UA57737C2 - Спосіб одержання карведилолу та проміжні сполуки - Google Patents
Спосіб одержання карведилолу та проміжні сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA57737C2 UA57737C2 UA98116157A UA98116157A UA57737C2 UA 57737 C2 UA57737 C2 UA 57737C2 UA 98116157 A UA98116157 A UA 98116157A UA 98116157 A UA98116157 A UA 98116157A UA 57737 C2 UA57737 C2 UA 57737C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- methoxyphenoxy
- benzyl
- carbazole
- propanol
- Prior art date
Links
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 33
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical class COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 11
- SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9h-carbazole Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCC1CO1 SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 benzyl carvedilol Chemical compound 0.000 claims description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- UEOHATPGKDSULR-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazol-4-ol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2O UEOHATPGKDSULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical group COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 abstract 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFXQVNUAEAGXOV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC=O IFXQVNUAEAGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRTVRGLRSWEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(Cl)=O VWVRTVRGLRSWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZDYRZVWNVIYGO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 SZDYRZVWNVIYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується способу одержання карведилолу, його оптично активних R або S енантіомерів, сумішей цих енантіомерів і їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот. Відповідно до способу даного винаходу a) 4-оксиранілметил-9Н-карбазол або його R або S енантіомери реагують із N-/2-(2-метоксифеноксі)етил/бензиламіном у протонному органічному розчиннику, і отриманий бензилкарведилол дебензилюють шляхом каталітичного гідрування; або b) N-/2-(2-метоксифеноксі)етил/бензиламін реагує з епіхлоргідрином, отриманий 1-[бензил-/2-(2-метоксифеноксі)етил/амін]-3-хлор-2-пропанол реагує з 4-гідрокси-9Н-карбазолом і отриманий бензилкарведилол дебензилюють шляхом каталітичного гідрування.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нового способу одержання сполуки формули би І
И свои ло його оптично активних К або 5 енантіомерів, сумішей цих енантіомерів і їх рармацевтичне прийнятних солей приєднання кислот.
Сполука формули 1 відома за назвою карведилол, що використовується в якості ліків. які мають антигіпертензивну, бета-адреноблокуючу і судиннорозширюючу дію. її хімічна назва: 15...1-(9Н-карбазол-4-ілокси)-3-(/2-(2-метоксифенокси)етил/амін|-2-пропанол.
Спосіб одержання карведилолу відомий із патентної публікації ОЕ-О5 Мо.28 15 926, а спосіб одержання К і 5 енантіомерів описаний у патентній публікації ОЕ-О5 Мо.33 19 027. Відповідно до відомого способу, 4-(оксиранілметокси)-9Н-карбазол формули как І . с о або його К або 5 енантіомери реагують із 2-(2-метоксифенокси)етиламіном формули
Ї" ПІ о - со «АХ р щ з одержанням сполуки формули І, вихід якої становить від 39 до 4295. Недоліком відомого способу є те, що - одночасно з одержанням карведилолу також утвориться біс сполука формули ою сь М я о
Є ди « - Її : - с х З
Мн о » в; 4 7 1 в результаті реакції двох молярних еквівалентів 4-(оксиранілметокси)-9Н-карбазолу формули ІІ та одного ї молярного еквіваленту 2-(2-метоксифенокси)етиламіну формули І. - | Уникнути цієї побічної реакції не можна, і біс сполука формули ІМ утвориться в кількості, порівнянній із
Ккількістю карведилолу. Отже, даний спосіб є не економічним. о Інші можливості одержання карведилолу описані в патентній публікації ОЕ-О5 Мо. 28 15 926. Відповідно до "| цих способів, 4-(3З-аміно-гідроксипропокси)-9Н-карбазол може реагувати з а) 2-(2-метоксифенокси)етил галідом або сульфонатом; в) 2-(2-метоксифенокси)ацетальдегідом із наступним каталітичним гідруванням; с) 2-(2-метоксифенокси)ацетилхлоридом із наступним відновленням отриманого кислотного аміду комплексним гідридом металу. о Жодний із способів від а) до с) не підходить для економічного одержання карведилолу. Для кожного способу ко необхідна стадія очищення продукту за допомогою колонкової хроматографії, що робить одержання вихідної сполуки не економічним. У реакції за способом а) також утворюється біс сполука формули ІМ. В реакції за бо способом Б) вихід становить 4195, у той час як за способом с) - максимум 2495. У реакції за способом с) використання комплексного гідриду металу, практично гідриду літію і алюмінію, також є недоліком, оскільки ця реакція супроводжується підвищеною небезпекою запалення. Дана реакція вимагає особливих умов - навіть сліди вологи повинні бути видалені.
Взагалі, можна уникнути утворення біс сполуки формули ІМ, якщо використовувати замість первинного аміну 65 формули ІІЇ вторинний амін, що є похідним первинного аміну формули ПІ, який містить захисну групу. Таким вторинним аміном є, наприклад, М-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламін формули г.
Мн ит о . Тен,
У Прикладі 5 патентної публікації ОЕ О5 Мо. 28 15 926 4-оксиранілметокси-9Н-карбазол формули І! реагує з вторинним аміном формули М з одержанням бензил-карведилолу формули он У с м й Фа Шк чи о
Х ся який можна виділити тільки завдяки очищенню за допомогою колонкової хроматографії. Така процедура є не економічною для виробництва в промисловому об'ємі. Реакцію сполук формул І і М здійснювали в диметиловому ефірі етиленгліколю.
Приклад 5 із ОЕ О5 Мо. 28 15 926 був відтворений чотири рази. Як показано в Прикладі Порівняння Мо.1 с вихід продукту був 6095, причому температура плавлення забрудненого продукту була 922С, що значно нижче ге) значення, зазначеного в Прикладі 5 (97-997С). Було неможливо одержати продукт у кристалічному виді без очищення за допомогою колонкової хроматографії, таким чином, не можна виключити цю стадію очищення. Це є суттєвим недоліком для застосування в промисловості. Тому що збільшення об'єму виробництва продукту за даним відомим способом супроводжується зниженням як виходу, так і якості продукту, зазначений спосіб не - придатний для застосування в промисловості. с
Спосіб, описаний у Прикладі 5 ОЕ О5 Мо. 28 15 926 був модифікований шляхом використання замість диметилового ефіру етиленгліколю етилацетату або діоксану як показано в Прикладах Порівняння МоМо2 і 3. -
Навіть після 28 годин реакції біля половини вихідної сполуки залишилося таким, що "не прореагувало в че діоксані, а в етилацетаті реакція практично не пройшла зовсім. 325 Метою даного винаходу було розробити економічний спосіб одержання карведилолу формули І. о
Зазначена мета була досягнута в результаті створення способу за даним винаходом, в якому а) 4-оксиранілметокси-9Н-карбазол формули ІІ або його З або К енантіомери реагують із вторинним аміном формули М у протонному органічному розчиннику, потім отриманий бензил-карведилол формули МІЇ « дебензилюють шляхом каталітичного гідрування; або -
Б) вторинний амін формули М реагує з епіхлоргідрином, отримана сполука формули п са МІ и?
З он ее 1 - оди ря о - і ен, -і с 50 реагує з 4-гідрокси-9Н-карбазолом формули
І но МІ
Ф) нн іме) і отриманий бензил-карведилол формули МІІЇ дебензилюють шляхом каталітичного гідрування; во і, при необхідності, отриманий продукт реагує з неорганічною або органічною кислотою для одержання його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти.
Відповідно до способу а) даного винаходу в якості протонного розчинника використовується переважно С 1.4 алканол, у першу Чергу етанол або ізопропанол, і реакцію здійснюють при температурі від 0 до 1207С, переважно при температурі кипіння реакційної суміші. 65 Як у способі а), так і в способі Б) вторинний амін формули М використовується у виді масла, тобто у виді сполуки, в якій відсутня кристалізаційна вода, або переважно у виді сполуки, в якій присутня кристалізаційна вода.
Відповідно до способу Б) даного винаходу реакцію вторинного аміну формули М із епіхлоргідрином здійснюють без розчинника або з розчинником при температурі 1507С. Розчинником може бути органічний
ВоЗзчЧИННИК протонної, дипольної апротонної або неполярної природи. Реакцію краще здійснювати без розчинника; у цьому випадку використовують необхідний надлишок епіхлоргідрину, а реакцію здійснюють при температурі від ЗО до 807С.
Хлор-сполука формули МІ реагує з 4-гідрокси-ЗН-карбазолом формули Мі в органічному розчиннику дипольної апротонної або неполярної природи при температурі 150"С. Кращим розчинником є ацетонітрил, а /о реакцію здійснюють при температурі кипіння реакційної суміші.
Як у способі а), так і в способі Б) даного винаходу отриманий бензил-карведилол формули МІ! або спочатку виділяють, а потім дебензилюють, або, що краще, не виділяють з реакційної суміші, у якій він був отриманий, перед реакцією дебензилювання. Дебензилювання здійснюють шляхом каталітичного гідрування, способом, відомим для видалення бензильної групи.
Краще, в якості каталізатора використовують паладій на вугіллі. Для дебензилювання бензил-карведилолу каталізатор можна використовувати декілька разів без регенерації. Краще, гідрування здійснюють із використанням гідрату гідразину.
Оптично активні енантіомери бензил-карведилолу формули МІЇЇ одержують способом за даним винаходом, тобто к-(н-1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол і 5-(-)-1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол є новими сполуками.
Винахід включає ці сполуки і їх фрармацевтичне прийнятні солі приєднання кислот.
К і 5 енантіомери 4-оксиранілметокси-9Н-карбазолу формули ІІ одержують за способом, відомим із патентної публікації ОЕ ОБ Мо. 33 19 027. Вторинний амін формули М одержують за методом Аугстейна (Ацовзіеїп) /). сч
Меа.Спет., 8. 356-367 (1965)/ чи за способом, описаним в даному описі.
Карведилол дуже високої чистоти з виходом біля 8095 одержують відповідно до способу за даним винаходом. о
У даному способі не утвориться біс сполуки формули ІМ.
Бензил-карведилол формули МІ утворюється дуже високої чистоти, отже, не потрібно його очищення і реакцію дебензилювання можна здійснювати в тій реакційній суміші, у якій він був отриманий. ї- зо Наведені вище дані свідчать про те, що спосіб за даним винаходом є економічним та простим у виконанні.
Фахівці навряд чи могли очікувати, що за способом а) даного винаходу при використанні протонного о органічного розчинника в результаті реакції 4-оксиранілметокси-9Н-карбазолу формули ІІ і вторинного аміну М формули М буде отриманий бензил-карведилол формули МІ у добре кристалізуючомуся чистому виді, із виходом більш 9095 без спеціальної процедури очищення, тому що виходячи з Прикладів Порівняння можна ї- з5 припустити зворотне. ю
Далі даний винахід пояснюється наступними Прикладами.
Одержання вихідних сполук: Одержання сполуки формули М:
Дигідрат. М-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламіну
До 131см3 (128,64г, 1.2 моль) бензиламіну, нагрітого до 80"С, додають 69,33г (0,3 моль) « 40. 1-(2-брометокси)-2-метоксибензолу протягом 25 хвилин із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші щ-й с була від 95 до 1057С. Після цього реакційну суміш перемішують при температурі від 95 до 1057С протягом 2 а годин, отриману суспензію охолоджують крижаною водою до 257С і додають протягом 5 хвилин до 1000см З "» 10956-ої соляної кислоти, охолодженої крижаною водою, звертаючи увагу на те, щоб температура суміші не перевищила 507.
Отриманий розчин охолоджували крижаною водою. Через 5-10 хвилин гідро хлорид продукту осаджувався у ос виді кристалів. Суспензію кристалів перемішували при 5-107С протягом 0,5 години, фільтрували і промивали - водою. Неочищений гідрохлорид перекристалізували з 400см? води, фільтрували і промивали водою.
У такий спосіб було отримано 71,9г (81.695) гідрохлориду названої сполуки з температурою плавлення -і 148-15076. с 50 Гідрохлорид суспендували, суспензію нагрівали до розчинення кристалів і потім до теплого розчину додавали по краплях 100см З 1095-ого водяного розчину гідроокису натрію. Розчин охолоджували до "М температури 5-107С крижаною водою, кристали відфільтровували, промивали 100см? крижаної води і сушили на повітрі при кімнатній температурі.
У такий спосіб було отримано 43,1г (48,995) названої сполуки з температурою плавлення 53-557С. Продукт 59 містив кристалізаційну воду (С16НіоМО»п2Н50).
ГФ) Одержання сполуки формули МІ: 1-(бензил-/2-(2-метоксифенокси)етил/амін|-3-хлор-2-пропанолу о 10,3г (40 ммоль) М-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламіну розчиняли в 16бсм З епіхлоргідрину, отриманий розчин перемішували при 55-607С протягом З годин. Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску, додавали бо 20см3 толуолу, упарювали і ще раз повторювали дану процедуру.
У такий спосіб було отримано 13,8г (9995) названої сполуки у виді маслянистого осаду.
Приклад 1 1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-"9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол 65 До 20см? етанолу додавали 2,7г (10,5 ммоль) М-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламіну і 1,92г (8,0 ммоль) 4-оксиранілметокси-9Н-карбазолу, реакційну суміш кип'ятили 5 годин при перемішуванні, охолоджували, і ще перемішували 16 годин при кімнатній температурі. Кристали відфільтровували, промивали один раз 10см? етанолу, один раз 15см? діїзопропілового ефіру і сушили під лампою інфрачервоного випромінювання.
У такий спосіб було отримано 3.44г (86,396) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 93-9576.
Приклад 2 1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-"9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол
До 25см? ізопропанолу додавали 3,85г (13,1 ммоль) М-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламіну і 2,4г (10,0 ммоль) 4-оксиранілметокси-9Н-карбазолу, реакційну суміш кип'ятили 5 годин при перемішуванні, охолоджували, 70. і ще перемішували 15 хвилин при кімнатній температурі. Кристали відфільтровували, промивали один раз 4см3 пропанолу, два рази по 2см? діїзопропілового ефіру і сушили під лампою інфрачервоного випромінювання.
У такий спосіб було отримано 4,8г (96,395) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 94-9670.
Приклад З 5-(-)-1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол.
До 25см3 ізопропанолу додавали 3,85г (13,1 ммоль) М-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламіну і 2,4г (10,0 ммоль) 5-()-4-оксиранілметокси-9Н-карбазолу, реакційну суміш кип'ятили 7 годин при перемішуванні і упарювали при зниженому тиску. При стоянні осад кристалізувався, кристали перемішували з 12см? діетилового ефіру протягом 0,5 години, відфільтровували і промивали двічі по 10см? діетилового ефіру. Неочищений продукт 7 перекристалізовували з 40см? діізопропілового ефіру.
У такий спосіб було отримано 3,52г (70,6905) названої сполуки з температурою плавлення 102,5-103,576. /о/р--9,67(207С, с-1, оцтова кислота). /о/дзвнм --14,57(207С, с-1, оцтова кислота). с
Приклад 4 к-(Н-1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-"9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол і)
До 25см3 ізопропанолу додавали 3,85г (13,1 ммоль) М-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламіну і 2,4г (10,0 ммоль) К-(-)-4-оксиранілметокси-9Н-карбазолу, реакційну суміш кип'ятили 7 годин при перемішуванні і упарювали при зниженому тиску. Кубовий осад кристалізувався з дізопропілового ефіру, кристали ч- відфільтровували. Неочищений продукт суспендували в 5О0см? діїзопропілового ефіру, суспензію нагрівали до с кипіння, охолоджували та відфільтровували.
У такий спосіб було отримано 4,09г (82,1905) названої сполуки з температурою плавлення 103-10420. - /о/р8,27(207С, с-1, оцтова кислота). м /о/дзвнм 12,47(207С, с-1, оцтова кислота).
Приклад 5 іс) 1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-"9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол
З,бБг (10 ммоль) 1-Ібензил-/2-(2-метоксифенокси)етил/амін|-3-хлор-2-пропанолу і 0,92г (5 ммоль) 4-гідрокси-9Н-карбазолу розчиняли в 25см З діоксану. До отриманого розчину додавали 0,69г (5,0 ммоль) « карбонату калію, реакційну суміш кип'ятили 28 годин, потім охолоджували до 25"С. Неорганічну сіль відфільтровували, промивали діоксаном, фільтрат упарювали при зниженому тиску. До 4,6г кубового залишку но) с додавали 25см? ізопропанолу. Суміш нагрівали до 607С та охолоджували при перемішуванні. Через 24 години "з кристали відфільтровували і промивали діізопропіловим ефіром.
У такий спосіб було отримано 1,79г (71,7 бо) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 93-9576. сл 45 Приклад 6
До 100см? етанолу додавали 15,4г (52,5 ммоль) М-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламіну, що містить 2 -і молекули кристалізаційної води та 9,6бг (40,0 ммоль) 4-оксиранилметокси-9Н-карбазолу, суспензію нагрівали до -1 кипіння. Отриманий розчин кип'ятили 5 годин при перемішуванні, охолоджували до кімнатної температури і додавали 10,4г каталізатору - зволоженого паладію на вугіллі. (Вміст вологи в каталізаторі - 50,695, вміст (95) 50 паладію - 16,295 у розрахунку на сухий каталізатор). До суміші, охолодженої холодною водою, додавали по
І краплях 40см? (0,806 моль) 98965-ого гідрату гідразину протягом 15 хвилин, потім реакційну суміш перемішували при температурі 257С протягом 18 годин. Після цього каталізатор відфільтровували, промивали тричі по 100см З етанолу, фільтрат упарювали при зниженому тиску. До кубового залишку додавали 200см? води і 200см3 1,2-дихлоретану, суміш перемішували до розчинення осаду, фази розділяли, водяну фазу екстрагували ще 2 рази по 150см3 1,2-дихлоретану. Органічну фазу сушили і упарювали при зниженому тиску. Кубовий залишок о нагрівали з 40см? етилацетату до кипіння, гарячу суміш фільтрували через паперовий складчастий фільтр, їмо) фільтрат охолоджували при перемішуванні. Після випадання кристалів суміш перемішували ще одну годину при 257С, кристали відфільтровували і промивали три рази по 10см? холодного етилацетату. Отриманий продукт 60 сушили під лампою інфрачервоного випромінювання.
У такий спосіб було отримано 13,05г (80,0 95) неочишеного продукту у вигляді білих кристалів із температурою плавлення 113-1167С. Неочищеній продукт перекристалізовували з 75см ? етилацетату і одержували 12.1г (74.295) названої сполуки з температурою плавлення 114-11670.
Приклад 7 бо 1-"9Н-карбазол-4-ілокси)-3-/2-(2-метоксифенокси)етиламін/-2-пропанол
У колбу на 100см3 вміщували 1,99г (4 ммоль) 1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанолу, 40см? етанолу, 4см? води і 1,0г каталізатору - зволоженого паладію на вугіллі з вмістом вологи - 50,95 і вмістом паладію - 16,295 у розрахунку на сухої каталізатор. До суміші додавали по краплях 4см? (80 ммоль) 9896-ого гідрату гідразину при температурі від 5 до 107"С протягом 10 хвилин, потім реакційну суміш перемішували при температурі 257 протягом 2 годин. Після цього каталізатор відфільтровували, промивали двічі по 20см З етанолу, фільтрат упарювали при зниженому тиску. До кубового залишку додавали 5Осм? води і 5Осм? 1,2-дихлоретана, суміш перемішували-до розчинення осаду, фази розділяли, водяну фазу екстрагували ще 2 рази по БО0см З 1,2-дихлоретану. Органічну фазу сушили й упарювали при зниженому тиску. Кубовий залишок нагрівали з 9 см етилацетату до кипіння, гарячу суміш фільтрували через паперовий складчастий фільтр, фільтрат охолоджували при перемішуванні. Після випадання кристалів суміш перемішували ще одну годину при 257С, кристали відфільтровували і двічі промивали по їсм? холодного етилацетату. Отриманий продукт сушили під лампою інфрачервоного випромінювання. т5 У такий спосіб було отримано 1,33г (81,696) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 114-11670.
Приклад 8 1-"9Н-карбазол-4-ілокси)-3-/2-(2-метоксифенокси)етиламін/-2-пропанол
До босм? етанолу додавали 11г (2,2 ммоль) 1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-"9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанолу і О.5г каталізатора -- зволоженого паладію на вугіллі з вмістом вологи - 50,695 і вмістом паладію - 16.295 у розрахунку на сухий каталізатор. Суміш ретельно перемішували в атмосфері водню з тиском 5 бар при кімнатній температурі. Після цього каталізатор відфільтровували промивали двічі по 20см? етанолу, фільтрат упарювали при зниженому сч тиску. До кубового залишку додавали Бсм? етилацетату, суміш перемішували 2 години при 25"С, отримані кристали відфільтровували і двічі промивали по їсм? холодного етилацетату. о
Отриманий продукт сушили під лампою інфрачервоного випромінювання.
У такий спосіб було отримано 0,69г (76,696) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 114-11670. ї-
Приклад 9 к-(Н-Ї. «9Н-карбазол-4-ілокси)-3-/2-(2-метоксифенокси)етиламін/-2-пропанол о
До 4Осм? етанолу додавали 1,99г (4,0 ммоль) -
К-(А)-1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-"9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанолу і 1,0г каталізатора їч- -звволоженого паладію на вугіллі з вмістом вологи - 50,695 і вмістом паладію - 16.295 у розрахунку на сухий каталізатор. До суміші додавали по краплях 4см? (80 ммоль) 9895-ного гідрату гідразину при температурі від 20 о до З0"С протягом 20 хвилин, потім реакційну суміш перемішували при температурі 257С протягом 1,5 годин.
Після цього каталізатор відфільтровували, промивали двічі по ЗОсм З етанолу, фільтрат упарювали при зниженому тиску. До кубового залишку додавали 80см? 1,2-дихлорметану, суміш перемішували, фази розділяли, « 0 водяну фазу екстрагували ще 2 рази по 8Осм З 1,2-дихлорметану. Органічну фазу сушили і упарювали при ш-в с зниженому тиску. Кубовий залишок нагрівали з см? етилацетату до кипіння, гарячу суміш фільтрували через . паперовий складчастий фільтр, фільтрат охолоджували при перемішуванні. Після випадання кристалів суміш "» перемішували ще 8 годин при 257С, кристали відфільтровували і двічі промивали по Зсм? холодного етилацетату. Отриманий неочищений продукт перекристалізовували з см? етилацетату.
У такий спосіб було отримано 1,16бг (71,296) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою 1 плавлення 112-113. - /о/ря17,27(207С, с-1, оцтова кислота).
Приклад 10 -і 5-(-)-1-(9Н-карбазол-4-ілокси)-3-/2-(2-метоксифенокси)етиламін/-2-пропанол о 20 До ЗБсм3 етанолу додавали 1,74г (3,5 ммоль) 5-(-)-1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-"9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанолу і 0,9г каталізатора "м -звволоженого паладію на вугіллі з вмістом вологи - 50,695 і вмістом паладію - 16,295 у розрахунку на сухий каталізатор. До суміші додавали по краплях 3,5см З (70 ммоль) 9895-ного гідрату гідразину при температурі від 20 до З0"С протягом 10 хвилин, потім реакційну суміш перемішували при температурі 257С протягом 1,5 годин. 99 Після цього каталізатор відфільтровували, промивали двічі по ЗОсм З етанолу, фільтрат упарювали при (Ф) зниженому тиску. До кубового залишку додавали 7Осм? води і 7Осм? 1,2-дихлорметану. суміш перемішували, ко фази розділяли, водяну фазу екстрагували ще 2 рази по 70см З 1,2-дихлорметану. Органічну фазу сушили і упарювали при зниженому тиску. Кубовий залишок нагрівали з 5см? етилацетату до кипіння, гарячу суміш бо фільтрували через паперовий складчастий фільтр, фільтрат охолоджували при перемішуванні. Після випадання кристалів суміш перемішували ще 2 години при 25"С, кристали відфільтровували і двічі промивали по 2см3 холодного етилацетату. Отриманий неочищений продукт перекристалізовували з 7,5см? етилацетату.
У такий спосіб було отримано 1,15г (80,790) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 110-111,570. 65 /о/ря18,17(207С, с-1, оцтова кислота).
Приклад 11
1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол 41,2г (160 ммоль). М-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламіну розчиняли в б4см З епіхлоргідрину, отриманий розчин перемішували при 55-607С протягом 3.5 годин. Потім реакційну суміш упарювали при зниженому тиску, до кубового залишку додавати 20см? толуолу, упарювали і ще раз повторювали дану процедуру. До 56.0г маслянистого кубового залишку додавали З00см З ацетонітрилу і 14,66г (80 ммоль) 4-гідрокси-9Н-карбазолу.
До отриманого розчину додавали 13,45г (160 ммоль) бікарбонату натрію і перемішували при кип'ятінні протягом 20 годин. Суміш охолоджували до 257С. неорганічну сіль відфільтровували і промивали ацетонітрилом. Фільтрат упарювали при зниженому тиску. До 68,6г кубового залишку додавали 160см? ізопропанолу. Суміш нагрівали до 70 в0"С та охолоджували при перемішуванні. Через З години охолоджену крижаною водою густу суспензію фільтрували і промивали 100см? холодного ізопропанолу і 100см? діізопропилового ефіру. Продукт сушили під лампою інфрачервоного випромінювання.
У такий спосіб було отримано 31,80г (80,095) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 94-9670.
Приклад 12 1-/М-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-"9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол
До З3,5г (10 ммоль) 1-І(бензил-/2-(2-метоксифенокси)етил/амін|-3-хлор-2-пропанолу додавали 25Бсм? тетрагідрофурану і 0,92г (5 ммоль) 4-гідрокси-УН-карбазолу. До отриманого розчину додавали 0,69г (5,0 ммоль) карбонату калію, суміш перемішували при кип'ятінні протягом З0 годин, охолоджували до 25"С, неорганічну сіль відфільтровували і промивали тетрагідрофураном. Фільтрат упарювали при зниженому тиску. До 4,5г кубового залишку додавали 20см? ізопропанолу. Суміш нагрівали до 602С та охолоджували при перемішуванні. Через 24 години кристали, що випали, відфільтровували, промивали дізопропіловим ефіром і сушили під лампою інфрачервоного випромінювання.
У такий спосіб було отримано 1,3г (52,196) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою сч 29 плавлення 93-952С. Ге)
Приклад 13 1-/М-вензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-(Зн-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол
До 2450см3 ізопропанолу додавали З85г дигідрату М-/2-(2-метоксифенокси)етил/-бензиламіну і 290г їч- 4-оксиранил-метокси-9УН-карбазолу, суміш кип'ятили при перемішуванні протягом б годин, охолоджували і перемішували при кімнатній температурі ще 16 годин. Кристалічний продукт відфільтровували, промивали 400см /«О
З пропанолу, потім двічі по 200см діїзопропілового ефіру і сушили. М
У такий спосіб було отримано 469г (9495) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 94-962С. -
Приклад Порівняння Мо1 ю (Відтворення Прикладу 5 патентної публікації ОЕ О5 Мо. 28 15 926)
Суміш 60,4г 4-оксиранілметокси-9УН-карбазолу, 64,8г М-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламіну і 200мл диметилового ефіру етиленгліколю кип'ятили протягом 24 годин. При охолодженні суміші продукт не випав в осад. Суміш упарювали при зниженому тиску, кубовий залишок не змогли виділити у виді кристалів з етанолу, « Ізопропанолу і ацетону, отже, його перенесли на колонку, заповнену силікагелем. При хроматографії на колонці пт») с в якості розчинника використовували 1,2-дихлорметан; суміш, що містить 9 об'ємів 1,2-дихлорметану і 1 об'єм . етилацетату; суміш, що містить 7 об'ємів 1,2-дихлорметану і З об'єми етилацетату; етилацетат. Фракції, що и?» містили продукт, збирали і упарювали. в результаті одержували 7тог (6090) 1-"9Н-карбазол-4-ілокси)-3-/2-(2-метоксифенокси)етиламін/-2-пропанолу з температурою плавлення 9276.
Приклад Порівняння Мо2 с Суміш 1,92г (8 ммоль) 4-оксиранілметокси-9Н-карбазолу, З,овг (10,5 ммоль)
М/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламіну і 20см? етилацетату кип'ятили. Після цього продукт виділяли за і допомогою ВЕРХ. Після 28 годин реакції реакційна суміш містила тільки 395 бензил-карведилолу. практично весь -І вихідний 4-оксиранілметокси-9Н-карбазол залишився таким, що не прореагував. Характеристики ВЕРХ:
Колонка: ГІСпгозрпег ТО0ОКР-18 (5 !йгп), 75, - 254нм, мні А Ї : 6 Й 1: цетонітрил: буферний розчин - 1:1, що Швидкість потоку: О,Бсм/хв,
Буферний розчин: 7,74г ацетату амонію і 10,5см? оцтової кислоти на 1000см? водяного розчину,
Час утримування: -/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламін 2,0хв о 4-оКси -9н-карб 4,6 ранилметокси-Ун-карСазол хв іме) Бензил-карведилол 14 ї1хв 60 Приклад Порівняння МоЗ
Повторювали процедуру, описану в Прикладі Порівняння Мо2, яка відрізнялася тим. що в якості розчинника використовували діоксан. Через 28 годин реакції в реакційній суміші було біля 5095 вихідного 4-оксиранілметокси-9Н-карбазолу, що було визначено за допомогою ВЕРХ.
Claims (4)
1. Спосіб одержання сполуки формули й он , ко нм сн, Рі чу 7 70 їх р іо) чи -
її оптично активних К або З енантіомерів, суміші цих енантіомерів і їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот, який відрізняється тим, що а) 4-оксиранілметокси-9Н-карбазол формули ль, І 9 о с
(8) ми ча або його К або 5 енантіомери реагують із вторинним аміном формули с М ча ча нара ю о о - сн, « 3 с у протонному органічному розчиннику, і отриманий бензилкарведилол формули ч М и » он «Ї Ге! 1 М -| Р сн ч )/ сю 70 х (е) й ХМ "І Мн У шо К Ф) сн, о дебензилюють шляхом каталітичного гідрування; або Б) вторинний амін формули М реагує з епіхлоргідрином, отримана хлоросполука формули 60 б5 с МІ он а (в) (в) за ся, реагує з 4-гідрокси-9Н-карбазолом формули но МІ й мн с і отриманий бензилкарведилол формули МІ дебензилюють шляхом каталітичного гідрування; о і, при необхідності, отриманий продукт реагує з неорганічною або органічною кислотою для одержання його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що бензилкарведилол формули МІ перед реакцією дебензилювання не виділяють із реакційної суміші, у якій він був отриманий. -
З. к-(Н-1-/М-бензил-2-(2-метоксифеноксі)етиламін/-3-"9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол і його солі со приєднання кислот.
4. 5-(-)-1-/М-бензил-2-(2-метоксифеноксі)етиламін/-3-(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол і його солі їч- приєднання кислот. риєд М Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -
с . и? 1 -І -І о 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9702209A HU9702209D0 (en) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | Process for producing pharmaceutical product |
| HU9802180A HU227441B1 (en) | 1997-11-24 | 1998-10-01 | Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57737C2 true UA57737C2 (uk) | 2003-07-15 |
Family
ID=89997149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98116157A UA57737C2 (uk) | 1997-11-24 | 1998-11-23 | Спосіб одержання карведилолу та проміжні сполуки |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0918055B2 (uk) |
| CZ (2) | CZ296521B6 (uk) |
| DE (2) | DE69823394T2 (uk) |
| ES (2) | ES2221875T3 (uk) |
| HR (1) | HRP980590B1 (uk) |
| HU (1) | HU227441B1 (uk) |
| PL (1) | PL205193B1 (uk) |
| SK (1) | SK284109B6 (uk) |
| UA (1) | UA57737C2 (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010018446A1 (en) | 1999-09-23 | 2001-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| DK174645B1 (da) * | 2000-05-18 | 2003-08-04 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf |
| US6699997B2 (en) * | 2000-06-28 | 2004-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
| ES2291503T3 (es) * | 2001-09-28 | 2008-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Formas pseudopolimorficas de carvedilol. |
| PL371409A1 (en) * | 2002-01-15 | 2005-06-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
| SK285547B6 (sk) | 2002-11-08 | 2007-03-01 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy Carvedilolu |
| WO2004094378A1 (en) | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of carvedilol form-ii |
| WO2004113296A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for preparation of 1-[9h-carbazol-4-yloxy]- 3-[{2-(2-(-(methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol |
| GB0411273D0 (en) * | 2004-05-20 | 2004-06-23 | Cipla Ltd | Process and product |
| WO2006135757A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| KR100746455B1 (ko) * | 2006-02-23 | 2007-08-03 | 안국약품 주식회사 | 고광학순도의 키랄 카베딜롤의 제조방법 |
| EP1991527A2 (en) | 2006-06-28 | 2008-11-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
| CZ302357B6 (cs) * | 2007-01-26 | 2011-03-30 | Zentiva, A. S. | Zpusob cištení Carvedilolu |
| WO2009116069A2 (en) * | 2008-02-04 | 2009-09-24 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2- methoxyphenoxy) ethyl] amino]-2-propanol |
| WO2009115906A2 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparation of carvedilol involving halohydrin derivative |
| WO2009115902A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of carvedilol via silyl protection of substituted amine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3319027A1 (de) † | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3540149A1 (de) † | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von 1-(benztriazol-4-yloxy)3-(2-(2-methoxyphenoxy) -ethylamino)-2-propanol als antiglaukommittel, optisch aktive r und s isomere dieser substanz, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten |
| ES2070151T3 (es) † | 1988-08-10 | 1995-06-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agentes cardiotonicos. |
-
1998
- 1998-10-01 HU HU9802180A patent/HU227441B1/hu unknown
- 1998-11-04 CZ CZ0356198A patent/CZ296521B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-04 CZ CZ20041111A patent/CZ297445B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 SK SK1560-98A patent/SK284109B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 HR HR980590A patent/HRP980590B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 PL PL329828A patent/PL205193B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 UA UA98116157A patent/UA57737C2/uk unknown
- 1998-11-24 ES ES01111213T patent/ES2221875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 EP EP98122114A patent/EP0918055B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 DE DE69823394T patent/DE69823394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 DE DE69813729T patent/DE69813729T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 EP EP01111213A patent/EP1142873B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 EP EP01111214A patent/EP1142874A3/en not_active Withdrawn
- 1998-11-24 ES ES98122114T patent/ES2196459T5/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69823394T2 (de) | 2005-05-04 |
| EP1142874A2 (en) | 2001-10-10 |
| DE69813729T2 (de) | 2004-02-05 |
| EP1142873B1 (en) | 2004-04-21 |
| ES2196459T3 (es) | 2003-12-16 |
| HU227441B1 (en) | 2011-06-28 |
| PL205193B1 (pl) | 2010-03-31 |
| CZ356198A3 (cs) | 1999-06-16 |
| DE69823394D1 (de) | 2004-05-27 |
| EP1142873A2 (en) | 2001-10-10 |
| PL329828A1 (en) | 1999-06-07 |
| EP0918055B1 (en) | 2003-04-23 |
| EP0918055B2 (en) | 2006-04-26 |
| CZ296521B6 (cs) | 2006-04-12 |
| ES2221875T3 (es) | 2005-01-16 |
| EP1142873A3 (en) | 2003-09-10 |
| ES2196459T5 (es) | 2006-12-01 |
| DE69813729D1 (de) | 2003-05-28 |
| HUP9802180A1 (hu) | 2000-12-28 |
| SK156098A3 (en) | 1999-06-11 |
| CZ297445B6 (cs) | 2006-12-13 |
| SK284109B6 (sk) | 2004-09-08 |
| HRP980590B1 (en) | 2003-12-31 |
| EP1142874A3 (en) | 2003-10-22 |
| HRP980590A2 (en) | 1999-10-31 |
| EP0918055A1 (en) | 1999-05-26 |
| DE69813729T3 (de) | 2006-11-30 |
| HU9802180D0 (en) | 1998-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA57737C2 (uk) | Спосіб одержання карведилолу та проміжні сполуки | |
| JP2002511386A (ja) | アミド形成反応のための触媒およびその方法 | |
| KR100536155B1 (ko) | 아크리딘 유도체 다중 약물 내성 억제제의 합성 | |
| MXPA06009193A (es) | Procedimiento para la preparacion de compuestos triazol sustituidos. | |
| US20070123564A1 (en) | Method for preparing phenyl acetic acid derivatives | |
| JPS58164577A (ja) | ４―ベンジル―１―（２ｈ）イソキノロン誘導体 | |
| ES2333537T3 (es) | Procedimiento de preparacion de carvedilol y sus enantiomeros. | |
| RU2245875C2 (ru) | Способ получения фармацевтического продукта | |
| EA016419B1 (ru) | Способ получения 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1н-индола | |
| KR20150066777A (ko) | 광학활성 인돌린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPWO2002018403A1 (ja) | エリスロマイシン誘導体の製造方法 | |
| JPH07300450A (ja) | グアニジンの製造方法 | |
| JP3400105B2 (ja) | 光学活性スルホン酸誘導体およびその製法 | |
| PL153449B1 (en) | Procedure for the production of mercaptoacyloproline | |
| JP3060052B2 (ja) | トリアゾール系化合物の製造法 | |
| KR102844817B1 (ko) | S- 및 o-디아실화된 감마-글루타밀-시스테아민 전구약물의 생산 방법 | |
| JP2949930B2 (ja) | 光学活性１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミンの精製方法 | |
| JP2857037B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの晶析方法 | |
| KR100281827B1 (ko) | 메틸렌디포스폰산의제조방법 | |
| ES2216825T3 (es) | Procedimiento para producir un derivado de n-metil-fenilalanina n-protegida opticamente activa. | |
| JPH04290856A (ja) | モノアシル化ヒドラジンの製造方法 | |
| CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| HU203322B (en) | Process for producing n-[2(s)-methyl-3-isothiorhonium-propionyl]-(s)-prolinate | |
| JP2005068066A (ja) | ２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法 | |
| JP2001139563A (ja) | １，２，３−ベンゾトリアジン−４（３ｈ）オン誘導体の製造方法 |