ES2196459T5 - Procedimiento para la preparacion de 1-(9'h-carbazol-4'-iloxi)-3-(2''-(2'''-metoxi-fenoxi)-etil)-amino)-2-propanol (carvedilol) y productos intermedios. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 1-(9'h-carbazol-4'-iloxi)-3-(2''-(2'''-metoxi-fenoxi)-etil)-amino)-2-propanol (carvedilol) y productos intermedios.Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO PARA PREPARAR 1 - [9''H - CARBAZOL - 4'' - ILOXI] - 3 - [ 2'''' - (2'''''' - <METOXI> - FENOXI) - ETIL - AMINO] - PROPAN - 2 - OL ASI COMO EL ENANTIOMERO R O S DE DICHO COMPUESTO Y MEZCLAS DE DICHOS ENANTIOMEROS Y SALES DE ADICION ACIDAS DE DICHOS COMPUESTOS, EN LOS QUE: A) SE HACE REACCIONAR AL 4 - (OXIRANILMETOXI) - 9H - CARBAZOL O AL ENANTIOMERO R O S DEL MISMO CON LA N - [2 (2'' - <METOXI> - FENOXI) - ETIL] - BENCILAMINA EN UN DISOLVENTE ORGANICO PROTICO, EL 1 - [N - BENCIL - 2'' - ( 2'''' - <METOXI> - FENOXI) - ETIL - AMINO] - 3 - [9''''''H - CARBAZOL - 4'''''' ILOXI] - PROPAN - 2 - OL [BENCIL - CARVEDILOL] ASI FORMADO SE SOMETE A DESBENCILACION MEDIANTE HIDROGENACION CATALITICA O B) SE HACE REACCIONAR LA N - [2 - (2'' - <METOXI> - FENOXI) - ETIL] - BENCILAMINA CON LA EPICLORHIDRINA, EL 1 - [N - BENCIL - 2'' - ( 2'''' <METOXI> - FENOXI) - ETIL - AMINO] - 3 - [CLORO] - PROPAN - 2 - OL ASI FORMADO SE HACE REACCIONAR CON EL 4 - (HIDROXI) - 9H - CARBAZOL PARA PRODUCIR 1 - [N - BENCIL - 2'' -( 2'''' - <METOXI> - FENOXI) - ETIL - AMINO] - 3 [9''''''H - CARBAZOL - 4'''''' ILOXI] - PROPAN - 2 - OL, EL CUAL ES SOMETIDO A DESBENCILACION MEDIANTE HIDROGENACION CATALITICA.
Description
Procedimiento para la preparación de
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[2''-(2'''-metoxi-fenoxi)-etil)-amino]-2-propanol
[carvedilol] y productos intermedios.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación del
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol], de fórmula:
así como de los enantiómeros
ópticamente activos R ó S y mezclas de los enantiómeros y sales de
adición de ácidos de dichos
compuestos.
Este compuesto se conoce bajo la denominación
INN (DCI) carvedilol y se utiliza como fármaco con actividad
antihipertensora, de bloqueante adrenérgico beta y vasodilatadora.
La denominación química es, como se ha mencionado,
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol.
La preparación de
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol] es conocida por el documento DE-OS nº
28 15 926, en tanto que los enantiómeros R y S han sido descritos
en el documento DE-OS nº 33 13 027. Según el
procedimiento conocido, el
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol, de
fórmula
o sus enantiómeros R ó S reaccionan
con la
2-[2'-(metoxi)-fenoxi]-etilamina,
de
fórmula
para producir el compuesto
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol] de fórmula II con un rendimiento del 39 al 42%. El
inconveniente del procedimiento conocido radica en el hecho de
que, en paralelo con la formación de
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol], se forma también un compuesto bis cuya fórmula es la
siguiente:
mediante la reacción de 2
equivalentes molares de
4-(oxiranilmetoxi)-9-H carbazol de
fórmula II y 1 equivalente molar de
2-[2'-(metoxi)-fenoxi]-etilamina de
la fórmula III. Esta reacción colateral no puede ser evitada y el
compuesto bis de la fórmula IV se produce en una cantidad análoga a
la del
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol]. En consecuencia, el procedimiento conocido es
antieconómico.
Además, en el documento DE-OS nº
28 15 926, se han descrito otras posibilidades adicionales para la
preparación del [carvedilol]. Según estos procedimientos se puede
hacer reaccionar
4-[3'-(amino)-2'-(hidroxi)-propoxi]-9H-carbazol
con
- a)
- 2-[2'-(metoxi)-fenoxi]-etil-haluro o - sulfonato;
- b)
- 2-[2'-(metoxi)-fenoxi]-acetaldehído, seguido de hidrogenación catalítica;
- c)
- 2-[2'-(metoxi)-fenoxi]-acetil-cloruro, seguido de la reducción de la amida ácida formada con un complejo hidruro metálico.
Ninguno de los procedimientos a) a c) es
adecuado para la preparación económica del
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol]. En cada uno de ellos se requiere una etapa de
purificación en columna de cromatografía para la separación del
producto, y la preparación del compuesto inicial es antieconómica.
En el procedimiento a), también se forma el compuesto bis de la
fórmula IV. En el caso del procedimiento b), el rendimiento es del
41% y en el caso del procedimiento c) se puede obtener, como máximo,
un rendimiento del 24% y el uso de un complejo hidruro metálico,
en la práctica hidruro de aluminio y litio, también representa un
inconveniente ya que la reacción se acompaña de un incremento del
riesgo de incendio. Esta última reacción requiere condiciones
absolutas, es decir, hay que evitar incluso las cantidades traza de
agua.
En principio, la formación del compuesto bis de
la fórmula IV puede evitarse usando, en lugar de la amina primaria
2-[2'-(metoxi)-fenoxi]-etilamina de
la fórmula III, una amina secundaria derivada de la amina primaria
2-[2'-(metoxi)-fenoxi]-etilamina de
la fórmula III que contenga un grupo protector. Tal amina
secundaria es, por ejemplo, la
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
de fórmula
En el ejemplo 5 del documento
DE-OS nº 28 15 926, el
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol de la
fórmula II reacciona con la amina secundaria
N-[2-(2'-<metoxi>fenoxi)-etil]-bencilamina
de la fórmula V para dar lugar al
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol
[bencil-carvedilol], de fórmula
que sólo se podría separar tras una
etapa de purificación en columna de cromatografía. Este
procedimiento es antieconómico para su fabricación a escala
industrial. La reacción de los compuestos de la fórmula II y V ha
sido llevada a cabo en etilen glicol dimetil
éter.
El ejemplo 5 del documento DE-OS
nº 28 15 926 ha sido reproducido en una escala cuádruple. Como se
muestra en el Ejemplo de comparación nº I, sólo se puede lograr un
rendimiento del 60%, obteniéndose un producto contaminado, cuyo
punto de fusión es 92ºC, significativamente inferior al valor
indicado en el Ejemplo 5 del documento DE-OS 28 15
926 (97 a 99ºC) y también inferior a los valores obtenidos en los
Ejemplos 1 (93º a 95ºC), 2 y 10 (94 a 96ºC) de la presente
solicitud. Si no se realiza la purificación en columna de
cromatografía, el producto no cristaliza por lo cual el
procedimiento de purificación no puede evitarse. Ello constituye
una considerable desventaja para la aplicación industrial. Como el
aumento de la escala del procedimiento anterior conocido se
acompaña de reducción del rendimiento y de la calidad del producto,
dicho procedimiento no es adecuado para su uso industrial.
El procedimiento indicado en el Ejemplo 5 del
documento DE-OS nº 28 15 926 fue modificado, usando
en lugar de etilenglicol dimetil éter, acetato de etilo o dioxano,
como se muestra en los Ejemplos de comparación Nos. II y III.
Incluso tras un periodo de reacción de 28 horas, aproximadamente la
mitad del compuesto inicial no había reaccionado en dioxano, y
prácticamente no había tenido lugar ninguna reacción en acetato de
etilo.
El problema que se plantea la invención es
proporcionar un procedimiento nuevo y económico para la preparación
del
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol], mediante el cual, al evitar los inconvenientes
mencionadas de los procedimientos conocidos, se pudiese obtener el
compuesto, con alto rendimiento y de forma sencilla, con una
reducción drástica de la formación de productos intermedios y, por
lo tanto, sin que fueran necesarias las etapas de purificación,
además de que pudiera llevarse a cabo a gran escala,
industrialmente.
Sorprendentemente, esto se ha conseguido con la
presente invención.
El objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación del
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol], de fórmula
así como los enantiómeros activos R
ó S, y mezclas de enantiómeros y sales por adición de ácidos de
estos compuestos, haciendo
reaccionar
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o el enantiómero R ó S, con la
amina secundaria
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar lugar a
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol
[bencil-carvedilol] de fórmula
[bencil-carvedilol] de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
caracterizado porque la reacción
del 4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol,
de
fórmula
o los enantiómeros R ó S con la
amina secundaria
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
de la fórmula V se lleva a cabo en 1 o más
C_{1-4} alcanol(es) como
solvente(s) y, de una manera de por sí conocida, el
1-[N-{bencil}-2'-(2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi-2-propanol
[bencil-carvedilol] de la fórmula VIII así obtenido
es desbencilado por hidrogenación
catalítica
y de una forma de por sí conocida, si se desea,
el
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
así obtenido se hace reaccionar con ácidos orgánicos o inorgánicos
para dar lugar a dichas sales de adición del ácido o, si se desea,
liberar la base libre
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol] de la fórmula I de las sales de adición de ácidos y,
si se desea, convertir la base libre
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol] en otras sales de adición de ácido y/o si se desea,
separar los enantiómeros.
Según el procedimiento de la invención,
el(los) solvente(s) es(son) preferentemente
etanol y/o isopropanol, particularmente el segundo y la reacción
del 4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol
de la fórmula I con la amina secundaria
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil-bencilamina
de la fórmula V se lleva a cabo de forma ventajosa a 0 bis 120ºC,
de preferencia en el punto de ebullición de la mezcla de
reacción.
La amina secundaria
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
de la fórmula V puede utilizarse como un aceite, es decir, una
forma sin agua, pero es preferible la forma que contiene agua.
En el procedimiento de la invención, el
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol
[bencil-carvedilol] de la fórmula VIII obtenido
puede separarse y posteriormente ser desbencilado o,
preferiblemente, no se separa de la mezcla de la reacción en la que
se ha preparado antes de la reacción de desbencilación. La
desbencilación por hidrogenación catalítica puede realizarse de una
forma de por sí conocida en relación con la eliminación de un
grupo bencilo.
Como catalizador se usa preferiblemente paladio
sobre carbono. El catalizador puede usarse varias veces, sin
procedimiento de regeneración, para la desbencilación del
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol
[bencil-carvedilol] de la fórmula VIII. La
hidrogenación se realiza preferentemente usando hidrato de
hidracina.
Los enantiómeros ópticamente activos del
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol
[bencil-carvedilol] de la fórmula VIII, es decir,
R-(+)-1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4''''-iloxi]-2-propanol
y
S-(-)-1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4''''-iloxi]-2-propanol
son compuestos nuevos.
Los enantiómeros R y S del
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol de la
fórmula II utilizables como compuestos iniciales pueden haber sido
preparados según el procedimiento conocido por el documento
DE-OS nº 33 19 027. La amina secundaria
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
de la fórmula V puede preparase por el método de Augstein (J. Med.
Chem., 8[1965], 356 a 367) o de la forma que se indica en la
descripción.
Con el procedimiento de la invención se obtiene
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol] de muy alta pureza, con un rendimiento aproximado del
80%. En el procedimiento no se forma el compuesto bis de la
fórmula IV.
Además, el
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol
[bencil-carvedilol] de la fórmula VIII se obtiene
en un estado muy puro y, en consecuencia, no se requiere la
separación y puede ser desbencilado en la mezcla de reacción en la
que se ha formado.
Sobre la base de las características expuestas,
el procedimiento de la invención puede realizarse de forma sencilla
y económica.
Un experto no podría esperar que en el
procedimiento de la invención, usando 1 o más
C_{1-4} alcanol(es) como la reacción del
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol de la
fórmula II y la amina secundaria
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
de la fórmula V proporcione, sin un procedimiento de purificación
especial, el
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol
[bencil-carvedilol] de la fórmula VIII en forma
cristalizada y pura y con un rendimiento aproximado, o superior,
al 90%, ya que, sobre la base de los Ejemplos de comparación podría
inferirse lo contrario.
La invención se clarifica ulteriormente con los
siguientes ejemplos.
A 20 ml de etanol se añaden 2,7 g (10,5 mmoles)
de
N-[2-(2'-<metoxi>fenoxi)-etil]-bencilamina
y 1,92 g (8,0 moles) de
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol, se
lleva la mezcla a ebullición durante 5 horas, agitándola, y luego
se deja enfriar y se agita de nuevo durante 16 horas, a la
temperatura ambiente. Se filtran los cristales, se lava una vez
con 10 ml de etanol, una vez con 15 ml de éter isopropílico y se
deja secar bajo una lámpara de rayos infra-
rrojos.
rrojos.
Así se obtienen 3,44 g (86,3%) del compuesto
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol,
en forma de cristales blancos. PF: 93 a 95ºC.
A 25 ml de isopropanol se añaden 3,85 g (13,1
mmoles) de
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
y 2,4 g (10,0 mmoles) de
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol; se
lleva la mezcla de reacción a ebullición durante 5 horas,
agitando, se deja enfriar y se agita durante 15 horas a la
temperatura ambiente. Se filtran los cristales, se lava una vez
con 4 ml de isopropanol y dos veces con 2 ml de diisopropil éter
cada vez. y se deja secar bajo una lámpara de infrarrojos.
Así se obtienen 4,8 g (96,3%) del compuesto
1-[N-{bencil}-2'({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol,
en forma de cristales blancos. PF: 94 a 96ºC.
A 25 ml de isopropanol se añaden 3,85 g (13,1
mmoles) de
N-[2-(2'-<metoxi>fenoxi)-etil]-bencilamina
y 2,4 g (10,0 mmoles) de
S-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol;
se lleva la mezcla de reacción a ebullición durante 7 horas,
agitando, y se evapora la mezcla bajo presión reducida. Al dejarla
reposar cristalizan los residuos, se agita la masa de cristales con
12 ml de dietil éter durante media hora, se filtran los cristales
y se lava dos veces, usando 10 ml de dietil éter cada vez. El
producto bruto se recristaliza a partir de 40 ml de diisopropil
éter.
Así se obtienen 3,52 g (70,6%) del compuesto
S-(-)-1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-
[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol. PF: 102,5 a 103,5ºC.
[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol. PF: 102,5 a 103,5ºC.
[\alpha]_{D} = -9,6º (20ºC, c = 1,
ácido acético)
[\alpha]_{435 nm} = -14,5º (20ºC, c =
1, ácido acético).
A 25 ml de isopropanolol se añaden 3,85 g (13,1
mmoles) de
N-[2-(2'-<metoxi>fenoxi)-etil]-bencilamina
y 2,4 g (10,0 mmoles) de
R-(-)-4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol,
se lleva la mezcla de reacción a ebullición durante 7 horas,
agitando, y se evapora bajo presión reducida Se cristaliza el
residuo de la evaporación en diisopropil éter y se filtran los
cristales. Se suspende el producto bruto en 50 ml de diisopropil
éter, se lleva la suspensión a ebullición, se enfría y se
filtra.
Así se obtienen 4,09 g (82,1% del compuesto
R-(+)-1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-
[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol. PF: 103 a 104ºC.
[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol. PF: 103 a 104ºC.
[\alpha]_{D} = +8,2º (20ºC, c = 1,
ácido acético)
[\alpha]_{435 nm} = +12,4º (20ºC, c =
1, ácido acético).
A 100 ml de etanol se añaden 15,4 g (52,5
mmoles) de
N-[2-(2'-<metoxi>fenoxi)-etil]-bencilamina
que contenga 2 moléculas de agua, preparada como se ha descrito en
el Ejemplo 10, y 9,6 g (40,0 mmoles) de
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol, se
calienta la suspensión hasta la ebullición. Se hierve la solución
obtenida durante 5 horas, agitándola, se enfría a la temperatura
ambiente y se añaden 10,4 g de paladio húmedo sobre carbono como
catalizador. (El catalizador tiene un contenido de agua del 50,6%,
en peso, y contiene 16,2%, en peso, de paladio, calculado en el
catalizador seco). A la mezcla enfriada con agua se añaden 40 ml
(0,806 moles) de hidrato de hidracina al 98%, en peso, gota a
gota, a 15 - 30ºC, durante 15 minutos, y se agita la mezcla de
reacción a 25ºC durante 18 horas. Posteriormente, se filtra y
separa el catalizador, se lava tres veces usando 100 ml de etanol
cada vez, y se evapora el filtrado bajo presión reducida. Se añaden
200 ml de agua y 200 ml de 1,2-dicloroetano al
residuo de la evaporación, se agita la mezcla hasta que se disuelva
el residuo de la evaporación, se separen las fases y se extrae dos
veces la fase acuosa, usando 150 ml de
1,2-dicloroetano cada vez. Se seca la fase orgánica
y posteriormente se evapora bajo presión reducida. Se calienta hasta
la ebullición el residuo de la evaporación con 40 ml de acetato de
etilo, se filtra la mezcla caliente a través de papel de filtro
plegado y se deja enfriar el filtrado, agitándolo. Tras la
precipitación de los cristales, se agita la mezcla durante una
hora adicional, a 25ºC, se filtran los cristales y se lava tres
veces usando 10 ml de acetato de etilo frío cada vez. Se seca el
producto bajo lámpara de infrarrojos.
Así se obtienen 13,05 g (80,0%) de producto
bruto en forma de cristales blancos. PF: 113 a 116ºC. El producto
bruto es recristalizado a partir de 75 ml de acetato de etilo, con
el resultado de 12,1 g (74,2%) del compuesto del título
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol,
PF: 114 a 116ºC.
En un matraz de 100 ml de capacidad se ponen
1,99 g (4 mmoles) de
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol,
preparado según se describe en los Ejemplos 1, ó 3, 40 ml de
etanol, 4 ml de agua y 1,0 g de paladio húmedo sobre carbono como
catalizador, con un contenido acuoso del 50,6%, en peso, y
conteniendo 16,2%, en peso, de paladio, calculado en el catalizador
seco. A la mezcla enfriada con agua fría, se añaden 4 ml (80
mmoles) de hidrato de hidracina al 98%, gota a gota, a 5 - 10ºC,
durante 10 minutos, se agita la mezcla de reacción a 25ºC durante 2
horas. Posteriormente, se filtra y separa el catalizador, se lava
dos veces usando 20 ml de etanol cada vez, y se evapora el filtrado
bajo presión reducida. Se añaden 50 ml de agua y 50 ml de
1,2-dicloroetano al residuo de la evaporación, se
agita la mezcla hasta que se disuelva el residuo de la evaporación,
se separan las fases y se extrae dos veces la fase acuosa, usando
50 ml de 1,2-dicloroetano cada vez Se seca y
evapora la fase orgánica bajo presión reducida. Se calienta hasta
la ebullición el residuo de la evaporación con 9 ml de acetato de
etilo, se filtra la mezcla caliente a través de papel de filtro
plegado y se deja enfriar el filtrado agitándolo. Tras la
precipitación de los cristales, se agita la mezcla durante una hora
adicional, a 25ºC, se filtran los cristales y se lava dos veces
usando 1 ml de acetato de etilo frío cada vez. Se seca el producto
bajo lámpara de infra-
rrojos.
rrojos.
Así se obtienen 1,33 g (81,6%) del compuesto del
título
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
en forma de cristales blancos, PF: 114 a 116ºC.
A 60 ml de etanol, se añaden 1,1 g (2,2 mmoles)
de
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol,
preparado como se describe en los Ejemplos 1 ó 3, y 0,5 g de
paladio húmedo sobre carbono como catalizador, con un contenido de
agua del 50,6% en peso, y 16,2%, en peso, de paladio, calculado en
el catalizador seco. Se agita vigorosamente la mezcla en atmósfera
de hidrógeno de 5 bar, a la temperatura ambiente. La reducción se
termina en unas 3 horas. Se filtra y separa el catalizador, se lava
dos veces con etanol, usando 20 ml de etanol cada vez, y se
evapora el filtrado bajo presión reducida. Se añaden 5 ml de
acetato de etilo al residuo de la evaporación, se agita la mezcla a
25ºC durante 2 horas y se separan mediante filtración los
cristales que se forman, se lava dos veces usando 1 ml de acetato de
etilo cada vez. Se seca el producto bajo lámpara de infra-
rrojos.
rrojos.
Así se obtienen 0,69 g (76,6%) del compuesto del
título,
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol,
en forma de cristales blancos, PF: 114 a 116ºC.
A 40 ml de etanol se añaden 1,99 g (4 mmoles) de
R-(+)-1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol,
preparado como se describe en el Ejemplo 4, y 1,0 g de paladio
húmedo sobre carbono como catalizador, con un contenido de agua
del 50,6%, en peso, y conteniendo 16,2%, en peso, de paladio,
calculado en el catalizador seco. A la mezcla, se añaden 4 ml (80
mmoles) de hidrato de hidracina al 98%, en peso, gota a gota, a
20-30ºC durante 20 minutos, se agita la mezcla de
reacción a 25ºC durante 1,5 horas. Se filtra y separa el
catalizador, se lava dos veces con etanol, usando 30 ml de etanol
cada vez, y se evapora el filtrado bajo presión reducida. Al
residuo de la evaporación se añaden 80 ml de agua y 80 ml de
1,2-diclorometano, se agita la mezcla hasta que se
disuelva el residuo de la evaporación, se separan las fases y se
extrae la fase acuosa dos veces, usando 80 ml de
1,2-diclorometano cada vez. Se seca la fase orgánica
y se evapora posteriormente bajo presión reducida. Se calienta el
residuo de evaporación hasta su ebullición con 5 ml de acetato de
etilo, se filtra la mezcla, mientras está caliente, a través de un
papel de filtro plegado y se deja enfriar el filtrado, con
agitación. Tras la precipitación de los cristales, se agita a 25ºC
durante otras 8 horas, se separan los cristales por filtración y
se lava dos veces usando 3 ml de acetato de etilo frío cada vez. El
producto bruto se recristaliza a partir de 8 ml de acetato de
etilo.
Así se obtienen 1,16 g (71,2%) del compuesto del
título
R-(+)-1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
en forma de cristales blancos, PF: 112 a 113ºC.
[\alpha]_{D} = +17,2º (20ºC, c = 1,
ácido acético).
A 35 ml de etanol se añaden 1,74 g (3,5 mmoles)
de
S-(-)-1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol,
preparado como se describe en el Ejemplo 3, y 0,9 g de paladio
húmedo sobre carbono como catalizador con un contenido de agua del
50,6% en peso y conteniendo 16,2%, en peso, de paladio, calculado
en el catalizador seco. A la mezcla se añade 3,5 ml (70 mmoles) de
hidrato de hidracina al 98%, en peso, gota a gota, a
20-30ºC, durante 10 minutos, se agita la mezcla de
reacción a 25ºC durante 1,5 horas Se filtra y separa el
catalizador, se lava dos veces con etanol, usando 30 ml de etanol
cada vez y se evapora el filtrado bajo presión reducida. Al
residuo de la evaporación se añaden 70 ml de agua y 70 ml de
1,2-diclorometano, se agita la mezcla hasta que se
disuelva el residuo de la evaporación, se separan las fases y se
extrae la fase acuosa dos veces, usando 70 ml de diclorometano
cada vez. Se seca la fase orgánica y se evapora a continuación bajo
presión reducida. Se calienta el residuo de evaporación hasta su
ebullición con 5 ml de acetato de etilo, se filtra la mezcla,
mientras está caliente, a través de un papel de filtro plegado, y se
deja enfriar el filtrado con agitación. Tras la precipitación de
los cristales, se agita la mezcla a 25ºC durante otras 2 horas, se
separan los cristales por filtración y se lava dos veces usando 2
ml de acetato de etilo frío cada vez. El producto bruto se
recristaliza a partir de 7,5 ml de acetato de etilo.
Así se obtienen 1,15 g (80,7%) del compuesto del
título
S-(-)-1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
en forma de cristales blancos, PF: 110 a 111,5ºC.
[\alpha]_{D} = +18,1º (20ºC, c = 1,
ácido acético).
A 2.450 ml de isopropanol se añaden 385 g de
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
dihidratada y 240 g de
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol, se
lleva la mezcla a ebullición bajo agitación durante 6 horas, se
deja enfriar y se agita a la temperatura ambiente durante 16 horas
adicionales. Se separa el producto cristalino por filtración, se
lava con 400 ml de isopropanol y luego dos veces con diisopropil
éter, usando 200 ml de diisopropil éter cada vez, y se seca.
Así se obtienen 469 g (94%) del compuesto del
título
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol
en forma de cristales blancos, PF: 94 a 96ºC.
A 131 ml (128,64 g, 1,2 moles) de bencilamina
calentada a 80ºC, se añaden 69,33 g (0,3 moles) de
1-[2'-(bromo)-etoxi]-2-[metoxi]-benceno
durante 25 minutos. Se ajusta la velocidad de adición para mantener
la temperatura interna de la mezcla de reacción a
95-105ºC. Tras la adición, se agita la mezcla
durante 2 horas con una temperatura interna de 95 a 100ºC, se
enfría la suspensión obtenida en agua con hielo hasta 25ºC, se
vuelca sobre 1.000 ml de ácido clorhídrico al 10%, en peso,
enfriado con agua con hielo durante 5 minutos, teniendo cuidado
para que la temperatura interna no exceda los 50ºC. La solución
obtenida se enfría en agua con hielo. En 5 a 10 minutos precipita
el hidrocloruro del producto en forma de cristales. Se agita la
suspensión de los cristales a 5-10ºC durante media
hora, se filtra y se lava con agua. El hidrocloruro bruto se
recristaliza a partir de 400 ml de agua, se filtra y se lava con
agua.
Así se obtienen 71,9 g (81,6%) de hidrocloruro
del compuesto del título
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
dihidrato, PF: 148 a 150ºC.
Se suspende el hidrocloruro en 300 ml de agua,
se calienta la suspensión hasta que se disuelvan los cristales y
se añaden a la solución templada 100 ml de solución acuosa de
hidróxido sódico al 10%, en peso, gota a gota. Se enfría la
solución con agua con hielo hasta una temperatura de 5 a 10ºC, se
filtran los cristales, se lava con 100 ml de agua fría y se seca al
aire a la temperatura ambiente.
Así se obtienen 43,1 g (48,9%) del compuesto del
título
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
dihidrato. El producto contiene agua
(C_{16}H_{19}NO_{2}.2H_{2}O) PF: 53 a 55ºC.
Ejemplo comparativo nº
I
(Reproducción del ejemplo 5 del
documento DE-OS nº 28 15
926)
Se hierve durante 24 horas una mezcla de 60,4 g
de 4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol,
64,8 g de
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
y 200 ml de etilenglicol dimetil éter. El producto no precipita al
enfriarse la mezcla. La mezcla fue evaporada bajo presión
reducida, el aceite residual no ha podido ser cristalizado de
etanol, isopropanol o acetona por lo que se transfirió a una
columna de gel de sílice. En la columna s usaron como solventes
1,2-diclorometano, una mezcla formada por 9
volúmenes de 1,2-dicloroetano y 1 volumen de
etilacetato, una mezcla de 7 volúmenes de
1,2-dicloroetano y 3 volúmenes de etilacetato y,
finalmente, etilacetato. Las fracciones conteniendo el producto se
combinaron y evaporaron para producir 75 g (60%) de
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol
<bencil-carvedilol>, PF: 92ºC.
Ejemplo comparativo nº
II
Se lleva a ebullición una mezcla de 1,92 g (8
mmoles) de
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol, 3,08
g (10,5 mmoles) de
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
y 20 ml de etil acetato. Se siguió la reacción mediante HPLC. Al
cabo de 28 horas, la mezcla de reacción contenía sólo el 3%, en
peso, de
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol<bencil-carvedilol>,
prácticamente no había reaccionado el
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol
inicial. Características de la HPLC:
- Columna LiChrospher 100RP-18 (5 \mum), \lambda = 254 nm.
- Acetonitrilo: solución tampón = 1:1
- Velocidad de flujo: 0,5 ml/min.
- Solución tampón: 7,74 g de acetato amónico y 10,5 ml de ácido acético en 1.000 ml de solución acuosa.
- Tiempos de retención:
| N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina | 2,0 min. |
| 4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol 1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3- | 4,6 min. |
| [9'''H-carbazol-4'''-iloxi] | |
| -2-propanol [bencil-carvedilol] | 14,1 min. |
Ejemplo comparativo nº
III
Se repitió el procedimiento del Ejemplo
comparativo nº II con la diferencia de que se usó como solvente 20
ml de dioxano. Al cabo de 28 horas de reacción, según los datos de
la HPLC, todavía estaba presente aproximadamente el 50%, en peso,
del
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol.
Claims (2)
1. Procedimiento para la preparación de
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol] de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como los enantiómeros
ópticamente activos R ó S y mezclas de los mismos y sales de
adición de ácidos de dichos compuestos haciendo
reaccionar
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol,
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o los enantiómeros R ó S, con la
amina secundaria
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina,
de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar lugar
a
\newpage
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol
[bencil-carvedilol], de fórmula
caracterizado porque la
reacción del
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol, de
fórmula
o los enantiómeros R ó S, con la
amina secundaria
N-[2-(2'-<metoxi>-fenoxi)-etil]-bencilamina
de la fórmula V se realiza en 1 o más C_{1-4}
alcanol(es) como solvente(s) y, de una forma de por
sí conocida, el
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol
[bencil-carvedilol] de la fórmula VIII así formado
es desbencilado por hidrogenación
catalítica
y, de una forma de por sí conocida, si se desea,
el
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
así obtenido se hace reaccionar con ácidos orgánicos e inorgánicos
para dar lugar a sales de adición de ácidos, o, si se desea,
liberar la base libre
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
base [carvedilol] de la fórmula I de las sales de adición de ácido,
o, si se desea, se convierte la base libre
1-[9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2''-(2'''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-2-propanol
[carvedilol] en otras sales de adición de ácidos y, si se desea,
separar los enantiómeros.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el
1-[N-{bencil}-2'-({2''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-3-[9'''H-carbazol-4'''-iloxi]-2-propanol
[bencil-carvedilol] de la fórmula VIII no es
separado de la mezcla de reacción en la que ha sido preparado
antes de la reacción de desbencilación.
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