JP3088018B2 - キナゾリン誘導体 - Google Patents

キナゾリン誘導体

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JP3088018B2
JP3088018B2 JP08529113A JP52911396A JP3088018B2 JP 3088018 B2 JP3088018 B2 JP 3088018B2 JP 08529113 A JP08529113 A JP 08529113A JP 52911396 A JP52911396 A JP 52911396A JP 3088018 B2 JP3088018 B2 JP 3088018B2
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、哺乳動物の高増殖疾患、例えば、癌の治療
に有効な４−（置換フェニルアミノ）キナゾリン誘導体
に関する。
癌についての現在の治療処方の多くは、DNA合成を抑
制する化合物を使用する。このような化合物は、概し
て、細胞に対して毒性であるが、迅速に分割する腫瘍細
胞に及ぼすそれらの毒性効果は、有益である。DNA合成
の抑制以外の機構によって作用する抗癌剤に対するこれ
とは別のアプローチが、癌細胞に対する作用選択性を増
強するために、探求されてきた。
オンコジーン中のそのDNAの一部の変換によって細胞
が癌性となる（すなわち、活性化されたジーンが悪性の
腫瘍細胞の形成をもたらす。）ことは公知である。多く
のオンコジーンは、細胞変換を生ずることのできる迷走
チロシンキナーゼである蛋白質をコード化する。これと
は別に、正常なプロトオンコジーンチロシンキナーゼの
過剰発現は、また、増殖疾患をもたらし、場合によって
は、悪性の表現型を生ずる。
レセプターチロシンキナーゼは、細胞膜をスパンし、
成長因子、例えば、表皮成長因子に対する細胞外結合領
域、膜を通しての領域および細胞内部分を有し、これ
は、蛋白質のホスホリレート特異性チロシン残基に対す
るキナーゼとして機能し、したがって、細胞増殖に影響
を及ぼす。このようなキナーゼは、一般のヒト癌、例え
ば、胸部癌、胃腸管癌、具体的には、結腸、直腸または
胃癌、白血病、および、卵巣、気管支または膵臓癌にお
いて悪性として発現することが多いことが知られてい
る。チロシンキナーゼ活性を有する表皮成長因子レセプ
ター（EGFR）が、突然変異し、および／または、多数の
ヒト癌、例えば、脳、肺、鱗状細胞、膀胱、胃、胸部お
よび首、食道、乳房および甲状腺の腫瘍において過剰発
現（overexpressed）することもまた示されている。
したがって、レセプターチロシンキナーゼの抑制剤
は、哺乳動物癌細胞の成長の選択的な抑制剤として有効
であると認識されている。例えば、エルブシュタチンチ
ロシンキナーゼ抑制剤は、表皮成長因子レセプターチロ
シンキナーゼ（EGFR）を発現する移植ヒト乳房癌腫の無
胸腺症無毛マウスの成長を選択的に弱めるが、EGFレセ
プターを発現しないもう１つの癌腫の成長に影響を及ぼ
すことはない。
種々のその他の化合物、例えば、スチレン誘導体も、
また、チロシンキナーゼ抑制性を有することが示されて
いる。さらに最近５つのヨーロッパ特許公開公報、すな
わち、EP 0 566 226 A1,EP 0 602 851 A1,EP 0 63.5 50
7 A1,EP 0 635 498 A1およびEP 0 520 722 A1は、ある
種のキナゾリン誘導体がそれらのチロシンキナーゼ抑制
性により抗癌性を有することを開示している。また、PC
T出願公開公報WO 92/20642は、チロシンキナーゼ抑制剤
としてビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロア
リール化合物を開示している。
上記抗癌剤化合物は、当分野に著しい貢献をなすが、
改良抗癌剤医薬品物質に対する本分野において研究が継
続している。
発明の概要 本発明は、式： ［式中、ｍは１、２または３であり； 各R1は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、
ヒドロキシアミノ、カルボキシ、（C1〜C4）アルコキシ
カルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、カルバモ
イル、シアノ、トリフルオロメチル、（R6）2N−カルボ
ニルおよびフェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単
結合、Ｏ、ＳおよびNHより選択される。｝より選択され
るか； または、各R1は、独立に、シアノ−（C1〜C4）アルキ
ルおよびR9｛ここで、R9は、R5、R5O、（R6）2N、R7C
（＝Ｏ）、R5ONH、ＡおよびR5Yより選択され;R5は（C1
〜C4）アルキルであり;R6は、水素、または、R5が同一
または異なるR5であり;R7は、R5、R5Oまたは（R6）2Nで
あり;Aは、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよ
び４−R6−ピペリジン−１−イル、イミダゾール−１−
イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（C1〜
C4）アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルフ
ァニル、（C2〜C4）アルケニル、（R6）２−Ｎ−カルボ
ニル（C1〜C4）アルキルより選択され；および、Ｙは、
Ｓ、SO、SO2より選択され；（R6）2Nのアルキル部分
は、ハロまたはR9｛ここで、R9は、上記定義した通りで
ある。｝で任意に置換されており、R5およびR5Oのアル
キル部分は、ハロ、R6OまたはR9｛ここで、R9およびR6
は、上記定義した通りである。｝で任意に置換されてお
り、生成する基は、ハロまたはR9で任意に置換されてい
るが、ただし、窒素、酸素または硫黄原子およびもう１
つのヘテロ原子は、同一の炭素原子に結合することがで
きず、さらに、ただし、３個以下の“R9"単位が、R1を
占めてもよいか； または、各R1は、独立に、R5−スルホニルアミノ、フ
タルイミド−（C1〜C4）アルキルスルホニルアミノ、ベ
ンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３−フェニル
ウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、2,5−ジ
オキソピロリジン−１−イル、および、R10−（C2〜
C4）−アルカノイルアミノ｛ここで、R10は、ハロ、R
6O、（C2〜C4）−アルカノイルオキシ、R7C（＝Ｏ）、
および（R6）2Nより選択され;R1中の前記ベンズアミド
またはベンゼンスルホニルアミノまたはフェニルまたは
フェノキシまたはアニリノまたはフェニルスルファニル
置換基は、１個または２個のハロゲン、（C1〜C4）アル
キル、シアノ、メタンスルホニルまたは（C1〜C4）−ア
ルコキシ置換基を任意に有してもよい。｝より選択され
るか； または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか
２つのR1は、酸素、硫黄または窒素より選択される少な
くとも１個または２個のヘテロ原子を含み、アルキル基
およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部
分は、直鎖であってもよく、または、少なくとも３個の
炭素で構成される場合には、分岐鎖または環式であって
もよい５〜８員環を含み； R2は、水素、および、任意に置換された（C1〜C6）ア
ルキルより選択され； ｎは、１または２であり、各R3は、独立に、水素、任
意に置換された（C1〜C6）アルキル、任意に置換された
アミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロキ
シより選択され； R4は、アジド、または、R11−エチニル｛ここで、R11
は、水素、任意に置換された（C1〜C6）アルキルであ
り、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、R5O、R5NH
および（R5）2Nより選択される。｝である。］ で表される４−（置換フェニルアミノ）キナゾリン誘導
体およびそれらの薬学的に許容可能な塩類ならびにプロ
ドラッグに係る。
さらに詳しくは、本発明は、ｍ、ｎ、R1およびR3が、
上記定義した通りであり、R2が水素であり、R4がR11−
エチニルであり、R11が、水素；その置換基が水素、ア
ミノ、ヒドロキシ、R5O、R5NHおよび（R5）2Nより選択
される任意に置換された（C1〜C6）−アルキルより選択
されるか、または、R4がアジドである、式（Ｉ）で表さ
れる化合物に係る。
本発明は、また、ｎが上記定義した通りであり、ｍが
１または２であり、各R1が、独立に、水素、ヒドロキ
シ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、ニト
ロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、R6O、HOC（＝
Ｏ）、（R6）2N（Ｃ＝Ｏ）、Ａおよび（R6）2Nで任意に
置換されたR5; ハロ、R6O、（C2〜C4）−アルカノイルオキシ、HOC
（＝Ｏ）、（R6）2N、Ａ、フェニルで任意に置換された
R5O; R12O｛ここで、R12は、HKであり、Ｋは、ハロ、R6O、
（C2〜C4）−アルカノイルオキシ、HOC（＝Ｏ）、Ａお
よび（R6）2Nで任意に置換された（C2〜C4）アルキルで
ある。｝、R6OKO、R6OKNH、CNおよびフェニル；ハロ、
（C2〜C4）−アルカノイルオキシ、R6O、R7C（＝Ｏ）、
（R6）2N、Ａ、R6OKO、R6OKNH、C6H5Y、CNで任意に置換
されたR5NH; （R6）2NC（＝Ｏ）、R5ONH、R5S、（C1〜C4）アルキ
ルスルホニルアミノ、フタルイミド−（C1〜C4）−アル
キルスルホニルアミノ、３−フェニルウレイド、２−オ
キソピロリジン−１−イル、2,5−ジオキソピロリジン
−１−イル、ハロ−（C2〜C4）−アルカノイルアミノ、
ヒドロキシ−（C2〜C4）アルカノイルアミノ、（C2〜
C4）−アルカノイルオキシ−（C2〜C4）−アルカノイル
アミノ、（C1〜C4）−アルコキシ−（C2〜C4）−アルカ
ノイルアミノ、カルボキシ−（C2〜C4）−アルカノイル
アミノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル−（C2〜
C4）−アルカノイルアミノ、カルバモイル−（C2〜C4）
−アルカノイルアミノ、Ｎ−（C1〜C4）アルキルカルバ
モイル−（C2〜C4）アルカノイルアミノ、N,N−ジ−
［（C1〜C4）−アルキル］カルバモイル−（C2〜C4）−
アルカノイルアミノ、アミノ−（C2〜C4）−アルカノイ
ルアミノ、（C1〜C4）−アルキル−アミノ−（C2〜C4）
−アルカノイルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキル−ア
ミノ−（C2〜C4）−アルカノイルアミノより選択され、
R1の前記フェニルもしくはフェノキシまたはアニリノ置
換基が、任意に１個または２個のハロゲン、（C1〜C4）
−アルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基を有し
てもよいか；または、それらが結合する炭素と合わさっ
たいずれか２つのR1が、酸素、硫黄または窒素より選択
される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含む５
〜８員環を含み；アルキル基およびアルコキシまたはア
ルキルアミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよい
か、または、少なくとも３個の炭素で構成される場合
に、分岐鎖または環式であってもよく； 各R3が、独立に、水素、メチル、エチル、アミノ、ハ
ロおよびヒドロキシより選択され； R4がR11−エチニル｛ここで、R11は、水素である。｝
である、式（Ｉ）で表される化合物に係る。
特に詳しくは、本発明は、ｍ、ｎ、R1、R2およびR3が
上記定義した通りであり；各R1が、独立に、水素、ヒド
ロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、カルバモ
イル、ウレイド；ハロ、R6O、HOC（＝Ｏ）、H2NC（＝
Ｏ）で任意に置換されたR5;ハロ、R6O、（C2〜C4）−ア
ルカノイルオキシ、HOC（＝Ｏ）、（R6）2N、Ａ、フェ
ニルで任意に置換されたR5O; R5NH、（R5）2N、R5NH2、（R5）2NH、R5NHC（＝
Ｏ）、（R5）2NC（＝Ｏ）、R5S、フェニル−（C2〜C4）
−アルコキシより選択され、R1の前記フェニル置換基が
任意に１個または２個のハロ、R5またはR5O置換基を有
してもよいか；または、それらが結合する炭素と合わさ
ったいずれか２つのR1が、酸素、硫黄または窒素より選
択される少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含む
５〜８員環を含み；アルキル基およびアルコキシまたは
アルキルアミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよ
く、または、少なくとも３個の炭素によって構成される
場合に、分岐鎖または環式であってもよい、式（Ｉ）で
表される化合物に係る。
本発明は、特に詳しくは、 （6,7−（ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−
エチニルフェニル）−アミン； （6,7−（ジメトキシナゾリン−４−イル）−［３
（３′−ヒドロキシプロピン−１−イル）フェニル］−
アミン； （6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−［３−
（２′−（アミノメチル）−エチニル）−フェニル］−
アミン； ［３−（２′−アミノメチル）−エチニル）フェニル］
−（6,7−（ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミ
ン； ［（３−エチニルフェニル）−（６−ニトロキナゾリン
−４−イル）−アミン； （6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（４−エ
チニルフェニル）−アミン； （6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エ
チニル−２−メチルフェニル）−アミン； （６−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル
フェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルア
ミノキナゾリン−４−イル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（6,7−メチレンジオキシ
キナゾリン−４−イル）−アミン； （6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エ
チニル−６−メチルフェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（７−ニトロキナゾリン−
４−イル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（４′−トルエンス
ルホニルアミノ）キナゾリン−４−イル］−アミン； （３−エチニルフェニル）−｛６−［２′−フタルイミ
ド−エタン−１′−イル−スルホニルアミノ］キナゾリ
ン−４−イル｝−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−グアニジノキナゾリ
ン−４−イル）−アミン； （７−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル
フェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（７−メトキシキナゾリン
−４−イル）−アミン； （６−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−
エチニルフェニル）−アミン； （７−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−
エチニルフェニル）−アミン； ［6,7−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４
−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン； （３−アジドフェニル）−（6,7−ジメトキシキナゾリ
ン−４−イル）−アミン； （４−アジドフェニル）−（6,7−ジメトキシキナゾリ
ン−４−イル）−アミン； （３−アジド−５−クロロフェニル）−（6,7−ジメト
キシキナゾリン−４−イル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルキ
ナゾリン−４−イル）−アミン； （６−エタンスルファニル−キナゾリン−４−イル）−
（３−エチニルフェニル）−アミン； （6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−
エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン； （6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−
（プロピル−１−イル−フェニル）］−アミン； ［6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ
ン−４−イル］−（５−エチニル−２−メチル−フェニ
ル）−アミン； ［6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ
ン−４−イル］−（３−エチニル−４−フルオロ−フェ
ニル）−アミン； ［6,7−ビス−（２−クロロ−エトキシ）−キナゾリン
−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［６−（２−クロロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ
−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニ
ル−フェニル）−アミン； ［6,7−ビス−（２−アセトキシ−エトキシ）−キナゾ
リン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミ
ン； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル
オキシ］−エタノール； ［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メト
キシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エ
チニル−フェニル）−アミン； ［７−（２−クロロ−エトキシ）−６−（２−メトキシ
−エトキシ）キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル
−フェニル）−アミン； ［７−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（２−メト
キシ−エトキシ）キナゾリン−４−イル］−（３−エチ
ニル−フェニル）−アミン； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−７−イル
オキシ］−エタノール； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−
（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−イルオ
キシ］−エタノール； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−
（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−７−イルオ
キシ］−エタノール； ［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メト
キシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エ
チニル−フェニル）−アミン； （３−エチニル−フェニル）−｛６−（２−メトキシ−
エトキシ）−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−アミ
ン； （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−
エトキシ）−６−（２−モルホリン−４−イル）−エト
キシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン； （6,7−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エ
チニルフェニル）−アミン； （6,7−ジブトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エ
チニルフェニル）−アミン； （6,7−ジイソプロポキシキナゾリン−１−イル）−
（３−エチニルフェニル）−アミン； （6,7−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エ
チニル−２−メチルフェニル）−アミン； ［6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ
ン−１−イル］−（３−エチニル−２−メチル−フェニ
ル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾ
リン−１−イル］アミン； ［6,7−ビス−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾ
リン−１−イル］−（３−エチニル−２−メチル−フェ
ニル）−アミン；および、 ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−
（２−メトキシ−エトキシ）キナゾリン−７−イルオキ
シ］−エタノールからなる群より選択される、式（Ｉ）
で表される化合物に係る。
本発明のもう１つの態様は、式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各R1は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、
ヒドロキシアミノ、カルボキシ、（C1〜C4）アルコキシ
カルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、カルバモ
イル、シアノ、トリフルオロメチル、（R6）2N−カルボ
ニルおよびフェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単
結合、Ｏ、ＳおよびNHより選択される。｝より選択され
るか； または、各R1は、独立に、シアノ−（C1〜C4）アルキ
ルおよびR9｛ここで、R9は、R5、R5O、（R6）2N、R7C
（＝Ｏ）、R5ONH、ＡおよびR5Yより選択され、R5は（C1
〜C4）アルキルであり;R6は、水素、または、R5が同一
または異なるR5であり;R7は、R5、R5Oまたは（R6）2Nで
あり;Aは、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよ
び４−R6−ピペリジン−１−イル、イミダゾール−１−
イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（C1〜
C4）アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルフ
ァニル、（C2〜C4）アルケニル、（R6）２−Ｎ−カルボ
ニル−（C1〜C4）アルキルより選択され；および、Ｙ
は、Ｓ、SO、SO2より選択され；（R6）2Nのアルキル部
分は、ハロまたはR9｛ここで、R9は上記定義した通りで
ある。｝で任意に置換されており、R5およびR5Oのアル
キル部分は、ハロ、R6OまたはR9｛ここで、R9およびR6
は、上記定義した通りである。｝で任意に置換されてお
り、生成する基は、ハロまたはR9で任意に置換されてい
るが、ただし、窒素、酸素または硫黄原子およびもう１
つのヘテロ原子は、同一の炭素原子に結合することがで
きず、さらに、ただし、３個以下の“R9"単位が、R1を
占めてもよいか； または、各R1は、独立に、R5−スルホニルアミノ、フ
タルイミド−（C1〜C4）アルキルスルホニルアミノ、ベ
ンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３−フェニル
ウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、2,5−ジ
オキソピロリジン−１−イル、および、R10−（C2〜
C4）−アルカノイルアミノ｛ここで、R10は、ハロ、R
6O、（C2〜C4）−アルカノイルオキシ、R7C（＝Ｏ）、
および（R6）2Nより選択され;R1中の前記ベンズアミド
またはベンゼンスルホニルアミノまたはフェニルまたは
フェノキシまたはアニリノまたはフェニルスルファニル
置換基は、１個または２個のハロゲン、（C1〜C4）アル
キル、シアノ、メタンスルホニルまたは（C1〜C4）−ア
ルコキシ置換基を任意に有してもよい。｝より選択され
るか； または、それらが結合する炭素原子と合わさったいず
れか２つのR1は、酸素、硫黄または窒素より選択される
少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含み、アルキ
ル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキ
ル部分は、直鎖であってもよく、または、少なくとも３
個の炭素で構成される場合には、分岐鎖または環式であ
ってもよい５〜８員環を含み； R2は、水素、および、任意に置換された（C1〜C6）ア
ルキルより選択され； ｎは、１または２であり、各R3は、独立に、水素、任
意に置換された（C1〜C6）アルキル、任意に置換された
アミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロキ
シより選択され； R4、アジド、または、R11−エチニル｛ここで、R
11は、水素、任意に置換された（C1〜C6）アルキルであ
り、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、R5O、R5NH
および（R5）2Nより選択される。｝である。］ で表される化合物を製造するための方法であって、 （ａ）式： ［式中、R1およびｍは、上記定義した通りである。］ で表される化合物を、CCl4および式:Ar3P［式中、各Ar
は、任意に置換された（C6〜C10）アリール基であり、
各置換基は、独立に、（C1〜C6）アルキルより選択され
る。］で表される、不活性ポリマー上に任意に担持され
た、任意に置換されたトリアリールホスフィンで処理
し； （ｂ）工程（ａ）の生成物を、式： ［式中、R2、R3およびｎは、上記定義した通りであり、
Ｊは、ＹまたはR4｛R4は、上記定義した通りである。｝
である］で表される化合物で処理することを含むが、た
だし、ＪがＹである時、工程（ｂ）の生成物は、さら
に、アルキンで処理する必要がある方法を提供する。
本発明のなおもう１つの態様は、高増殖疾患に苦しむ
哺乳動物に高増殖疾患治療量の式（Ｉ）で表される化合
物を投与することによる、哺乳動物の高増殖疾患を治療
するための方法に係る。
本発明は、また、哺乳動物の高増殖疾患を治療するた
めの薬学的組成物であって、高増殖疾患治療量の式
（Ｉ）で表される化合物と、薬学的に許容可能な担体と
を含む組成物に係る。
ハロによって、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を意
味する。
アルキルによって、直鎖、環式または分岐飽和または
不飽和ヒドロカルビル部分を意味するが、ただし、前記
アルキルは、それが分岐または環式である場合には、３
個以上の炭素原子を含む必要がある。
本明細書で使用する場合、“反応不活性溶剤”という
表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望
される収率を損なうようには相互作用しない溶剤をい
う。
その他の特徴および利点は、本発明を記載する明細書
および請求の範囲より明らかとなるであろう。
発明の詳細な説明 式（Ｉ）で表される化合物、それらの薬学的に許容可
能な塩類およびプロドラッグ（以降、活性化合物）は、
化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが
公知のいずれかの方法によって製造することができる。
概して、活性化合物は、適切に置換したキナゾリンよ
り、適当に置換されたアミンを使用して製造することが
できる。
スキームに示したように、Ｘが適当な置換可能な脱離
基、例えば、ハロ、アリールオキシ、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニル、具体的には、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリ
ールスルホニル、シロキシ、シアノ、ピラゾロ、トリア
ゾロまたはテトラゾロである４−置換キナゾリン２、好
ましくは、４−クロロキナゾリンは、R4が上記定義した
通りであり、ＹがBr、Ｉまたはトリフルオロメタン−ス
ルホニルオキシである適当なアミンまたはアミン塩酸塩
４または５と、溶剤、例えば、（C1〜C6）アルコール、
ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ−メチルピロリジン
−２−オン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン（THF）、1,4−ジオキサン、ピリジンまたは
その他の非プロトン性溶剤中で反応させる。反応は、塩
基、好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸
塩もしくは水酸化物または第３級アミン塩基、例えば、
ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、Ｎ−メチル−モ
ルホリン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ−ピ
リジンまたはN,N−ジメチルアニリンの存在で行われ
る。これら塩基は、以降、適当な塩基と称する。反応混
合物は、約周囲温度〜溶剤の約還流温度、好ましくは、
約35℃〜約還流温度に、実質的に、４−ハロキナゾリン
が検知されなくなるまで、典型的には、約２〜約24時間
維持される。好ましくは、反応は、不活性雰囲気下、例
えば、乾燥窒素下で行われる。
概して、反応体は、化学量論的に合わせられる。これ
ら化合物に対して、アミン塩基が使用される時、アミン
４または５の塩（典型的には、HCl塩）が使用され、過
剰のアミン塩基、概して、当量以上のアミン塩基を使用
することが好ましい（あるいは、アミン塩基を使用しな
い場合には、過剰のアミン４または５を使用することが
できる。）。
立体的に阻害されたアミン４（例えば、２−アルキル
−３−エチニルアニリン）または非常に反応性の４−ハ
ロキナゾリンが使用される化合物に対しては、ｔ−ブチ
ルアルコールまたは極性非プロトン溶剤、例えば、DMF
またはＮ−メチルピロリジン−２−オンを溶剤として使
用することが好ましい。
これとは別に、Ｘがヒドロキシルまたはオキソである
（および、２−窒素が水素化されている）４−置換され
たキナゾリン２は、四塩化炭素および不活性ポリマーに
任意に担持された任意に置換されたトリアリールホスフ
ィン（例えば、樹脂グラム当たり3mmolのリンを含有す
る２％ジビニルベンゼン架橋ポリスチレンであるAldric
h Cat.No.36,645−５ポリマー担持トリフェニルホスフ
ィン）と、溶剤、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、
ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
またはその他の非プロトン性溶剤またはそれらの混合物
中で反応させられる。反応混合物は、約周囲温度〜還流
温度、好ましくは、約35℃〜還流温度に、２〜24時間維
持される。この混合物は、直接、または、例えば、減圧
蒸発による溶剤除去および適当な別の溶剤、例えば、
（C1〜C6）アルコール、DMF、Ｎ−メチルピロリジン−
２−オン、ピリジンまたは1,4−ジオキサン添加後、適
当なアミンまたはアミン塩酸塩４または５と反応させら
れる。ついで、反応混合物は、約周囲温度〜溶剤の約還
流温度、好ましくは、約35℃〜約還流温度に、実質的
に、生成物の形成が完了するまで、典型的には、約２〜
24時間維持される。好ましくは、反応は、不活性雰囲気
下、例えば、乾燥窒素下で行われる。
ＹがBr、Ｉまたはトリフルオロメタンスルホニルオキ
シである化合物４をキナゾリン２との反応の出発物質と
して使用する時、R1、R2、R3およびＹが上記した通りで
ある式３で表される化合物が形成される。化合物３は、
適当なルイス酸、例えば、塩化第１銅および適当なアル
キル、例えば、トリメチルシリルアセチレン、プロパル
ギルアルコールまたは３−（N,N−ジメチルアミノ）−
プロピンの存在において、溶剤、例えば、ジエチルアミ
ノまたはトリエチルアミン中、適当なパラジウム試薬、
例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ジクロライドとの反応によって、R4がR11エチニルであ
り、R11が上記定義した通りである式１で表される化合
物に転化される。ＹがNH2である化合物３は、化合物３
のジアゾ化剤、例えば、酸および亜硝酸（例：酢酸およ
びNaNO2）による処理、続く、得られる生成物のアジ
ド、例えば、NaN3による処理によって、R4がアジドであ
る化合物１に転化することができる。
R1がアミノまたはヒドロキシルアミノ基である式
（Ｉ）で表されるこれら化合物の製造のためには、R1が
ニトロである対応する式（Ｉ）で表される化合物の還元
が使用される。
還元は、便宜上、このような変換について公知の多く
の処理法のいずれかによって行うことができる。還元
は、例えば、適当な金属触媒、例えば、パラジウム、白
金またはニッケルの存在で、反応不活性溶剤中、ニトロ
化合物の水素化によって行うことができる。さらに適し
た還元剤は、例えば、活性化した金属、具体的には、活
性化した鉄（鉄粉末を酸、例えば、塩酸の希釈した溶液
で洗浄することによって製造した）である。かくして、
例えば、還元は、溶剤、例えば、水およびアルコール、
例えば、エタノールまたはエタノールの混合物中、ニト
ロ化合物および活性化した金属の混合物を濃塩酸と、温
度範囲、例えば、50〜150℃、便宜上、ほぼ70℃または
その近傍に加熱することによって行うことができる。還
元剤のもう１つの適当な類は、アルカリ金属ジチオナイ
ト、例えば、ナトリウムジチオナイトであり、これは、
（C1〜C4）アルカン酸、（C1〜C6）アルカノール、水ま
たはこれらの混合物中で使用することができる。
R2またはR3が第１級または第２級アミノ部分を含む式
（Ｉ）で表されるこれら化合物の製造にについて（アミ
ノ基以外をキナゾリンと反応させたい場合に）は、この
ような遊離のアミノ基は、好ましくは、上記反応前に保
護し、４−（置換）キナゾリン２との上記反応に続いて
脱保護する。
数種の周知の窒素保護基を使用することができる。こ
のような基としては、（C1〜C6）アルコキシカルボニ
ル、任意に置換されたベンジルオキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、トリチル、ビニルオキシカルボ
ニル、Ｏ−ニトロフェニルスルホニル、ジフェニルホス
フィニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベンジルが挙
げられる。窒素保護基の付加は、塩素化された炭化水素
溶剤、例えば、塩化メチレンまたは1,2−ジクロロエタ
ンあるいはエーテル系溶剤、例えば、グリム、ジグリム
またはTHF中、第３級アミン塩基、例えば、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの
存在または不在において、好ましくは、トリエチルアミ
ンの存在において、温度約０℃〜約50℃、好ましくは、
約周囲温度で行うことができる。これとは別に、保護基
は、便宜上、ショットン−バウマン条件を使用して結合
される。
化合物２および５の上記カップリング反応に続いて、
保護基は、当業者公知の脱保護法、例えば、ｔ−ブトキ
シカルボニル保護生成物に対して、塩化メチレン中トリ
フルオロ酢酸で処理することによって除去することがで
きる。
保護基およびそれらの使用についての記載について
は、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups
in Organic Synthesis"Second Ed.,John Willey ＆ Son
s,New York,1991参照。
R1またはR2がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化
合物の製造については、R1またはR2が（C1〜C4）アルコ
キシである式（Ｉ）で表される化合物の開裂が好まし
い。
開裂反応は、便宜上、このような変換に対して公知の
多くの処理法のいずれかによって行うことができる。保
護した式（Ｉ）で表される誘導体を溶融ピリジン塩酸塩
（20〜30当量）で150〜175℃での処理がＯ−デアルキレ
ーションについて使用される。これとは別に、開裂反応
は、例えば、保護したキナゾリン誘導体をアルカリ金属
（C1〜C4）アルキルスルフィド、例えば、ナトリウムエ
タンチオレートで処理するかまたはアルカリ金属ジアリ
ールホスファイド、例えば、リチウムジフェニルホスフ
ァイドで処理することによって行うことができる。開裂
反応は、また、便宜上、保護したキナゾリン誘導体をボ
ロンまたはアルミニウムトリハライド、例えば、ボロン
トリブロマイドで処理することによって行うことができ
る。このような反応は、好ましくは、反応不活性溶剤の
存在で適当な温度で行われる。
R1またはR2が（C1〜C4）アルキルスルフィニルまたは
（C1〜C4）アルキルスルホニル基である式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、好ましくは、R1またはR2が（C1〜C4）ア
ルキルスルファニル基である式（Ｉ）で表される化合物
の酸化によって製造される。適した酸化剤は、スルファ
ニルのスルフィニルおよび／またはスルホニルへの酸化
について当分野公知であり、例えば、過酸化水素、過酸
（例えば、３−クロロパーオキシ安息香酸またはパーオ
キシ酢酸）、アルカリ金属パーオキシサルフェート（例
えば、カリウムパーオキシモノサルフェート）、三酸化
クロムまたは白金存在でのガス状の酸素である。酸化
は、過剰酸化およびその他の官能基の損傷の危険性を軽
減するために、概して、化学量論量の酸化剤を使用し
て、可能な限り温和な条件下で行われる。概して、反応
は、適当な溶剤、塩化メチレン、クロロホルム、アセト
ン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテ
ル中、約−25℃〜50℃の温度、好ましくは、周囲温度ま
たはその近傍、すなわち、15〜35℃の範囲で行われる。
スルフィニル基を有する化合物が所望される時、より温
和な酸化剤、例えば、ナトリウムまたはカリウムメタパ
ーヨーデートを、便宜上、極性溶剤、例えば、酢酸また
はエタノール中で、使用する必要がある。（C1〜C4）ア
ルキルスルホニル基を含有する式（Ｉ）で表される化合
物は、対応する（C1〜C4）アルキルスルフィニル化合物
および対応する（C1〜C4）アルキルスルファニル化合物
の酸化によって得ることができる。
R1が任意に置換された（C1〜C4）アルカノイルアミ
ノ、ウレイド、３−フェニルウレイド、ベンズアミドま
たはスルホンアミドである式（Ｉ）で表される化合物
は、R1がアミノである対応する化合物のアシル化または
スルホニル化によって製造することができる。適当なア
シル化剤は、アミノのアシルアミノへのアシル化につい
て当分野公知のいずれかの薬剤、例えば、アシルハライ
ド類、具体的には、（C2〜C4）アルカノイルクロライド
もしくはブロマイドまたはベンゾイルクロライドまたは
ブロマイド、アルカン酸無水物または混合無水物（例え
ば、無水酢酸またはアルカン酸および（C1〜C4）アルコ
キシカルボニルハライド、例えば、（C1〜C4）アルコキ
シカルボニルクロライドの、適当の塩基の存在における
反応によって形成される混合酸無水物）である。R1がウ
レイドまたは３−フェニルウレイドである式（Ｉ）で表
される化合物の製造について、適したアシル化剤は、例
えば、シアネート、具体的には、アルカリ金属シアネー
ト、例えば、ナトリウムシアネート、または、イソシア
ネート、例えば、フェニルイソシアネートである。Ｎ−
スルホニル化は、第３級アミン塩基の存在で、適当なス
ルホニルハライドまたはスルホニル酸無水物で行うこと
ができる。概して、アシル化またはスルホニル化は、反
応不活性溶剤中、約−30℃〜120℃の温度範囲、便宜
上、周囲温度またはその近傍の温度で行われる。
R1が（C1〜C4）アルコキシまたは置換（C1〜C4）アル
コキシであるか、または、R1が（C1〜C4）アルキルアミ
ノまたは置換モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C1〜C4）
アルキルアミノである式（Ｉ）で表される化合物は、そ
れぞれ、R1がヒドロキシまたはアミノである対応する化
合物のアルキレーション、好ましくは、適当な塩基の存
在におけるアルキレーションによって製造される。適し
たアルキル化剤としては、反応不活性溶剤中適当な塩基
の存在および約10〜140℃の範囲の温度、便宜上、周囲
温度またはその近傍における温度でのアルキルまたは置
換アルキルハライド類、例えば、任意に置換された（C1
〜C4）アルキルクロライド、ブロマイドまたはヨーダイ
ドが挙げられる。
R1がアミノ−、オキシ−またはシアノ−置換（C1〜
C4）アルキル置換基である式（Ｉ）で表される化合物の
製造については、R1がアミノ−アルコキシ−またはシア
ノ基によって置換可能な基を有する（C1〜C4）アルキル
置換基である対応する化合物が、適当なアミン、アルコ
ールまたはシアニドと、好ましくは、適当な塩基の存在
で、反応させられる。反応は、好ましくは、反応不活性
溶剤または希釈剤中、約10〜100℃の範囲の温度、好ま
しくは、周囲温度またはその近傍の温度で行われる。
R1がカルボキシ置換基またはカルボキシ基を含む置換
基である式（Ｉ）で表される化合物は、R1が（C1〜C4）
アルコキシカルボニル置換基または（C1〜C4）アルコキ
シカルボニル基を含む置換基である対応する化合物の加
水分解によって製造される。加水分解は、便宜上、例え
ば、塩基性条件下、例えば、添付の実施例に示したよう
に、アルカリ金属水酸化物の存在で行うことができる。
R1がアミノ、（C1〜C4）アルキルアミノ、ジ−［（C1
〜C4）アルキル］アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−（C1
〜C4）アルキルピペラジン−１−イルまたは（C1〜C4）
アルキルスルファニルである式（Ｉ）で表される化合物
は、適当な塩基の存在で、R1がアミンまたはチオール置
換可能な基である対応する化合物の適当なアミンまたは
チオールとの反応によって製造することができる。反応
は、好ましくは、反応不活性溶剤または希釈剤中、約10
〜180℃の温度範囲、便宜上、100〜150℃の範囲で行わ
れる。
R1が２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキ
ソピペリジン−１−イルである式（Ｉ）で表される化合
物は、適当な塩基の存在で、R1がハロ−（C2〜C4）アル
カノイルアミノ基である対応する化合物の環化によって
製造される。反応は、好ましくは、反応不活性溶剤また
は希釈剤中、約10〜100℃の温度範囲、便宜上、周囲温
度またはその近傍で行われる。
R1がカルバモイル、置換カルバモイル、アルカノイル
オキシまたは置換アルカノイルオキシである式（Ｉ）で
表される化合物の製造については、R1がヒドロキシであ
る対応する化合物のカルバモイル化（carbamoylation）
またはアシル化が便利である。
ヒドロキシアリール部分のアルカノイルオキシアリー
ル基へのアシル化に対して当分野公知の適当なアシル化
剤としては、例えば、上記のような（C2〜C4）アルカノ
イルハライド類、（C2〜C4）アルカノイル酸無水物およ
び混合酸無水物が挙げられ、その適当な置換誘導体も、
典型的には、適当な塩基の存在で使用することができ
る。これとは別に、（C2〜C4）アルカン酸または適当に
置換されたその誘導体は、縮合剤、例えば、カルボジイ
ミドの助けを借りて、R1がヒドロキシである式（Ｉ）で
表される化合物とカップリングすることができる。R1が
カルバモイルまたは置換カルバモイルである式（Ｉ）で
表される化合物の製造については、適当なカルバモイル
化剤は、例えば、典型的には、適当な塩基の存在におけ
るシアネートまたはアルキルもしくはアリールイソシア
ネートである。これとは別に、適当な中間体、例えば、
R1がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物のクロ
ロホルメートまたはカルボニルイミダゾール誘導体が、
前記誘導体のホスゲン（またはホスゲン等価体）または
カルボニルイミダゾールによる処理によって発生させら
れる。得られる中間体は、ついで、適当なアミンまたは
置換アミンと反応させられて、所望されるカルバモイル
誘導体を生成する。
R1がアミノカルボニルまたは置換アミノカルボニルで
ある式（Ｉ）で表される化合物は、R1がカルボキシであ
る適当な中間体のアミノリシス（aminolysis）によって
製造することができる。
R1がカルボキシである式（Ｉ）で表される化合物の活
性化およびカップリングは、当分野公知の種々の方法に
よって行うことができる。適当な方法としては、酸ハラ
イド、アジド、対称または混合酸無水物、または、所望
されるアミンとカップリングするための適当な反応性を
有する活性エステルのようなカルボキシルの活性化が挙
げられる。このようなタイプの中間体およびそれらの製
造ならびにアミンとのカップリングにおける使用の例
は、専ら文献、例えば、M.Bodansky and A.Bodansky,
“The Practice of Peptide Synthesis",Spring−Verla
g,New York,1984にに見ることができる。得られる式
（Ｉ）で表される化合物は、標準法、例えば、溶剤除去
および再結晶またはクロマトグラフィーによって単離お
よび精製することができる。
上記反応スキームについての出発物質（例えば、アミ
ン類、キナゾリン類およびアミン保護基）は、容易に入
手可能であったり、有機合成の従来法を使用して当業者
によって容易に合成することができる。例えば、2,3−
ジヒドロ−1,4−ベンズオキサジン誘導体の製法がR.C.E
lderfield,W.H.Todd,S.Gerber,Ch 12 in“Heterocyclic
Compounds",Vol.6,R.C.Elderfield ed.,John Wiley an
d Sons,Inc.,N.Y.1957に記載されている。置換2,3−ジ
ヒドロ−ベンゾチアジニル化合物は、R.C.Elderfield a
nd E.E.HarrisによってCh.13 of Volume 6 of the Elde
rfield“Heterocyclic Compounds"bookに記載されてい
る。
ある種の式（Ｉ）で表されるキナゾリン類は、溶媒和
された形および非溶媒和された形、例えば、水和された
形で存在することができる。本発明は、このような全て
の溶媒和された形および非溶媒和された形を含み、これ
らは、高増殖疾患に対して活性を有する。
式（Ｉ）で表される化合物の適当な薬学的に許容可能
な塩は、例えば、十分に塩基性の対応する化合物の酸付
加塩、例えば、無機または有機酸との酸付加塩、具体的
には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸、乳酸またはマレイン酸との酸付加塩である。酸性で
ある式（Ｉ）で表される化合物の適当な薬学的に許容可
能な塩基付加塩は、アルカリ金属塩、例えば、リチウム
塩、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属
塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アン
モニウム塩；または、生理学的に許容可能なカチオン、
例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルア
ミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミンとの塩を与える有機塩基との塩
である。このような塩類は、全て、本発明の範囲内に入
り、これらは、従来法によって製造することができる。
例えば、これらは、酸性のものと塩基性のものとを、通
常、化学量論比で、適当な水性、非水性または一部水性
媒体中で単に接触させることによって製造することがで
きる。塩類は、過によって；非溶剤、好ましくは、エ
ーテルまたは炭化水素溶剤で沈殿させ、続いて、過に
よって；溶剤の蒸発によって；または、水溶液の場合に
は、親液性化によって回収される。
式（Ｉ）で表される化合物のあるものは、不整炭素原
子を有する。このようなジアステレオマー混合物は、そ
れらの物理的化学的違いに基づいて、それ自体公知の方
法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結
晶によってこれらの個々のジアステレオマーに分割する
ことができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合
物（例えば、アルコール）との反応によってエナンチオ
マー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアス
テレオマーを分割し、個々のジアステレオマーを対応す
る純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解
する）ことによって分割することができる。ジアステレ
オマーおよび純粋なエナンチオマーを含めこのような異
性体は、全て、本発明の一部と考えられる。
本発明の活性化合物は、オンコジーンおよびプロトオ
ンコジーン蛋白質チロシンキナーゼのerbB族、例えば、
表皮成長因子レセプター（EGFR）、erbB2、HER3およびH
ER4の強力な抑制剤であり、かくして、全て、哺乳動
物、特に、ヒトノの抗増殖剤（例えば，抗癌剤）として
の治療学的使用に適合する。特に、本発明の化合物は、
種々のヒト腫瘍（腎性、肝臓、腎臓、膀胱、胸部、胃、
卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、
肝性、癌、肉腫、膠芽腫、種々の頭部および頸部の腫
瘍）およびその他の増殖性の状態、例えば、皮膚の良性
増殖（例えば、乾癬）または前立腺（例えば、BPH）の
治療用の治療剤または予防剤である。また、本発明のキ
ナゾリンは、白血病の較差およびリンパ球の悪性疾患に
対する活性を有すると期待される。
活性化合物は、また、その活性が式（Ｉ）で表される
薬剤によって抑制される種々の蛋白質チロシンキナーゼ
に関する異常発現リガンド／レセプター相互作用、活性
化またはシグナル事象が含まれるさらなる疾患の治療に
有効であることが期待される。
このような疾患としては、erbBチロシンキナーゼの異
常な機能、発現、活性化またはシグナル化を含んでもよ
い神経単位、神経膠芽、星状細胞、視床下部およびその
他の腺、アクロファージ、上皮、基質および胞胚腔の性
質を挙げることができる。また、式（Ｉ）で表される化
合物は、式（Ｉ）で表される化合物によって抑制される
同定されたチロシンキナーゼおよび同定されていないチ
ロシンキナーゼの両者を含む炎症性、脈管形成および免
疫性疾患における治療用途を有することができる。
レセプターチロシンキナーゼ（および、かくして、続
く増殖応答、例えば、癌）を抑制する活性化合部のイン
ビトロ活性は、以下に詳述する方法によって測定するこ
とができる。
活性化合物の活性は、インビトロにおいて、対照に比
較して試験化合物による表皮成長因子レセプターキナー
ゼによりチロシンについての外因性の基質［例えば、Ly
s3−ガストリンまたはポリGluTry（4:1）ランダムコポ
リマー（I.Posner et al.,J.Biol.Chem.262（29）,2063
8−47（1992）］のリン酸化の抑制量によって測定する
ことができる。G.N.Gill,W.Weber,Methods in Enzymolo
gy 146 82−88（1987）from A431 cells（American Typ
e Culture Collection,Rock ville,MD）の方法に従い、
親和精製した可溶性のヒトEGFレセプター（96ng）を
得、リン酸化バッファー＋バナデート（PBV:50mM HEPE
S,pH7.4;125mM NaCl;24mM MgCl2;100μＭナトリウムオ
ルトバナデート）合計体積10μｌ中のEGF（２μg/ml）
を入れたマイクロヒュージ内室温で20〜30分間プレイン
キュベートする。ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解
した試験化合物は、PBVで希釈し、10μｌをEGFレセプタ
ー/EGFミックスと混合し、30℃で10〜30分間インキュベ
ートする。リン酸化反応は、20μｌの33P−ATP/基質ミ
ックス［120μM Lys3−ガストリン（単一文字コードで
のアミノ酸配列、KKKGPWLEEEEEAYGWLDF）、50mMのHepes
pH7.4,40μM ATP、２μCiγ−［33P］−ATP］のEGFγ/
EGFミックスへの添加によって開始し、室温で20分間イ
ンキュベートする。反応は、10μｌの停止溶液（0.5M
EDTA,pH8;2mM ATP）および６μｌの2NのHCl添加によっ
て停止する。チューブは、14,000RPM,4℃で10分間遠心
分離する。各チューブの上澄み35μｌをWhatman P81ペ
ーパの2.5cm円上にピペットで落とし、物質を５％酢
酸、１回洗浄当たり１リットルで４回洗浄し、ついで、
空気乾燥する。これは、基質のペーパへの結合を生じ、
洗浄の際、遊離ATPを失う。取り込まれた［33P］は、液
体シンチレーションカウンティングによって測定され
る。基質（例えば、lys3−ガストリン）の存在なしでの
取り込みは、背景の全値より差し引き、パーセント抑制
は、存在する試験化合物なしの対照に関して計算され
る。
このような検定は、試験化合物の投与範囲内で行わ
れ、EGFRキナーゼ活性のインビトロ抑制についてのIC50
近似値の測定を可能とする。式（Ｉ）で表される化合物
の抑制特性は、予想される構造変化、これら薬剤によっ
て一般に示される活性とともに変化し、上記のようにし
て測定されるのは、IC50＝0.0001〜30μＭの範囲であ
る。
活性化合物の活性は、インビボにおいて、対照に関す
る試験化合物による腫瘍成長の抑制量によって測定する
ことができる。種々の化合物の腫瘍成長抑制効果は、Co
rbett T.H.,et al.“Tumor Induction Relationships i
n Development of Transplantable Cancer of the Colo
n in Mice for Chemotherapy Assays,with a Note on C
arcinogen Structure",Cancer Res.,35,2434−2439（19
75）およびCorbett,T.H.,et al.,“A Mouse Colon−tum
or Model for Experimental Therapy",Cancer Chemothe
r.Rep.（Part 2）",５,169−186（1975）の方法に従
い、若干の改良法で測定される。腫瘍は、0.10mlRPMI16
40に懸濁させた１×106logフェース培養腫瘍細胞（ヒト
MDA−MB−468胸部またはヒトHN5頭部および頸部癌腫細
胞）の皮下注射によって左側腹部に誘発される。腫瘍が
触知可能（２〜3mm径）となるに十分な時間経過後、試
験動物（無胸腺症マウス）は、活性化合物［典型的に
は、濃度50〜100mg/mlにDMSOに溶解することによって配
合し、続いて、腹腔内（ip）または経口投与ルートで、
毎日２回（すなわち、12時間ごと）続けて５日間、食塩
水に1:9に希釈するか、あるいは、0.9％食塩水中0.1％P
luronic P105に1:9に希釈する。］で治療する。抗腫瘍
効果を測定するために、腫瘍は、２つの径を横切ってベ
ルニエールカリパスでミリメートルで測定し、腫瘍寸法
（mg）は、Geran,R.I.,et al.,“Protocols for Screen
ing Chemical Agent and Natural Products Against An
imal Tumors and Other Biological Systems",Third Ed
ition,Cancer Chemother,Rep.,３,1−104（1972）の方
法に従い、式： 腫瘍重量＝（長さ×［幅］２）/2 を使用して計算される。結果は、式： 抑制率（％）＝（TuWcontrol−TuWtest）/TuWcontrol×100％ に従い、パーセント抑制率として表される。腫瘍移植の
腹部は、種々の化学療法剤に対して再現性のある投与／
応答結果を生じ、この（腫瘍径）測定法は、腫瘍の成長
速度を評価するための信頼できる方法である。
活性化合物の投与は、作用部位（例えば、癌細胞）に
化合物を供給可能とするいずれかの方法によって行うこ
とができる。これら方法としては、経口ルート、十二指
腸ルート、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内
または注入を含む）、局所投与等が挙げられる。
投与する活性化合物の量は、当然のことながら、治療
を受ける対象、苦痛の重度、投与方法および処方医師の
判断に依存する。しかし、有効な投薬量は、ほぼ0.001
〜100mg/kgの範囲内、好ましくは、１回投与または分割
投与で１〜35mg/kgの範囲内である。平均7kgのヒトにつ
いては、これは、0.05〜7g/日、好ましくは、0.2〜2.5g
/日の量となる。
組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、持
続性の配合物、溶液、懸濁液のような経口投与に適した
形；滅菌溶液、懸濁液または乳濁液のような非経口注射
に適した形；軟膏またはクリームのような局所投与に適
した形；または、座剤のような直腸投与に適した形であ
るのがよい。薬学的な組成物は、正確な投薬量の単一投
与に適した単位剤形であるのがよい。薬学的組成物は、
従来の薬学的な担体または賦形剤と、活性成分としての
本発明に従う化合物とを含む。また、それは、その他の
医学もしくは薬学的薬剤、担体、アジュバント等を含ん
でもよい。
本発明に従う薬学的組成物は、0.1％〜95％の化合
物、好ましくは、１％〜70％の化合物を含有することが
できる。とにかく、投与される組成物または配合物は、
治療される対象の兆候、すなわち、高増殖疾患を治療の
全過程にわたって緩和または軽減するのに有効な量の活
性化合物量を含有する。
非経口投与形態の例としては、滅菌水溶液中の活性化
合物の溶液または懸濁液、例えば、水性ポリプロピレン
グリコールまたはデキストロース溶液が挙げられる。こ
のような剤形は、所望とあらば、適当にバッファーとす
ることができる。
適当な薬学的担体としては、不活性希釈剤または充填
剤、水および種々の有機溶剤が挙げられる。薬学的な組
成物は、所望とあらば、さらなる成分、例えば、芳香
剤、結合剤、賦形剤等を含有してもよい。かくして、経
口投与については、種々の賦形剤、例えば、クエン酸を
含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えば、澱粉、アルギ
ン酸およびある種の錯体シリケート類とともに、結合
剤、例えば、シュクロース、ゼラチンおよびアカシアと
合わせて使用することができる。また、滑剤、例えば、
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクが錠剤化目的に対して有効であることが多
い。同タイプの固体組成物も、また、軟質および硬質充
填ゼラチンカプセルに使用することができる。そのため
の好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖および
高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口
投与のために水性懸濁液またはエリキシルが所望される
時には、その中の活性化合物は、種々の甘味剤、芳香
剤、着色物質または染料、および、所望される場合に
は、乳化剤または懸濁剤とともに、希釈剤、例えば、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンま
たはこれらの組み合わせと合わせることができる。
特異な量の活性化合物で種々の薬学的組成物を製造す
る方法は、公知であるか、または、当業者にとっては明
らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sci
ence.,Mack Publishing Company,Easter,Pa.,15th Edit
ion（1975）参照。
上記した高増殖疾患治療は、単独療法として適用する
こともでき、活性化合物以外に、１種以上のその他の抗
腫瘍物質を含んでもよい。このような結合治療は、治療
の個々の成分の同時、逐次、循環または別個投与によっ
て達成することができる。
以下の実施例および製造例において使用する高圧液体
クロマトグラフィー（HLPC）は、特異な例に変更するこ
となく、以下の方法に従い行った。Brownlee（商標）RP
−8 Newguard Precolumn（７μ,3.2mm×15mm,Applied B
iosystems Inc.San Jose,CA 95134より入手可能）を備
えたPerkin−Elmer Pecospere 3X3Cカートリッジカラム
（3mm×3cm,C18;Perkin Elmer Corp.,Norwalk,CT 06859
より入手可能）であり、これは、前以て、pH4.50、200m
M酢酸アンモニウムバッファーで平衡とした。線形勾配
０〜100％アセトニトリル/pH4.50,200mM NH4アセテート
を10分間にわたって流速3.0ml/分で使用し、試料を溶離
した。クロマトグラムは、ダイオードアレー検出器を使
用し、240〜400nmの範囲にわたって生じさせた。
本発明は、本明細書に示し、記載した特定の実施態様
に限定されるべきものではなく、請求の範囲の請求工に
記載した本発明の精神および範囲から逸脱することな
く、種々の変更および変形をなすことができることを理
解する必要がある。
実施例 １ （４−アジドフェニル）−（6,7−ジメトキシキナゾリ
ン−４−イル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン（250mg,1.1
2mmol）および４−アジドアニリン塩酸塩（200mg,1.11m
mol）を10mlのイソプロピルアルコール中で0.5時間還流
し、冷却し、過すると、固体の標題生成物を与え、こ
れを10mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、70℃減圧
で乾燥し、392mg（98％）;mp200〜205℃（分解）を得
た。
実施例 ２ （6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エ
チニルフェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン（250mg,1.1
2mmol）および３−エチニルアニリン（137mg,1.17mmo
l）を10mlのイソプロピルアルコール中で0.5時間還流
し、冷却し、過すると、固体の標題生成物を与え、こ
れを10mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、70℃減圧
で乾燥し、338mg（99％）;mp269〜270℃を得た。
実施例 ３ （6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−［３−
（３′−ヒドロキシプロピン−１−イル）−フェニル］
−アミン （３′−ブロモフェニル）−（6,7−ジメトキシキナ
ゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩（250mg,0.591mmo
l）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（100mg）、プロパルギルアルコール（600μｌ）、7m
lの乾燥窒素パージしたジエチルアミンおよびヨウ化第
１銅（10mg）の混合物を５時間還流し、冷却し、過す
ると、固体の標題生成物を与え、これを2mlの50％ジエ
チルアミン：メタノールで２回洗浄し、136mgを得た。
固体をメタノールより再結晶すると、70℃減圧での乾燥
後、純粋な標題生成物73mg（37％）;mp267〜268℃を与
えた。
実施例 ４ ［（３−（２′−アミノメチル−エチニル）フェニル］
−（6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−アミン
塩酸塩 実施例３の標題生成物（50mg,1.12mmol）、トリフェ
ニルホスフィン（60mg,0.225mmol）、フタルイミド（16
5mg,1.12mmol）およびジエチルアゾジカルボキシレート
（36μl,0.228mmol）を3mlの乾燥テトラヒドロフラン
中、室温で、16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して固
体とし、シリカゲル上、フラッシュクロマトグラフィー
にかけ、15％アセトン：塩化メチレンで溶離すると、純
粋な固体［３−（２′−（フタルイミドメチル）−エチ
ニル）フェニル］−（6,7−ジメトキシキナゾリン−４
−イル）−アミンを与え、1mlの無水1M−HClメタノール
を添加し、続いて、3mlのイソプロピルアルコールを添
加することによって、これをその塩酸塩に転化した。
過によって塩を収集し、乾燥し、直ちに次の工程に使用
した;15mg。この15mg、0.0323mmolを0.5mlのヒドラジン
水和物および1mlのメタノールで0.5時間処理した。反応
混合物を減圧で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、10％メタノール−塩化メチレンで溶離するこ
とによって生成物を単離した。1mlの1MHCl−メタノール
での塩酸塩に転化し、イソプロピルアルコールおよびジ
エチルエーテルで沈殿させ、減圧で乾燥した後、純粋な
標題生成物5.6mg（47％）を単離した。mp275℃（分
解）。
実施例 ５ （３−エチニルフェニル）−（６−ニトロキナゾリン−
４−イル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（1.06g,5.00mmo
l）および３−エチニルアニリン（1.00g,5.30mmol）を1
0mlのイソプロピルアルコール中で３時間還流し、冷却
し、室温で16時間後、過すると、固体の標題生成物を
与え、これを10mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、
70℃減圧で乾燥して、1.27g（78％）を得た;mp255〜256
℃。
実施例 ６ （6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（４−エ
チニルフェニル）−アミン 以下の３連続工程で中間体を精製することなく、標題
生成物を製造した。４−クロロ−6,7−ジメトキシキナ
ゾリン（250mg,1.113mmol）および４−ヨードアニリン
（268mg,1.224mg）を10mlのイソプロピルアルコール中
で３時間還流し、室温まで冷却し、過すると、固体の
（４−ヨードフェニル）−（6,7−ジメトキシキナゾリ
ン−４−イル）アミン塩酸塩を与え、これを10mlのイソ
プロピルアルコールで洗浄し、70℃減圧で乾燥して、39
6mg（76％）を得た。（４′−ヨードフェニル）−（6,7
−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミン塩酸塩（25
0mg,0.564mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（50mg）、トリメチルシリルアセチレン
（160μl,1.13mmol）、4mlの乾燥窒素パージジエチルア
ミンおよびヨウ化第１銅（10mg）からなる混合物を２時
間還流し、冷却し、減圧濃縮すると、残渣を与え、これ
をクロロホルムと1NHClとの間で分配した。固体の［４
−（２′−（トリメチルシリル）−エチニル）フェニ
ル］−（6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミ
ンが２つの液相の界面で形成され、これを過し、減圧
乾燥して170mg（80％）を得た。
［４−（２′−｛トリメチルシリル｝−エチニル）フ
ェニル］−（6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）
アミン（100mg,0.265mmol）および無水炭酸カリウム（1
25mg,0.906mmol）を3mlのメタノールおよび1mlの水中、
室温で、2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、2
0mlのクロロホルムと20mlの1N塩酸との間で分配した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧蒸発
させると、標題生成物を与え、これをジエチルエーテル
ですり潰し、70℃減圧で乾燥すると、81mg（90％）を与
えた。mp239℃（分解）。
実施例 ７ （6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エ
チニル−２−メチルフェニル）−アミン 以下の３連続工程で、中間体を精製することなく、標
題生成物を製造した。３−ブロモ−２−メチルアニリン
（1.00g,5.37mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（200mg）、トリメチルシリルアセチ
レン（1.053g,10.75mmol）10mlの乾燥窒素パージしたジ
エチルアミンおよびヨウ化第１銅（910mg）からなる混
合物を16時間還流し、冷却し、減圧濃縮すると、残渣を
与え、これをクロロホルムと1NのHClとの間で分配させ
た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧蒸発すると、残渣３−［２′−（トリメチル
シリル）エチニル］−２−メチルアニリンを生成し、こ
れをシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製し、1:1ヘキサン：塩化メチレンで溶離させた;20
0mg（18％）。
４−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン（104mg,0.4
66mmol）および３−［２′−（トリメチルシリル）エチ
ニル］−２−メチルアニリン（100mg,0.491mmol）を3ml
のイソプロピルアルコール中で16時間還流し、室温まで
冷却し、過すると、固体｛３−［２′−（トリメチル
シリル）エチニル］−２′−メチルフェニル］｝−（6,
7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミン塩酸塩の
残渣を与え、これを10mlのイソプロピルアルコールで洗
浄し、ジエチルエーテルで16時間すり潰した。シリカゲ
ル上の薄層クロマトグラフィーを9:1のクロロホルム：
メタノールで溶離すると、残渣が不純な生成物であるこ
とを示した。残渣は、シリカゲル上フラッシュクロマト
グラフィーにより、9:1の塩化メチレン：メタノールで
溶離して精製すると、濃縮および減圧乾燥後、純粋な生
成物64mg（33％）を与えた。生成物を3mlのメタノール
に溶解し、64mgの無水炭酸カリウムで室温において３時
間処理した。反応混合物を減圧で濃縮し、1NのHClとク
ロロホルムとの間で分配した。固体の標題生成物は、２
つの液相の界面で形成され、これを過し、減圧で乾燥
した;40mg（84％）mp225℃（分配）。
実施例 ８ （６−アミノ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニ
ルフェニル）−アミン （３−エチニル−フェニル）−（６−ニトロ−キナゾ
リン−４−イル）−アミン塩酸塩（500mg,1.50mmol）を
10mlのギ酸に溶解し、少量ずつナトリウムジチオナイト
（1.10g,6.28mmol）で室温で処理した。２週間後、混合
物を120mlの水でクエンチし、過した。液を減圧で
蒸発させて残渣とし、この残渣を100mlの1:1メタノー
ル：クロロホルムに溶解し、過し、減圧で蒸発させ、
第２の残渣とした。これを200mlの５％炭酸水素ナトリ
ウムで30分間すり潰し、過し、水で洗浄し、減圧で16
時間乾燥した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチルで溶離すると、純粋な（６−ア
ミノ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニ
ル）−アミン;140mg（34％）を与えた。mp165℃（分
解）。
実施例 ９ （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルア
ミノキナゾリン−４−イル）−アミン 実施例８の標題生成物（100mg,0.384mmol）、ピリジ
ン（140μl,1.68mmol）およびメタンスルホニルクロラ
イド（99μl,1.26mmol）を10mlの1,2−ジクロロエタン
中で７時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧で蒸発
させると残渣を与え、これを10mlの1NのHClですり潰
し、過し、減圧で乾燥すると、（３−エチニルフェニ
ル）−（６−メタンスルホニルアミノキナゾリン−４−
イル）−アミン102mg（78％）を生成した。mp248℃（分
解）。
実施例 10 （３−エチニルフェニル）−（6,7−メチレンジオキシ
キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−6,7−メチレンジオキシキナゾリン（200
mg,1.04mmol）および３−エチニルアニリン（127mg,1.0
9mmol）を5mlのイソプロピルアルコール中で16時間還流
し、冷却し、過すると、固体の標題生成物を与え、こ
れを10mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、70℃減圧
で乾燥すると、266mg（79％）を与えた。mp＞350℃。
実施例 11 （（6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−３−エ
チニル−６−メチルフェニル）−アミン塩酸塩 中間体を精製することなく、以下の３連続工程で標題
生成物を製造した。４−ブロモ−２−ニトロトルエン
（1.50g,6.94mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（750mg）、トリメチルシリルアセチ
レン（3.00ml,21.21mmol）およびヨウ化第１銅（20mg）
の20ml窒素パージ乾燥ジエチルアミンからなる混合物を
２時間還流し、冷却し、減圧で濃縮すると、残渣を与
え、これを100mlの酢酸エチルと100mlの1NのHClとの間
で分配させた。有機層を50mlの1NのHCl、続いて、ブラ
インで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で
蒸発させると、残渣を与えた。残渣を10mlの酢酸エチル
に溶解し、200mlの石油エーテルで希釈した。固体を
去し、液の減圧蒸発の際に得られるオイルを凝固させ
ると、４−［２′−（トリメチルシリル）エチニル］−
２−ニトロトルエンを与えた。この生成物を30mlのメタ
ノールおよび5mlの濃塩酸中80℃で鉄粉末（1.76g,98.5m
mol）で２時間処理することによってアミノ生成物に還
元した。冷却した反応混合物をCeliteを介して過し、
液を減圧で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと５％炭酸
水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減
圧蒸発させると、オイルの５−［２′−（トリメチルシ
リル）エチニル）−２−メチルアニリンを生成し、これ
は、放置すると、凝固した:1.37g。
上記生成物（185mg,0.909mmol）および４−クロロ−
6,7−ジメトキシ−キナゾリン（200mg,0.890mmol）をｔ
−ブチルアルコール中で16時間還流した。冷却後、反応
混合物を過すると、エーテルで洗浄し、減圧で乾燥し
た後、純粋な［２−メチル−５−（２′−｛トリメチル
シリル｝エチニル）−フェニル］−（6,7−ジメトキシ
キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩を生成した;326
mg（85％）。上記生成物を5mlのメタノールと1mlの水と
に溶解し、炭酸カリウム（320mg）で処理することによ
って、トリメチルシリル基を除去した。１時間撹拌後、
混合物を過し、減圧で濃縮した。かくして得られた残
渣を100mlの塩化メチレンと100mlの1NとHClとの間で分
配させた。水層を追加の100ml塩化メチレンで抽出し
た。プールした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、減圧蒸発すると、残渣を与え、これを無水の1Nの
HCl−メタノールに溶解し、濃縮し、エーテルで沈殿さ
せた。固体の標題生成物を過によって収集し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、ついで、70℃減圧で乾燥し、236m
g（88％）を得た:mp266〜267℃。
実施例 12 （３−エチニルフェニル）−（７−ニトロキナゾリン−
４−イル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−７−ニトロキナゾリン（7.97g,38.0mmo
l）および３−エチニルアニリン（4.54g,38.8mmol）を1
25mlのｔ−ブチルアルコール中で３時間還流し、室温ま
で冷却し、過すると、標題生成物を固体として与え、
これを10mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、70℃減
圧で乾燥し、9.95g（80％）を得た;mp209〜210℃（分
解）。
実施例 13 （３−エチニルフェニル）−［６−（４′−トルエンス
ルホニルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩
酸塩 実施例８の標題生成物（0.201mg,0.774mmol）および
４−トルエンスルホニルクロライド（0.441mg,2.31mmo
l）を3mlの1,2−ジクロロエタンおよび0.5mlのピリジン
中で５分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、75
mlの酢酸エチルで希釈し、75mlの水で２回、75mlの３％
炭酸水素ナトリウムで１回、75mlのブラインで１回洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減
圧蒸発させて残渣を得、Chromatotron（商標）を使用
し、酢酸エチルで溶離し、クロマトグラフィーによって
これを精製すると、固体の生成物86.7mg（27％）を与え
た。mp220〜222℃。
実施例 14 （３−エチニルフェニル）−｛６−［２′−フタルイミ
ド−エタン−１′−イルスルホニルアミノ］キナゾリン
−４−イル｝−アミン塩酸塩 実施例８の標題生成物（0.20mg,0.768mmol）および２
−フタルイミド−１−エタンスルホニルクロライド（0.
615mg,2.25mmol）を2mlの1,2−ジクロロエタンおよび0.
5mlのピリジン中で16時間還流し、室温まで冷却し、100
mlのクロロホルムで希釈し、50mlの３％炭酸水素ナトリ
ウムおよび50mlのブラインで洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、減圧蒸発させると残渣を
与え、これを最少量の塩化メチレンに溶解し、石油エー
テルで沈殿させた（188mg）。Chromatotron（商標）を
使用し、酢酸エチルで溶離し、クロマトグラフィーによ
って沈殿を精製すると、標題生成物53.4mg（14％）を固
体として与えた;mp197〜200℃。
実施例 15 （３−エチニルフェニル）−（６−グアニジノキナゾリ
ン−４−イル）−アミン塩酸塩 実施例８の標題生成物（0.302mg,1.16mmol）および3,
5−ジメチルピラゾール−１−カルボキサアミジン（0.3
28mg,2.36mmol）を10mlの1,2−ジクロロエタンおよび0.
97mlの酢酸中24時間還流し、室温まで冷却し、過する
と、標題生成物の粗製の酢酸塩を生成した。生成物を35
mlのメタノールに溶解し、15mlの無水1NのHCl−メタノ
ールで15分間処理し、ついで、75mlのジエチルエーテル
で沈殿させた。過によって固体の標題生成物を収集
し、70℃減圧で乾燥し、91.2mg（23％）を得た;mp＞400
℃。
実施例 16 （７−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル
フェニル）−アミン 実施例12の標題生成物（1.039g,3.18mmol）を50mlの
テトラヒドロフラン、10mlのメタノールおよび5mlのク
ロロホルムに50℃で溶解した。ナトリウムジハイドロジ
ェンホスファイト（NaH2PO2,3.822g,36mmol）および10
％パラジウム担持炭素（0.19g）を加え、続いて、10ml
の水を滴下した。3mlの水を加えた時、混合物は、著し
くより均一となった。１時間後、Celiteを介して混合物
を過した。Celiteをメタノールおよびクロロホルムで
完全に洗浄した。合わせた有機溶液を減圧で蒸発させ、
残渣を得、これを水、３％炭酸水素ナトリウム水溶液で
すり潰し、過した。固体の標題生成物を水で洗浄し、
ついで、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧で乾燥した。
1.054gm（127％湿潤）。上記生成物の一部を最少量の高
温エタノールおよび水より再結晶すると、少量の最初の
不純物質のクロップの除去後純粋な標題生成物（43％）
を与えた。mp180℃（分解）。
実施例 17 （３−エチニルフェニル）−（７−メトキシキナゾリン
−４−イル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（274mg,3.72mm
ol）および３−エチニルアニリン（436mg,3.72mmol）を
15mlのｔ−ブチルアルコール中で３時間還流し、冷却
し、過すると、固体の標題生成物を与え、これを10ml
のイソプロピルアルコールで洗浄し、70℃減圧で乾燥し
た;977mg（84％）;mp229〜231℃。
実施例 18 （６−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−
エチニルフェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−６−カルボメトキシキナゾリン（100mg,
0.450mmol）および３−エチニルアニリン塩酸塩（53.4m
g,0.456mmol）を2mlのｔ−ブチルアルコール中で２時間
還流し、冷却し、2mlのイソプロピルアルコールで希釈
し、過すると、固体の標題生成物を与え、10mlのジエ
チルエーテルでこれを洗浄し、70℃減圧で乾燥し、122m
g（80％）を得た;mp232〜233℃（分解）。
実施例 19 （７−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−
エチニルフェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−７−カルボメトキシキナゾリン（202mg,
0.907mmol）および３−エチニルアニリン（110mg,0.939
mmol）を4mlのｔ−ブチルアルコール中で２時間還流
し、冷却し、4mlのイソプロピルアルコールで希釈し、
過すると、固体の標題生成物を与え、これを10mlのジ
エチルエーテルで洗浄し、70℃減圧で乾燥すると、248m
g（80％）であった。mp219.5〜221℃。
実施例 20 ［6,7−ビス−（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン
−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン塩酸塩 ３−エチニルアニリン（37mg,0.32mmol）および４−
クロロ−6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キ
ナゾリン（90mg,0.29mmol）をピリジン（25μl,0.32mmo
l）を含有するイソプロパノール（1.5ml）に加え、混合
物を乾燥窒素雰囲気下で４時間還流した。溶剤を減圧で
除去し、残渣を10％メタノール−CHCl3とNaHCO3飽和水
溶液との間で分配した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、
過し、減圧で濃縮した。30％アセトン−ヘキサンを使用
し、残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけると、
淡黄色の固体として標題生成物の遊離塩基81mgを与え
た。この遊離塩基を最小体積のCHCl3に溶解し、数体積
のエーテルで希釈し、エーテル中1MのHClですり潰す
と、その塩酸塩として標題生成物を沈殿した;90mg;71
％;mp228〜230℃。
実施例 21 （３−アジドフェニル）−（6,7−ジメトキシキナゾリ
ン−４−イル）アミン ４−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン（5.01g,22.
3mmol）を乾燥窒素雰囲気下、還流イソプロパノール（1
00ml）中のｍ−フェニレンジアミン（2.66g,24.6mmol）
に少量ずつ1.5時間かけて加えた。その添加が完了した
後、混合物を４時間加熱還流した。混合物を20℃まで冷
却し、沈殿を過し、冷イソプロパノールで洗浄し、減
圧で乾燥すると、6.97g（93％）の（３−アミノフェニ
ル）−（6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミ
ン塩酸塩（LC−MS:297（MH+））を与えた。上記生成物
（50mg,0.169mmol）の80％酢酸/H2O（2ml）０℃溶液
に、NaNO2（18.4mg,0.186mmol）のH2O（100μｌ）溶液
を加えた。０℃で10分間撹拌後、NaN3（12mg,0.185mmo
l）のH2O（100μｌ）溶液を加えた。混合物を20℃まで
暖め、1.5時間撹拌した。反応混合物を親液化し、残渣
を酢酸エチルとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。有
機相をさらにブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
過し、減圧で濃縮した。CHCl3/ヘキサンより再結晶する
と、白色固体として標題生成物36mgを与えた;mp110〜11
3℃。
実施例 22 （３−アジド−５−クロロフェニル）−（6,7−ジメト
キシキナゾリン−４−イル）アミン ４−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン（200mg,0.8
9mmol）および５−アミノ−３−クロロアニリン（253m
g,1.78mmol）をイソプロパノール（3ml）中で合わせ、
乾燥窒素雰囲気下、16時間加熱還流した。20℃に冷却
後、混合物をメタノール（5ml）で希釈し、得られた沈
殿を過し、減圧で乾燥すると、252mg（77％）の（３
−アミノ−５−クロロフェニル）−（6,7−ジメトキシ
キナゾリン−４−イル）アミン塩酸塩［mp.298〜301℃;
LC−MS:331（MH+）］を与えた。この生成物の一部（175
mg,0.476mmol）を80％酢酸/H2O（12ml）に溶解し、０℃
まで冷却し、NaNO2（36mg,0.516mmol）のH2O（300μ
ｌ）溶液を加えた。溶液を０℃で10分間撹拌し、NaN
3（33mg,0.50mmol）のH2O（300μｌ）液を加えた。反応
混合物を20℃まで暖め、16時間撹拌した。得られた沈殿
を過し、10％メタノール−CHCl3に溶解し、溶液をNaH
CO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、過し、減圧で濃縮すると、59mg（35％）の標題生
成物を黄色の固体として与えた;mp205〜206℃。
実施例 23 （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニル−
キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩 ６−エタンスルホニル−キナゾリン−４−オン（200m
g,0.89mmol）、トリフェニルホスフィン（566mg,2.15mm
ol）および四塩化炭素（815μl,8.92mmol）を3mlのクロ
ロオルム中で3.5時間還流した。溶剤を減圧蒸発させる
と残渣を与えた。これを5mlのイソプロピルアルコール
および３−エチニルアニリン（156mg,1.33mmol）に溶解
し、16時間加熱還流した。冷却した反応混合物を過
し、最少量の冷イソプロピルアルコールで洗浄し、70℃
減圧で16時間乾燥すると、純粋な標題生成物63mg（20
％）を与えた。mp281〜282℃。
実施例 24 （６−エタンスルファニル−キナゾリン−４−イル）−
（３−エチニルフェニル）−アミン塩酸塩 ６−メタンスルファニル−キナゾリン−４−オン（10
0mg,0.48mmol）、トリフェニルホスフィン（305mg,1.16
mmol）および3mlの四塩化炭素を16時間還流した。溶剤
を減圧で蒸発させると、残渣を与えた。これを5mlのイ
ソプロピルアルコールおよび３−エチニルアニリン（68
mg,0.58mmol）に溶解し、１時間加熱還流した。冷却し
た反応混合物を過し、最少量の冷イソプロピルアルコ
ールで洗浄し、70℃減圧で16時間乾燥すると、純粋な標
題生成物70mg（42％）を与えた。mp239〜40℃。
実施例 25 （6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−
エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−6.7−ジメトキシキナゾリン（500mg,2.2
3mmol）および３−（２′−トリメチルシリル−エチニ
ル）−４−フルオロアニリン（507mg,2.44mmol）を5ml
のｔ−ブチルアルコール中で16時間還流し、冷却し、
過すると、固体の（6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４
−イル）−（３′−エチニル−フェニル）−アミン塩酸
塩を与え、これを10mlのイソプロピルアルコールで洗浄
し、70℃減圧で乾燥し、832mg（83％）を得た。これを1
0mlのメタノールおよび１滴の水を含有する250mgの炭酸
カリウムで３時間反応させた。混合物を過し、液を
減圧で蒸発させた。残渣を1Nの塩酸で１時間すり潰し、
過し、最少量の水、ついで、メタノールで洗浄し、減
圧で乾燥した;506mg（63％）。mp229℃（分解）。
上記使用した３−（２′−トリメチルシリル−エチニ
ル）−４−フルオロアニリンは、140mlの窒素パージ乾
燥ジエチルアミン中、３−ブロモ−４−フルオロアニリ
ン（7.0g,36.8mmol）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（1.4g）、トリメチルシリル−アセ
チレン（7.2g,74mmol）およびヨウ化第１銅より16時間
還流させて製造した。Celiteを介して冷却した反応混合
物を過し、Celiteをエーテルで洗浄した。合わせた
液を減圧蒸発すると残渣を与え、これは、シリカゲル上
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、35％ヘキサン−
塩化メチレンで溶離した。純粋な３−（２′−トリメチ
ルシリル−エチニル）−４−フルオロアニリンを含有す
る画分を減圧で蒸発させて残渣を得、さらに精製するこ
となく使用した。
実施例 26 （6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−
プロピル−１−イル）フェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン（585mg,2.6
0mmol）および３−（プロピン−１−イル）アニリン（3
61mg,2.74mmol）を5mlのｔ−ブチルアルコール中で16時
間還流し、冷却し、過すると、固体の（6,7−ジメト
キシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（プロピン−１
−イル）フェニル）］−アミン塩酸塩を与え、これを5m
lのイソプロピルアルコールおよび25mlのエーテルで洗
浄し、ついで、70℃減圧で乾燥した;869mg（94％）;mp2
60〜261℃。
上記使用する３−（プロピル−１−イル）アニリン
は、３−ブロモ−ニトロベンゼンより４工程で精製し
た。３−ブロモ−ニトロベンゼン（5.0g,24.7mmol）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.
0g）、トリメチルシリル−アセチレン（3.6g,37mmol）
およびヨウ化第１銅（20mg）の20ml窒素パージ乾燥ジエ
チルアミン液を16時間還流した。冷却した反応混合物を
減圧蒸発させ、50mlの塩化メチレンおよび50mlの1N塩酸
で希釈し、過した。有機層を収集し、硫酸マグネシウ
ムで洗浄し、過し、減圧で蒸発させて残渣を得た。３
−トリメチルシリルエチニルニトロベンゼンは、シリカ
ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2:
1ヘキサン：塩化メチレンで溶離した。純粋な物質を含
有する画分を減圧蒸発させると、純粋な３−トリメチル
シリルエチニルニトロベンゼン（4.6g）を与えた。これ
の4.0gを30mlのメタノールおよび１滴の水を含有する1.
16gの炭酸カリウムに溶解した。１時間後、混合物を減
圧蒸発させ、100mlの塩化メチレンで希釈した。有機層
を100mlの1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、減圧蒸発させると、残渣（2.96g）を与え
た。これの790mgを10mlのベンゼンに溶解し、微細に粉
砕した87％水酸化カリウム（377mg,5.91mmol）、ヨウ化
メチル（2ml）および10mgの18−クラウン−６−（Aldri
ch）で16時間還流処理した。追加の0.5mlのヨウ化メチ
ルを加え、還流をさらに２時間継続した。冷却した反応
混合物を減圧蒸発させて残渣を得、これを100mlの塩化
メチレンで希釈し、100mlの1N塩酸で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過し、減圧蒸発させて、オイルと
した。これをシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、1:1のヘキサン：塩化メチレンで溶離して精
製した。純粋な３−（プロピン−１−イル）−ニトロベ
ンゼンを含有する画分を減圧蒸発させると、オイル［53
0mg（61％）］を与え、これは、さらに精製することな
く使用した。３−（プロピン−１−イル）−ニトロベン
ゼン（530mg,3.3mmol）、鉄粉末（400mg,7.27mmol）、3
mlの濃塩酸および10mlのメタノールを１時間還流した。
反応混合物を過し、減圧蒸発させると、固体を与え、
これを100mlの塩化メチレンと100mlの1N水酸化ナトリウ
ムとの間で分配した。２つの相を過し、ついで、有機
相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧
蒸発させると、オイル321mg（78％）を与え、これを標
題生成物の製造に直接使用した。
実施例 27 ［6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ
ン−４−イル］−（３−エチニル−４−フルオロ−フェ
ニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキ
シ）−キナゾリン（140mg,0.446mmol）および３−エチ
ニル−４−フルオロアニリン（66mg,0.452mmol）をN2雰
囲気下還流イソプロパノール（3ml）中で16時間反応さ
せた。溶剤を減圧で除去し、残渣をCHCl3とNaHCO3飽和
水溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、過し、減圧で濃出した。40
％アセトン/CH2Cl2を使用し、粗製の生成物をシリカ上
クロマトグラフィーにかけると、116mgの純粋な標題生
成物をその遊離塩基として与えた。このオイルを最小体
積のCHCl3に溶解し、数体積のエーテルで希釈し、エー
テル中1MのHClですり潰し、標題生成物を白色固体（99m
g;50％;mp170〜190℃（分解））として沈殿させた;LC−
MS:412（MH+）；分析:RP18−HPLC RT:4.33分）。
実施例 28 ［6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ
ン−４−イル］−（５−エチニル−２−メチル−フェニ
ル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキ
シ）−キナゾリン（153mg,0.49mmol）、ピリジン（40μ
ｌ）および３−エチニル−６−メチルアニリン（71mg,
0.54mmol）をN2雰囲気下DMF（3ml）中110℃で36時間反
応させた。溶剤を減圧で除き、残渣をCHCl3とNaHCO3飽
和水溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗
浄し、Na2SO4上で乾燥し、過し、減圧で濃縮した。40
％アセトン/CH2Cl2を使用し、粗製の生成物をシリカ上
クロマトグラフィーにかけると、40mg（19％）の純粋な
生成物をその遊離塩基として与えた。このオイルを最小
体積のCHCl3に溶解し、数体積のエーテルで希釈し、エ
ーテル中1MのHClですり潰すと、白色固体（mp170〜185
℃（分解）;LC−MS:408（MH+）；分析:RP18−HPLC RT:
3.93分）として標題生成物を沈殿した。
実施例 29 ［6,7−ビス−（２−クロロ−エトキシ）−キナゾリン
−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン塩
酸塩 ４−クロロ−6,7−ビス−（２−クロロ−エトキシ）
−キナゾリン（600mg,1.87mmol）および３−エチニル−
アニリン（219mg,1.87mmol）を窒素雰囲気下還流イソプ
ロパノール（15ml）中で反応させた。混合物を20℃まで
冷却し、沈殿した生成物を過し、イソプロパノールお
よびエーテルで洗浄し、減圧で乾燥した（707mg;86％;m
p230〜240℃（分解）;LC−MS:402（MH+）；分析:RP18−
HPLC RT:5.35分）。
実施例 30 ［６−（２−クロロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ
−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニ
ル−フェニル）−アミン塩酸塩 ４−クロロ−６−（２−クロロ−エトキシ）−７−
（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン（399mg,1.26
mmol）および３−エチニル−アニリン（147mg,1.26mmo
l）より実施例29のようにして、標題生成物を製造した
（515mg;94％;mp215〜225℃（分解）;LC−MS:398（M
H+）；分析:RP18−HPLC RT:4.85分）。
実施例 31 6,7−ビス（２−アセトキシ−エトキシ）−４−（３−
エチニル−フェニルアミノ）−キナゾリン 実施例29の標題生成物を窒素雰囲気下120℃でDMF（3m
l）中セシウムアセテート（1.75g,9.12mmol）で16時間
処理した。反応混合物をブラインとCHCl3との間で分配
し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、過し、減圧で濃縮すると、オイル（277mg）を与
え、これをCH2Cl2/ヘキサンより再結晶した（184mg;90
％;mp137〜138℃;LC−MS:450（MH+）；分析:PR18−HPLC
RT:4.64分）。
実施例 32 ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）キナゾリン−６−イルオ
キシ］−エタノール塩酸塩 6,7−ビス−（２−アセトキシ−エトキシ）−４−
（３−エチニル−フェニル−アミノ）−キナゾリン（19
9mg,0.443mmol）のエタノール（3ml）液を7MのKOH水溶
液（0.25ml）で処理した。混合物を20℃で２時間撹拌
し、減圧で溶剤を除いた。固体の残渣を水で洗浄し、塩
類を除き、アセトニトリルに２回溶解することによって
共沸乾燥し、減圧濃縮すると、116mgの標題生成物をそ
の遊離塩基として与えた。この物質を実施例28に使用し
た方法に従いそのHCl塩に変換した（115mg;65％;mp215
〜218℃（分解）;LC−MS:366（MH+）；分析:RP18−HPLC
RT:3.08分）。
実施例 33 ６−（２−アセトキシ−エトキシ）−４−（３−エチニ
ル−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキ
シ）−キナゾリン 実施例30の標題生成物（160mg,0.368mmol）をN2雰囲
気下120℃でDMF（3ml）中のセシウムアセテート（707m
g,3.68mmol）で16時間処理した。反応混合物をブライン
とCHCl3との間で分配し、有機抽出物をブラインで洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、過し、減圧で濃縮すると残渣
（285mg）を与え、これを酢酸エチル／ヘキサンより再
結晶した。（134mg;mp84〜87℃;LC−MS:422（MH+）；分
析:RP18−HPLC RT:4.38分）。
実施例 34 ［７−（２−クロロ−エトキシ）−６−（２−メトキシ
−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニ
ル−フェニル）−アミン塩酸塩 この生成物は、実施例29に記載したように、４−クロ
ロ−７−（２−クロロ−エトキシ）−６−（２−メトキ
シ−エトキシ）−キナゾリン（600mg,1.89mmol）および
３−エチニル−アニリン（147mg,1.26mmol）より製造し
た。（737mg;90％;mp225〜235℃（分解）;LC−MS:398
（MH+）；分析:RP18−HPLC RT:4.89分）。
実施例 35 ７−（２−アセトキシ−エトキシ）−４−（３−エチニ
ル−フェニルアミノ）−６−（２−メトキシ−エトキ
シ）−キナゾリン 実施例34の標題生成物をN2雰囲気下120℃でDMF（3m
l）中のセシウムアセテート（707mg,3.68mmol）で16時
間処理した。反応混合物をブラインとCHCl3との間で分
配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、過し、減圧で濃縮すると、残渣（288mg）を与
え、これは、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶した。
（134mg,mp134〜135℃;LC−MS:422（MH+）；分析:RP18
−HPLC RT:4.43分）。
実施例 36 ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−
（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−７−イル−
オキシ］−エタノール塩酸塩 実施例35の標題生成物（149mg;0.354mmol）のメタノ
ール（3ml）液を5MのKOH水溶液（0.25ml）で処理した。
混合物を20℃で30分間撹拌し、溶剤を減圧で除去した。
固体の残渣を水で処理して塩類を除き、アセトニトリル
に２回溶解することによって共沸乾燥し、減圧で濃縮す
ると、100mgの標題生成物をその遊離塩基として与え
た。この物質を実施例28に使用した方法に従いそのHCl
塩に変換した。（87mg;59％;mp230〜235℃（分解）;LC
−MS:380（MH+）；分析:RP18−HPLC RT:3.42分）。
実施例 37 （３−エチニル−フェニル）−｛６−（２−メトキシ−
エトキシ）−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−アミ
ン２塩酸塩 実施例34の標題生成物（110mg,0.253mmol）のDMF（2m
l）液を110℃でＮ−メチル−ピペラジン（281μl,2.53m
mol）で16時間処理した。反応混合物をCHCl3とNaHCO3飽
和水溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗
浄し、Na2SO4上で乾燥し、過し、減圧で濃縮した。15
％メタノール/CH2Cl2を使用して、粗製の生成物をシリ
カ上クロマトグラフィーにかけると、56mgの純粋な生成
物をその遊離塩基として与えた。この白色固体を最小体
積のCHCl3に溶解し、２当量の1MのHClエーテル液ですり
潰すと、白色の固体として標題生成物を沈殿した。（65
mg;48％;mp130〜142℃（分解）;LC−MS:462（MH+）；分
析:RP18−HPLC RT:3.69分）。
実施例 38 （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−イミダゾー
ル−１−イル−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エト
キシ）キナゾリン−４−イル］−アミン２塩酸塩 実施例34の標題生成物（110mg,0.253mmol）のDMF（2m
l）液を110℃でイミダゾール（172mg,2.53mmol）で48時
間処理した。反応混合物をCHCl3とNaHCO3飽和水溶液と
の間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2S
O4上で乾燥し、過し、減圧で濃縮した。10％メタノー
ル/CH2Cl2を使用して、粗製の生成物（119mg）をシリカ
上クロマトグラフィーにかけると、85mgの純粋な標題生
成物をその遊離塩基として与えた。この白色固体を最小
体積のCHCl3に溶解し、２当量の1MのHClエーテル液です
り潰すと、白色の固体として標題生成物を沈殿した。
（95mg;75％;mp220〜227℃（分解）;LC−MS:430（M
H+）；分析:RP18−HPLC RT:3.75分）。
実施例 39 （３−エチニル−フェニル）−［６−（２−イミダゾー
ル−１−イル−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エト
キシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン２塩酸塩 実施例30の標題生成物（110mg,0.253mmol）のDMF（2m
l）液を110℃でイミダゾール（172mg,2.53mmol）で48時
間処理した。反応混合物をCHCl3とNaHCO3飽和水溶液と
の間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2S
O4上で乾燥し、過し、減圧で濃縮した。10％メタノー
ル/CH2Cl2を使用して、粗製の生成物（125mg）をシリカ
上クロマトグラフィーにかけると、86mgの純粋な標題生
成物をその遊離塩基として与えた。この白色固体を最小
体積のCHCl3に溶解し、２当量の1MのHClエーテル液です
り潰すと、白色の固体２塩酸塩として標題生成物を沈殿
した。（95mg;78％;mp85〜100℃（分解）;LC−MS:430
（MH+）；分析:RP18−HPLC RT:4.13分）。
実施例 40 （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−
エトキシ）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキ
シ）−キナゾリン−４−イル］−アミン２塩酸塩 実施例30よりの標題生成物（107mg,0.245mmol）のDMF
（2ml）液を80℃でモルホリン（214μl,2.45mmol）で24
時間処理した。反応混合物をCHCl3とNaHCO3飽和水溶液
との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na
2SO4上で乾燥し、過し、減圧で濃縮した。7.5％メタ
ノール/CH2Cl2を使用して、粗製の生成物（168mg）をシ
リカ上クロマトグラフィーにかけると、65mgの純粋な標
題生成物をその遊離塩基として与えた。この白色固体を
最小体積のCHCl3に溶解し、２当量の1MのHClエーテル液
ですり潰すと、白色の固体として標題生成物を沈殿し
た。（88mg;59％;mp115〜130℃（分解）;LC−MS:449（M
H+）；分析:RP18−HPLC RT:4.00分）。
実施例 41 ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−
（２−メトキシ−エトキシ）−−キナゾリン−６−イル
オキシ］−エタノール塩酸塩 実施例33よりの標題生成物（149mg;0.354mmol）のメ
タノール（3ml）液を5MのKOH水溶液（0.25ml）で処理し
た。混合物を20℃で30分間撹拌し、溶剤を減圧で除去し
た。固体の残渣を水で洗浄して塩類を除き、アセトニト
リルに２回溶解することによって共沸乾燥し、減圧で濃
縮すると、95mgの標題生成物をその遊離塩基として与え
た。この物質を実施例28に使用した方法に従いそのHCl
塩に変換した。（89mg,61％;mp190〜215℃（分解）;LC
−MS:380（MH+）；分析:RP18−HPLC RT:3.66分）。
実施例 42 （6,7−ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−
エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩 6.7−ジエトキシキナゾリン−４−オン（120mg,0.512
mmol）、トリフェニルホスフィン（295mg,1.126mmol）
および3mlの四塩化炭素を16時間還流し、反応混合物を
減圧濃縮して残渣を重、これを3mlのイソプロピルアル
コールおよび３−エチニルアニリン（66mg,0.563mmol）
で希釈し、３時間還流した。冷却した反応混合物を過
すると、固体の標題生成物を与え、これを10mlのイソプ
ロピルアルコールで洗浄し、70℃減圧で乾燥した。140m
g（75％）;mp269〜270℃。
実施例 43 （6,7−ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−
（３−エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン塩酸
塩 ４−クロロ−6,7−ジエトキシキナゾリン（200mg,0.7
92mmol）および３−（２′−トリメチルシリルエチニル
−２−メチル−アニリン（168mg,0.871mmol）の4mlのｔ
−ブチルアルコール液を16時間還流した。冷却した反応
混合物は、5mlのエチルエーテルで希釈し、過する
と、固体の（6,7−ジエトキシ−キナゾリン−４−イ
ル）−（３−（２′−トリメチルシリル−エチニル）−
２−メチル−フェニル）−アミン塩酸塩を与え、これを
10mlのエチルエーテルで洗浄し、70℃減圧で乾燥した。
この物質は、水１滴を含有する2mlのメタノールと100mg
の炭酸カリウムで0.5時間処理することによって直接脱
シリルした。不均一な反応混合物は、Celiteを介して
過し、減圧蒸発させると、残渣を与え、これを過剰の1N
のHCl−メタノールに溶解し、エチルエーテルで沈殿さ
せ、過し、70℃減圧で乾燥すると、標題生成物;160mg
（75％）;mp258〜259.5℃を与えた。
実施例 44 （３−エチニル−フェニル）−（６−メチル−キナゾリ
ン−４−イル）−アミン塩酸塩 ６−メチル−キナゾリン−４−オン（350mg,2.18mmo
l）をポリマー担持トリフェニルホスフィン（Fluka製、
3.63gの約3mmP/g樹脂;10.9mmol）のCCl4（3.35g,21.80m
mol）と1,2−ジクロロエタン（10ml）との混合物懸濁液
に加えた。混合物を60℃に２時間加熱し、ついで、ポリ
マーを過によって除去し、ジクロロエタンで洗浄し
た。３−エチニル−アニリン（0.644g,2.18mmol）を入
れたフラスコに液を収集し、蒸発によって5mlに濃縮
した。N2下４時間還流後、20℃まで冷却し、標題生成物
を過によって収集した（551mg;86％;mp256〜257℃;LC
−MS:260（MH+）；分析:RP−HPLC RT:4.41分）。
実施例 45 ２−｛２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−
６（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−７−イル
オキシ］エチルスルファニル｝−プロピオン酸アンモニ
ウム塩 実施例34の標題生成物（150mg,0.34mmol）をチオ酢酸
（100μl,1.14mmol）およびKOH（150mg,2.7mmol）のガ
ス抜きしたDMF（5ml）/H2O（0.5ml）溶液に加えた。反
応混合物をN2雰囲気下50℃で72時間撹拌し、ついで、室
温まで冷却した。混合物のpHを酢酸で約4.0に調整し、
ついで、CHCl3とブラインとの間で分配した。有機抽出
物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、過し、減
圧で濃縮した。勾配15％〜100％CH3CN/pH4.5,50mmolア
ンモニウムアセテートを使用して分取用のRP18HPLCによ
って粗製の生成物を精製し、続いて、適当な純粋な画分
の親液化によって、標題生成物を与えた。（28mg;18％;
mp95〜103℃（分解）;LC−MS:468（MH+）；分析:RP−HP
LC RT:3.57分）。
実施例 46 ｛２−［４−（３−エチニル−フェニルアミン）−６−
（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−７−イルオ
キシ］−エチルスルファニル｝−酢酸アンモニウム塩 実施例34の標題生成物とメルカプト酢酸とより、実施
例45の方法に従い、標題生成物を製造した。（３％;LC
−MS:454（MH+）；分析RP−HPLC RT:3.37分）。
実施例 47 ４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−（２−メ
トキシ−エトキシ）−キナゾリン−７−オール この生成物は、実施例46の標題生成物を生成するため
に使用した反応物よりさらに親油性の生成物として単離
された（５％;LC−MS:336（MH+）；分析:RP−HPLC RT:
3.60分）。
実施例 48 （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−
エトキシ）−６−ビニルオキシ−キナゾリン−４−イ
ル］−アミンおよび［６−（２−エトキシ−エトキシ）
−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−
イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩 実施例30の標題生成物（107mg,0.245mmol）を還流エ
タノール（3ml）中のナトリウムエトキシド（0.582mmo
l）で24時間処理した。減圧で溶剤を除き、10％アセト
ン/CH2Cl2を使用し、シリカ上フラッシュクロマトグラ
フィーによって生成物を単離すると、30mgの６−ビニル
オキシ生成物（33％;mp113〜114℃;LC−MS:362（M
H+）；分析RP−HPLC RT:4.84分）を与えた。６−（２
−エトキシ−エトキシ）誘導体は、さらに極性の生成物
（45mg）として溶離され、実施例28に記載した方法に従
い、そのHCl塩に変換した。（43％;mp220〜225℃（分
解）;LC−MS:408（MH+）；分析:RP−HPLC RT:4.35
分）。
実施例 49 ４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−（２−メ
トキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−オール塩酸塩 （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ
−エトキシ）−６−ビニルオキシ−キナゾリン−４−イ
ル］−アミン（20mg;実施例48より）を6MのHCl/メタノ
ール（30:70;3ml）で50℃で５日間処理することによっ
て加水分解した。溶液を減圧で濃縮し、残渣をCHCl3と
ブラインとの間でpH約７で分配した。有機抽出物をブラ
インで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、過し、減圧で濃縮す
ると、標題生成物をその遊離塩基（15mg）として与え、
これは、実施例28に記載した方法に従いそのHCl塩に変
換した（mp:135〜150℃（分解）;LC−MS:336（MH+）；
分析:RP−HPLC RT:3.77分）。
実施例 50 １−｛２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−
６−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−７−イ
ルオキシ］−エチル｝−1H−ピリジン−４−オン塩酸塩 NaH（60％の鉱油中30mg,0.77mmol）を無水DMF（2.0m
l）に加え、続いて。ピリド−４−オン（79mg,0.83mmo
l）を加えた。全ての固体が溶解し、H2の発生が止むま
で、混合物を22℃で40分間撹拌した。実施例34の標題生
成物（120mg,0.28mmol）およびテトラブチルアンモニウ
ムヨーダイド（15mg）を加え、N2下、反応混合物を22℃
で７日間撹拌した。追加のピリド−４−オン（79mg）お
よびNaH（60％の30mg）をDMF（2ml）に溶解し、その溶
液を反応混合物に加えた。さらに４日間混合物を撹拌し
た後、混合物をCHCl3とブラインとの間で分配した。有
機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、過し、減圧で濃縮し
た。10％のメタノール/CH2Cl2を使用し、粗製の生成物
をシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより精製す
ると、65mgの標題生成物の遊離塩基を与え、これは、実
施例28に記載の方法に従い、１塩酸塩に変換した（66m
g;mp240〜248℃（分解）;LC−MS:457（MH+）；分析:RP
−HPLC RT:3.23分）。
実施例 51 １−｛２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−
７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−イ
ルオキシ］−エチル｝−1H−ピリジン−４−オン塩酸塩 この生成物の遊離塩基は、実施例50に記載した通り、
実施例30の標題生成物とピリド−４−オンのナトリウム
塩とから製造した。15％メタノール/CHCl3でフラッシュ
クロマトグラフィーにより遊離塩基を単離し、実施例28
に記載した方法に従い標題生成物に変換した（32％;mp1
55〜168℃（分解）;LC−MS:457（MH+）；分析:RP−HPLC
RT:3.45分）。
実施例 52 （３−エチニル−フェニル）−（６−メトキシ−キナゾ
リン−４−イル）−アミン塩酸塩 ６−メトキシ−3H−キナゾリン−４−オンの1,2−ジ
クロロエタン25mM溶液をポリマー担持トリフェニルホス
フィン（Fluka製，約3mmolP/gポリマー;2.5mol当量）お
よび四塩化炭素（100mol当量）に加えた。反応混合物を
加熱し、60℃で21時間振盪し、22℃まで冷却し、３−エ
チニルアニリン（1.5mol当量）のｔ−ブタノール30mM溶
液を加えた。得られた混合物を、ついで、加熱し、60℃
で18時間振盪し、続いて、22℃まで冷却した。ポリマー
を去し、メタノールで２回洗浄した。メタノール洗浄
液を液に加え、溶液を減圧で濃縮すると、標題生成物
を与えた（73％;LC−MS:276（MH+）；分析RP18−HPLC
RT:5.82分）。これらの場合について、分析用のRP18−H
PLCシステムは、Waters717（商標）オートサンプラー、
Waters996ホトダイオードアレーディテクター（商標）
およびWarters600第４級溶剤供給システムからなり、Mi
llennium（商標）ソフトウエアーによって制御した。線
形勾配０％〜100％アセトニトリル/0.2M酢酸アンモニウ
ム緩衝液（pH4.5）を使用し、10分間かけて流速3ml/分
で、Perkin−Elmer Pecosphere（商標）（3mm×3cm）C1
8カラムを使用し、試料アリコートをクロマトグラフィ
ーにかけた。実施例53〜実施例94の化合物は、それらの
塩酸塩として、実施例52の方法と類似の方法で、適当な
3H−キナゾリン−４−オン誘導体および３−エチニルア
ニリンより製造した： ＊＊［７−クロロ−４−（３−エチニル−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−６−イルスルファニル］−アセトニ
トリルは、これら条件下、２−（７−クロロ−４−オキ
ソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルスルファニ
ル）−アセトアミドより得た。
実施例 95 （6,7−ジブトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−
エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩 6,7−ジブトキシキナゾリン−４−オン（105mg,0.362
mmol）、トリフェニルホスフィン（208mg,0.796mmol）
および5mlの四塩化炭素を16時間還流し、反応混合物を
減圧で濃縮すると、残渣を与え、これを3mlのイソプロ
ピルアルコールおよび３−エチニルアニリン（47mg,0.3
98mmol）で希釈し、３時間還流した。冷却した反応混合
物を過すると、固体の（6,7−ジブトキシ−キナゾリ
ン−４−イル）−（３−エチニル−フェニル）−アミン
塩酸塩を与え、これを10mlのイソプロピルアルコールで
洗浄し、70℃減圧で乾燥した。92mg（60％）;mp247〜24
8℃。
実施例 96 （6,7−ジイソプロポキシ−キナゾリン−４−イル）−
（３−エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩 6,7−ジイソプロポキシキナゾリン−４−オン（55mg,
0.210mmol）、トリフェニルホスフィン（121mg,0.462mm
ol）および3mlの四塩化炭素を16時間還流し、反応混合
物を減圧で濃縮すると、残渣を与え、これを3mlのイソ
プロピルアルコールおよび３−エチニルアニリン（30m
g,0.257mmol）で希釈し、３時間還流した。冷却した反
応混合物を減圧で蒸発させると、固体の標題生成物を与
え、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにか
け、0.25％のトリエチルアミンを含有する５％アセトン
−塩化メチレンで溶離した。純粋な生成物を含有する画
分を減圧で濃縮すると、固体を与え、これを2mlの1NのH
Clメタノールに溶解し、エチルエーテルで沈殿させ、
過し、70℃減圧で乾燥すると、標題生成物を与えた;140
mg（75％;mp241〜242℃。
実施例 97 （６−クロロ−７−（２−メトキシエチルスルファニ
ル）−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−フェ
ニル）アミン塩酸塩 ６−クロロ−７−（２−メトキシエチルスルファニ
ル）−キナゾリン−４−オン（200mg,0.739mmol）、ト
リフェニルホスフィン（427mg,1.63mmol）および0.7ml
の四塩化炭素を4mlの1,2−ジクロロエタン中で４時間還
流し、減圧で濃縮すると、残渣を与え、4mlのイソプロ
ピルアルコールおよび３−エチニルアニリン（129mg,1.
104mmol）で希釈し、16時間還流した。高温の反応混合
物を過すると、粗製の生成物が単離され、これをシリ
カゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、５％メタノ
ール−クロロホルムで溶離した。純粋な生成物を含有す
る画分を減圧で濃縮すると、固体として標題生成物を与
えた;23mg（8.4％）;mp230〜232℃。
実施例 98 （6,7−ビス−［２−メトキシエトキシ］−キナゾリン
−４−イル）−（３−エチニル−２−メチル−フェニ
ル）−アミン 6.7−ビス−［２−メトキシエトキシ］−４−クロロ
−キナゾリン（90mg,0.288mmol）および３−（２′−ト
リメチルシリルエチニル−２−メチルアニリン（62mg,
0.317mmol）を4mlのｔ−ブチルアルコール中で16時間還
流した。冷却した反応混合物を1mlのイソプロピルアル
コールで希釈し、過すると、固体の（6,7−ビス−
（メトキシエトキシ）−キナゾリン−４−イル）−（３
−２′−トリメチルシリル−エチン−１−イル）−２−
メチル−フェニル）−アミン塩酸塩を与え、これを10ml
のエチルエーテルで洗浄し、70℃減圧で乾燥させると、
70mgを与えた。この物質のうち、51mgを１滴の水と50mg
の炭酸カリウムとを含有する3mlのメタノールで室温で
0.5時間処理することによって脱シリルした。不均一な
反応混合物をCeliteを介して過し、減圧で蒸発させる
と、残渣を与え、これを70℃減圧で乾燥すると、乾燥発
泡体として標題生成物を与えた;38mg（75％）;mp232
℃。
実施例 99 （6,7−ビス−［２−メトキシエトキシ］−キナゾリン
−４−イル）−（３−エチニル−５′−フルオロ−フェ
ニル）−アミン塩酸塩 6,7−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−クロロ−
キナゾリン（90mg,0.288mmol）および３−（２′−トリ
メチルシリルエチニル−５−フルオロ−アニリン（69m
g,0.317mmol）を3mlのｔ−ブチルアルコール中で５時間
還流した。冷却した反応混合物を2mlのイソプロピルア
ルコールで希釈し、過すると、固体の（6,7−ビス−
メトキシエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−
（２′−トリメチルシリル−エチニル）−５′−フルオ
ロ−フェニル）−アミン塩酸塩を与え、これを10mlのエ
チルエーテルで洗浄し、70℃減圧で乾燥した;131mg。こ
の物質の全てを１滴の水と35mgの炭酸カリウムを含有す
る3mlのメタノールに室温で0.5時間溶解することによっ
て脱シリルした。反応混合物を1Nの塩酸水溶液でpH2.5
に調整し、過した。固体を70℃減圧で乾燥させると、
標題生成物92mg（78％）を与えた;mp249〜250℃。
実施例 100 （７−プロピルスルファニル−キナゾリン−４−イル）
−（３−エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩 ７−プロピルスルファニル−キナゾリン−４−オン
（300mg,1.36mmol）、トリフェニルホスフィン（785mg,
2.99mmol）、1.31mlの四塩化炭素および5mlのクロロホ
ルムを16時間還流し、反応混合物を減圧で濃縮すると、
残渣を与え、これは、5mlのイソプロピルアルコールお
よび３−エチニルアニリン（175mg,1.49mmol）で希釈
し、３時間還流した。冷却した反応混合物を減圧で濃縮
し、残渣は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーに
かけ、10％のメタノール−クロロホルムで溶離すること
によって精製した。遊離のアミンとして純粋な標題生成
物を含有する画分を減圧で濃縮すると、固体を与え、こ
れを3mlの1NのHClメタノール液に加えた。この溶液を減
圧で蒸発させると、残渣を与え、これを4mlの高温イソ
プロピルアルコールですり潰し、冷却し、過した。か
くして得た固体は、70℃減圧で乾燥させると、純粋な標
題生成物を与えた;239mg（55％）;mp229〜230℃。
実施例 101 ［７−（２−メトキシエチルスルファニル）−キナゾリ
ン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン
塩酸塩 実施例42と同様の方法で、［７−（２−メトキシエチ
ルスルファニル）−キナゾリン−４−イル］−（３−エ
チニル−フェニル）−アミン塩酸塩は、７−（２−メト
キシエチルスルファニル）−キナゾリン−４−オン（20
0mg,0.847mmol）、トリフェニルホスフィン（533mg,2.0
3mmol）および3mlの四塩化炭素より74％の収率で製造し
た;233mg;mp208〜209℃。
実施例 102 （７−クロロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−
（３−エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩 ７−クロロ−６−ニトロ−キナゾリン４−オン（1.00
2g,4,44mmol）、オキシ塩化リン（11.5g,7.51mmol）お
よび五塩化リン（1.62g,7.74mmol）を２時間還流し、反
応混合物を減圧で濃縮して、残渣を得、これをトルエン
ですり潰し、ついで、再度クロロホルムですり潰し、減
圧で乾燥すると、粗製の4,7−ジクロロ−６−ニトロ−
キナゾリンを与えた。これを35mlのイソプロピルアルコ
ールおよび３−エチニルアニリン（639mg,5.45mmol）に
溶解し、３時間還流した。冷却した反応混合物を過す
ると、固体として標題生成物を与え、これを10mlのイソ
プロピルアルコールで洗浄し、70℃で減圧乾燥すると1.
055g（66％）であった;mp230.8〜232.6℃。
実施例 103 （６−アミノ−７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−
（３−エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩 （７−クロロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）
−（３−エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩（166mg,
0.295mmol）およびナトリウムジチオナイト（207mg,1.1
9mmol）を1.5mlのギ酸中室温で４時間撹拌した。反応混
合物に45mlのメタノールを加え、これを室温で16時間放
置した。かくして得られた沈殿を過し、３％炭酸水素
ナトリウムで0.5時間すり潰し、再度過した。固体を2
0mlの1NのHCl−メタノールに溶解し、200mlのエチルエ
ーテルで沈殿させた。これを過し、70℃減圧で乾燥す
ると、標題生成物72mg（83％）を与えた;mp260〜265
℃。
実施例 104 （３−エチニル−フェニル）−（７−メトキシ−６−ニ
トロ−キナゾリン−４−イル）−アミン （７−クロロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）
−（３−エチニル−フェニル）−アミン塩酸塩（100mg,
0.306mmol）および乾燥ナトリウムメトキシド（120mg,
2.22mmol）を2mlの乾燥２−メチルピロリジン−１−オ
ン中30℃で８時間撹拌した。冷却した反応混合物に、0.
93mlの3Nおよび1mlの水を加えた。混合物を60mlの水で
希釈し、60mlの酢酸エチルで２回抽出した。プールした
有機相を50mlの水で３回および50mlのブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧蒸発させ
ると、固体として、標題生成物80mg（82％）を与えた;m
p213〜318℃（分解）。
実施例 105 ｛２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−
（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−イルオ
キシ］−エチルスルファニル｝−酢酸アンモニウム塩 この生成物は、実施例45に概説した方法に従い、実施
例30の標題生成物およびメルカプト酢酸より22℃で10日
間かけて製造した（16％;mp98〜113℃（分解）;LC−MS:
454（MH+）；分析:RP−HPLC;3.24分）。
製造例 １ 6,7−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾロン エチル3,4−ジヒドロキシベンゾエート（36.4g,0.200
mol）、K2CO3（60.8g,0.44mol）およびテトラブチルア
ンモニウムヨーダイド（750mg）のガス抜きしたアセト
ン（400ml）液に２−ブロモエチルメチルエーテル（69.
5g,47ml）を加えた。混合物をN2下64時間撹拌還流し
た。混合物にエーテル（600ml）を加え、20℃で30分間
撹拌した後、沈殿した塩類を過によって除去した。
液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン（500ml）で30分間す
り潰し、白色固体のエチル3,4−ビス（２−メトキシ−
エトキシ）ベンゾエートを過し、減圧乾燥した（55.5
g;93％;mp:50〜51℃）。この生成物の一部（45.7g,0.15
8mol）の酢酸（150ml）液を濃HNO3（40ml）で５℃で滴
下処理し、溶液を24時間撹拌した後、冷H2O（1.6リット
ル）に注いだ。混合物を酢酸エチル（1,.1リットル）で
抽出し、有機相を200mlのH2Oおよびブラインで３回洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、過し、減圧で濃縮すると、エチ
ル4,5−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニト
ロ−ベンゾエート（54.3g）を褐色オイルとして与え
た。このニトロ生成物（52.0g,0.15mol）を１当量のHCl
を含有するエタノール（11mlの塩化アセチルを予め加え
ることによってエタノール中で発生）に溶解し、PtO2・
H2O（1.0g）を加え、混合物を45psiH2下で６時間水素化
した。Celiteを介する過によって触媒を除去し、液
を減圧で濃縮すると、粘稠性のスラリーを与え、これを
エーテル（400ml）で希釈した。エチル２−アミノ−4,5
−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）ベンゾエートの固
体白色塩酸塩を過し、減圧で乾燥した（44.7g;88
％）。この物質の一部（42g,0.12mol）およびギ酸アン
モニウム（7.6g,0.12mol）をホルムアミド（63ml）に溶
解し、撹拌混合物をN2雰囲気下160〜165℃に３時間加熱
した。H2O（200ml）を加え、冷却後、沈殿した粗製の標
題生成物を過によって回収し、冷H2Oで洗浄し、減圧
で乾燥させた。液をCHCl3で５回抽出し、プールした
有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減
圧濃縮した。残渣および粗製のキナゾロン沈殿を合わ
せ、高温アセトニトリル（250ml）で30分間すり潰し、2
0℃まで冷却し、エーテル（250ml）で処理した。４℃ま
で冷却後、白色の固体を過し、減圧で乾燥させた（3
0.4g,86％;GC−MSm/z294（M+））。
製造例 ２ ４−クロロ−6,7−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−
キナゾリン 製造例１よりの6,7−ビス（２−メトキシ−エトキ
シ）−キナゾロン（500mg,1.7mmol）のDMF1滴を含有す
るCHCl3液に、オキサリルクロライド（490μl,5.6mmo
l）を小分けして５分間かけて加えた。発泡が一度止ん
だ後、溶液を1.5時間還流した。溶剤を減圧で除去し、
残渣を1,2−ジクロロエタン（20ml）に溶解し、80mlのN
a2SO3飽和水溶液で２回洗浄した。有機相をNa2SO4上で
乾燥し、減圧で濃縮すると、固体の標題生成物（520mg,
92％;mp108〜109℃）を与えた。
製造例 ３ ４−クロロ−6,7−ビス−（２−クロロ−エトキシ）−
キナゾリン、４−クロロ−６−（２−クロロ−エトキ
シ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾリンおよ
び４−クロロ−6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキ
シ）−キナゾリンならびに４−クロロ−７−（２−クロ
ロ−エトキシ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−キ
ナゾリン 製造例１よりの6,7−ビス（２−メトキシ−エトキ
シ）−キナゾロン（5.4g,18.3mmol）およびピリジン
（3.0ml,37mmol）を乾燥窒素雰囲気下還流POCl3中で2.5
時間加熱した。混合物の60℃減圧での濃縮に続いて、残
渣をCHCl3（150ml）に溶解し、撹拌しつつ、注意深く、
小分けして冷NaHCO3飽和水溶液（100ml）に加えた。添
加完了後、混合物を10分間撹拌し、有機相を分離し、ブ
ラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧で濃縮した。
勾配20％〜60％酢酸エチル／ヘキサンを使用し、残渣を
シリカ上フラッシュクロマトグラフィーにかけると、3.
41gの４−クロロ−6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキ
シ）キナゾリン、234mgの４−クロロ−６−（２−クロ
ロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）キナ
ゾリン、532gの４−クロロ−７−（２−クロロ−エトキ
シ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
および、330mgの４−クロロ−6,7−ビス−（２−クロロ
−エトキシ）−キナゾリンを与えた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アーノルド，リー・ディー アメリカ合衆国コネチカット州06375, ニュー・ロンドン・カウンティー，クウ ェーカー・ヒル，ブルーミングデール・ ロード 256 (56)参考文献 特開 平５−208911（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−73025（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−336481（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−500636（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／3282（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/94 A61K 31/505 A61P 35/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各R1は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒ
    ドロキシアミノ、カルボキシ、（C1〜C4）アルコキシカ
    ルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイ
    ル、シアノ、トリフルオロメチル、（R6）2N−カルボニ
    ルおよびフェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単結
    合、Ｏ、ＳおよびNHより選択される。｝より選択される
    か； または、各R1は、独立に、シアノ−（C1〜C4）アルキル
    およびR9｛ここで、R9は、R5、R5O、（R6）2N、R7C（＝
    Ｏ）、R5ONH、ＡおよびR5Yより選択され;R5は（C1〜
    C4）アルキルであり;R6は、水素、または、R5が同一ま
    たは異なるR5であり;R7は、R5、R5Oまたは（R6）2Nであ
    り;Aは、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよび
    ４−R6−ピペリジン−１−イル、イミダゾール−１−イ
    ル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（C1〜C4）
    −アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファ
    ニル、（C2〜C4）−アルケニル、（R6）２−Ｎ−カルボ
    ニル−（C1〜C4）アルキルより選択され；および、Ｙ
    は、Ｓ、SO、SO2より選択され；（R6）2Nのアルキル部
    分は、ハロまたはR9｛ここで、R9は、上記定義した通り
    である。｝で任意に置換されており、R5およびR5Oのア
    ルキル部分は、ハロ、R6OまたはR9｛ここで、R9およびR
    6は、上記定義した通りである。｝で任意に置換されて
    おり、生成する基は、ハロまたはR9で任意に置換されて
    いるが、ただし、窒素、酸素または硫黄原子およびもう
    １つのヘテロ原子は、同一の炭素原子に結合することが
    できず、さらに、ただし、３個以下の“R9"単位が、R1
    を占めてもよいか； または、各R1は、独立に、R5−スルホニルアミノ、フタ
    ルイミド−（C1〜C4）アルキルスルホニルアミノ、ベン
    ズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３−フェニルウ
    レイド、２−オキソピロリジン−１−イル、2,5−ジオ
    キソピロリジン−１−イル、および、R10−（C2〜C4）
    −アルカノイルアミノ｛ここで、R10は、ハロ、R5O、
    （C2〜C4）−アルカノイルオキシ、R7C（＝Ｏ）、およ
    び（R6）2Nより選択され;R1中の前記ベンズアミドまた
    はベンゼンスルホニルアミノまたはフェニルまたはフェ
    ノキシまたはアニリノまたはフェニルスルファニル置換
    基は、１個または２個のハロゲン、（C1〜C4）アルキ
    ル、シアノ、メタンスルホニルまたは（C1〜C4）−アル
    コキシ置換基を任意に有してもよい。｝より選択される
    か； または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか２
    つのR1は、酸素、硫黄または窒素より選択される少なく
    とも１個または２個のヘテロ原子を含み、アルキル基お
    よびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分
    が、直鎖であってもよく、または、少なくとも３個の炭
    素で構成される場合には、分岐鎖または環式であっても
    よい５〜８員環を含み； R2は、水素、および、任意に置換された（C1〜C6）アル
    キルより選択され； ｎは、１または２であり、各R3は、独立に、水素、任意
    に置換された（C1〜C6）アルキル、任意に置換されたア
    ミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロキシ
    より選択され； R4は、アジド、または、R11−エチニル｛ここで、R
    11は、水素、任意に置換された（C1〜C6）アルキルであ
    り、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、R5O、R5NH
    および（R5）2Nより選択される。｝である。］ で表される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩
    類。
  2. 【請求項２】R2が水素であり、R4がR11−エチニルであ
    り、R11が、水素；その置換基が水素、アミノ、ヒドロ
    キシ、R5O、R5NHおよび（R5）2Nより選択される任意に
    置換された（C1〜C6）−アルキルより選択される、請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｍが１または２であり、各R1が、独立に、
    水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カルボ
    キシ、ニトロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、R5O、H
    OC（＝Ｏ）、（R6）2N（Ｃ＝Ｏ）、Ａおよび（R6）2Nで
    任意に置換されたR5; ハロ、R6O、（C2〜C4）−アルカノイルオキシ、HOC（＝
    Ｏ）、（R6）2N、Ａ、フェニルで任意に置換されたR5O; R5NH、（R5）2N、R5NH2、（R5）2NH、R5NHC（＝Ｏ）、
    （R5）2NC（＝Ｏ）、R5S、フェニル−（C2〜C4）アルコ
    キシ、R12O｛ここで、R12は、HKであり、Ｋは、ハロ、R
    6O、（C2〜C4）−アルカノイルオキシ、HOC（＝Ｏ）、
    Ａおよび（R6）2Nで任意に置換された（C2〜C4）アルキ
    ルである。｝、R6OKO、R6OKNH、CNおよびフェニル；ハ
    ロ、（C2〜C4）−アルカノイルオキシ、R6O、R7C（＝
    Ｏ）、（R6）2N、Ａ、R6OKO、R6OKNH、C6H5Y、CNで任意
    にと関されたR5NH; （R6）2NC（＝Ｏ）、R5ONH、R5S、（C1〜C4）アルキル
    スルホニルアミノ、フタルイミド−（C1〜C4）−アルキ
    ルスルホニルアミノ、３−フェニルウレイド、２−オキ
    ソピロリジン−１−イル、2,5−ジオキソピロリジン−
    １−イル、ハロ−（C2〜C4）−アルカノイルアミノ、ヒ
    ドロキシ−（C2〜C4）アルカノイルアミノ、（C2〜C4）
    −アルカノイルオキシ−（C2〜C4）−アルカノイルアミ
    ノ、（C1〜C4）−アルコキシ−（C2〜C4）−アルカノイ
    ルアミノ、カルボキシ−（C2〜C4）−アルカノイルアミ
    ノ、（C1〜C4）−アルコキシカルバモイル−（C2〜C4）
    −アルカノイルアミノ、カルバモイル−（C2〜C4）−ア
    ルカノイルアミノ、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルカルバモ
    イル−（C2〜C4）アルカノイルアミノ、N,N−ジ−［（C
    1〜C4）−アルキル］カルバモイル−（C2〜C4）−アル
    カノイルアミノ、アミノ−（C2〜C4）−アルカノイルア
    ミノ、（C1〜C4）−アルキル−アミノ−（C2〜C4）−ア
    ルカノイルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキル−アミノ
    −（C2〜C4）−アルカノイルアミノより選択され、R1の
    前記フェニルもしくはフェノキシまたはアニリノ置換基
    が、任意に１個または２個のハロ、（C1〜C4）−アルキ
    ルまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基を有してもよい
    か；または、それらが結合する炭素と合わさったいずれ
    か２つのR1が、酸素、硫黄または窒素より選択される少
    なくとも１個または２個のヘテロ原子を含む５〜８員環
    を含み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキルア
    ミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよいか、また
    は、少なくとも３個の炭素で構成される場合に、分岐鎖
    または環式であってもよく； 各R3が、独立に、水素、メチル、エチル、アミノ、ハロ
    およびヒドロキシより選択され； R4がR11−エチニル｛ここで、R11は、水素である。｝で
    ある、請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】各R1が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミ
    ノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、カルバモイル、ウレイ
    ド；ハロ、R6O、HOC（＝Ｏ）、H2NC（＝Ｏ）で任意に置
    換されたR5;ハロ、R6O、（C2〜C4）−アルカノイルオキ
    シ、HOC（＝Ｏ）、（R6）2N、Ａ、フェニルで任意に置
    換されたR5O; R5NH、（R5）2N、R5NH2、（R5）2NH、R5NHC（＝Ｏ）、
    （R5）2NC（＝Ｏ）、R5S、フェニル−（C2〜C4）−アル
    コキシより選択され、R1の前記フェニル置換基が任意に
    １個または２個のハロ、R5またはR5O置換基を有しても
    よいか；または、それらが結合する炭素と合わさったい
    ずれか２つのR1が、酸素、硫黄または窒素より選択され
    る少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含む５〜８
    員環を含み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキ
    ルアミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよく、また
    は、少なくとも３個の炭素によって構成される場合に、
    分岐鎖または環式であってもよい、請求の範囲第３項に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2が水素であり、R4がアジドである、請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ｍが１または２であり、各R1が、独立に、
    水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カルボ
    キシ、ニトロ、カルバモイル、ウレイド；ハロ、R6O、H
    OC（＝Ｏ）、（R6）2N（Ｃ＝Ｏ）、Ａおよび（R6）2Nで
    任意に置換されたR5; R12O｛ここで、R12は、HKであり、Ｋは、ハロ、R6O、
    （C2〜C4）−アルカノイルオキシ、HOC（＝Ｏ）、Ａお
    よび（R6）2Nで任意に置換された（C2〜C4）アルキルで
    ある。｝、R6OKO、R6OKNH、CNおよびフェニル；ハロ、
    （C2〜C4）−アルカノイルオキシ、R6O、R7C（＝Ｏ）、
    （R6）2N、Ａ、R6OKO、R6OKNH、C6H5Y、CN; （R6）2NC（＝Ｏ）、R5ONH、R5S、（C1〜C4）アルキル
    スルホニルアミノ、フタルイミド−（C1〜C4）−アルキ
    ルスルホニルアミノ、３−フェニルウレイド、２−オキ
    ソピロリジン−１−イル、2,5％−ジオキソピロリジン
    −１−イル、ハロ−（C2〜C4）−アルカノイルアミノ、
    ヒドロキシ−（C2〜C4）アルカノイルアミノ、（C2〜
    C4）−アルカノイルオキシ−（C2〜C4）−アルカノイル
    アミノ、（C1〜C4）−アルコキシ−（C2〜C4）−アルカ
    ノイルアミノ、カルボキシ−（C2〜C4）−アルカノイル
    アミノ、（C1〜C4）−アルコキシ−（C2〜C4）アルカノ
    イルアミノ、カルボキシ−（C2〜C4）アルカノイルアミ
    ノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル−（C2〜C4）ア
    ルカノイルアミノ、カルバモイル−（C2〜C4）−アルカ
    ノイルアミノ、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルカルバモイル
    −（C2〜C4）−アルカノイルアミノ、N,N−ジ−［（C1
    〜C4）−アルキル］カルバモイル−（C2〜C4）−アルカ
    ノイルアミノ、アミノ−（C2〜C4）−アルカノイルアミ
    ノ、（C1〜C4）−アルキル−アミノ−（C2〜C4）−アル
    カノイルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキル−アミノ−
    （C2〜C4）−アルカノイルアミノより選択され、R1の前
    記フェニルもしくはフェノキシまたはアニリノ置換基
    が、任意に１個または２個のハロ、（C1〜C4）−アルキ
    ルまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基を有してもよい
    が；または、それらが結合する炭素と合わさったいずれ
    か２つのR1が、酸素、硫黄または窒素より選択される少
    なくとも１個または２個のヘテロ原子を含む５〜８員環
    を含み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキルア
    ミン基のアルキル部分が直鎖であってもよいか、また
    は、少なくとも３個の炭素で構成される場合に、分岐鎖
    または環式であってもよく； 各R3が、独立に、水素、メチル、エチル、アミノ、ハロ
    およびヒドロキシより選択される、請求の範囲第５項に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】各R1が、独立に、水素、ヒドロキシ、アミ
    ノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、カルバモイル、ウレイ
    ド；ハロ、R6O、HOC（＝Ｏ）、H2NC（＝Ｏ）で任意に置
    換されたR5;ハロ、R6O、（C2〜C4）−アルカノイルオキ
    シ、HOC（＝Ｏ）、（R6）2N、Ａ、フェニルで任意に置
    換されたR5O; R5NH、（R5）2N、R5NH2、（R5）2NH、R5NHC（＝Ｏ）、
    （R5）2NC（＝Ｏ）、R5S、フェニル−（C2〜C4）−アル
    コキシより選択され、R1の前記フェニル置換基が任意に
    １個または２個のハロ、R5またはR5O置換基を有しても
    よいか；または、それらが結合する炭素と合わさったい
    ずれか２つのR1が、酸素、硫黄または窒素より選択され
    る少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含む５〜８
    員環を含み；アルキル基およびアルコキシまたはアルキ
    ルアミノ基のアルキル部分が直鎖であってもよく、また
    は、少なくとも３個の炭素によって構成される場合に、
    分岐鎖または環式であってもよい、請求の範囲第６項に
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】R3がハロであり、R1が水素またはR5Oであ
    る、請求の範囲第７項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R5がメチルである、請求の範囲第８項に記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】（6,7−（ジメトキシナゾリン−４−イ
    ル）−（３−エチニルフェニル）−アミン； （6,7−（ジメトキシナゾリン−４−イル）−［３
    （３′−ヒドロキシプロピン−１−イル）フェニル］−
    アミン； ［３−（２′−アミノメチル）−エチニル）−フェニ
    ル］−（6,7−（ジメトキシキナゾリン−４−イル）−
    アミン； ［（３−エチニルフェニル）−（６−ニトロキナゾリン
    −４−イル）−アミン； （6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（４−エ
    チニルフェニル）−アミン； （6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エ
    チニル−２−フェニル）−アミン； （６−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル
    フェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルア
    ミノキナゾリン−４−イル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（6,7−メチレンジオキシ
    キナゾリン−４−イル）−アミン； （6,7−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−エ
    チニル−６−メチルフェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（７−ニトロキナゾリン−
    ４−イル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（４′−トルエンス
    ルホニルアミノ）キナゾリン−４−イル］−アミン； （３−エチニルフェニル）−｛６−［２′−フタルイミ
    ド−エタン−１′−イル−スルホニルアミノ］キナゾリ
    ン−４−イル｝−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−グアニジノキナゾリ
    ン−４−イル）−アミン； （７−アミノキナゾリン−４−イル）−（３−エチニル
    フェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（７−メトキシキナゾリン
    −４−イル）−アミン； （６−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−
    エチニルフェニル）−アミン； （７−カルボメトキシキナゾリン−４−イル）−（３−
    エチニルフェニル）−アミン； ［6,7−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４
    −イル］−（３−エチニルフェニル）アミン； （３−アジドフェニル）−（6,7−ジメトキシキナゾリ
    ン−４−イル）−アミン； （３−アジド−５−クロロフェニル）−（6,7−ジメト
    キシキナゾリン−４−イル）−アミン； （４−アジドフェニル）−（6,7−ジメトキシキナゾリ
    ン−４−イル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルキ
    ナゾリン−４−イル）−アミン； （６−エタンスルファニル−キナゾリン４−イル）−
    （３−エチニルフェニル）−アミン； （6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−
    エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン； （6,7−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−
    （プロピル−１′−フェニル）］−アミン； ［6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ
    ン−４−イル］−（５−エチニル−２−メチル−フェニ
    ル）−アミン； ［6,7−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリ
    ン−４−イル］−（３−エチニル−４−フルオロ−フェ
    ニル）−アミン； ［6,7−ビス−（２−クロロ−エトキシ）−キナゾリン
    −４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン； ［６−（２−クロロ−エトキシ）−７−（２−メトキシ
    −エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニ
    ル−フェニル）−アミン； ［6,7−ビス−（２−アセトキシ−エトキシ）−キナゾ
    リン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミ
    ン； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−
    （２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル
    オキシ］−エタノール； ［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メト
    キシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エ
    チニル−フェニル）−アミン； ［７−（２−クロロ−エトキシ）−６−（２−メトキシ
    −エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニ
    ル−フェニル）−アミン； ［７−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（２−メト
    キシ−エトキシ）キナゾリン−４−イル］−（３−エチ
    ニル−フェニル）−アミン； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−
    （２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−７−イル
    オキシ］−エタノール； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−７−
    （２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−イルオ
    キシ］−エタノール； ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−
    （２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−７−イルオ
    キシ］−エタノール； ［６−（２−アセトキシ−エトキシ）−７−（２−メト
    キシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エ
    チニル−フェニル）−アミン； （３−エチニル−フェニル）−｛６−（２−メトキシ−
    エトキシ）−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１
    −イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−アミ
    ン； （３−エチニル−フェニル）−［７−（２−メトキシ−
    エトキシ）−６−（２−モルホリン−４−イル）−エト
    キシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン； （6,7−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エ
    チニルフェニル）−アミン； （6,7−ジブトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エ
    チニルフェニル）−アミン； （6,7−ジイソプロポキシキナゾリン−１−イル）−
    （３−エチニルフェニル）−アミン； （6,7−ジエトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エ
    チニル−２−メチル−フェニル）−アミン； ［6,7−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
    −１−イル］−（３−エチニル−２−メチル−フェニ
    ル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（２−ヒドロキシ−
    エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾ
    リン−１−イル］アミン； ［6,7−ビス−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾ
    リン−１−イル］−（３−エチニルフェニル）−アミ
    ン；および、 ２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−６−
    （２−メトキシ−エトキシ）キナゾリン−７−イルオキ
    シ］−エタノールからなる群より選択される、請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】（6,7−（ジイソプロポキシ−キナゾリ
    ン−４−イル）−（３−エチニル−フェニル）−アミ
    ン； （6,7−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３
    −エチニル−５−フルオロ−フェニル）−アミン； （6,7−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３
    −エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン； （6,7−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（５
    −エチニル−２−メチル−フェニル）−アミン； （6,7−（ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３
    −エチニル−４−メチル−フェニル）−アミン； （６−アミノメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−
    イル）−（３−エチニル−フェニル）−アミン； （６−アミノメチル−７−メトキシ−キナゾリン−４−
    イル）−（３−エチニル−フェニル）−アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−メトキシ−キナゾ
    リン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミ
    ン； （６−アミノカルボニルメチル−７−メトキシ−キナゾ
    リン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミ
    ン； （６−アミノカルボニルメチル−７−エトキシ−キナゾ
    リン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミ
    ン； （６−アミノカルボニルメチル−７−エトキシ−キナゾ
    リン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミ
    ン； （６−アミノカルボニルメチル−７−イソプロポキシ−
    キナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−
    アミン； （６−アミノカルボニルメチル−７−プロポキシ−キナ
    ゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミ
    ン； （６−アミノカルボニルメチル−７−メトキシ−キナゾ
    リン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミ
    ン； （６−アミノカルボニルエチル−７−イソプロポキシ−
    キナゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−
    アミン；および、 （６−アミノカルボニルエチル−７−プロポキシ−キナ
    ゾリン−４−イル）−（３−エチニルフェニル）−アミ
    ンからなる群より選択される、請求の範囲第１項に記載
    の化合物。
  12. 【請求項１２】（6,7−ジエトキシキナゾリン−１−イ
    ル）−（３−エチニルフェニル）−アミン； （３−エチニルフェニル）−［６−（２−ヒドロキシ−
    エトキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾ
    リン−１−イル］−アミン； ［6,7−ビス（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリ
    ン−１−イル］−（３−エチニルフェニル）−アミン； ［6,7−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
    −１−イル］−（３−エチニルフェニル）−アミン； （6,7−ジメトキシキナゾリン−１−イル）−（３−エ
    チニルフェニル）アミン； （３−エチニルフェニル）−（６−メタンスルホニルア
    ミノ−キナゾリン−１−イル）−アミン； （６−アミノ−キナゾリン−１−イル）−（３−エチニ
    ルフェニル）アミンからなる群より選択される、請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】式： ［式中、ｍは、１、２または３であり； 各R1は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒ
    ドロキシアミノ、カルボキシ、（C1〜C4）アルコキシカ
    ルボニル、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイ
    ル、シアノ、トリフルオロメチル、（R6）2N−カルボニ
    ルおよびフェニル−Ｗ−アルキル｛ここで、Ｗは、単結
    合、Ｏ、ＳおよびNHより選択される。｝より選択される
    か； または、各R1は、独立に、シアノ−（C1〜C4）−アルキ
    ルおよびR9｛ここで、R9は、R5、R5O、（R6）2N、R7C
    （＝Ｏ）、R5ONH、ＡおよびR5Yより選択され、R5は（C1
    〜C4）アルキルであり;R6は、水素、または、R5が同一
    または異なるR5であり;R7は、R5、R5Oまたは（R6）2Nで
    あり;Aは、ピペリジノ−、モルホリノ、ピロリジノおよ
    び４−R6−ピペリジン−１−イル、イミダゾール−１−
    イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（C1〜
    C4）−アルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルスル
    ファニル、（C2〜C4）アルケニル、（R6）２−Ｎ−カル
    ボニル−（C1〜C4）アルキルより選択され；および、Ｙ
    は、Ｓ、SO、SO2より選択され；（R6）2Nのアルキル部
    分は、ハロまたはR9｛ここで、R9は上記定義した通りで
    ある。｝で任意に置換されており、R5およびR5Oのアル
    キル部分は、ハロ、R6OまたはR9｛ここで、R9およびR6
    は、上記定義した通りである。｝で任意に置換されてお
    り、生成する基は、ハロまたはR9で任意に置換されてい
    るがが、ただし、窒素、酸素または硫黄原子およびもう
    １つのヘテロ原子は、同一の炭素原子に結合することが
    できず、さらに、ただし、３個以下の“R9"単位が、R1
    を占めてもよいか； または、各R1は、独立に、R5−スルホニルアミノ、フタ
    ルイミド−（C1〜C4）アルキルスルホニルアミノ、ベン
    ズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３−フェニルウ
    レイド、２−オキソピロリジン−１−イル、2,5−ジオ
    キソピロリジン−１−イル、および、R10−（C2〜C4）
    −アルカノイルアミノ｛ここで、R10は、ハロ、R6O、
    （C2〜C4）−アルカノイルオキシ、R7C（＝Ｏ）、およ
    び（R6）2Nより選択され;R1中の前記ベンズアミドまた
    はベンゼンスルホニルアミノまたはフェニルまたはフェ
    ノキシまたはアニリノまたはフェニルスルファニル置換
    基は、１個または２個のハロゲン、（C1〜C4）アルキ
    ル、シアノ、メタンスルホニルまたは（C1〜C4）−アル
    コキシ置換基を任意に有してもよい。｝より選択される
    か； または、それらが結合する炭素原子と合わさったいずれ
    か２つのR1は、酸素、硫黄または窒素より選択される少
    なくとも１個または２個のヘテロ原子を含み、アルキル
    基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル
    部分は、直鎖であってもよく、または、少なくとも３個
    の炭素で構成される場合には、分岐鎖または環式であっ
    てもよい５〜８員環を含み； R2は、水素、および、任意に置換された（C1〜C6）アル
    キルより選択され； ｎは、１または２であり、各R3は、独立に、水素、任意
    に置換された（C1〜C6）アルキル、任意に置換されたア
    ミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロキシ
    より選択され； R4は、アジド、または、R11−エチニル｛ここで、R
    11は、水素、任意に置換された（C1〜C6）アルキルであ
    り、置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、R5O、R5NH
    および（R5）2Nより選択される。｝である。］ で表される化合物を製造するための方法であって、 （ａ）式： ［式中、R1およびｍは、上記定義した通りである。］ で表される化合物を、CCl4および式:Ar3P［式中、各Ar
    は、任意に置換された（C6〜C10）アリール基であり、
    各置換基は、独立に、（C1〜C6）アルキルより選択され
    る。］で表される、不活性ポリマー上に任意に担持され
    た、任意に置換されたトリアリールホスフィンで処理
    し； （ｂ）工程（ａ）の生成物を、式： ［式中、R2、R3およびｎは、上記定義した通りであり、
    Ｊは、ＹまたはR4｛R4は、上記定義した通りである。｝
    である］で表される化合物で処理することを含むが、た
    だし、ＪがＹである時、工程（ｂ）の生成物は、さら
    に、アルキンで処理する必要がある方法。
  14. 【請求項１４】各アリール基が、フェニル、ナフチ−１
    −イルおよびナフチ−２−イルより選択される、請求の
    範囲第13項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】各アリール基が、独立に、ゼロから（C1
    〜C6）アルキル基の最大数で置換されている、請求の範
    囲第14項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】各Arがフェニルである、請求の範囲第14
    項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】前記トリアリールホスフィンが、不活性
    ポリマー上に担持されている、請求の範囲第13項に記載
    の方法。
  18. 【請求項１８】前記ポリマーが、スチレンのジビニルベ
    ンゼン架橋ポリマーである、請求の範囲第17項に記載の
    方法。
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