CZ374096A3 - Matricové metalloproteasové inhibitory - Google Patents

Matricové metalloproteasové inhibitory Download PDF

Info

Publication number
CZ374096A3
CZ374096A3 CZ963740A CZ374096A CZ374096A3 CZ 374096 A3 CZ374096 A3 CZ 374096A3 CZ 963740 A CZ963740 A CZ 963740A CZ 374096 A CZ374096 A CZ 374096A CZ 374096 A3 CZ374096 A3 CZ 374096A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
hydrogen
compound
phenyl
Prior art date
Application number
CZ963740A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291478B6 (cs
Inventor
Steven Lee Bender
Chris Allen Broka
Jeffrey Allen Campbell
Arlindo Lucas Castelhano
Robert Than Hendricks
Keshab Sarma
Lawrence Emerson Fisher
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27358753&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ374096(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag, Agouron Pharmaceuticals, Inc. filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of CZ374096A3 publication Critical patent/CZ374096A3/cs
Publication of CZ291478B6 publication Critical patent/CZ291478B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Matricové metalloproteasové inhibitory
Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, které inhibují matricové metalloproteásy, zejména intesticiální kolagenasy a jsou proto vhodné pro léčení savců s chorobnými stavy zmírňovanými inhibici takových matricových metalloproteás.
Dosavadní stav techniky
Aí atricové metalloproteásy (MMPs) jsou rodinou proteas (enzymů), zahrnutých v degradaci a remodelování spojovacích tkání. Členové této rodiny endopeptidazových enzymů jsou přítomni v různých buněčných typech, které sídlí nebo jsou spojeny se spojovací tkání jako jsou fibroblasty, monocyty, makrofágy, endotheliální buňky a invazivní nebo metastatické tumorové buňky. MMP exprese je stimulována růstovými faktory a cytokiny v lokálním tkáňovém prostředí, kde tyto enzymy působí specifickou degradaci proteinových složek extracelulární matrice, jako je kolagen, proteoglykany (proteinové jádro), fibronektin a laminin. Tyto všudy přítomné extracelulární matricové složky jsou přítomny vr výstelkách kloubů, intersticiálních spojovacích tkáních, základních membránách a chrupavkách. Nadměrná degradace extracelulární matrice pomocí MMPs je implikována v patogenezi mnoha chorob, zahrnujících reumatoidní arthritidu, osteoarthritidu, sklerózu multiplex, chronickou obstruktivní plicní chorobu, mozkové krvácení spojené s mrtvicí, periodontální chorobu, aberantní angiogenesi, tumorovou invazi a metastázování, korneální ulceraci a v komplikacích diabetů. MMP inhibice je proto uznávána jako dobrý cíl terapeutické intervence.
MMP se podílejí na mnoha vlastnostech, zahrnujících zinkovou a vápníkovou závislost, sekreci jako zyraogenů, a 40 až 50% aminokyselinovou sekvenční homologii. MMP rodina v současnosti obsahuje alespoň jedenáct enzymů a zahrnuje kolagenasy, stromelysiny, gelatinasy, matrilysin, metalloelastasu a membránový typ MMP, jak je podrobněji popsáno dále.
Intersticiální kollagenasy katalyzují počáteční a rychlostně omezující štěpení nativních kolagenových typů I,
II a III. Kolagen, hlavní strukturní protein savců, je podstatnou složkou matrice mnoha tkání, například, chrupavky, kosti, šlach a kůže. Intersticiální kolagenasy jsou velmi specifické matricové metalloproteasy, které štěpí tyto kolageny za získání dvou fragmentů, které spontánně denaturuj! při fyziologických teplotách a proto se stávají náchylnými ke štěpení méně specifickými enzymy. Štěpení kolagenasami vede ke ztrátě strukturní integrity cílové tkáně, v podstatě nevratnému procesu. V současnosti jsou tři známé lidské kolagenasy. První je kolagenasa typu lidského fibroblastu (HFC, MMP-1 nebo kolagenasa-1) , která je produkována mnoha různými buňkami, zahrnujícími fibroblasty a makrofágy. Druhou je kolagenasa typu lidského neutrofilu (HNC, MMP-8 nebo kolagenasa-2), která byla pouze demonstrována jako produkovaná neutrofily. Nejnověji objeveným členem této skupiny MMPs je lidská kolagenasa-3 (MMP-3), která původně byla nalezena v karcinomu prsu, ale bylo zjištěno, že je produkována chondrocyty. Pouze kolagenasa, o které je známo, že existuje v hlodavcích, je homologní s lidskou kolagenasou-3.
Gelatinasy obsahují dva odlišné, ale vysoce příbuzné, enzymy: 72-kD enzym (gelkatinasa A, HFG, MMP-2) secernovaný fibroblasty a velkým množstvím jiných buněčných typu a 92-kD enzym (gelatinasa B, HNG, MMP-9) uvolňovaný mononukleárními fagocyty, neutrofily, korneálními epitheliálními buňkami, tumorovými buňkami, cytotrophoblasty a keratinocyty. Tyto gelatinasy byly zjištěny jako degradující želatiny (denaturovane kolageny), kolagen typ IV (základní membrány) a V, fibronektin a nerozpustný elastin.
Stromelysiny 1 a 2 byly zjištěny jako štěpící široký rozsah matricových substrátů, zahrnujících laminin, fibronektin, proteoglykany a kolagen typů IV a IX v jejich nehelikálních doménách.
Matrilysin (MMP-7, PUMP-1) byly zjištěny jako degradující široký rozsah matricových substrátů zahrnujících proteoglykany, želatiny, fibronektin, elastin a laminin. Jejich exprese byla dokumentována v mononukleárních fagocytech, krysích děložních explantech a sporadicky v tumorech. Jiné méně charakterizované MMPs zahrnují makrofagovou metalloelastasu (MME, MMP-12), membránový typ MMP (MMP-14) a stromelysin-3 (MMP-11).
Inhibitory MMPs poskytují vhodnou léčbu pro choroby spojené s nadměrnou degradací extracelulární matrice jako jsou arthritické choroby (rheumatoidní arthritis a osteoarthritis), skleróza multiplex, choroby kostní resorpce (jako je osteoporoza), zvýšená kolagenová destrukce spojená s diabetes, chronická obstruktivní pulmonární choroba, mozkové krvácení spojené s mrtvicí, periodontální choroba, korneální nebo gastrická ulcerace, ulcerace kůže, tumorová invaze a metastázy a aberantní angiogenesis. Zahrnutí individuálních kolagenas do degradace tkáňových kolagenů prevděpodobně závisí výrazně na tkáni. Tkáňová distribuce lidských kolagenas naznačuje, že kolagenasa-3 je hlavním podíníkem na degradaci kolagenové matrice chrupavky, zatímco kolagenasa-1 je pravděpodobněji zahrnuta ve tkáňovém remodelování kůže a jiných měkkých tkání. Inhibitory selektivní pro kolagenasu-3 proti kolagenase-1 jsou preferovány peo léčení chorob spojených s erozí chrupavky, jako je arthritis atd.
Inhibitory MMP jsou také známé jako podstatně inhibující uvolňování faktoru tumorové nekrozy (tumor necrosis factor TNF) z buněk a které proto mohou být použity při léčení stavů zprostředkovaných TNF. Taková použití zahrnují, ale nejsou tak omezena, léčení zánětů, horečky, kardiovaskulárních efektů, hemorrhagy, koagulační a akutní fáze odezvy, kachecie a anorexie, akutních infekcí, šokových stavů, restenozy, aneurysmální choroby, reakcí dárce-příjemce a autoimunitních chorob.
Navíc k těmto vlivům na uvolnění TNF z buněk, byly také MMP inhibitory zjištěny jako inhibující uvolnění jiných biologicky aktivních molekul z buněk, zahrnujících rozpustné receptory (CD30 a receptory pro TNF (p55 a p75), IL-6, IL-1 a TSH), adhezní molekuly (např. L-selection, ICAM-1, fibronektin) a jiné růstové faktory a cytokiny, zahrnující Fas ligand, TGF-a, EGF, HB-EGF, SCF a M-CSF. Inhibice uvolnění nebo odstranění takových proteinů může být přínosem pro mnoho chorobných stavů, zahrnujících rheumatoidní arthritis, sklerózu multiplex, vaskulární chorobu, diabetes typ II, HIV, kachecii, psoriasis, alergii, hepatitidu, zánětlivou střevní chorobu a rakovinu.
protože nespecifická inhibice shedding enzymů (shedas) může mít opačné farmakologické účinky, bude selektivita zejména výhodná, např. inhibice TNF uvolnění bez současné inhibice TNF receptorového uvolnění.
Dezén a použití MMP inhibitorů je popsáno, například, v J.Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drugs News & Prospectives, 3(8), 453-458 (1990); Arthritis and Rheumatismus, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19(4) Doplněk 1 (únor), 16-20 (1990); Drugs of the Future, 15(5), 495-508 (1990); a J.Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987). MMP inhibitory jsou také subjektem různých patentů a patentových přihlášek, např. US patenty č. 5189178 a 5183900, evropské zveřejněné patentové přihlášky 438223, 606426 a 276436 a zveřejněné mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21360, WO 92/06966, WO 92/09563 a WO 94/25434.
Podstata vynálezu
Jedním aspektem vynálezu jsou sloučeniny vzorce I
kde n je 0, 1 nebo 2;
Y je hydroxy nebo XONH-, kde X je vodík nebo nižší alkyl; R1 je vodík nebo nižší alkyl;
R2 je vodík, nižší alkyl, heteroalkyl, aryl, aralkyl, arylheteroalkyl, cykloalky1, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroarylheteroalkyl, heterocyklo, heterocyklo-nižší alkyl, heterocyklonižší heteroalkyl nebo -NR6R7, kde:
R6 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylaiky1, aryl, heteroary1 a heteroaralkyl;
R7 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -SO2R10, aryloxykarbony1 nebo alkoxykarbonyl; nebo
R6 a R7 spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny představují heterocykloskupinu; kde
R8 a R9 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl nebo heteroalkyl; a
R10 je nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroalkyl nebo heterocyklo;
nebo
R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu;
R3 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroalkyl nebo nižší alkoxy;
R4 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl; nebo
R2 a R3 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu;
R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují cykloalkyl nebo heterocykloskupinu; a
R5 je nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sul nebo ester.
Ί
Druhý aspekt tohoto vynálezu se týká farmaceutických kompozic, obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, smísené s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
Třetí aspekt vynálezu se týká metod léčení savců, trpících chorobným stavem způsobeným inhibici matricových metaloproteás, podáním účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceutické kompozice, savci. Takové chorobné stavy zahrnují arthritické choroby, sklerózu multiplex, chorobu kostní resorpce (jako je osteoporosa), zvýšenou kolagenovou destrukci spojenou s diabetes, chronickou obstruktivní pulmonární chorobu, mozkové krvácení spojené v mrtvicí, periodontální chorobu, korneální nebo gastrickou ulceraci, ulceraci kůže a tumorové metastázy.
Čtvrtý aspekt tohoto vynálezu se týká způsobů přípravy sloučenin vzorce I.
Ze skupiny sloučenin podle předloženého vynálezu jak jsou definovány výše, tvoří -výhodnou skupinu sloučeniny vzorce I, kde n je 0, 1 nebo2; Y je hydroxy nebo XONH-, kde X je vodík nebo nižší alkyl; R1 je vodík nebo nižší alkyl; R2 je vodík, nižší alkyl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylaiky1, heterocyklo nebo -NR8R7; nebo R^ a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu; kde R8 je vodík, nižší alkyl nebo fenyl, a R7 je vodík, nižší alkyl, benzyl, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, SO2NR8R8, -SO2R10í benzyloxykarbonyl nebo alkoxykarbonyl;
nebo R6 a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují heterocykloskupinu; přičemž R8 a R9 jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl; a R10 je nižší alkyl, aryl, heteroaryl nebo heterocyklo; R3 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylaiky1, aralkyl, heteroaralkyl nebo nižší alkoxy; R4 je vodík nebo nižší alkyl; nebo R2 a R3 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu; nebo R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu a R5 je nižší alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl.
V této skupině zahrnuje preferovaná kategorie sloučeniny, kde n je 2 a Y je -NHOH.
V této kategorii zahrnuje jedna preferovaná skupina sloučeniny, kde R1 je vodík a R3 je aryl. Jedna preferovaná podskupina v této skupině zahrnuje sloučeniny, kde R2 je vodík a R3 je aralkyl, zejména benzyl a R4 je vodík a R5 je popřípadě substituovaný fenyl nebo naftyl, zejména kde R5 je 4-methoxyfenyl, fenylthiofenyl, fenoxyfenyl nebo bifenyl.
Další preferovaná podskupina v této skupině zahrnuje sloučeniny, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří cykloalkylovou skupinu, zejména cyklopentyl a cyklohexyl, zejména v kombinaci, kde R5 je 4-methoxyfenyl nebo 4 -fenoxyfenyl.
Ještě další preferovaná podskupina v této skupině zahrnuje sloučeniny, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocykloskupinu, zejména popřípadě substituovaný piperidinyl nebo tetrahydropyranyl, zejména piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-4-yl, 1(cyklopropylmethyl)piperidin-4-yl nebo tetrahydropyranyl, zvláště v kombinaci, kde je 4-fenoxyfenyl, 4-(4chlorfenoxy)fenyl, 4-bromfenoxy)fenyl, nebo 4-(4fluorfenoxy)fenyl.
Další preferovaná skupina v této kategorii zahrnuje sloučeniny, kde R2 je -NR^R7, R1, R3 a R4 jsou vodík a R5 je aryl. Preferovaná podskupina v této skupině zahrnuje sloučeniny, kde R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4 -(4 - fluorfenoxy)fenyl, zvláště kde R6 je vodík a R7 je CBZ-valinamido, valinamido nebo dimethylaminosulfonyl.
Další preferovaná skupina v této kategorii zahrnuje sloučeniny, kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocykloskupinu. Preferovaná podskupina v této skupině zahrnuje sloučeniny, kde R3 a R4 jsou vodík a R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocykloskupinu, popřípadě substituovaný piperidínyl nebo tetrahydropyranyl, zejména piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin4-yl, 1 -(cyklopropylmethyl)piperidin-4-yl, nebo nejpreferovaněji tetrahydropyranyl, zejména v kombinaci, kdy R5 je 4-fenoxyfenyl, 4 - (4-chlorfenoxy)fenyl, 4-(4bromfenoxy)fenyl, 4 -(4-fluorfenoxy)fenyl, 4 -(thiofen-2yl)fenoxy)fenyl,4 -(thiofen-3-yl)fenoxy)fenyl, 4 -(thiazol-2 yl)fenoxy)fenyl, 4 -(2-pyridyloxy)fenyl nebo 4 -(5-chlor-2 pyridyloxy)fenyl.
Další skupina v této kategorii zahrnuje sloučeniny, kde R1 a R2 jsou oba alkyl, R3 a R4 jsou vodík. Jedna preferovaná podskupina zahrnuje sloučeniny, kde je 4 -fenoxyfenyl, 4(4-bromfenoxy)fenyl, 4 - (4 - chlorfenoxy)feny1 nebo 4-(4fluorfenoxy)fenyl.
Další skupina v této kategorii zahrnuje sloučeniny, kde R2 a R3 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny tvoří cykloalkylovou skupinu a R5 je aryl. Výhodně je cykloalkylová skupina cyklopentyl nebo cyklohexyl a R^ je 4 -fenoxyfenyl, 4(4-bromfenoxy)fenyl, 4 -(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4fluorfenoxy)fenyl.
Preferované sloučeniny jsou:
N-hydroxy-2- [4-(4 -fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl] acetamid;
-{4 -[4 -(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl] N-hydroxyacetamid;
2-{4-[4-(4 - fluorfenoxy)-fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl] N-hydroxyacetamid;
N-hydroxy-2- [4-(4 -fenoxyfenylsulfonyl] -piperidin-4yl] acetamid;
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl]-Nhydroxyacetamid;
2-{4-[4-(4 - fluorfenoxy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl]-Nhydroxyacetamid;
N-hydroxy-2-[l-methyl-4-(4 -fenoxyfenylsulfonyl]-piperidin-4yl]-acetamid;
N-hydroxy-2-{l-methyl-4- [4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl] piperidin-4-yl]-acetamid;
N-hydroxy - 2 - {1 -methyl - 4 - [4 - (4 - fluor fenoxy) - fenylsulfonyl] piperidin-4-yl}-acetamid;
2-[1-cyklopropylmethyl-4 -(4 -fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4 yl]-N-hydroxyacetamid;
-{1-cyklopropylmethyl-4 - [4 -(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonyl]piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
-{1-cyklopropylmethyl- 4 - [4 - (4-fluor fenoxy) -fenylsulfonyl] piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
N-hydroxy-2- [4-(4-fenoxyfenylsulfinyl)-tetrahydropyran-4-yl] acetamid;
-{4 -[4 -(4-chlorfenoxy)-fenylsulfinyl]-tetrahydropyran-4-yl} N-hydroxyacetamid;
-{4 -[4 -(4 - fluorfenoxy)-fenylsulfinyl]-tetrahydropyran-4-yl}
N-hydroxyacetamid;
N-hydroxy-2- [4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran-4yl]acetamid;
-{4 - [4 -(4-chlorfenoxy)-fenylthio] -tetrahydropyran-4-yl}-Nhydroxyacetamid;
-{4 - [4 -(4 - fluorfenoxy)-fenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-Nhydroxyacetamid;
- [4 -(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-bromfenoxy)fenylsulfonylmethyl] -tetrahydropyran-4 - (N hydroxykarboxamid);
4-[4 -(4 - fluorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4(N-hydroxykarboxamid);
- [4 -(4-chlorfenoxy)fenyIsulfonyl] - 2,2-dimethyl-Nhydroxypropionamid;
-[4 -(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-1(cyklopropylmethyl)piperidin-4-(N-hydroxykarboxamid) ;
-[4 -(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-1 (nikotinoylmethyl)piperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid);
-[4 -(4 -(thiofen-2-yl)-fenoxy)fenylsulfonyImethy1]tetrahydropyran-4- (N-hydroxykarboxamid) ;
-[4 -(4 -(thiofen-3-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl] tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid) ;
-[4 -(4 -(furan-2-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl] tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
- [4 - (4 - (benzofuran-2-y1) - fenoxy)fenylsulfonylmethyl] tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
- [4 -(4 -(thiazol- 2-yl)-fenoxy)fenylsulfonyImethy1]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid) ;
4-[4-(4-(thiazol-4-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid) ;
4-[4-(4-(thiazol-5-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
- [4 -(4 -(imidazol-1-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid) ;
- [4 -(4 -(imidazol-2-yl)-fenoxy)fenyIsulfonyImethy1]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
-[4 -(5-chlor - 2-pyr idyloxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
- [4 -(5-chlor - 2-pyridyloxy)fenyIsulfonyl] - 2,2-dimethyl-Nhydroxykarboxamid;
(R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hydroxy-3-(4fenoxyfenyIsulfonyl)propionamid;
(R)-N-hydroxy-2-valinamido-3-(4fenoxyfenylsulfomyl)propionamid;
(R)-2-dimethylamino-N-hydroxy-3-(4fenoxyfenyIsulfonyl)propionamid;
(R)-2-dimethylaminosulfonamido-N-hydroxy-3- (4fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Definice
Následující definice slouží pro ilustraci a definují význama a rozsah různých výrazů používaných zde pro popis vynálezu.
Alkyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, terc.butyl, n-hexyl, n-oktyl a podobně.
Nižší alkyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc.butyl, n-hexyl a podobně pokud není uvedeno jinak.
Výraz heteroalkyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený, cyklický nebo acyklický nasycený organický radikál, obsahující uhlík, vodík a jeden nebo více heteroatomů, obsahující substituenty nezávisle vybrané z 0Ra, NRaRb a S(O)nRa (kde n je 0, 1 nebo 2) a Ra je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl nebo acyl, R^ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl, karboxamido nebo mono- nebo di-alkylkarbamoyl. Reprezentativní příklady zahrnují hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, aryloxymethyl, N-acylaminoalkyl, thienylthiomethyl a podobně.
Acyl označuje skupinu -C(O)-R', kde R1 je nižší alkyl.
Alkylen označuje přímý nebo rozvětvený řezězec dvojvazného radikálu, složeného pouze z uhlíku a vodíku, neobsahujícího žádné nenasycení a majícího od jednoho do šesti atomů uhlíku, např. methylen, ethylen, propylen, 2methylpropylen, butylen, 2-ethylbutylen, hexylen a podobně.
Nižší alkoxy znamená skupinu -O-R1, kde R' je nižší alkyl.
Alkoxykarbonyl znamená skupinu RO-C(O)- kde R je alkyl jak je zde definován.
Alkoxykarbonylaiky1 znamená skupinu ROC(O)(CH2)n-, kde R je alkyl jak je zde definován a n je 1, 2 nebo 3.
Aryl označuje jednovazný aromatický karbocyklický radikál mající jeden kruh (např. fenyl) nebo dva kondenzované kruhy (např. naftyl), který může být popřípadě mono-, dinebo trisubstituován, nezávisle, hydroxy, karboxy, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyloxy, nižší alkoxy, chlor, fluor, trifluormethyl a /nebo kyano. Kruhy(y) může(mohou) alternativně být popřípadě monosubstituovány skupinou Ra-Z-, kde Z je kyslík, síra, -CH=CH-, -CHg, karbonyl, kovalentní vazba nebo dusík popřípadě substituovaný nižším alkylem, a Ra je jednovazný aromatický karbocyklický, heteroaryl nebo heterocykloradikál, nebo jejich kombinace, mající 1 nebo 2 kruhy, například fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, furanyl, pyrimidinyl, benzothiofen, azanaftalen, indolyl, fenyl-(furan-2-yl), fenyl-(thien-2-yl), fenyl-(thien-3-yl), fenyl-(imidazol-2-yl), fenyl-(thiazol-2-yl), fenyl-(morfolin2-yl) a fenyl-(oxazol-2-yl), (kruh(y) představovaný(é) Ra jsou popřípadě mono- nebo disubstituovány hydroxy, karboxy, nižším alkylem, nižším alkoxylem, halogenem, trifluormethylem a/nebo kyano). Příklady arylu substituovaného Ra-Z- jsou benzoyl, difenylmethan, bifenyl, 6-methoxybifenyl, 4-(4methylfenoxy)fenyl, 4-fenoxyfeny1, 2-thiofenoxyfeny1, 4pyridethenylfenyl, 4 -(thiofen-2-yl)fenoxyfenyl, 4 -(thiofen-3yl)fenoxyfeny1, 4 -(2-pyridyloxy)fenyl, 4 -(5-chlor - 2 pyr idy loxy) fenyl, 4-· (thiazol - 5-yl) fenoxyfenyl, 4-(imidazol-2 yl)fenoxyfenyl a podobně.
Heteroaryl se týká aromatického karbocyklického radikálu, majícího jeden nebo dva kruhy, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy (zvolené z N, O nebo S) v kruhu(kruzích), jako je thiazol, oxazol, imidazol, thiofen, chinolyl, benzofurany1, pyridyl a indolyl, který může být popřípadě mono-, di- nebo tri - substituován, nezávisle OH,
COOH, nižším alkylem, nižším alkoxylem, halogenem, trifluormethylem a/nebo kyano.
Aralkyl označuje radikál vzorce R^-R0-, R^ je aryl jak je definován výše a Rc je alkylen jak je definován výše, například benzyl, fenylethylen, 3-fenylpropyl, bifenylpropyl.
Benzyloxykarbonyl označuje radikál vzorce R^c^OC (O) , kde je fenyl. Benzyloxykarbonylamino označuje radikál vzorce R^c^OC (O (NH) -, kde R^ je fenyl.
Cykloalkyl znamená nasycený jednovazný monocyklický uhlovodíkový radikál, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Cykloalkylalkyl znamená cykloalkyl jak je definován výše připojený k alkylenovému radikálu jak je definován výše.
Halogen označuje brom, chlor nebo fluor.
Heteroaralkyl označuje radikál vzorce ReRc-, kde Re je heteroaryl jak je definován výše a Rc je alkylen jak je definován výše.
Heterocyklo označuje monovalentní nasycený karbocyklický radikál, zahrnující bud 5 až 7členný nebo 9 až 14členný bicyklický kruh, substituovaný jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy vybranými z N, O nebo S, popřípadě kondenzovaný k substituovanému nebo nesubstituovanému benzenovému kruhu. Příklady heterocykloradikálů jsou morfolino, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl-1,1-dioxid, tetrahydropyranyl a podobně, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z nižšího alkylu, nižšího alkoxy, alkylamino, alkylaminoalkyl, acylvalyl, alkylsulfonyl, dialkylamino, heteroaroyl, alkoxykarbonyl a aminochránšná skupina je-li to třeba (např. CBZ, například l-CBZ-piperidin-4-yl). Avšak definice R6 a R7 spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny představují heterocyklickou skupinu mohou jasně označovat pouze heterocykloskupinu, obsahující alespoň jeden atom dusíku.
Hydroxylamino označuje skupinu -NHOH.
BOC označuje terč.butoxykarbonyl.
CBZ označuje benzyloxykarbonyl.
DCC označuje 1,3-dicyklohexylkarbodiimid.
Valinamid označuje radikál (CH3)2CHCH(NH2)C(O)NH-.
Případně nebo popřípadě znamená, že dále uváděná skutečnost se může nebo nemusí vyskytovat a že popis zahrnuje případy, kde uvedená událost nebo okolnost se vyskytuje i ty případy, kdy se nevyskytuje. Například popřípadě substituovaný fenyl nebo aryl znamená, že fenylová nebo arylová skupina jsou nebo nejsou substituovány a že popis zahrnuje jak substituovaný tak nesubstituovaný fenyl. Fráze případné farmaceutické přísady znamená, že takto popsaná kompozice nebo dávková forma takto popsaná zahrnují nebo nezahrnují farmaceutické přísady jiné než ty, které jsou specificky uváděny jako specificky přítomné a že formulace nebo dávková forma takto popsané zahrnují případy, ve kterých případné přísady jsou přítomny a případy, kde přítomny nej sou.
Amino-chránící skupina jak je zde tento výraz použit, označuje ty organické skupiny, které jsou zamýšleny pro chránění dusíkových atomů proti nežádoucím reakcím během postupu syntézy a zahrnují, ale nejsou tak omezeny, benzyl, acyl, benzyloxykarbonyl (karbobenzyloxy), p17 me thoxybenzyloxykar bony1, p - ni tr obenzyloxykarbony1, terč.butoxykarbonyl, trifluoracetyl a podobně.
Báze jak je zde použito zahrnuje jak silné anorganické báze jako hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid amonný, uhličitan draselný a podobně, a organické báze jako je pyridin, diisopropylethylamin, 4-methylmorfolin, triethylamin, dimethylaminopyridin a podobně.
Farmaceuticky přijatelná súl označuje soli, které si uchovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází nebo volných kyselin a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí. Jestliže sloučenina existuje jako volná báze, může být požadovaná sůl s kyselinou připravena metodami známými odborníkům v oboru, jako je zpracování sloučeniny s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a aapodobně; nebo s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina štavelová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina ρ-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobně. Jestliže sloučenina existuje jako volná kyselina, může být požadovaná sůl s bází také připravena metodami známými odborníkům v oboru jako je zpracování sloučeniny s anorganickou bází nebo organickou bází. Soli získané z anorganických bází zahrnují, ale nejsou tak omezeny, soli sodíku, draslíku, lithia, amonia, vápníku, hořčíku, železa, zinku, mědi, manganu, hliníku a podobně. Soli získané s organickými bázemi zahrnují, ale nejsou tak omezeny, soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů, zahrnujících přirozeně se vyskytující substituované aminy, cyklické aminy a bazické iontovýněnné pryskyřice jako je isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, 'lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, teobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobně.
Farmaceuticky přijatelný ester jak je zde použit, označuje například ty netoxické estery sloučeniny vzorce I, kde R1 je hydroxy a jsou vytvořeny reakcí takových sloučenin způsobem známým v oboru, se vhodným alkanolem s 1 až 8 atomy uhlíku, například methanolem, ethanolem, n-propanolem, isopropanolem, n-butanolem, terč.butanolem, iso-butanolem (nebo 2-methylpropanolem), n-pentanolem, n-hexanolera a podobně.
Výrazy inertní organické rozpouštědlo nebo inertní rozpouštědlo znamenají rozpouštědla inertní za podmínek popsané reakce ve souvislosti s ní, zahrnující například benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran (THF), N,Ndimethylformamid (DMF), chloroform (CHClg), methylenchlorid (nebo dichlormethan nebo CH2CI2)» diethylether, ethylacetát, aceton, methylethylketon, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, terč.butanol, dioxan, pyridin, a podobně. Pokud není uvedeno jinak, rozpouštědla použitá v reakcích podle předloženého vynálezu jsou inertní rozpouštědla.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center; takové sloučeniny proto mohou být produkovány jako směsi stereoisomerú nebo jako jednotlivé (R)- nebo (S)-stereoisomery. Jednotlivé enantiomery mohou být získány rozštěpením racemické nebo neracemické směsi meziproduktu v některých vhodných stupních syntézy. Je zřejmé, že jednotlivé (R)- nebo (S) stereoisomery jakož i racemické směsi a jiné směsi stereoisomerů jsou zahrnuty v rozsahu předloženeého vynálezu.
Použití symbolu (R) nebo (S) předcházející substituentu označuje absolutní stereochemii substituentu podle pravidla Cahn-Ingold-Prelog (viz Cahn a spol., Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385 (1966), errata str. 511; Cahn a spol., Angew. Chem., 78, 413 (1966); Cahn a Ingold, J. Chem. Soc., (londýn), 612 (1951); Cahn a spol., Experientia, 12, 81 (1956); Cahn J., Chem, Educ., 41, 116 (1964)). Protože vztah mezi označeným substituentem a jinými substituenty ve sloučenině, mající β prefixy, označení absolutní konfigurace na jednom substituentu vymezuje absolutní konfiguraci všech substituentů ve sloučenině a tak absolutní konfiguraci ve sloučenině jako celku.
Stereoisomery jsou isomery, které se liší pouze tím, jak atomy jsou uspořádány v prostoru.
Enantiomery jsou pár stereoisomerú, které nepředs ??? vzájemný zrcadlové obrazy. Enantiomery otáčejí rovinu polarizovaného světla v opačných směrech. Enantiomer, který otáčí rovinu doleva se nazývá levotočivý a je označen (-). Enantiomer, který otáčí rovinu doprava se nazývá dextroisomer a je označen (+).
Diastereoisomery11 jsou stereoisomery, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy.
Racemická směs znamená směs, obsahující stejné díly jednotlivých enantiomerů. Neracemická směs je směs, obsahující nestejné díly jednotlivých enantiomerů.
Savčí zahrnuje lidi a všechna domácí a divoká zvířata, zahrnující bez omezení hovězí dobytek, koně, prasata, ovce, kozy, psy, kočky a podobně.
Léčení nebo léčba jak jsou zde použity, pokrývají léčení chorobného stavu savce, zejména člověka a zahrnují:
(i) prevenci výskytu chorobného stavu u savce, zejména má-li takový savec dispozici k chorobnému stavu, ale tento ještě nebyl diagnostikován;
(ii) inhibici chorobného stavu, tj. zabránění jeho vývoji; nebo (iii) odstranění chorobného stavu, tj. vyvolání regrese chorobného stavu.
Výraz terapeuticky účinné množství označuje množství sloučeniny vzorce I, které je dostačující k uskutečnění léčby jak je definována výše, je-li podáno savci v případě potřeby takové léčby. Terapeuticky účinné množství se bude měnit v závislosti na subjektu a léčeném stavu, obtížnosti postižení a způsobu podání a může být stanovena rutinně odborníkem v oboru.
Nomenklatura
Sloučenina vzorce I uvedeným dále, bude pojmenována za použití uvedeného systému číslování
R2
S(O)„R
R4
Sloučenina vzorce I, kde Y je N-hydroxylamino; R1 a R2 jsou vodík; R3 je benzyl; R4 je vodík; R5 je 4-methoxyfenyl; a n je 2, se nazývá 3-benzyl-(4-methoxyfenylsulfonyl)-Nhydroxypropionamid.
Sloučenina vzorce I, kde Y je N-hydroxylamino, R1 a R2 jsou vodík; R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představuje tetrahydropyran-4-yl; R5 je 4-(4fluorfenoxy)fenyl; a n je 2, se nazývá jako derivát kyseliny octové, tj . 2 -{4 -[4 -(4-fluorfenoxy)-fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4 -yl} -N-hydroxy-acetamid.
Sloučenina vzorce I, kde Y je hydroxy; R1 je vodík; R2 je methyl; R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují 1-methylpiperidin-4-yl; R5 bifenyl a n je 1, se nazývá 2 - [4 -(bifenyl-4-sulfinyl)-1-methylpiperidin4-yl]-propionová kyselina.
Sloučenina vzorce I, kde Y je N-hydroxylamino; R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran-4-yl; R3 a R4 jsou vodík; R^ je 4-(4chlor fenoxy)-fenyl a n je 2, se nazývá 4- [4-(4chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid).
Parametry syntetické reakce
Pokud není uvedeno jinak, provádějí se reakce zde popsané při teplotním rozmezí od 5 °C do 100 °C (výhodně od °C do 50 °C; nejvýhodněji při teplotě místnosti nebo okolí, např. 20 °C). Dále, pokud není uvedeno jinak, jsou reakční doby a podmínky zamýšleny jako přibližné, např. provedení při přibližně atmosférickém tlaku v teplotním rozsahu asi 5 °C až asi 100 °C (výhodně od asi 10 °C do asi 50 °C; nejvýhodněji asi 20 °C) po dobu asi 1 až asi 10 hodin (výhodně asi 5 hodin). Parametry uvedené v příkladech jsou míněny jako specifické, nepřibližné.
Amidové kopulace použité pro tvorbu sloučenin vzorce I jsou obecně prováděny karbodiimidovou metodou s činidly jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid N'-ethyl-N'(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu nebo alternativně hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidu (EDCI), za přítomnosti hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) v inertním rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid (DMF) nebo methylenchlorid (CH2CI2). jiné metody tvorby amidové nebo peptidové vazby zahrnují, ale nejsou tak omezeny, syntetické způsoby přes chlorid kyseliny, acylazid, směsný anhydrid nebo aktivovaný ester jako je p-nitrofenylester. Typicky se provádějí amidové kopulace v rozpouštědlové fázi s nebo bez peptidových fragmentů.
Výběr použitých aminochránících skupin při přípravě sloučenin vzorce I je diktován částečně podmínkami jednotlivé amidové kopulace a částečně složkami zahrnutými vkopulaci. Aminochránící skupiny běžně používané zahrnují ty, které jsou dobře známé v oboru, například, benzyloxykarbony1 (karbobenzyloxy)(CBZ), p-methoxybenzyloxykarbonyl, pnitrobenzyloxykarbonyl, N-terč.butoxykarbonyl (BOC) a podobně. Preferováno je použití bud BOC nebo CBZ jsko chránící skupiny pro a-aminoskupinu pro relativní snadnost odstranění mírnými kyselinami v řípadě BOC, např. kyselinou trifluoroctovou (TFA) nebo kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu; nebo odstraněním katalytickou hydrogenací v případě CBZ.
Příprava sloučenin vzorce I
Jedna metoda pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde n je 1 nebo 2;Y je hydroxy nebo XONH-, kde X je vodík nebo nižší alkyl; R1 je vodík nebo nižší alkyl; R2 je vodík, nižší alkyl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo heterocyklo; nebo R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu; R3 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaralkyl nebo nižší alkoxy; R4 je vodík nebo nižší alkyl; nebo R2 a R3 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu; nebo R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují cykloalkyl nebo heterocykloskupinu a R5 je nižší alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; zahrnuje uvedení sloučeniny vzorce
do styku s oxidačním činidlem. Vhodné oxidační podmínky jsou uvedeny v popisu pod reakčním schéma VIII dále.
Jedna metoda přípravy sloučenin vzorce I, kde n je 0, R1 je vodík a R2 není -NR6R7 je z odpovídající nesubstituované kyseliny vzorce (4), jejíž příprava je uvedena dále v reakčním schéma I:
Reakční schéma I
R3
0=<
R4 (1)
R2 >=PPh3 ř-BuO2C (2) stupeň 1 ----->
R2 R3 w
í-BuO2C R4 (3) (3) stupeň 2 ----->
R2 R3 y^
HO2C r4 (4)
Výchozí materiály
Aldehydy a ketony vzorce 1 jsou obchodně dostupné např. od Aldrich Chemical Co., nebo mohou být připraveny jak uvedeno dále nebo připraveny metodami dobře známými odborníkům v oboru. Ylidy vzorce (2) jsou obchodně dostupné, například (terč.butoxykarbonylmethylen)trifenylfosforan je dostupný od Aldrich nebo může být připraven standardními metodami známými odborníkům v oboru, například reakcí vhodného bromderivátu vzorce R2-CHBrCC>2 - (terč .butyl) s trifenylfosfinem a reakcí vzniklého trifenylfosfoniového derivátu se silnou bází.
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce (3)
Obecně reaguje roztok aldehydové nebo ketonové sloučeniny vzorce I v inertním organickém rozpouštědle, například benzenu, se sloučeninou vzorce (2) (nebo alternativně odpovídajícím fosfonátem, například trimethylfosfonoacetátem) po dobu 8 až 48 hodin při 15 °C až 30 °C (aldehydy), výhodně 20 °C, nebo 70 °C až 90 °C (ketony), výhodně 80 °C, až do spotřeby výchozího materiálu.
Reakční produkt, enoický ester vzorce (3) se izoluje a čistí běžnými prostředky.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce (4)
Sloučenina vzorce (3) se pak hydrolyzuje za kyselých podmínek, popřípadě za přítomnosti inertního rozpouštědla, např. zpracováním s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu po asi 20 minut až 3 hodiny. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 °C do 40 °C, výhodně asi při teplotě místnosti. V případě, kdy je použit triraethylfosfonoacetát ve stupni 1, je získán methylester, který může být hydrolyzován běžně za bazických podmínek, například hydroxidem sodným ve vodném methanolu nebo ethanolu. Reakční produkt enoické kyseliny vzorce (4) se izoluje a čistí běžnými prostředky.
Příprava sloučenin vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují piperidinový derivát
Příprava sloučenin vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují piperidinový derivát, představovaný dále jako sloučenina vzorce (4a), obecně vyžaduje ochranu NH skupiny. Příklad je uveden dále v reakčním schématu II.
Reakční schéma II
H CBZ CBZ i 1 i
CBZ (1a) + (2) stupeň 1 ------->
(3a) stupeň 2 ------->
(4a)
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce (b)
Obecně je roztok hydroxypiperidinové sloučeniny vzorce (a) chráněn reakcí (a) v inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, za přítomnosti přebytku terciární báze, například triethylaminu, s ekvimolárním množstvím benzylchlorformiátu. Reakce se provádí v teplotním rozmezí od asi 0 °C do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 10 až 30 hodin, výhodně asi 18 hodin. Reakční produkt vzorce (b) se izoluje a čistí obvyklými prostředky.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce (la)
Sloučenina vzorce (la) je sloučenina vzorce (1), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představuje chráněný piperidinový derivát.
Obecně se roztok sloučeniny vzorce (b) oxiduje na keton vzorce (la) reakcí (b) v inertním organickém rozpouštědle, například methylenchloridu, s oxidačním činidlem, například pyridiniumchlorchrornát, výhodně za přítomnosti inertního nosiče, například Celitu. Reakce se provádí v teplotním rozmezí od asi 0 °C do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 10 až 30 hodin, výhodně asi 18 hodin. Reakční produkt vzorce (la) se izoluje a čistí běžnými prostředky.
Alternativně reakce obchodně dostupného hydrochloridu monohydrátu 4-piperidon s benzylchlorformiátem za SchottenBaumannových podmínek poskytne sloučeninu vzorce (la) v jediném stupni.
Příprava sloučenin vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují piperidinový derivát
Sloučenina vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představuje piperidinový derivát, je uváděna jako sloučeniny vzorce (4a).
Chráněný piperidinketon vzorce (la) se převede na (3a), který se hydrolyzuje na (4a) jak je popsáno v reakčním schéma I, stupně 1 a 2. Sloučeniny vzorce (4a) se pak převede na sloučeninu vzorce I, kde n je 0 jak je popsáno v reakčním schématu III dále. Benzyloxykarbonylová (CBZ) chránící skupina se odstraní katalytickou hydrogenací za získání sloučeniny vzorce I, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují piperidin.
Příprava sloučenin vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují pyranový derivát
Sloučeniny vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyranový derivát představovaný vzorcem (4b), se připraví podobně jako ve výše uvedeném postupu; vychází se z odpovídajícího 4oxotetrahydropyranu. Reakce je uvedena dále v reakčním schématu III a popsána v příkladu 3.
Reakční schéma III co2h ho2c
o
SR5
O (1b)
O (4b) la
Tetrahydropyranový derivát vzorce (4b) se pak převede na odpovídající sloučeninu I, tj. sloučeninu vzorce I, kde n je 0 jak je popsáno v reakčním schématu VII.
Příprava sloučenin vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydrothiopyran1,1-dioxidový derivát
Sloučeniny vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydrothiopyran-1,1dioxidový derivát, se připraví podobně jako ve výše uvedeném postupu; vychází se z odpovídajícího 4oxotetryhydrothiopyranu.
Tetrahydrothiopyran-1,1-dioxidový derivát vzorce (4) se pak převede na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde n je 0 jak je popsáno v reakčním schématu III.
Alternativní příprava sloučenin vzorce I
Jiná metoda pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R2 není -NR6R7 a R3 a R4 jsou oba vodík, je z odpovídajícího laktonu vzorce (10), jehož příprava je uvedena dále v reakčním schématu IV.
Reakční schéma IV
OEt stupeň 1 ------->
OH
(9) stupeň 3
.......· o-<>
o (10)
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce (8)
Výchozí sloučeniny vzorce (7) jsou obchodně dostupné nebo mohou být připraveny pomocí prostředků dobře v oboru známých; vychází se z diethylmalonátu např. Gibson a Johnson, J.Che.Šdc., str.2525 (1930), (jiné diestery mohou být použity místo diethylesteru, je-li to žádoucí). Obecně se roztok sloučeniny vzorce (7) rozpustí v inertním aromatickém rozpouštědle, výhodně benzenu nebo toluenu a ochladí na asi -40 °C až -20 °C, výhodně asi -30 °C. K tomuto studenému roztoku se přidá vhodně chráněné redukční činidlo, výhodně diisobutylaliminiumhydrid v inertním aromatickém rozpouštědle při udržování teploty ne vyšší než asi 25 °C. Po ukončení přidávání se reakce udržuje při asi 15 °C dokud není spotřebován všechen výchozí materiál. Po asi 10 minutách se reakce přeruší přídavkem protického rozpouštědla, výhodně ethanoiu za udržování teploty ne vyšší než asi -15 °C. Popřípadě se přidá borohydrid sodný, ale výhodně se jednoduše reakce nechá ohřát asi na teplotu místnosti. Reakční produkt vzorce (8) se izoluje a čistí běžnými prostředky.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce (9)
Obecně se sloučeniny vzorce (8) hydrolyzuje bází za vzniku hydroxymethylkyšeliny vzorce (9).
Sloučenina vzorce (8) se rozpustí ve vodném protickém rozpouštědle, výhodně vodném methanolu s reaguje s asi 3 molárními ekvivalenty báze, například hydroxidem draselným nebo jodidem lithným a pak s kyanidem sodným. Reakce se provádí v teplotním rozmezí od asi 80 °C do asi 120 °C, výhodně při asi teplotě refluxu směsi rozpouštědel, po asi 8 hodin. Reakční produkt vzorce (9) se izoluje a čistí běžnými způsoby.
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce (10)
Obecně se sloučenina vzorce (9) dehydratuje za vzniku laktonu vzorce (10).
Ke směsi sloučeniny vzorce (9) a asi 2 ,olárním ekvivalentům terciární báze, výhodně triethylaminu, popřípadě za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, v inertním rozpouštědle, například diethyletheru, nebo dichlormethanu, při asi -20 °C se přidá asi 1 molární ekvivalent dehydratačního činidla, například anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové, anhydridu kyseliny methansulionové, methansulfonylchloridu, p-toluensulfonylchloridu, benzensulfonylchloridu, výhodně benzensulfonylchloridu.
Reakce se provádí při asi -10 °C po asi 10 minut až 4 hodiny, výhodně po asi 30 minut. Reakčni produkt vzorce (10) se izoluje běžnými způsoby syntézy bez dalšího čištění.
Příprava sloučenin vzorce (10), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyranový derivát
Pro poskytnutí specifického příkladu je uvedena příprava sloučeniny vzorce (10), kde R4 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyranový derivát (představovaný vzorcem (10a)) dále v reakčním schématu V a popsána v příkladu 5.
Reakčni schéma V
(7a) stupeň 1 .......>
(8a) í'
I stupeň 3 (9a) ---...........
OH (10a)
Výchozí sloučenina vzorce (7a) je bud komerčně dostupná nebo může být připravena jak je uvedena v příkladu 31A.
Stupně 1 až 3 se provádějí tímtéž způsobem jak je uvedeno v reakčním schématu IV.
Příprava sloučenin vzorce (10), kde R3 a R4 jsou definovány ve sloučeninách vzorce I
Příprava sloučeniny vzorce (10), kde R3 a R4 mají význam uvedený u sloučenin vzorce I
Příprava sloučenin vzorce (10), kde R3 a R4 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, představované vzorcem (10b), je uvedena v reakčním schématu VI a je popsána v příkladu 5.
Reakční schéma VI
OEt stupeň 1 .......>
stupeň 2 ------>
(9b)
R2
R3 (9b) stupeň 3 (11)
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce (11)
Sloučenina vzorce (11), kde R je Et, může být připravena ze sloučeniny vzorce (7) dekarboxylací. Obecně, diester reaguje se směsí jodidu lithného a kyanidu sodného při asi 130 °C až 140 °C ve vhodném rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu, po asi 24 hodin.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce (9b)
Obecně, anion sloučeniny vzorce (11), kde R je H nebo nižší alkyl, reaguje se sloučeninou vzorce R3R4 C=O za vzniku hydroxykyseliny nebo hydroxyesteru, vzorce (9b).
Roztok sloučeniny vzorce (11) v bezvodém etherickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu, se přidá k asi 1,1 molárnímu ekvivalentu (kde R je nižší alkyl) nebo asi 2 molárními ekvivalentu (kde R je vodík) bráněné báze, výhodně lithiumdiisopropylamidem, v bezvodém etherickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu, při asi 0 °C. Po ukončení přidávání se popřípadě přidá malé množství polárního rozpouštědla, výhodně hexamethylfosforamidu. K této směsi se přidá přebytek sloučeniny vzorce R3R4 C=O. Přídavek se provádí v teplotním rozmezí asi -78 až 10 °C, výhodně asi -78 °C, jestliže R3 a R4 jsou vodík, nebo výhodně 0 °C u ketonů, s následující reakcí při teplotě místnosti po asi 2 až 24 hodin, výhodně asi 10 hodin. Jestliže R ve výchozím materiálu vzorce (11) je vodík, reakční produkt vzorce (9b) se izoluje a čistí obvyklými prostředky. Jestliže R ve výchozím materiálu vzorce (11) je nižší alkyl, získá se reakční produkt vzorce (9b), kde R = H, hydrolýzou esterového produktu za použití báze, výhodně hydroxidu lithného, jak je popsáno výše, potom izolací a čištěním (9b) běžnými způsoby.
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce (10b)
Sloučenina vzorce (9b) se pak převede na sloučeninu vzorce (10b) stejným způsobem jak je popsán v reakčním schématu IV.
Může být použita metoda z reakčního schématu VI, například pro přípravu sloučenin vzorce (10) , kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, znamenají tetrahydropyran-4-yl, jestliže se vychází ze 4karboxytetrahydropyranu nebo jeho esteru, například ethylesteru. Podobně, sloučeniny vzorce (10), kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, jsou piperidin-4-yl nebo jeho deriváty, mohou být připraveny tak, že se vychází z 1-benzyloxykarbonyl-4-karboxypiperidinu, N(terc.butoxykarbonyl)-4-karboxypiperidinu nebo jeho esteru, například ethylesteru.
Alternativní příprava sloučenin vzorce I
Sloučeniny vzorce sloučenin vzorce (13), reakčním schématu Via,
I mohou být také připraveny ze jejichž příprava je uvedena dále v jak je popsáno v příkladu 5A.
Reakční schéma VIA
R1
R‘
R3 R4 + X
X X stupeň 1 ......>
R1 R2
O X R4 (13)
(11) kde R je vodík nebo nižší alkyl a X je halogen nebo -p-tosyl.
Stupeň 1 - Příprava slooučenin vzorce (13) z (11)
Výchozí sloučeniny vzorce (13) jsou obchodně dostupné, například, ester obchodně dostupné kyseliny chlorpivalové, mohou být připraveny obvyklým způsobem nebo sloučeniny vzorce (13) mohou být připraveny způsoby dobře známými v oboru, například Gibson a Johnson, J.Chera.Soc., str. 2525 (1930) . Obecně anion sloučeniny vzorce (11) reaguje s alkyldihalogenidem za vzniku esteru halogensubstituované hydroxykyseliny vzorce (13).
Roztok sloučeniny vzorce (11) v bezvodém etherickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu, se přidá k asi 1,1 molárnímu ekvivalentu (je-li R nižší alkyl) nebo asi 2 molárním ekvivalentům (je-li R vodík) bráněné báze, výhodně lithiumdiisopropylamidu, v bezvodém etherickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu, při asi -100 až 0 °C, výhodně při asi -78 °C. K této směsi se přidá přebytek alkyldihalogenidu, výhodně dijodmethanu. Přidávání se provádí v teplotním rozmezí asi -5 °C až asi 50 °C po asi 1 až 5 hodin. Reakční produkt vzorce (13) se izoluje běžnými způsoby a výhodně se používá v následujícím stupni syntézy bez dalšího čištění.
Mělo by být poznamenáno, že sloučeniny vzorce (13), kde X je p-tosyl, se získají tosylací sloučenin vzorce (8) nebo (9b) běžnými způsoby.
Příprava sloučenin vzorce I
Meziprodukty vzorce (4), (10) a (13) mohou být převedeny na sloučeniny vzorce I, kde Y je hydroxy a n je 0, označené jako sloučeniny vzorce Ia, jak je uvedeno v reakčním schématu VII dále.
Reakční schéma VII stupeň 1 [(4) nebo (10) nebo (13)] + R5SH .......>
kde R je vodík nebo nižší alkyl.
Sloučeniny vzorce (4) jsou bud obchodně dostupné, například od fy Aldrich, nebo mohou být připraveny metodami známými odborníkům v oboru, například jak je popsáno Mannichem a Rister-em, Chem. Ber., 57, 1116 (1924) pro kyseliny, kde R3 a R4 jsou každý vodík nebo mohou být připraveny jak je popsáno výše, nebo jak je popsáno v příkladu 3. Sloučeniny vzorce (5) jsou obchodně dostupné, například od Aldrich,
Fluka atd.), nebo mohou být připraveny metodami známými odborníkům v oboru, např. jak je popsáno dále v příkladu 4.
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Ia ze (4)
Sloučeniny vzorce I, kde n je 0 a Y je hydroxy, označené jako sloučeniny vzorce Ia, mohou být připraveny zahříváním enoické kyseliny vzorce (4) s ekvimolárním množstvím thiolu vzorce (5) za přítomnosti přibližně ekvimolárního množství sekundárního aminu, výhodně piperidinu. Reakce se provádí v teplotním rozmezí od asi 70 °C do 120 °C, výhodně při asi 100 °C, po asi 1 až 24 hodin, výhodně asi 3 hodiny. Sulfidový reakční produkt, sloučenina vzorce Ia, se izoluje a čistí obvyklými způsoby.
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce la z (10)
Sloučeniny vzorce I, kde n je 0 a Y je hydroxy, označené jakao sloučeniny vzorce la mohou být připraveny reakcí laktonu vzorce (10) s asi 1,1 molárními ekvivalenty aniontu thiolu vzorce (5) (připraveného reakcí (5) s hydridem alkalického kovu, výhodně hydridem sodným v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu) . Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Νdimethylformamidu, v teplotním rozmezí asi 0 °C až 70 °C, výhodně při asi 0 °C. Sulfidový reakční produkt, sloučenina vzorce la se izoluje a čistí běžnými způsoby.
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce la ze (13)
Sloučeniny vzorce I, kde n je 0 a Y je hydroxy nebo nižší alkoxy, označené jakao sloučeniny vzorce la mohou být připraveny reakcí esteru enoické kyseliny vzorce (13) s asi 1,1 molárními ekvivalenty aniontu thiolu vzorce (5) (připraveného reakcí (5) s hydridem alkalického kovu, výhodně hydridem sodným v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Νdimethylformamidu) . Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu, v teplotním rozmezí asi 30 °C až 120 °C, výhodně při asi 80 °C po asi 10 minut. Sulfidový reakční produkt, sloučenina vzorce la se izoluje a čistí běžnými způsoby.
Konverze sloučenin vzorce la na jiné sloučeniny vzorce I
Jedna metoda konvertování sloučenin vzorce la na jiné sloučeniny vzorce I je uvedena dále v reakčním schéma VIII.
Reakční schéma VIII ,a + M3(jONH2*HCI lb lc
stupeň 1 R1 R2
> í-BuOHN Y>< Y5
íf > OR3 R4
lb
R1 ,R2
ř-BuOHN^V ^S(O)„R5
stupeň 2 Y /
0 R3 R4
/ lc
R1 R2
HOHN^JX/ /S(O)„R5
stupeň 3 II / o R3 R4
> Id
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce lb
Obecně se sloučeniny vzorce I, kde n je 0 a Y je terc.BuONH-, označené jako sloučeniny vzorce lb, připraví reakcí sloučeniny vzorce la s přebytkem O-(terc.butyl)hydroxylamin-hydrochloridu a N-ethyl-N'-(3 dimethylaminopropyl)-karbodiimid-hydrochloridu (nebo jiných karbodiimidových derivátů, například 1,3dicyklohexylkarbodiimid), za přítomnosti hydrátu 1hydroxybenzotriazolu' a terciární báze, například dimethylaminopyridinu, triethylaminu, 4-methylmorfolinu, pyridinu nebo směsi takových bází. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, v teplotním rozmezí od asi 0 °C do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 10 až 30 hodin, výhodně asi 18 hodin. N-terč.Butoxy-reakčni produkt, sloučenina vzorce lb, se izoluje a čistí běžnými způsoby.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce Ic, kde n je 1
Obecně se sloučeniny vzorce I, kde n je 1 a Y je terc.BuONH-, (tj. sulfoxidy), označené jako sloučeniny vzorce Ic, se připraví ze sloučenin vzorce lb reakcí s mírným oxidačním činidlem, například jodistanem sodným nebo jedním ekvivalentem OXONE™ (peroxymonosíran draselný, Aldrich Chemical Co.), až již není dále detegovatelný žádný výchozí materiál. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně vodném acetonu, za teplotního rozmezí od asi 0 °C do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 10 minut až 4 hodiny, výhodně po asi 30 minut. Sulfoxidový produkt, sloučenina vzorce Ic, kde n je 1 se izoluje a čistí běžnými prostředky.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce Ic, kde n je 2
Obecně, sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je terc.BuONH- a R4 je vodík (tj. sulfony), označené jako sloučeniny vzorce Ic, se připraví ze sloučenin vzorce lb reakcí s asi 1 až 3 molárními ekvivalenty, výhodně asi 1,5 molárními ekvivalenty, silného oxidačního činidla, například, kyseliny -chlorperbenzoové nebo OXONE. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně protickém rozpouštědle, výhodně vodném methanolu, v teplotním rozmezí od asi 0 °C do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 10 minut až 4 hodiny, výhodně asi 2 hodiny. Sulfonový produkt, sloučenina vzorce Ic, kde n je 2, se izoluje a čistí běžnými prostředky.
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce Id
Obecně se sloučeniny vzorce I, kde Y je HONH-, označené jako sloučeniny vzorce Id, připraví hydrolýzou Nterc.butoxysloučeniny vzorce Ib nebo lc za kyselých podmínek za podmínek podobných těm, které jsou uvedeny pro přípravu sloučenin vzorce (4) výše, nebo použitím plynného chlorovodíku v zatavené trubce v inertním rozpouštědle, například, 1,2-dichlorethanu. Hydroxyaminoreakční produkt, sloučenina vzorce Id, kde Y je HONH- se izoluje a čistí běžnými způsoby.
Alternativní metoda zavedení R3 a R4 do sloučenin vzorce I
Alternativní metoda zavedení R3 a R4 do sloučenin vzorce I je uvedena dále v reakčním schéma VIIIA.
Reakční schéma VIIIA
stupeň 1 ........>
Ib
kde R je vodík nebo nižší alkyl.
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce I, kde n je 2 a R3 je definován u sloučenin vzorce I, ale je jiný než vodík
Sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je hydroxy nebo alkoxy, R3 je definován ve sloučeninách vzorce I jiných než vodík, a R1, R2 a R4 mají význam definovený ve sloučeninách vzorce I, označených jako sloučeniny vzorce Iw se připraví alkylací sloučenin vzorce I, kde oba R2 a R4 jsou vodík.
Roztok sloučeniny vzorce Iw v bezvodém etherickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu, se přidá k bráněné bázi, výhodně lithiumdiisopropylamidu, způsobem podobným jak je uveden v reakčním schématu VIA. K této směsi se přidá asi 1 molární ekvivalent alkyl nebo aralkylhalogenidu. Adiční reakce se míchá asi 1 až 3 hodiny, potom se míchá další 1 až 5 hodin, výhodně 3 hodiny, přibližně při teplotě místnosti. Reakční produkt se izoluje a čistí běžnými způsoby.
R4 může být zaveden stejným způsobem jak je uvedeno výše .
Sloučeniny vzorce Iw mohou být převedeny na jiné sloučeniny vzorce I jak je uvedeno již dříve.
Preferovaný postup pro přípravu sloučenin vzorce Id ze sloučenin vzorce Ia
Preferovaná metoda převedení sloučenin vzorce Ia na jiné sloučeniny vzorce I je uvedena dále v reakčním schéma IX.
Reakční schéma IX
stupeň 1 .......>
R1 R2
R3 R4 (12)
(12)
Or3 R4
Iba stupeň 3
Iba
HOHN
i
O R3 Id
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Iba
Obecně se halogenid kyseliny sloučeniny vzorce la, označené jako sloučeniny vzorce (12) připraví reakcí sloučeniny vzorce la s halogenačním činidlem.
Sloučeniny vzorce la reaguje s přebytkem halogenačního činidla, například oxalylchloridu, oxalylbromidu, fosforoxychloridu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, thionylchlor idu, 'výhodně oxalylchlor idu za přítomnosti malého množství Ν,Ν-dimethylformamidu jako katalyzátoru. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, v teplotním rozmezí od asi 0 °C do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 10 až 30 hodin, výhodně asi 18 hodin. Reakční produkt - halogenid kyseliny, sloučenina vzorce (12), se izoluje běžnými způsoby.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce Iba
Sloučeniny vzorce I, kde n je 0 a Y je HONH-, označené jako sloučeniny vzorce Iba, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (12) s asi 1 až 5 molárními ekvivalenty, výhodně asi 3,5 molárními ekvivalenty, N,Obis(trimethylsilyl)-hydroxylaminu, nebo výhodněji vodného hydroxylaminu rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle, například směsi terč.butanolu/tetrahydrofuranu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, v teplotním rozmezí od asi 0 °C do 25 °C, výhodně asi 25 °C, po asi 1 až 10 hodin, výhodně asi 3 hodiny pro N,Obis(trimethylsilyl)hydroxylamin, nebo asi 1,5 hodiny pro vodný hydroxylamin. Produkt - N-hydroxamová kyselina sloučenina vzorce Iba, se izoluje a čistí běžnými způsoby.
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce Id
Sloučenina vzorce Iba se převede na sloučeeninu vzorce Id, kde n je 1 nebo 2 stejným způsobem jak je uvedeno v reakčním schéma VIII, stupně 2 nebo 3 výše.
Alternativní příprava sloučenin vzorce I
Mělo by být uvedeno, že sled stupňů ve výše uvedeném reakčním schématu pro přípravu sloučenin vzorce Id může být změněn. To znamená že sloučenina vzorce Ia může být oxidována nejprve na sulfon, potom být provedena konverze karboxyskupiny na hydroxyamino jak je uvedeno výše, je-li to žádoucí.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R5 je bifenyl
Sloučeniny vzorce I, kde R5 je popřípadě substituovaný bifenyl, se výhodně připraví ze sloučenin vzorce Ia, kde R5 je popřípadě substituovaný bromfenyl. Například sloučeniny, kde R5 je 4-fenyl, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce Ia, kde R5 je 4-bromfenyl, představený dále jako sloučenina vzorce Iaa, jak je uvedeno v reakčním schématu X.
Reakční schéma X
stupeň 1 -------> le +
If
B(OH)2 stupeň 2 -......>
I stupeň 3 i
------->
Ih
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Ie
Obecně se sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je hydroxy, R5 je 4-bromfenyl a R1, R2, R3 a R4 jsou definovány ve sloučeninách vzorce I, označené jako sloučeniny vzorce Ie, jsou připraveny ze sloučenin vzorce Iaa reakcí se silným oxidačním činidlem stejným způsobem jak je popsáno výše v reakčním schématu VIII, stupeň 2.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce If
Obecně, sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je hydroxy,
R5 je bifenyl, a R1, R2, R2 a R4 mají význam definovený ve sloučeninách vzorce I označených jako sloučeniny vzorce If, se připraví reakcí sloučeniny vzorce le s kyselinou fenylboritou a palladiovými katalyzátory s palladiem v nulovém mocenství, výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladiem. Reakce se provádí v protickém rozpouštědle, výhodně směsi ethanolu a benzenu, v teplotním rozmezí od asi 30 °C do 100 °C, výhodně při asi 80 °C. Jakmile se dosáhne požadované teploty, přidá se vodný 2M uhličitan sodný a v refluxování se pokračuje asi 1 až 8 hodin, výhodně asi 2 hodiny. Reakční produkt, sloučenina vzorce If, se izoluje běžnými způsoby a výhodně se čistí za použití preparativní TLC.
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce Ih
Obecně mohou být sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je HONH-, R^ je bifenyl a R4, R2, R2 a R4 mají význam definovaný u sloučenin vzorce I, označených jako sloučeniny vzorce Ih, připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce If stejným způsobem jak je uvedeno výše v reakčním schéma VIII, nebo výhodně jak je uvedeno v reakčním schématu IX nebo X.
Pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R^ je substituovaný bifenyl, reaguje sloučenina vzorce Iaa popřípadě substituovaná na 4-bromfenylovém kruhu s popřípadě substituovanou boritou kyselinou stejným způsobem jak je popsáno výše.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R5 je difenylsulfid
Sloučeniny vzorce I, kde R5 je popřípadě substituovaný difenylsulfid se výhodně připraví z odpovídajících sloučenin vzorce le, tj. sloučenin vzorce I, ve kterém R^ je popřípadě substituovaný 4-bromfenyl, připravených jako v reakčním schématu X. Například sloučeniny, kde R5 je 4-difenylsulfid, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce le jak je uvedeno dále v reakčním schématu XI.
Ij
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce li
Obecně se sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je hydroxy, R5 je 4-difenylsulfid a R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, označených jako sloučeniny vzorce li, jsou připraveny ze sloučenin vzorce le zahříváním aniontu thiofenolu (výhodně připraveným in šitu, například, zpracováním thiofenolu s hydridem sodným nebo draselným, výhodně hydridem draselným, v polárním rozpouštědle, výhodně N,N-dimethylformamidu. Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně N,Ndimethylformamidu, při teplotním rozmezí od asi 30 °C do 100 °C, výhodně při asi 75 °C, po asi 4 až 48 hodin, výhodně asi 18 hodin. Reakční produkt, sloučenina vzorce li, se izoluje běžnými způsoby a výhodně se čistí za použití preparativní TLC,
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce Ij
Obecně, sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je HONH-, R5 je 4-difenylsulfid a R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený u sloučenin vzorce I, označené jako sloučeniny vzorce Ij, se připraví z odpovídajících sloučenin vzorce li stejným způsobem jak je uvedeno výše v reakčním schématu VIII nebo výhodně jak je uvedeno v reakčním schématu IX nebo X.
Pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R5 je substituovaný 4-difenylsulfid, reaguje sloučenina vzorce Ie popřípadě substituovaná na 4-bromfenylovém kruhu s popřípadě substituovaným thiofenolem stejným způsobem jak je uveden výše.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R5 je 4 - [4 - (thiof en-2 yl) fenoxy] fenyl
Sloučeniny vzorce I, kde R3 je popřípadě substituovaný 4 - [4 -(4-thiofen-2-y1)fenoxy]fenyl se připraví z odpovídajících sloučenin vzorce I, kde R5 je popřípadě substituovaný 4 -(4-bromfenoxy)fenyl. Tato reakce je uvedena v reakčním schématu XIA.
Schéma ΧΙΑ
Br
HO
SO2
OR3 R4 Ifa
stupeň 1 ------->
SO2
Ifb
Příprava sloučenin vzorce Ifb
4-Bromskupina sloučeniny vzorce Ifa, která může být připravena metodami analogickými metodám uvedeným výše, nebo jak je popsáno v příkladu 16D, se nahradí za získání sloučeniny vzorce Ifb za použití stejného postupu jak je popsán v reakčním schématu X, stupeň 2.
Sloučenina vzorce Ifa reaguje podobně pro zavedení jiných arylových nebo heteroarylových skupin.
Redukce sloučeniny vzorce Ifa s palladiem a hydrogenem nahradí bromskupinu vodíkem.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R5 je 1,2-difenylethen
Sloučeniny vzorce I, kde R5 je popřípadě substituovaný 1,2-difenylethen se výhodně připraví z odpovídajících sloučenin vzorce I, kde R5 je popřípadě substituovaný 4bromfenyl, podle reakčního schématu X. Například sloučeniny, kde R5 je 4-difenylethen mohou být připraveny ze sloučenin vzorce Ie jak je uvedeno dále v reakčním schématu XII.
Reakční schéma XII
Ie stupeň 1
------->
OR3 pj4
Ik
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Ik
Obecně, sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je hydroxy,
R5 je 4-(1,2-difenylethen) a R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený u sloučenin vzorce I, označené jako sloučeniny vzorce Ik, se připraví reakcí sloučeniny vzorce Ie s popřípadě substituovaným styrenem za přítomnosti bráněné terciární organické báze, například diisopropylethylaminu, a octanu palladnatého, a trimethylfenylfosfinu nebo jiných trifenylfosfinových derivátů, výhodně trimethylfenylfosfinu nebo tetrakis(trifenylfosfin)-palladia(0). Reakce se provádí za nepřítomnosti rozpouštědla, v teplotním rozmezí od asi 30 °C do 100 °C, výhodně při asi 80 °C, po asi 4 až 48 hodin, výhodně asi 16 hodin. Reakční produkt, sloučenina vzorce Ik, se izoluje běžnými způsoby a výhodně se čistí za použití preparátivní TLC.
Konverze karboxylové kyseliny vzorce Ik na její hydroxyaminoekvivalent se provede stejným způsobem jak je uvedeno výše v reakčním schématu VIII nebo výhodně jak je uvedeno v reakčním schématu IX nebo X.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují N-substituovaný piperidinový derivát
Příprava sloučenin vzorce I, kde R1 a R2 nebo R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují Nsubstituovaný piperidinový derivát, se provede z odpovídajících nesubstituovaných piperidinových derivátů. Příklad tohoto postupu je proveden odkazem na sloučeninu vzorce I, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují N-substituovaný piperidinový derivát, označené jako sloučeniny vzorce II, jak je uvedeno v reakčním schématu XIII.
Reakční schéma XIII ř-BuOHN
/ stupeň 1 ------->
f-BuOHN
Im stupeň 2 .......>
hohn
In
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Im
Sloučeniny vzorce I, kde Y je terc.BuONH-, R1 a R2 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I a R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují Nsubstituovaný piperidinový derivát, jsou označeny jako sloučeniny vzorce Im.
Obecné, sloučeniny vzorce Im se připraví reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce RX, kde R je nižší alkyl, cykloalkylalkyl, acyl, alkoxykarbonylaiky1, pikolyl, SO2Ra, kde Ra je nižší alkyl nebo -NR^RC, kde R^ a Rc jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl; a podobně a X je chlor, brom nebo jod; například RX může být methyljodid, cyklopropylmethylbromid, 3-pikolylchlorid, ethylbromacetát, bromacetamid, acetylchlorid, dimethylaminosulfonylchlorid, za přítomnosti báze, například triethylaminu nebo uhličitanu draselného. Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu, v teplotním rozmezí od asi 0 °C do 50 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 4 až 48 hodin, výhodně asi 16 hodin. Reakční produkt, sloučeniny vzorce Im se izoluje běžnými způsoby a výhodně se použije bez dalšího čištění.
Alternativně může být redukční alkylace provedena na sloučenině vzorce II za získání sloučeniny vzorce Im, Například redukcí sloučeniny vzorce II v acetonu za přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí, pod vodíkem, se získá N-isopropylderivát vzorce Im.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce In
Sloučeniny vzorce I, kde Y je HONH-, R1 a R2 jsou definovány u sloučenin vzorce I a R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují N-substituovaný piperidinový derivát, jsou označeny jako sloučeniny vzorce In.
Obecně se sloučeniny vzorce In připravují ze sloučeniny vzorce Im reakcí silné kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové. Reakce se provádí v zatavené trubici v inertním rozpouštědle, výhodně 1,2-dichlorethanu, v teplotním rozmezí od asi 0 °C do 45 °C, výhodně při asi 20 °C po asi 10 až 72 hodin, výhodně asi 48 hodin. Reakční produkt, sloučeniny vzorce In, se izoluje a čistí běžnými způsoby, výhodně chromatografií.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R2 je -NR6R7
Sloučeniny vzorce I, kde R2 je -NR6R7, ve kterých R6 je vodík a R7 je CBZ, kde CBZ představuje benzyloxykarbonyl a R1, R3 a R4 jsou vodík, uvedené dále například jako vzorce lp a Iq, se připraví různými způsoby, jak je uvedeno v reakčních schématech XIV, XV a XVI. Tento způsob poskytuje sloučeniny vzorce lab, popřípadě čisté nebo jako racemické směsi v závislosti na chiralitě výchozího laktonu.
Reakční schéma XIV
NHCBZ
O (6)
NHCBZ
R5SH j stupeň 1
HO.
O
(5) lab
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce lab
Obecně, sloučeniny vzorce Ia, Y je hydroxy, R2 je NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je CBZ, kde CBZ znamená benzyloxykarbonyl a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce Iab, se připraví zpracováním aniontu thiolu vzorce (5) (výhodně připravený in šitu, například zpracováním sloučeniny vzorce (5) s hydridem sodným nebo draselným, výhodně hydridem draselným, v polárním rozpouštědle, výhodně N,N-dimethylformamidu) s laktonem vzorce (6). Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně N,Ndimethylformamidu, v teplotním rozmezí od asi 0 °C do 40 °C, výhodně při asi 25 °C po asi 5 minut až 10 hodin, výhodně asi 25 °C, po asi 5 minut až 10 hodin, výhodně asi 30 minut až 6 hodin. Sulfidový reakční produkt, sloučenina vzorce Iab, se izoluje běžnými způsoby a výhodně se použije přímo v následujícím stupni.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R2 je -NR^R7
Obecně, sloučeniny vzorce I, kde R2 je -NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je CBZ, kde cBZ představuje benzyloxykarbonyl a R1, R3 a R4 jsou vodík se připraví ze sloučenin vzorce Iab jak je uvedeno dále v reakčním schématu XV.
Reakční schéma XV
Iab stupeň 1 .......>
ř-BuOHN
NHCBZ 'L /SR5
O lo
Ιο stupeň 2 í-BuOHN stupeň 3 ------->
NHCBZ
O
S(O)nR5
NHCBZ
S(O)„R5 iq
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Io
Sloučeniny vzorce I, kde Y je terc.BuONH-, R2 je -NHCBZ, kde CBZ představuje benzyloxykarbony1 a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce Io, se připraví stejným způsobem jak je uvedeno v reakčním schématu VIII nebo výhodně jak je uvedeno v reakčním schématu IX nebo X.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce Ip
Sloučeniny vzorce Ip, kde n je 2, Y je terc.BuONH-, R2 je -NHCBZ, kde CBZ představuje benzyloxykarbony1 a R4, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce Ip, se připraví stejným způsobem jak je uvedeno v reakčním schématu VIII nebo výhodně jak je uvedeno v reakčním schématu IX nebo X.
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce Ig
Sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je HONH-, R2 je NHCBZ, kde CBZ představuje benzyloxykarbonyl a R1, R3 a R4 jsou definovány u sloučenin vzorce I, označené jako sloučeniny vzorce Iq, se připraví hydrolýzou sloučeniny vzorce Ip stejným způsobem jak je uvedeno výše v reakčním schématu VIII nebo výhodné jak je uvedeno v reakčním schématu IX nebo X.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R2 je -NR6R7
Sloučeniny vzorce I, kde R2 je -NR^R7 jsou oba vodík a R1, R3 a R4 jsou vodík, se připraví ze sloučenin vzorce Ip jak je uvedeno dále v reakčním schéma XVI.
Reakční schéma XVI
Ip stupeň 1
------->
Ir stupeň 2
.......>
Is
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Ir
Sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je terc.BuONH-, R2 je -NH2 a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce Ir, se připraví redukcí sloučeniny vzorce Ip za použití kovového katalyzátoru, výhodně palladia na uhlí. Reakce se provádí pod vodíkem při asi 1 atmosféře, v protickém rozpouštědle, výhodně ethanolu, v teplotním rozmezí od asi 0 °C do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 4 až 48 hodin, výhodně po asi 18 hodin. N-terč.Butoxy-reakční produkt, sloučenina vzorce Ir, se izoluje a čistí běžnými způsoby.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce Is
Obecně sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je HONH-, R2 je -NH2 a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce Is, se připraví reakcí sloučenin vzorce Ir se silnou kyselinou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou. Reakce se provádí v zatavené trubici v inertním rozpouštědle, výhodně 1,2-dichlorethanu, v teplotním rozmezí od asi -10 °C do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 4 až 48 hodin, výhodně asi 18 hodin. Hydroxyaminoreakční produkt, sloučenina vzorce Is, se izoluje a čistí běžnými způsoby, výhodně jako svá hydrochloridová sůl.
Příprava sloučeniny vzorce I, kde R2 je -NR6R7
Alternativně může být sloučenina vzorce Ir použita pro výrobu jiných sloučenin vzorce I, kde R6 a/nebo R7 mají význam uvedený v podstatě vynálezu, ale nejsou oba vodík. Například příprava sloučenin vzorce I, kde R2 je valinamid je uvedena dále v reakčním schéma XVII.
Reakční schéma XVII
Ir stupeň 1 ------->
S(O)nFT
It stupeň 2 ------->
S(O)nFT lu stupeň 3 - -.....>
S(O)nFT
O
Iv
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce It
Obecně sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je terc.BuONH, R2 je 2 -(S)-CBZ-valinamid, tj. kde R5 je vodík a R7 je 2-(S) CBZ-3-methyl-1-butanoyl, kde CBZ představuje benzyloxykarbonyl a R1, R2 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce It, se připraví reakcí sloučenin vzorce Ir s CBZ-(S)-valinem za přítomnosti N-ethyl-N1-(3 58 dimethylaminopropyl)-karbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu a slabého přebytku terciárního aminu, -výhodně triethylaminu. reakce se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, v teplotním rozmezí od asi 0 °C do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 6 až 48 hodin, výhodně asi 16 hodin. Réakční produkt, sloučenina vzorce It, se izoluje běžnými způsoby a výhodně se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce lu
Obecně sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je terc.BuONH, R2 je 2 -(S)-amino-valinamid, tj. kde R8 je vodík a R7 je 2(S)-amino-3-methy1-1-butanoy1,a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce It, se připraví reakcí sloučenin vzorce It za použití kovového katalyzátoru, -výhodně palladia na uhlí. Reakce se provádí pod vodíkem při asi 1 atmosféře, v protickém rozpouštědle, výhodně směsi methanolu a ethanolu, v teplotním rozmezí od asi 0 °C do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 1 až 8 hodin, výhodně asi 3 hodiny. Réakční produkt, sloučenina vzorce lu, se izoluje a čistí běžnými způsoby, výhodně chromatograficky.
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce Iv
Obecně sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je HONH-, R2 je 2 -(S)-amino-valinamid, tj. kde R8 je vodík a R7 je 2-(S)amino-3-methy1-1-butanoy1 a R4, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce Iv, se připraví reakcí sloučenin vzorce lu se silnou kiselinou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou. Reakce se provádí v zatavené trubce v inertním rozpouštědle, výhodně 1,2-dichlorethanu, v teplotním rozmezí od asi -20 °C do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 4 až 48 hodin, výhodně asi 24 hodin. Hydroxyaminový réakční produkt, sloučenina vzorce Iv, se izoluje a čistí běžnými prostředky, výhodně jako svá hydrochloridová sůl.
Příprava sloučenin vzorce I kde R2 je -NR6R7
Způsobem podobným výše uvedenému, sloučeniny vzorce I, kde R2 je -NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je -NHSO2N(CH3)2 se připraví reakcí sloučeniny vzorce Ir s asi ekvivalentem dimethylsulfamoylchloridu v inertním rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, za přítomnosti báze, výhodně pyridinu, pak zpracováním produktu s kyselinou chlorovodíkovou jak je uvedeno výše ve stupni 3.
Podobně může být sloučenina vzorce Ir použita pro přípravu jiných sloučenin vzorce I, kde R6 a/nebo R7 mají význam definovaný v podstatě vynálezu, ale nejsou oba vodík, stejným způsobem jak je uvedeno výše v reakčním schématu XVII.
Izolace a čištění sloučenin
Izolace a čištění sloučenin a meziproduktů zde popsaných může být uskutečněno, je-li to žádoucí, jakýmkoliv vhodnými oddělovacími nebo čistícími postupy, jako je, například filtrace, extrakce, krystalizace, sloupcová chromatografie, chromatografie na tenké vrstvě, preparátivní nízko nebo vysokotlaková kapalinová chromatografie nebo kombinace těchto postupů. Specifické ilustrace vhodných dělících a izolačních postupů lze nalézt v příkladech uvedených zde dále. Mohou však samozřejmě být použity i jiné ekvivalentní dělící nebo izolační postupy.
Soli sloučenin vzorce I
Některé ze sloučenin vzorce I mohou být převedena na odpovídající adiční soli s kyselinami díky přítomnosti bázických dusíkových atomů. Konverze se provede zpracováním s alespoň stechiometrickým množstvím vhodné kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina hroznová, kyselina štavelová, kyselina jablečná, kyelina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobně. Typicky se volná báze rozpustí v inertním organickém rozpouštědle jako je diethylether, ethylacetát, chloroform, ethanol nebo methanol a podobně, a v podobném rozpouštědle se přidá kyselina. Teplota se udržuje na 0 až 50 °C. Výsledná sůl se sráží spontánně nebo může být z roztoku vyloučena méně polárním rozpouštědlem.
Souhrnně se sloučeniny podle předloženého vynálezu vyrobí postupy popsanými dále:
1. Způsob přípravy sloučenin vzorce I, kdeR4 je vodík, zahrnuje:
reakci sloučeniny vzorce (4)
(4) kde R2, R3 a R4 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I s tou výjimkou, že R2 nemůže být -NR®R3;
se sloučeninou vzorce R^SH, kde R3 má význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, za přítomnosti sekundární báze.
2. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce p1 p2
FBuOHN^^X^SR5 O r3 r4 kde R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, s mírným oxidačním činidlem, například jodistatem sodný.
3. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce
R1 R2 f-BuOHN-X/SR5 O r3 R4 kde R4, R2, R3, R4 a R3 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, se silným oxidačním činidlem, například OXONE nebo mchlorperbenzoovou kyselinou.
4. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde n je 2, zahrnuje:
reakci sloučeniny vzorce
FP R2 ř-BuOHNx><.S(O)nR5 OR3 R4 kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, se silným oxidačním činidlem, například OXONE nebo mchlorperbenzoovou kyselinou.
5. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje reakci sloučeniny vzorce
R1 R4
HO S(O)„Re
0r3 R4 kde n, R1, R2, R3, R4 a R3 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, s hydrochloridem O-(terč.butyl)hydroxylaminu za přítomnosti karbodiimidu, například hydrochloridu N-ethyl-Ν’-(3 dimethylaminopropyl)karbodiimidu a terciárního aminu.
6. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje reakci sloučeniny vzorce
R1 R2
ClMX.S(O)„R:
A 3^d4 O r3 Ft kde n, R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, s hydroxylaminem nebo N,O-bistrimethylsilylhydroxylaminem.
7. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje hydrolýzu sloučeniny vzorce
R1 R' ř-BuOHN
O R;
S(O)nR
R4 kde n, R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, za kyselých podmínek, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou trifluoroctovou.
8. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje reakci sloučeniny vzorce:
kde n, R1, R2 a R5 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, stou výjimkou, že R2 nemůže být -NR6R7; se sloučeninou vzorce RX, kde R je nižší alkyl, cykloalkylaiky1, acyl, alkoxykarbonylaiky1, acetamido, pikolyl, -SOgR3·, kde Ra je nižší alkyl nebo -NR^RC, kde R^ a Rc jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl a X je chlor, brom nebo jod. 9
9. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje reakci sloučeniny vzorce
kde n, R1, R2 a R5 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, s výjimkou, že R2 nemůže být -NR6R7 ; s acetonem pod vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí, za získání N-isopropylového derivátu.
10. Alternativně, zahrnuje: reakci sloučeniny způsob přípravy sloučenin vzorce I
s aniontem sloučeniny vzorce R5SH, kde R5 je definováno ve sloučeninách vzorce I.
11. Alternativně způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce:
NH2 ř-BuOHN S(O)nR5
O kde R5 má význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, s acylačním činidlem, například CBZ-(S)-valinem za přítomnosti N-ethyl-N*-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidu a 1hydroxybenzotriazolu a terciárního aminu, nebo alkylačního činidla, například methyljodidem za přítomnosti báze nebo sulfamoylhalogenidu, jakoje dimethylsulfamoylchlorid za přítomnosti báze.
12. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje:
reakci sloučeniny vzorce:
R3
R4 kde R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, s výjimkou, že R2 nemůže být -NR6R7; se sloučeninou vzorce R^SH, kde R5 je definován ve sloučeninách vzorce I, za přítomnosti sekundární báze.
13. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje:
reakci sloučeniny vzorce
R1 R2
W.
Or3 R4 s aniontem sloučeniny vzorce R5SH, kde R5 je definován ve sloučeninách vzorce I.
14. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje:
reakci sloučeniny vzorce
s alkyl nebo aralkylhalogenidem za přítomnosti bráněné báze
15. Alternativně způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce
se sloučeninou vzorce rHb(0H)2 nebo'R11SnMe3 kde R^ je aryl nebo heteroaryl, za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0).
Sloučeniny vzorce I inhibují savčí matricové metaloproteasy, jako jsou stromelysiny, gelatinasy, matrilysin a kolagenasy, a jsou proto použitelné jako terapeuticky aktivní substance, zejména pro léčení chorob spojených s MMP-indukovanou nadměrnou degradaci matricové a spojovací tkáně u savce, například artritických chorob (reumatoidní arthritis a osteoarthritis), skleróza multiplex, choroba kostní resorpce (jako je osteoporosa), zvýšená kolagenová destrukce spojená s diabetes, chronická obstruktivní pulmonární choroba, mozkové krvácení spojené s mrtvicí, periodontální choroba, korneální ulcerace kůže, ulcerace kůže, tumorová invaze a metastázy a aberantní angiogenese.
Sloučenin vzorce I v podstatě inhibují uvolnění faktoru tumorové nekrozy (tumor necrosis factor - TNF) z buněk a jsou proto vhodné pro léčení stavů zprostředkovaných TNF, například zánětu, horečky, kardiovaskulárních účinků, hemorrhagie, koagulace a akutní fázové odpovědi, kachecie a aneurysmální choroby, reakční transplantát versus hostitel a autoimunitní choroby.
Sloučeniny vzorce I také inhibují uvolnění jiných biologicky aktivních molekuly z buněk, zahrnujících rozpustné receptory (CD30 a receptory pro TNF (p55 a p75), IL-6, IL-1 a TSH), adhezní molekuly (např. L-selection, ICAM-1, fibronektin) a jiné růstové faktory a cytokiny, zahrnující Fas ligand, TGF-α, EGF, HB-EGF, SCF a m-CSF. Inhibují uvolnění nebo potlačení takových proteinů a jsou proto vhodné pro léčení mnoha chorobných stavů, například rheumatoidní arthritis, sklerózy multiplex, vaskulární choroby, diabetů typu II, HIV, kachecie, psoriasy, alergie, hepatitidy, zánětlivé střevní choroby a rakoviny.
Schpnost sloučenin vzorce I inhibovat aktivitu metalloproteasové aktivity, jako je aktivita kollagenasy-1, 2 a -3, stromelysinu-1, gelatinas A a B a matrilysinu může být demonstrována různými in vitro eseji známými odborníkům v oboru, jako je esej popsaný v MMP Enzymatic Assay popsaný ve FEBS, 296, 263 (1992) nebo jeho modifikace. Schopnost sloučenin vzorce I inhibovat MMP zprostředkované procesy in vivo může být testována za použití interleukin-1 stimulovaného chrupavkového explantového eseje a eseje implantace chrupavkového výřezu.
Schopnost sloučenin vzorce I inhibovat uvolnění TNF je uvedena v příkladech 45 až 47.
Předložený vynález se také týká farmaceutické kompozice, obsahující farmaceuticky přijatelnou netoxickou přísadu a terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I.
Podání sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, v čisté formě nebo ve vhodném farmaceutickém přípravku, může být provedeno jakýmkoliv vhodným přijatelným způsobem podání nebo činidly poskytujícími podobné využití. Podání může tak například být orální, nasální, parenterální, transdermální nebo rektální ve formě pevného, polopevného, lyofilizovaného prášku, nebo v kapalných dávkových formách jako jsou například tablety, čípky, pilule, měkké elastické a tvrdé želatinové kapsle, prásky, roztoky, suspenze nebo aerosoly nebo podobně, výhodně v jednotkových dávkových formách vhodných pro jediné podání přesných dávek. Kompozice budou zahrnovat běžný farmaceutický nosič nebo přísadu a sloučeninu vzorce I jako účinné činidlo a dále muže zahrnovat jiná medicinální činidla, farmaceutická činidla, nosiče, přísady atd.
Obecně, v závislosti na zamýšleném způsobu podání budou farmaceuticky přijatelné kompozice obsahovat asi 1 % až asi 99 % hmotnostních sloučeniny(nin) vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a 99 % až 1 % hmotnostní vhodné farmaceutické přísady. Výhodně bude složení činit asi 5 % až 75 % hmotnostních sloučeniny(nin) vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a zbytek tvoří vhodné farmaceutické přísady.
Preferovaný způsob podání je orální, za použití běžného denního dávkovacího režimu, který může být upraven podle stupně obtížnosti chorobného stavu, který je léčen. Pro takové orální podání se připraví farmaceuticky přijatelná kompozice, obsahující sloučeninu(y) vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, inkorporováním jakýchkoliv normálně používaných přísad, jako je například mannitol, laktoza, škrob, předželatinovaný škrob, stearát hořečnatý, sacharin sodný, talek, celuloza-ether dericáty, glukóza želatina, sacharóza, citrát, propylgalát a podobně, vždy stupně čistoty pro farmaceutika. Takové kompozice mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, přípravků s řízeným uvolňováním a podobně.
Výhodně budou takové kompozice mít formu kapsle, kapletu nebo tablety a budou proto také obsahovat ředidlo jako je laktóza, sacharóza, dikalciumfosfát a podobně; dezintegrant jako je sodná kroskarmeloza nebo její deriváty; lubrikant jako je stearát hořečnatý a podobně; a pojivo jako je škrob, akáciová guma, polyvinylpyrrolidon, želatina, deriváty ether celulózy a podobně.
Sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být také formulovány do čípků za použití například asi 0,5 % až asi 50 % aktivní složky umístěné v nosiči, který se pomalu rozpouští v těle, např. polyoxyethylenglykolech a polyethylenglykolech (PEG), např. PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).
Kapalné farmaceuticky podávané kompozice mohou, například, být připraveny rozpuštěním, dispergací, atd, sloučeniny(nin) vzorce I (asi 0,5 % až asi 20 %) nebo jejich farmaceticky přijatelných solí a popřípadě farmaceutické pomocné lítky v nosiči jako je například voda, salinický roztok, vodná dextroza, glycerin, ethanol a podobně, za tvorby roztoku nebo suspenze.
Je-li to žádoucí, může farmaceutická kompozice podle vynálezu také obsahovat malé množství pomocných složek jako jsou smáčecí nebo emulgační činidla, činidla pufující pH, antioxidanty a podobně, jako je například kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, butylatovaný hydroxytoluen atd.
ΊΟ
Aktuální metody přípravy takových dávkových forem jsou známé nebo budou zřejmé odborníkům v oboru;viz například Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.vydání, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1990)) . Kompozice, které budou podávány, budou v každém případě obsahovat terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro léčení chorobného stavu zmírněného inhibicí matricové metaloproteasové aktivity podle poznatků vynálezu.
Sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou podávány v terapeueticky účinném množství, které se bude měnit v závislosti na mnoha faktorech, zahrnujících aktivitu specifické použité sloučeniny, raetabolickou stabilitu a délku působení sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdraví, pohlaví, potravě, způsobu a době podání, rychlosti vylučování, kombinace léčiva, obtížnosti jednotlivého chorobného stavu a hostiteli, kterému je podávána terapie. Obecně je terapeuticky účinná dávka od asi 0,014 mg do asi 14,3 mg/kg tělesné hmotnosti na den sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli; výhodně od asi 0,07 mg do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti na den; a nejvýhodněji od asi 0,14 mg až asi 1,4 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Na příklad pro podání 70kg osobě by dávkové rozmezí mělo být od asi 1 mg do asi 1,0 gramu na den sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, výhodně od asi 5 mg do asi 300 mg na den a nejvýhodněji od asi 10 mg do asi 100 mg na den.
Příklady provedení -vynálezu
Následující přípravy a příklady jsou uváděny pro to, aby odborníci snadněji pochopili a mohli provést předložený vynález. Neměly by být považovány za omezující rozsah vynálezu ale spíše za ilustrativní a reprezentativní.
Příklad 1
Příprava sloučenin vzorce (1)
1A. Příprava (1), kde R3 a R4 tvoří spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny N-CBZ-piperidin
1. Roztok benzylchlorformiátu (35 ml, 247 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml) se přidá k ledově studenému roztoku 4-hydroxypiperidinu (25 g, 247 mmol) a triethylaminu (45 ml, 321 mmol) v tetrahydrofuranu (350 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 5% kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát a organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se 4-hydroxy-N-CBZ-piperidin jako světležlutý olej .
2. Celit (66 g) se přidá k roztoku 4-hydroxy-N-CBZ-piperidinu (18 g, 76,5 mmol) v methylenchloridu (500 ml) s následujícím přídavkem pyridiniumchlorchrornátu (33 g, 153 mmol). Směs se míchá přes noc a pak se během 3 hodin přidá isopropylalkohol (12 ml). Reakční směs se filtruje přes silikagel a filtrační koláč se opakovaně promývá methylenchloridem a ethylacetátem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografie na silikagelu za použití 50% ethylacetátu/hexanu poskytne 4oxo-N-CBZ-piperidin jako žlutý olej.
Příklad 2
Příprava sloučenin vzorce (3)
2A. Příprava (3), kde R2 je vodík a R3 a R4 tvoří spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny N-CBZ-piperidin terč . -(Butoxykarbonylmethylen)trifenylfosforán (28 g,
74.4 mmol) se přidá ke 4-oxo-N-CBZ-piperidinu (14,2 g, 61,3 mmol) v benzenu (150 ml) a roztok se míchá pod refluxem přes noc. Roztok se zahustí a zbytek se trituruje s hexanem (500 ml). Filtruje se a koncentrací filtrátu se získá 4terc.butoxykarbonyl-methylen-N-CBZ-piperidin jako bezbarvý olej .
2B. Příprava (3) za změny R2, R3 a R4
Podobně podle postupu uvedeného v příkladu 2A výše, ale nahrazením 4-oxo-N-CBZ-piperidinu s: formaldehydem;
acetonem;
propionaldehydem;
cyklopentanonem;
cyklohexanonem;
1.4 -cyklohexanondion-mono-ethylenketalem;
4-methylcyklohexanonem;
fenylácetaldehydem;
4-(bifen-4-yl)butyraldehydem;
cyklopentylacetaldehydem;
tetrahydropyranonem a tetrahydrothiopyraném;
a popřípadě nahrazením terč.(butoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanu s: terč.butyl- 3 -fenyIpropionát- 2 -tr ifenylfosforaném; terč.butyIpropionát- 2 -tr ifenylfosforaném a terč.butyl- 3-methyIpropionát- 2 -tr ifenylfosforaném; byly připraveny následující sloučeniny vzorce (3):
1- (terč.butoxykarbony1)-1-benzylethen;
1-(terč.butoxykarbony1)- 2,2-dimethylethen;
1-(terč.butoxykarbony1)-1-methyl-2-ethylethen; terč.butoxykarbonylmethylencyklopentan;
η terč.butoxykarbonylmethylencyklohexan;
terč.butoxykarbonylmethylen-4-methylcyklohexan;
1- (terč.butoxykarbonyl) - 2-benzylethen;
1-(terč.butoxykarbonyl)-1-isopropyl-2-benzylethen;
-(terč.butoxykarbonyl)-2 - [3-(bifen-4-yl)]propylethen;
1- (terč.butoxykarbonyl)-2-cyklopentylmethylethen;
4-(terč.butoxykarbonylmethylen)-tetrahydropyran a 4-(terč.butoxykarbonylmethylen)-tetrahydrothiopyran.
2C. Příprava (3), měnící se R2, R3 a R4
Podobně podle postupů z příkladu 2A výše, ale popřípadě nahrazením 4-oxo-N-CBZ-piperidinu jinými sloučeninami vzorce I a popřípadě nahrazením (terč.butoxykarbonylmethylen)tr ifenyl-fosforánu j inými sloučeninami vzorce 2 se připraví jiné sloučeniny vzorce 3.
Příklad 3
Příprava sloučenin vzorce (4)
3A. Příprava (4), kde R2 je vodík a R3 a R4 spolu spojeny tvoří s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny N-CBZ-piperidin, sloučeninu vzorce (4a)
Kyselina trifluoroctová (10 ml) se přidá ke 4terc.butoxykarbonylmethylen-N-CBZ-piperidinu (20 g, 60,3 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje s diethyletherem a získá se 4karboxymethylen-N-CBZ-piperidin jako krystalická bílá látka.
3B. Příprava (4), kde R2 je vodík a R3 a R4 jsou-li spojeny s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyran, sloučeniny vzorce (4b)
Methanoi (204 ml) se pomalu přidá k suspenzi hydridu sodného (5,48 g, 228,2 mmol) v tetrahydrofuranu (204 ml) při 0 °C. Po ukončení přidávání se ke směsi přidává trimethyIfosfonoacetát (34,22 ml, 211,4 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 12 °C. V míchání se pokračuje dalších 10 minut. K této reakční směsi se přidá roztok 2,3,5,6-tetrahydropyran-4-on (16,28 g, 163,0 mmol) v tetrahydropyranu (20 ml) při udržování teploty pod 30 °C. Po ukončení přidávání se v míchání pokračuje 30 minut při teplotě místnosti, potom se přidá methanoi (100 mol) a 2M hydroxid sodný (326 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zahustí na polovinu původního objemu a okyselí na pH 1,2 6M kyselinou chlorovodíkovou (108 ml). Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za získání 4(karboxymethylen) - 2,3,5,6-tetrahydropyran (22,62 g) , který se použije bez dalšího čištění.
3C. Příprava (4), měnící se R2, R3 a R4
Podobně podle postupů z příkladu 3A výše, ale nahrazením 4 -(terč.butoxykarbonyImethylen)-N-CBZ-piperidinu s jinými sloučeninami vzorce (3) se připraví následující sloučeniny vzorce (4):
1-benzyl-1-karboxyethen;
l-karboxy-2,2-dimethylethen;
1- karboxy- 2-ethyl-1-methylethen;
karboxymethylencyklopentan;
karboxymethylencyklohexan;
karboxymethylen-(4-methylcyklohexan);
4-karboxymethylencyklohexanon mono-ethylenketal;
2- benzyl-1-karboxyethen;
2-[3-(bifen-4-yl) propyl] -1-karboxyethen;
2-benzy1-1-karboxy -1-isopropylethen;
1- karboxy - 2-cyklopentylmethylethen;
-karboxymethylen-tetrahydrothiopyran a 4-karboxymethylen-(tetrahydrothiopyran-1,1-dioxid).
3D. Příprava (4), měnící se R2, R3 a R4
Podobně, podle postupu z příkladu 3A výše, ale nahrazením 4-(terč.butoxykarbonylmethylenu)-N-CBZ-piperidinu jinými sloučeninami vzorce (3) se připraví jiné sloučeniny vzorce (4), nebo mohou být připraveny pomocí metod známých odborníkům. Alternativně jsou komerčně dostupné, například kyselina 1 -cyklopentenkarboxylová a kyselina 1cyklohexenkarboxylová jsou dostupné od Lancaster Synthesis lne .
Příklad 4
Příprava sloučenin vzorce (5)
4A. Příprava (5), kde R5 je 4-fenoxyfenyl
Roztok thiomethoxidu sodného (25 g) a 4bromdifenyletheru (25 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) (150 ml) se refluxuje přes noc. Směs se ochladí a přidá se vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se promyje etherem pro odstranění vedlejších produktů a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Produkt, 4 -(fenoxy)thiofenol, se extrahuje etherem a etherová vrstva se suší a odpařením se získá 4(fenoxy)thio-fenol (19 až 20 g) jako červený olej. Tento materiál může být použit bez dalšího čištění.
4B. Alternativní příprava (5), kde R5 je 4-(4bromfenoxy)fenyl
Roztok 4-bromdifenyletheru (50 g, 200,7 mmol) v methylenchloridu (118 ml) se ochladí na 0 °C a přikape se kyselina chlorsulfonové (14,7 ml, 220,8 mmol) během 20 minut. Roztok se míchá dalších 10 minut, zahřeje na teplotu místnosti a míchá se další 1 hodinu. K této směsi se přidá oxalylchlorid (23,6 ml, 270,9 mmol), potom N,Ndimethylformamid (1,5 ml) jako katalyzátor a směs se refluxuje 2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se další oxalylchlorid (23,6 ml, 270,9 mmol), směs se 3 hodiny refluxuje, ochladí se na teplotu místnosti a míchá se salších 12 hodin. Roztok se zahustí na olej, azeotropně oddestiluje několikrát za použití methylenchloridu a za vysokého vakua (1 torr) několik hodin sž je směs plně solidifikována. Tato směs se ihned rozpustí v methylenchloridu (160 ml), který se přikape k roztoku trifenylfosfinu (157,0 g, 602 mmol) v methylenchloridu (160 ml), obsahujícím N,N-dimethylformamid (4 ml, 52,2 mmol). Směs se míchá 2 hodiny, zředí se 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (300 ml) a míchá 1 hodinu. Vodná vrstva se oddělí, extrahuje methylenchloridem (200 ml) a organické vrstvy se spojí, promyjí 200 ml solanky, suší (MgSO4) a zahustí ve vakuu. Výsledná pevná látka se dále čistí triturací se 750 ml hexanu. Pevná látka se pak rozpustí v 750 ml diethyletheru, extrahuje 2M vodným hydroxidem sodným (2 x 350 ml) a bazická vodná vrstva se opět exprahuje za použití diethyletheru (2 x 400 ml). Vodná vrstva se upraví na pH 2, extrahuje diethyletherem (3 x 200 ml) a spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a zahuštěním se získá 4-(4bromfenoxy)thiofenol (45,6 g, 81 %). ÍH NMR (CDCI3) δ 3,43 (s, 1H), 6,86 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 8,9 Hz, 2H).
Podobným způsobem se získají odpovídající 4-chlor a 4 fluor analogy z odpovídejících komerčně dostupných 4halogendifenyletherů.
4- (4 -Chlorfenoxy)thiofenol: XH NMR (CDCI3) δ 3,4 3
6,90 (mc, 4H), 7,27 (mc, 4H).
4- (4 - Fluorfenoxy)thiofenol: 4Η NMR (CDCI3) δ 3,41
6,85 (d, J= 8,7 HZ, 2H), 7,00 (rnc, 4H), 7, 26 (d,
2H) .
- (4-Pyridyloxy) thiofenol: 2H NMR (CDCI3) 6 7,05 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, 7,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,70 (d, J= 7,3 Hz, 2H) ; EIMS (M+): 203
- (5-Chlor - 2-pyridyloxy)thiofenol: 4H NMR (CDCI3) 6 6,87 (d,
J= 8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 2,8 Hz, 1H) .
Příklad 5
Příprava sloučenin vzorce (10)
5A. Příprava sloučeniny vzorce (8), kde R1 a R2 tvoří spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran, sloučenina vzorce (8a)
Roztok 1,5M diisobutylamluminiumhydridu (DIBAL-H) (419 ml, 629 mmol) v toluenu se vloží do 3-1 Mortonovy lahve opatřené přívodem dusíku, mechanickým míchadlem, teploměrem pro nízkou teplotu, 500ml tlakovou vyrovnávací kapačkou a obsahující diethylester kyseliny tetrahydropyran-4,4 dikarboxylové (70,78 g, 307,4 mmol) v toluenu (600 ml) při 40 °C rychlostí, kdy se vnitřní teplota udržuje pod -25 °C. Směs se míchá dalších 10 minut a přidá se bezvodý ethanol (595 ml) po kapkách během 20 minut při udržování vnitřní teploty ne vyšší než -15 °C. Během 15 minut se natřikrát přidá pevný borohydrid sodný (11,6 g, 307,4 mmol), chladící lázeň se odstraní, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny a během 15 minut se přidá nasycený vodný síran sodný (325 ml) . Směs se ochladí na -15 °C, přidá se ethylacetát (250 ml) a vločkovitá bílá sraženina se odfiltruje přes sloupeček celitu. CElitový sloupeček se promyje ethylacetátem (7 x 450 ml), filtrát se promyje solankou (200 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v minimálním množství ethylacetátu, filtruje přes sintrovanou skleněnou nálevku, obsahující silikagel (40 g), za eluce ethylacetátem a filtrát se zahustí ve vakuu a získá se hydroxyester, 4(hydroxymethy1)tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina jako světle žlutý olej.
5B. Alternativní příprava sloučeniny vzorce (8), kde R1 a R2 tvoří spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tetrahydropyran.
1. K roztoku diethylesteru kyseliny tetrahydropyran-4,4dikarboxylové (400 mg, 1,74 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4 ml), se přidá jodid lithný (1,16 g, 8,66 mmol) a pak kyanid sodný (94 mg, 1,91 mmol). Směs se zahřívá na 130 °C 7 hodin. 140 °C 25 hodin a pak je reakce podle GC analýzy > 95 % kompletní. Směs se rozdělí mezi 33% diethylether/hexany (100 ml) a solanku (25 ml). Organická vrstva se promyje další solankou (25 ml), suší (síran hořečnatý) a zahustí ve vakuu za získání ethylesteru kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové (253 mg, 92 %). Poznámka: Nahrazení 2 ekvivalentů acetátu sodného za 1,1 ekvivalentu kyanidu sodného a zahřívání o 12 hodin delší poskytne stejné výsledky.
2. Diisopropylamid lithný se připraví přídavkem 2,5M Nbutyllithia (30,3 ml, 75,6 mmol) v hexanech k roztoku diisopropylaminu (10,6 ml, 75,6 mmol) v tetrahydrofuranu (244 ml) při 0 eC a míchá se 20 minut. Potom se k roztoku lithium diisopropylamidu přidá během 15 minut při -78 °C roztok ethylesteru kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové (10 g,
63,2 mmol). Výsledný roztok se míchá dalších 50 minut, přidá se najednou pevný paraformaldehyd (10 g). Směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti během 9 hodin, zředí se 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a filtruje přes sloupeček celitu, který se promyje diethyletherem (2 x 200 ml). Vodná vrstva filtrátu se promyje dalšími podíly diethyletheru (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se jednou promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 mi), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu a získá se slabě znečištěný produkt ethylester kyseliny 4(hydroxymethyl)tetrahydropyran-4-karboxylové (11,5 g, 97 %), který se použije pro další reakci bez čištění. IR (čistý)
3433 (š) , 1726 cm'1; NMR (CDCl3) 6 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3H) , 1,57 (ddd, J=13,8, 10,1, 4,4 Hz, 2H), 2,07 (dm, J= 13,8 Hz, 2H), 2,30 - 2,45 (š s, 1H), 3,56 (ddd, J= 11,9, 10,3, 2,7 Hz, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 3,82 (dt, J= 11,9, 4,2 Hz, 2H) , 4,24 (q,
J= 7,2 HZ, 2H); 13C NMR (CDCI3) 6 14,25 (q), 30,54 (t),
46,63 (s), 61,04 (t), 64,79 (t), 69,02 (t), 175,24 (s);
HRMS vypočteno pro C9H45O4: 188,1049, nalezeno 188,1053.
5C. Příprava sloučeniny vzorce (8), kde R1 a R2 tvoří spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, piperidin, sloučniny vzorce (8)
Lithiumdiisopropylamid se připraví přídavkem 1,6M Nbutyllithia (29,1 ml, 46,6 mmol) v hexanech k roztoku diisopropylaminu (6,5 ml, 46,6 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) při 0 °C za míchání 20 minut při -78 °C. Potom se během 5 minut přidá roztok čistého ethylesteru kyseliny N(terc.butoxykarbonyl)-piperidin-4-karboxylové (10 g, 38,9 mmol) a výsledný roztok se míchá dalších 50 minut. Najednou se přidá pevný paraformaldehyd (13,5 g, 155,4 mmol) a směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti během 9 hodin. Směs se zředí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), filtruje se přes sloupeček celitu, promyje diethyletherem (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se jednou promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Chromatografii na silikagelu a elucí 50% ethylacetátem/hexanem, se získá mírně znečištěný ethylester kyseliny N-(terč.butoxykarbonyl)-4 (hydroxymethyl)piperidin-4-karboxylové (10,57 g, 95 %) jako světležlutý olej, který se ihned použije pro následující reakci (LiOH) : l-H NMR (CDC13) S 1,26 (t, J= 7,4 Hz, 3H) , 1,40-1,53 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 2,00 - 2,12 (m, 2H), 3,05 3,16 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,70 - 3,83 (m, 2H), 4,23 (g, J= 7,2 Hz, 2H).
5D. Příprava sloučeniny vzorce (9), kde R1 a R2 tvoří spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tetrahydropyran, sloučenina vzorce (9a)
Monohydrát hydroxidu lithného (16,7 g, 398,5 mmol) se přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 4(hydroxymethyl)tetrahydropyran-4-karboxylové (25,0 g, 132,8 mmol) ve 4,5:1 methanolu/vodě (220 ml). Směs se zahřívá pod refluxem 40 minut a methanol se odstraní ve vakuu při zahuštění za použití teploty lázně ne vyšší než 45 °C. Vodná vrstva se pak extrahuje do diethyleheru (4 x 100 ml) a spojené etherové vrstvy se promyjí dvakrát 2M hydroxidem sodným (15 ml). Spojené vodné bázické vrstvy se ochladí na 0 °C, okyselí na pH 3,0 s 8M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasycenou pevným chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem (8 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu. Bílý chmýřovítý práškový zbytek se rekrystalije z minimálního množství methylenchloridu/hexanú a získá se čisté kyselina 4(hydroxymethyl)tetrahydropyran-4-karboxylová (17,05 g, 80 %)
5E. Alternativní příprava sloučeniny vzorce (9), kde R4 a R2 spolu tvoří s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tetrahydropyran
Disopropylamid lithný se připraví přídavkem 2,45M Nbutyllithua (16,5 ml) v hexanech k roztoku diisopropylaminu (5,80 ml, 41,4 mmol) v tetrahydrof uranu (40 ml) při 0 °C za míchání 20 minut. Potom se přidá roztok kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové (2,5 g, 19,2 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá k roztoku diisopropylamidu lithného během 15 minut za vzniku kaše, následovaný hexamethylfosforamidem (2 ml). Výsledný roztok se 25 minut míchá, pak se ihned ohřeje na teplotu místnosti po průchodu proudu plynného formaldehydu (připravený zahříváním 4 g paraformaldehydu na 17 5 až 200 °C po 5 až 10 minut) . Kaše se opatrně zahustí na teplotu okolí, okyselí se na pH 3 8M kyselinou chlorovodíkovou, nasycenou pevným chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem (8 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu (80 g) a elucí 10% methanolem/methylenchloridem, se získá kyselina 4(hydroxymethyl)tetrahydropyran-4-karboxylová jako bílá pevná látka (1,80 g, 58 %). T.t. 113,7 až 115 °C; IR (KBr) 3420 (š) 1724 cm'4, 4H NMR (DMSO-d6) 6 1,43 (ddd, J = 13,5, 11,0, 4,4 Hz, 2H), 1,85 (dm, J= 13,4 Hz, 2H), 3,37 (td, J= 11,3, 3,0 Hz), 3,43 (s, 2H), 3,71 (dt, J= 11,6, 3,9 Hz, 2H), 4,81 (š s IH) ; 12,24 (s, IH) ; 13C NMR (DMSO-d6) 6 30,42 (t), 46,38 (s), 64,35 (t), 68,15 (t), 69,02 (t), 176,08 (s); HRMS vypočteno pro C7H]_2°4: 160,0735. Nalezeno 160,0731.
Elementární analýza prc- C7H]_2O3: vypočteno 52,49 % C, 7,55 % H nalezeno 52,50 % C, 7,62 % H.
5F. Příprava sloučeniny vzorce (9), kde R4 a R2 představují spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, piperidin, sloučeniny vzorce (9b)
Monohydyrát hydroxidu lithného (6,95 g, 165,6 mmol) se přidá k roztoku ethylesteru kyseliny N-(terč.butoxykarbonyl)4 - (hydroxymethyl)piperidin-4-karboxylové (9,52 g, 33,1 mmol) ve 2:1 methanolu/vodě (100 ml). Směs se zahřívá pod refluxem 30 minut, methanol se odstraní ve vakuu zahuštěním na vodní lázni při teplotě ne vyšší než 45 °C. Vodná vrstva se ochladí na 0 °C, okyselí na pH 3,0 použitím 6M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem (4x75 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu a rekrystalují z dichlormethanu/hexanů a získá se N-(terč.butoxykarbony1) -4 - (hydroxymethyl)piperidin4-karboxylové kyselina (8,59 g, 100 %).
5G. Alternativní příprava sloučeniny vzorce (9), kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují piper idin
Diisopropylamid lithný se připraví přídavkem 2,45M Nbutyllithia (69 ml, 168,8 mmol) v hexanech k roztoku diisopropylaminu (24 ml, 171,2 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) při 0 °C za míchání po 20 minut. Potom se přidá roztok kyseliny N-(terč.butoxykarbony1)-piperidin-4-karboxylové (18 g, 78,5 mmol) v tetrahydrofuranu (35 ml) k roztoku diisopropylamidu lithného během 15 minu za vzniku kaše s' následujícím přídavkem hexamethylfosforamidu (2 ml). Výsledný roztok se 25 minut míchá, potom se nechá projít plynný forrnaldehyd (připravený zahříváním paraformaldehydu (16,4 g, 189 mmol) na 175 až 200 °C po 5 až 10 minut) roztokem, který byl okamžitě ponechán ohřát na teplotu místnosti. Kaše se zahustí za teploty okolí, okyselí na pH 4 6M kyselinou chlorovodíkovou, nasycenou pevným chloridem sodným, a extrahuje se ethylacetátem (8 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, zahustí ve vakuu. Chromatografií přes silikagel a elucí 1% methanolem/methylenchloridem a získá se kyselina N(terč.butoxykarbonyl)-4-(hydroxymethyl)piperidin-4karboxylová jako bílá pevná látka (4 g, 20 %), t.t. 156,6 až 157,3 °C; 1H NMR (DMSO-d5) 6 1,25-1,37 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,85 (dm, J= 13,7 Hz, 2H), 2,78-2,94 (š m, 2H), 3,41 (s, 1H),
3,70 (dm, J= 12,8 Hz, 2H), 4,87 (š s, 1H), 12,34 (s, 1H);
Elementární analýza pro C22H21NO5:
vypočteno 55,58 % C, 8,16 % H, 5,40 % N nalezeno 55,72 % C, 8,10 % H, 5,53 % N.
5H. Příprava (10), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyran, sloučenina vzorce (10a)
Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (11,1 ml, 66,2 mmol), ke kaši se přidá triethylamin (17,8 ml, 127,4 mmol) kyseliny 4-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-4-karboxylové (10,20 g, 63,68 mmol) v bezvodém diethyletheru ochlazeném na 0 °C (115 ml). Dvojfázový roztok se míchá 20 hodin, ohřeje se na teplotu místnosti, míchá se další 2 hodiny. Vrstvy se oddělí dekantací a spodní vrstva se ředí 2% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem (4 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí dalším 2% vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu poskytne 2,7-dioxa-spiro[3.5]nonan-1-on jako světle žlutý olej (10,8
g) . IR (KBr) 1821 cm*1); 1H NMR (CD3Cl3) δ 1,92 (ddd, J=
13,4, 8,1, 4,0 Hz, 2H), 2,10 (dddd, J= 13,4, 6,1, 3,4, 0,8 Hz, 2H), 3,70 (ddd, J= 11,8, 6,3, 3,9 Hz, 2H), 3,92 (ddd, J= 11,8, 7,9, 3,4 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H); 13C NMR (CD3Cl3) 6 30,78 (t), 55,78 (s), 64,46 (t), 71,50 (t), 173,42 (s),
MS (El) m/e = 142, MS (CI) M+ = H m/e= 143, M+ +HNH4 m/e= 160.
51. Příprava sloučeniny vzorce (10), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují piperidin, sloučeniny vzorce (10b)
Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (2,60 ml,
15,39 mmol), následovaný triethylaminem (4,30 ml, 30,78 mmol) se přidá ke kaši kyseliny N-(terc.butoxykarbonyl)-4hydroxymethylpiperidin-4-karboxylové (3,80 g, 14,65 mmol) v bezvodém diethyletheru (27 ml) ochlazenému na 0 °C.
Dvoj fázový roztok se míchá 23 hodin, ohřeje se na teplotu místnosti, míchá se další 1 hodinu a horní diethyletherová vrstva se oddělí dekantací. Spodní vrstva se extrahuje dalšími podíly diethyletheru (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu za poskytnutí 7 -(butoxykarbonyl)-2-oxa-7azaspiro[3.5]nonan-1-onu jako světle žlutý olej (2,88 g, 82 %). 1H NMR (CDC13) δ 1,48 (s, 9H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,022,10 (m, 2H), 3,48-3,66 (m, 4H), 4,13 (s, 2H).
P5íklad 6
Příprava sloučeniny vzorce (13)
6A. Příprava (13), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyran a X je jod
Diisopropylamid lithný se připraví přídavkem 2,5M Nbutyllithia (5,6 ml, 13,9 mmol) v hexanech k roztoku diisopropylaminu (1,95 ml, 13,9 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) při 0 °C za míchání po 20 minut. Potom se během 15 minut při -78 °C přidá k roztoku lithiumdiispropylamidu roztok ethylesteru kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové (2 g, 12,7 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml). Výsledný roztok se míchá dalších 50 minut a přidá se dijodmethan (1,14 ml, 14,2 mmol). Výsledná směs se míchá dalších 50 minut, zahřeje na teplotu místnosti na 30 minut, potom se znovu ochladí na 0 °C. Směs se zředí vodnou 1M kyselinou chlorovodíkovou (25 ml), extrahuje se diethyletherem (2 x 100 ml) a promyje dalšími podíly diethyletheru (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se jednou promyjí 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným hydrogensiřičitanern sodným (100 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se filtruje přes sloupeček silíkagelu, posupně se eluuje hexany a ethylacetátem, odstraní se přebytek alkylačního činidla promytím hexanem a získá se čistý ethylester kyseliny 4(jodmethyl)tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina jako světležlutý olej, který se použije přímo v následující reakci bez dalšího čištění (3,20 g, 85 %). IR (KBr) 1732 cm'1; 1H NMR (CDC13) 6 1,31 (q, J= 7,3 Hz, 3H), 1,56 (ddd, J= 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,17 (ddd, J= 14,6, 5,7, 3,3, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,51 (ddd, J= 11,7, 11,1, 2,5 Hz, 2H), 3,51 (td, J=
11,7, 4,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2H); 13C NMR (CDCI3) 6 14,33 (q), 15,04 (t), 34,70 (t), 45,26 (s), 61,34 (t), 65,22 (t), 172,89 (s) ; EIHRMS vypočteno pro C9H15IO3 (M+) :
298,0066, nalezeno 298,0066.
Elementární analýza pro C9H15IO3:
vypočteno 36,26 % C, 5,07 % H nalezeno 36,56 % C, 5,09 % H.
6B. Příprava (13), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyran, a měnící se X
Podobně, nahrazením dijodmethanu dibrommethanem nebo bromchlormethanem, byly připraveny následující sloučeniny:
ethylester kyseliny 4 -(brommethyl)tetrahydropyran-4karboxylové kyseliny: IR (čistý) 1732 cm'1; 1H NMR (CDClg) δ 1,30 (q, J= 7,1 Hz, 3H), 1,59 (ddd, J= 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,17 (dm, J= 14,7, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,53 (dt, J= 11,9, 4,5 Hz, 2H), 3,84 (dt, J= 11,9, 4,5 Hz, 2H), 4,23 (q, J= 7,1 Hz, 2H);13C NMR (CDCl3) δ 14,27 (q), 33,17 (t), 40,16 (t), 46,05 (s) , 61,29 (t), 64,97 (t), 172,91 (s); CIMS (M++H): 251, (M++NH4 +) 268.
ethylester kyseliny 4 - (chlormethyl)tetrahydropyran-4karboxylové kyseliny: IR (čistý) 1734 cm'1; 1H NMR (CDCI3) δ 1,30 (q, J= 7,1 Hz, 3H), 1,59 (ddd, J= 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,16 (dm, J= 14,7, 2H), 3,53 (dt, J= 11,9, 4,5 Hz, 2H), 3,61 (s, J= 11,7, 4,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2H);13C NMR (CDCI3) δ 14,24 (q) , 32,14 (t), 46,69 (s), 51,40 (t), 61,29 (t) , 64,85 (t) , 173,01 (s); CIMS (M++H): 207.
Elementární analýza pro C9H15CIO3:
vypočteno 52,31 % C, 7,32 % H nalezeno 52,51 % C, 7,30 % H.
6C. Alternativní příprava sloučeniny vzorce (13), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydroparan a X je p-tosyl
K roztoku ethylesteru kyselina tetrahydropyran-4 karboxylové (820 mg, 4,356 mmol) v pyridinu (10 ml) při 0 C se přidá p-toluensulfonylchlorid (997 mg, 5,23 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny. Směs se míchá 36 hodin a rozdělí se mezi methylenchlorid (150 ml) a 3N vodnou kyselinu chlorovodíkovou (50 ml). Organická vrstva se promyje 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší (MgSC^), zahustí a zbytek se chromatografuje přes 45 g silikagelu za eluce se 30% ethylacetátem/hexany a získá se tosylát jako bílá pevná látka (1,03 g, 69 %) , t.t. 87,7 až 88,6 °C; IR (KBr) 1717 cm'1; ethylester kyseliny 4 -(brommethyl)tetrahydropyran-4karboxylové kyseliny: IR (čistý) 1732 cm4; 4H NMR (CDCI3) δ
I, 21 (q, J= 17,1 Hz, 3H), 1,52 (ddd, J= 13,4, 10,6, 4,1 Hz, 2H), 2,00 (dm, J= 13,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,49 (ddd, J=
II, 7, 10,6, 2,5 Hz, 2H) , 3,76 (dt, J= 11,9, 4,1 Hz, 2H) , 4,03 (s, 2H), 4,13 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 7,35;;13C NMR (CDCl3) δ 14,10 (q) , 21,67 (q) , 30,43 (t), 44,93 (s) , 61,37 (t), 64,43 (t) , 74,65 (t), 127,95 (d), 129,89 (d) , 132,67 (s), 145,05 (s), 172,57 (s); HRMS vypočteno pro 6^5^2061 343,1215, nalezeno 343,1217.
Elementární analýza pro Ci6H22O6: vypočteno 56,12 % C, 6,48 % H nalezeno 56,22 % C, 6,46 % H.
Příklad 7
Příprava sloučenin vzorce la
7A. Příprava la, kde R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují piperidin a R3 je difenylether, ze sloučeniny vzorce (4)
1. 4-Fenoxythiofenol (7,4 g, 36,3 mmol), 4-karboxymethylen-NCBZ-piperidin (10 g, 36,3 mmol) a piperidin (1,8 ml, 36,3 mmol) se míchá přes noc při 100 až 110 °C v zatavené lahvi.
Po ochlazení se surová reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou, organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahuštěním ve vakuu poskytne žlutou pevnou látku. Pevná látka se trituruje v 1:1 (obj./obj.) ethyletheru/hexanu (500 ml) a získá se kyselina 2- [4-(4-fenoxyfenylthio)-N-CBZpiperidin-4-yl]-octová jako bílá pevná látka.
2. Roztok kyseliny 2 - [4 -(4-fenoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin4-yl)-octové (150 mg, 0,29 mmol) v suchém 1,2-dichlorethanu (3 ml) pod dusíkem se ochladí na -10 °C a sytí se plynným chlorovodíkem 15 minut. Réakční nádoba se pak uzavře a roztok se míchá dva dny při 25 °C. Trubka se ochladí na -10 °C před otevřením pro uvolnění plynné kyseliny chlorovodíkové a pak se nechá ohřát na 25 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se triturujr s ethylacetátem a získá se hydrochlorid kyseliny 2 - [4 -(4-fenoxyfenylthio)-piperidin-4-yl] -octové jako bílý rášek. ethylester kyseliny 4(brommethyl)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny: 4H NMR (CD3OD) δ 7,93 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,14 (t, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,35 (m, 4H).
7B. Příprava Ia, kde R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 spolu s uhlíkem,ke kterému jsou připojeny představují cyklopentyl a R5 je difenylether, ze sloučeniny vzorce (4)
Směs kyseliny cyklopentylidenoctové (2 mmol) s p(fenoxy)-thiofenolu (2 mmol) se zahřívá na 110 °C pod dusíkem za přítomnosti piperidinu (100 μΐ) 24 hodin. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, suší a odpaří za sníženého tlaku za získání surové kyseliny 2-[1-(4fenoxyfenylthio)-cyklopent-1-yl] -octové, která může být použita v následující reakci bez dalšího čištění.
7C. Příprava Ia, kde R1, R2 a R3 jsou vodík, R4 je benzyl a R5 je 4-bromfenyl
Směs kyseliny E-2-benzylakrylové (1 g) a pbromthiofenolu (1,12 g) se míchá přes noc při 110 ”C za přítomnosti piperidinu (300 μΐ). Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, suší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se kyselina 3-benzyl-3 -(4-bromfenyIthio)-propionová (Iaa), která se použije v následující reakci bez dalšího čištění.
7D. Příprava la, kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík a R5 je 4 - (4-chlorfenoxy)fenyl, ze sloučeniny vzorce (10)
2,7-Dioxa-spiro[3.5]nonan-1-on (10,8 g), získaný jak popsáno v příkladu 5H, se ihned rozpustí v N,Ndimethylformamidu (95 ml) a pomalu se přidá k roztoku, obsahujícímu sodnou sůl 4 - (4-chlorfenoxy)thiofenolu připravená přídavkem prášku hydridu sodného (2,14 g, 89,2 mmol) k roztoku 4 - (4 - chlorfenoxy)thiofenolu (15,83 g, 66,8 mmol) v Ν, N-dimethylformamidu (19 ml) při 0 °C a míchání 30 minut) během 10 až 15 minut a pak se míchá dalších 15 minut. Výsledná kaše se zahřívá na 40 °C, míchá se 5 minut, přidá se terč.butanol (2 ml) a směs se ochladí na teplotu místnosti během 20 minut. Většina N,N-dimethylformamidu se odstraní ve vakuu, pH se upraví na 9,2, -výsledná kaše se zředí 30% diethyletherem-hexany (120 ml) a filtruje. Filtrační koláč se promyje dalšími podíly etheru (3 x 70 ml), okyselí se na pH 3,5 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se do methylenchloridu (4 x 350 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu. Pevný zbytek se rekrystaluje z minimálního množství methylenchloridu/hexanů za získání čisté kyseliny 4-[4-(4chlorfenoxy)fenyIthiomethy1]-tetrahydropyran-4-karboxylové jako bílé krystalické pevné látky (19,50 g). T.t. 140,6 až 141,9 °C; IR (KBr) 3429 (šs), 1732 cm'1; !h NMR (DMSO-d6) 6
I, 54 (ddd, J= 14,2, 10,0, 4,2 Hz, 2H), 1,95 (dm, J= 14,2, Hz, 2H), 3,56 (ddd, J= 11,8, 10,0, 4,2 Hz, 2H) , 3,70 (dt, J=
II, 8, 4,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,02 (d, J= 8,9, 2H), 7,42 (d, J= 9,0 Hz, 4H);13C NMR (DMSO-d6) δ 33,06 (t) , 43, 56 (t), 45, 03 (s) , 64,13 (t) , 119,43 (d) , 120,11 (d) , 110,43 (d), 127,35 (s), 129, 80 (d) , 131,09 (s) , 131,59 (d) , 154,90 (s), 155,50 (s), 175,25 (s); HRMS vyp. pro
C29H19SO4CI: 378,0693, nalezeno: 378,0685.
Elementární analýza pro C19H19SO4CI. 0,25 H2O:
vypočteno 59,53 % C, 5,13 % H nalezeno 59,53 % C, 5,07 % H.
Podobně, nahrazením 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu 4—(4— bromfenoxy)thiofenolem a 4-(4-fluorfenoxy)thiofenolem byly připraveny následující sloučeniny:
kyselina 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran4-karboxylová: t.t. 143,7 až 144,5 °C; IR (Kbr) 3434 (š),
1732 cm'1; XH NMR (DMSO-d6) δ 1,54 (ddd, J= 13,8, 10,1, 4,3 Hz, 2H) , 1,4 (dm, J = 13,5 Hz, 2H) , 3,19 (s, 2H) , 3,37 (ddd, J = 11,8, 10,1, 2,5 Hz, 2H) , 3,70 (dt, J = 11,8 Hz, 4,0 Hz, 2H) , 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,41 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 12,68 (s, 1H); 13>
NMR (DMSO-de) δ 33, 04 (t), 43,3 (t), 45,00 (S), 64,10 (t) ,
115,14 (s), 119,59 (d) , 120,53 (d) , 131,15 (s), 131,51 (d),
132,77 (s), 154,71 (s) , 156,06 (s) , 175,28 (s); EIMS (M+) :
424.
Elementární analýza pro CigHxgSChBr:
vypočteno 53,91 % C, 4,52 % H nalezeno 53,53 % C, 4,54 % H kyselina 4- [4- (4-f luorf enoxy)fenylthioiaethyl].tetrahydrjopyran4-karboxylová: t.t. 143,0 až 143,4 °C; IR (KBr) 3436 (š),
1721 cm-1; XH NMR (DMSO-D6) 8 1,54 (ddd, J = 13,5, IQ, 1, 4,0
Hz, 2H) , 1,94 (dm, J - 13,5 Hz, 2H) , 3,17 (s, 2H) , 3,38 (td,
J = 11,8, 2,5 Hz, 2H) , 3,70 (dt, J= 11,8 Hz, 4,0 Hz, 2H) ,
6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,05 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 2H) ,
7,21 (dd, J= 9,1, 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,
12,65 (s, 1H) ; 13C NMR (CDC13) δ 33, 05 (t) , 43, 65 (t) , 45,49 (s) , 64,12 (t), 116,53 (dd, Jc-F = 23,2 Hz), 118,71 (d) ,
120, 63 (dd, Jc-F = 8,5 Hz), 130,31 (s) , 131,69 (d) , 152,38 (s) , 155, 85 (s) , 158,29 (d, Jc-F = 239, 9 Hz), 175,28 (s) ; EIMS (M+) : 362.
Elementární analýza pro C19H19SO4F:
vypočteno 62,97 % C, 5,28 % H nalezeno 62,79 % C, 5,26 % H.
7E. Alternativní příprava la, kde R1 a R2 jsou oba methyl, R3 a R4 jsou vodík a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
Prášek hydridu sodného (0,86 g, 35,8 mmol) se přidá ke směsi 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu (3,55 g, 15 mmol) v Ν,Νdimethylformamidu (12 ml při 0 °C. Směs se zahřívé na teplotu místnosti 5 min, míchá se dalších 20 minut a najednou se přidá pevná kyselina chlorpivalová (1,64 g, 12,0 mmol). Tato směs se zahřívá na 80 °C 18 hodin, ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (1 ml). Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (50 ml) a 2N kyselinu chlorovodíkovou (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a promyje se dalším methylenchloridem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu.
Chromatografií na silikagelu a elucí 5% methanolem/methylenchloridem se získá mírně znečištěná kyselina 3-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthio]-2,2-dimethylpropionová (4 g, 99 %) . Tento materiál se rekrystaluje z minimálního množství diethyletheru/hexanů a poskytne analyticky čistou kyselinu jako bílou pevnou látku (3,20 g,
%), t.t. 84,4 až 84,9 °C; IR /Kbr) 3433 (š), 1732 cm1; 1H
NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s, 6H) , 3,14 (s, 2H) , 6,97 (d, J= 8,7
Hz, 2H) , 7,01 (d, J = 8,9, 2H) , 7, 40 (d, J= 8, 8 Hz, 2H) ,
12,36 (š s, 1H) . EIMS(M+): 378.
Elementární analýza pro C17H17SO3CI:
vypočteno 60,62 % C, 5,09 % H nalezeno 60,31 % C, 4,96 % H.
7F. Příprava la, kde R1 a R2, jsou-li spojeny s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují N-BOC-piperidin, R3 a R4 jsou vodík a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl, ze sloučeniny vzorce (10b)
7-(terc.Butoxykarbonyl)-2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-l-on získaný v příkladu 51 výše se ihned rozpustí v Ν,Νdimethylformamidu (4 ml), přidá se pomalu k roztoku, obsahujícímu sodnou sůl 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu (vyrobená přídavkem prášku hydridu sodného (340 mg, 14,17 mmol) k roztoku 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu (3,00 g, 12,7 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (19 ml) při °C a mícháním po 30 minut) během 10 až 15 minutové periody a míchá se dalších 15 minut. Výsledná kaše se zahřeje na 80 °C, míchá se 5 min, přidá se terč.butanol (2 ml) a směs se ochladí na teplotu místnosti během 20 min. Většina Ν,Ν-dimethylformamidu se odstraní ve vakuu, pH se upraví na 3,5 použitím 2M vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se do ethyl acetátu (4 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce 1% až 10% methanol/methylenchloridem, získá se piperidinová kyselina, 4-[4-(4-chlorfenoly)fenylthiomethyl]N-(terc.butoxykarbonyl)-piperidin-4-yl-karboxylová kyselina jako světležlutý olej (5 g, 89 %) . XH NMR (OH nepozorováno;
13C NMR (CDC13) δ 1,37 (s, 9H) , 1,55 (1^, 2H) , 2,10 (mc, 2H) ,
3,05 (ne, 2H), 3,06 (s, 2H) , 3,72 (ια=, 2H) , 6,81 (d, J= 8,8
Hz, 2H) , 6,85 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 7,21 (d, J= 8,9 Hz, 2H) ,
7,30 (d, J= 8,7 Hz, 4H) .
7G. Příprava Ia, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl, ze sloučeniny vzorce Ia, kde R je ethyl
K roztoku ethylesteru 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (70 mg, 0,17 mmol) v ethanolu (2 ml), obsahujícím dvě kapky vody, se přidá hydroxid draselný (58,3 mg, 1,04 mmol). Směs se refluxuje 13 hodin, ochladí na teplotu místnosti,okyselí se na pH 4 a extrahuje se ethylacetátem (4 x 50 ml) Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a zahuštěním se získá kyselina 4-[4- (4-chlorfenoxy)-fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina (66 mg, 100 %), která je spektroskopicky shodná s látkou izolovanou při předchozím postupu z příkladu 7D.
7H. Příprava Ia, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-bromfenoxy)fenyl, ze sloučeniny vzorce Ia, kde R je ethyl
Podobně podle postupu z příkladu 7G výše byly připraveny kyselina 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran4-karboxylová a kyselina 4—[4—(4— fluorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylová.
71. Příprava Ia, kde R1 a R2 společně s uhlíkem^ ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 3. R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl a JR je methyl z odpovídající karboxylové kyseliny
K roztoku kyseliny 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylové (580 mg, 1,53 mmol) a N,Ndimethylformamidového katalyzátoru (22 μΐ) v methylenchloridu (15 ml) při 0 °C se přidá oxalylchlorid (0,33 ml, 3,83 mmol) po kapkách během 10 minut. Směs se ohřeje na teplotu místnosti během 1 hodiny, kaše se dalších 12 hodin míchá a zahustí se ve vakuu až do získání teoretické hmotnosti chloridu kyseliny. Zbytek se suspenduje v tetrahydrofuranu (7,5 ml) a přidá se methanol (0,19 ml, 4,59 mmol), následovaný triethylaminem (0,64 ml, 4,59 mol). Směs se zahřívá pod refluxem 14 hodin, zahustí se a výsledný zbytek se rozdělí mezi methyenchlorid (150 ml) a 1M vodnou kselinu chlorovodíkovou (50 ml). Vodná vrstva se zpětně extrahuje dalšími podíly methylenchloridu (2 x 30 ml), spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a zahuštěním se získá surový methylester kyseliny 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylové, který se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. 1H NMR (CDC13) δ 1,62 (nic, 2H) , 2,15 (dm, J = 13,6 Hz, 2H) , 3,13 (s, 2H) , 3,47 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 2H) , 3,59 (s, 3H), 3,81 (dt, J = 12,0, 4,1 Hz, 2H) , 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
7J. Příprava la, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl a R je ethyl, ze sloučeniny vzorce (13)
Ethylester kyseliny 4-(jodmethyl)tetrahydropyran-4karboxylové (300 mg, 1 mmol) se přidá k roztoku, obsahujícímu sodnou sůl 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu (připravená přídavkem prášku hydridu sodného (35 mg, 1,5 mmol) k roztoku 4—(4— chlorfenoxy)thiofenolu (262 mg, 1,1 mmol) v N,Ndimethylformamidu (2 ml) při 0 °C a mícháním po 30 minut) .
Směs se ohřeje na teplotu místnosti během 5 minut, míchá se dalších 20 minut, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se IM vodná kyselina chlorovodíková (5 ml). Směs se pak rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a 2M kyselinu chlorovodíkovou (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a promyje se dalším ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí IM hydroxidem sodným (2 x 30 ml), suší nad síranem hořečnatým, zahustí ve vakuu. Chromatografií na silikagelu a elucí 20% ethylacetátem/hexany se získá čistý ethylester kyseliny 44-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4karboxylové (370 mg, 91), následovaný nečistotým ethylesterem kyseliny 4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4karboxylové (40 mg) . IR (Kbr) 1728 cm'1; 1HNMR (CDC13) 1,23 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 1,56 (ddd, J = 14,6, 10,9, 4,4, 2H) ,
1,63 (ddd, J= 14,6, 5,7, 3,3, 2H) , 3,13 (s, 2H) , 3,51 (ddd,
J = 11,8, 11,1, 2,4 Hz, 2H) , 3,80 (dt, J = 11,8, 4,1 Hz, 2H) , 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,92 (d,
J = 8,9 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 14,20, 33,72 (t) , 45, 72 (t) , 46,07 (s), 60, 92 (t), 65, 06 (t) , 119,29 (d) , 120,20 (d) , 128,43 (s), 129, 85 (d), 130,57 (s) , 133, 05 (s) , 155, 40 (s), 156,21 (s), 174, 02 (s); EIHRMS vypočteno pro C2iH23SO4C1 (M+)
406,1006. Nalezeno: 406,1008,
Elementární analýza pro C2iH23SO4Cl:
vypočteno 61,98 % C, 5,70 % H nalezeno 61,86 % C, 5,68 % H.
7J. Příprava Ia, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl a R je ethyl, ze sloučeniny vzorce (13)
Ethylester kyseliny 4-(jodmethyl)tetrahydropyran-4karboxylové (300 mg, 1 nffidl) se přidá k roztoku, obsahujícímu sodnou sůl 4- (4-ch.LQrfen.Qxy) th.iofen.olu. (připravená přídavkem prášku hydridu sodného (36 mg, 1,5 mmol) k roztoku 4-(4chlorfenoxy) thiofeno-lu (2 62 mg, 1,1 mmol) v ΝΛΝdimethylformamidu (2 ml) při 0 °C s mícháním po 30 minut) .
Směs se ohřeje během 5 minut na teplotu místnosti, míchá se dalších 20 minut, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Směs se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a 2M kyselinu chlorovodíkovou (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a promyje se dalším ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí 1M hydroxidem sodným (2 x 30 ml), suší se nad síranem hořečnatým, zahustá ve vakuu. Chromatografií přes silikagel a elucí 20% ethylacetátem(hexany se získá čistý ethylester kyseliny 4-[4(4-chlorfenoxy) fenylthiomethyl ] -tetrahydropyran-4-karboxylové (370 mg, 91 %) , následovaný nečistým ethylesterem kyseliny 4[4- (4-chlorfenoxy) fenylthiomethyl] -tetrahydropyran-4karboxylové (40 mg) , IR (Kbr) 1728 cm-1; XH NMR (CDCI3) δ
1,23 (q. J = 7, 1 Hz, 3H), 1,56 (ddd, J = 14 Z e, 10,9, 4,4,
2H) , 1, 63 (ddd, J = 14, 6, 5,7, 3,3, 2H), 3, 13 (s, 2H), 3,51
(ddd , J = 11,8, 11,1 , 2,4 Hz, 2H), 3,80 (dt , J = ΙΙ,θ, 4,1
HZ, 2H) , 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 6,91 (d, J < = 8,9 Hz, 2H) ,
6, 92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9 ,0 Hz, 2H), 7,39 (d,
J = 8,9 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 14,20 (q) , 33,72 (t) , 45,72 (t), 46,07 (s), 60, 92 (t), 65,06 (t) , 119,29 (d), 120,20 (d), 128,43 (s), 129,85 (d), 130,57 (s), 133,05 (s), 155,40 (s), 156,21 (sj, 174,02 (s); EIHRMS vypočteno pro C21H23SO4CI (M+) : 406,1006, nalezeno 406,1008.
Elementární analýza pro C21H23SO4CI;
vypočteno 61,98 % C, 5,70 % H nalezeno 61,86 % C, 5,68 % H.
7K. Příprava Ia, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-bromfenoxy)fenyl a R je ethyl, ze sloučeniny vzorce (13)
Podobně, nahrazením 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu 4—(4— bromfenoxy)thiofenolem a postupem podle příkladu 7J se připraví ethylester kyseliny 4~{4~(4~ bromfenoxy) fenylthiomethyl} -tetrahydropyran-4-karboxylové (2,10 g, 93 %) , IR (Kbr) 17,28 cm'1; 4H NMR (CDC13) δ 1,22 (q, J= 7,1 Hz, 3H), 1,60 (ddd, J = 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,14 (ddd, J = 14,6, 5,7, 3,3, 2H) , 3,13 (s, 2H) , 3,81 (ddd, J = 11,8, 11,1, 2,4 Hz, 2H) , 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,92 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 13C NMR (CDC13) δ 14,20 (q) ,
33,71 (t), 45,69 (t), 46, 05 (s), 60,92 (t), 65,05 (t), 116,06 (s), 119,40 (d), 120,59 (d), 130, 69 (s), 132,81 (d) , 133,03 (s), 156,04 (s), 156,16 (s), 174,01 (s); EIHRM3 vypočteno pro C2iH23SO4Br (M+) : 450,0500, nalezeno: 450,0505.
Elementární analýza pro C2iH23SO4Br:
vypočteno 55,88 % C, 5,14 % H, nalezeno 55,52 % C, 5,09 % H.
Provedením podobných reakcí za použití výchozích sloučenin vzorce (13), kde X je jod, brom a chlor a řízeným provedením se získají ve všech případech dobré výtěžky.
7L. Příprava Ia, měnící se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně, popřípadě nahrazením 4-karboxymethylen-N-CBZpiperldinu jinými N-chráněnými sloučeninami vzorce (4) a postupy podle příkladu 7A (1) a (2) výše nebo popřípadě nahrazením kyseliny cyklopentylidenkarboxylové jinými sloučeninami vzorce (4) a postupy podle příkladu 7B výše a popřípadě nahrazením p-fenoxythiofenolu jinými sloučeninami vzorce (5) se získají následující sloučeniny vzorce la:
kyselina 2- [4-(4-methoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl]octová;
kyselina 2-[4-(4-methoxyfenylthio)-piperidin-4-yl]-octová; kyselina 2-benzyl-3-(3-methoxyfenylthio)-propionová; kyselina 2-benzyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionová; kyselina 3-benzyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionová; kyselina 3,3-dimethyl[4(4-chlorfenoxy)fenylthio]-propionová kyselina 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-piperidin-4-yl]octová;
kyselina 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-N-CBZ-piperidin-4yl]-octová;
kyselina 3-benzyl-3-[(4-fenylthiofenyl)thio]propionová; kyselina 3-benzyl-3-(3-fenylthio)-propionová; kyselina 3-benzyl-3-(4-fenoxyfenylthio)propionová; kyselina 3-benzyl-3-[(4-bifenyl)thio]propionová; kyselina 3-benzyl-3-(2-naftylthio)-propionová; kyselina 3-benzyl-3-(4-methoxystyrylfenylthio)-propionová; kyselina 3-cyklopentylmethyl-3-(4-methoxyfenylthio)propionová;
kyselina 3-cyklopentylmethyl-2-isopropyl-3-(4methoxyfenylthio)-propionová;
kyselina 2-ethyl-2-methyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionová kyselina 3, 3-dimethyl-(4-methoxyfenylthio)-propionová; kyselina 2-(1-(4-methoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-octová; ketal kyseliny 2-[4-(4-methoxyfenylthio)-cyklohexanon-4-yl] octové;
kyselina 2-[1-(4-methoxyfenylthio)-(4-methylcyklohex-1-yl]octová;
kyselina 2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklohex-l-yl]-octová; kyselina 2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydroyran-4-yl]octová;
kyselina {4-[(4-benzo[b]thiofen-2-yl-fenoxy)fenylthio)tetrahydropyran-4-yl}-octová;
kyselina 2-{4-[(4-(fenylmethyl)fenylthio)-tetrahydropyran-4yl]-octová;
kyselina 2-{4-[(4-(fluorfenoxy)fenylthio]-tetrahydropyran-4yl]-octová;
kyselina 2—{4—[(4-(4-chlorfenoxy)fenyl thio]-tetrahydropyran4-yl]-octová; t.t. 138,5 až 138,8 °C; JH NMR (CDC13, OH neviditelné) δ 1,73 (d, J = 14,7, 2H) , 1,91 (ddd, J - 14,7, 10,1, 4,3 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H) , 3,76 (dt, J = 11,8, 4,1 Hz, 2H), 4,02 (dt, J = 11,8, 2,6 Hz, 2H) , 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, 8,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 4H) ; FABMS (M+) : 379,2.
Elementární analýza pro C19H19SO4CI;
vypočteno 60,23 % C, 5,05 % H, nalezeno 60,39 % C, 5,01 % H.
kyselina 2—{4-[(4-(4-chlorfenoxy)fenylthio]-tetrahydropyran4-yl}-octová;
kyselina 2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydrothiopyran-1,1dioxid-4-yl]-octová;
kyselina trans-2-(4-methoxyfenylthio)-cyklopentankarboxylová a kyselina 2-(4-methoxyf enyl thio)-cyklohexankarboxylová.
7M, Příprava Ia, měnící se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně, popřípadě nahrazením 2,7-dioxa-spiro(3.5]nonan1-onu jinými sloučeninami vzorce 7D výše a popřípadě nahrazením 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu jinými sloučeninami vzorce (5) se připraví následující sloučeniny vzorce Ia; kyselina 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylová;
100 kyselina 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylthíomethyl]-tetrahydropyran4-karboxylové;
kyselina 3-(4-benzoylfenylthio)-2,2-dimethylpropionová; kyselina 3-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-2,2dimethylpropionová;
kyselina 4-[(4-fenoxypyrid-4-yl)thiomethyl]tetrahydropyran-4karboxylová: 1HNMR (OH nepozorováno; CDC13) δ 1,65 (nu, 2H) , 2,16 (dm, J = 14,2 Hz, 2H) , 3,20 (s, 2H), 3,57 (tm, J = 11,4 Hz, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,57 (tm, J= 11,4 Hz, 2H) , 3,84 (dm,
J = 12,0 HZ, 2H), 6,87 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,00 (d, J = 8, 6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H) .
7N. Příprava Ia, měnící se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně podle postupů z příkladu 7 výše se připraví jiné sloučeniny vzorce Ia.
Příklad 8
Příprava sloučenin vzorce Iba
8A. Příprava Iba, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
Oxalylchlorid (37,5 ml, 429,5 mmol) se přikape během 10 minut k suspenzi kyseliny 4-(4-(4chlorfrnoxy)fenylthíomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (65,1 g, 171,8 mmol) a N,N-dimethylformamidového katalyzátoru (2 ml) v methylenchloridu (1 litr) při 0 °C. Směs se během 1 hodiny zahřeje na teplotu místnosti a výsledná parviální suspenze se dalších 20 hodin míchá, zahustí se za sníženého tlaku až do získání teoretického množství chloridu kyseliny. Tato směs se rozpustí v methylenchloridu (600 ml), ochladí se
101 na 0 °C a během 10 minut se přikape N, 0bis(trimethylsilyl)hydroxylamin (109,1 ml, 510,45 mmol). Směs se ihned ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 3 hodiny a znovu se ochladí na 0 °C. K roztoku se přidá vodný roztok 2,4M kyseliny chlorovodíkové (400 ml, 960 mmol) ,což vyvolá vysrážení produktu kyseliny hydroxamové během několika minut po přidání. Suspenze se míchá dalších 30 minut a filtruje. Filtrační koláč se promyje vodou (3 x 30 ml) a 50% díethyletherem-hexany (2 x 25 ml) a sušením pří 70 °C se získá 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4(N-hydroxykarboxamíd) (61,8 g, 92 %), t.t. 146,6 až 148,0 °C; IR (Kbr) 3426 (š) , 1636 cm’1; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,54 (ddd, J = 13,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H) , 200 (dm, J = 13,8 Hz, 2H) , 3,16 (s, 2H), 3,39 (m, 2H) , 3,66 (dt, J= 11,7, 3,8 Hz, 2H) , 6,98 (d,
J = 8,8 Hz, 2H) , 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,78 (s, 1H) , 10,63 (s,
1H); 13C NMR (CDC13) δ 32,79 (t) , 43, 60 (s) , 43,70 (t) , 63,93 (t), 119,56 (d) , 120, 07 (d) , 127,19 (s) , 129,85 (d) , 131,24 (d), 131,34 (s), 154, 62 (s) , 155,59 (s) , 169, 69 (s); FABNRMS vypočteno pro C19H21NSO4CI (M+ + H) ; 394,0880, nalezeno: 378,0872.
Elementární analýza pro C19H21NSO4CI: vypočteno 57, 94 % C, 5,12 % H, 3,56 % nalezeno 57,98 % C, 5,04 % H, 3,68 %
N.
8B. Alternativní příprava Iba, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
Oxalylchlorid (37,5 ml, 429,5 mmol) se přikape během 10 minut k suspenzi kyseliny 4-(4-(4chlorfenoxy) fenylthiomethyl] -tetrahydropyran-4-karboxylové (65,1 g, 171,8 mmol) a N,N-dimethylformamidového katalyzátoru (2 ml) v methylenchloridu (1 litr) při 0 °C. Směs se během 1
102 hodiny zahřeje na teplotu místnosti a výsledná parciální suspenze se dalších 20 hodin míchá, zahustí se za vakua až do získání teoretického množství chloridu kyseliny. Během 2 minut se přikape roztok směsi chloridu kyseliny (650 mg, 1,68 mmol) v methylenchloridu k roztoku 50% vodného hydroxylaminu (556 mg) ve 2:1 tetrahydrofuranu/terč.butanolu (5,1 ml). Směs se míchá 1,5 hodiny a zahustí až na zbytek přibližně 1 ml vodného roztoku. Suspenze se filtruje, promyje se 1:1 diethyletherem-hexany (3 x 15 ml) a pevná látka se suší přes noc při 70 °C ve vakuové sušárně za získání 4-(4-(4chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid) (584 mg, 91 %), t.t. 146,6 až 148,0 °C; IR
(Kbr ) 3426 (š) , 1636 cm 1; 1H NMR (DMSO- d6 ) δ 1,54 (ddd, J =
13, 8 , 10,2, 4,0 Hz, 2H), 200 (dm, J = 1 3, 8 Hz, 2H) , 3,16 (s,
2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,66 (dt, J = 11,7, 3, 8 Hz, 2H) , 6,98 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) , 7,40 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 7, 41 (d, J = 8,9 Hz , 2H) , 8,78 ( s, 1H) , 10,63 (s,
1H) ; 13C NMR . (CDCI3) δ 32,79 (t) , 43, 60 (s ), 43,70 (t), 63,93
(t) , 119,56 (d), 120, 07 (d), 127, 19 (s) Z 129,85 (d), 131,24
(d), 131,34 (s), 154, 62 (s), 155, 59 (s) z 169,69 (s); FABHNRMS
vypočteno pro C19H21NSO4CI (M+ + H) : 394, 0880, nalezeno: 378,0872.
Elementární analýza pro C19H21NSO4CI:
vypočteno 57,94 % C, 5,12 O, Ό H, 3,56 % N
nalezeno 57,98 % C, 5,04 O. Ό H, 3, 68 % N.
8C. Příprava Iba, měnící se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně, nahrazením kyseliny 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl] -tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny jinými sloučeninami vzorce la a provedením postupů z příkladu 8A výše se připraví následující sloučeniny vzorce Iba:
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid) : t.t. 146,2 až 146,5 °C; IR (Kbr) 3431
103 (š), 1628 cm'1; :H NMR (CDC13; NH a OH nepozorovány) δ 1,35 (ddd, J = 13,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H) , 1,83 (dm, J = 13,8 Hz,
2H), 2,85 (s, 2H), 3,23 (m, 2H) , 3,46 (dt, J = 11,9, 3,9 Hz, 2H) , 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,
6, 65-6, 78 (m, 4H) , 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ; 13C NMR (CDC13) δ 32, 99 (t), 44, 27 (s), 45, 49 (t) , 64, 63 (t) , 116,28 (dd, Jc-F = 23,2 Hz), 118,64 (d) , 120, 49 (dd, Jc-F= 8,5 Hz), 130,41 (s), 132, 49 (d), 152, 46 (s) , 156, 49 (s) , 160,29 (d, Jc-F = 241,9 Hz), 170, 23 (s); FABMS (M+ + H) : 378.
Elementární analýza pro C19H20NSO4F:
vypočteno 60,46 % C, 5,34 % H, 3,71 % N nalezeno 60,08 % C, 5,29 % H, 3,65 % N.
4-[4-(4-Bromfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid): t.t. 153,1 až 154,0 °C; IR (Kbr) 3434 (š), 1634 cm-1; :Η NMR (CDC13; NH a OH nepozorovány) δ 1,68 (ddd, J = 14,0, 10,0, 4,0 Hz, 2H) , 2,13 (dm, J = 14,0 Hz, 2H) , 3,15 (s, 2H) , 3,55 (ddd, J= 12,0, 10,2, 2,5 Hz, 2H) , 3,76 (dt, J = 12,0 Hz, 4,1 Hz, 2H) , 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 9,0 Hz,
2H) ; 13C NMR (CDC13) δ 33,01 (t) , 44,32 (s) , 45, 40 (t) , 64,65 (t), 115,95 (s), 119,50 (d) , 120,53 (d) , 130, 67 (s) , 132,76 (d) , 132, 80 (d) , 155,92 (s) , 156,16 (s) , 170, 60 (s); FABMS (M+ + H): 438.
Elementární analýza pro Cig^oNSC^Br: vypočteno 52, 06 % C, 4,60 % H, 3,20 % N nalezeno 51,84 % C, 4,52 % H, 3,54 % N.
3-(4-Benzoylfenylthio)-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamid;
4-[4-(4-Chlorfenoxy)fenylthio]-2,2-dimethyl-Nhydroxypropionamid: t.t. 114,7 až 115,3 °C; XH NMR (CDC13) δ 1,30 (s, 6H) , 3,14 (s, 2H) , 6,90 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,37 (d, J =
104
8,8 Hz, 1H); FABHRMS vypočteno pro Ci7Hi8NSO3C1 (M++ H) : 352,0772, nalezeno 352,0774.
Elementární analýza pro Ci7H18NSO3C1 : vypočteno 58,03 % C, 5,16 % H, 3,98 % N nalezeno 57,85 % C, 5,10 % H, 4,12 % N.
3,3-Dimethyl-3-[(4-chlorfenoxy)fenylthio]-Nhydroxypropionamid;
{4-[4-(4-Benzo[b]thiofen-2-ylfenoxy)fenylthio)tetrahydropyran-4-yl]-N-hydroxyacetamid;
2-{4-[4-(fenylmethyl)fenylthio]tetrahydropyran-4-yl} -Nhydroxyacetamid;
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthio]tetrahydropyran-4-yl}-Nhydroxyacetamid a
2-{4-[4-(bromfenoxy)fenylthio]tetrahydropyran-4-yl} -Nhydroxyacetamid.
8D. Příprava Iba, měnící se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně, nahrazením 4—[4—(4— chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové kyselina jinými sloučeninami vzorce la a podle postupů z příkladu 8A výše se připraví jiné sloučeniny vzorce Iba, například:
4-(4-fenoxyfenylthiomethyl)tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid);
4-[4-{4 — fluorfenoxy)fenylthiomethyl)tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]piperidin-4-(Nhydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-l-methylpiperidin-4-(N hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-1(cyklopropylmethyl)piperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
105
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-l-acetylpiperidin-4-(Nhydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-1-(3-pyridyl)piperidin4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4_(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-1-(3-pyridoyl)piperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
2-[4-(4-methoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl]-(Nhydroxyacetamid);
2-[4-(4-methoxyfenylthio)-piperidin-4-yl]-(Nhydroxyacetamid);
2-benzyl-3-(3-methoxyfenylthio)-N-hydroxyacetamid;
2- benzyl-3-(4-methoxyfenylthio)-N-hydroxypropionamid;
3- benzyl-3-(4-methoxyfenylthio)-N-hydroxypropionamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]piperidin-4-yl}-Nhydroxyacetamid;
2- {4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-N-CBZ-piperidin-4-yl]-Nhydroxyacetamid;
3- benzyl-3-[(4-fenylthíofenyl)thio]-N-hydroxypropionamid; 3-benzyl-3-(fenylthio)-N-hydroxypropionamid;
3-benzyl-3-(4-fenoxfenyl)thio]-N-hydroxypropionamid; 3-benzyl-3-[(4-bifenyl)thio]-N-hydroxypropionamid;
3-benzyl-3-(2-naftylthio)-N-hydroxypropionamid;
3-benzyl-3-(4-methoxystyrylfenylthio)-N-hydroxypropionamid; 3-cyklopentylmethyl-3-(4-methoxyfenylthio)-Nhydroxypropionamid;
3-cyklopentylmethyl-2-isopropyl-3-(4-methoxyfenylthio)-Nhydroxypropionamid;
3-ethyl-2-methyl-3-(4-methoxyfenylthio)-N-hydroxypropionamid; 3,3-dimethyl-(4-methoxyfenylthio)-N-hydroxypropionamid;
2-[1-(4-methoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-N-hydroxyacetamid; 2-[4-(4-methoxyfenylthio)-cyklohexanon-4-yl]-Nhydroxyacetamid-ethylenketal;
2-[1-(4-methoxyfenylthio)-(4-methylcyklohex-l-yl]-Nhydroxyacetamid;
106
2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklohex-l-yl]-N-hydroxyacetamid;
2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-Nhydroxyacetamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-Nhydroxyacetamid;
2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydrothiopyran-1,l-dioxid-4yl]-N-hydroxyacetamid;
kyselina trans-2-(4-methoxyfenylthio)-cyklopentankarboxylová a kyselina 2-(4-methoxyfenylthio)-cyklohexankarboxylová.
Příklad 9
Příprava sloučenin vzorce Ib
9A. Příprava Ib, kde R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny cyklopentyl a R5 je 4fenoxyfenyl
Kyselina 2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-octová získaná v příkladu 5 se rozpustí v methylenchloridu (8 ml) a zpracuje se se 4-dimethylaminopyridinem (180 mg), 0(terč.butyl)-hydroxylaminhydrochloridem (360 mg), triethylaminem (540 μΐ), pyridinem (400 μΐ) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridem (750 mg). Po míchání přes noc se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Preparativní TLC zbytku a elucí 2:1 hexanem/ethylacetátem se získá N-(terč.butoxy)-2[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-acetamid (270 mg) jako bílá pěna, který může být použit v následující reakci bez dalšího čištění.
107
9B. Příprava Ib, kde R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran a R5 je 4fenoxyfenyl
Hydrochlorid O-(terc.butyl)hydroxylaminu (9,57 g), 4methylmorfolin (15,64 ml), hydroxybenzotriazol (6,87 g) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (19,5 g) se přidá k roztoku kyseliny 2-(4-(4fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-octové (17,5 g) v methylenchloridu (200 ml). Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se ke směsi přidá 0,5M kyselina chlorovodíková (200 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem. Rozpouštědlo se odstraní ze spojených extraktů za sníženého tlaku.
Chromatografií zbytku přes silikagel a elucí 35%-80% ethylacetátem/hexanem se získá N-terc.butoxy-2-[4-(4fenoxyfenylthio)tetrahydropyran-4-yl]-acetamid (15,3 g) jako olej, který může být použit v následující reakci bez dalšího čištění.
9C. Příprava Ib, kde R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny N-BOC-piperidin a R5 je 4(4-chlorfenoxy)fenyl
4-Methylmorfolin (2,60 ml, 23,68 mmol) se přikape k roztoku kyseliny 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-NBOC-piperidin-4-yl]-karboxylové získané v příkladu 6 (2,83 g, 5,92 mmol), O-(tepe.butyl)hydroxylamin-hydrochloridu (2,23 g, 17,76 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (2,27 g, 11,84 mmol) v bezvodém methylenchloridu (25 ml) ochlazeném na 0 °C. Po ohřátí směsi na teplotu místnosti během 1 hodiny a míchání dalších 12 hodin se směs rozdělí mezi diethylether/ΙΝ vodnou kyselinu chlorovodíkovou (300 ml). Kyselá vrstva se zpětně extrahuje za použití diethyletheru (2 x 100 ml) a spojené etherové
108 extrakty se suší nad síranem hořečatým a zahustí.
Chromatografií přes silikagel a elucí 25% ethylacetátem/hexany se získá N-(terc.butoxy)—2—{4—[4-(4chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-N-BOC-piperídin-4-yl}-karboxamid (2,88 g, 89 %) . XH NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 1,58 K, 2H), 2,1Ό fš d, U = 14,2 Hz, 2Hb 3,13 (nic, 2H) ,
3,73 (mc, 2H) , 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 8,15 (š s, 1H).
9D. Příprava Ib, měnící se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně se podle postupů z příkladu 9A výše, ale za nahrazení kyseliny 2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklpent-1yl]octové kyseliny jinými sloučeninami vzorce Ia, připraví následující sloučeniny vzorce Ib:
N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4yl)]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-[4-(4-methoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4yl)]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-N-CBZpiperidin-4-yl)]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio)-piperidin-4yl)]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-piperidin-4-yl) ]acetamid;
N-terc.butoxy-2-[4-(3-methoxyfenylthio)-piperidin-4-yl) ] acetamid;
N-terc.butoxy-2-[4-(4-methoxyfenylthio)-piperidin-4-yl)]acetamid;
N-terc.butoxy-2-benzyl-3-(fenylthio)-propionamid;
N-terc.butoxy-3-benzyl-3-(fenylthio)-propionamid;
N-terc.butoxy-3-benzyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionamid;
109
N-terc.butoxy-3-benzyl-3-[(4-fenylthiofenyl) thio] propionamid;
N-terc.butoxy-3-benzyl-3- (4-fenoxyfenylthio)-propionamid; N-terc.butoxy-3-benzyl-3- ((4-bifenyl)thio]-propionamid; N-terc.butoxy-3-benzyl-3-(2-naftylthio)-propionamid;
N-terc.butoxy-3-benzyl-3- (4-methoxystyryfenylthio)propionamid;
N-terc.butoxy-3-cyklopentylmethyl-3-(4-methoxyfenylthio) propionamid;
N-terc.butoxy-3-cyklopentylmethyl-2-isopropyl-3-(4methoxyfenylthio)-propionamid;
N-terc.butoxy-3-ethyl-2-methyl-3-(4-methoxyfenylthio)propionamid;
N-terc.butoxy-3, 3-dimethyl- (4-methoxyfenylthio) -propionamid; N-terc.butoxy-2-[1-(4-methoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]acetamid;
N-terc.butoxy-2-[1-(4-methoxyfenylthio)-(4-methylcyklohex-lyl]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-cyklohexanon-4-yl]acetamid-ethylenketal;
N-terc.butoxy-2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklohex-l-yl] acetamid;
N-terc .butoxy-2- [4- (4-methoxyfenylthio) -N-CBZ-piperidin-4yl]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-[4-(4-methoxyfenylthio)-piperidin-4-yl]acetamid;
N-terc.butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio) tetrahydropyran-4-yl]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthio) tetrahydropyran-4-yl]-acetamid;
N-terc .butoxy-2- [4- (4-fenoxyfenylthio) -tetrahydrothiopyran1,l-dioxid-4-yl]-acetamid;
N-terc.butoxy-4-[4-(4-pyridyloxy)fenylthio] tetrahydrothiopyran-karboxamid: 1H NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 9H),
110
1,70 (mc, 2H), 2,14 (dm, J = 11,8 Hz, 2H) , 3,21 (s, 2H) , 3,63 (mc, 2H), 3,82 (mc, 2H) , 6,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H),7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,20 (s, 1H) , 8,48 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
N-terc.butoxy-2-[4-(5-chlor-2-pyridyloxy)fenylthiomethyl]tetrahydrothiopyran-karboxamid: t.t. 100,5 až 102,7 C; IR (Kbr) 3438 (š) , 1657 cm’1; XH NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s, 9H) ,
1,57 (ddd, J = 13,5, 10,1, 4,0 Hz, 2H) , 2,05 (dm, J = 13,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,42 (iUc, 2H) , 3,65 (dm, J = 11,6 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 10,37 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-dg) δ 26,66 (q), 33, 03 (t), 43,20 (t) , 44,25 (s) , 64,10 (t) , 80, 78 (s) , 113,00 (d), 121,88 (d) , 124,88 (s), 130,43 (d), 132, 67 (s),
139, 93 (d), 145,51 (d) , 151,89 (s), 161,58 (s), 171,64 (s);
FABHRMS vypočteno pro C22H28N2SO4CI (M+ + H) : 451, 1458, nalezeno 451,1461,
Elementární analýza pro C22H28N2SO4CI:
vypočteno 58,59 % C, 6,03 % H, 6,21 % N, nalezeno 58,70 % C, 6,05 % H, 6,43 % N.
N-terc.butoxy-3-[4-(5-chlor-2pyridyloxy)fenylthio)fenylthio]-2,2-dimethyl-Nhydroxypropionamid: t.t. 90,8 až 91,9 °C; IR (Kbr) 3438 (š), 1651 cm1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H) , 1,21 (s, 6H) , 3,20 (s, 2H) , 7,08 (mc, 3H) , 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,93 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H)/ 13C NMR (DMSO-d6) δ 24, 67 (q) , 26, 48 (q) , 42, 54 (s) , 44,31 (t), 80, 62 (s), 112,95 (d) , 121,79 (d) , 125,28 (s) , 130,32 (d), 133,31 (s), 139,31 (s) , 139, 86 (d) , 145, 48 (d) , 151,77 (s), 161,58 (s), 173,77 (s); FABHRMS vypočteno pro
C20H26N2SO3CI (M+ + H) : 409, 1353, nalezeno 409, 1354.
111
Elementární analýza pro C20H26N2SO3CI:
vypočteno 58,74 % C, 6,16 % H, 6,85 % N nalezeno 58,91 % C, 6,13 % H, 7,07 % N.
N-terc.Butoxy-2-(4-methoxyfenylmerkapto)-cyklohexankarboxamid a
N-terc.butoxy-trans-2-(4-methoxyfenylmerkapto)cyklopentankarboxamid.
9E. Příprava Ib, měnící se R2, R3, R4 a Rs
Podobně, pdle postupů z příkladu 9A výše, ale nahrazením kseliny 2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-octové kyseliny jinými sloučeninami vzorce la, se připraví jiné sloučeniny vzorce Ib.
Příklad 10
Příprava sloučenin vzorce Id
IOA. Příprava Id, kde n je 0, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny cyklopentyl a R5 je 4-fenoxyfenyl
N-terc.Butoxy-2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]acetamid se rozpustí v kyselině trifluoroctové (6 ml) a ponechá se stát 24 hodin. Kyselina se odpaří za sníženého tlaku a produkt se čistí preparativní TLC, elucí 6,5% methanolem/methylenchloridem se získá N-hydroxy-2-[1-(4fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-acetamid (100 mg).
IOB. Příprava Id, kde n je 0, R1, R2, R3, R4 a R5 se mění
112
Podobně se podle postupů z příkladu 10A výše, ale nahrazením N-terc.butoxy-2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent1- yl] -acetamidu jinými sloučeninami vzorce lb, se připraví následující sloučeniny vzorce Id, kde n je 0:
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl) ]acetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]acetamid;
2- {4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-N-CBZ-piperidin-4-yl}-Nhydroxy-acetamid;
2- {4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl thio]-piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
3- benzyl-N-hydroxy-3-(3-methoxyfenylthio)-propionamid; N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetamid; N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenoxyfenylthio)-piperidin-4-yl) ]acetamid;
2- benzyl-N-hydroxy-3-(fenylthio)-propionamid;
3- benzyl-N-hydroxy-3-(fenylthio)-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylthio)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-fenylthiofenyl)thio]-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylthio)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-bifenyl)thio]-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-(2-naftylthio)-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxystyrylfenylthio)-propionamid; 3-cyklopentylmethyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylthio)propionamid;
3-cyklopentylmethyl-N-hydroxy-2-isopropyl-3-(4methoxyfenylthio)-propionamid;
3-ethyl-N-hydroxy-2-methyl-3-(4-methoxyfenylthio)propionamid;
3,3-dimethyl-N-hydroxy-(4-methoxyfenylthio)-propionamid; N-hydroxy-2-[1-(4-methoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-acetamid; N-hydroxy-2-[1-(4-methoxyfenylthio)-(4-methylcyklohex-l-yl]acetamid;
113
N-hydroxy-2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklohex-l-yl]-acetamid; N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl]acetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylthio)-piperidin-4-yl]-acetamid; N-hydroxy-2-{4-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]acetamid;
2—{4—[4-(4-chlorfenoxy)-fenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-Nhydroxy-acetamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-Nhydroxy-acetamid, t.t. 50 až 55 °C a
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-Nhydroxy-acetamid.
10C. Příprava Id, kde n je 0, R1, R2, R3, R4 a R5 se mění
Podobně podle postupů z příkladu 10A výše, ale nahrazením N-terc.butoxy-2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent1-yl-acetamidu jinými sloučeninami vzorce Ib se připraví jiné sloučeniny vzorce Id, kde n je 0.
Příklad 11
Příprava sloučenin vzorce Id
11A. Příprava Id, kde n je 1, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny cyklopentyl a R5 je 4-fenoxyfenyl
Roztok N-hydroxy-2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-1yl]acetamidu (45 ntg) v acetonu (4 ml) se zpracuje s jodistanem sodnýfři (260 mg) ve vodě (2 ml) . Během 24 hodin se přidají dva další podíly jodistanu sodného (260 mg) . Po úplném vymizení výchozího materiálu se roztok zředí methylenchloridem, filtruje, suší a rozpouštědlo se odpaří za
114 sníženého tlaku. Preparativní TLC na silikagelu a elucí 10% methanolem/methylenchloridem se získá N-hydroky-2-[1-(4fenoxyfenylsulfinyl)-cyklopent-l-yl]-acetamid (15 mg), XH NMR
(CDC13) δ 7,64 (d, 2H), 7,44 (t, 2H) , 7, 30- -7,05 (m, 5H) , 2,97
(d, 1H) , 2,53 (d, 1H), 2,15-1,65 (m, 8H) .
11B. Příprava Id, kde n je 1, R1 a R2 j sou vodík, R3 a R4 jsou
spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran-4yl a R5 je 4-(4-fluorfenoxy)fenyl
2-{4-[4-(4-Fluorfenoxy)fenylthio]tetrahydropyran-4-yl}N-hydroxyacetamid (500 mg) se rozpustí v methanolu (25 ml). Přidá se OXONE (400 mg) ve vodě (5 ml). Po 30 minutách se směs rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Preparativní TLC na silikagelu a elucí 10% methanolem/methylenchloridem se získá 2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfinyl]-tetrahydropyran-4-yl}N-hydroxyacetamid (402 mg, t.t. 120 °C) .
11C. Příprava Id, kde n je 1 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně podle postupů z příkladu 11a nebo 11B výše, ale nahrazením N-hydroxy-2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-lyl] -acetamidu jinými sloučeninami vzorce Id, kde n je 0 se připraví jiné sloučeniny vzorce Id, kde n je 1, například: N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfinyl)-N-CBZ-piperidin-4yl)]-acetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfinyl)-piperidin-4-yl)]acetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfinyl)-N-CBZ-piperidin-4yl)]-acetamid;
2—{4—[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfinyl]-piperidin-4-yl}-Nhydroxyacetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfinyl)-piperidin-4-yl)]acetamid;
115
2- benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfinyl)-propionamid;
3- benzyl-N-hydroxy-3-(3-methoxyfenylsulfinyl)-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfinyl)-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-fenylthiofenyl)sulfinyl]propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfinyl)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-bifenyl)sulfinyl]-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-(2-naftylsulfinyl)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxystyrylsulfinyl)-propionamid; 3-cyklopentylmethyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfinyl)propionamid;
3-cyklopentylmethyl-N-hydroxy-2-isopropyl-3-(4methoxyfenylsulfinyl)-propionamid;
3-ethyl-N-hydroxy-2-methyl-3-(4-methoxyfenylsulfinyl)propionamid;
3, 3-dimethyl-N-hydroxy-(4-methoxyfenylsulfinyl)-propionamid; N-hydroxy-2-[1-(4-methoxyfenylsulfinyl)-cyklopent-l-yl]acetamid;
N-hydroxy-2-[1-(4-methoxyfenylsulfinyl)-(4-methylcyklohex-lyl]-acetamid;
N-hydroxy-2-[1-(4-fenoxyfenylsulfinyl)-cyklohex-l-yl]acetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfinyl)-N-CBZ-piperidin-4yl]-acetamid a
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfinyl)-piperidin-4-yl]acetamid.
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfinyl)-tetrahydropyran-4-yl] acetamid;
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfinylmethyl]-tetrahydropyran-4(N-hydroxykarboxamid) : t.t. 141,3 až 142,1 °C; IR (Kbr) 3436 (š), 1649 cm-1; XH NMR (DMSO-d6) δ 1,67 (dm, J = 13,9 Hz, 1H) ,
1,79 (dm, J = 13,9 Hz, 1H), 1,97 (dm, J = 13,9 Hz, 1H) , 2,24 (dm, J = 13,9 Hz, 1H) , 2,97 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 3,07 (d, J
116 = 13,7 Hz, 1H), 3, 33-3,54 (π^, 2H) , 3,69 (ι^, 2Η) , 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,87 (š s, 1H) , 10,6 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 32,43 (t) , 33,71 (t) , 42, 69 (s), 63,65 (t), 67,12 (t), 118,90 (d) , 121,07 (d) , 126,11 (d) , 128,9 (s) , 130, 07 (d), 139,51 (s) , 154, 62 (s), 158,72 (s) ; FABHRMS vypočteno pro Ci9H2iNSO5Cl (M+ + H) : 410, 0829, nalezeno 426,0825.
Elementární analýza pro Ci9H2iNSO5Cl:
vypočteno 55, 68 % C, 4,92 % H, 3,42 % N nalezeno 55,70 % C, 4,93 % H, 3,64 % N.
2— {4—[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfinyl]-tetrahydropyran-4-yl}N-hydroxyacetamid a
N-hydroxy-2- [4- (4-fenoxyfenylsulfinyl) -tetrahydrothiopyran1,l-dioxid-4-yl]-acetamid.
Příklad 12
Příprava sloučenin vzorce Id
12A. Příprava Id, kde n je 2, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny cyklopentyl a R5 je 4-fenoxyfenyl
Roztok N-hydroxy-2-[1-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-1yl]-acetamidu (45 mg) v methanolu (4 ml) se zpracuje s roztokem OXONu (260 mg) ve vodě (2 ml) . Směs se míchá 1 hodinu, pak se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Preparativní TLC na silikagelu a elucí 10% methanolem/methylenchloridem se získá N-hydroxy-2-[1-(4fenoxyfenylsulfonyl)-cyklopent-l-yl]-acetamid (20 mg), m/e = 393 (MNH/, CIMS).
117
12B. Příprava Id, kde n je 2, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
K mechanicky míchané suspenzi 4—[4—(4— chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamidu) (59,8 g, 151,8 mmol) ve 20% tetrahydrofuranu-methanolu (1570) ochlazeném na 5 °C se přikape roztok OXONu (152 g, 247 mmol) ve vodě (1 litr) za udržování vnitřní teploty 15 až 20 °C. Směs se míchá 5,5 hodiny a pak se směs rozdělí mezi 30% ethylacetát/vodu (3 litry). Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (2 x 300 ml), spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z minimálního množství methylenchloridu/hexanů, získá se analyticky čistý 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl] tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamidu) jako bílého prášku (54,2 g, 84 %) . T.t. 17,7 až 148,9 °C; IR (Kbr) 3429 (š) ,
1636 cm'1; ΤΗ NMR (DMSO-ds) δ 1,70 (dm, J = 13,9, 2H) , 1,96 (dm, J = 13,9 Hz, 2H) , 3, 38 - 3, 48 (m, 2H) , 3, 58-3, 68 (m,
2H) , 3, 58-3, 68 (m, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 10,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 13C NMR (DMSOg) δ 32, 83 (t) , 41,70 (s) , 61,02 (t), 63,19 (t), 118,01 (d), 121,71 (d) , 128,73 (s) , 130,08 (d), 130,19 (d) , 135,20 (s) , 153, 83 (s) , 160, 86 (s) , 168,96 (s); FABHRMS vypočteno pro Ci9H2oNS06Cl: 426, 0778, nalezeno 426,0774.
Elementární analýza pro Ci9H20NSO6Cl:
vypočteno 53,59 % C, 4,73 % H, 3,29 % N nalezeno 53,58 % C, 4,70 % H, 3,40 % N.
118
12B. Příprava Id, kde n je 2, R1 a R2 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran, R3 je vodík, R4 je benzyl a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
K roztoku kyseliny 3-benzyl-4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (316 mg, 0,63 mmol) a N,N-dimethylformamidového katalyzátoru (10 μΐ) v methylenchloridu (6 ml) při 0 °C se během 10 minut přikape oxalylchlorid (200 μΐ, 2,20 mmol). Směs se zahřeje během 1 hodiny na teplotu místnosti, kaše se míchá dalších 8 hodin a zahušťuje ve vakuu až do získání teoretického množství chloridu kyseliny. Tato směs se rozpustí v methylenchloridu (8 ml), ochladí se na 0 °C a po kapkách se během 5 minut přidá roztok N, O-bis(trimethylsilyl)hydroxylaminu (0,56 g, 3,15 mmol). Směs se ihned ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 48 hodin a znovu se ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se přidá vodná 1M kyselina chlorovodíková (5 ml, 150 mmol) a roztok se míchá dalších 30 minut, rozdělí se mezi ethylacetát (150 ml) a solanku (50 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, zahustí ve vakuu, chromatografií přes silikagel, eluce 45% methanolem/methylenchloridem) se získá 280 mg (86 %) 3-benzyl-4-[4-(4chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarbamid)hydroxamová kyselina, t.t. 108 až 113 °C; IR /Kbr) 3422 (š) , 1653 cm'1; XH NMR (CDC13) δ 1,76-1,86 (m, 1H) , 2,08-2,27 (m, 2H), 2,34 (dm, J = 13,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 16,5, 7,2 Hz, 1H) , 3,17 (dd, J = 16,4, 4,0 Hz, 1H) , 3,19-3,23 (tm, J = 9,0 Hz, 1H) , 3,43 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 2H) , 6,656,72 (m, 2H) , 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6, 98-7, 04 (m, 3H) , 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ; 13C NMR (CDC13) δ 31,76 (t) , 47,30 (s) , 64,07 (t), 64, 66 (t), 72, 68 (d) , 117,50 (d) , 121,64 (d) , 126,47 (d), 127, 96 (d), 128,53 (d) , 130,31(d), 130, 69 (d) , 132,91
119 (s) , 137, 83 (s), 153, 34 (s), 162,12 (s), 171,30 (s); FABMS (M+ + H) : 516.
Elementární analýza pro C26H26NSO6C1:
vypočteno 60,52 % C, 5,08 % H, 2,71 % N nalezeno 60,45 % C, 5,10 % H, 2,55 % N.
12D. Příprava ID, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně podle postupů z příkladu 12C výše, ale nahrazením 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamidu) jinými sloučeninami vzorce Iba, se připraví následující sloučeniny Id, kde n je 2:
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid): t.t. 153,1 až 153,9 °C; IR (Kbr) 3434 (š), 1636 cm'1; XH NMR (CDC13) δ 1,87 (ddd, J = 13,6, 8,8, 4,0 Hz, 2H), 2,22 (dm, J = 13,6 Hz, 2H) , 3, 52-3, 78 (m, 4H) , 7,007,16 (m, H) , 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H) ; 13C NMR (CDC13) δ 33,12 (t) , 42,19 (s), 62,52 (t) , 63, 96 (t) , 116,88 (dd, Jc-F=21,3
Hz), 117,30 (d), 121,97 (dd, Jc-F = 8,4 Hz), 130,18 (s) ,
134,21 (d) , 150, 66 (d) , JC_F = 2,6 Hz), 159,73 (d, JC_F = 243,8
HZ), 161,61 (s), 169,73 (s) ; FABMS (M+ + H) : 410.
Elementární analýza pro Ci9H20NSOsF:
vypočteno 55,74 % C, 4,92 % H, 3,42 % N nalezeno 55,45 % C, 4,91 % H, 3,38 % N.
4-[4-(4-Bromfenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid): t.t. 150,1 až 151,0 °C; IR (Kbr) 3432 (š), 1636 cm-1; 1H NMR (CDC13) : NH a OH nepozorovány) δ 1,87 (ddd, J = 13,6, 8,7, 3,9 Hz, 2H) , 2,12 (dm, J = 13,6 Hz, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3, 62-3, 80 (m, 4H) , 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,85 (d,
J = 8,8 Hz, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 33,10 (t) , 42,16 (s), 62,49 (t), 63, 93 (t), 117,66 (s) , 117,83 (d) , 121,93 (d) , 130,20
120 (d) , 133,17 (d), 134,61 (s), 154,13 (s) , 161,79 (s) , 169,53 (s) ; FABHMRS vypočteno pro Ci9H2oNS06Br (M+ + H) : 470, 0273, nalezeno: 470,0268.
P<?2g^2iF,S^8 % N nalezeno 48,29 % C, 4,02 % H, 2,94 % N.
3-(4-benzoylfenylsulfonyl)-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamid;
3- [4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-2,2-dimethyl-Nhydroxypropionamid: t.t. 154,9 až 156,1 °C; XH NMR (CDC13) δ 1,45 (s, H), 3,48 (s, 2H) , 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H); FABMS (M+ + H): 384,0.
Elementární analýza pro CnHigNSChCl:
vypočteno 53,19, 4,73 % H, 3,65 % N, nalezeno 52,98 % C, 4,69 % H, 3,73 % N.
4- (4-Fenoxyfenylsulfonylmethyl)-tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid) : t.t. 141 až 142,9 °C; IR (Kbr) 3432 (š) , 1636 cm'1; XH NMR (DMSO-d6) δ 1,74 (ddd, J = 13,8, 10,0, 3,9 Hz, 2H), 1,98 (dm, J = 13,8 Hz, 2H) , 3,45 (nic, 2H) , 3,64 (nic,
2H), 3,65 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,26 (d, J = 7,5
Hz, 2H) , 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,
8,68 (s, 1H), 10,52 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 32,87 (t) ,
41,76 (s), 61,19 (t) , 63,28 (t) , 117,71 (d), 119,99 (d) , 124,91 (d), 130, 04 (d) , 130, 04 (d), 134, 85 (s), 154, 85 (s), 161,39 (s), 168,97 (s) ; FABHMRS vypočteno pro Ci9H22NSO6 (M+ + H) : 392, 1168, nalezeno 392,1162.
Elementární analýza pro Ci9H22NSO6:
vypočteno 56,99 % C, 5,54 % H, 3,50 % N, nalezeno 57,06 % C, 5,35 % H, 3,93 % N.
4-[4-(4-Thiofen-2-yl)fenoxyfenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid): t.t. 172,2 až 176,5
121
°C; IR (Kbr) 3428 (š), 1636 cm -1. XH NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (dm,
J = 14,5 Hz, 2H) , 1,99 (dm, J = 14,5 Hz, 2H), 3, 46 (mc, 2H),
3, 6 6 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 4, 9, 3,6 Hz, 1H), 7, 19 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz , 2H), 7,48 (dd, J = 3, 6, 1,2
Hz, 1H) , 7,52 ' (dd, J = 4,9, 1, 2 Hz, 1H) , 7,73 (d , J = 8,8 Hz,
2H) , 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8 ,68 (s, 1H), 12, 58 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-ds) δ 32,89 (t) , 41,78 (s) , 61,20 (t) , 63,28 (t), 117,88 (d), 120,55 (d) , 123, 66 (d), 125,56 (d) , 127,34 (d), 128,45 (d) , 130, 07 (d) , 130, 62 (s) , 135, 04 (s) , 142,45 (s), 154,30 (s),161,16 (s), 169,03 (s); FABHRMS vypočteno pro C23H24NS2O6 (M+ + H) : 474,1045, nalezeno 474,1050.
Elementární analýza pro C23H24NS2O6 : vypočteno 58,33 % C, 4,90 % H, 3,00 % N, nalezeno 58,18 % C, 4,84 % H, 3,19 % N.
4-[4-(4-Thiofen-3-yl)fenoxyfenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid): t.t. 183,5 až 184,4 °C; IR (Kbr) 3432 (š) , 1636 cm'1; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (nic, 2H), 1,98 (rtic, 2H) , 3,48 (nic, 2H) , 3,65 (ιτ^, 4H) , 7,55 (dd, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 4,9, 3,7 Hz, 2H) , 7,80 (d, J =
8,6 Hz, 2H) , 7,86 (nic, 3H) , 8,69 (s, 1H) , 10,58 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 32, 88 (t) , 41,79 (s) , 61,19 (t) , 63,28 (t) , 117,71 (d), 120,42 (d) , 120,81 (d), 126, 09 (d), 127,10 (d) , 130, 06 (d) , 132,10 (s) , 134, 89 (s) , 140,54 (s) , 153, 86 (s) , 168, 85 (s); FABHRMS vypočteno pro C23H24MS2O6 (M+ + H) 474,1045, nalezeno 474,1049.
Elementární analýza pro C23H24MS2O6:
vypočteno 56, 72 % C, 5,07 % H, 2,88 % N, nalezeno 56,74 % C, 4,78 % H, 3,22 % N.
3,3-Dimethyl-3-[(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-Nhydroxypropionamid;
{4-[4-(4-benzo[b]thiofen-2-ylfenoxy) fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
122
2— {4—[4-(4-fenylmethyl)fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4-yl}-Nhydroxyacetamid;
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4-yl}-Nhydroxyacetamid a
2-{4-[4-(4-bromfenoxy)fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4-yl}-Nhydroxyacetamid.
12E. Příprava Id, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně se postupy podle příkladu 12A nebo 12B výše, ale nahrazením N-hydroxy-2-[1- (4-fenoxyf enylthloj- cy klopen t-1yl]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce Id, kde n je 0, připraví následující sloučeniny vzorce Id, kde n je 2, například:
4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid);
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]piperidin-4-(Nhydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl)-l-methylpíperidin-4(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-1cyklopropyImethylpiperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-l-acetylpiperidin-4(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-1-(3-pyridyl) piperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-1-(3-pyridoyl)piperidin-4—IN-hydroxykarboxamid);
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4yl)]-acetamid;
2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-Nhydroxya cet ami ď;
123
2-{4-[4-(4-fluorfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-Nhydroxyacetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl) ]acetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]acetamid;
2- benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
3- benzyl-N-hydroxy-3-(3-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-fenylthiofenyl)sulfonyl]propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(fenylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid; 3-benzyl-3-[(4-bifenyl)sulfonyl]-N-hydroxypropionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-(2-naftylsulfonyl)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxystyrylfenylsulfonyl)propionamid;
3-(cyklopentylmethyl)-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)propionamid;
3-(cyklopentylmethyl)-N-hydroxy-2-isopropyl-3-(4methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-ethyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-2methylpropionamid;
3,3-dimethyl-N-hydroxy-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid; N-hydroxy-2-[1-(4-methoxyfenylsulfonyl)-cyklopent-l-yl]acetamid;
N-hydroxy-2-[1-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(4-methylcyklohex-lyl]-acetamid;
N-hydroxy-2-[1-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-cyklohex-l-yl] acetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl] acetamid;
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}N-hydroxyacetamid;
124
2-(4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}N-hydroxyacetamid; a
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydrothiopyran1,l-dioxid-4-yl]-acetamid.
12F. Příprava ID, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně se podle postupů v příkladu 12A výše, ale za nahrazení N-hydroxy-2-[1- (4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]acetamidu jinými sloučeninami vzorce Id kde n je 0, se připraví jiné sloučeniny vzorce Id, kde n je 2.
Příklad 13
Příprava sloučenin vzorce I, kde Y je terc.BuONH13A. Příprava Ic, kde n je 2, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou tetrahydropyran a R5 je 4-fenoxyfenyl
K ochlazenému roztoku N-terc.butoxy-2-[4-(4fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamidu (14,1 g,
33,9 mmol) v methanolu (340 ml) se přidá roztok OXONu (33,9 g) ve vodě (170 ml). Reakční směs se míchá 5 hdin při teplotě místnosti, zahustí za sníženého laku na polovinu původního objemu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Rozpouštědlo se odstraní z ethylacetátových extraktů za sníženého tlaku. Zbytek se chrornatografuje přes silikagel, za eluce 10% methanolem/methylenchloridem a získá se Nterc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4yl]-acetamid jako bílá pěna.
125
13B. Příprava Ic, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou N-BOCpiperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
K roztoku N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthiomethyl)N-B0C-piperidin-4-yl]-karboxamidu (4,96 g, 9,03 mmo) v bezvodém methylenchloridu (70 ml) ochlazenému na 0 °C se přidá 60% kyselina 3-chlorperoxybenzoová (4,96 g). Po ohřátí výsledné směsi na teplotu místnosti během 30 minut a míchání 5 minut, se přidá najednou 13,6M vodný methylsulfid (1 ml, 13,62 mmol). Směs se 10 minut míchá, zpracuje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Chromatografii přes silikagel a elucí 25% ethylacetátem/hexany se získá Nterc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl) -N-BOCpiperidin-4-yl]-karboxamid jako bílá pěna (4,70 g, 90 %).1H NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 9H) , 1,46 (s, 9H) , 1,59 (no, 2H) , 2,18 (nic, 2H) , 3,42 (mc, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 3,62 (κίο, 2H) , 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,44 (š s, 1H) .
13C. Příprava Ic, kde n je 2 a Y je terc.BuONH-, s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně podle postupů z příkladu 13B výše, ale nahrazením N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthiomethyl)-NBOC-piperidin-4-yl]-karboxamidu jinými sloučeninami vzorce lb se získají následující sloučeniny vzorce Ic, kde n je 2 a Y je terc.BuONH-:
N-terc .butoxy-4-[4-(4-pyridyloxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-karboxamid: IR (KBr) 3434 (š) , 1684 cm-1; 4H NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 9H) , 2,01 (no, 2H), 2,24 (no, 2H) ,
3,55 (s, 2H) , 3,79 (no, 4H) , 6,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,38 (s, 1H) ,
126
8,57 (d, J = 6,3 Hz, 2H) ; FABHRMS vypočteno pro C22H23N2SO6 (M+ + H) 449,1746, nalezeno 449,1757.
N-terc.butoxy-4-[4-(5-chlor-2pyridyloxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-karboxamid: t.t. (široký) 100,8 až 135,8 oC; IR (KBr) 3436 (š), 1684 cm'1; TH NMR (DMSO-dĚ) δ 1,20 (s, 9H) , 1,72 (nic, 2H) ,
2,03 (nu, 2H) , 3,48 (nu, 2H) , 3,67 (nu, 2H) , 3,76 (s, 2H) ,
7,23 (dd, J = 8,8, 0,5 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,
7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,03 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H) ,
8,25 (dd, J= 2,7, 0,5 Hz, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 10,32 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 26, 66 (q) , 33, 09 (t) , 42,37 (s) , 61,03 (t), 63, 36 (t), 80, 64 (s) , 113,89 (d) , 121,38 (d) , 126,33 (s), 129,53 (d), 137,00 (s), 140, 34 (d) , 145, 74 (d) , 157,87 (s), 160,66 (s), 171,25 (s); FABHRMS vypočteno pro C22H28N2SO6C1 (M+ + H) : 483, 1357, nalezeno 483, 1354.
Elementární analýza pro C22H2SN2SOeCl:
vypočteno 54,71 % C, 5,63 % H, 5,80 % N, nalezeno 54,46 % C, 5,60 % H, 5,98 % N.
N-terc.Butoxy-3-[4-(5-chlor-2-pyridyloxy)fenylsulfonyl] -2,2dimethyl-propionamid: t.t. (široká) 64,5 až 70,5 °C; 3H NMR (DMSO-dg) δ 1,19 (s, 9H) , 1,29 (s, 6H) , 3,65 (s, 2H) , 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,04 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 25,01 (q) , 26,47 (q) , 40, 74 (s), 63, 03 (t) , 80,9 (s) , 113,91 (d) , 121,38 (d) ,
126, 32 (s), 129,35 (d) , 130, 66 (s) , 140, 36 (d) , 145,75 (d) , 157,72 (s), 160,68 (s), 173,14 (s); FABHRMS vypočteno pro C20H26N2SO5Cl (M+ + H) : 441,1251, nalezeno 441, 1248.
Elementární analýza pro C2oH26N2S05C1 :
vypočteno 54,48 % C, 5,71 % H, 6,35 % N nalezeno 54,37 % C, 5,69 % H, 6,57 % N.
127
13D. Příprava Ic, kde n je 2 a Y je terc.BuONH-, s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně podle postupů z příkladu 13A výše, ale za nahrazení N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce lb se připraví následující sloučeniny vzorce Ic, kde n je 2 a Y je terc.BuONH-:
N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4 yl)]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin4-yl)]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-N-CBZpiperidin-4-yl}-acetamid;
N-terc.butoxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)] acetamid;
N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]acetamid;
2- benzyl-N-terc.butoxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)propionamid;
3- benzyl-N-terc.butoxy-3-(3-methoxyfenylsulfonyl)propionamid;
3-benzyl-N-terc.butoxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)propionamid;
3-benzyl-N-terc.butoxy-3-[(4-fenylthiofenyl)sulfonyl]propionamid;
3-benzyl-N-terc.butoxy-3- (fenylsulfonyl)-propionamid; 3-benzyl-N-terc.butoxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid 3-benzyl-N-terc.butoxy-3- [ (4-bifenyl)sulfonyl]-propionamid; 3-benzyl-N-terc.butoxy-3-(2-naftylsulfonyl)-propionamid; 3-benzyl-N-terc.butoxy-3-(4-methoxystyrylfenylsulfonyl) propionamid;
N-terc.butoxy-3-(cyklopentylmethyl)-3-(4methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
128
N-terc.butoxy-3-(cyklopentylmethyl)-2-isopropyl-3-(4methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
N-terc.butoxy-3-ethyl-2-methyl-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)propionamid;
N-terc.butoxy-3,3-dimethyl-(4-methoxyfenylsulfonyl)propionamid;
N-terc.butoxy-2-[1-(4-methoxyfenylsulfonyl)-cyklopent-l-yl]acetamid;
N-terc.butoxy-2-[1-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(4methylqyklohex-l-yl]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-cyklohexanon-4yl]-acetamid-ethylenketal;
N-terc.butoxy-2-[1-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-cyklohex-l-yl]acetamid;
N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4 yl]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4-yl}-acetamid;
N-terc.butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4-yl}-acetamid;
N-terc.butoxy-2-{4-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)tetrahydropyran-1,l-dioxid-4-yl]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-(4-methoxyfenylsulfonyl)cyklohexankarboxamid; a
N-terc.butoxy-trans-2-(4-methoxyfenylsulfonyl)cyklohexankarboxamid.
13-E-. kčíprava.Ic, kde n je 2 -s měnícími se R1, R2t -íVý R4 a R5
Podobně podle- postupů z příkiadu. 13A_uýše,-. ale nahrazen ί-m N-terc.buboxy-2- [-4- (4-fenoxy fenylthio) -N-CBZ129 piperidin-4-yl)]-acetamidu s. jinými sloučeninami vzorce Ib, se připraví jiné sloučeniny vzorce Lc, kde n je 2 a Y._ je.
terc.BuONH-.
Příklad 14
Příprava sloučenin vzorce Ic7 kde Y je terc.BuONH14A. Příprava lc, kde n je 2, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 společně s. uhlíkem, ke, kterému jsou připojeny jsou piperidina R3 je 4-fenoxyfenyl
K roztoku N-terc J3utoxy-2-[ 4-(4-fenoxyfenylsulío.nyL)-HCBZ-piperidin-4-yl)]-acetamidu (1,2 gr 2,1 mmol) v ethanolu (21 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (1 g) a mravenčan amonný (6,7 g) a směs se refluxuje 1 hdinu. Směs se filtruje přes Celíte, filtrační.. koláč se. promyje ethanolem (15.0 ml·)., a pak 10% methanolem v methylenchlor idu (ISO ml)-. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v horkém ethylacetátu. Filtrací, zahuštěním filtrátu, následuj ící chromatografií. přes silikagel_ a._el.ucí_ 10% methanol/methylenchloridem se získá N-terc.butoxy-2-[4(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl-acetamid jako bezbarvý olej .
14B. Příprava lc, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně se. postupy podle, přikladu L4A výše.. za-nahrazení_ N-terc .butoxy-2- [4- (1-řenoxyf enyl sul fonyl) -N-CBLZ-piperidin-4yl)]-acetamidu jinými N-CBZ chráněnými sloučeninami vzorce I se připraví jiné sloučeniny vzorce I, kde n je 2 .a Y je terc.BuONH-...
130
Příklad 15
Příprava sloučenin vzorce Id, kde Y je HONH15A. Příprava Id, kde n je 2, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 společně s uhlíkem, ke kterému jaou připojeny jsou piperidin a R5 je 4-fenoxyfenyl
Roztok N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)piperid-4-yl)]-acetamidu (27 mg, 0,05 mmol) v dichlorethanu (2_ml_) se. octiladL.na...-20 °C a sytí se plynným chlorovodíkem 30 minut. Reakční nádoba se pak uzavře a roztok se míchá dva dny při.25 °C. RozpouštědlcL se. odstraní z reakční směsi za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50% methanolu v methylenchloridu. Přídavkem, hexanu se vysráží N-hydroxy-2-[4(4-f enoxyf enylsulíonyl) -piperidin-4-yl) ]-acetamid, m/e = 391 (MH+, FAB)
15B. Příprava Id, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně, podle po slupin, z příkladu. 15A výše, ale nahrazením N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl) piperidin-4-yl) ] -acetamidu. jinými sloučeninamivzcrce.Ic, kde Y je terc.BuONH-, se připraví následující sloučeniny vzorce Id, kde n je 2 a Y je HONH-:
N-hydroxy-2- [4- (4-fenoxyfenylsulfonyl) -N-CBZ-piperidin-4yl)]-acetamid, m/e = 525 (MH+);
N-hydroxy-2- [4- (4-methoxyf enylsulf onyl) -N-CBZ-piperidin-4yl) ]-acetamid, m/e. = 463. (MH+, FAB);
2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-Nhydroxyacetamid, t-t.. 196 až 197 °C;
2— {4—[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-Nhydroxyacetamid, t.t. 2.00 až 2.01 °C;
131
2— {4 —[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}N-hydroxyacetamid, t.t. 135,7 až 136,1 °C; 1H NMR (CDC13) δ 1,60 (w-;7 2H), 1,83 (m^, 2H) , -3, 00 ) s, 2H) 3,-6-6. (Uc,- 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 9,49 (s-, 1H) , FABHRMS vypočteno pro Ci9H20NSO6Cl (M+ + H) : 426, 0778, nale-zeno: 42 6, 0775.
Elementární analýza pro Ci9H20NS0^Clr vypočteno 53,59 % C, 4,73 % Η,- 3,29 % N nalezeno 53,30 % C? 4,67 .% Ή, 3,35 % N.
2-[4-(4-cyklohexyloxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl)}-Nhydroxyacetamid, t.t. 77 až 78 °C;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]acetamid, m/e = 329 (MH+) ;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin—4-yl) ] acetamid, m/e = 391 (MH+) ;
2- benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 350,2 (MH+) ;
3- benzyl-N-hydroxy-3- (3-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 350,2 (MH+) ;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 350,2 (MH+) ;
3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-fenylthiofenyl)sulfonyl}propionamid, m/e = 427 (MH+);
3-benzyl-N-hydroxy-3-(fenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 320 (MH+) ;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 412,2 (MH+) ;
3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-bifenyl)sulfonyl)-propionamid, m/e =
395 (MH+);
3-benzyl-N-hydroxy-3-(2-naftylsulfonyl)-propionamid, m/e =
370, 1 (MH+);
132
3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-methoxystyrylfenyl)sulfonyl]propionamid, m/e = 395 (MH+) ;
3-(cyklopentylmethyl)-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)propionamid, m/e = 342 (MH+) ;
3-(cyklopentylmethyl)-N-hydroxy-2-isopropyl-3-(4methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-ethyl)-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 301 (MH+);
3, 3-dimethyl-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-N-hydroxy-3propionamid, elementární analýza: CiHiN;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-cyklopent-l-ylJacetamid, m/e = 313 (MH+) ;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(4-methylcyklohex— 1yl]-acetamid, m/e = 341 (MH+) ;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-cyklohex-l-yl}acetamid, m/e = 389 (MH+) ;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl] acetamid, t.t. 88,5 až 90 °C, m/e = 391 (MH+);
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N hydroxyacetamid;
2—{4—[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}N-hydroxyacetamid, t.t. 91 až 95 °C;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-1,1dioxid-4-yl]-acetamid, m/e = 440,1 (MH+);
N-hydroxy-trans-2-(4-methoxyfenylsulfonyl) cyklopentankarboxamid, m/e = 313 (MH+) ;
N-hydroxy-trans-2-(4-methoxyfenylsulfonyl)cyklohexankarboxamid, m/e = 327 (MH+); a 2-benzyl-N-hydroxy-trans-2-(4-methoxyfenylsulfonyl)cyklopentankarboxamid, m/e = 390 (MH+, FABMS) .
15C. Příprava Id, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
133
Podobně podle postupů z příkladu 15A výše, ale za nahrazení N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)piperidin-4-yl)]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce Ic, kde Y je terc.BuONH- se připraví jiné sloučeniny vzorce Id, kde n je 2 a Y je HONH-, například:
2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-N-CBZ-piperidin-4-yl}N-hydroxyacetamid;
2-{l-methyl-4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4yl}-N-hydroxyacetamid;
N-hydroxy-2-{l-methyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenylsulfonyl]piperidin-4-yl}-acetamid; a
2-{4-[4-(4-bromfenoxy)-fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}N-hydroxyacetamid.
15D. Příprava Id, kde n je 2, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou cyklohexanon a R5 je 4-fenoxyfenyl
Podle postupu popsanéhov příkladu 15A se připraví Nhydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-cyklohexanon-4-yl]acetamid-ethylenketal (400 mg) z odpovídajícího Nterc.butoxyprekurzoru. Výše uvedený produkt se rozpustí v 1:1 směsi acetonu a 1M kyseliny chlorovodíkové (40 ml> a míchá se při teplotě místnosti 18 hodin. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a extrahuje se ethylacetátem. Chromatografií přes silikagel a elucí za použití 10% methanolu/methylenchloridu se získá 2-[4-(4fenoxyfenylsulfonyl)cyklohexanon-4-yl]-N-hydroxyacetamid jako bílá pevná látka: t.t. 106 °C (rozkl.), m/e = 404 (MH+,
FABMS).
15E. Příprava Id, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou piperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
134
Do uzavřené trubky, obsahující volnou bázi Nterc.butoxy-2-{-4[4-(4-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-piperidin4-yl}-karboxamid (780 mg, 1,62 mmol) v 1,2-dichlorethanu (35 ml) při -30 °C se probulbává plynný chlorovodík až do dosazení nasycení. Reakční nádoba se pak uzavře a roztok se míchá dva dny. Po znovu ochlazení nádoby na -30 °C a otevření se roztokem probublává proud plyného dusíku a roztok se pak ohřeje na teplotu místnosti. Směs se zahustí a získá se 2—{4— [4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-piperidin-4-yl}-Nhydroxykarboxamid (747 mg, IDO %) . T.t. 126,7 až 176,2 °C;.. 1HNMR (CD3OD) 6 2,39 (nic, 2H) , 3,12 (π^, 2H) , 3,36 (m^, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H) ; FABMS (M+ + H) : 425,0.
Elementární analýza pro C19H21N2SO5.HCI. 1,5H2O:
vypočteno 46,73 % C, 4,33 % H, 5,74 % N nalezeno 46,83 % C, 4,66 % H, 5,71 % N.
15F. Příprava. Id, kde n. je. 2 s_.měnícími se Έ1, R2, B3, B4 a B5
Podobně podle postupů z příkladu 15E výše, ale nahrazením N-terc.butoxy-2-{4-[4-(4chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-piperidin-4-yl)}-karboxamidu jinými sloučeninami vzorce Ic, kde Y je terc.BuONH-, se připraví jiné sloučeniny vzorce Id, kde n je 2 a Y je HONH-, například:
hydrochlorid 2—{4—[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-1(cyklopropylmethyl)piperidin-4-yl)}-N-hydroxykarboxamidu (1,30 g, 84 %). T.t. 120,5 až 124,0 °C; IR (Kbr) 3429 (š),
1582 cm-1; ‘H NMR (CD3OD) 8 0, 40-0, 50 (m, 2Ή) , 0,73-0, 81 (m,
2H), 1,12 (nic, 1H) , 2,18 (me, 2H) , 2,41 (d, J = 14,8 Hz, 2H) , 2,63 (d, J = 14,3 Hz, 2H) , 3,03 (11^, 2H) , 3,10 (me, 2H) , 3,60 (mc, 3H) , 7,13 (nic, 3H) , 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J
135
-8,8 Hz, 2H) , 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H); FABMS (M+ + H) :
479,1.
Elementární analýza pro C23H2-/N2SO5CI .H20:
vypočteno 51,77 % C, 5,09 % H, 5,25 % N nalezeno 51,90 % C, 5,53 % H, 5,26 % N.
Hydrochlorid 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-Nhydroxy-l-nikotinylmethylpiperidin-4-yl]-karboxamidu (590 mg,
89 %), t.t. 160, 5 °C (efervescence) ; IR (Kbr) 3425 (š) , 1638
cm~1;1H NMR (CD3OD) δ 1,97 (mc, 2H) , 2,25 (mc, 2H) , 3,55 (mc,
4H), 3,64 { S, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,13 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7, 43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,12 (m=, 1H) , 8,61 (d, J
-7,9 Hz, 2H) , 8,92 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 8,98 (š s, 1H) ;
FABMS (M+ + H) : 530, 0.
Elementární analýza pro C25H29N3SO6C1 .HCl.5H2O:
vypočteno 51,38 % C, 4,14 % H, 7,19 % N nalezeno 51,80 % C, 4,46 % H, 7,25 % N.
Hydrochlorid 2—{4—[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-Nhydroxy-l-methansulfonylpiperidin-4-yl]-karboxamidu (682 mg, 69 %) . T.t. 107,3 až 112,3 °C; 3H NMR (CDC13) δ 1,95 (nic, 2H) , 2,40 (mc, 2H), 2,79 (s, 3H) , 3,12 (1^, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,51 (ntc, 2H) , 7,01 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H) ; FABMS (M+ + H): 503,2.
Elementární analýza pro C2oH23N2S207Cl:
vypočteno 47,76 % C, 4,61 % H, 5,57 % N, nalezeno 47,32 % C, 4,56 % H, 5,52 % N.
Hydrochlorid 4-[4-(4-pyridyloxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamidu): t.t. 188 až 197 °C; IR (Kbr) 3431, 1638 cm-1; XH NMR (DMSO-dg) δ 1,73 (nic, 2H) ,
2,01 (dm, J = 14,7 Hz, 2H) , 3,43 (nic, 2H) , 3,65 (itu, 2H) , 3,65 (mc, 2H) , 7,56 (me, 4H) , 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,82 (d, J
136 = 6,6 Hz, 2H) , 10,64 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 33,01 (t) , 39, 78 (t), 61,13 (s), 63,26 (t) , 114,48 (d) , 121,81 (d) , 130,87 (d), 138,41 (s), 144,92 (d), 156,14 (s), 168,4 (s), 168,8 (s).
Elementární analýza pro Ci8H2iN2SO6Cl .HCl. 0, 6 H2O:
vypočteno 49,17 % C, 5,09 % H, 6,37 % N, nalezeno 49,16 % C, 5,03 % H, 6,27 % N.
4-[4-(5-Chlor-2-pyridyloxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-karboxamidu): t.t. 141,9 až 142,7 °C; IR (Kbr) 3432, 1636 cm'1; ΤΗ NMR (DMSO-d6) δ 1,73 (nic, 2H) , 2,01
(dm, J = 14,7 Hz, 2H) , 3, 33 (s, 2H), 3,46 (mc 2H) , 3,64 (nic z
2H) , 7,23 (dd, J = 8,7 , o ,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz z
2H) , 7, 92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8, ,7, 2,7 Hz, 2H) ,
8,26 (dd, J = 2,7, 0,4 Hz , 1H), 8,69 (s, 1H), 10,62 (s, 1H) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ 32,89 (t) , 41,81 (s) , 60, 96 (t) , 63,26 (t), 113,88 (d), 121,32 (d) , 126,31 (s) , 129,58 (d) , 136,93 (s), 140, 33 (s), 145,74 (d) , 157,82 (s) , 160, 69 (s) , 169,02 (s); FABHRMS vypočteno pro CisHigNsSOeCl (M+ + H) : 427, 0731, nalezeno 427,0726.
Elementární analýza pro CisHi^SOeCL:
vypočteno 49, 49 % C, 4,61 % H, 6,41 % N, nalezeno 49,54 % C, 4,35 % H, 6,47 % N.
3-[4-(5-Chlor-2-pyridyloxy)fenylsulfonyl]-2,2-dimethyl-Nhydroxypropionamid: t.t. 115,8 až 116,6 °C; IR (Kbr) 3412 (š), 1644 cm1; XH NMR (CD3OD) δ 1,38 (s, 6H) , 3,58 (s, 2H) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 8,8 HZ, 2H) , 7,89 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 25,55 (q), 41,76 (s) , 65,06 (t), 114,91 (d), 122,35 (d) , 128,40 (s) , 130, 98 (d) , 138,21 (s), 141,44 (d), 146, 88 (d) , 159,89 (s), 162,32 (s), 174,51 (s); FABHRMS vypočteno pro Ci6H18N2SO5C1 (M+ + H) :385,0625, nalezeno: 383,0625.
137
Elementární analýza pro CigH18N2SO5Cl:
vypočteno 49,94 % C, 4,48 % H, 7,28 % N, nalezeno 49,58 % C, 4,42 % H, 7,30 % N.
15G. Příprav Id, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou 1-pikolylpiperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy-fenyl
Roztok, obsahující N-terc.butoxy-2-[{4-[4-(4chlorfenoxy)-fenylsulfonylmethyl]-l-pikolylpiperidin-4-yl}karboxamid (324 mg, 0,566 mmol) v kyselině trifluoroctové (5 ml) se zahřívá na 30 °C 1,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml), promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 30 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Chromatografií přes silikagel a elucí 6% methanolem/methylenchloridem se získá 2—{4—[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonylmethyl]-1pikolylpiperidin-4-yl}-N-hydroxykarboxamid-hydrochlorid: t.t. 222,5 až 223, 9 oC; IR (Kbr) 3435 (š) , 1645 cm'1; 3H NMR (DMSO-de) δ 2,15 (nic, 3H) , 2,40 (πμ, 2H) , 3,32 (πμ, 2H) , 3,57
(me, 2H) , 3, 97 (nic, 2H), 4, 44 (nic, 2H), 4,51 (nic, 2H) , 7,19
(ημ, 4H) , 7,50 (d, J= 8, 8 Hz, 2H) , 7,87 (nic, 3H) , 8,49 (nic,
1H) , 8, 85 (nic, 1H), 8,99 (š s, 1H) ; FABMS (M+ + H) : 516,1.
Elementární analýza pro C29H34N3SO5CI. 2HC1.0, 5H2cC vypočteno 50,22 % C, 4,89 % H, 7,03 % N nalezeno 50,17 % C, 4,65 % H, 7,00 % N.
Příklad 16
Příprava sloučenin vzorce Ih
16A. Příprava le, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
138
K ochlazenému roztoku 3-benzyl-3-(4bromfenylthio)propionové kyseliny v methanolu (50 ml) se přidá roztok OXONu (8 g) ve vodě (50 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Rozpouštědlo se odstraní z organické vrstvy za sníženého tlaku, získá se 3-bezyl-3-(4bromfenylsulfonyl)-propionová kyselina jako krystalická pevná látka.
16B. Příprava If, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
1. Rozto kyseliny 3-(4-bromfenyl)sulfonyl-4benzylpropionové (200 mg, 0,52 mmol), kyseliny fenylborité (127 mg, 1,04 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (24 mg, 0,021 mmol) v 1:1 směsi ethanolu a benzenu (5 ml) se zahřívá pod refluxem za míchání. K reakční směsi se přidá roztok 2M uhličitanu sodného (1 ml) a v míchání se pokračuje pod refluxem přibližně 2 hodiny. Směs se ochladí a pak rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstva rozpouštědla se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chrornatografuje, eluuje 7% methanol/methylenchloridem a získá se kyselina 3-(4-bifenyl)-sulfonyl-4-benzoová. ]Ή NMR (CDCI3) δ : 7,75 ppm (m, 14H); 3,42 ppm (dd, 1H); 2,82 ppm (dd, 1H); 2,77 ppm (dd, 1H); 2,51 ppm (dd, 1H).
16C. Příprava Ih, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
Kyselina 3-(4-bifenyl)sulfonyl-4-benzylpropionová úřipravená jak uvedeno výše, se pak převede na 3-(4bifenyl)sulfonyl-4-benzyl-N-hydroxypropionamid, t.t. 65 °C (smrštění s rozkladem) jak je popsáno v příkladu 10A.
139
16D. Příprava Ifb, kde R1% a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran-4-yl, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(thiofen-2-yl)fenoxyfenyl
1. K mechanicky míchané suspenzi kyseliny 4—[4—(4— bromfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (5,50 g, 13,0 mmol) ve 20% tetrahydrofuran/methanolu (135 ml), ochlazené na 15 °C se přidá roztok OXONu (13 g, 21,2 mmol) ve vodě (86 ml) po kapkách za udržování vnitřní teploty na 15 až 20 °C. Směs se míchá 12 hodin a rozpustí se ve 40% ethylacetátu/vodě (1200 ml). Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se zpětně extrahuje ethylacetátem (2 x 300 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se suší (MgSO4) , zahustí a zbytek se krystaluje z minimálního množství methylenchloridu/hexanů za získání kyseliny 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-karboxylové jako bílého prášku, který se použije bez dalšího čištění (5,00 g, 84 %) .
2. K roztoku kyseliny 4—[4—(4— bromfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (1,10 g, 2,42 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (108 mg), kyselina 2thiofenboritá (857 mg, 6,70 mmol), a pak 2M vodný uhličitan sodný (2,7 ml, 5,4 mmol). Reakční směs se zahřívá pod refiuxem 10 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a směs se rozdělí mezi methylenchlorid (100 ml) a IN kyselinu chlorovodíkovou (20 ml). Vodná vrstva se zpětně extrahuje methylenchloridem (100 ml) a spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) , zbytek se chromatografuje přes 100 g silikagelu (eluce methylenchloridem až 10% methanolem/methylenchloridem) a zbývající pěna krystaluje z minimálního množství methylenchloridu/hexanů za získání kyseliny 4-[4-(4-(thiofen2-yl)fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4karboxylové (1,04 g, 94 %). T.t. 181,2 až 193,3 °C; IR (Kbr)
140
3432 (š) , , 1718,9 cm1; ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 1,67 (ddd, J = 13,8,
9,4, 4,0 Hz, 2H) , , 1,95 (dm, J = 13,8 Hz, 2H) , 3,47 (rtic, 2H) ,
3, 67 (mc, 2H) , 3, 68 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 4,9, 3,6 Hz, 1H),
7,20 (d, J = 8, 8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8 ,9 Hz, 2H), 7,50 (dd
j = : 5,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H ), 7,74
(d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 12,80 (s, 1H);
13c NMR (DMSO-dg) δ 32,92 (t), 42,25 (s), 61,73 (t) , 63, 26
(t) , 117,82 (d), 123,75 (d), 125,66 (d), 127,39 (d) , 128,50
(d) , 130, 08 (d) , 130,74 (s), 134,90 (s), 142,42 (s) , 154,13
(s) , 161,33 (s), 174,39 (s); FABMHRS vypočteno pro C23H24S2O6
(M+ + H): 459,0936, nalezeno: 459,0936.
Elementární analýza pro C23H24S2O6: vypočteno 60,24 % C, 4,83 % H, nalezeno 60,57 % C, 4,90 % H.
16E. Příprava Ifb, kde R1% a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran-4-yl, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(thiofen-2-yl)fenoxyfenyl
Podobně se podle výše uvedeného postupu připraví jiné sloučeniny vzorce Ifb, například nahrazením kyseliny 2thiofenborité kyselinou 3-thiofenboritou kyselina 4-[4-(4thiofen-3-yl)fenoxy)-fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4karboxylová: t.t. 206, 6 až 212,4 oC; IR (Kbr) 3430 (š) , 1719 cm'1; 4H NMR (DMSO-dg) δ 1,67 (mc, 2H) , 1,95 (nic, 2H) , 3,47 (mc, 2H) , 3,66 (mc, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 7,20 (mc, 4Η) , 7,56 (dd, j = 5,0, 1,4 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 5,0, 2,9 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,87 (πμ, 2H) , 7,96 (s, 1H) , 12,77 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-dg) δ 32,92 (t) , 40, 38 (s) , 61,19 (t) , 63,26 (t) , 117,66 (d), 120,54 (d) , 120, 87 (d) , 126, 04 (d) , 127, 07 (d) ,
127, 96 (d), 130,02 (d) , 132,0 (s) , 134, 66 (s), 140, 45 (s) ,
160, 80 (s) , 174,32 (s); FABHMRS vypočteno pro C23H23S20g (M+ +
H) : 459,0936, nalezeno 459, 0934.
141
Elementární analýza pro C23H23S2O6: vypočteno 59,08 % C, 4,96 % H nalezeno 58,82 % C, 4,69 % H.
16F. Katalytická redukce kyseliny 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové
Roztok kyseliny 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové v 80% ethanolu/tetrahydropyranu (40 ml) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku 14 hodin za použití palladia na uhlí jako katalyzátoru, filtruje se přes celitový sloupeček za promývání methylenchloridem a zahustí se ve vakuu za získání kyseliny 4-[4-fenoxyfenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4karboxylové jako světle oranžové pevné látky (54 6 mg, 100 %) , která se bez dalšího čištění použije v následující reakci: t.t. 162,5 až 165,3 °C; IR (Kbr) 3431 (š) , 1727 cm'1; XH NMR (DMSO-d6) δ 1,67 (ddd, J = 14,1, 10,0, 4,0 Hz, 2H) , 1,95 (dm,
J = 14,1 Hz, 2H), 3,47 (rtu, 2H) , 3,65 (nu, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,45 (t,
J = 7,5 Hz, 2H),7,86 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 12,74 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-dg) δ 32, 88 (t) , 42,26 (s) , 61,75 (t) , 63,26 (t) , 117,64 (d) , 120,11 (d) , 125,03 (d) , 130, 04 (d), 130, 39 (s), 134,69 (s), 154, 69 (s), 161,53 (s) , 174, 39 (s); FABHRMS vypočteno pro Ci9H2iSO6 (M+ + H) : 377, 1059, nalezeno 378, 1064. Elementární analýza pro Ci9H2iSO6:
vypočteno 58,52 % C, 5,56 % H, nalezeno 58,54 % C? 5,19 % H.
Příklad 17
Příprava sloučenin vzorce Ij
17A. Příprava li, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
142
Thiofenol (80 mg) se míchá 45 min s hydridem draselným (40 mg) v N,N-dimethylformamidu (1 ml) za získání homogenního roztoku thiofenolátu draselného. K této směsi se přidá kyselina 3-benzyl-3-(4-bromfenylsulfonyl)-propionová (100 mg) rozpuštěná v N,N-dimethylformamidu (1 ml) při teplotě místnosti. Po 16 hodinách míchání při 75 °C se směs rozdělí mezi vodnou kyselinu citrónovou a vodu a získá se produkt, který se čistí preparativní TLC za získání kyseliny 3-benzyl3-(4-fenylthiofenylsulfonyl)-propionové (30 mg).
17B. Příprava Ij, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
Kyselina 3-benzyl-3-(4-fenylthiofenylsulfonyl) propionová, připravená jak uvedeno výše, se převede na 3benzyl-3-(4-fenylthiofenylsulfonyl)-N-hydroxypropionamid jak popsáno v příkladu 10A.
Příklad 18
Příprava sloučenin vzorce Ik
18A. Příprava Ik, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
Směs kyseliny 3-benzyl-3-(4-bromfenoxysulfonyl)propionové (250 mg), p-methoxystyrenu (0,1 ml), diisopropylethyleniminu (0,25 ml), octanu palladia (5 mg) a tri(o-methylfenyl)fosfinu (16 mg) se míchá přes noc při 80 °C. Reakční směs se rozpustí v methylenchloridu a promyje se vodnou kyselinou citrónovou. Rozpouštědlo se odstraní z methylenchloridového roztoku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (preparativní TLC, eluce 10% methanolem/methylenchloridem) za získání kyseliny 3-benzyl-3(4-styrylfenylsulfonyl)-propionové (21 mg).
143
18B. Příprava Ik, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
Kyselina 3-benzyl-3-(4-styrylfenylsulfonyl)-propionová, připravená jak uvedeno výše, se pak převede na 3-benzyl-3-(4styrylfenylsulfonyl)-N-hydroxypropionamid, LSIMS m/e = 452,2 (M+H)+, jak popsáno v příkladu 10A.
Příklad 19
Příprava sloučenin vzorce II, kde n je 2, R1 a R2 jsou spolu £ uhlíkem, ke kterému jsou připojeny piperidin, R2 a R3 jsou vodík a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
Kyselina trifluoroctová (4 ml) se přidá k roztoku Nterc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-N-BOCpiperidin-4-yl]-karboxamidu (2 g, 3,64 mmol) rozpuštěného v methylenchloridu (4 ml). Reakční směs se míchá 1,3 hodiny a zahustí ve vakuu. Zbytek surové soli se rozpustí v ethylacetátu (150 ml), promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a získá se volná báze Nterc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-piperidin-4yl]-karboxamid (1,57 g, 90 %) . TH NMR (CDCI3) 6 1,28 (s, 9H) ,
2,23 (mc, 2H) , 2,56 (nic, 2H) , 3,30 (nic, 2H) , 3,44 (mc, 2H) ,
3,53 (nic, 2H) , 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,25 (Š s, 1H), 8,48 (š s, 1H) .
Příklad 20
20A. Příprava Im, kde n je 2, R je ethoxykarbonylmethyl, R1 a R2 jsou vodík a R5 je 4-fenoxyfenyl
144
Roztok N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)piperidin-4-yl)]-acetamídu (750 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se zpracuje s ethylbromacetátem (0,2 ml) a uhličitanem draselným (600 mg). Směs se míchá přes noc při telotě místnosti a pak se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Po sušení se rozpouštědlo odstraní z organické vrstvy za sníženého tlaku N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-lethoxykarbonylmethyl)-piperidin-4-yl]-acetamid, který se v následujícím stupni použije bez čištění.
20B. Příprava Im, kde n je 2, R je isopropyl, R1 a R2 jsou vodík a R5 je 4-fenoxyfenyl
K roztoku N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-lethoxykarbonylmethyl)-piperidin-4-yl]-acetamidu (500 mg) v acetonu (20 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (100 mg) a směs se míchá pod vodíkem tři dny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silíkagelu, eluuje 10% methanolem/methylenchloridem a získá se N-terc.butoxy-2-[4(4-fenoxyfenylsulfonyl)-1-(isopropyl)-piperidin-4-yl]acetamid (300 mg).
20C. Příprava Im, kde n je 2 s měnícím se R
Podobně podle postupů z příkladu 20A výše, ale s nahrazením ethylbromacetátu 3-pikolylchloridem se připraví Liteře, butoxy-2- [4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-1-(3-pikolyl)piperidin-4-yl]-acetamid.
Podobně podle postupů z příkladu 20A výše, ale nahrazením Liteře.butoxy-2- [4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]acetamidu N-terc.butoxy-2-{4-[4-(4fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-acetamidem a
145 nahrazením ethylbromacettu cyklopropylmethylbromidem se získá N-terc.butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenylsulfonyl)-1(cyklopropylmethyl)-piperidin-4-yl}-acetamid.
Podobně se připraví N-terc.butoxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonyl)-1-(acetamidokarbonylmethyl)-piperidin-4yl]-acetamid.
20D. Příprava Im, kde n je 2 s měnícím se R
Podobně podle postupů z příkladu 20A výše, ale s případným nahrazením N-terc.butoxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonyl)-piperid-4-yl)]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce ly a popřípadě nahrazením ethylbromacetátu jinými sloučeninami vzorce RX, kde R je nižší alkyl, cykloalkyl, acyl, alkoxykarbonylalkyl, pikolin, -SO2Ra, kde Ra je nižší alkyl nebo -NRbRc, kde Rb a Rc jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl a podobně a X je chlor, brom nebo jod, se připraví další sloučeniny vzorce Im:
N-terc.butoxy-2-[l-ethyl-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin4-yl]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-[l-methyl-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl) piperidin-4-yl]-acetamid, t.t. 152 až 155 °C;
N-terc.butoxy-2-[1-(2-methylpropyl)-4-(4fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-[l-cyklopropylmethyl-4-(4fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid;
N-terc.butoxy-2-[l-cyklopropylmethyl-4-[4-(4chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl]-acetamid; a N-terc.butoxy-2-[l-acetyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]piperidin-4-yl]-acetamid.
146
20E. Příprava Ic, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou 1cyklopropylmethylpiperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
K roztoku volné báze N-terc.butoxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonylmethyl)-piperidin-4-yl]-karboxamidu (1,28 g, 2,66 mmol) rozpuštěnému v N,N-dimethylformamidu (17 ml) se přidá cyklopropylmethylbromid (0,26 ml, 2,66 mmol) a pak uhličitan draselný (1,84 g, 13,3 mmol). Po 20 hodinách míchání réakční směsi se přidá voda (100 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, zahustí za vakua. Chromatografií přes silikagel a elucí 25% ethylacetátem/hexany se získá N-terc.butoxy-2-[4(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-1-(cyklopropyl)piperidin-4-yl]karboxamid (1,30 g, 92 %) . XH NMR (CDC13) δ 0,10 (ddd, J = 5,6, 4,7, 4,6 Hz, 2H) , 0,53 (ddd, J = 8,7, 4,7, 4,5 Hz, 2H) , 0,85 (mc, 1H) , 1,31 (s, 3H) , 1,64 (mc, 2H) , 2,06 (ι^, 2H) ,
2,24 (mc, 2H) , 2,28 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,67 (mc, 4H) , 3,50 (mc, 2H) , 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,33 (š s, 2H); FABMS (M+ + H) : 535,2.
20F. Příprava Ic, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou 1—(3— pikolyl)piperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
Podobně se podle postupů z příkladu 20E výše, ale nahrazením cyklopropylmethylbromidu 1,25 ekvivalenty hydrochloridu 3-pikolyolchloridu se připraví N-terc.butoxy-2[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-1-(3-pikolyl)piperidin-4yl]-karboxamid: t.t. 83,3 až 93,8 °C; IR (Kbr) 3435, 1661 cm-1; XH NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 9H) , 2,00 (mc, 2H) , 2,24 (irtc, 2H), 2,55 (mc, 4H) , 3,4 (s, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 7,01 (d, J =
147
8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,25 (dd, J = 7,6, 4,6
Hz, H) , 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,64 (šd, J = 7,8, 2H),7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,36 (š s, 1H) , 8,52 (m, 2H) : FAMBS (M+ + H): 572,0.
Elementární analýza pro C29H34N3SO5CI. 0, 5H2O:
vypočteno 59,03 % C, 5,81 % H, 7,12 % N, nalezeno 59,37 % C, 6,15 % H, 7,98 % N.
20G. Příprava lc, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou 1(nikotinoyl)piperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
K roztoku volné báze N-terc.butoxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonylmethyl)-piperidin-4-yl]-karboxamidu (491 mg, 1,02 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (444 mg, 2,55 mmol) v methylenchloridu (2 ml) ochlazenému na 0 °C se najednou přidá hydrochlorid nikotinylchloridu (219 mg, 1,27 mmol). Po 3 hodinách míchání reakční směsi se přidá voda (30 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 60 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou 2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, zahustí ve vakuu.
Chromatografií přes silikagel a elucí 6% methanolem/methylenchloridem se získá N-terc.butoxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonylmethyl)-1-(nikotinoyl)piperidin-4-yl]karboxamid (233 mg, 39 %) . 4H NMR (CDC13) δ 1,33 (s, 9H),
1,95 (mc, 2H) , 2,35 (nic, 2H) , 3,45 (nic, 2H) , 3,49 (s, 2H) ,
3,55 (me, 4H) , 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,8 Hz,
2H) , 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,41 (π^ 2H) , 7,79 (rtic, 2H) ,
7,83 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 8,69 (š s, 1H) , 8,52 (nic, 2H) .
20H. Příprava lc, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou 1(methansulfonyl)piperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
148
K roztoku volné báze N-terc.butoxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonylmethyl)-piperidin-4-yl]-karboxamidů (1,57 g, 3,26 mmol) v 67% methylenchloridu/pyridinu (16,5 ml) ochlazenému na -78 °C se přidá roztok methansulfonylchloridu (0,51 ml, 6,53 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Po 4 hodinách míchání reakční směsi se přidá 3N vodná kyselina chlorovodíková (25 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 60 1). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu. Chromatografií přes silikagel a eluci 45% ethylacetáten/hexany se získá liteře, butoxy-2- [4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-1(methansulfonyl)piperidin-4-yl]-karboxamid (1,16 g, 64 %). :H
NMR (CDC13) δ 1,33 (s, 9H), 2, 05 (nic, 2H), 2,37 (lile, 2H), 2,79
(s, 3H) , 3,23 (me, 2H) , 3,43 1 ;s, 2H), 3,47 (nic, 2H), 7,01 (d,
J = 8,9 Hz, 2H) , 7 , 06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,9
Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H); FABMS (M+ + H): 559,1.
Příklad 21
Příprava sloučenin vzorce In
21A. Příprava In, kde n je 2, R je ethoxykarbonylmethyl, R1 a R2 jsou vodík a R5 je 4-fenoxyfenyl
Produkt z příkladu 20A, N-terc.butoxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonylmethyl)-1-(ethoxykarbonylmethyl)piperidin4-yl]-karboxamid, se rozpustí v dichlorethanu (10 ml) ochlazenému na 0 °C a nasytí se plynným chlorovodíkem.
Reakční nádoba se pak uzavře a roztok se míchá dva dny při 25 °C. Rozpouštědlo se odstraní z reakční směsi za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní TLC za eluce 10% methanolem/methylenchloridem a získá se N-hydroxy-2-[4-(4149 fenoxyfenylsulfonylmethyl)-1-(ethoxykarbonylmethyl)piperidin 4-yl]-acetamid (420 mg), m/e = 477,1 (MH+, FABMS).
21B. Příprava In, kde n je 2, R je isopropyl, R1 a R2 jsou vodík a R5 je 4-f enoxyf enyl
Produkt z příkladu 20B, N-terc.butoxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonylmethyl)-1-(isopropyl)piperidin-4-yl]acetamid, se nechá reagovat s plynným chlorovodíkem jak je popsáno výše a získá se N-hydroxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonylmethyl)-1-(isopropyl)piperidin-4-yl]acetamid (155 mg), t.t. 128 °C, m/e = 432 (MH+, EIMS) .
21C. Příprava In, kde n je 2 s měnícím se R
Podobně podle postupů z příkladu 21A výše, ale nahrazením bromacetátu 3-pikolylchloridem, se připraví Nhydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-1-(3pikolyl)piperidin-4-yl]-acetamid, t.t. 185 až 192 °C (rozkl.).
Podobně se postupy podle příkladu 19A výše, ale nahrazením N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)piperidin-4-yl]-acetamidu N-terc.butoxy-2-{4-[4-(4fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-acetamidem a nahrazením ethylbromacetátu cyklopropylmethylbromidem, se připraví N-hydroxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-1cyklopropylmethylpiperidin-4-yl]-acetamid, t.t. 104 až 105 °C.
Podobně se připraví N-hydroxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonyl)-l-acetamidokarbonylmethylpiperidin-4yl]-acetamid.
150
21D. Příprava In, kde n je 2 s měnícím se R
Podobně se podle postupů z příkladu 21A výše, ale za nahrazení N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperid4-yl)]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce Iy a popřípadě nahrazením ethylbromacetátu jinými sloučeninami vzorce RX, kde R je nižší alkyl, cykloalkylalkyl, acyl, alkoxykarbonylalkyl, pikolin, -SO2Ra, kde Ra je nižší alkyl nebo -NRbRc, kde Rb a Rc jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl; a podobně a X je chlor, brom nebo jod, připraví jiné sloučeniny vzorce In:
2-[l-ethyl-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-Nhydroxyacetamid, t.t. 182 až 183 °C;
N-hydroxy-2-[l-methyl-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4yl]-acetamid, t.t. 152 až 155 °C;
N-hydroxy-2-[1-(2-methylpropyl)-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)piperidin-4-yl]-acetamid, t.t. 226 až 227 °C;
2-[l-cyklopropylmethyl-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4yl]-acetamid, t.t. 210 až 211 °C;
2-[l-cyklopropylmethyl-4- (4-chlorfenoxy)-fenylsulfonyl)piperidin-4-yl]-N-hydroxyacetamid, t.t. 110 až 112 °C; a 2-[l-acetyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4yl]-N-hydroxyacetamid, m/e = 450 (MH+) .
Příklad 22
Příprava sloučenin vzorce Iab
Příprava Iab, kde R5 je 4-fenoxyfenyl
4-Fenoxythiofenol (4,8 g) se míchá 45 min s hydridem draselným (0,98 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) do vzniku homogenního roztoku 4-fenoxythiofenolátu draselného. Lakton, (S)-3-karbobenzyl-oxyamino-2-oxetanon (5,3 g) (Arnold L.D. a
151 spol., J.Am.Chem.Soc., 107, 7105 (1985)), rozpuštěnývN,Ndimethylformamidu (50 ml) se pak přidá při teplotě místnosti Po 30 min míchání se směs nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se kyselina (R)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(4fenoxyfenylthio)-propionová (9,2 g) . Tato může být použita přímo v následujícím stupni.
Příklad 23
Příprava sloučenin vzorce lo
Příprava lo, kde R5 je 4-fenoxyfenyl
Výše připravená kyselina (R)-2-(benzyloxykarbonylamino) 3-(4-fenoxyfenylthio)-propionová se rozpustí v methylenchloridu (175 ml) ochlazeném na 0 °C a zpracuje se s hydrochloridem O-(terč.butyl)hydroxylaminu (7,7 g), 4methylmorfolinem (9,4 ml), 1-hydroxybenzotriazolem (2,8 g) a N-ethyl—N'-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidem (7,9 g). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 1,5 hodiny, potom se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Rozpouštědlo se odstraní z organické fáze za sníženého tlaku a zbytek se čistí rychlou chromatografii přes silikagel a elucí 0 až 50% ethylacetátem/hexanem za získání (R)-2(benzyloxykarbonylamino)-N-terc.butoxy-3-(4-fenoxyfenylthio) propionamidu (7,4 g) jako bílé pěny.
Příklad 24
Příprava sloučenin vzorce Ip
Příprava Ip, kde n je 2 a R5 je 4-f enoxyf enyl
152 (R) -N-terc.Butoxy-2- (benzyloxykarbonylami.no) -3- (4fenoxyfenylthio)-propionamid (1,5 mmol) se rozpustí v methanolu (140 ml) a za intenzivního míchání se přidá roztok OXONu (15 g) ve vodě (50 ml). Oxidace je obvykle úplná během 2 hodin. Směs se pak rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Rozpouštědlo se odstraníze sušené organické fáze za sníženého tlaku a získá se (R)-2-(benzyloxykarbonylamino)-Nterc.butoxy-3-(4-fenoxyfenylthio)-propionamid (8,3 g) v téměř kvantitativním výtěžku.
Příklad 25
Příprava sloučenin vzorce Iq
Příprava Iq, kde n je 2, R1 je vodík, R2 je -NReR7, kde R6 je vodík a R7 je benzyloxykarbonylamino a R5 je 4-f enoxyf enyl
Roztok (R)-2-(benzyloxykarbonylamino)-N-terc.butoxy-3(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (1,2 g) získaného v příkladu 16 v methylenchloridu (5 ml) se zředí kyselinou trifluoroctovou (30 ml). Roztok se nechá stát přes noc a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Tento roztok chromatografií na silikagelu, elucí s 10% methanole/methylenchloridem poskytne (R)—2— (benzyloxykarbonylamino)-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid (400 mg), t.t. 195 až 202 °C.
Příklad 26
Příprava sloučenin vzorce Ir
Příprava Ir, kde n je 2 a R5 je 4-fenoxyfenyl
153 (R)-2-(Benzyloxykarbonylamino)-N-terc.butoxy-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid (6,0 g) získaný z příkladu se rozpustí v ethanolu (100 ml) a hydrogenuje se při 1 atmosféře za přítomnosti 10% palladia na uhlí (6 g) po dobu hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu za sníženého tlaku a získá se (R)-2amino-N-terc.butoxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid jako sklo.
Příklad 27
Příprava sloučenin vzorce Is
Příprava Is, kde n je 2, R1 je vodík, R2 je -NR6R7, kde R6 a R jsou oba vodík a R5 je 4-fenoxyfenyl
Podobně jako v příkladu 25 se (R)-2-amino-N-terc.butoxy
3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid (6,0 g) rozpustí v 1,2 dichlorethanu (5 ml) a ochladí se na -20 °C a probublává se 20 minut plynným chlorovodíkem v tlakové trubici. Nádoba se pak uzavře a směs se míchá přes noc. Trubice se ochladí, odtlakuje a nechá ohřát. Roztok se vymyje methanolem, rozpouštědlo se odstraní z filtrátu za sníženého tlaku, trituruje se s 1:1 hexanem/ethylacetátem (4 ml). Zbytek se filtruje a sušením se získá hydrochlorid (R)-2-amino-Nhydroxy-3-(4-fenoxyfenylthio)-propionamidu, t.t. 178 až 180 °C (rozkl.).
Příklad 28
Příprava sloučenin vzorce lu
Příprava lu, kde n je 2, R1' je vodík, R2 je -NReR7, kde R6 je vodík a R7 je CBZ-(S)-valinamido a R5 je 4-fenoxyfenyl
154
K roztoku (R)-2-amino-N-terc.butoxy-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (1,9 g) v methylenchloridu (30 ml) se přidá CBZ-(S)-valin (1,6 g), 1-hydroxybenzotriazol (0,9 g) , triethylamin (1 ml) a N'-ethyl-N'-(3dimethylaminopropyl)-karbodiimid (1,3 g) . Po míchání přes noc při teplotě místnosti se roztok rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a po sušení organické vrstvy nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a získá se (R)-Nterc.butoxy-2- (CBZ-valinamido) -3- (4-fenoxyfenylsulfonyl) propionamid, který se použije dále bez čištění.
Příklad 29
Příprava sloučenin vzorce Iu
Příprava Iu, kde n je 2, R1 je vodík, R2 je -NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je (S)-valinamido a R5 je 4-fenoxyfenyl
Roztok (R)-N-terc.butoxy-2-(CBZ-valinamido)-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (připravený výše) ve směsi methanolu (300 ml) a ethanolu (100 ml) se míchá pod atmosférou vodíkupři 1 atmosféře s palladiem na uhlí jako katalyzátorem (10% Pd, 4 g) 3 hodiny. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje přes silikagel a elucí 0 až 3 % methanolu v methylenchloridu se získá (R)-N-terc.butoxy-2-valinamido-3(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid (1,6 g) .
Příklad 30
Příprava sloučenin vzorce Iv
Příprava Iv, kde n je 2, R1, je vodík, R2 je -NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je (S)-valinamido a R5 je 4-fenoxyfenyl
155
Roztok (R)-N-terc.butoxy-2-valinamido-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (1,6 g) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) se ochladí na -20 °C a probublává se 15 až 20 minut plynným chlorovodíkem ve tlakové trubici. Nádoba se pak uzavře a směs se 24 hodin míchá. Po ochlazení se trubice opatrně odtlakuje a její obsah se odpaří za získání guy, která po trituraci s ethylacetátem poskytne produkt jako bílý prášek. Tento produkt se míchá přes noc s 10% methanolem/methylenchloridem (20 ml) a filtrací se odstraní nečistoty. Toto se opakuje třikrát a získá se hydrochlorid (R) -N-hydroxy-2-valinamido-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamidu (760 mg), t.t. 214 až 217 °C.
Příklad 31
Příprava sloučenin vzorce Iw
Příprava Iw, kde n je 2, Y je hydroxy nebo nižší alkoxy, R1 a R2 * spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří tetrahydropyran-4-yl, RJ je vodík a R4 je benzyl a R5 je 4— (4— chlorfenoxy)fenyl
1. K roztoku methylesteru kyseliny 4-(4-(4chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové ve
20% tetrahydrofuranu-methanolu (9,5 ml) se přikape roztok
OXONu (1,53 g, 2,49 mmol) ve vodě (8 ml) při udržování vnitřní teploty na 15 až 20 °C. Směs se míchá 2 hodiny a směs se rozpustí ve 40% ethylacetátu/vodě (200 ml) . Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se zpětně extrahuje za použití ethylacetátu (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, zahustí a zbytek se čistí preparativní chromatografií (20 x 40-1000 pm desky), eluce 50% ethylacetátem/hexany) á získá se methylester kyseliny 4[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4156 karboxylové (460 mg, 71 %) . XH NMR (CDC13) δ 1,71-1,82 (m, 2H), 2,23 (dm, J= 13, 6. Hz, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3, 58-3, 67 (m, 2H), 3,59 (s, 3H) , 3,73-3,81 (m, 2H) , 6,97-7,10 (m, 4H) , 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8, 7 Hz, 2H) .
2. Lithiumdiisopropylamid se připraví přídavkem 2,5M Nbutyllithia (610 μΐ, 1,53 mmol) v hexanech k roztoku diisopropylaminu (200 μΐ, 1,53 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml při 0 °C a 20 minutách míchání. Potom se přidá při -78 °C k roztoku lithiumdiisopropylamidu roztok methylesteru kyseliny
4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4karboxylové (540 mg, 1,27 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) a míchá se dalších 60 minut. Ke směsi se přidá benzylbromid (181 μΐ, 1,53 mmol), míchá se 50 minut, ohřeje na teplotu místnosti během 30 minut a míchá se další 3 hodiny. Směs se pak zředí 0,lM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (25 ml) a extrahuje se methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu, chromatografuj! přes silikagel, eluují 20% ethylacetátem/hexany a získá se methylester kyseliny 3benzyl-4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-karboxylové (440 mg, 67 %). IR (Kbr) 1736 cm'1; XH NMR (CDC13) δ 1,78 (dm, J = 13,5 Hz, 1H) , 2,02-2,17 (m, 2H), 2,39 (dm, J= 13,5 Hz, 1H) , 3,19-3,23 (m, 2H), 3,373,45 (td, J= 11,9, 2,4 Hz, 2H) , 3, 77-3, 85 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H), 3, 88-3, 98 (m, 2H) , 4,07-4,17 (m, 2H) , 6, 83-6, 90 (m, 4H) , 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08-7,15 (m, 3H) , 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ; FABMS (M+ + H) : 515.
Příklad 31
Příprava sloučenin vzorce Ix
157
Příprava Ix, kde n je 2, Y je hydroxy, R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří tetrahydropyran-4yl, R3 je vodík a R4 je benzyl a R5 je 4- (4-chlorfenoxy) fenyl
K roztoku methylesteru kyseliny 3-benzyl-4-[4-(4chlorfenoxy) -fenylsulfonylmethyl] -tetrahydropyran-4karboxylové (410 mg, 0,80 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4 ml) se přidá jodid lithný (1,06 g, 7,96 mmol), potom kyanid sodný (78 mg, 1,59 mmol). Směs se zahřívá na 120 °C 8. hodin, ochladí na teplotu místnosti, N,N-dimethylformamidové rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a nasycený vodný hydrogensiřičitan sodný (50 ml) . Ethylacetátová vrstva se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu, čistí preparativní chromatograf ií (20 x 40-1000 μπι deskách), eluují 8% methanolem/methylenchloridem) a získá se 317 mg (80 %) kyseliny 3-benzyl-4- [4- (4-chlorfenoxy)-fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-karboxylové JH NMR (N,N-dimethylformamidová nečistota, CDC13) δ 1,74 (dm, J = 13,5 Hz, 1H) , 2,05-2,18 (m, 2H), 2,42 (dm, J = 13,5 Hz, 1H) , 3,22-3,26 (m, 2H) , 3,48-3,58 (m, 2H), 3,78-4,18 (m, 5H) , 6, 83-6, 88 (m, 4H) , 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,08-7,13 (m, 3H) , 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ; CIMS (NH3, M+ + NH«+) : 518.
Příklad 33
Příprava sloučenin vzorce I
Příprava I kde n je 2, R2 je -NR6R7, kde R6 a R7 jsou oba methyl a R5 je 4-fenoxyfenyl
158
K roztoku (R)-2-amino-N-terc.butoxy-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (1,6 g) v N,Ndimethylformamidu (5 ml) se přidá uhličitan draselný (0,5 g) a methyljodid (550 μΐ). Po 2,5 hodinách míchání se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silíkagelu za eluce 50% ethylacetátem/hexanem a získá se (R)-N-terc.butoxy-2dimethylamino-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid (0,6 g).
Tato sloučenina (R)-N-terc.butoxy-2-dimethylamino-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid, se rozpustí v 1,2dichlorethanu (50 ml), ochladí se na -30 °C a probublává 15 až 20 minut plynným chlorovodíkem v tlakové trubce. Nádoba se pak uzavře a směs se míchá přes noc. Po ochlazení se trubka opatrně odplyní a její obsah se odpaří, získá se guma, která po trituraci s 2:1 hexanem/ethylacetátem poskytne bílý prášek hydrochlorid (R)-2-dimethylamino-N-hydroxy-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (0,43 g) , t.t. 65 až 70 °C.
Příklad 34
Příprava sloučenin vzorce I
Příprava I, kde n je 2, R2 je -NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je dimethylaminosulfonyl a R5 je fenoxyfenyl
K roztoku (R)-2-aino-N-terc.butoxy-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (1,5 g) v methylenchloridu
159 (20 ml) a pyridinu (1,2 ml) se přidá dimethylsulfamoylchlorid (1 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a po sušení organické vrstvy nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce 0-45% ethylacetátem/hexanem a získá se (R)-Nterc.butoxy-2-dimethylaminosulfonylamido-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid (1,6 g).
Tato sloučenina (R)-N-terc.butoxy-2dimethylaminosulfonylamido-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid se rozpustí v kyselině trifluoroctové (30 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Kyselina trifluoroctová se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce 10% methanolem/methylenchloridem a získá se hydrochlorid (R)-2dimethylaminosulfonamido-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-Nhydroxypropionamidu (550 mg). XH NMR (DMSO-de) δ 7,90 (d, 2H), 7,47 (d, 2H) , 7,25 (t, 1H) , 713 (m, 4H) , 3,95 (m, 1H) , 3,55 (m, 2H) , 2, 6 (s, 6H) .
Příklad 35
Příklad výroby sloučenin vzorce I ve velkém měřítku
Příprava I, kde n je 2, R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
160
1. Příprava sloučeniny vzorce 7a
Ke směsi N,N-dimethylformamidu (56 kg) a diethylmalonátu (22 kg) se přidá 21% roztok ethoxidu sodného v ethanolu (45 kg) , potom 2-chlorethylether (19 kg). Směs se zahřívá na 85 °C, čímž se ethanol oddestiluje ze směsi. Teplota se zvýší na 120 °C až do odstranění veškerého vzniklého ethanolu (3 hodiny) a pak se směs nechá vychladnoutna 25 °C.'Směs se znovu ohřeje na 120 °C a přidá se dalších 45 kg 21% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu takovou rychlostí, že je vyvoláno oddestilování vzniklého ethanolu. Po ukončení oddestilovávání se směs ochladí na 100 °C a po stanovení, že reakce je kompletní, se ochladí na 25 °C. Směs se rozdělí mezi toluen (80 kg) a vodu (216 kg) a rozpouštědlo se odstraní z organické vrstvy ydestilací. Produkt se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
2. Příprava sloučeniny vzorce 8a, kde R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran
Roztok diethyl-tetrahydro-4H-pyran-4,4-dikarboxylátu, sloučenina vzorce 7a (12 kg) v toluenu (104 kg) se ochladí na teplotu mezi -30 °C až -35°C a přidá se diisobutylaluminiumhydrid (69 kg) takovou rychlostí, že se teplota reakce udržuje na -25 °C. Po ukončení přidávání se teplota zvýší na 15 °C během 3 hodin a reakce se míchá do spotřebování veškerého výchozího materiálu. Směs se pak znovu ochladí na -15 °C a nechá se stát přes noc. Produkt se rozdělí mezi ethylacetát (54 kg), ethanol (48 kg) a nasycený
161 roztok síranu sodného (60 ltrů a směs se míchá přes noc při 25 °C. Vysráené soli se odfiltrují, promyjí se tetrahydrofuranem a filtrát se promyje solankou a oddělí. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se 4hydroxymethyltetrahydropyran-4-karboxylát (3,8 kg), sloučenina vzorce 8a.
3. Příprava sloučenina vzorce 9a, kde R1 a R2 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran
K roztoku monohydrátu hydroxidu lithného (4,46 kg) v methanolu (44 litrů) a vodě (11 kg) se přidá ethyl-4hydroxymethyl-tetrahydropyran-4-karboxylát (8,0 kg). Směs se refluxuje 30 minut, pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Směs se ochladí na 20 °C, přidá se methyl terc.butylether (14,8 kg), míchá se 10 minut a nechá usadit. Oddělí se horní organická vrstva. Toto se opakuje vícekrát, pak se zbylá směs ochladí ne -10 °C a přidá se roztok kyseliny chlorovodíkové (13 kg) se vodě (3 kg) za udržování teploty pod 5 °C. Směs se extrahuje několikrát tetrahydrofuranem a spojené organické fáze se suší nad síranem hiřečnatým. Odstraní se přibližně 90 % tetrahydrofuranu a zbývající roztok se přidá ke směsi hexanu (64,5 kg) a methyl-terc.butyletheru (23,7 kg) za míchání. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku při 60 °C, získá se 4-hydroxymethyl-tetrahydropyran-4karboxylová kyselina (3,7 kg), sloučenina vzorce 9a.
162
4. Příprava sloučenina vzorce la, kde R1 a R2 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran
Ke směsi kyseliny 4-hydroxymethyl-tetrahydropyran-4karboxylové (3,84 kg), 4-dimethylaminopyridinu (0,6 kg) v dichlormethanu (32 litrů) se přidá triethylamin (4,88 kg). Směs se ochladí na -20 °C a během 35 minut se přidá roztok benzensulfonylchloridu (4,66 kg) v dichlormethanu (5 litrů) při udržování teploty pod -10 °C. Směs se míchá při -10 °C 30 minut, pak se za míchání přidá 3N kyselina chlorovodíková (10 litrů) a voda, potom se vrstvy ponechají oddělit. Organická vrstva se odloží, vodná vrstva se promyje dichlormethanem (16 litrů), spojené organické podíly se promyjí vodným roztokem 5% hydrogenuhličitanu sodného (12 litrů), potom vodou (12 litrů) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se 2,7-dioxaspiro[3,5]nonan-l-on, sloučenina vzorce 10a.
Ke směsi 60% hydridu sodného (0,92 kg) v tetrahydrofuranu (26 litrů) při 0 °C se přidá roztok 4-(4chlorfenoxy)thiofenolu (4,37 kg) v tetrahydrofuranu (15 litrů) při udržování teploty pod 10 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti za 30 minut, pak se znovu ochladí na 0 °C. Výšezískaný zahuštěný roztok 2,7-dioxaspiro[3,5]nonan-1onu se pak pomalu přidá k této směsi při udržování teploty pod 10 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Směs se pak zpracuje s 3N kyselinou chlorovodíkovou (16 litrů) a dichlormethanem (30 litrů). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem (2.0 litrů) . Spojené organické podíly
163 se promyjí vodou (20 litrů), filtrují a za atmosférického tlaku se odstraní 100 litrů rozpouštědla. Ke zbývajícímu reakčnímu produktu se přidá acetonitril (60 litrů) a po odstranění dalších 60 litrů rozpouštědla destilací se přidá acetonitril (40 litrů) a celkový objem zbytku se sníží na 30 litrů destilací. Tato směs se pak zahřívá pod mírným refluxem (80 °C) a pak se pomalu ochladí na 0 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se hexanem a šeši za sníženého tlaku, získá se kyselina 4—[4—(4— chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylová (5,61 kg) .
5. Příprava sloučenina vzorce Iba, kde R1 a R2 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran
K roztoku kyseliny 4-(4-(4chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylové (5,5 kg) a N,N-dimethylformamidu (27 ml) v dichlormethanu (27,5 litru) ochůazenému na 5 °C se oxalylchlorid (1,4 litrů) se přidá pomalu za míchání. Po přidávání se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny, vytvoří se tak sloučenina vzorce 12. Roztok se pak znovu ochladí na 10 °C a pomalu se přidá směs 50% vodného hydroxylaminu (5,4 litry), terč.butanolu (12,1 litru) a tetrahydrofuranu (30,5 litrů) při udržování teploty pod 21 °C. Směs se pak pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti až je reakce kompletní. Rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku až je odstraněno 90 % a v tomto bodě se přidá acetonitril (42,5 litrů) a zbylý dichlormethan se odstraní destilací za
164 sníženého tlaku. Zbývající roztok se zahřívá pod refluxem a přidává se voda (126 kg) takovou rychlostí, že se udržuje reflux. Roztok se pak ochladí na 5 °C na 12 hodin a takto získaná pevná látka se odfiltruje. Tento produkt se promyje vodou a suší se za vakua při 50 °C, získá se 4-(4-(4chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid)(5,06 kg), sloučenina vzorce Iba.
6. Příprava sloučenina vzorce Id, kde R1 a R2 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran
K roztoku 4-(4-(4chlorfenoxy) fenylthiomethyl] tetrahydropyran-4- (Nhydroxykarboxamidu) (5,06 kg) v tetrahydrofuranu (28 litrů) a methanolu (112 litrů) při 15 °C se přidá roztok OXONE (14,23 kg) ve vodě (72 litrů) za míchání tak, aby teplota nepřestoupila 16 °C. Po ukončení přidávání se teplota zvýší na 20 °C a směs se 3 hodiny míchá, pak se nalije do studené směsi (5 °C) toluenu (60 litrů) a ethyacetátu (98 litrů). Výsledná směs se filtruje, organické a vodné vrstvy takto získané se oddělí a vodná vrstva se promyje směsí ethylacetátu (25 litrů a toluenu (10 litrů). Promývání se vícekrát opakuje. Spojené extrakty a organická vrstva se promyjí dvakrát vodou (25 litrů) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku na objem 30 litrů. Roztok se ochladí na 5 °C a pevná látka se odfiltruje, promyje se ethylacetátem/vodou a suší za vakua při 50 °C, získá se 4-[4(4-chlorfenoxy) fenylsulfonylmethyl] -tetrahydropyran-4- (Nhydroxykarboxamid) (4,3 kg).
165
7. Podobně mohou být připraveny jiné sloučeniny vzorce I.
Příklad 36
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativních farmaceutických kompozic pro orální podání, obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceticky přijatelnou sůl, např. N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4yl)]-acetamid:
A. Složky:
sloučenina vzorce I laktoza stearát hořečnatý
Výše uvedené složky se smísí a rozdělí želatinových kapslí, obsahujících každá 100 by měla představovat přibližnou denní dávku.
% hmotn./hmotn.
20,0 %
79,5 %
0,5 % do tvrdých mg, jedna kapsle
B. Složky % hmotn./hmotn. sloučenina vzorce-I stearát hořečnatý škrob laktoza
PVP (polyvinylpyrrolidon)
20, 0% 0,9 % 8,6 %
79, 6 % 0,9 %
Výše uvedené složky se s výjimkou stearátu hořečnatého spojí a granulují za použití vody jako granulační kapaliny.
166
Přípravek se pak suší, smísí se se stearátem hořečnatým a formujr se do tablet pomocí vhodného tabletovacího zařízení
C. Složky sloučenina vzorce I propylenglykol polyethylenglykol400 Polysorbate 80 voda
0,1 g 20,0 g 20,0 g
1, 0. g
q.s. 100 ml
Sloučenina vzorce I se rozpustí v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbatu 80. Potom se přidá dostatečné množství vody za míchání za získání 100 ml roztoku, který se filtruje a rozplní do lahviček.
D. Složky sloučenina vzorce I podzemnicový olej Spán 60 % hmotn./hmotn. 20,0 %
78,0 %
2,0 %
Výše uvedené složky se taví, elastických kapslí.
smísí a naplní do měkkých
Příklad 37
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativních farmaceutických kompozic pro parenterální podání, obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceticky
167 přijatelnou sůl, např. N-hydroxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid:
Složky sloučenina vzorce I propylenglykol polyethylengykol 400 Polysorbate 80 0, 9% salinický roztok
0, 02 g 20,0 g 20, 0 g
1,0 g q.s. 100 ml
Sloučenina vzorce I se rozpustí v propylenglykolu, polyethylenglykolu a polysorbátu 80. Přidá se pak za míchání dostačující množství 0,9% salinického roztoku prozískání 100 ml I.V. roztoku, který se filtruje přes 0,2 pm membránový filtr a balí za sterilních podmínek.
Příklad 38
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativních farmaceutických kompozic v čípcích, obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceticky přijatelnou sůl, např. Nhydroxy-2- [4- (4-fenoxyfenylsulfonyl) -piperidin-4-yl) ] acetamid:
Složky: % hmotn./hmotn.
sloučenina vzorce I 1, 0 %
polyethylenglykol 1000 74,5 %
polyethylenglykol 4000 24,5 %
168
Složky se společně roztaví a smísí na parní lázni a nalijí se do forem o obsahu 2,5 g celkové hmotnosti.
Příklad 39
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativních farmaceutických kompozic pro vdechování, obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceticky přijatelnou sůl, např. N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4yl)]-acetamid:
Složky: % hmotn./hmotn.
mikronizovaná sloučenina vzorce I 1,0 % mikronizovaná laktoza 99,0 %
Složky se melou, smísí a balí do insuflátoru opatřeného dávkovači pumpou.
Příklad 40
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativních farmaceutických kompozic v nebulizované formě, obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceticky přijatelnou sůl, např. N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4yl)]-acetamid:
169
Složky: % hmotn./hmotn.
sloučenina vzorce I 0,005 %
voda 89, 995 %
ethanol 10,000 %
Sloučenina vzorce I se rozpustí v ethanoiu a smísí se s vodou. Přípravek se pak balí do nebulizéru opatřeného
dávkovači pumpou.
Příklad 41
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativních farmaceutických kompozic v aerosolové formě, obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceticky přijatelnou sůl, např. N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperídin-4yl)]-acetamid:
Složky: % hmotn,/hmotn.
sloučenina vzorce. I 0,10 %
propelant 11/12 98, 90 %
kyselina oleová 1,00 %
Sloučenina vzorce I se disperguje v kyselině oleové a propelantech. Výsledná směs se pak nalije do aerosolového kontejneru s dávkovacím ventilem.
170
Příklad 42
In vitro esej
42A. Izolace MMP pro eseje
Katalytická doména lidské kolagenasy-1 byla exprimována jako fuzní protein s ubiquitinem v E.coli (Gehring E.R. a spol.,J-Biol.Chem., 270, 22507 (1995)). Po čištění fuzního proteinu byla fibroblast kolagenasa-1 katalytická doména uvolněna zpracováním s 1 mM aminofenylrtuťnatým acetátem (ΑΡΜΑ) po 1 h při 37 °C a čištěna zinkovou chelátovou chromatografií.
Lidská kolagenasa-2 a gelatinasa B byly izolovány v aktivní formě z leukocytových povlaků (Mookhtiar K.A. a spol., Biochemistry, 29, 10620 (1990)).
Propeptid a část katalytické domény lidské kolagenasy-3 byly exprimovány v E.coli jako N-terminální fuzní protein s ubiquitintm, Po čištění byla katalytické doména získána zpracováním s 1 mM ΑΡΜΑ po 1 hodinu při 37 °C a čištěna zinkovou chelátovou chromatografií.
Krysí kolagenasa-3 byla čištěna v aktivní formě z kultivačního media buněk děložních hladkých svalů (Roswit W.T. a spol., Arch. Biochem. Biophys., 225, 285-295 (1983)).
171
Katalytická a fibronektinu podobná část lidské progelatinasy A byly exprimovány jako fuzní protein s ubiquitinem v E.coli. Eseje byly provedeny na autolyticky aktivovaném materiálu. Krysí progelatinasa A byla čištěna z kultivačního media interleukinem-1 stimulovaných keratinocytů a aktivována zpracováním s 1 mM ΑΡΜΑ po 1 hodinu při 37 °C a následně dialyzována pro odstranění přebytku ΑΡΜΑ.
Lidský prostromyelysin-1 byl čištěn z kultivačního media synoviálních fibroblastů afinitní chromatografií za použití imobilizované monoklonální protilátky. Zymogen byl aktivován zpracováním s trypsinem (1,5 pg/ml) 1 hodinu při 23 °C za získání směsi 45 a 28 kD druhů, Katalytická doména lidského stromelysinu byla připravena expresí a čištěním prostomyelosinu-1 z E.coli a aktivována 1 mM ΑΡΜΑ po 1 hodinu při 37 °C s následující dialýzou. Krysí prostromyelysin-1 byl exprimován v buňkách vaječníků čínského křečka a čištěn zkultivačního media. Byl aktivován 1 mM ΑΡΜΑ po 1 hodinu při 37 °C.
Lidský promatrilysin byl exprimován a čištěn z buněk vaječbíků čínského křečka (Barnett J. a spol.,
Prot.Express.Pur., 5, 27, (1994)). Zymogen byl aktivován zpracováním s 1 mM ΑΡΜΑ po 1 hodinu při 37 °C a čištěn zinkovou chelátovou chromatografií.
Sloučeniny vzorce I vykazují svhopnost inhibovat kolagenasy při testu v této eseji.
172
42B. In vitro esejový postup
Eseje byly provedeny v esejovém pufru (50 mM Tricine pH 7,5, 200 mM chlorid sodný, 10 mM chlorid vápenatý, 0,005 % Brij-35), obsahujícím 2,5 % methylsulfoxidu (DMSO) na substrátu a inhibitor byl do něj naředěn. Zásobní roztoky inhibitorů byly připraveny ve 100% DMSO. Zásobní roztoky substrátu byly připraveny ve 100% DMSO při koncentraci 2 mM.
Esejová metoda byla založena na hydrolýze MCA-Pro-LeuGly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (Bachem, lne.) při 37 °C (Knight C.G. a spol., FEBS, 296, 263-266(1992)). Změny fluorescence byly monitorovány pomocí Perkin-Elmer LS-50B fluorimetru za použití excitační vlnové délky 328 nm a emisní vlnové délky 393 nm. Použitá koncentrace substrátu v esejích byla 10 μπιοί. Inhibitorbyl ředěndo eseji z roztoku ve 100% DMSO, a v kontrolách byl stejný objem DMSO nahrazen tak, že konečná DMSO koncentrace z inhibitoru a substrátová ředění ve všech esejích byly 2,5 %. Výsledky inhibice jsou vyjádřeny jako koncentrace inhibitoru, která produkuje 50% inhibici (IC50) aktivity v kontrolní (neinhibované) reakci.
Příklad 43
In vitro esej
Tato esej stanoví schopnost sloučenin vzorce I inhibovat degradaci kolagenové matrice (hodnoceno podle uvolnění
173 hydroxyprolinu) a proteoglykanu (hodnoceno uvolněním 35Sznačených glykosaminoglykanů) z chrupavkových explantú.
Malé chrupavkové explanty (průměr 3 mm) byly připraveny z kolenních spojů čerstvě usmrceného hovězího dobytka a značeny 35SCú. 35S-značené glykosoaminoglykany (GAG) a kolagenové fragmenty jsou uvolňovány do kultivačního media v odpovědi na přídavek rhIL-l-alfa, který indukuje expresi chondrocytových matricových metaloproteas (MMP), zahrnujících stromelysin a kolagenasu. Procento inhibice uvolnění hydroxyprolinu a GAG bylo korigováno vzhledem ke spontánnímu uvolnění za nepřítomnosti rhIL-l-alfa.
Sloučeniny vzorce I při testu v tomto eseji, vykazují schopnost inhibovat uvolení obou kolagenových fragentů a 35Sznačených GAG z chrupavkových explantú.
Příklad 44
In vivo esej
Esej s implantací.chrupavkového čepu měří destrukci kolagenové matrice chrupavkového čepu implantovaného do krysy (Bishop J. a spol., J.Phar.Tox.Methods, 30, 19 (1993)).
Předembyly zmrazené čepy hovězí nosní chrupavky o hmotnosti přibližně 20 mg umístěny do polyvinylových hub impregnovaných Mycobacterium tuberculosis a implantovány subkutánně do samic Lewis krys. Dávkování začalo 9 dnů po
174 implantaci a čepy byly shromážděny asi o týden později. Čepy byly zváženy, hydrolyzovány a změřen obsah hydroxyprolinu. Účinnost byla stanovena porovnáním skupiny ošetřené sloučeninou s kontrolami ošetřenými vehikulem.
Sloučeniny vzorce I vykazují schopnost inhibovat degradaci chrupavkových čepů v této eseji.
Příklad 45
Postup eseje in vivo
45A. Stanovení produkce TNF po LPS stimulaci
Byly použity samice myší Balb/c 6 až 8 týdnů staré (Jackson Labs nebo Harlan). Myši byly injektovány I.P. LPS (Sigma, 13129, 10-20 pg/myš) po ošetření se sloučeninou vzorce I. Sloučenina vzorce I nebo vehikulum byly podávány subkutánně (S.C.) jednou, 30 až 60 minut před LPS podnětem. Kontrolní zvířata dostala CMC vehikulum samotné nebo CMC + 2 5 % DMSO. Zvířata byla vykrvácena 1,5 hodiny po LPS injekci pod anestézí metofanem z retro-orbitálního plexu za použití Pasteurovy pipety. Krev byla shromážděna v mikrotainerové sérové separátorové zkumavce (Beckton Dickinson #5960). Sera byla oddělena a buď testována další den nebo uchovávána při 20 °C až do provedení testu na TNF-a.
45B. ELISA esej na myší TNF-a
175
Endogenní (EM-TNF kit) myší fektor alfa nádorové nekrozy (mTNF-α) je in vitro esej s imunosorbentem s navázaným enzymem pro kvantitativní něření myšího TNF-α (kodové označení: EM-TNFA; Endogen, 30 Commerce Way, Woburn, MA 01801-1059, USA). Standardy (lyofylizovaný rekombinantní E.coli odvozený myší TNF-α) nebo vzorky sera (50 μΐ každý) byly přidány dvojmo dokaždé jamky předem potažené anti-mTNF-a plotny. Biotinylovaná protilátka (50 μΐ) byla přidána, plotny byly inkubovány 2 až 3 hodiny při teplotě místnosti. Jamky byly promyty pětkrát promývacím pufrem a 100 μΐ zředěného strepavidin HRP bylo přidáno do každé jamky a pak byly inkubovány při teplotě místnosti 30 minut. Po promývání (5X) bylo přidáno do každé jamky 100 μΐ předem smíšeného TMB substrátového roztoku a plotny byly vyvíjeny při teplotě místnosti ve tmě po 30 minut. Reakcebyla ukončena přídavkem 100 μΐ stop-roztoku. Byla měřena absorbance při 450 až 575 nm v plotnové čtečce (ThermoMax, Molecular Devices). Výsledky jsou vypočteny při pg/ml TNF-α porovnáním se standardní křivkou za použití softwaru Immunofit Beckman. Jsou vyjádřeny jako průměr pg/ml TNF-α a jako procenta inhibice v porovnání s kontrolami (zvířata injektována s LPS samotným), považovanými za 100 % TNF-α produkce.
Sloučeniny vzorce I, jsou-li testovány v této eseji, vykazují schopnost inhibovat produkci TNF-a.
Příklad 46
176
TNF konjugátová imunoesej
Lidské Monomac 6 buňky byly kultivovány při 37 °C v RPMI1640 mediu doplněném 10% fetálního telecího sera na hustotu 1 X 105 buněk/ml. Všechny následné inkubace byly provedeny při 37 °C. 230 μΐ těchto buněk bylo umístěno do každé jamky 96-jamkové plotny pro tkáňovou kulturu a buňky byly inkubovány 15 minut. 10 μΐ požadované koncentrace sloučenin vzorce I ve výše uvedeném mediu bylo přidáno ke vhodným jamkám a inkubováno dalších 15 minut. Do každé jamky bylo přidáno 10 μΐ LPS/PMA směsi a tím získána konečná koncentrace LPS 10 ng/ml a konečná PMA koncentrace 30 ng/ml. Buňky byly pak inkubovány 2 hodiny, pak byly proltny odstředěny a medium odstraněno a analyzováno na obsah TNF. Analýza byla provedena za použití R & D Systems TNF Quantikine Immunoassay a podle návodu výrobce (R & D Systems, 614 Mckinley Plače N.E., Minneapolis, MN 55413, USA; katalogové číslo č. DTA50). IC50 byla vypočtena z procent inhibice TNF uvolněného do media.
Sloučeniny vzorce I, jsou-li testovány v tomto eseji/ vykazují schopnost inhibovat TNF produkci.
Příklad 47
TNFR stanovující imunoesej
Lidské Monomac 6 buňky se kultivují na hustotu 1 x 106 buněk/ml. Všechny následující inkubace se provádějípři 37
177 °C. 230 μΐ těchto buněk se umístí do každé jamky 96-jamkové plotny a buňky se inkubují 15 minut. 10 μΐ požadované koncentrace sloučenin vzorce I ve výše uvedeném mediu se přidá do vhodných jamek a inkubuje dalších 15 minut. Do každé jamky se přidá 10 μΐ PMA při konečné koncentraci 30 ng/ml. Buňky se pak inkubují 16 hodin, plotny se odstředí a medium se odstraní a analyzuje na obsah TNF receptoru. Analýza se provádí za použití R & D Systems TNF receptor Quantikine Immunoassay podle návodu výrobce. Měření každého TNF receptoru (receptor I a receptor II) se provádějí tímto způsobem. IC50 se vypočte z procent inhibice TNF uvolněného do media.
Sloučeniny vzorce I, jsou-li testovány v této eseji, vykazují schopnost selektivně inhibovat TNF produkci.
Vynález byl popsán pomocí jeho specifických provedení, ale je třeba chápat, že odborník může provést různé změny a náhrady ekvivalenty aniž by vybočil z rozsahu vynálezu, Všechny takové modifikace jsou míněny jako spadající do rozsahu připojených nároků.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ
    1. Sloučenina vzorce I
    X>
    to -
    S(O)nR5 >£» σ
    o ťX
    -•'J n< í
    NÁROKY (I) kde n je 0, 1 nebo 2;
    Y je hydroxy nebo XONH-, kde X je vodík nebo nižší alkyl;
    R1 je vodík nebo nižší alkyl;
    R2 je vodík, nižší alkyl, heteroalkyl, aryl, aralkyl, arylheteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroarylheteroalkyl, heterocyklo, heterocyklo-nižší alkyl, heterocyklonižší heteroalkyl nebo -NR^R7, kde:
    R8 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, aryl, heteroaryl a heteroaralkyl;
    R7 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9,
    179
    -SC^R10, aryloxykarbonyl nebo alkoxykarbonyl; nebo a R7 spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny představují heterocykloskupinu, kde
    R8 a R^ jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl nebo heteroalkyl; a
    RlO je nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroalkyl nebo heterocyklo;
    nebo
    R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu;
    R3 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroalkyl nebo nižší alkoxy;
    R4 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl; nebo
    R2 a R3 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu;
    R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují cykloalkyl nebo heterocykloskupinu; a
    R3 je nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
  2. 2.
    Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je -NR6R7.
    180
    3. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 2 a Y je XONH-, kde X je vodík. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 je vodík a R5 je aryl nebo heteroaryl • 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R2 je vodík a R3 je aralkyl a R3 je vodík. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde R3 je benzyl a . R5 je
    popřípadě substituovaný fenyl nebonaftyl.
    7. Sloučenina podle nároku 6, kde R5 je fenyl, 4methoxyfenyl, 1-(4-methoxyfenyl)-2-fenylethen, fenylthiofenyl, fenoxyfenyl nebo bifenyl.
    8. Sloučenina podle nároku 7, kde R5 je 4-fenylthiofenyl, 4-fenoxyfenyl nebo 4-bifenyl.
    9. Sloučenina podle nároku 4, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsoupřipojeny tvoří cykloalkylskupinu.
    10. Sloučenina podle nároku 9, kde R5 je 4-metoxyfenyl nebo 4-fenoxyfenyl a cykloalkylová skupina je cyklopentyl, cyklohexyl nebo 4-methylcyklohexyl.
    11. Sloučenina podle nároku 4, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocykloskupinu.
    181
    12. Sloučenina podle nároku 11, kde heterocykloskupina je popřípadě substituovaný piperidin nebo tetrahydropyranyl.
    13. Sloučenina podle nároku 12, kde heterocykloskupina je piperidin-4-yl a R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-bromfenoxy) fenyl,
    4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
    14. Sloučenina podle nároku 12, kde heterocykloskupina je 1methyl-piperidin-4-yl a R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4fluorfenoxy)fenyl.
    15. Sloučenina podle nároku 12, kde heterocykloskupina je 1(cyklopropylmethyl)piperidin-4-yl a Rs je 4-fenoxyfenyl, 4(4-bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4fluorfenoxy)fenyl.
    16. Sloučenina podle nároku 12, kde heterocykloskupina je tetrahydropyran-4-yl a R° je 4-fenoxyfenyl, 4-(4bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4—(4— fluorfenoxy)fenyl.
    17. Sloučenina podle nároku 3, kde R2 a R3 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny tvoří cykloalkylovou skupinu a R5 je aryl.
    18. Sloučenina podle nároku 17, kde cykloalkylová skupina je cyklopentyl nebo cyklohexyl, R4 je vodík a R5 je 4methoxyfenyl.
    182
    19. Sloučenina podle nároku 3, kde R2 je -NR6R7, R1, R3 a R4 jsou vodík a R5 je aryl.
    20. Sloučenina podle nároku 19, kde R5 je 4-fenoxyfenyl, 4(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
    21. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocykloskupinu.
    22. Sloučenina podle nároku 21, kde R3 a R4 jsou oba vodík a heterocykloskupina je popřípadě substituovaný piperidin nebo tetrahydropyranyl.
    23. Sloučenina podle nároku 22, kde heterocykloskupina je piperidin-4-yl a R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-bromfenoxy)fenyl,
    4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
    24. Sloučenina podle nároku 22, kde heterocykloskupina je tetrahydropyran-4-yl a R° je 4-fenoxyfenyl, 4-(4bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4fluorfenoxy)fenyl, 4-(thiofen-2-yl)fenoxyfenyl, 4-(thiofen-3yl)fenoxyfenyl, 4-(2-pyridyloxy)fenyl, 4-(5-chlor-2pyridyloxy)fenyl.
    25. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 a R2 jsou oba alkyl, R3 a R4 jsou vodík a R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
    26. Sloučenina ze skupiny, zahrnující
    183
    N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl] acetamid;
    2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl} N-hydroxyacetamid;
    2— {4— [4- (4-fluorfenoxy) -fenylsulfonyl] -tetrahydropyran-4-yl} N-hydroxyacetamid;
    N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4yl]acetamid;
    2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-Nhydroxyacetamid;
    2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-Nhydroxyacetamid;
    N-hydroxy-2- [l-methyl-4- (4-fenoxyfenylsulfonyl) -piperidin-4yl)-acetamid;
    2- [l-cyklopropylmethyl-4- (4-fenoxyfenylsulfonyl) -piperidin-4 yl]-N-hydroxyacetamid;
    2- {l-cyklopropylmethyl-4 - [4- (4-chlorfenoxy) -fenylsulfonyl] piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
    2-{l-cyklopropylmethyl-4-[4- (4-fluorfenoxy)-fenylsulfonyl]piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
    2— {4— [4- (4-fluorfenoxy) -fenylsulfinyl]-tetrahydropyran-4-yl} N-hydroxyacetamid;
    (R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hydroxy-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)propionamid;
    (R)-N-hydroxy-2-valinamido-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)propionamid;
    (R)-2-dimethylamino-N-hydroxy-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)propionamid;
    (R)-2-dimethylaminosulfonamido-N-hydroxy-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid,
    2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-Nhydroxyacetamid,
    2- {4- [4- (4-chlorfenoxy) -fenylsulfonylmethyl] -tetrahydropyran 4-yl}-N-hydroxykarboxamid,
    184
    4- [4- (4-thiofen-2-yl) fenoxyfenyl-sulfonylmethyl] tetrahydropyran-4-yl}- (N-hydroxyacetamid),
  3. 3- [4- (4-chlorfenoxy) -fenylsulfonyl] -2, 2-dimethyl-Nhydroxypropionamid,
  4. 4- [4- (4-thiofen-3-yl)-fenoxy) fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
    27. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I kde n je 1 nebo 2,
    Y je hydroxy nebo XONH-, kde X je vodík nebo nižší alkyl, R1 je vodík nebo nižší alkyl,
    R2 je vodík, nižší alkyl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo heterocyklo, nebo
    R1 a R2 spolu s stomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny představují cykloalkyl nebo heterocykloskupinu,
    R3 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaralkyl nebo nižší alkoxy,
    R4 je vodík nebo nižší alkyl, nebo
    R2 a R3 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny znamenají cykloalkyl nebo heterocykloskupinu, nebo
    185
    R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují cykloalkyl nebo heterocykloskupinu a R5 je nižší alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt sloučeniny vzorce kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají dříve definovaný význam, s oxidačním činidlem.
    28. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelnou netoxickou přísadu a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26.
    29. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 pro použití jako terapeuticky účinné složky.
    30. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 pro použití při léčení chorobného stavu, který je zmírněn ošetřením s inhibitorem matricové metaloproteasy, zejména kde chorobným stavem je rheumatoidní artritida, osteoartritida,
    186 osteoporosa, periodontální choroba, aberantní angiogenese, roztroušená skleróza, tumorové metastázy nebo korneální ulcerace.
    31. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 pro použití při léčení chorobného stavu, který je způsoben faktorem tumorové nekrozy, zejména kde chorobným stavem je zánět, hemorrhagea, reakce transplantát versus hostitel nebo autoimunní choroba.
    32. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 při léčení chorobného stavu, který je zmírněn ošetřením s inhibitorem matricové metaloproteasy, zejména kde chorobným stavem je rheumatoidní artritida, osteoartritida, osteoporosa, periodontální choroba, aberantní angiogenese, roztroušená skleróza, tumorové metastázy nebo korneální ulcerace.
    33. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 při léčení chorobného stavu, který je způsoben faktorem tumorové nekrozy, zejména kde chorobným stavem je zánět, hemorrhaga, reakce transplantát versus hostitel nebo autoimunní choroba.
    34. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 pro přípravu léčiva pro léčbu chorobného stavu, který je zmírněn ošetřením s inhibitorem matricové metaloproteasy, zejména kde chorobným stavem je rheumatoidní artritida, osteoartritida, osteoporosa, periodontální choroba, aberantní
    187 angiogenese, roztroušená skleróza, tumorové metastázy nebo korneální ulcerace nebo chorobný stav, je způsoben faktorem tumorové nekrozy, zejména kde chorobným stavem je zánět, hemorrhaga, reakce transplantát versus hostitel nebo autoimunní choroba.
    35. Nové sloučeniny, meziprodukty, přípravky, způsoby a použití v podstatě jak jsou zde popsány.
CZ19963740A 1995-12-20 1996-12-18 Deriváty hydroxamových kyselin, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ291478B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US893995P 1995-12-20 1995-12-20
US2243996P 1996-08-07 1996-08-07
US3209696P 1996-12-04 1996-12-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ374096A3 true CZ374096A3 (cs) 1998-01-14
CZ291478B6 CZ291478B6 (cs) 2003-03-12

Family

ID=27358753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963740A CZ291478B6 (cs) 1995-12-20 1996-12-18 Deriváty hydroxamových kyselin, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5932595A (cs)
EP (1) EP0780386B1 (cs)
JP (1) JP2921673B2 (cs)
KR (1) KR100240536B1 (cs)
CN (1) CN1177821C (cs)
AT (1) ATE225343T1 (cs)
AU (1) AU700725B2 (cs)
BR (1) BR9606134A (cs)
CO (1) CO4790091A1 (cs)
CY (1) CY2414B1 (cs)
CZ (1) CZ291478B6 (cs)
DE (1) DE69624081T2 (cs)
DK (1) DK0780386T3 (cs)
ES (1) ES2183905T3 (cs)
HR (1) HRP960612B1 (cs)
HU (1) HU225696B1 (cs)
IL (1) IL119843A (cs)
MX (1) MX9606709A (cs)
MY (1) MY117574A (cs)
NO (1) NO314845B1 (cs)
NZ (1) NZ299941A (cs)
PE (1) PE30298A1 (cs)
PL (1) PL198032B1 (cs)
PT (1) PT780386E (cs)
RS (1) RS49781B (cs)
RU (1) RU2175316C2 (cs)
SG (1) SG76490A1 (cs)
TR (1) TR199601032A2 (cs)
UY (1) UY24409A1 (cs)

Families Citing this family (385)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2238306A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
JP4358908B2 (ja) * 1996-01-02 2009-11-04 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換（アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル）ヒドロキサム酸化合物
KR20000022532A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물
EP0818442A3 (en) * 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
DE69729007T2 (de) * 1996-08-07 2005-04-07 Darwin Discovery Ltd., Slough Hydroxamsäure- und carbonsäure-derivate mit mmp und tnf hemmender wirkung
US6566384B1 (en) 1996-08-07 2003-05-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
EP0923561B1 (en) * 1996-08-28 2002-10-23 The Procter & Gamble Company Heterocyclic metalloprotease inhibitors
WO1998013340A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Pharmacia & Upjohn Company β-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS
CZ298022B6 (cs) 1996-10-15 2007-05-30 G. D. Searle & Co. Použití inhibitoru cyklooxygenázy-2 pro výrobu léciva pro lécení a prevenci neoplazie
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
WO1998030566A1 (en) * 1997-01-06 1998-07-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
EP0960096B1 (en) * 1997-01-22 2005-04-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted beta-thiocarboxylic acids
ID22849A (id) * 1997-01-23 1999-12-09 Hoffmann La Roche Penghambat-penghambat sulmafida-metaloprotease
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JP2000507975A (ja) * 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6362183B1 (en) 1997-03-04 2002-03-26 G. D. Searle & Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
WO1998039315A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6476027B1 (en) * 1997-03-04 2002-11-05 Monsanto Company N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6380258B2 (en) * 1997-03-04 2002-04-30 G. D. Searle, L.L.C. Sulfonyl divalent aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU7937298A (en) 1997-07-08 1999-02-08 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Amino acid derivatives
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JPH11199512A (ja) * 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
DE69811111T2 (de) * 1997-11-12 2003-07-24 Darwin Discovery Ltd., Cambridge Hydroxamsäure- und carbonsäurederivate mit mmp und tnf hemmender wirkung
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
EP1042290A1 (en) * 1997-11-14 2000-10-11 G.D. SEARLE &amp; CO. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
IL135586A0 (en) 1997-11-21 2001-05-20 Upjohn Co α-HYDROXY, -AMINO, AND HALO DERIVATIVES OF β-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
GB9725782D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PL200418B1 (pl) * 1998-01-30 2009-01-30 Darwin Discovery Ltd Pochodna N-hydroksyformamidu, zawierający ją środek farmaceutyczny i jej zastosowanie
US6680338B2 (en) * 1998-02-06 2004-01-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
CN1290260A (zh) * 1998-02-06 2001-04-04 达尔文发现有限公司 异羟肟酸和羧酸衍生物
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
EP1077974A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
EP0967201A1 (en) * 1998-05-20 1999-12-29 Roche Diagnostics GmbH Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors
AU4692399A (en) 1998-06-17 2000-01-05 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
EP1357109B1 (en) 1998-06-18 2008-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for aryl alkyl sulfide
TWI245035B (en) 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
KR100633349B1 (ko) 1998-07-14 2006-10-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제
NZ511423A (en) 1998-11-12 2003-01-31 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
CO5150194A1 (es) * 1999-01-27 2002-04-29 Abbott Lab Inhibidores hidroxamato inversos de las metalopreteinasas matriciales
BR0007784A (pt) * 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AP2001002240A0 (en) 1999-02-08 2001-09-30 Searle & Co Sufamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor.
US6583299B1 (en) * 1999-05-20 2003-06-24 G.D. Searle & Co. α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
GB9912961D0 (en) * 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
US7632645B1 (en) 1999-08-16 2009-12-15 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. EGF receptor transactivation by G-protein-coupled receptors requires metalloproteinase cleavage of proHB-EGF
AU779298B2 (en) * 1999-08-16 2005-01-13 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Use of proteinase inhibitor in order to inhibit the cleavage of growth factor precursor
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
JP2003528072A (ja) 2000-03-17 2003-09-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー マトリックスメタロプロテアーゼおよびＴＮＦ−αの阻害剤としての環状β−アミノ酸誘導体
JP2003528097A (ja) 2000-03-17 2003-09-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー マトリックスメタロプロテアーゼおよびＴＮＦ−α阻害剤としてのβ−アミノ酸誘導体
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
EP1292576A1 (en) 2000-05-15 2003-03-19 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
AU5652001A (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
US6927216B2 (en) 2000-10-03 2005-08-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic sulfonyl compounds as inhibitors of metalloproteases
BRPI0116728B1 (pt) 2001-01-05 2018-10-30 Pfizer Inc. anticorpos para receptor de fator de crescimento i semelhante à insulina
US6642255B2 (en) 2001-01-11 2003-11-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,2,-Disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
US6825215B2 (en) 2001-01-11 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,1-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-α
AU2002258507A1 (en) 2001-03-15 2002-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf-alpha converting enzyme (tage)
CN1764655A (zh) 2001-05-11 2006-04-26 法马西亚公司 芳族砜异羟肟酸酯及其作为蛋白酶抑制剂的用途
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US7504537B2 (en) * 2001-12-27 2009-03-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative and MMP inhibitor containing the same as active ingredient
US7006585B2 (en) * 2001-12-31 2006-02-28 Texas Instruments Incorporated Recovering data encoded in serial communication channels
SG2013013339A (en) 2002-03-13 2014-12-30 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
MXPA04010555A (es) 2002-04-25 2005-02-17 Pharmacia Corp Acidos piperidinil- y piperazinil-sulfonilmetil hidroxamicos y su uso como inhibidores de proteasa.
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
MXPA05000171A (es) * 2002-06-25 2005-04-08 Pharmacia Corp Acido arilsulfonilhidroxamico y derivados de amida y su uso como inhibidores de la proteasa.
WO2004056806A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
EP2181704B1 (en) 2002-12-30 2015-05-06 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
CA2517256C (en) 2003-02-26 2013-04-30 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ES2433440T3 (es) 2003-04-04 2013-12-11 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anticuerpos contra MMP2 o MMP9 y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos útiles para inhibir la actividad de dichas metaloproteínas
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0325836D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Celltech R&D Ltd Biological products
CA2546353A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
MXPA06010974A (es) 2004-03-22 2007-04-23 Southern Res Inst Inhibidores nopeptidos de metaloproteinasas de matriz.
US20050277897A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Ghannoum Ziad R Handpiece tip
KR20070036130A (ko) 2004-07-16 2007-04-02 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 항-아이지에프-1알 항체를 사용하는 비-혈액학적악성종양에 대한 조합 치료
BR122020017756B1 (pt) 2004-08-26 2022-02-15 Pfizer Inc Uso de compostos de aminoeteroarila enantiomericamente puros na preparação de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
GB0505756D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Mars Uk Ltd Method
JP4173909B1 (ja) 2005-04-28 2008-10-29 ファイザー・リミテッド アミノ酸誘導体
SG177981A1 (en) 2005-05-18 2012-02-28 Array Biopharma Inc 4-(phenylamino)-6-oxo-1, 6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
MX2008013097A (es) 2006-04-18 2008-10-27 Ardea Biosciences Inc Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de metiletilcetona.
ATE509956T1 (de) * 2006-06-08 2011-06-15 Helmholtz Zentrum Muenchen Spezifische proteaseinhibitoren und ihre verwendung in der krebstherapie
KR20090025367A (ko) 2006-06-28 2009-03-10 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 신규 6-5계 이환식 복소환 유도체 및 그 의약용도
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
MX2009007661A (es) 2007-01-19 2009-12-14 Ardea Biosciences Inc Inhibidores de mek.
KR20090113908A (ko) 2007-02-23 2009-11-02 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 금속단백질 활성 억제용 항체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
PT2144604E (pt) * 2007-02-28 2011-10-19 Conatus Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento da hepatite c viral crónica utilizando ro-113-0830
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
BRPI0810411B8 (pt) 2007-04-18 2021-05-25 Pfizer Prod Inc derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica
UA99731C2 (ru) 2007-07-30 2012-09-25 Ардеа Биосайенсис, Инк Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение
AU2008343065B2 (en) 2007-12-19 2012-04-05 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
NZ586575A (en) 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
JP5788316B2 (ja) 2008-07-08 2015-09-30 インテリカイン， エルエルシー キナーゼインヒビターおよび使用方法
RU2503681C2 (ru) * 2008-09-30 2014-01-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Новое конденсированное производное аминодигидротиазина
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CN102365021B (zh) 2009-02-05 2015-07-15 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
US20100204221A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Hariprasad Vankayalapati Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
CN106478496A (zh) 2009-03-27 2017-03-08 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
PE20121148A1 (es) 2009-08-17 2012-09-07 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
CA2772194A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PH12012500901A1 (en) 2009-11-05 2016-08-05 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel benzopyran kinase modulators
TW201129384A (en) 2010-02-10 2011-09-01 Immunogen Inc CD20 antibodies and uses thereof
EP2534153B2 (en) 2010-02-12 2024-05-22 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP5960688B2 (ja) 2010-05-17 2016-08-02 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
JP5802756B2 (ja) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
WO2012080050A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
CA2825894C (en) 2011-02-02 2021-11-30 Amgen Inc. Prognosis of cancer using a circulating biomarker
JP6049642B2 (ja) 2011-02-15 2016-12-21 イミュノジェン・インコーポレーテッド 複合体の調製方法
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2681209B1 (en) * 2011-03-02 2018-05-09 Aquilus Pharmaceuticals, Inc Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
HRP20190128T1 (hr) 2011-05-04 2019-03-08 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novi spojevi kao modulatori protein kinaza
EP4085899A1 (en) 2011-06-14 2022-11-09 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
WO2013012915A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014000648A (es) 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
KR20140075693A (ko) 2011-08-29 2014-06-19 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
KR20140059246A (ko) 2011-09-22 2014-05-15 화이자 인코포레이티드 피롤로피리미딘 및 퓨린 유도체
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
CA2848842C (en) 2011-10-04 2020-09-29 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
WO2013126617A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP2831073B1 (en) 2012-03-30 2020-12-09 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL2859017T3 (pl) 2012-06-08 2019-07-31 Sutro Biopharma, Inc. Przeciwciała zawierające swoiste dla miejsca, niewystępujące naturalnie reszty aminokwasowe, sposoby ich wytwarzania i sposoby ich zastosowania
WO2014004639A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
HRP20220455T1 (hr) 2012-08-31 2022-05-27 Sutro Biopharma, Inc. Modificirane aminokiseline koje sadrže azid grupu
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP2914296B2 (en) 2012-11-01 2021-09-29 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
GB201302755D0 (en) 2013-02-15 2013-04-03 Mars Inc Horse supplement
WO2014134486A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6494533B2 (ja) 2013-02-28 2019-04-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体
MX394360B (es) 2013-03-14 2025-03-24 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso.
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
JP6473133B2 (ja) 2013-03-15 2019-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
US20160024051A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
SG11201509842SA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2865473T3 (es) 2013-07-10 2021-10-15 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
EP3363800A1 (en) 2013-10-03 2018-08-22 Kura Oncology, Inc. Heterocyclic inhibitors of erk and methods of use
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2021012208A (es) 2013-10-04 2023-01-19 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos.
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
AU2014331794C1 (en) 2013-10-10 2019-09-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
EP3556757A1 (en) 2014-04-30 2019-10-23 Pfizer Inc Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
US10934360B2 (en) 2014-07-31 2021-03-02 The Hong Kong University Of Science And Technology Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
JP2018513853A (ja) 2015-04-10 2018-05-31 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換キナゾリン化合物およびその使用方法
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
US9901574B2 (en) 2015-04-20 2018-02-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
ES2739749T3 (es) 2015-05-18 2020-02-03 Tolero Pharmaceuticals Inc Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
MX2018001289A (es) 2015-08-03 2018-04-30 Tolero Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion para el tratamiento del cancer.
EP4585268A3 (en) 2015-09-14 2025-10-15 Twelve Therapeutics, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
KR20180081596A (ko) 2015-11-16 2018-07-16 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
CN108601752A (zh) 2015-12-03 2018-09-28 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗mtap缺失型癌症的mat2a抑制剂
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
SG11201806419RA (en) 2016-01-27 2018-08-30 Sutro Biopharma Inc Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
CN109640987B (zh) 2016-03-16 2022-12-02 库拉肿瘤学公司 Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法
CN109152784B (zh) 2016-03-16 2021-12-28 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
AU2017263574B2 (en) 2016-05-12 2022-11-17 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
WO2018119183A2 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3574009A4 (en) 2017-01-26 2020-11-25 Zlip Holding Limited CD47 ANTIGEN BINDING UNIT AND ITS USES
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
EA201992781A1 (ru) 2017-05-22 2020-04-01 Эмджен Инк. Ингибиторы g12c kras и способы их применения
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
JP7423513B2 (ja) 2017-09-18 2024-01-29 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体α抗体コンジュゲート及びその使用
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
WO2019094772A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l degraders and methods of treatment therewith
CN112533602A (zh) 2018-04-05 2021-03-19 大日本住友制药肿瘤公司 Axl激酶抑制剂及其用途
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
EP3813784B1 (en) 2018-06-07 2024-01-10 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and prc1 inhibitors for use in methods of treatment therewith
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
ES3060664T3 (en) 2018-06-12 2026-03-27 Amgen Inc Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
WO2020086739A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019388998A1 (en) 2018-11-29 2021-06-03 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
JP7676308B2 (ja) 2018-12-20 2025-05-14 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
EP3898616B1 (en) 2018-12-20 2024-10-02 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
NZ782284A (en) 2019-05-21 2024-11-29 Amgen Inc Solid state forms
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP4007756B1 (en) 2019-08-02 2025-12-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020326627B2 (en) 2019-08-02 2026-01-29 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP4031542B1 (en) 2019-09-18 2025-10-15 Merck Sharp & Dohme LLC Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
EP4684786A3 (en) 2019-10-24 2026-04-08 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CN114867726B (zh) 2019-10-28 2023-11-28 默沙东有限责任公司 Kras g12c突变体的小分子抑制剂
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CN120699039A (zh) 2019-11-04 2025-09-26 锐新医药公司 Ras抑制剂
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
TW202128688A (zh) 2019-11-08 2021-08-01 美商銳新醫藥公司 雙環雜芳基化合物及其用途
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
US12605387B2 (en) 2020-07-24 2026-04-21 Secura Bio, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
MX2023003060A (es) 2020-09-15 2023-04-05 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer.
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
US20240051956A1 (en) 2020-12-22 2024-02-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
EP4323356A1 (en) 2021-04-13 2024-02-21 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
CN117580579A (zh) 2021-06-10 2024-02-20 纽瑞莱斯有限公司 用于治疗儿科患者的癫痫发作病症的方法和组合物
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172858A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Amgen Inc. A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
KR20250043602A (ko) 2022-06-30 2025-03-28 서트로 바이오파마, 인크. 항-ror1 항체 및 항체 접합체, 항-ror1 항체 또는 항체 접합체를 포함하는 조성물, 및 항-ror1 항체 및 항체 접합체의 제조 및 사용 방법
MA71389A (fr) 2022-07-08 2025-04-30 Nested Therapeutics, Inc. Inhibiteurs de protéine kinase activée par mitogène (mek)
AU2023358792A1 (en) 2022-10-14 2025-04-17 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
EP4687905A1 (en) 2023-03-30 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
CN121263418A (zh) 2023-04-07 2026-01-02 锐新医药公司 大环ras抑制剂
KR20260005904A (ko) 2023-04-07 2026-01-12 레볼루션 메디슨즈, 인크. 매크로사이클릭 ras 억제제
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
KR20250172857A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형
EP4701735A1 (en) 2023-04-24 2026-03-04 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
AU2024265078A1 (en) 2023-05-04 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
IL326136A (en) 2023-08-07 2026-03-01 Revolution Medicines Inc RMC-6291 for use in the treatment of a disease or disorder associated with the RAS protein
KR20260042550A (ko) 2023-08-24 2026-03-31 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 세다주리딘 및 아자시티딘의 고정 용량 조합물
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2024358957A1 (en) 2023-10-13 2026-04-02 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
WO2025085748A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035750A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Pivot Therapeutics, Inc. Inhibitors of akt and uses thereof
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4394520A (en) * 1964-01-29 1983-07-19 Societe Anonyme Dite: L'oreal 5-Ureido-3-thia hexanedioic acid
FR1580899A (cs) * 1968-03-29 1969-09-12
US4046647A (en) * 1976-06-17 1977-09-06 M&T Chemicals Inc. Additive for improved electroplating process
JPS5527116A (en) * 1978-08-15 1980-02-27 Hokko Chem Ind Co Ltd Preparation of organic sulfur compound
US4268516A (en) * 1978-10-11 1981-05-19 Pfizer Inc. [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB9000846D0 (en) * 1990-01-15 1990-03-14 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9022117D0 (en) * 1990-10-11 1990-11-21 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0813868B1 (en) * 1990-11-19 2005-06-01 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
EP0586537A4 (en) * 1991-05-28 1997-06-25 Merck & Co Inc Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
US5525629A (en) * 1992-04-07 1996-06-11 British Bio-Technology Limited Inhibition of cytokine production
US5268391A (en) * 1992-07-20 1993-12-07 C. D. Searle & Co. Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5714491A (en) * 1993-04-27 1998-02-03 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9320660D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
JPH08127581A (ja) * 1994-01-21 1996-05-21 Sankyo Co Ltd ジ置換チオフェン化合物
AU2394795A (en) * 1994-04-28 1995-11-29 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
JP4358908B2 (ja) * 1996-01-02 2009-11-04 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換（アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル）ヒドロキサム酸化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2921673B2 (ja) 1999-07-19
ES2183905T3 (es) 2003-04-01
CY2414B1 (en) 2004-11-12
DE69624081T2 (de) 2003-06-12
EP0780386B1 (en) 2002-10-02
EP0780386A1 (en) 1997-06-25
PL317604A1 (en) 1997-06-23
IL119843A0 (en) 1997-03-18
IL119843A (en) 2002-08-14
KR970042507A (ko) 1997-07-24
HUP9603494A3 (en) 2000-08-28
TR199601032A2 (tr) 1997-07-21
MY117574A (en) 2004-07-31
BR9606134A (pt) 1998-11-03
CZ291478B6 (cs) 2003-03-12
HK1012343A1 (en) 1999-07-30
NZ299941A (en) 1998-05-27
NO314845B1 (no) 2003-06-02
SG76490A1 (en) 2000-11-21
ATE225343T1 (de) 2002-10-15
CN1160045A (zh) 1997-09-24
PE30298A1 (es) 1998-06-18
JPH09249638A (ja) 1997-09-22
PT780386E (pt) 2003-02-28
PL198032B1 (pl) 2008-05-30
HU225696B1 (en) 2007-06-28
RU2175316C2 (ru) 2001-10-27
AU700725B2 (en) 1999-01-14
US5932595A (en) 1999-08-03
YU67396A (sh) 1999-07-28
CN1177821C (zh) 2004-12-01
AU7548296A (en) 1997-07-31
NO965413D0 (no) 1996-12-16
UY24409A1 (es) 2000-12-29
RS49781B (sr) 2008-06-05
DE69624081D1 (de) 2002-11-07
KR100240536B1 (ko) 2000-03-02
NO965413L (no) 1997-06-23
CO4790091A1 (es) 1999-05-31
DK0780386T3 (da) 2003-02-03
MX9606709A (es) 1997-06-28
HUP9603494A2 (hu) 1998-11-30
HU9603494D0 (en) 1997-02-28
HRP960612A2 (en) 1998-02-28
HRP960612B1 (en) 2003-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ374096A3 (cs) Matricové metalloproteasové inhibitory
CA2278694C (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US5998412A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6448250B1 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
JP2002523493A (ja) アリールピペラジン類および金属プロテイナーゼ阻害剤（ｍｍｐ）としてのそれらの用途
US6376506B1 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CZ20014033A3 (cs) Aromatická sulfonhydroxamová kyselina jako inhibitor metaloproteázy
US6890928B2 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
KR20010031773A (ko) 방향족 술폰 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제
EP1472244A1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US6130220A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
AU2007258871B2 (en) Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JP2003500389A (ja) α−アミノ−β−スルホニルヒドロキサム酸化合物
CA2193178C (en) Matrix metalloprotease inhibitors
HK1012343B (en) Matrix metalloprotease inhibitors
CZ2001687A3 (cs) Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121218