PL205193B1 - Sposób wytwarzania 1-(9'H-karbazol -4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)etyloamino)-2-propanolu - Google Patents
Sposób wytwarzania 1-(9'H-karbazol -4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)etyloamino)-2-propanoluInfo
- Publication number
- PL205193B1 PL205193B1 PL329828A PL32982898A PL205193B1 PL 205193 B1 PL205193 B1 PL 205193B1 PL 329828 A PL329828 A PL 329828A PL 32982898 A PL32982898 A PL 32982898A PL 205193 B1 PL205193 B1 PL 205193B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxyphenoxy
- formula
- carbazol
- ethylamino
- yloxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9h-carbazole Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCC1CO1 SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims description 16
- CJJZCWJJAZMVCJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 CJJZCWJJAZMVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 benzyl carvedilol Chemical compound 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SZDYRZVWNVIYGO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 SZDYRZVWNVIYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRPKYRJVDJZTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCBr PBRPKYRJVDJZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZGDNBZNMTOCK-UHFFFAOYSA-N 1-[benzyl-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-3-(9h-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 FFZGDNBZNMTOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUATVREIARQHR-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(9h-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CN UUUATVREIARQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXQVNUAEAGXOV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC=O IFXQVNUAEAGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRTVRGLRSWEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(Cl)=O VWVRTVRGLRSWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEHUAPDWJXIYNK-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine dihydrate Chemical compound O.O.COC1=CC=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 JEHUAPDWJXIYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 1-(9'H-karbazol-4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)etyloamino)-2-propanolu o wzorze I oraz jego optycznie czynnych enancjomerów R i S, mieszanin enancjomerów i ich farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami.
Związek o wzorze I jest znany pod nazwą carwedilol, który używany jest jako środek, posiadający działanie obniżające ciśnienie krwi, beta - adrenergiczne działanie blokujące oraz działanie rozszerzające naczynia.
Chemiczna nazwa tego związku to: 1-(9'H-karbazol-4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)etyloamino)-2-propanol.
Otrzymywanie carwedilolu jest znane z niemieckiego opisu wyłożeniowego nr 2815926, podczas, gdy otrzymywanie enancjomerów R i S zostało opisane w niemieckim opisie patentowym nr 3319027. Zgodnie ze znanym sposobem, 4-(oksiranylometoksy)-9H-karbazol o wzorze II lub jego enancjomery R i S poddawane są reakcji z 2-(2-metoksyfenoksy)etyloaminą o wzorze III w celu wytworzenia związku o wzorze I z wydajnością 39 do 42%.
Ujemną stroną znanego procesu jest fakt, że równolegle z powstaniem carwedilolu w reakcji 2 molowych równoważników 4-oksiranylometoksy-9H-karbazolu o wzorze II i 1 równoważnika molowego 2-(2-metoksyfenoksy)etyloaminy o wzorze III tworzy się drugi związek o wzorze IV.
Tej reakcji ubocznej nigdy nie można uniknąć, i drugi związek o wzorze IV powstaje w ilości porównywalnej z ilością otrzymanego carwedilolu, co powoduje, że znany sposób jest nieopłacalny.
Dalsze możliwości otrzymywania carwedilolu są również opisane w niemieckim opisie wyłożeniowym nr 2815926. Według tego sposobu 4-(3-amino-2-hydroksypropoksy)-9H-karbazol może ulegać reakcji z:
a) halogenkiem lub sulfonianem 2-(2-metoksyfenoksy)etylowym
b) 2-(2-metoksyfenoksy)acetaldehydem, a następnie uwodornieniu katalitycznemu,
c) chlorkiem 2-(2-metoksyfenoksy)acetylowym, a następnie redukcji powstałego amidu kwasowego kompleksem wodorku metalicznego.
Żaden z procesów a) do c) nie jest odpowiedni dla opłacalnego ekonomicznie wytwarzania carwedilolu.
W przypadku każ dego z tych procesów wymagany jest etap oczyszczania na kolumnie chromatograficznej w celu wydzielenia produktu, co sprawia, że otrzymywanie produktu jest nieekonomiczne.
W najlepszym razie, w przypadku procesu b) wydajność wynosi 41%, podczas gdy w przypadku procesu c) można uzyskać wydajność 24%. Stroną ujemną procesu c) jest również stosowanie kompleksu wodorku metalicznego, praktycznie wodorku litu, ponieważ reakcji towarzyszy podwyższone zagrożenie pożarowe. Ostatnia reakcja wymaga warunków absolutnych, to znaczy, że należy unikać nawet śladów wody.
W zasadzie tworzenia drugiego związku o wzorze IV moż na uniknąć przez stosowanie, zamiast pierwszorzędowej aminy o wzorze III, aminy drugorzędowej, będącej pochodną aminy pierwszorzędowej o wzorze III, zawierającej grupy ochronne. Taką drugorzędową aminą jest, przykładowo, N-(2-(2-metoksyfenoksy)-etylo)benzyloamina o wzorze V.
W przykł adzie 5 z niemieckiego opisu wył o ż eniowego nr 2815926, 4-oksiranylometoksy-9H-karbazol o wzorze II reaguje z aminą drugorzędową o wzorze V w celu uzyskania benzylocarwedilolu o wzorze VI, który mógł być wydzielony tylko po operacji oczyszczania na kolumnie chromatograficznej. Takie postępowanie jest nieekonomiczne przy produkcji na skalę przemysłową. Reakcja związków o wzorach II i V była prowadzona w eterze dwumetylowym glikolu etylenowego.
Przykład 5 z niemieckiego opisu wyłożeniowego nr 2815926 był powtórzony czterokrotnie. Jak wykazano w Przykładzie Porównawczym nr 1, można było osiągnąć tylko wydajność 60%, uzyskując zanieczyszczony produkt, posiadający temperaturę topnienia (92°C) znacznie niższą niż wartości podane w przykładzie 5 (97-99°C).
Bez oczyszczania na kolumnie chromatograficznej, krystalizując jedynie produkt, nie odniesiono spodziewanego sukcesu, co potwierdza fakt, że ta procedura oczyszczania nie może być pominięta. Stanowi to znaczną wadę w przypadku przemysłowego zastosowania. Ponieważ powiększaniu skali powyższego procesu towarzyszy zmniejszenie wydajności i jakości produktu, powyższy proces nie jest odpowiedni na skalę przemysłową.
Celem wynalazku jest uzyskanie opłacalnego sposobu otrzymywania carwedilolu o wzorze I. W sposobie otrzymywania 1-(9'H-karbazol-4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksy-fenoksy)-etyloamino)-propan-2-olu
PL 205 193 B1
[carwedilol] o wzorze I oraz jego optycznie czynnych enancjomerów R i S, mieszanin enancjomerów i ich farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, 4-(oksiranylometoksy)-9H-karbazol o wzorze II lub jego enancjomery R lub S poddaje się reakcji z drugorzędową aminą N-[2-(2'-metoksy-fenoksy)-etyl]-benzyloaminą o wzorze V do otrzymania 1-(N-benzylo-2'-(2''-metoksy-fenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy-propan-2-olu [benzylocarwedilolu] o wzorze VI, przy czym sposób charakteryzuje się tym, ze reakcję 4-(oksiranylometoksy)-9H-karbazolu o wzorze II lub jego enancjomer R lub S z drugorzędową aminą N-(2-(2'-metoksy-fenoksy)-etylo)-benzyloaminą o wzorze V prowadzi się w C1-4 alkanolu jako rozpuszczalniku w sposób znany per se, a wytworzony 1-(N-benzylo-2'-(2''-metoksy-fenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-propan-2-ol [benzylocarwedilol] o wzorze VI poddaje się debenzylowaniu poprzez uwodornienie katalityczne i, w sposób znany per se, w razie koniecznoś ci, 1-(9'H-karbazol-4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksy-fenoksy)-etyloamino)-propan-2-ol otrzymany tym sposobem poddaje się reakcji z nieorganicznym lub organicznym kwasem w celu uzyskania ich soli addycyjnych.
W sposobie według wynalazku 1-(N-benzylo-2'-(2''-metoksyfenoksy)etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-propan-2-ol [benzylocarwedilol] o wzorze VI nie jest wydzielany z mieszaniny reakcyjnej, w której został wytworzony przed reakcją debenzylowania.
W sposobie wedł ug wynalazku rozpuszczalnikiem jest korzystnie etanol i/lub izopropanol, zwłaszcza ten drugi, a reakcję 4-(oksiranylometoksy)-9H-karbazolu o wzorze II w drugorzędową aminą N-(2-(2'-metoksyfenoksy)-etylo)-benzyloaminą o wzorze V prowadzi się korzystnie w temperaturze 0-120°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
W sposobie według wynalazku drugorzę dową amina o wzorze V jest zastosowana w postaci oleju, to znaczy w formie bez wody krystalizacyjnej lub korzystnie w formie zawierającej wodę krystalizacyjną.
W sposobie wedł ug wynalazku powstał y benzylocarwedilol o wzorze VI jest albo wydzielany i potem debenzylowany, lub korzystnie, nie jest wydzielany z mieszaniny reakcyjnej, w której został otrzymany, przed reakcją debenzylowania. Debenzylowanie prowadzi się poprzez uwodornienie katalityczne znanym sposobem, połączone z usunięciem grupy benzylowej.
Korzystnie, katalizatorem jest katalizator - pallad na węglu. Katalizator może być używany wielokrotnie bez regeneracji do debenzylowania benzylocarwedilolu o wzorze VI. Korzystnie, gdy uwodornienie jest prowadzone przy użyciu wodzianu hydrazyny.
Optycznie czynne enancjomery benzylocarwedilolu o wzorze VI, otrzymane sposobem według wynalazku, to jest:
R-(+)-1-(N-benzylo-2'-(2''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-2-propanol oraz
S-(+)-1-(N-benzylo-2'-(2''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-2-propanol są związkami nowymi.
Drugorzędowa amina o wzorze V jest otrzymywana metodą Augstein'a/J.Med.Chem., 8, 356 -367, (1965) / lub sposobem podanym w opisie.
Sposobem według wynalazku wytwarzany jest carwedilol o bardzo wysokiej czystości z wydajnością ok. 80%. W sposobie tym nie powstaje związek uboczny o wzorze IV.
Benzylocarwedilol o wzorze VI jest uzyskiwany również w bardzo czystym stanie, co w konsekwencji eliminuje konieczność oddzielania. Związek ten może być debenzylowany w mieszaninie, w której powstał.
Na podstawie powyższej charakterystyki, sposób według wynalazku może być realizowany prosto i ekonomicznie.
W dalszej części opisu wynalazek jest wyjaśniony przy pomocy następujących przykładów.
Otrzymywanie związków wyjściowych:
Otrzymywanie związku o wzorze ogólnym V:
Dihydrat N-/2-(2-metoksyfenoksy)-etylo-benzyloaminy.
Do 131 cm3 (128,64 g, 1,2 mola) benzyloaminy ogrzanej do 80°C dodaje się 69,33 g (0,3 mola) 1-(2-bromoetoksy)-2-metoksybenzenu w ciągu 25 minut. Szybkość dodawania utrzymuje się tak, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej mieściła się w zakresie 95 do 105°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się przy temperaturze wewnętrznej 95 do 100°C przez 2 godziny, uzyskaną zawiesinę oziębia w wodzie z lodem do 25°C, a następnie wylewa do 1000 cm3 10%-wego kwasu solnego, oziębionego wodą z lodem w ciągu 5 minut, uważając, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała 50°C. Otrzymany rozwór oziębia się wodą z lodem. W 5 do 10 minut, chlorowodorek
PL 205 193 B1 produktu wypada w postaci czystych kryształów. Zawiesinę kryształów miesza się w 5 do 10°C przez pół godziny, odsącza i przemywa wodą.
Tak otrzymuje się 71,9 g (81,6%) chlorowodorku tytułowego związku. Temperatura topnienia 148-150°C.
Chlorowodorek zawiesza się w 300 cm3 wody, zawiesinę ogrzewa się do momentu rozpuszczenia kryształów, a następnie do ciepłego roztworu dodaje się kroplami 100 cm3 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór ochładza się wodą z lodem do temperatury 5 do 10°C, kryształy odsącza się, przemywa 100 cm3 zimnej wody i osusza na powietrzu w temperaturze pokojowej.
Otrzymuje się w ten sposób 43,1 g (48,9%) tytułowego związku. Produkt zawiera wodę krystaliczną (C16H19NO2 x 2H2O).
Temperatura topnienia: 53-55°C.
P r z y k ł a d 1
1-(benzylo-2-(2-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9H-karbazol-4-iloksy)-2-propanol.
Do 20 cm3 etanolu dodaje się 2,7 g (10,5 mmola) N-(2-(2-metoksyfenoksy)-etylo)-benzylaminy i 1,92 g (8,0 mmoli) 4-oksiranylometoksy-9H-karbazolu, mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia przez 5 godzin, ciągle mieszając, a następnie oziębia się i miesza ponownie w temperaturze pokojowej. Kryształy odsącza się, przemywa jednokrotnie 10 cm3 etanolu, jednokrotnie 15 cm3 eteru dwuizopropylowego i suszy pod lampą emitującą promienie podczerwone.
Otrzymuje się w ten sposób 3,44 g (86,3%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 93-95°C.
P r z y k ł a d 2
1-(N-Benzylo-2'-(2''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-2-propanol
Do 25 cm3 izopropanolu dodaje się 3,85 g (13,1 milimola) N-(2-(2-metoksyfenoksy)-etylo)-benzylaminy i 2,4 g (10,0 milimoli) 4-oksiranylometoksy-9H-karbazolu, mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia przez 5 godzin przy ciągłym mieszaniu, a później schładza i miesza przez następne 15 godzin w temperaturze pokojowej. Kryształy odfiltrowuje się, przemywa raz w 4 cm3 propanolu i dwukrotnie w eterze diizopropylowym, za każdym razem używając 2 cm3, a następnie suszy się pod lampą emitującą promieniowanie podczerwone.
Otrzymuje się w ten sposób 4,8 g (96,3%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 94-96°C.
P r z y k ł a d 3
S-(-)-1-(N-Benzylo-2'-(2''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-2-propanol
Do 25 cm3 izopropanolu dodaje się 3,85 g (13,1 milimola) N-(2-(2-metoksyfenoksy)-etylo)benzylaminy i 2,4 g (10,0 milimoli) S-(+)-4-oksiranylmetoksy-9H-karbozolu, mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia, ciągle mieszając, następnie mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. W tym stanie odparowaną skrystalizowaną pozostałość, masę kryształów, miesza się z 12 cm3 eteru dwuetylowego w czasie 30 minut, kryształy odfiltrowuje się i przemywa dwukrotnie eterem dwuetylowym, używając po 10 cm3 za każdym razem. Surowy produkt rekrystalizuje się z 40 cm3 eteru dwuizopropylowego.
Otrzymuje się w ten sposób 3,52 g (70,6%) tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 102,5-103,5°C.
/a/D = -9,6° (20°C, c=1, kwas octowy).
/α/435 nm = -14,5° (20°C, c=1, kwas octowy).
P r z y k ł a d 4
R-(+)-1-(N-Benzylo-2'-(2''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-2-propanol
Do 25 cm3 izopropanolu dodaje się 3,85 g (13,1 milimoli) N-(2-(2-metoksyfenoksy)-etylo)-benzyloaminy i 2,4 g (10,0 milimoli) R-(-)-4-oksiranometoksy-9H-karbazolu, mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia przez 7 godzin, ciągle mieszając, następnie mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu krystalizuje się z eteru dwuizopropylowego, a kryształy odfiltrowuje się. Produkt w stanie surowym zawiesza się w 50 cm3 eteru dwuizopropylowego, zawiesinę podgrzewa się do wrzenia, schładza i przesącza.
Otrzymuje się w ten sposób 4,09 g (82,1%) tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 103-104°C.
/a/D = +8,2° (20°C, c=1, kwas octowy).
/α/435 nm = +12,4° (20°C, c=1, kwas octowy).
PL 205 193 B1
P r z y k ł a d 5
1-(9'H-karbazol-4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-2-propanol
Do 100 cm3 etanolu dodaje się 15,4 g (52,5 milimoli) N-(2-(2-metoksyfenoksy)etylo)-benzyloaminy, zawierającej 2 cząsteczki wody krystalizacyjnej, oraz 9,6 g (40,0 milimoli) 4-oksiranylo-metoksy-9H-karbazolu i podgrzewa się uzyskaną zawiesinę do wrzenia. Otrzymany roztwór utrzymuje się w stanie wrzenia przez 5 godzin, ciągle mieszając, a później schładza do temperatury pokojowej i dodaje 10,4 g mokrego katalizatora - pallad na węglu. (Katalizator ma 50,6% zawartoś ci wody i zawiera 16,2% palladu w przeliczeniu na suchą masę katalizatora). Do mieszaniny schłodzonej zimną wodą dodaje się kroplami 40 cm3 (0,806 milimola) 98% wodzianu hydrazyny, utrzymując temperaturę od 15 do 30°C przez 15 minut, następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 25°C przez 18 godzin. Katalizator później odsącza się, przemywa trzykrotnie przy użyciu za każdym razem 100 cm3 etanolu, a przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do odparowanej pozostałości dodaje się 200 cm3 wody i 200 cm3 1,2-dwuchloroetanu, mieszaninę miesza się do rozpuszczenia się odparowane pozostałości, fazy rozdziela się, a fazę wodną jeszcze dwa razy oczyszcza się przy użyciu, za każdym razem, 150 cm3 1,2-dwuchloroetanu. Fazę organiczną osusza się, a później odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość po osuszeniu podgrzewa się do wrzenia z 40 cm3 octanu etylu, gorącą mieszaninę przesącza się przez pofałdowany filtr papierowy, a przesącz schładza się przy ciągłym mieszaniu. Po wytrąceniu się kryształów, mieszaninę miesza się przez następną godzinę w temperaturze 25°C, kryształy odsącza się i przemywa trzy razy, za każdym razem używając po 10 cm3 zimnego octanu etylu. Produkt suszy się pod lampą emitującą promieniowanie podczerwone.
W ten sposób otrzymuje się 13,05 g (80,0%) czystego produktu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 113-116°C. Produkt w stanie surowym rekrystalizuje się z 75 cm3 octanu etylu z wynikiem 12,1 g (74,2%) tytuł owego zwią zku.
Temperatura topnienia: 114-116°C.
P r z y k ł a d 6
1-(9'H-karbazol-4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-2-propanol.
W kolbie o obję tości 100 cm3 umieszcza się 1,99 g (4 milimole) 1-(N-benzylo-2'-(2''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-2-propanolu i dodaje się 40 cm3 etanolu, 4cm3 wody i 1,0 g mokrego katalizatora palladowego na wę glu, o zawartoś ci wody 56,6% i zawierają cego 16,2% palladu, w przeliczeniu na suchą masę katalizatora. Do mieszaniny dodaje się kroplami 4 cm3 (80 milimoli) 98% wodzianu hydrazyny w temperaturze od 5 do 10°C przez 10 minut, następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 25°C przez 2 godziny. Katalizator odsącza się, przemywa dwukrotnie, za każdym razem używając po 20 cm3 etanolu, następnie przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości z odparowania dodaje się 50 cm3 wody i 50 cm3 1,2-dwuchloroetanu, mieszaninę miesza się do rozpuszczenia, następnie rozdziela się fazy, a fazę wodną nadal dwukrotnie oczyszcza się przy użyciu 50 cm3 1,2-dwuchloroetanu za każdym razem. Fazę organiczną osusza się i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Odparowaną pozostałość podgrzewa się do temperatury wrzenia z 9 cm3 octanu etylu, przesącza przez pofałdowany filtr papierowy, gdy jest jeszcze gorąca, a następnie ochładza przy ciągłym mieszaniu. Po wytrąceniu się kryształów, mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C przez następną godzinę, kryształy odsącza się i dwukrotnie przemywa, stosując za każdym razem 1 cm3 zimnego octanu etylu. Produkt suszy się pod lampą emitującą promieniowanie podczerwone.
W ten sposób otrzymuje się 1,33 g (81,6%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 114-116°C.
P r z y k ł a d 7
1-(9'H-karbazol-4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-2-propanol
Do 60 cm3 etanolu dodaje się 1,1 g (2,2 milimola) 1-(N-benzylo-2'-(2'-metoksyfenoksy)etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-2-propanolu i 0,5 g mokrego katalizatora - pallad na węglu, wykazującym zawartość wody 50,6% i zawierającego 16,2% palladu, w przeliczeniu na suchą masę katalizatora. Mieszaninę energicznie miesza się pod ciśnieniem 3 x 105 [Pa] w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej. Redukcję zakończa się po upływie mniej więcej 3 godzin. Katalizator odsącza się, przemywa dwukrotnie przy użyciu każdorazowo 20 cm3 etanolu, a przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do odparowanej pozostałości dodaje się 5 cm octanu etylu, mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C przez 2 godziny, otrzymane kryształy odsącza się, przemywa
PL 205 193 B1 dwukrotnie przy użyciu każdorazowo 1 cm3 zimnego octanu etylu. Produkt suszy się pod lampą emitująca promieniowanie podczerwone.
W ten sposób otrzymuje się 0,69 g (76,6%) tytułowego związku w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 114-116°C.
P r z y k ł a d 8
R-(+)-1-(9'H-karbazol-4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)-etylaamino)-2-propanol
Do 40 cm3 etanolu dodaje się 1,99 g (4 milimole) R-(+)-1-(N-benzyl-2'-(2''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4-iloksy)-2-propanolu i 1,0 g mokrego katalizatora - pallad na węglu, o zawartoś ci wody 50,6% i zawierają cego 16,2% palladu w przeliczeniu na suchą masę katalizatora. Do mieszaniny dodaje się kroplami 4 cm3 (80 milimoli) 98% wodzianu hydrazyny, w temperaturze od 20 do 30°C przez 20 minut, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 25°C przez 1,5 godziny. Katalizator odsącza się, przemywa dwukrotnie etanolem, za każdym razem używając 30 cm3 etanolu, a przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do odparowanej pozostałości dodaje się 80 cm3 wody i 80 cm3 1,2-dwuchlorometanu, mieszaninę miesza się, a później rozdziela się fazy, a fazę wodną nadal oczyszcza się dwukrotnie, za każdym razem używając 80 cm3 1,2-dwuchlorometanu. Fazę organiczną suszy się, a później odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Odparowaną pozostałość podgrzewa się do wrzenia z 5 cm3 octanu etylu, i przesącza na gorąco przez pofałdowany filtr papierowy, a przesącz ochładza się, ciągle mieszając. Po wytrąceniu się kryształów mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C przez następne 8 godzin, kryształy przesącza się i przemywa dwukrotnie, każdorazowo używając 3 cm3 zimnego octanu etylu. Produkt w stanie surowym rekrystalizuje się z 8 cm3 octanu etylu.
Otrzymuje się w ten sposób 1,16 g (71,2%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 112-113°C.
/a/D = +17,2° (20°C, c=1, kwas octowy).
P r z y k ł a d 9
S-(-)-1-(9'H -karbazol-4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)-etylo-amino)-2-propanol
Do 35 cm3 etanolu dodaje się 1,74 g (3,5 milimola) S-(-)-1-(N-benzyl-2'-(2''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-2-propanolu i 0,9 g mokrego katalizatora - pallad na węglu, wykazującego 50,6% zawartości wody i zawierającym 16,2% palladu w przeliczeniu na suchą masę katalizatora. Do mieszaniny dodaje się kroplami 3,5 cm3 (70 milimoli) 98% wodzianu hydrazyny, w temperaturze od 20 do 30°C przez 10 minut, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 25°C przez 1,5 godziny. Katalizator odsącza się, przemywa dwukrotnie etanolem, każdorazowo używając 30 cm3 etanolu, a przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do odparowanej pozostałości dodaje się 70 cm3 wody i 70 cm3 1,2-dwuchlorometanu, mieszaninę miesza się, później rozdziela się fazy, a fazę wodną nadal oczyszcza się dwukrotnie, każdorazowo używając 70 cm3 dwuchlorometanu. Fazę organiczną suszy się, a później odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Odparowaną pozostałość podgrzewa się do wrzenia z 5 cm3 octanu etylu, i przesącza na gorąco przez pofałdowany filtr papierowy, a przesącz ochładza się przy ciągłym mieszaniu. Po wytrąceniu się kryształów mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C przez następne 2 godziny, kryształy odsącza się i przemywa dwukrotnie, każdorazowo używając 2 cm3 zimnego octanu etylu. Produkt w stanie surowym rekrystalizowuje się z 7,5 cm3 octanu etylu.
Otrzymuje się w ten sposób 1,15 g (80,7%) tytułowego związku w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 110-111,5°C.
/a/D = +18,1° (20°C, c=1, kwas octowy).
P r z y k ł a d 10
1-(N-benzyl-2'-(2''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-2-propanol Do 2450 cm3 izopropanolu dodaje się 385 g dwuwodzianu N-(2'-(2''-metoksyfenoksy)-etylo)-benzyloaminy i 240 g 4-oksiranylometoksy-9H-karbazolu, mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia przy ciągłym mieszaniu przez 6 godzin, a następnie schładza i miesza w temperaturze pokojowej przez kolejne 16 godzin. Krystaliczny produkt odsącza się, przemywa 400 cm3 propanolu, później dwukrotnie eterem dwuizopropylowym, każdorazowo stosując 200 cm3 eteru, i suszy.
Otrzymuje się w ten sposób 469 g (94%) tytułowego związku w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 94-96°C.
PL 205 193 B1
Przykład Porównawczy nr 1.
(Powtórzenie Przykładu 5 z niemieckiego opisu wyłożeniowego nr 28 15 926)
Mieszaninę 60,4 g 4-oksiranylometoksy-9H-karbazolu, 60,8 g N-(2-(2-metoksyfenoksy)-etylo)-benzyloaminy i 200 ml eteru dwumetylowego glikolu etylenowego utrzymywano w stanie wrzenia przez 24 godziny. W czasie ochładzania mieszaniny produkt nie wytrącił się. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a oleista pozostałość nie mogła być krystalizowana z etanolu, izopropanolu i acetonu, dlatego została przeniesiona do kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym. W kolumnie chromatograficznej jako rozpuszczalniki został y uż yte 1,2-dwuchlorometan, mieszanina zawierająca 9 objętości 1,2-dwuchloroetanu i 1 objętość octanu etylu, mieszanina zawierająca 7 objętości 1,2-dwuchloroetanu i 3 objętości octanu etylu, oraz - jako ostatni, octan etylu. Frakcje zawierające produkt zostały połączone i odparowane, dając wyniku 75 g (60%) 1-(9H-karbazolu-4-iloksy)-3-(2-(2-metoksyfenoksy)-etyloamino)-2-propanolu.
Temperatura topnienia: 92°C.
Przykład Porównawczy nr 2.
Mieszaninę 1,92 g (8 milimoli) 4-oksiranylometoksy-9H-karbazolu, 3,08 g (10,5 milimola) N-(2-(2-metoksyfenoksy)-etylo)-benzyloaminy i 20 cm3 octanu etylu utrzymywano w stanie wrzenia. Przebieg reakcji obserwowano przy pomocy HPLC. Po upływie 24 godzin mieszanina reakcyjna zawierała jedynie 3% benzylocarwedilolu, a praktycznie cała ilość wyjściowego 4-oksiranylometoksy-9H-karbazolu pozostała nieprzereagowana.
Dane HPLC:
Kolumna: LiChrospher 100RP-18 (5 μm), λ = 254 nm.
Acetonitryl: roztwór buforowy = 1:1 szybkość przepływy: 0,5 cm3/min.
Roztwór buforowy: 7,74 g octanu amonu i 10,5 cm3 kwasu octowego w 1000 cm3 roztworu wodnego.
Czasy retencji:
N-(2-(2-metoksyfenoksy)etylo)benzyloamina 2,0 min
4-oksiranylometoksy-9H-karbazol 4,6 min benzylo-carwedilol 14,1 min
Przykład porównawczy nr 3
Postępowanie opisane w Przykładzie Porównawczym nr 2 powtórzono z ta różnicą, że zastosowano 20 cm3 dioksanu jako rozpuszczalnika. Po 48 godzinach reakcji, mieszanina reakcyjna zawierała wciąż około 50% ilości wyjściowego 4-oksiranylometoksy-9H-karbazolu, co oznaczono przy pomocy HPLC.
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania 1-(9'H-karbazol-4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)etyloamino)-propan-2-olu [carwedilol] o wzorze I oraz jego optycznie czynnych enancjomerów R i S, mieszanin enancjomerów i ich farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, w którym 4-(oksiranylometoksy)-9H-karbazol o wzorze II lub jego enancjomery R lub S poddaje się reakcji z drugorzędową aminą N-(2-(2'-metoksyfenoksy)-etylo)-benzylaminą o wzorze V do otrzymania 1-(N-benzylo-2'-(2''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-propan-2-olu [benzylocarwedilolu] o wzorze VI, znamienny tym, że reakcję 4-(oksiranylometoksy)-9H-karbazolu o wzorze II lub jego enancjomeru R lub S z drugorzędową aminą N-(2-(2'-metoksyfenoksy)etylo)-benzylaminą o wzorze V prowadzi się w C1-4 alkanolu jako rozpuszczalniku w sposób znany per se, a wytworzony 1-(N-benzylo-2'(2''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-propan-2-ol [benzylocarwedilol] o wzorze VI jest debenzylowany poprzez uwodornienie katalityczne i, w sposób znany per se, w razie konieczności, 1-(9'H-karbazol-4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-propan-2-ol otrzymany tym sposobem poddaje się reakcji z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w celu uzyskania ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych,.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 1-(N-benzylo-2'-(2''-metoksyfenoksy)-etyloamino)-3-(9'''H-karbazol-4'''-iloksy)-propan-2-ol [benzylocarwedilol] o wzorze VI nie jest wydzielany przed reakcją debenzylowania z mieszaniny reakcyjnej, w której został wytworzony.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9702209A HU9702209D0 (en) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | Process for producing pharmaceutical product |
| HU9802180A HU227441B1 (en) | 1997-11-24 | 1998-10-01 | Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329828A1 PL329828A1 (en) | 1999-06-07 |
| PL205193B1 true PL205193B1 (pl) | 2010-03-31 |
Family
ID=89997149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL329828A PL205193B1 (pl) | 1997-11-24 | 1998-11-23 | Sposób wytwarzania 1-(9'H-karbazol -4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)etyloamino)-2-propanolu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0918055B2 (pl) |
| CZ (2) | CZ296521B6 (pl) |
| DE (2) | DE69823394T2 (pl) |
| ES (2) | ES2221875T3 (pl) |
| HR (1) | HRP980590B1 (pl) |
| HU (1) | HU227441B1 (pl) |
| PL (1) | PL205193B1 (pl) |
| SK (1) | SK284109B6 (pl) |
| UA (1) | UA57737C2 (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010018446A1 (en) | 1999-09-23 | 2001-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| DK174645B1 (da) * | 2000-05-18 | 2003-08-04 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf |
| US6699997B2 (en) * | 2000-06-28 | 2004-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
| ES2291503T3 (es) * | 2001-09-28 | 2008-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Formas pseudopolimorficas de carvedilol. |
| PL371409A1 (pl) * | 2002-01-15 | 2005-06-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Krystaliczne substancje stałe karwedilolu i sposoby ich wytwarzania |
| SK285547B6 (sk) | 2002-11-08 | 2007-03-01 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy Carvedilolu |
| WO2004094378A1 (en) | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of carvedilol form-ii |
| WO2004113296A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for preparation of 1-[9h-carbazol-4-yloxy]- 3-[{2-(2-(-(methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol |
| GB0411273D0 (en) * | 2004-05-20 | 2004-06-23 | Cipla Ltd | Process and product |
| WO2006135757A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| KR100746455B1 (ko) * | 2006-02-23 | 2007-08-03 | 안국약품 주식회사 | 고광학순도의 키랄 카베딜롤의 제조방법 |
| EP1991527A2 (en) | 2006-06-28 | 2008-11-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
| CZ302357B6 (cs) * | 2007-01-26 | 2011-03-30 | Zentiva, A. S. | Zpusob cištení Carvedilolu |
| WO2009116069A2 (en) * | 2008-02-04 | 2009-09-24 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2- methoxyphenoxy) ethyl] amino]-2-propanol |
| WO2009115906A2 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparation of carvedilol involving halohydrin derivative |
| WO2009115902A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of carvedilol via silyl protection of substituted amine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3319027A1 (de) † | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3540149A1 (de) † | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von 1-(benztriazol-4-yloxy)3-(2-(2-methoxyphenoxy) -ethylamino)-2-propanol als antiglaukommittel, optisch aktive r und s isomere dieser substanz, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten |
| ES2070151T3 (es) † | 1988-08-10 | 1995-06-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agentes cardiotonicos. |
-
1998
- 1998-10-01 HU HU9802180A patent/HU227441B1/hu unknown
- 1998-11-04 CZ CZ0356198A patent/CZ296521B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-04 CZ CZ20041111A patent/CZ297445B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 SK SK1560-98A patent/SK284109B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 HR HR980590A patent/HRP980590B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 PL PL329828A patent/PL205193B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 UA UA98116157A patent/UA57737C2/uk unknown
- 1998-11-24 ES ES01111213T patent/ES2221875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 EP EP98122114A patent/EP0918055B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 DE DE69823394T patent/DE69823394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 DE DE69813729T patent/DE69813729T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 EP EP01111213A patent/EP1142873B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 EP EP01111214A patent/EP1142874A3/en not_active Withdrawn
- 1998-11-24 ES ES98122114T patent/ES2196459T5/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69823394T2 (de) | 2005-05-04 |
| UA57737C2 (uk) | 2003-07-15 |
| EP1142874A2 (en) | 2001-10-10 |
| DE69813729T2 (de) | 2004-02-05 |
| EP1142873B1 (en) | 2004-04-21 |
| ES2196459T3 (es) | 2003-12-16 |
| HU227441B1 (en) | 2011-06-28 |
| CZ356198A3 (cs) | 1999-06-16 |
| DE69823394D1 (de) | 2004-05-27 |
| EP1142873A2 (en) | 2001-10-10 |
| PL329828A1 (en) | 1999-06-07 |
| EP0918055B1 (en) | 2003-04-23 |
| EP0918055B2 (en) | 2006-04-26 |
| CZ296521B6 (cs) | 2006-04-12 |
| ES2221875T3 (es) | 2005-01-16 |
| EP1142873A3 (en) | 2003-09-10 |
| ES2196459T5 (es) | 2006-12-01 |
| DE69813729D1 (de) | 2003-05-28 |
| HUP9802180A1 (hu) | 2000-12-28 |
| SK156098A3 (en) | 1999-06-11 |
| CZ297445B6 (cs) | 2006-12-13 |
| SK284109B6 (sk) | 2004-09-08 |
| HRP980590B1 (en) | 2003-12-31 |
| EP1142874A3 (en) | 2003-10-22 |
| HRP980590A2 (en) | 1999-10-31 |
| EP0918055A1 (en) | 1999-05-26 |
| DE69813729T3 (de) | 2006-11-30 |
| HU9802180D0 (en) | 1998-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL205193B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-(9'H-karbazol -4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)etyloamino)-2-propanolu | |
| CN101541772A (zh) | 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法 | |
| JPH04145079A (ja) | インドール誘導体およびその用途 | |
| CA1334197C (en) | Hetera-aliphatic carboxamides | |
| PL108034B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiazolo/3,4-bmethod of producing new derivatives of thiazolo/3,4-b/isoquinoline /izochinoliny | |
| JPS6344750B2 (pl) | ||
| US3200151A (en) | Arylaminoalkyl guanidines | |
| CZ291802B6 (cs) | Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu | |
| EA016419B1 (ru) | Способ получения 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1н-индола | |
| RU2216539C2 (ru) | Способ получения фармацевтического продукта - карведилола и промежуточное соединение | |
| RU1838309C (ru) | Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| JPS6191172A (ja) | ２‐ピリジン‐チオール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US4454337A (en) | Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles | |
| FI65996C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter | |
| HU187471B (en) | Process for preparing n-acyl-triptamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US4499269A (en) | Fused 1,3,5-triazines | |
| US5523469A (en) | Optically active alkylammonium 1-(3-aminophenyl)-ethanesulphonate derivatives, their preparation and their use | |
| IL31799A (en) | Processes for the preparation of 1-sulphanilyl-2-imino-imidazolidine derivatives | |
| MXPA00012044A (es) | Proceso para la preparacion de un derivado amino-5-cloro de una 3(2h)-piridazinona-4-sustituida. | |
| US4568688A (en) | Antihypotensive tetrahydro-1H-pyrazolo[5,1-a]isoindoles | |
| CA1049038A (en) | Amidinoureas | |
| US4977274A (en) | 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use | |
| CA1217487A (en) | Process for the preparation of alkylenediamine derivatives | |
| WO1994005640A1 (fr) | Procede permettant de produire un derive d'acide tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylique | |
| HU189946B (en) | Process for preparing substituted 2-imino-3,4,6,7-tetrahydro-/4h/-pyrimido/6,1-a/isoquinolin4-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 384236 Country of ref document: PL Ref document number: 384237 Country of ref document: PL |