 実施例３４の標題生成物（１１０mg，０．２５３mmol）のＤＭＦ（２ml）液を １１０℃でＮ−メチル−ピペラジン（２８１μl，２．５３mmol）で１６時間処 理した。反応混合物をＣＨＣｌ₃とＮａＨＣＯ₃飽和水溶液との間で分配した。有 機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した 。１５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用して、粗製の生成物をシリカ上クロマト グラフィーにかけると、５６mgの純粋な生成物をその遊離塩基として与えた。こ の白色固体を最小体積のＣＨＣｌ₃に溶解し、２当量の１ＭのＨＣｌエーテル液 で すり潰すと、白色の固体として標題生成物を沈殿した。（６５mg; ４８％；ｍｐ １３０〜１４２℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：４６２（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ１８− ＨＰＬＣ ＲＴ：３．６９分）。実施例 ３８ （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾリン−４−イル］−アミン２塩酸塩 実施例３４の標題生成物（１１０mg，０．２５３mmol）のＤＭＦ（２ml）液を １１０℃でイミダゾール（１７２mg，２．５３mmol）で４８時間処理した。反応 混合物をＣＨＣｌ₃とＮａＨＣＯ₃飽和水溶液との間で分配した。有機抽出物をブ ラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。１０％メタ ノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用して、粗製の生成物（１１９mg）をシリカ上クロマト グラフィーにかけると、８５mgの純粋な標題生成物をその遊離塩基として与えた 。この白色固体を最小体積のＣＨＣｌ₃に溶解し、２当量の１ＭのＨＣｌエーテ ル液ですり潰すと、白色の固体として標題生成物を沈殿した。（９５mg; ７５％ ；ｍｐ２２０〜２２７℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：４３０（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ １８−ＨＰＬＣ ＲＴ：３．７５分）。実施例 ３９ （３−エチニル−フェニル）−［６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン２塩酸 塩 実施例３０の標題生成物（１１０mg，０．２５３mmol）のＤＭＦ（２ml）液を １１０℃でイミダゾール（１７２mg，２．５３mmol）で４８時間処理した。反応 混合物をＣＨＣｌ₃とＮａＨＣＯ₃飽和水溶液との間で分配した。有機抽出物をブ ラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。１０％メタ ノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用して、粗製の生成物（１２５mg）をシリカ上クロマト グラフィーにかけると、８６mgの純粋な標題生成物をその遊離塩基として与えた 。この白色固体を最小体積のＣＨＣｌ₃に溶解し、２当量の１ＭのＨＣｌエーテ ル液ですり潰すと、白色の固体２塩酸塩として標題生成物を沈殿した。（９５mg ; ７８％；ｍｐ８５〜１００℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：４３０（ＭＨ⁺）；分析 ： ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ：４．１３分）。実施例 ４０ （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（２− モルホリン−４−イル−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン２塩酸塩 実施例３０よりの標題生成物（１０７mg，０．２４５mmol）のＤＭＦ（２ml） 液を８０℃でモルホリン（２１４μl，２．４５mmol）で２４時間処理した。反 応混合物をＣＨＣｌ₃とＮａＨＣＯ₃飽和水溶液との間で分配した。有機抽出物を ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。７．５％ メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用して、粗製の生成物（１６８mg）をシリカ上クロ マトグラフィーにかけると、６５mgの純粋な標題生成物をその遊離塩基として与 えた。この白色固体を最小体積のＣＨＣｌ₃に溶解し、２当量の１ＭのＨＣｌエ ーテル液ですり潰すと、白色の固体として標題生成物を沈殿した。（８８mg; ５ ９％；ｍｐ１１５〜１３０℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：４４９（ＭＨ⁺）；分析： ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ：４．００分）。実施例 ４１ ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキシ ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エタノール塩酸塩 実施例３３よりの標題生成物（１４９mg; ０．３５４mmol）のメタノール（３ ml）液を５ＭのＫＯＨ水溶液（０．２５ml）で処理した。混合物を２０℃で３０ 分間撹拌し、溶剤を減圧で除去した。固体の残渣を水で洗浄して塩類を除き、ア セトニトリルに２回溶解することによって共沸乾燥し、減圧で濃縮すると、９５ mgの標題生成物をその遊離塩基として与えた。この物質を実施例２８に使用した 方法に従いそのＨＣｌ塩に変換した。（８９mg，６１％；ｍｐ１９０〜２１５℃ （分解）；ＬＣ−ＭＳ：３８０（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ： ３．６６分）。実施例 ４２ （６，７−ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−フェニル） −アミン塩酸塩 ６．７−ジエトキシキナゾリン−４−オン（１２０mg，０．５１２mmol）、ト リフェニルホスフィン(２９５mg，１．１２６mmol)および３mlの四塩化炭素を１ ６時間還流し、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、これを３mlのイソプロピル アルコールおよび３−エチニルアニリン（６６mg，０．５６３mmol）で希釈し、 ３時間還流した。冷却した反応混合物を濾過すると、固体の標題生成物を与え、 これを１０mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、７０℃減圧で乾燥した。１４ ０mg（７５％）；ｍｐ２６９〜２７０℃。実施例 ４３ （６，７−ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−２−メチル −フェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ジエトキシキナゾリン（２００mg，０．７９２mmol）お よび３−（２’−トリメチルシリルエチニル−２−メチル−アニリン（１６８mg , ０．８７１mmol）の４mlのｔ−ブチルアルコール液を１６時間還流した。冷却 した反応混合物は、５mlのエチルエーテルで希釈し、濾過すると、固体の（６， ７−ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−（２’−トリメチルシリル− エチニル）−２−メチル−フェニル）−アミン塩酸塩を与え、これを１０mlのエ チルエーテルで洗浄し、７０℃減圧で乾燥した。この物質は、水１滴を含有する ２mlのメタノールと１００mgの炭酸カリウムで０．５時間処理することによって 直接脱シリルした。不均一な反応混合物は、Celiteを介して濾過し、減圧蒸発さ せると、残渣を与え、これを過剰の１ＮのＨＣｌ−メタノールに溶解し、エチル エーテルで沈殿させ、濾過し、７０℃減圧で乾燥すると、標題生成物；１６０mg （７５％）；ｍｐ２５８〜２５９．５℃を与えた。実施例 ４４ （３−エチニル−フェニル）−（６−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン 塩酸塩 ６−メチル−キナゾリン−４−オン（３５０mg，２．１８mmol）をポリマー担 持トリフェニルホスフィン（Fluka製、３．６３gの約３mmＰ／ｇ樹脂；１０．９ mmol）のＣＣｌ₄（３．３５g，２１．８０mmol）と１，２−ジクロロエタン（１ ０ml）との混合物懸濁液に加えた。混合物を６０℃に２時間加熱し、ついで、ポ リマーを濾過によって除去し、ジクロロエタンで洗浄した。３−エチニル−アニ リン（０．６４４g，２．１８mmol）を入れたフラスコに濾液を収集し、蒸発に よって５mlに濃縮した。Ｎ₂下４時間還流後、２０℃まで冷却し、標題生成物を 濾過によって収集した（５５１mg; ８６％；ｍｐ２５６〜２５７℃；ＬＣ−ＭＳ ：２６０（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴ：４．４１分）。実施例 ４５ ２−｛２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６（２−メトキシ−エト キン）−キナゾリン−７−イルオキシ］エチルスルファニル｝−プロピオン酸ア ンモニウム塩 実施例３４の標題生成物（１５０mg，０．３４mmol）をチオ酢酸（１００μl, １．１４mmol）およびＫＯＨ（１５０mg，２．７mmol）のガス抜きしたＤＭＦ( ５ml)／Ｈ₂Ｏ（０．５ml）溶液に加えた。反応混合物をＮ₂雰囲気下５０℃で７ ２時間撹拌し、ついで、室温まで冷却した。混合物のｐＨを酢酸で約４．０に調 整し、ついで、ＣＨＣｌ₃とブラインとの間で分配した。有機抽出物をブライン で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。勾配１５％〜１０ ０％ＣＨ₃ＣＮ／ｐＨ４．５，５０mmolアンモニウムアセテートを使用して分取 用のＲＰ１８ＨＰＬＣによって粗製の生成物を精製し、続いて、適当な純粋な画 分の親液化によって、標題生成物を与えた。（２８mg；１８％；ｍｐ９５〜１０ ３℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：４６８（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴ： ３．５７分）。実施例 ４６ ｛２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキ シ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチルスルファニル｝−酢酸アンモニウ ム塩 実施例３４の標題生成物とメルカプト酢酸とより、実施例４５の方法に従い、 標題生成物を製造した。（３％；ＬＣ−ＭＳ：４５４（ＭＨ⁺）；分析ＲＰ−Ｈ ＰＬＣ ＲＴ：３．３７分）。実施例 ４７ ４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−キ ナゾリン−７−オール この生成物は、実施例４６の標題生成物を生成するために使用した反応物より さらに親油性の生成物として単離された（５％；ＬＣ−ＭＳ：３３６（ＭＨ⁺） ；分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴ：３．６０分）。実施例 ４８ （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−６−ビニル オキシ−キナゾリン−４−イル］−アミンおよび［６−（２−エトキシ−エトキ シ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチ ニル−フェニル）−アミン塩酸塩 実施例３０の標題生成物（１０７mg，０．２４５mmol）を還流エタノール（３ ml）中のナトリウムエトキシド（０．５８２mmol）で２４時間処理した。減圧で 溶剤を除き、１０％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用し、シリカ上フラッシュクロマ トグラフィーによって生成物を単離すると、３０mgの６−ビニルオキシ生成物（ ３３％；ｍｐ１１３〜１１４℃；ＬＣ−ＭＳ：３６２（ＭＨ⁺）；分析ＲＰ−Ｈ ＰＬＣ ＲＴ：４．８４分）を与えた。６−（２−エトキシ−エトキシ）誘導体 は、さらに極性の生成物（４５mg）として溶離され、実施例２８に記載した方法 に従い、そのＨＣｌ塩に変換した。（４３％；ｍｐ２２０〜２２５℃（分解）； ＬＣ−ＭＳ：４０８（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴ：４．３５分）。実施例 ４９ ４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キ ナゾリン−６−オール塩酸塩 （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−６−ビニ ルオキシ−キナゾリン−−４−イル］−アミン（２０mg; 実施例４８より）を６ ＭのＨＣｌ／メタノール（３０：７０；３ml）で５０℃で５日間処理することに よって加水分解した。溶液を減圧で濃縮し、残渣をＣＨＣｌ₃とブラインとの間 でｐＨ約７で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、 濾過し、減圧で濃縮すると、標題生成物をその遊離塩基（１５mg）として与え、 これは、実施例２８に記載した方法に従いそのＨＣｌ塩に変換した（ｍｐ：１３ ５〜１５０℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：３３６（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴ：３．７７分）。実施例 ５０ １−｛２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エ トキシ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−１Ｈ−ピリジン−４−オ ン塩酸塩 ＮａＨ(６０％の鉱油中３０mg，０．７７mmol)を無水ＤＭＦ（２．０ml）に加 え、続いて。ピリド−４−オン（７９mg，０．８３mmol）を加えた。全ての固体 が溶解し、Ｈ₂の発生が止むまで、混合物を２２℃で４０分間撹拌した。実施例 ３４の標題生成物（１２０mg，０．２８mmol）およびテトラブチルアンモニウム ヨーダイド（１５mg）を加え、Ｎ₂下、反応混合物を２２℃で７日間撹拌した。 追加のピリド−４−オン（７９mg）およびＮａＨ（６０％の３０mg）をＤＭＦ（ ２ml）に溶解し、その溶液を反応混合物に加えた。さらに４日間混合物を撹拌し た後、混合物をＣＨＣｌ₃とブラインとの間で分配した。有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。１０％のメタノール／ＨＣ₂Ｃｌ₂を使 用し、粗製の生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると 、６５mgの標題生成物の遊離塩基を与え、これは、実施例２８に記載の方法に従 い、１塩酸塩に変換した（６６mg; ｍｐ２４０〜２４８℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ ：４５７（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴ：３．２３分）。実施例５１ １−｛２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エ トキシ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エチル｝−１Ｈ−ピリジン−４−オ ン塩酸塩 この生成物の遊離塩基は、実施例５０に記載した通り、実施例３０の標題生成 物とピリド−４−オンのナトリウム塩とから製造した。１５％メタノール／ＣＨ Ｃｌ₃でフラッシュクロマトグラフィーにより遊離塩基を単離し、実施例２８に 記載した方法に従い標題生成物に変換した（３２％；ｍｐ１５５〜１６８℃（分 解）；ＬＣ−ＭＳ：４５７（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴ：３．４５ 分）。実施例 ５２ （３−エチニル−フェニル）−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−アミ ン塩酸塩 ６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの１，２−ジクロロエタン２５mM 溶液をポリマー担持トリフェニルホスフィン(Fluka製，約３mmolＰ／ｇポリマー ；２．５mol当量)および四塩化炭素（１００mol当量）に加えた。反応混合物を 加熱し、６０℃で２１時間振盪し、２２℃まで冷却し、３−エチニルアニリン（ １．５mol当量）のｔ−ブタノール３０mM溶液を加えた。得られた混合物を、つ いで、加熱し、６０℃で１８時間振盪し、続いて、２２℃まで冷却した。ポリマ ーを濾去し、メタノールで２回洗浄した。メタノール洗浄液を濾液に加え、溶液 を減圧で濃縮すると、標題生成物を与えた（７３％；ＬＣ−ＭＳ：２７６（ＭＨ⁺ ）；分析ＲＰ１８−ＨＰＬＣ ＲＴ：５．８２分）。これらの場合について、 分析用のＲＰ１８−ＨＰＬＣシステムは、Waters 717（商標）オートサンプラー 、Waters 996ホトダイオードアレーディテクター（商標）およびWarters 600第 ４級溶剤供給システムからなり、Millennium（商標）ソフトウエアーによって制 御した。線形勾配０％〜１００％アセトニトリル／０．２M酢酸アンモニウム緩 衝液（ｐＨ４．５）を使用し、１０分間かけて流速３ml／分で、Perkin-Elmer P ecosphere（商標）（３mm×３cm）C18カラムを使用し、試料アリコートをクロマ トグラフィーにかけた。 実施例５３〜実施例９４の化合物は、それらの塩酸塩 として、実施例５２の方法と類似の方法で、適当な３Ｈ−キナゾリン−４−オン 誘導体および３−エチニルアニリンより製造した： 実施例 ９５ （６，７−ジブトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−フェニル） −アミン塩酸塩 ６，７−ジブトキシキナゾリン−４−オン（１０５mg，０．３６２mmol）、ト リフェニルホスフィン（２０８mg，０．７９６mmol）および５mlの四塩化炭素を １６時間還流し、反応混合物を減圧で濃縮すると、残渣を与え、これを３mlのイ ソプロピルアルコールおよび３−エチニルアニリン（４７mg，０．３９８mmol） で希釈し、３時間遷流した。冷却した反応混合物を濾過すると、固体の（６，７ −ジブトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−フェニル）−アミン 塩酸塩を与え、これを１０mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、７０℃減圧で 乾燥した。９２mg(６０％)；ｍｐ２４７〜２４８℃。実施例 ９６ （６，７−ジイソプロポキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−フェ ニル）−アミン塩酸塩 ６，７−ジイソプロポキシキナゾリン−４−オン（５５mg，０．２１０mmol） 、トリフェニルホスフィン（１２１mg，０．４６２mmol）および３mlの四塩化炭 素を１６時間還流し、反応混合物を減圧で濃縮すると、残渣を与え、これを３ml の イソプロピルアルコールおよび３−エチニルアニリン（３０mg，０．２５７mmol ）で希釈し、３時間還流した。冷却した反応混合物を減圧で蒸発させると、固体 の標題生成物を与え、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、０ ．２５％のトリエチルアミンを含有する５％アセトン−塩化メチレンで溶離した 。純粋な生成物を含有する画分を減圧で濃縮すると、固体を与え、これを２mlの １ＮのＨＣｌメタノールに溶解し、エチルエーテルで沈殿させ、濾過し、７０℃ 減圧で乾燥すると、標題生成物を与えた；１４０mg（７５％；ｍｐ２４１〜２４ ２℃。実施例 ９７ （６−クロロ−７−（２−メトキシエチルスルファニル）−キナゾリン−４−イ ル）−（３−エチニル−フェニル）アミン塩酸塩 ６−クロロ−７−（２−メトキシエチルスルファニル）−キナゾリン−４−オ ン（２００mg，０．７３９mmol）、トリフェニルホスフィン（４２７mg，１．６ ３mmol）および０．７mlの四塩化炭素を４mlの１，２−ジクロロエタン中で４時 間還流し、減圧で濃縮すると、残渣を与え、４mgのイソプロピルアルコールおよ び３−エチニルアニリン（１２９mg，１．１０４mmol）で希釈し、１６時間還流 した。高温の反応混合物を濾過すると、粗製の生成物が単離され、これをシリカ ゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、５％メタノール−クロロホルムで溶離 した。純粋な生成物を含有する画分を減圧で濃縮すると、固体として標題生成物 を与えた；２３mg（８．４％）；ｍｐ２３０〜２３２℃。実施例 ９８ （６，７−ビス−［２−メトキシエトキシ］−キナゾリン−４−イル）−（３− エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン ６．７−ビス−［２−メトキシエトキシ］−４−クロロ−キナゾリン(９０mg, ０．２８８mmol)および３−（２’−トリメチルシリルエチニル−２−メチルア ニリン（６２mg，０．３１７mmol）を４mlのｔ−ブチルアルコール中で１６時間 還流した。冷却した反応混合物を１mlのイソプロピルアルコールで希釈し、濾過 すると、固体の（６，７−ビス−（メトキシエトキシ）−キナゾリン−４−イル ） −（３−２’−トリメチルシリル−エチン−１−イル）−２−メチル−フェニル ）−アミン塩酸塩を与え、これを１０mlのエチルエーテルで洗浄し、７０℃減圧 で乾燥させると、７０mgを与えた。この物質のうち、５１mgを１滴の水と５０mg の炭酸カリウムとを含有する３mlのメタノールで室温で０．５時間処理すること によって脱シリルした。不均一な反応混合物をCeliteを介して濾過し、減圧で蒸 発させると、残渣を与え、これを７０℃減圧で乾燥すると、乾燥発泡体として標 題生成物を与えた；３８mg（７５％）；ｍｐ２３２℃。実施例 ９９ （６，７−ビス−［２−メトキシエトキシ］−キナゾリン−４−イル）−（３− エチニル−５’−フルオロ−フェニル）−アミン塩酸塩 ６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−クロロ−キナゾリン（９０mg， ０．２８８mmol）および３−（２’−トリメチルシリルエチニル−５−フルオロ −アニリン（６９mg，０．３１７mmol）を３mlのｔ−ブチルアルコール中で５時 間還流した。冷却した反応混合物を２mlのイソプロピルアルコールで希釈し、濾 過すると、固体の（６，７−ビス−メトキシエトキシ−キナゾリン−４−イル） −（３−（２’−トリメチルシリル−エチニル）−５’−フルオロ−フェニル） −アミン塩酸塩を与え、これを１０mlのエチルエーテルで洗浄し、７０℃減圧で 乾燥した；１３１mg。この物質の全てを１滴の水と３５mgの炭酸カリウムを含有 する３mlのメタノールに室温で０．５時間溶解することによって脱シリルした。 反応混合物を１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ２．５に調整し、濾過した。固体を７０℃ 減圧で乾燥させると、標題生成物９２mg（７８％）を与えた；ｍｐ２４９〜２５ ０℃。実施例 １００ （７−プロピルスルファニル−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−フェ ニル）−アミン塩酸塩 ７−プロピルスルファニル−キナゾリン−４−オン（３００mg，１．３６mmol ）、トリフェニルホスフィン（７８５mg，２．９９mmol）、１．３１mlの四塩化 炭素および５mlのクロロホルムを１６時間還流し、反応混合物を減圧で濃縮する と、 残渣を与え、これは、５mlのイソプロピルアルコールおよび３−エチニルアニリ ン（１７５mg，１．４９mmol）で希釈し、３時間還流した。冷却した反応混合物 を減圧で濃縮し、残渣は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、１０ ％のメタノール−クロロホルムで溶離することによって精製した。遊離のアミン として純粋な標題生成物を含有する画分を減圧で濃縮すると、固体を与え、これ を３mlの１ＮのＨＣｌメタノール液に加えた。この溶液を減圧で蒸発させると、 残渣を与え、これを４mlの高温イソプロピルアルコールですり潰し、冷却し、濾 過した。かくして得た固体は、７０℃減圧で乾燥させると、純粋な標題生成物を 与えた；２３９mg（５５％）；ｍｐ２２９〜２３０℃。実施例 １０１ ［７−（２−メトキシエチルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（３− エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩 実施例４２と同様の方法で、［７−（２−メトキシエチルスルファニル）−キ ナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩は、７−（ ２−メトキシエチルスルファニル）−キナゾリン−４−オン（２００mg，０．８ ４７mmol）、トリフェニルホスフィン（５３３mg，２．０３mmol）および３mlの 四塩化炭素より７４％の収率で製造した；２３３mg;ｍｐ２０８〜２０９℃。実施例 １０２ （７−クロロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−フェニ ル）−アミン塩酸塩 ７−クロロ−６−ニトロ−キナゾリン４−オン（１．００２g，４，４４mmol ）、オキシ塩化リン（１１．５g，７．５１mmol）および五塩化リン（１．６２g ，７．７４mmol）を２時間還流し、反応混合物を減圧で濃縮して、残渣を得、こ れをトルエンですり潰し、ついで、再度クロロホルムですり潰し、減圧で乾燥す ると、粗製の４，７−ジクロロ−６−ニトロ−キナゾリンを与えた。これを３５ mlのイソプロピルアルコールおよび３−エチニルアニリン（６３９mg，５．４５ mmol）に溶解し、３時間還流した。冷却した反応混合物を濾過すると、固体とし て標題生成物を与え、これを１０mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、７０℃ で 減圧乾燥すると１．０５５g（６６％）であった；ｍｐ２３０．８〜２３２．６ ℃。実施例 １０３ （６−アミノ−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−フェニ ル）−アミン塩酸塩 （７−クロロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−フェ ニル）−アミン塩酸塩（１６６mg，０．２９５mmol）およびナトリウムジチオナ イト（２０７mg，１．１９mmol）を１．５mlのギ酸中室温で４時間撹拌した。反 応混合物に４５mlのメタノールを加え、これを室温で１６時間放置した。かくし て得られた沈殿を濾過し、３％炭酸水素ナトリウムで０．５時間すり潰し、再度 濾過した。固体を２０mlの１ＮのＨＣｌ−メタノールに溶解し、２００mlのエチ ルエーテルで沈殿させた。これを濾過し、７０℃減圧で乾燥すると、標題生成物 ７２mg（８３％）を与えた；ｍｐ２６０〜２６５℃。実施例 １０４ （３−エチニル−フェニル）−（７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４− イル）−アミン （７−クロロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−フェ ニル）−アミン塩酸塩（１００mg，０．３０６mmol）および乾燥ナトリウムメト キシド（１２０mg，２．２２mmol）を２mlの乾燥２−メチルピロリジン−１−オ ン中３０℃で８時間撹拌した。冷却した反応混合物に、０．９３mlの３Ｎおよび １mlの水を加えた。混合物を６０mlの水で希釈し、６０mlの酢酸エチルで２回抽 出した。プールした有機層を５０mlの水で３回および５０mlのブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、固体として、標題生 成物８０mg（８２％）を与えた；ｍｐ２１３〜２１８℃（分解）。実施例 １０５ ｛２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキ シ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エチルスルファニル｝−酢酸アンモニウ ム塩 この生成物は、実施例４５に概説した方法に従い、実施例３０の標題生成物お よびメルカプト酢酸より２２℃で１０日間かけて製造した（１６％；ｍｐ９８〜 １１３℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：４５４（ＭＨ⁺）；分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ；３ ．２４分）。製造例 １ ６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾロン エチル３，４−ジヒドロキシベンゾエート（３６．４g，０．２００mmol）、 Ｋ₂ＣＯ₃（６０．８g，０．４４mmol）およびテトラブチルアンモニウムヨーダ イド（７５０mg）のガス抜きしたアセトン（４００ml）液に２−ブロモエチルメ チルエーテル（６９．５g，４７ml）を加えた。混合物をＮ₂下６４時間撹拌還流 した。混合物にエーテル（６００ml）を加え、２０℃で３０分間撹拌した後、沈 殿した塩類を濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン（５０ ０ml）で３０分間すり潰し、白色固体のエチル３，４−ビス（２−メトキシ−エ トキシ）ベンゾエートを濾過し、減圧乾燥した（５５．５g; ９３％；ｍｐ：５ ０〜５１℃）。この生成物の一部（４５．７g，０．１５８mmol）の酢酸（１５ ０ml）液を濃ＨＮＯ₃（４０ml）で５℃で滴下処理し、溶液を２４時間撹拌して 後、冷Ｈ₂Ｏ（１．６リットル）に注いだ。混合物を酢酸エチル（１，．１リッ トル）で抽出し、有機相を２００mlのＨ₂Ｏおよびブラインで３回洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮すると、エチル４，５−ビス−（２−メト キシ−エトキシ）−２−ニトロ−ベンゾエート（５４．３g）を褐色オイルとし て与えた。このニトロ生成物（５２．０g，０．１５mmol）を１当量のＨＣｌを 含有するエタノール（１１mlの塩化アセチルを予め加えることによってエタノー ル中で発生）に溶解し、ＰｔＯ₂・Ｈ₂Ｏ（１．０g）を加え、混合物を４５psiＨ₂ 下で６時間水素化した。Celiteを介する濾過によって触媒を除去し、濾液を減 圧で濃縮すると、粘稠性のスラリーを与え、これをエーテル（４００ml）で希釈 した。エチル２−アミノ−４，５−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）ベンゾエ ートの固体白色塩酸塩を濾過し、減圧で乾燥した（４４．７g；８８％）。この 物質の一部（４２g, ０．１２mol）およびギ酸アンモニウム（７．６g，０．１ ２mol）をホルムアミ ド（６３ml）に溶解し、撹拌混合物をＮ₂雰囲気下１６０〜１６５℃に３時間加 熱した。Ｈ₂Ｏ（２００ml）を加え、冷却後、沈殿した粗製の標題生成物を濾過 によって回収し、冷Ｈ₂Ｏで洗浄し、減圧で乾燥させた。濾液をＣＨＣｌ₃で５回 抽出し、プールした有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減 圧濃縮した。残渣および粗製のキナゾロン沈殿を合わせ、高温アセトニトリル（ ２５０ml）で３０分間すり潰し、２０℃まで冷却し、エーテル（２５０ml）で処 理した。４℃まで冷却後、白色の固体を濾過し、減圧で乾燥させた（３０．４g ，８６％；ＧＣ−ＭＳ m/z ２９４（Ｍ⁺））。製造例 ２ ４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン 製造例１よりの６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾロン（５０ ０mg，１．７mmol）のＤＭＦ１滴を含有するＣＨＣｌ₃液に、オキサリルクロラ イド（４９０μl，５．６mmol）を小分けして５分間かけて加えた。発泡が一度 止んだ後、溶液を１．５時間還流した。溶剤を減圧で除去し、残渣を１，２−ジ クロロエタン（２０ml）に溶解し、８０mlのＮａ₂ＣＯ₃飽和水溶液で２回洗浄し た。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧で濃縮すると、固体の標題生成物（５ ２０mg，９２％；ｍｐ１０８〜１０９℃）を与えた。製造例 ３ ４−クロロ−６，７−ビス−（２−クロロ−エトキシ）−キナゾリン、４−クロ ロ−６−（２−クロロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾリ ンおよび４−クロロ−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン ならびに４−クロロ−７−（２−クロロ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エ トキシ）−キナゾリン 製造例１よりの６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾロン（５． ４g，１８．３mmol）およびピリジン（３．０ml，３７mmol）を乾燥窒素雰囲気 下還流ＰＯＣｌ₃中で２．５時間加熱した。混合物の６０℃減圧での濃縮に続い て、残渣をＣＨＣｌ₃（１５０ml）に溶解し、撹拌しつつ、注意深く、小分けし て冷ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１００ml）に加えた。添加完了後、混合物を１０ 分間撹拌し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧 で濃縮した。勾配２０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサンを使用し、残渣をシリカ 上フラッシュクロマトグラフィーにかけると、３．４１gの４−クロロ−６，７ −ビス−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾリン、２３４mgの４−クロロ−６− （２−クロロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾリン、５３ ２gの４−クロロ−７−（２−クロロ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エト キシ）−キナゾリン、および、３３０mgの４−クロロ−６，７−ビス−（２−ク ロロ−エトキシ）−キナゾリンを与えた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年３月１１日 【補正内容】 補正箇所：以下の（１）、（２）および請求の範囲全文の差し替え。 （１）英語原文明細書３頁（翻訳文２頁１５行〜４頁１１行）の差し替え。 本発明は、式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各Ｒ¹は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カ ルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド 、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｒ⁶）₂Ｎ−カルボニルおよび フェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨより選択さ れる。｝より選択されるか； または、各Ｒ¹は、独立に、シアノ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよびＲ⁹｛ここで 、Ｒ⁹は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏ、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、ＡおよびＲ⁵Ｙ より選択され；Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、または、Ｒ⁵ が同一または異なるＲ⁵であり；Ｒ⁷は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏまたは（Ｒ⁶）₂Ｎであり；Ａ は、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよび４−Ｒ⁶−ピペリジン−１− イル、イミダゾール−１−イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルケニル、（Ｒ⁶）₂−Ｎ−カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルより選択され； および、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より選択され；（Ｒ⁶）₂Ｎのアルキル部分は、 ハロまた はＲ⁹｛ここで、Ｒ⁹は、上記定義した通りである。｝で任意に置換されており、 Ｒ⁵およびＲ⁵Ｏのアルキル部分は、ハロ、Ｒ⁶ＯまたはＲ⁹｛ここで、Ｒ⁹および Ｒ⁶は、上記定義した通りである。｝で任意に置換されており、生成する基は、 ハロまたはＲ⁹で任意に置換されているが、ただし、窒素、酸素または硫黄原子 およびもう１つのヘテロ原子は、同一の炭素原子に結合することができず、さら に、ただし、３個以下の“Ｒ⁹”単位が、Ｒ¹を占めてもよいか； または、各Ｒ¹は、独立に、Ｒ⁵−スルホニルアミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜 Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、 ３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピ ロリジン−１−イル、および、Ｒ¹⁰−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ｛ここ で、Ｒ¹⁰は、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ） 、および（Ｒ⁶）₂Ｎより選択され；Ｒ¹中の前記ベンズアミドまたはベンゼンス ルホニルアミノまたはフェニルまたはフェノキシまたはアニリノまたはフェニル スルファニル置換基は、１個または２個のハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シ アノ、メタンスルホニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を任意に有して もよい。｝より選択されるか； または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つのＲ¹は、酸素、硫 黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含み、ア ルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分は、直鎖であ ってもよく、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合には、分岐鎖また は環式であってもよい５〜８員環を含み； Ｒ²は、水素、および、任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルより選択され ； ｎは、１または２であり、各Ｒ³は、独立に、水素、任意に置換された（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、任意に置換されたアミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換され たヒドロキシより選択され； Ｒ⁴は、アジド、または、Ｒ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素、任意に置 換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、 Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択される。｝である。］ で表される４−（置換フェニルアミノ）キナゾリン誘導体およびそれらの薬学的 に許容可能な塩類ならびにプロドラッグに係る。 （２）英語原文明細書７頁（翻訳文１０頁１行〜１２頁下から５行）の差し替え 。 本発明のもう１つの態様は、式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各Ｒ¹は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カ ルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド 、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｒ⁶）₂Ｎ−カルボニルおよび フェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨより選択さ れる。｝より選択されるか； または、各Ｒ¹は、独立に、シアノ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよびＲ⁹｛ここで 、Ｒ⁹は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏ、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、ＡおよびＲ⁵Ｙ より選択され、Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、または、Ｒ⁵ が同一または異なるＲ⁵であり；Ｒ⁷は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏまたは（Ｒ⁶）₂Ｎであり；Ａ は、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよび４−Ｒ⁶−ピペリジン−１− イル、イミダゾール−１−イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルケニル、（Ｒ⁶）₂−Ｎ−カルボニル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルより選択され ；および、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より選択され；（Ｒ⁶）₂Ｎのアルキル部分は 、ハロまたはＲ⁹｛ここで、Ｒ⁹は上記定義した通りである。｝で任意に置換され ており、Ｒ⁵およびＲ⁵Ｏのアルキル部分は、ハロ、Ｒ⁶ＯまたはＲ⁹｛ここで、Ｒ⁹ およびＲ⁶は、上記定義した通りである。｝で任意に置換されており、生成する 基は、ハロまたはＲ⁹で任意に置換されているが、ただし、窒素、酸素または硫 黄原子およ びもう１つのヘテロ原子は、同一の炭素原子に結合することができず、さらに、 ただし、３個以下の“Ｒ⁹”単位が、Ｒ¹を占めてもよいか； または、各Ｒ¹は、独立に、Ｒ⁵−スルホニルアミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜 Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、 ３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピ ロリジン−１−イル、および、Ｒ¹⁰−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ｛ここ で、Ｒ¹⁰は、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ） 、および（Ｒ⁶）₂Ｎより選択され；Ｒ¹中の前記ベンズアミドまたはベンゼンス ルホニルアミノまたはフェニルまたはフェノキシまたはアニリノまたはフェニル スルファニル置換基は、１個または２個のハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シ アノ、メタンスルホニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を任意に有して もよい。｝より選択されるか； または、それらが結合する炭素原子と合わさったいずれか２つのＲ¹は、酸素 、硫黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含み 、アルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分は、直鎖 であってもよく、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合には、分岐鎖 または環式であってもよい５〜８員環を含み； Ｒ²は、水素、および、任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルより選択され ； ｎは、１または２であり、各Ｒ³は、独立に、水素、任意に置換された（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、任意に置換されたアミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換され たヒドロキシより選択され； Ｒ⁴は、アジド、または、Ｒ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素、任意に置 換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、 Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択される。｝である。］ で表される化合物を製造するための方法であって、 （ａ）式： ［式中、Ｒ¹およびｍは、上記定義した通りである。］ で表される化合物を、ＣＣｌ₄および式：Ａｒ₃Ｐ［式中、各Ａｒは、任意に置換 された（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール基であり、各置換基は、独立に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルより選択される。］で表される、不活性ポリマー上に任意に担持された、 任意に置換されたトリアリールホスフィンで処理し； （ｂ）工程（ａ）の生成物を、式： ［式中、Ｒ²、Ｒ³およびｎは、上記定義した通りであり、Ｊは、ＹまたはＲ⁴ ｛Ｒ⁴は、上記定義した通りである。｝である］で表される化合物で処理するこ とを含むが、ただし、ＪがＹである時、工程（ｂ）の生成物は、さらに、アルキ ンで処理する必要がある方法を提供する。 請求の範囲 １． 式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各Ｒ¹は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カ ルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド 、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｒ₆）₂Ｎ−カルボニルおよび フェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨより選択さ れる。｝より選択されるか； または、各Ｒ¹は、独立に、シアノ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよびＲ⁹｛ここで 、Ｒ⁹は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏ、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、ＡおよびＲ⁵Ｙ より選択され；Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、または、Ｒ⁵ が同一または異なるＲ⁵であり；Ｒ⁷は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏまたは（Ｒ⁶）₂Ｎであり；Ａ は、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよび４−Ｒ⁶−ピペリジン−１− イル、イミダゾール−１−イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）−アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）−アルケニル、（Ｒ⁶）₂−Ｎ−カルボニル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルより選択 され；および、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より選択され；（Ｒ⁶）₂Ｎのアルキル部 分は、ハロまたはＲ⁹｛ここで、Ｒ⁹は、上記定義した通りである。｝で任意に置 換されており、Ｒ⁵およびＲ⁵Ｏのアルキル部分は、ハロ、Ｒ⁶ＯまたはＲ⁹｛ここ で、Ｒ⁹ およびＲ⁶は、上記定義した通りである。｝で任意に置換されており、生成する 基は、ハロまたはＲ⁹で任意に置換されているが、ただし、窒素、酸素または硫 黄原子およびもう１つのヘテロ原子は、同一の炭素原子に結合することができず 、さらに、ただし、３個以下の“Ｒ⁹”単位が、Ｒ¹を占めてもよいか； または、各Ｒ¹は、独立に、Ｒ⁵−スルホニルアミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜 Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、 ３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピ ロリジン−１−イル、および、Ｒ¹⁰−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ｛ここ で、Ｒ¹⁰は、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ） 、および（Ｒ⁶）₂Ｎより選択され；Ｒ¹中の前記ベンズアミドまたはベンゼンス ルホニルアミノまたはフェニルまたはフェノキシまたはアニリノまたはフェニル スルファニル置換基は、１個または２個のハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シ アノ、メタンスルホニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を任意に有して もよい。｝より選択されるか； または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つのＲ¹は、酸素、硫 黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含み、ア ルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分が、直鎖であ ってもよく、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合には、分岐鎖また は環式であってもよい５〜８員環を含み； Ｒ²は、水素、および、任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルより選択され ； ｎは、１または２であり、各Ｒ³は、独立に、水素、任意に置換された（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、任意に置換されたアミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換され たヒドロキシより選択され； Ｒ⁴は、アジド、または、Ｒ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素、任意に置 換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、 Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択される。｝である。］ で表される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩類ならびにプロドラッグ 。 ２． Ｒ²が水素であり、Ｒ⁴がＲ¹¹−エチニルであり、Ｒ¹¹が、水素；その置換 基が水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択され る任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルより選択される、請求の範囲第１項 に記載の化合物。 ３． ｍが１または２であり、各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、 ヒドロキシアミノ、カルボキシ、ニトロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶ Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ（Ｃ＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換 されたＲ⁵； ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂ Ｎ、Ａ、フェニルで任意に置換されたＲ⁵Ｏ； Ｒ⁵ＮＨ、（Ｒ⁵）₂Ｎ、Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ、Ｒ⁵ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁵ ）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵Ｓ、フェニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルコキシ、Ｒ¹²Ｏ｛ここで 、Ｒ¹²は、ＨＫであり、Ｋは、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキ シ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換された（Ｃ₂〜Ｃ₄）アル キルである。｝、Ｒ⁶ＯＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、ＣＮおよびフェニル；ハロ、（Ｃ₂ 〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁶Ｏ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ａ、Ｒ⁶Ｏ ＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、Ｃ₆Ｈ₅Ｙ、ＣＮで任意にと関されたＲ⁵ＮＨ； （Ｒ⁶）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、Ｒ⁵Ｓ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル アミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、３−フェニ ルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン− １−イル、ハロ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルカノイルアミノ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−ア ルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルア ミノ、カルボキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ キシカルバモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、カルバモイル−（Ｃ₂ 〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルカルバモイル−（ Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］カル バモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、アミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカ ノ イルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルア ミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミ ノより選択され、Ｒ¹の前記フェニルもしくはフェノキシまたはアニリノ置換基 が、任意に１個または２個のハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄） −アルコキシ置換基を有してもよいか；または、それらが結合する炭素と合わさ ったいずれか２つのＲ¹が、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも１ 個または２個のヘテロ原子を含む５〜８員環を含み；アルキル基およびアルコキ シまたはアルキルアミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよいか、または、少 なくとも３個の炭素で構成される場合に、分岐鎖または環式であってもよく； 各Ｒ³が、独立に、水素、メチル、エチル、アミノ、ハロおよびヒドロキシよ り選択され； Ｒ⁴がＲ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素である。｝である、請求の範囲 第２項に記載の化合物。 ４． 各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニト ロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ｈ₂ＮＣ（＝Ｏ） で任意に置換されたＲ⁵；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｈ ＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ａ、フェニルで任意に置換されたＲ⁵Ｏ； Ｒ⁵ＮＨ、（Ｒ⁵）₂Ｎ、Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ、Ｒ⁵ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁵ ）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵Ｓ、フェニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルコキシより選択され、 Ｒ¹の前記フェニル置換基が任意に１個または２個のハロ、Ｒ⁵またはＲ⁵Ｏ置換 基を有してもよいか；または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つ のＲ¹が、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘ テロ原子を含む５〜８員環を含み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキル アミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよく、または、少なくとも３個の炭素 によって構成される場合に、分岐鎖または環式であってもよい、請求の範囲第３ 項に記載の化合物。 ５． Ｒ²が水素であり、Ｒ⁴がアジドである、請求の範囲第１項に記載の化合物 。 ６． ｍが１または２であり、各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、 ヒドロキシアミノ、カルボキシ、ニトロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶ Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ（Ｃ＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換 されたＲ⁵； Ｒ¹²Ｏ｛ここで、Ｒ¹²は、ＨＫであり、Ｋは、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）− アルカノイルオキシ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換された （Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルである。｝、Ｒ⁶ＯＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、ＣＮおよびフェニ ル；ハロ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁶Ｏ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶ ）₂Ｎ、Ａ、Ｒ⁶ＯＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、Ｃ₆Ｈ₅Ｙ、ＣＮ； （Ｒ⁶）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、Ｒ⁵Ｓ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル アミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、３−フェニ ルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン− １−イル、ハロ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルカノイルアミノ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−ア ルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルア ミノ、カルボキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ キシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイ ルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルア ミノ、カルバモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）− アルキルカルバモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（ Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］カルバモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ア ミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ− （Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ−（ Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノより選択され、Ｒ¹の前記フェニルもしくはフ ェノキシまたはアニリノ置換基が、任意に１個または２個のハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄） −アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を有してもよいか；または、 それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つのＲ¹が、酸素、硫黄または窒 素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含む５〜８員環を含 み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分が直鎖 であっ てもよいか、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合に、分岐鎖または 環式であってもよく； 各Ｒ³が、独立に、水素、メチル、エチル、アミノ、ハロおよびヒドロキシよ り選択される、請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７． 各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニト ロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ｈ₂ＮＣ（＝Ｏ） で任意に置換されたＲ⁵；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｈ ＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ａ、フェニルで任意に置換されたＲ⁵Ｏ； Ｒ⁵ＮＨ、（Ｒ⁵）₂Ｎ、Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ、Ｒ⁵ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁵ ）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵Ｓ、フェニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルコキシより選択され、 Ｒ¹の前記フェニル置換基が任意に１個または２個のハロ、Ｒ⁵またはＲ⁵Ｏ置換 基を有してもよいか；または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つ のＲ¹が、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘ テロ原子を含む５〜８員環を含み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキル アミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよく、または、少なくとも３個の炭素 によって構成される場合に、分岐鎖または環式であってもよい、請求の範囲第６ 項に記載の化合物。 ８． Ｒ³がハロであり、Ｒ¹が水素またはＲ⁵Ｏである、請求の範囲第７項に記 載の化合物。 ９． Ｒ⁵がメチルである、請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０． （６，７−（ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェ ニル）−アミン； （６，７−（ジメトキシキナゾリン−４−イル）−［３（３’−ヒドロキシプロ ピン−１−イル）フェニル］−アミン； ［３−（２’−アミノメチル）−エチニル）フェニル］−（６，７−（ジメトキ シキナゾリン−４−イル）−アミン； ［（３−エチニルフェニル）−（６−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（４−エチニルフェニル）−ア ミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−２−フェニル ）−アミン； （６−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルアミノキナゾリン−４−イ ル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６，７−メチレンジオキシキナゾリン−４−イル ）−アミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−６−メチルフ ェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（７−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（４’−トルエンスルホニルアミノ）キナゾ リン−４−イル］−アミン； （３−エチニルフェニル）−｛６−［２’−フタルイミド−エチ−１’−イル− スルホニルアミノ］キナゾリン−４−イル｝−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−グアニジノキナゾリン−４−イル）−アミン ； （７−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）−アミン； （６−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； （７−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； ［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−（３−エチ ニルフェニル）アミン； （３−アジドフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミ ン； （３−アジド−５−クロロフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４− イル）−アミン； （４−アジドフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミ ン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルキナゾリン−４−イル）− アミン； （６−エタンスルファニル−キナゾリン４−イル）−（３−エチニルフェニル） −アミン； （６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フルオ ロ−フェニル）−アミン； （６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（プロピン−１’−フ ェニル）］−アミン； ［６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５ −エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３ −エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−クロロ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３− エチニル−フェニル）−アミン； ［６−（２−クロロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ ン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−アセトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（ ３−エチニル−フェニル）−アミン； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エタノール； ［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナ ゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［７−（２−クロロ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ ン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［７−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾ リン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノール； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキシ ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エタノール； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキシ ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノール； ［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナ ゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； （３−エチニル−フェニル）−｛６−（２−メトキシ−エトキシ）−７−［２− （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝ −アミン； （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（２− モルホリン−４−イル）−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン； （６，７−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； （６，７−ジブトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； （６，７−ジイソプロポキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル ）−アミン； （６，７−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニル−２−メチル− フェニル）−アミン； ［６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（３− エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−（２− メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］アミン； ［６，７−ビス−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（ ３ −エチニルフェニル）−アミン；および、 ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキシ ）キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノールからなる群より選択される、請求 の範囲第１項に記載の化合物。 １１． （６，７−（ジイソプロポキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチ ニル−フェニル）−アミン； （６，７−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−５−フル オロ−フェニル）−アミン； （６，７−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フル オロ−フェニル）−アミン； （６，７−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（５−エチニル−２−メチ ル−フェニル）−アミン； （６，７−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−メチ ル−フェニル）−アミン； （６−アミノメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）（３−エチニル− フェニル）−アミン； （６−アミノメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）（３−エチニル− フェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルエチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−エトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルエチル−７−エトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−イソプロポキシ−キナゾリン−４−イル） −（３−エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−プロポキシ−キナゾリン−４−イル）−（ ３−エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルエチル−７−イソプロポキシ−キナゾリン−４−イル） −（３−エチニルフェニル）−アミン；および、 （６−アミノカルボニルエチル−７−プロポキシ−キナゾリン−４−イル）−（ ３−エチニルフェニル）−アミンからなる群より選択される、請求の範囲第１項 に記載の化合物。 １２． （６，７−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニ ル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−（２− メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−アミン； ［６，７−ビス（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（３ −エチニルフェニル）−アミン； ［６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（３− エチニルフェニル）−アミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）アミ ン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルアミノ−キナゾリン−１− イル）−アミン； （６−アミノ−キナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）アミンから なる群より選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３． 式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各Ｒ¹は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カ ルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド 、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｒ⁶）₂Ｎ−カルボニルおよび フェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨより選択さ れる。｝より選択されるか； または、各Ｒ¹は、独立に、シアノ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルおよびＲ⁹｛ここ で、Ｒ⁹は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏ、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、ＡおよびＲ⁵ Ｙより選択され、Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、または、Ｒ⁵ が同一または異なるＲ⁵であり；Ｒ⁷は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏまたは（Ｒ⁶）₂Ｎであり； Ａは、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよび４−Ｒ⁶−ピペリジン−１ −イル、イミダゾール−１−イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）−アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、（Ｃ₂〜 Ｃ₄）アルケニル、（Ｒ⁶）₂−Ｎ−カルボニル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルより選択 され；および、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より選択され；（Ｒ⁶）₂Ｎのアルキル部 分は、ハロまたはＲ⁹｛ここで、Ｒ⁹は上記定義した通りである。｝で任意に置換 されており、Ｒ⁵およびＲ⁵Ｏのアルキル部分は、ハロ、Ｒ⁶ＯまたはＲ⁹｛ここで 、Ｒ⁹およびＲ⁶は、上記定義した通りである。｝で任意に置換されており、生成 する基は、ハロまたはＲ⁹で任意に置換されているがが、ただし、窒素、酸素ま たは硫黄原子およびもう１つのヘテロ原子は、同一の炭素原子に結合することが できず、さらに、ただし、３個以下の“Ｒ⁹”単位が、Ｒ¹を占めてもよいか； または、各Ｒ¹は、独立に、Ｒ⁵−スルホニルアミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜 Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、 ３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピ ロリジン−１−イル、および、Ｒ¹⁰−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ｛ここ で、Ｒ¹⁰は、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ） 、および（Ｒ⁶）₂Ｎより選択され；Ｒ¹中の前記ベンズアミドまたはベンゼンス ルホニルアミノまたはフェニルまたはフェノキシまたはアニリノまたはフェニル スルファニル置換基は、１個または２個のハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シ アノ、メタンスルホニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を任意に有して もよい。｝より選択されるか； または、それらが結合する炭素原子と合わさったいずれか２つのＲ¹は、酸素 、硫黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含み 、アルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分は、直鎖 であってもよく、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合には、分岐鎖 または環式であってもよい５〜８員環を含み； Ｒ²は、水素、および、任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルより選択され ； ｎは、１または２であり、各Ｒ³は、独立に、水素、任意に置換された（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、任意に置換されたアミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換され たヒドロキシより選択され； Ｒ⁴は、アジド、または、Ｒ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素、任意に置 換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、 Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択される。｝である。］ で表される化合物を製造するための方法であって、 （ａ）式： ［式中、Ｒ¹およびｍは、上記定義した通りである。］ で表される化合物を、ＣＣｌ₄および式：Ａｒ₃Ｐ［式中、各Ａｒは、任意に置換 された（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール基であり、各置換基は、独立に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルより選択される。］で表される、不活性ポリマー上に任意に担持された、 任意に置換されたトリアリールホスフィンで処理し； （ｂ）工程（ａ）の生成物を、式： ［式中、Ｒ²、Ｒ³およびｎは、上記定義した通りであり、Ｊは、ＹまたはＲ⁴ ｛Ｒ⁴は、上記定義した通りである。｝である］で表される化合物で処理するこ とを含むが、ただし、ＪがＹである時、工程（ｂ）の生成物は、さらに、アルキ ンで処理する必要がある方法。 １４． 各アリール基が、フェニル、ナフチ−１−イルおよびナフチ−２−イル より選択される、請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５． 各アリール基が、独立に、ゼロから（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基の最大数で 置換されている、請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６． 各Ａｒがフェニルである、請求の範囲第１４項に記載の方法。 １７． 前記トリアリールホスフィンが、不活性ポリマー上に担持されている、 請求の範囲第１３項に記載の方法。 １８． 前記ポリマーが、スチレンのジビニルベンゼン架橋ポリマーである、請 求の範囲第１７項に記載の方法。 １９． 高増殖疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳 動物に治療学的に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含 む方法。 ２０． 高増殖疾患が、癌である、請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１． 疾患が、脳、肺、鱗状細胞、膀胱、胃、膵臓、胸部、頭、首、食道、乳 房または甲状腺の癌である、請求の範囲第２０項に記載の方法。 ２２． 高増殖疾患が非癌性である、請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２３． 前記疾患が、皮膚または前立腺の良性増殖である、請求の範囲第２２項 に記載の方法。 ２４． 哺乳動物の高増殖疾患を治療するための薬学的組成物であって、治療学 的に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを 含む組成物。 【手続補正書】 【提出日】１９９７年１１月２０日 【補正内容】 特許請求の範囲を以下のように補正する。 『１． 式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各Ｒ¹は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カ ルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド 、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｒ⁶）₂Ｎ−カルボニルおよび フェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨより選択さ れる。｝より選択されるか； または、各Ｒ¹は、独立に、シアノ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよびＲ⁹｛ここで 、Ｒ⁹は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏ、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、ＡおよびＲ⁵Ｙ より選択され；Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、または、Ｒ⁵ が同一または異なるＲ⁵であり；Ｒ⁷は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏまたは（Ｒ⁶）₂Ｎであり；Ａ は、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよび４−Ｒ⁶−ピペリジン−１− イル、イミダゾール−１−イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）−アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）−アルケニル、（Ｒ⁶）₂−Ｎ−カルボニル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルより選択 され；および、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より選択され；（Ｒ⁶）₂Ｎのアルキル部 分は、ハロまたはＲ⁹｛ここで、Ｒ⁹は、上記定義した通りである。｝で任意に置 換されており、Ｒ⁵およびＲ⁵Ｏのアルキル部分は、ハロ、Ｒ⁶ＯまたはＲ⁹｛ここ で、Ｒ⁹およびＲ⁶は、上記定義した通りである。｝で任意に置換されており、生 成する基は、ハロまたはＲ⁹で任意に置換されているが、ただし、窒素、酸素ま たは硫黄原子およびもう１つのヘテロ原子は、同一の炭素原子に結合することが できず、 さらに、ただし、３個以下の“Ｒ⁹”単位が、Ｒ¹を占めてもよいか； または、各Ｒ¹は、独立に、Ｒ⁵−スルホニルアミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜 Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、 ３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピ ロリジン−１−イル、および、Ｒ¹⁰−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ｛ここ で、Ｒ¹⁰は、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ） 、および（Ｒ⁶）₂Ｎより選択され；Ｒ¹中の前記ベンズアミドまたはベンゼンス ルホニルアミノまたはフェニルまたはフェノキシまたはアニリノまたはフェニル スルファニル置換基は、１個または２個のハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シ アノ、メタンスルホニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を任意に有して もよい。｝より選択されるか； または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つのＲ¹は、酸素、硫 黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含み、ア ルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分が、直鎖であ ってもよく、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合には、分岐鎖また は環式であってもよい５〜８員環を含み； Ｒ²は、水素、および、任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルより選択され ； ｎは、１または２であり、各Ｒ³は、独立に、水素、任意に置換された（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、任意に置換されたアミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換され たヒドロキシより選択され； Ｒ⁴は、アジド、または、Ｒ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素、任意に置 換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、 Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択される。｝である。］ で表される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩類ならびにプロドラッグ 。 ２． Ｒ²が水素であり、Ｒ⁴がＲ¹¹−エチニルであり、Ｒ¹¹が、水素；その置換 基が水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択され る任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルより選択される、請求の範囲第１項 に記載の化合物。 ３． ｍが１または２であり、各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、 ヒドロキシアミノ、カルボキシ、ニトロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶ Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ（Ｃ＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換 されたＲ⁵； ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂ Ｎ、Ａ、フェニルで任意に置換されたＲ⁵Ｏ； Ｒ⁵ＮＨ、（Ｒ⁵）₂Ｎ、Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ、Ｒ⁵ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁵ ）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵Ｓ、フェニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルコキシ、Ｒ¹²Ｏ｛ここで 、Ｒ¹²は、ＨＫであり、Ｋは、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキ シ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換された（Ｃ₂〜Ｃ₄）アル キルである。｝、Ｒ⁶ＯＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、ＣＮおよびフェニル；ハロ、（Ｃ₂ 〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁶Ｏ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ａ、Ｒ⁶Ｏ ＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、Ｃ₆Ｈ₅Ｙ、ＣＮで任意にと関されたＲ⁵ＮＨ； （Ｒ⁶）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、Ｒ⁵Ｓ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル アミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、３−フェニ ルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン− １−イル、ハロ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルカノイルアミノ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−ア ルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルア ミノ、カルボキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ キシカルバモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、カルバモイル−（Ｃ₂ 〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルカルバモイル−（ Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］カル バモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、アミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカ ノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイル アミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルア ミノより選択され、Ｒ¹の前記フェニルもしくはフェノキシまたはアニリノ置換 基が、任意に１個または２個のハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）−アルコキシ置換基を有してもよいか；または、それらが結合する炭素と合わ さ ったいずれか２つのＲ¹が、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも１ 個または２個のヘテロ原子を含む５〜８員環を含み；アルキル基およびアルコキ シまたはアルキルアミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよいか、または、少 なくとも３個の炭素で構成される場合に、分岐鎖または環式であってもよく； 各Ｒ³が、独立に、水素、メチル、エチル、アミノ、ハロおよびヒドロキシよ り選択され； Ｒ⁴がＲ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素である。｝である、請求の範囲 第２項に記載の化合物。 ４． 各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニト ロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ｈ₂ＮＣ（＝Ｏ） で任意に置換されたＲ⁵；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｈ ＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ａ、フェニルで任意に置換されたＲ⁵Ｏ； Ｒ⁵ＮＨ、（Ｒ⁵）₂Ｎ、Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ、Ｒ⁵ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁵ ）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵Ｓ、フェニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルコキシより選択され、 Ｒ¹の前記フェニル置換基が任意に１個または２個のハロ、Ｒ⁵またはＲ⁵Ｏ置換 基を有してもよいか；または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つ のＲ¹が、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘ テロ原子を含む５〜８員環を含み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキル アミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよく、または、少なくとも３個の炭素 によって構成される場合に、分岐鎖または環式であってもよい、請求の範囲第３ 項に記載の化合物。 ５． Ｒ²が水素であり、Ｒ⁴がアジドである、請求の範囲第１項に記載の化合物 。 ６． ｍが１または２であり、各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、 ヒドロキシアミノ、カルボキシ、ニトロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶ Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ（Ｃ＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換 されたＲ⁵； Ｒ¹²Ｏ｛ここで、Ｒ¹²は、ＨＫであり、Ｋは、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）− アルカノイルオキシ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換された （Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルである。｝、Ｒ⁶ＯＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、ＣＮおよびフェニ ル；ハロ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁶Ｏ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶ ）₂Ｎ、Ａ、Ｒ⁶ＯＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、Ｃ₆Ｈ₅Ｙ、ＣＮ； （Ｒ⁶）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、Ｒ⁵Ｓ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル アミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、３−フェニ ルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン− １−イル、ハロ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルカノイルアミノ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−ア ルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルア ミノ、カルボキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ キシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイ ルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルア ミノ、カルバモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）− アルキルカルバモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（ Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］カルバモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ア ミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ− （Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ−（ Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノより選択され、Ｒ¹の前記フェニルもしくはフ ェノキシまたはアニリノ置換基が、任意に１個または２個のハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄） −アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を有してもよいか；または、 それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つのＲ¹が、酸素、硫黄または窒 素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含む５〜８員環を含 み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分が直鎖 であってもよいか、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合に、分岐鎖 または環式であってもよく； 各Ｒ³が、独立に、水素、メチル、エチル、アミノ、ハロおよびヒドロキシよ り選択される、請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７． 各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニト ロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ｈ₂ＮＣ（＝Ｏ） で任意に置換されたＲ⁵；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｈ ＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ａ、フェニルで任意に置換されたＲ⁵Ｏ； Ｒ⁵ＮＨ、（Ｒ⁵）₂Ｎ、Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ、Ｒ⁵ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁵ ）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵Ｓ、フェニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルコキシより選択され、 Ｒ¹の前記フェニル置換基が任意に１個または２個のハロ、Ｒ⁵またはＲ⁵Ｏ置換 基を有してもよいか；または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つ のＲ¹が、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘ テロ原子を含む５〜８員環を含み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキル アミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよく、または、少なくとも３個の炭素 によって構成される場合に、分岐鎖または環式であってもよい、請求の範囲第６ 項に記載の化合物。 ８． Ｒ³がハロであり、Ｒ¹が水素またはＲ⁵Ｏである、請求の範囲第７項に記 載の化合物。 ９． Ｒ⁵がメチルである、請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０． （６，７−（ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェ ニル）−アミン； （６，７−（ジメトキシキナゾリン−４−イル）−［３（３’−ヒドロキシプロ ピン−１−イル）フェニル］−アミン； ［３−（２’−アミノメチル）−エチニル）フェニル］−（６，７−（ジメトキ シキナゾリン−４−イル）−アミン； ［（３−エチニルフェニル）−（６−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（４−エチニルフェニル）−ア ミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−２−フェニル ）−アミン； （６−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルアミノキナゾリン−４−イ ル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６，７−メチレンジオキシキナゾリン−４−イル ）−アミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−６−メチルフ ェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（７−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（４’−トルエンスルホニルアミノ）キナゾ リン−４−イル］−アミン； （３−エチニルフェニル）−｛６−［２’−フタルイミド−エチ−１’−イル− スルホニルアミノ］キナゾリン−４−イル｝−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−グアニジノキナゾリン−４−イル）−アミン ； （７−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）−アミン； （６−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； （７−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； ［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−（３−エチ ニルフェニル）アミン； （３−アジドフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミ ン； （３−アジド−５−クロロフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４− イル）−アミン； （４−アジドフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミ ン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルキナゾリン−４−イル）− アミン； （６−エタンスルファニル−キナゾリン４−イル）−（３−エチニルフェニル） −アミン； （６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フルオ ロ−フェニル）−アミン； （６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（プロピン−１’−フ ェニル）］−アミン； ［６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５ −エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３ −エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−クロロ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３− エチニル−フェニル）−アミン； ［６−（２−クロロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ ン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−アセトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（ ３−エチニル−フェニル）−アミン； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エタノール； ［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナ ゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［７−（２−クロロ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ ン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［７−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾ リン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノール； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキシ ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エタノール； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキシ ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノール； ［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナ ゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； （３−エチニル−フェニル）−｛６−（２−メトキシ−エトキシ）−７−［２− （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝ −アミン； （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（２− モルホリン−４−イル）−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン； （６，７−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； （６，７−ジブトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； （６，７−ジイソプロポキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル ）−アミン； （６，７−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニル−２−メチル− フェニル）−アミン； ［６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（３− エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−（２− メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］アミン； ［６，７−ビス−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（ ３−エチニルフェニル）−アミン；および、 ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキシ ）キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノールからなる群より選択される、請求 の範囲第１項に記載の化合物。 １１． （６，７−（ジイソプロポキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチ ニル−フェニル）−アミン； （６，７−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−５−フル オロ−フェニル）−アミン； （６，７−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フル オロ−フェニル）−アミン； （６，７−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（５−エチニル−２−メチ ル−フェニル）−アミン； （６，７−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−メチ ル−フェニル）−アミン； （６−アミノメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）（３−エチニル− フェニル）−アミン； （６−アミノメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）（３−エチニル− フェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルエチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−エトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルエチル−７−エトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−イソプロポキシ−キナゾリン−４−イル） −（３−エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−プロポキシ−キナゾリン−４−イル）−（ ３−エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルエチル−７−イソプロポキシ−キナゾリン−４−イル） −（３−エチニルフェニル）−アミン；および、 （６−アミノカルボニルエチル−７−プロポキシ−キナゾリン−４−イル）−（ ３−エチニルフェニル）−アミンからなる群より選択される、請求の範囲第１項 に記載の化合物。 １２． （６，７−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニ ル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−（２− メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−アミン； ［６，７−ビス（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（３ −エチニルフェニル）−アミン； ［６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（３− エチニルフェニル）−アミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）アミ ン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルアミノ−キナゾリン−１− イル）−アミン； （６−アミノ−キナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）アミンから なる群より選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３． 式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各Ｒ¹は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カ ルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド 、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｒ⁶）₂Ｎ−カルボニルおよび フェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨより選択さ れる。｝より選択されるか； または、各Ｒ¹は、独立に、シアノ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルおよびＲ⁹｛ここ で、Ｒ⁹は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏ、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、ＡおよびＲ⁵ Ｙより選択され、Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、または、Ｒ⁵ が同一または異なるＲ⁵であり；Ｒ⁷は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏまたは（Ｒ⁶）₂Ｎであり； Ａは、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよび４−Ｒ⁶−ピペリジン−１ −イル、イミダゾール−１−イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）−アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、（Ｃ₂〜 Ｃ₄）アルケニル、（Ｒ⁶）₂−Ｎ−カルボニル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルより選択 され；および、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より選択され；（Ｒ⁶）₂Ｎのアルキル部 分は、ハロまたはＲ⁹｛ここで、Ｒ⁹は上記定義した通りである。｝で任意に置換 されており、Ｒ⁵およびＲ⁵Ｏのアルキル部分は、ハロ、Ｒ⁶ＯまたはＲ⁹｛ここで 、Ｒ⁹およびＲ⁶は、上記定義した通りである。｝で任意に置換されており、生成 する基は、ハロまたはＲ⁹で任意に置換されているがが、ただし、窒素、酸素ま たは硫黄原子およびもう１つのへテロ原子は、同一の炭素原子に結合することが できず、さらに、ただし、３個以下の“Ｒ⁹”単位が、Ｒ¹を占めてもよいか； または、各Ｒ¹は、独立に、Ｒ⁵−スルホニルアミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜 Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、 ３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピ ロリジン−１−イル、および、Ｒ¹⁰−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ｛ここ で、Ｒ¹⁰は、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ） 、および（Ｒ⁶）₂Ｎより選択され；Ｒ¹中の前記ベンズアミドまたはベンゼンス ルホニルアミノまたはフェニルまたはフェノキシまたはアニリノまたはフェニル スルファニル置換基は、１個または２個のハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シ アノ、メタンスルホニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を任意に有して もよい。｝より選択されるか； または、それらが結合する炭素原子と合わさったいずれか２つのＲ¹は、酸素 、硫黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含み 、アルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分は、直鎖 であってもよく、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合には、分岐鎖 または環式であってもよい５〜８員環を含み； Ｒ²は、水素、および、任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルより選択され ； ｎは、１または２であり、各Ｒ³は、独立に、水素、任意に置換された（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、任意に置換されたアミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換され たヒドロキシより選択され； Ｒ⁴は、アジド、または、Ｒ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素、任意に置 換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、 Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択される。｝である。］ で表される化合物を製造するための方法であって、 （ａ）式： ［式中、Ｒ¹およびｍは、上記定義した通りである。］ で表される化合物を、ＣＣｌ₄および式：Ａｒ₃Ｐ［式中、各Ａｒは、任意に置換 された（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール基であり、各置換基は、独立に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルより選択される。］で表される、不活性ポリマー上に任意に担持された、 任意に置換されたトリアリールホスフィンで処理し； （ｂ）工程（ａ）の生成物を、式： ［式中、Ｒ²、Ｒ³およびｎは、上記定義した通りであり、Ｊは、ＹまたはＲ⁴ ｛Ｒ⁴は、上記定義した通りである。｝である］で表される化合物で処理するこ とを含むが、ただし、ＪがＹである時、工程（ｂ）の生成物は、さらに、アルキ ンで処理する必要がある方法。 １４． 各アリール基が、フェニル、ナフチ−１−イルおよびナフチ−２−イル より選択される、請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５． 各アリール基が、独立に、ゼロから（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基の最大数で 置換されている、請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６． 各Ａｒがフェニルである、請求の範囲第１４項に記載の方法。 １７． 前記トリアリールホスフィンが、不活性ポリマー上に担持されている、 請求の範囲第１３項に記載の方法。 １８． 前記ポリマーが、スチレンのジビニルベンゼン架橋ポリマーである、請 求の範囲第１７項に記載の方法。』

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各Ｒ¹は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カ ルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド 、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｒ⁶）₂Ｎ−カルボニルおよび フェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨより選択さ れる。｝より選択されるか； または、各Ｒ¹は、独立に、シアノ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよびＲ⁹｛ここで 、Ｒ⁹は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏ、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、ＡおよびＲ⁵Ｙ より選択され；Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、または、Ｒ⁵ が同一または異なるＲ⁵であり；Ｒ⁷は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏまたは（Ｒ⁶）₂Ｎであり；Ａ は、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよび４−Ｒ⁶−ピペリジン−１− イル、イミダゾール−１−イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）−アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）−アルケニル、（Ｒ⁶）₂−Ｎ−カルボニル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルより選択 され；および、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より選択され；Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏおよび（Ｒ⁶）₂ Ｎのアルキル部分は、ハロまたはＲ⁹｛ここで、Ｒ⁹は、上記定義した通りであ る。｝であり、生成する基は、ハロまたはＲ⁹で任意に置換されているが、ただ し、窒素、酸素または硫黄原子およびもう１つのヘテロ原子は、同一の炭素原子 に結合する ことができず、さらに、ただし、３個以下の“Ｒ⁹”単位が、Ｒ¹を占めてもよい か； または、各Ｒ¹は、独立に、Ｒ⁵−スルホニルアミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜 Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、 ３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピ ロリジン−１−イル、および、Ｒ¹⁰−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ｛ここ で、Ｒ¹⁰は、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ） 、および（Ｒ⁶）₂Ｎより選択され；Ｒ¹中の前記ベンズアミドまたはベンゼンス ルホニルアミノまたはフェニルまたはフェノキシまたはアニリノまたはフェニル スルファニル置換基は、１個または２個のハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シ アノ、メタンスルホニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を任意に有して もよい。｝より選択されるか； または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つのＲ¹は、酸素、硫 黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含み、ア ルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分が、直鎖であ ってもよく、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合には、分岐鎖また は環式であってもよい５〜８員環を含み； Ｒ²は、水素、および、任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルより選択され ； ｎは、１または２であり、各Ｒ³は、独立に、水素、任意に置換された（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、任意に置換されたアミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換され たヒドロキシより選択され； Ｒ⁴は、アジド、または、Ｒ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素、任意に置 換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、 Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択される。｝である。］ で表される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩類ならびにプロドラッグ 。 ２． Ｒ²が水素であり、Ｒ⁴がＲ¹¹−エチニルであり、Ｒ¹¹が、水素；その置換 基が水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択され る任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルより選択される、請求の範囲第１項 に記載の化合物。 ３． ｍが１または２であり、各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、 ヒドロキシアミノ、カルボキシ、ニトロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶ Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ（Ｃ＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換 されたＲ⁵； ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂ Ｎ、Ａ、フェニルで任意に置換されたＲ⁵Ｏ； Ｒ⁵ＮＨ、（Ｒ⁵）₂Ｎ、Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ、Ｒ⁵ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁵ ）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵Ｓ、フェニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルコキシ、Ｒ¹²Ｏ｛ここで 、Ｒ¹²は、ＨＫであり、Ｋは、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキ シ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換された（Ｃ₂〜Ｃ₄）アル キルである。｝、Ｒ⁶ＯＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、ＣＮおよびフェニル；ハロ、（Ｃ₂ 〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁶Ｏ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ａ、Ｒ⁶Ｏ ＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、Ｃ₆Ｈ₅Ｙ、ＣＮで任意にと関されたＲ⁵ＮＨ； （Ｒ⁶）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、Ｒ⁵Ｓ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル アミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、３−フェニ ルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン− １−イル、ハロ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルカノイルアミノ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−ア ルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルア ミノ、カルボキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ キシカルバモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、カルバモイル−（Ｃ₂ 〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルカルバモイル−（ Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］カル バモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、アミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカ ノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイル アミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルア ミ ノより選択され、Ｒ¹の前記フェニルもしくはフェノキシまたはアニリノ置換基 が、任意に１個または２個のハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄） −アルコキシ置換基を有してもよいか；または、それらが結合する炭素と合わさ ったいずれか２つのＲ¹が、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも１ 個または２個のヘテロ原子を含む５〜８員環を含み；アルキル基およびアルコキ シまたはアルキルアミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよいか、または、少 なくとも３個の炭素で構成される場合に、分岐鎖または環式であってもよく； 各Ｒ³が、独立に、水素、メチル、エチル、アミノ、ハロおよびヒドロキシよ り選択され； Ｒ⁴がＲ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素である。｝である、請求の範囲 第２項に記載の化合物。 ４． 各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニト ロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ｈ²ＮＣ（＝Ｏ） で任意に置換されたＲ⁵；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｈ ＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ａ、フェニルで任意に置換されたＲ⁵Ｏ； Ｒ⁵ＮＨ、（Ｒ₅）₂Ｎ、Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ、Ｒ⁵ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁵ ）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵Ｓ、フェニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルコキシより選択され、 Ｒ¹の前記フェニル置換基が任意に１個または２個のハロ、Ｒ⁵またはＲ⁵Ｏ置換 基を有してもよいか；または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つ のＲ¹が、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘ テロ原子を含む５〜８員環を含み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキル アミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよく、または、少なくとも３個の炭素 によって構成される場合に、分岐鎖または環式であってもよい、請求の範囲第３ 項に記載の化合物。 ５． Ｒ²が水素であり、Ｒ⁴がアジドである、請求の範囲第１項に記載の化合物 。 ６． ｍが１または２であり、各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、 ヒドロキシアミノ、カルボキシ、ニトロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶ Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ（Ｃ＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換 されたＲ⁵； Ｒ¹²Ｏ｛ここで、Ｒ¹²は、ＨＫであり、Ｋは、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）− アルカノイルオキシ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ａおよび（Ｒ⁶）₂Ｎで任意に置換された （Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルである。｝、Ｒ⁶ＯＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、ＣＮおよびフェニ ル；ハロ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁶Ｏ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶ ）₂Ｎ、Ａ、Ｒ⁶ＯＫＯ、Ｒ⁶ＯＫＮＨ、Ｃ₆Ｈ₅Ｙ、ＣＮ； （Ｒ⁶）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、Ｒ⁵Ｓ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル アミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、３−フェニ ルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン− １−イル、ハロ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルカノイルアミノ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−ア ルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルア ミノ、カルボキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ キシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイ ルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルア ミノ、カルバモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）− アルキルカルバモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（ Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］カルバモイル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ア ミノ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ− （Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノ−（ Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノより選択され、Ｒ¹の前記フェニルもしくはフ ェノキシまたはアニリノ置換基が、任意に１個または２個のハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄） −アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を有してもよいか；または、 それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つのＲ¹が、酸素、硫黄または窒 素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含む５〜８員環を含 み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分が直鎖 であってもよいか、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合に、分岐鎖 または環式であってもよく； 各Ｒ³が、独立に、水素、メチル、エチル、アミノ、ハロおよびヒドロキシよ り選択される、請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７． 各Ｒ¹が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニト ロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、ＨＯＣ（＝Ｏ）、Ｈ₂ＮＣ（＝Ｏ） で任意に置換されたＲ⁵；ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｈ ＯＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ａ、フェニルで任意に置換されたＲ⁵Ｏ； Ｒ⁵ＮＨ、（Ｒ⁵）₂Ｎ、Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ、Ｒ⁵ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｒ⁵ ）₂ＮＣ（＝Ｏ）、Ｒ⁵Ｓ、フェニル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルコキシより選択され、 Ｒ¹の前記フェニル置換基が任意に１個または２個のハロ、Ｒ⁵またはＲ⁵Ｏ置換 基を有してもよいか；または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２つ のＲ¹が、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘ テロ原子を含む５〜８員環を含み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキル アミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよく、または、少なくとも３個の炭素 によって構成される場合に、分岐鎖または環式であってもよい、請求の範囲第６ 項に記載の化合物。 ８． Ｒ³がハロであり、Ｒ¹が水素またはＲ⁵Ｏである、請求の範囲第７項に記 載の化合物。 ９． Ｒ⁵がメチルである、請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０． （６，７−（ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェ ニル）−アミン； （６，７−（ジメトキシキナゾリン−４−イル）−［３（３’−ヒドロキシプロ ピン−１−イル）フェニル］−アミン； ［３−（２’−アミノメチル）−エチニル）フェニル］−（６，７−（ジメトキ シキナゾリン−４−イル）−アミン； ［（３−エチニルフェニル）−（６−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（４−エチニルフェニル）−ア ミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−２−フェニル ）−アミン； （６−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルアミノキナゾリン−４−イ ル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６，７−メチレンジオキシキナゾリン−４−イル ）−アミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−６−メチルフ ェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（７−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（４’−トルエンスルホニルアミノ）キナゾ リン−４−イル］−アミン； （３−エチニルフェニル）−｛６−［２’−フタルイミド−エチ−１’−イル− スルホニルアミノ］キナゾリン−４−イル｝−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−グアニジノキナゾリン−４−イル）−アミン ； （７−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）−アミン； （６−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； （７−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； ［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−（３−エチ ニルフェニル）アミン； （３−アジドフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミ ン； （３−アジド−５−クロロフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４− イル）−アミン； （４−アジドフェニル）−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミ ン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルキナゾリン−４−イル）− アミン； （６−エタンスルファニル−キナゾリン４−イル）−（３−エチニルフェニル） −アミン； （６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フルオ ロ−フェニル）−アミン； （６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（プロピン−１’−フ ェニル）］−アミン； ［６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（５ −エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−メトキン−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３ −エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−クロロ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３− エチニル−フェニル）−アミン； ［６−（２−クロロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ ン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［６，７−ビス−（２−アセトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（ ３−エチニル−フェニル）−アミン； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エタノール； ［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナ ゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［７−（２−クロロ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ ン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［７−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾ リン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノール； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキシ ）−キナゾリン−６−イルオキシ］−エタノール； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキシ ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノール； ［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナ ゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； （３−エチニル−フェニル）−｛６−（２−メトキシ−エトキシ）−７−［２− （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝ −アミン； （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（２− モルホリン−４−イル）−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン； （６，７−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； （６，７−ジブトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）−ア ミン； （６，７−ジイソプロポキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル ）−アミン； （６，７−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニル−２−メチル− フェニル）−アミン； ［６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（３− エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−（２− メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］アミン； ［６，７−ビス−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（ ３−エチニルフェニル）−アミン；および、 ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキシ ） キナゾリン−７−イルオキシ］−エタノールからなる群より選択される、請求の 範囲第１項に記載の化合物。 １１． （６，７−（ジイソプロポキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチ ニル−フェニル）−アミン； （６，７−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−５−フル オロ−フェニル）−アミン； （６，７−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フル オロ−フェニル）−アミン； （６，７−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（５−エチニル−２−メチ ル−フェニル）−アミン； （６，７−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−メチ ル−フェニル）−アミン； （６−アミノメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）（３−エチニル− フェニル）−アミン； （６−アミノメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）（３−エチニル− フェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルエチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−エトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルエチル−７−エトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−イソプロポキシ−キナゾリン−４−イル） −（３−エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−プロポキシ−キナゾリン−４−イル）−（ ３−エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３ −エチニルフェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルエチル−７−イソプロボキシ−キナゾリン−４−イル） −（３−エチニルフェニル）−アミン；および、 （６−アミノカルボニルエチル−７−プロポキシ−キナゾリン−４−イル）−（ ３−エチニルフェニル）−アミンからなる群より選択される、請求の範囲第１項 に記載の化合物。 １２． （６，７−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニ ル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−（２− メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−アミン； ［６，７−ビス（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（３ −エチニルフェニル）−アミン； ［６，７−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−１−イル］−（３− エチニルフェニル）−アミン； （６，７−ジメトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）アミ ン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルアミノ−キナゾリン−１− イル）−アミン； （６−アミノ−キナゾリン−１−イル）−（３−エチニルフェニル）アミンから なる群より選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３． 式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各Ｒ¹は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カ ルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド 、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｒ⁶）₂Ｎ−カルボニルおよび フェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨより選択さ れる。｝より選択されるか； または、各Ｒ¹は、独立に、シアノ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルおよびＲ⁹｛ここ で、Ｒ⁹は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏ、（Ｒ⁶）₂Ｎ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ⁵ＯＮＨ、ＡおよびＲ⁵ Ｙより選択され、Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、または、Ｒ⁵ が同一または異なるＲ⁵であり；Ｒ⁷は、Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏまたは（Ｒ⁶）₂Ｎであり； Ａは、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよび４−Ｒ⁶−ピペリジン−１ −イル、イミダゾール−１−イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）−アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、（Ｃ₂〜 Ｃ₄）アルケニル、（Ｒ⁶）₂−Ｎ−カルボニル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルより選択 され；および、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂より選択され；Ｒ⁵、Ｒ⁵Ｏおよび（Ｒ⁶）₂ Ｎのアルキル部分は、ハロまたはＲ⁹｛ここで、Ｒ⁹は上記定義した通りである 。｝であり、生成する基は、ハロまたはＲ⁹で任意に置換されているがが、ただ し、窒素、酸素または硫黄原子およびもう１つのヘテロ原子は、同一の炭素原子 に結合することができず、さらに、ただし、３個以下の“Ｒ⁹”単位が、Ｒ¹を占 めてもよいか； または、各Ｒ¹は、独立に、Ｒ⁵−スルホニルアミノ、フタルイミド−（Ｃ₁〜 Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、 ３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピ ロリジン−１−イル、および、Ｒ¹⁰−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルアミノ｛ここ で、Ｒ¹⁰は、ハロ、Ｒ⁶Ｏ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ） 、および（Ｒ⁶）₂Ｎより選択され；Ｒ¹中の前記ベンズアミドまたはベンゼンス ルホニルアミノまたはフェニルまたはフェノキシまたはアニリノまたはフェニル スルファニル置換基は、１個または２個のハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シ ア ノ、メタンスルホニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ置換基を任意に有しても よい。｝より選択されるか； または、それらが結合する炭素原子と合わさったいずれか２つのＲ¹は、酸素 、硫黄または窒素より選択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含み 、アルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分は、直鎖 であってもよく、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合には、分岐鎖 または環式であってもよい５〜８員環を含み； Ｒ²は、水素、および、任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルより選択され ； ｎは、１または２であり、各Ｒ³は、独立に、水素、任意に置換された（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、任意に置換されたアミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換され たヒドロキシより選択され； Ｒ⁴は、アジド、または、Ｒ¹¹−エチニル｛ここで、Ｒ¹¹は、水素、任意に置 換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、 Ｒ⁵Ｏ、Ｒ⁵ＮＨおよび（Ｒ⁵）₂Ｎより選択される。｝である。］ で表される化合物を製造するための方法であって、 （ａ）式： ［式中、Ｒ¹およびｍは、上記定義した通りである。］ で表される化合物を、ＣＣｌ₄および式：Ａｒ₃Ｐ［式中、各Ａｒは、任意に置換 された（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール基であり、各置換基は、独立に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルより選択される。］で表される、不活性ポリマー上に任意に担持された、 任意に置換されたトリアリールホスフィンで処理し； （ｂ）工程（ａ）の生成物を、式： ［式中、Ｒ²、Ｒ³およびｎは、上記定義した通りであり、Ｊは、ＹまたはＲ⁴ ｛Ｒ⁴は、上記定義した通りである。｝である］で表される化合物で処理するこ とを含むが、ただし、ＪがＹである時、工程（ｂ）の生成物は、さらに、アルキ ンで処理する必要がある方法。 １４． 各アリール基が、フェニル、ナフチ−１−イルおよびナフチ−２−イル より選択される、請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５． 各アリール基が、独立に、ゼロから（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基の最大数で 置換されている、請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６． 各Ａｒがフェニルである、請求の範囲第１４項に記載の方法。 １７． 前記トリアリールホスフィンが、不活性ポリマー上に担持されている、 請求の範囲第１３項に記載の方法。 １８． 前記ポリマーが、スチレンのジビニルベンゼン架橋ポリマーである、請 求の範囲第１７項に記載の方法。 １９． 高増殖疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳 動物に治療学的に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含 む方法。 ２０． 高増殖疾患が、癌である、請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１． 疾患が、脳、肺、鱗状細胞、膀胱、胃、膵臓、胸部、頭、首、食道、乳 房または甲状腺の癌である、請求の範囲第２０項に記載の方法。 ２２． 高増殖疾患が非癌性である、請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２３． 前記疾患が、皮膚または前立腺の良性増殖である、請求の範囲第２２項 に記載の方法。 ２４． 哺乳動物の高増殖疾患を治療するための薬学的組成物であって、治療学 的に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを 含む組成物。