CZ296521B6 - Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<metoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu (karvedilolu) - Google Patents
Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<metoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu (karvedilolu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296521B6 CZ296521B6 CZ0356198A CZ356198A CZ296521B6 CZ 296521 B6 CZ296521 B6 CZ 296521B6 CZ 0356198 A CZ0356198 A CZ 0356198A CZ 356198 A CZ356198 A CZ 356198A CZ 296521 B6 CZ296521 B6 CZ 296521B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methoxy
- phenoxy
- ethyl
- amino
- propan
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Vynález se týká zpusobu prípravy 1-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2''-(2'''-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]-propan-2-ol, tj. karvedilolu, jakoz i jeho opticky aktivního R nebo S enantiomeru, smesí enantiomeru a adicních solí techto sloucenin s kyselinou, reakcí 4-(oxiranylmethoxy)-9H-karbazolu nebo jeho R nebo S enantiomeru se sekundárním aminem N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylaminem vzorce V se provádí v protickém organickém rozpoustedle a takto vzniklý 1-[N-{benzyl}-2'-({2''-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'''H-karbazol-4'''-yloxyl]-propan-2-ol (benzylkarvedilol) se zpusobem známým per se debenzyluje katalytickou hydrogenacía takto získaný 1-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2''-(2'''-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol, pokud je to zádoucí, se nechá reagovat zpusobem známým per se s anorganickými nebo organickými kyselinami za vzniku jeho adicních solí s kyselinou, nebo, pokud je to zádoucí, se uvolní volná bázekarvedilolu vzorce I z jeho adicních solí s kyselinou a pokud je to zádoucí, prevede se volná báze karvedilolu na jiné adicní soli s kyselinou a/nebo, pokud je to zádoucí, separují se enantiomery. Výhodne se benzylkarvedilol neizoluje z reakcní smesi, v níz byl pred debenzylacní reakcí pripraven.
Description
Způsob přípravy l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}amino]-propan-2-olu (karvedilolu)
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu (karvedilolu) vzorce I
-OH
jako i jeho opticky aktivního R nebo S enantiomeru, směsí enantiomerů a adičních solí těchto sloučenin s kyselinou.
Sloučenina vzorce I je známa jako karvedilol a používá se jako léčivo s antihypertezními a vazodilatačními účinky a jako beta-blokátory (blokáda beta-andrenergních receptorů). Jeho chemický název je jak je výše uvedeno, l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2''-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl} amino]propan-2-ol.
Dosavadní stav techniky
Příprava karvedilolu je známa z patentu DE-OS 28 15 926, zatímco příprava R a S enantiomerů je popsána v patentu DE-OS 33 13 027. Podle známého postupu 4-(oxiranylmethoxy)-9Hkarbazol vzorce II
za vzniku l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[ {2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu (karvedilolu) vzorce I ve výtěžku 39 až 42 %. Nedostatek známého postupu spočívá ve skutečnosti, že současně se vznikem karvedilolu vzniká i bis-sloučenina vzorce IV
CHa reakcí 2 molámích ekvivalentů 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu vzorce II a 1 molámího ekvivalentu 2-[2'-(methoxy)fenoxy]ethylaminu vzorce III. Této vedlejší reakci nelze nikdy předejít a bis-sloučenina vzorce IV vzniká v množství, jež je souměřitelné s výtěžkem l-[9'H-karbazol4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu (karvedilolu). V důsledku toho je známý proces neekonomický.
V patentu DE-OS 28 15 926 jsou popsány i další možnosti přípravy karvedilolu. Podle těchto postupů může 4—(3-amino-2-hydroxypropoxy)-9H-karbazol reagovat s
a) 2-[2'-(methoxy)-fenoxy]-ethylhalidem nebo -síranem;
b) 2-[2'-(methoxy)-fenoxy]-acetaldehydem, následuje katalytická hydrogenace;
c) 2-[2'-(methoxy)-fenoxy]-acethylchloridem, následuje redukce vzniklého amidu komplexním kovovým hydridem.
Žádný ze způsobů a) až c) není vhodný pro ekonomickou přípravu l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]3-[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu (karvedilolu). V případě uvedených postupů je pro izolaci produktu nezbytností stupeň přečištění v chromatografické koloně a příprava výchozí látky je neekonomická. V postupu a) se rovněž tvoří bis-sloučenina IV. V případě postupu b) může být maximálně získán výtěžek 41 % a v případě c) jen 24 %. V postupu c) je nevýhodou použití komplexního kovového hydridu, v praxi lithiumaluminiumhydridu, protože tato reakce je provázena zvýšeným požárním rizikem. Uvedená reakce vyžaduje absolutně přesné dodržování pracovních podmínek, protože je třeba vyloučit přítomnost vody i ve stopovém množství.
V zásadě lze eliminovat vznik bis-sloučeniny vzorce IV použitím sekundárního aminu, který je derivátem primárního aminu 2-[2'-(methoxy)fenoxy]-ethylaminu vzorce III obsahujícím chránící skupinu, místo primárního aminu 2-[2'-(methoxy)-fenoxy]-ethylaminu vzorce III. Takovým sekundárním aminem je například N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylamin vzorce V
-2CZ 296521 B6
V příkladu 5 patentu DE-OS 28 15 926 reaguje 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazol vzorce II se sekundárním aminem N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylaminem vzorce V za vzniku 1 -[N- {benzyl} -2'-( {2' '-<methoxy>-fenoxy)-ethyl} -amino]-3-[9 Ή-karbazol^T' '-yloxyjpropan-2-olu (benzylkarvedilolu) vzorce VIII
Vlil který lze izolovat pouze po kroku purifikace s použitím chromatografické kolony. Tento způsob je pro průmyslové měřítko neekonomický. Reakce sloučenin vzorce II a V byly provedeny v ethylenglykoldimethyletheru.
Příklad 5 z patentu DE-OS 28 15 926 byl zopakován ve čtyřnásobném měřítku. Jak je ukázáno ve srovnávacím příkladu č. I, mohl být docílen jen výtěžek 60 % a byl získán kontaminovaný produkt s teplotou tání (92 °C), podstatně nižší než je hodnota udaná v příkladu 5 (97 až 99 °C). Bez použití stupně přečištění pomocí chromatografické kolony se nám nepodařilo získat krystalický produkt, takže tuto purifíkační proceduru nelze vynechat. Pro případ průmyslové aplikace je to závažný nedostatek. Protože zvětšení realizačního měřítka výše uvedeného způsobu je provázeno poklesem jak výtěžku tak kvality produktu, uvedený způsob není vhodný jako průmyslový postup.
Způsob uvedený v příkladu 5 patentu DE-OS 28 15 926 byl modifikován použitím ethylacetátu nebo dioxanu namísto ethylenglykoldimethyletheru, jak je zřejmé ze srovnávacích příkladů č. II a III. Dokonce i po reakční době 28 hodin zůstala polovina výchozí sloučeniny v dioxanu nezreagována a v ethylacetátu tato reakce prakticky vůbec neprobíhala.
Podstata vynálezu
Problém, který vynález řeší je poskytnout nový ekonomický postup pro přípravu 1-[9'HkarbazoM'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu (karvedilolu), kterým by se překonali výše uvedené nevýhody známých postupů a karvedilol by se získal ve vysokých výtěžcích a jednoduchým způsobem s drasticky sníženou tvorbou vedlejších produktů a bez nutnosti purifikačních kroků, přičemž tento postup by se mohl provádět i průmyslově ve velkém měřítku.
Překvapivě byl tento cíl dosažen předloženým vynálezem.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxý>fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol, tj. karvedilolu vzorce I
-OH
jako i jeho opticky aktivního R nebo S enantiomeru, směsí enantiomerů a adičních solí těchto sloučenin s kyselinou, reakcí 4—(oxiranylmethoxy)-9H-karbazolu vzorce Π
nebo jeho R nebo S enantiomeru se sekundárním aminem N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)ethyl]benzylaminem vzorce V
za vzniku l-[N-{benzyl}-2'-({2''-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'H-karbazol^4'yloxy]-propan-2-olu (benzylkarvedilolu) vzorce VIII
vin.
-4CZ 296521 B6 kterého podstata spočívá v tom, že reakce 4-(oxiranylmethoxy)-9H-karbazolu vzorce II
nebo jeho R nebo S enantiomeru se sekundárním aminem N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]benzylaminem vzorce V se provádí v protickém organickém rozpouštědle a takto vzniklý 1-[N{benzyl} -2'-({2' '-<methoxy>-fenoxy)-ethyl} -amino]-3-[9 'H-karbazol—1'' '-yloxy]-propan-
2-ol (benzylkarvedilol) vzorce VIII se způsobem známým per se debenzyluje katalytickou hydrogenací a takto získaný l-[9'H-karbazol—V-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)ethyl}-amino]-propan-2-ol, pokud je to žádoucí, se nechá reagovat způsobem známým per se s anorganickými nebo organickými kyselinami za vzniku jeho adičních solí s kyselinou, nebo, pokud je to žádoucí, se uvolní volná báze l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2''-(2”'-<methoxy>fenoxy)-ethyl}-ammo]-propan-2-olu (karvedilolu) vzorce I z jeho adičních solí s kyselinou a, pokud je to žádoucí, převede se volná báze l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl| -amino]-propan-2-olu (karvedilolu) na jiné adiční soli s kyselinou a/nebo, pokud je to žádoucí, separují se enantiomery.
V postupu podle vynálezu je protickým rozpouštědlem přednostně 1 nebo více C]_4 alkanol(ů), především ethanol a/nebo izopropanol, nej výhodněji izopropanol a reakce 4-(oxiranylmethoxy)~ 9H-karbazolu vzorce II se sekundárním aminem N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylaminem vzorce V se provádí při 0 až 120 °C, přednostně na bodu varu reakční směsi.
Sekundární amin N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylamin vzorce V se může použit ve formě oleje, to znamená ve formě bez krystalové vody nebo výhodněji ve formě obsahující krystalovou vodu.
Ve způsobu podle vynálezu je vzniklý l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}amino]-3-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-propan-2-ol (benzylkarvedilol) vzorce VIII buď izolovaný a potom debenzylovaný, nebo přednostně není před debenzylační reakcí izolovaný z reakční směsi, ve které byl připraven. Debenzylace katalytickou hydrogenací se může provést způsobem známým per se ve spojitosti s odstraňováním benzylové skupiny.
Je výhodné, když se použije jako katalyzátor paládium na uhlí. Katalyzátor je možno použít na debenzylaci l-[N-{benzyl}-2'-({2''-<methoxy>-fenoxy)-ethyl)-amino]-3-[9'''H-karbazol4”'-yloxy]-propan-2-olu (benzylkarvedilolu) vzorce VIII několikrát bez regenerační procedury. Výhodně se hydrogenace provádí s použitím hydrazinhydrátu.
Opticky aktivní enantiomery l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-ammo]-3[9'H-karbazol—4'-yloxy]-propan-2-olu (benzylkarvedilolu) vzorce VIII, t.j. R-(+)-l-[N{benzyl} -2'-( {2-<methoxy>-fenoxy)-ethyl} -amino]-3-[9'' 'H-karbazol-4'' '-yloxyj-propan2-ol a S-(-)-l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'H-karbazol4'-yloxy]-propan-2-ol jsou nové sloučeniny.
R a S enantiomery 4-(oxiranylmethoxy)-9H-karbazolu vzorce II použitelné jako východiskové sloučeniny můžou být připraveny postupem známým z dokumentu DE-OS 33 19 027. Sekundár ní amin N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylamin vzorce V se může připravit způsobem podle Augsteina (J. Med. Chem., zv. 8, s. 356-367, 1965) nebo způsobem uvedeným v popisu.
Způsobem podle vynálezu se připravuje l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'''-<methoxy>fenoxy)-ethyl}-amino]-2-propanol (karvedilol) velmi vysoké čistoty s výtěžkem kolem 80 %. V tomto postupu nevzniká žádná bis-sloučenina vzorce IV.
Rovněž 1 -[N- {benzyl} —2'—({2' '-<methoxy>-fenoxy)-ethyl} -amino]-3-[9'' 'H-karbazol -4'' yloxy]-propan-2-ol (benzylkarvedilol) vzorce VIII se získá ve velmi čistém stavu, proto není nutná jeho izolace a může být debenzylovaný v reakční směsi, ve které vznikl.
Na báze výše uvedených charakteristik se může způsob podle vynálezu provádět jednoduše a ekonomicky.
Expert by zajisté neočekával, že ve způsobu podle vynálezu, s použitím protického organického rozpouštědla, reakce 4-(oxiranylmethoxy)-9H-karbazolu vzorce Π a sekundárního aminu N-[2(2'-<methoxy>-fenoxy)ethyl]-benzylaminu vzorce V poskytne bez specielního stupně čištění 1[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'H-karbazol-4'-yloxy]propan-2-ol (benzylkarvedilol) vzorce VIII v dobře krystalizující a čisté formě a ve výtěžku kolem nebo nad 90 %, protože na základě porovnávacích příkladů by bylo možné předpokládat opak.
Vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
-[N-{benzyl}-2'-( {2''-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9''Ή-karbazol-4’' -yloxy]propan-2-ol
K 20 ml ethanolu se přidají 2,7 g (10,5 mmol) N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylaminu a 1,92 g (8,0 mmol) 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu, reakční směs se 5 hodin udržuje na teplotě varu za míchání, pak se ponechá vychladnout a míchá dalších 16 hodin při pokojové teplotě. Krystaly se zfiltrují, jednou se promyjí 10 ml ethanolu, jednou 15 ml diizopropyletheru a suší se pod infračervenou lampou.
Takto se získá 3,44 g (86,3 %) sloučeniny uvedené v titulku l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'H-karbazoP4'-yloxy]-propan-2-olu v podobě bílých krystalů. Teplota tání 93 až 95 °C.
Příklad 2
-[N- {benzyl} -2'-( {2''-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'''H-karbazol-4'' -yloxy]propan-2-ol
K 25 ml izopropanolu se přidají 3,85 g (13,1 mmol) N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)_ethyl]benzylaminu a 2,4 g (10,0 mmol) 4-(oxiranylmethoxy)-9H-karbazolu, reakční směs se 5 hodin udržuje na teplotě varu za míchání, pak se ponechá vychladnout a míchá dalších 15 hodin při pokojové teplotě. Krystaly se zfiltrují, jednou se promyjí 4 ml propanolu, dvakrát po 2 ml diizopropyletheru a suší se pod infračervenou lampou.
-6CZ 296521 B6
Takto se získá 4,8 g (96,3 %) sloučeniny uvedené v titulku, l-[N-{benzyl}-2'-({2-<rnethoxy>-fenoxy) ethyl }-amino]-3-[9'H-karbazol-4'-yloxy] -propan-2-olu v podobě bílých krystalů. Teplota tání 94 až 96 °C.
Příklad 3
S—(—)—1 -[N- {benzyl} -2'-( {2-<methoxy>-fenoxy)-ethyl} -amino]-3-[9'' Ή-karbazol^l'' yloxy]-propan-2-ol
K 25 ml izopropanolu se přidají 3,85 g (13,1 mmol) N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]benzylaminu a 2,4 g (10,0 mmol) (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-9H-karbazolu, reakční směs se 7 hodin udržuje na teplotě varu za míchání, a pak se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření vykrystalizuje stáním, krystaly se půl hodiny míchají s 12 ml diethyletheru, krystaly se zfiltrují a dvakrát promyjí, pokaždé dávkou 10 ml diethyletheru. Surový produkt se překrystalizuje ze 40 ml diizopropyletheru.
Takto se získá 3,52 g (70,6 %) sloučeniny uvedené v titulku, S-(-)-l-[N-{benzyl}-2'-({2<methoxy>-fenoxy)-ethyl} -amino]-3-[9 'H-karbazol-4'' '-yloxy]-propan-2-olu. Teplota tání 102,5 až 103,5 °C.
/a/D = -9,6° (20 °C, c = 1, octová kyselina).
/01/435,™ = -14,5° (20 °C, C = 1, octová kyselina).
Příklad 4 (R)—(+)— 1 -[N- {benzyl} -2'-({2' '-<methoxy>-fenoxy)-ethyl} -amino]-3-[9 Ή-karbazol—4'' yloxy]-propan-2-ol
K 25 ml izopropanolu se přidají 3,85 g (13,1 mmol) N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]benzylaminu a 2,4 g (10,0 mmol) R-(-)-4-(oxiranylmethoxy)-9H-karbazolu, reakční směs se 7 hodin udržuje na teplotě varu za míchání, a pak se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření vykrystalizuje z diizopropyletheru a krystaly se zfiltrují. Surový produkt se suspenduje v 50 ml diizopropyletheru, suspenze se zahřeje k varu, pak ochladí a zfíltruje.
Takto se získá 4,09 g (82,1 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 103 až 104 °C.
/a/D = +8,2° (20° C, c = 1, octová kyselina).
/«/43511™ = +12,4° (20 °C, C = 1, octová kyselina).
Příklad 5 l-[9'H-karbazol—4'-yloxy]-3-[{2''-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol
Ke 100 ml ethanolu se přidá 15,4 g (52,5 mmol) N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylaminu obsahujícího 2 molekuly krystalické vody, připraveného jako je uvedeno v příkladu 10, a 9,6 g (40,0 mmol) 4-(oxiranylmethoxy)-9H-karbazolu a suspenze se zahřívá na pokojovou teplotu a přidá se 10,4 g vlhkého paládia na uhlí jako katalyzátoru. (Katalyzátor má obsah vody 50,6% hmotnostních a obsahuje 16,2 % hmotnostních paládia počítané na hmotnost suchého
-7CZ 296521 B6 katalyzátoru). Ke směsi ochlazené studenou vodou se po kapkách přidá 40 ml (0,806 mol) 98% (hmotn.) hydrazinhydrátu při teplotě 15 až 30 °C po dobu 15 minut a reakční směs se 18 hodin míchá při 25 °C. Potom se katalyzátor odfiltruje, třikrát promyje s použitím 100 ml ethanolu v každé dávce a filtrát se odpaří při sníženém tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 200 ml vody a 200 ml 1,2-dichlorethanu, směs se míchá až dokud se zbytek po odpaření nerozpustí, fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje s použitím 150 ml 1,2-dichlorethanu v každé dávce. Organická fáze se vysuší a potom odpaří při sníženém tlaku. Zbytek po odpaření sezahřívá na teplotu varu s 40 ml ethylacetátu, horká směs se přefiltruje přes skládaný papírový filtr a filtrát se za míchání nechá vychladnout. Po vysrážení krystalů se směs míchá další hodinu při 25 °C, krystaly se zfiltrují a třikrát promyjí s použitím 10 ml studeného ethylacetátu v každé dávce. Produkt se suší pod infračervenou lampou.
Takto se získá 13,05 g (80,0 %) surového produktu v podobě bílých krystalů. Teplota tání je 113 až 116 °C. Surový produkt se překrystalizuje z 75 ml ethylacetátu, přičemž poskytne 12,1 g (74,2%) sloučeniny uvedené v titulku, l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu. Teplota tání je 114 až 116 °C.
Příklad 6 l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2”-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol
Do baňky objemu 100 ml se vloží 1,99 g (4 mmoly) l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'H-karbazoM'-yloxy]-propan-2-olu připraveného jak je uvedeno v příkladu 1 nebo 2, 40 ml ethanolu, 4 ml vody a 1,0 g vlhkého palladia na uhlí jako katalyzátoru s obsahem vody 50,6 % a obsahem palladia 16,2 % z hmotnosti suchého katalyzátoru.
Ke směsi se po kapkách během 10 minut přidají 4 ml 98% hydrazinhydrátu (80 mmol) a reakční směs se 2 hodiny míchá při 25 °C. Katalyzátor se zfiltruje, dvakrát promyje 20 ml ethanolu v každé dávce a filtrát se za sníženého tlaku odpaří. Ke zbytku po odpaření se přidá 50 ml vody a 50 ml 1,2-dichlorethanu, směs se míchá do rozpuštění, pak se fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 50 ml 1,2-dichlorethanu v každé dávce. Organická fáze se suší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se zahřeje k varu s 9 ml ethylacetátu, zfiltruje za horka přes skládaný papírový filtr a za míchání nechá vychladnout. Po vysrážení krystalů se směs míchá další hodinu při 25 °C, krystaly se zfiltrují a dvakrát promyjí 1 ml studeného ethylacetátu v každé dávce. Produkt se suší pod infračervenou lampou.
Takto se získá 1,33 g (81,6 %) sloučeniny uvedené v titulku, l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu ve formě bílých krystalů. Teplota tání je 114 až 116 °C.
Příklad 7 l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2''-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol
K 60 ml ethanolu se přidá 1,1 g (2,2 mmol) l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>-fenoxy)ethyl}-amino]-3-[9'H-karbazol^l'-yloxy]-propan-2-olu a 0,5 g vlhkého palladia na uhlí jako katalyzátoru s obsahem vody 50,6 % a palladia 16,2 % z hmotnosti suchého katalyzátoru. Směs se intenzivně míchá při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře pod tlakem 0,5 MPa. Redukce se skončí asi za 3 hodiny. Katalyzátor se zfiltruje, dvakrát promyje ethanolem, pokaždé dávkou 20 ml ethanolu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 5 ml ethylacetátu, směs se 2 hodiny míchá na 25 °C, získané krystaly se zfiltrují, dvakrát promyjí 1 ml studeného ethylacetátu v každé dávce. Produkt se suší pod infračervenou lampou.
-8CZ 296521 B6
Takto se získá 0,69 g (76,6 %) sloučeniny uvedené v titulku, l-[9'H-karbazol^4'-yloxy]-3[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu v podobě bílých krystalů. Teplota tání je 114 až 116 °C.
Příklad 8
R-(+)-l-[9'H-karbazol^:l'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-
2- ol
Ke 40 ml ethanolu se přidá 1,99 g (4 mmol) R-(+)-l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'H-karbazol—4'-yloxy]-propan-2-olu a 1 g vlhkého palladia na uhlí jako katalyzátoru s obsahem vody 50,6 % a palladia 16,2 % z hmotnosti suchého katalyzátoru. Ke směsi se po kapkách během 20 minut při 20 až 30 °C přidají 4 ml 98% hydrazinhydrátu (80 mmol) a reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 25 °C. Katalyzátor se zfiltruje, dvakrát promyje 30 ml ethanolu v každé dávce a filtrát se za sníženého tlaku odpaří. Ke zbytku po odpaření se přidá 80 ml vody a 80 ml 1,2-dichlormethanu, směs se míchá, pak se fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 80 ml 1,2-dichlormethanu v každé dávce. Organická fáze se suší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se zahřeje k varu s 5 ml ethylacetátu, zfiltruje za horka přes skládaný papírový filtr a filtrát se za míchání nechá vychladnout. Po vysrážení krystalů se směs míchá dalších 8 hodin při 25 °C, krystaly se zfiltrují a dvakrát promyjí 3 ml studeného ethylacetátu v každé dávce. Surový produkt se překiystalizuje z 8 ml ethylacetátu.
Takto se získá 1,16 g (71,2 %) sloučeniny uvedené v titulku, R-(+)-l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-
3- [{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu, ve formě bílých krystalů. Teplota tání je 112 až 113 °C.
/a/= +17,2 °C, (20 °C, c = 1, kyselina octová).
Příklad 9
S-(-)-l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2ol
Ke 35 ml ethanolu se přidá 1,74 g (3,5 mmol) S-(-)-l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'H-karbazol^l'-yloxy]-propan-2-olu a 0,9 g vlhkého palladia na uhlí jako katalyzátoru s obsahem vody 50,6 % a palladia 16,2 % z hmotnosti suchého katalyzátoru. Ke směsi se po kapkách během 10 minut při 20 až 30 °C přidají 3,5 ml 98% hydrazinhydrátu (70 mmol) a reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 25 °C. Katalyzátor se zfiltruje, dvakrát promyje 30 ml ethanolu v každé dávce a filtrát se za sníženého tlaku odpaří. Ke zbytku po odpaření se přidá 70 ml vody a 70 ml 1,2-dichlormethanu, směs se míchá, pak se fáze oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje 70 ml 1,2-dichlormethanu v každé dávce. Organická fáze se suší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se zahřeje k varu s 5 cm3 ethylacetátu, zfiltruje se za zhorka přes skládaný papírový filtr a filtrát se za míchání nechá vychladnout. Po vysrážení krystalů se směs míchá další 2 hodiny při 25 °C, krystaly se zfiltrují a dvakrát promyjí 2 cm3 studeného ethylacetátu v každé dávce. Surový produkt se překrystalizuje z 7,5 cm3 ethylacetátu.
Takto se získá 1,15 g (80,7 %) sloučeniny uvedené v titulku, S-(-)-l-[9'H-karbazol^l'-yloxy]3-[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu ve formě bílých krystalů. Teplota tání je 110 až 111,5 °C.
/a/D = +18,1° (20 °C, c = 1, octová kyselina).
-9CZ 296521 B6
Příklad 10 l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'H-karbazol^4'-yloxy]propan-2-ol
K 2450 ml izopropanolu se přidá 385 g N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylamin dihydrátu a 240 g 4-(oxiranyl-methoxy)-9H-karbazolu, reakční směs se za míchání 6 hodin vaří, ponechá vychladnout a míchá dalších 16 hodin při pokojové teplotě. Krystalický produkt se zfíltruje, promyje 400 ml propanolu, pak dvakrát diizopropyletherem s použitím 200 ml diizopropyletheru v každé dávce a suší.
Takto se získá 469 g (94 %) sloučeniny uvedené v titulku, l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>fenoxy)-ethyl}-aminol-3-r9'H-karbazol-4'-yloxyl-propan-2-olu ve formě bílých krystalů. Teplota tání je 94 až 96 °C.
Příprava výchozí sloučeniny
Příprava N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylaminu vzorce V:
N-[2-(2 '-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylamin dihydrát
K 131 ml (128,64 g, 1,2 mol) benzylaminu zahřátého na 80 °C se během 25 minut přidá 69,33 g (0,3 mol) l-[2'-(brom)-ethoxy]-2-[methoxy]-benzenu. Rychlost přidávání se upraví, aby udržovala vnitřní teplotu reakční směsi na 95 až 105 °C. Po ukončení přidávání se směs míchá dvě hodiny při vnitřní teplotě 95 až 100 °C, vzniklá suspenze se ledovou vodou ochladí na 25 °C, potom se během 5 minut vlije do 1000 ml 10% chlorovodíkové kyseliny ochlazené ledovou vodou, přičemž se dbá, aby vnitřní teplota nepřekročila 50 °C. Získaný roztok se ochladí ledovou vodou. V průběhu 5 až 10 minut se hydrochlorid produktu vysráží v krystalické formě. Suspenze těchto krystalů se půl hodiny míchá při 5 až 10 °C, filtruje a promyje vodou. Surový hydrochlorid se nechá rekrystalizovat z 400 ml vody, zfíltruje a promyje vodou.
Takto se získá 71,9 g (81,6 %) hydrochloridu sloučeniny uvedené v titulku, N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylamin dihydrátu. Teplota tání je 148 až 150 °C.
Hydrochlorid se suspenduje v 300 cm3, suspenze se zahřívá dokud se krystaly nerozpustí a k horkému roztoku se po kapkách přidá 100 cm3 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se ochladí ledovou vodou na teplotu 5 až 10 °C, krystaly se zfíltrují, promyjí 100 cm3 ledové vody a suší na vzduchu při pokojové teplotě.
Takto se získá 43,1 g (48,9 %) sloučeniny uvedené v titulku, N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)ethylj-benzylamin dihydrátu. Produkt obsahuje krystalovou vodu (Cl6Hi9NO2.2H2O). Teplota tání je 53 až 55 °C.
Srovnávací příklad č. 1 (Opakování příkladu 5 z patentu DE-OS 28 15 926)
Směs 60,4 g 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu, 64,8 g N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]benzylaminu a 200 ml ethylenglykoldimethyletheru se vaří 24 hodin. Po ochlazení směsi se produkt nevysrážel. Směs se odpařila za sníženého tlaku, reziduální olej nemohl krystalizovatz ethanolu, izopropanolu ani acetonu a proto byl přenesen do chromatografické kolony naplněné silikagelem. Při sloupcové chromatografii se jako rozpouštědla použilo 1,2-dichlormethanu, směsi
-10CZ 296521 B6 obsahující 9 objemů 1,2-dichlorethanu a 1 objemu ethylacetátu, směsi obsahující 7 objemů 1,2dichlorethanu a 3 objemů ethylacetátu a nakonec ethylacetátu. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařeny s výtěžkem 75 g (60 %) l-[N-(benzyl}-2'-({2-<fenoxy>-fenoxy)-ethyl}amino]-3-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-2-propanolu (benzylkarvedilolu). Teplota tání je 92 °C.
Srovnávací příklad č. 2
Směs 1,92 g (8 mmol) 4-(oxiranylmethoxy)-9H-karbazolu, 3,08 g (10,5 mmol) N-[2-(2'<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylaminu a 20 ethylacetátu se udržovala ve varu. Po reakci následovala vysoko účinná chromatografie v kapalné fázi. Po 28 hodinách reakční směs obsahovala jen 3 % benzylkarvedilolu, prakticky všechno množství výchozího 4-(oxiranylmethoxy)-9Hkarbazolu zůstalo nezreagováno.
Charakteristiky vysoko účinné chromatografie (HPLC) v kapalné fázi:
Kolona: Lichrospher 100RP-18 (5 pm), λ = 254 nm.
Acetonitril: ústojný roztok = 1:1.
Rychlost průtoku: 0,5 ml/min.
Ústojný roztok: 7,74 g octanu amonného a 10,5 cm3 octové kyseliny v 1000 ml vodného roztoku.
Retenční časy:
N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylamin 2,0 min.
4-(oxiranylmethoxy)-9H-karbazol 4,6 min.
l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'Hkarbazol^T-yloxy]-2-propanol (benzylkarvedilol) 14,1 min.
Srovnávací příklad č. 3
Postup srovnávacího příkladu č. 2 se opakoval s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla použilo 20 cm3 dioxanu. Po 28 hodinách reakce bylo v reakční směsi přítomno ještě 50 % výchozího množství 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu, jak bylo stanoveno vysoko účinnou chromatografií (HPLC) v kapalné fázi.
Claims (2)
1. Způsob přípravy l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)ethyl}5 amino]-propan-2-olu, tj. karvedilolu, vzorce I jako i jeho opticky aktivního R nebo S enantiomeru, směsí enantiomerů a adičních solí těchto sloučenin s kyselinou, reakcí ío 4—(oxiranylmethoxy)-9H-karbazolu vzorce Π nebo jeho R nebo S enantiomeru se sekundárním aminem N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)ethyl]benzylaminem vzorce V
15 za vzniku l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'H-karbazoW'yloxy]-propan-2-olu tj. benzylkarvedilolu vzorce VIII
-12CZ 296521 B6
VIII .
vyznačující se tím, že reakce 4-(oxiranylmethoxy)-9H-karbazolu vzorce II nebo jeho R nebo S enantiomeru se sekundárním aminem N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylaminem vzorce V se provádí v protickém organickém rozpouštědle a takto vzniklý 1-[N{benzyl}-2'-({2-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'H-karbazol—4'-yloxy]-propan2-ol, tj. benzylkarvedilol vzorce VIII se způsobem známým per se debenzyluje katalytickou hydrogenací a takto získaný l-[9'H-karbazol^l'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)ethyl}-amino]-propan-2-ol, tj. karvedilol, pokud je to žádoucí, se nechá reagovat způsobem známým per se s anorganickými nebo organickými kyselinami za vzniku jeho adičních solí s kyselinou, nebo, pokud je to žádoucí, se uvolní volná báze l-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3[{2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu tj. karvedilolu vzorce I zjeho adičních solí s kyselinou a, pokud je to žádoucí, převede se volná báze l-[9'H-karbazol^Tyloxy]-3-[{2''-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu, tj. karvedilolu na jiné adiční soli s kyselinou a/nebo, pokud je to žádoucí, separují se enantiomery.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že l-[N-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-3-[9'H-karbazol^4'-yloxy]-propan-2-ol, tj. benzylkarvedilol, vzorce VIII se neizoluje z reakční směsi, v níž byl před debenzylační reakcí připraven.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9702209A HU9702209D0 (en) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | Process for producing pharmaceutical product |
| HU9802180A HU227441B1 (en) | 1997-11-24 | 1998-10-01 | Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ356198A3 CZ356198A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ296521B6 true CZ296521B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=89997149
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041111A CZ297445B6 (cs) | 1997-11-24 | 1998-11-04 | Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu[karvedilol] |
| CZ0356198A CZ296521B6 (cs) | 1997-11-24 | 1998-11-04 | Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<metoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu (karvedilolu) |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041111A CZ297445B6 (cs) | 1997-11-24 | 1998-11-04 | Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu[karvedilol] |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1142874A3 (cs) |
| CZ (2) | CZ297445B6 (cs) |
| DE (2) | DE69823394T2 (cs) |
| ES (2) | ES2196459T5 (cs) |
| HR (1) | HRP980590B1 (cs) |
| HU (1) | HU227441B1 (cs) |
| PL (1) | PL205193B1 (cs) |
| SK (1) | SK284109B6 (cs) |
| UA (1) | UA57737C2 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010018446A1 (en) | 1999-09-23 | 2001-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| DK174645B1 (da) * | 2000-05-18 | 2003-08-04 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf |
| JP2004501191A (ja) | 2000-06-28 | 2004-01-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | カルベジロール |
| KR100752549B1 (ko) * | 2001-09-28 | 2007-08-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 카르베딜올의 유사다형태 |
| MXPA04006909A (es) | 2002-01-15 | 2005-04-19 | Teva Pharma | Solidos cristalinos de carvedilol y procesos para su preparacion. |
| SK285547B6 (sk) | 2002-11-08 | 2007-03-01 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy Carvedilolu |
| WO2004094378A1 (en) | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of carvedilol form-ii |
| US7482471B2 (en) | 2003-06-20 | 2009-01-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of 1-[9H-carbazol-4-yloxy]-3-[{2-(2-(-methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol |
| GB0411273D0 (en) | 2004-05-20 | 2004-06-23 | Cipla Ltd | Process and product |
| US20070043099A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-02-22 | Igor Lifshitz | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| KR100746455B1 (ko) * | 2006-02-23 | 2007-08-03 | 안국약품 주식회사 | 고광학순도의 키랄 카베딜롤의 제조방법 |
| WO2008002683A2 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
| CZ302357B6 (cs) * | 2007-01-26 | 2011-03-30 | Zentiva, A. S. | Zpusob cištení Carvedilolu |
| WO2009116069A2 (en) * | 2008-02-04 | 2009-09-24 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2- methoxyphenoxy) ethyl] amino]-2-propanol |
| WO2009115906A2 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparation of carvedilol involving halohydrin derivative |
| WO2009115902A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of carvedilol via silyl protection of substituted amine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3319027A1 (de) * | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3540149A1 (de) † | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von 1-(benztriazol-4-yloxy)3-(2-(2-methoxyphenoxy) -ethylamino)-2-propanol als antiglaukommittel, optisch aktive r und s isomere dieser substanz, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten |
| US5053514A (en) † | 1988-08-10 | 1991-10-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Cardiotonics |
-
1998
- 1998-10-01 HU HU9802180A patent/HU227441B1/hu unknown
- 1998-11-04 CZ CZ20041111A patent/CZ297445B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-04 CZ CZ0356198A patent/CZ296521B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 SK SK1560-98A patent/SK284109B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 HR HR980590A patent/HRP980590B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 PL PL329828A patent/PL205193B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 UA UA98116157A patent/UA57737C2/uk unknown
- 1998-11-24 EP EP01111214A patent/EP1142874A3/en not_active Withdrawn
- 1998-11-24 EP EP01111213A patent/EP1142873B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 DE DE69823394T patent/DE69823394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 DE DE69813729T patent/DE69813729T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 ES ES98122114T patent/ES2196459T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 EP EP98122114A patent/EP0918055B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 ES ES01111213T patent/ES2221875T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69813729T2 (de) | 2004-02-05 |
| SK284109B6 (sk) | 2004-09-08 |
| ES2196459T3 (es) | 2003-12-16 |
| EP0918055A1 (en) | 1999-05-26 |
| EP1142874A2 (en) | 2001-10-10 |
| PL205193B1 (pl) | 2010-03-31 |
| HUP9802180A1 (hu) | 2000-12-28 |
| HU9802180D0 (en) | 1998-11-30 |
| HRP980590B1 (en) | 2003-12-31 |
| EP0918055B1 (en) | 2003-04-23 |
| DE69813729D1 (de) | 2003-05-28 |
| ES2196459T5 (es) | 2006-12-01 |
| DE69823394D1 (de) | 2004-05-27 |
| EP0918055B2 (en) | 2006-04-26 |
| CZ356198A3 (cs) | 1999-06-16 |
| DE69813729T3 (de) | 2006-11-30 |
| HRP980590A2 (en) | 1999-10-31 |
| EP1142873B1 (en) | 2004-04-21 |
| ES2221875T3 (es) | 2005-01-16 |
| EP1142874A3 (en) | 2003-10-22 |
| EP1142873A3 (en) | 2003-09-10 |
| SK156098A3 (en) | 1999-06-11 |
| HU227441B1 (en) | 2011-06-28 |
| CZ297445B6 (cs) | 2006-12-13 |
| UA57737C2 (uk) | 2003-07-15 |
| PL329828A1 (en) | 1999-06-07 |
| DE69823394T2 (de) | 2005-05-04 |
| EP1142873A2 (en) | 2001-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296521B6 (cs) | Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-&lt;metoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu (karvedilolu) | |
| US20240327346A1 (en) | Method for preparing a tryptamine derivative | |
| US20120041044A1 (en) | Process for the preparation of carvedilol and its enantiomers | |
| CN1387520A (zh) | 制备n－(4－羟基苯基)－n′－(4′－氨基苯基)－哌嗪的方法 | |
| EP1558575B1 (en) | Process for preparation of carvedilol | |
| WO2001034561A1 (en) | Processes for the preparation of sumatriptan and related compounds | |
| EP2118058B9 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| WO1994015918A1 (en) | Process for the preparation of substituted indolone derivatives | |
| US7858811B2 (en) | Process for the preparation of indoles | |
| RU2216539C2 (ru) | Способ получения фармацевтического продукта - карведилола и промежуточное соединение | |
| US4977274A (en) | 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use | |
| CN117858866A (zh) | 用于制备色胺衍生物的方法 | |
| CS272922B1 (en) | Method of 2-(benzyl-substituted) amino-nitrobenzene preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161104 |