RS49781B - Inhibitori matrix metaloproteaza - Google Patents

Inhibitori matrix metaloproteaza

Info

Publication number
RS49781B
RS49781B YUP-673/96A YU67396A RS49781B RS 49781 B RS49781 B RS 49781B YU 67396 A YU67396 A YU 67396A RS 49781 B RS49781 B RS 49781B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
YUP-673/96A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Lee Bender
Sarrna Kashab
Emerson Lawrenee Fisher
Original Assignee
Hoffman-La Roche Ag.,
Agovron Pharmacevticals Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27358753&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49781(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffman-La Roche Ag.,, Agovron Pharmacevticals Inc., filed Critical Hoffman-La Roche Ag.,
Publication of YU67396A publication Critical patent/YU67396A/sh
Publication of RS49781B publication Critical patent/RS49781B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive
soli i estre, koji inhibiraju matriks metaloproteaze, posebno intersticijalne kolagenaze,
i stoga su korisna u lečenju sisara sa bolesnim stanjima koja su uzrokovana inhibiranjem tih matriks metaloproteza (C07D309/08, C07D211/54, C07D213/64, C07D401/06, C07D407/12, C07D413/12, C07D405/12, A61K31/35, A61K31/445
STANJE TEHNIKE
Matriks metaloproteze (" MMPs " ) su familija metaloproteaza (enzima) koji učestvuju u degradaciji i obnovi vezivnih tkiva. Članovi ove familije enzima endopeptidaza prisutni su u različitim vrstama ćelija koji se nalaze ili su u vezi sa vezivnim tkivom, kao što su fibroplasti, monociti, makrofagi, endotelijalne ćelije, i invazivne ili metastatske ćelije tumora. Ekspresija (širenje) MMP se stimuliše faktorima rasta i citokinima u okolini lokalnog tkiva, gde ovi enzimi deluju da bi specifično razgradili proteinske komponente iz ekstracelularnog matriksa, kao što je kolagen, proteoglikani (proteinsko jezgro), fibronektin i laminin. Ove svuda prisutne komponente ekstracelularnog matriksa nalaze se u čaurama zglobova, intersticijalnim vezivnim tkivima, osnovnim membranama i hrskavici. Ekscesivna degradacija ekstracelularnog matriksa MMP-om povezana je sa patogenezom mnogih oboljenja, uključujući reumatoidni artirtis, osteoartritis, multupla sklerozu, hroničnu obstruktivnu bolest pluća, moždano krvarenje u vezi sa moždanim udarom, periodentalno oboljenje, aberatnu angiogenezu, širenje tumora i metastazu, kornealnu ulceraciju i komplikacije koje se javljaju usled pojave dijabetesa. Inhibicija MMP se stoga smatra dobrim ciljem za terapeutsku intervenciju.
MMP-aze poseduju čitavi niz svojstava, uključujući zavisnost od cinka i kalcijuma,
sekrecije u vidu zimogena, i 40-50% homologe aminokiselinske sekvence. Familija MMP-aza sastoji se obično od bar 11 enzima, i uključuje kolagenaze, stromelizine,
želatinaze, matrilizin, metaloelastaze, i membrane MMP-aza, što će se detaljnije biti opisano niže.
Intersticijalne kolagenaze katalizuju početno i cepanje ograničeno brzinom prirodnih kolagena tipa I, II i III. Kolagen, osnovni strukturni protein kod sisara, predstavlja suštinsku komponentu matriksa kod mnogih tkiva, na primer, hrskavice, kostiju, tetiva i kože. Intersticijalne kolagenaze su veoma specifične matriks metaloproteaze, koje cepaju ove kolagene da bi se dobila dva fragmenta koja se spontano denaturišu na fiziološkim temperaturama i stoga postaju osetljiva na cepanje pomoću manje specifičnih enzima. Cepanje kolagenazama dovodi do gubitka strukturnog integriteta ciljnih tkiva, što je u suštini ireverzibilan proces. Postoje tri poznate vrste humanih kolagenaza. Prvi je humana kolagenaza tipa fibroplasta (HFC, MMP-8, ili kolagenaza-1) koja se proizvodi pomoću širokog spektra ćelija koje obuhvataju fibroplaste i makrofage. Druga kolagenaza je humana kolagenaza tipa neutrofila (HNC, MMP-8 ili kolagenaza-2) za koju je do danas dokazano da je proizvode neutrofili. Najskorije otkriveni član ove grupe MMP-aza je humana kolagenaza-3 (MMP-13) koja je originalno pronadjena kod karcinoma dojke, ali je posle dokazano da je stvaraju hondrociti. Jedina kolagenaza, za koju je dokazano da se nalazi kod glodara je homolog humane kolagenaze-3.
Želatinaze uključuju dva različita, ali vrlo srodna enzima: enzim od 72-kD (želatinaza A, HFG, MMP-2) koga luče fibroplasti i široki spektar ostalih vrsta ćelija, i enzim od 92-kD (želatinaza B, HNG, MMP-2) koga ispuštaju mononuklearni fagociti, neutrofili, okoštale ćelije epitela, ćelije tumora, citotrofoblasti i keratinociti. Pokazano je da ove želatinaze degradiraju želatine (denaturisani proteini), kolagene tipa IV (osnovne membrane) i V, fibronektin i nerastvorni elastin.
Pokazano je da stromelizini 1 ili 2 cepaju široki spektar matriks supstrata, uključujući laminin, fibronektin, proteoglikane, i kolagen tipa IV i IX u njihovim nehelikoidnim domenima.
Pokazano je da matrilizin (MMP-7, PUMP-1) razgradjuje široki opseg matriks supstrata uključujući proteoglikane, želatine, fibronektin, elastin i laminin. Njihova ekspresija dokazana je kod mononuklearnih fagocita, izraslina materica pacova i sporadiino kod tumora. Ostale, manje karakteristične MMP-aze uključuju makrofage metaloelastaze (MME, MMP-12), membranski tip MMP-aza (MMP-14), I stromelizin-3 (MMP-11). Inhibitori MMP-aza pružaju mogućnost korisnih tretmana za oboljenja u vezi sa ekscesivnom degradacijom ekstracelularnog matriksa, kao što su artritična oboljenja (reumatoidni arthritis i osteoartritis), multipla skleroza, koštana resorptivna oboljenja (kao što je osteoporoza), pojačana razgradnja kolagena u vezi sa dijabetesom, hronična obstruktivna bolest pluća, moždano krvavljenje u vezi sa moždanim udarom, periodentalno oboljenje komealna ili gastrična ulceracija, ulceracija na koži, širenje tumora i metastaze i aberatna angiogeneza. Učešće pojedinih kolagenaza u degradaciji kolagenskiog tkiva verovatno značajno zavisi od tkiva. Raspodela humane kolagenze po tkivima upućuje na to da je kolagenaza-3 glavni učesnik u degradaciji kolagenskog matriksa hrskavice, dok je kolagenaza-1 verovatno više uključena u obnovi tkiva kože i ostalih mekih tkiva. Tako, su inhibitori koji su preko kolagenaze-1 selektivni za kolagenazu-3, poželjni za lečenje oboljenja u vezi sa erozijom hrskavice, kao što je artritis, itd.
Takodje je poznato da inhibitori MMP-aza znatno inhibiraju oslobadjanje tumor nekrozis faktora (TNF) iz ćelija, pa se stoga mogu koristiti u lečenju stanja povezanih sa TNF. Takva korišćenja obuhvataju, ali nisu time ograničena, na lečenje upale, groznice, kardiovaskularnih efekata, krvavljenja, koagulacije i akutnog faznog odgovora, kaheksije i anoreksije, akutnih infekcija, stanja šoka, restinoze, aneurizama, reakcije organzima na implante i autoimuna oboljenja.
Pored ovih efekata u vezi oslobadjanja TNF-a iz ćelija, inhibitori MMP-aza pokazuju da mogu da inhibiraju oslobadjanje ostalih biološki aktivnih molekula iz ćelija, uključujući rastvorljive receptore (CD30 i receptore za TNF (p55 i p75), IL-6, IL-1 i TSH), adhezione molekule (na primer, L-selekcioni, ICAM-1, fibronektin) i ostale faktore rasta i citokine, uključujući Fas ligand, TGF, EGF, HB-EGF, SCF i M-CSF.
Inhibicija oslobadjanja ili rasipanje takvih proteina može imati povoljno dejstvo kod izvesnog broja bolesnih stanja, uključujući reumatoidni arthritis, multipla sklerozu, vaskularna oboljenja, dijabetes tipa II, HTV, kaheksija, psorijaza, alergija, hepatitits, inflamatorna oboljenje creva i rak. Pošto nespecifična inhibicija enzima rasipanja (šedaza) može imati suprotna farmakološka dejstva, selektivnost može biti od posebne koristi na primer kod, inhibicije ispuštanja TNF bez istovremene inhibicije oslobadjanja receptora za TNF. Opisana je struktura i upotreba inhibitora MMP-aza, na primer, u J. Enzvme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drug News & Perspectives, 3(8), 453-458 (1990); Arthritis and Rheumatism, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19 (4), Supplement 1 (Februarv), 16-20 (1990); Drugs of the Future, 15(5), 495-508
(1990); i J. Enzvme Inhibition, 2, 1-22 (1987). MMP inhibitori takodje predstavljaju predmet raznih patenata i patentnih prijava, na primer, Američkih patenata br. 5,189,178 i 5,183,900, objavljene Evropske patentne prijave 438 223, 606 426, i 276 436, objavljene PCT prijave WO 92/21360, WO 92/09563, i WO 94/25434.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Jedan aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja predstavljena formulom I:
u kojoj:
jen2;
Y je XONH-, gde je X vodonik;
R<1>je vodonik, Ci-Cealkil,
R<2>je vodonik, Ci-Oialkil, arilC3-Cgcikloalkil, C3-Cgcikloalkil, C3-Cgcikloalkil-Ci-Cealkil, heterociklo, ili -NR<6>R<7>, gde:R<6>predstavlja vodonik, Ci-Cealkil, ili fenil; R<7>je vodonik, Ci-Cćalkil, benzil, - C(0)R8,-C(0)NR*R9, ili -S02NR<*>R<9>, -S02R<10>, benziloksikarbonil, ili Ci-Cgalkoksikarbonil;
gde su
R<8>i R<9>svaki za sebe vodonik ili Ci-Cćalkil; i gde je R<10>Ci-Cć-alkil, aril, heteroaril, ili heterociklo; ili
R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota za koji su vezani predstavljaju heterociklo grupu; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani predstavlja C3-Cgcikloalkil ili heterociklo grupu;
R3 je vodonik, Ci-C6alkil, C3-Cgcikloalkil, C3-C8cikloalkil Ci-C«alkil, arilCrC^alkil, heteroarilCi-Cćalkil, ili d-Cćalkoksi;
R<4>je vodonik ili Ci-Cćalkil, ili
R<2>i R<3>zajedno sa ugljenicima za koje su vezani predstavljaju C3-C»cikloalkil ili heterociklo grupa; ili
R<3>i R<4>zajedno sa ugljenicima za koje su vezani predstavlaju C3-Cgcikloalkil ili heterociklo grupa; i
R5 je Ci-Cćalkil, aril, aril Ci-Cgalkil, heteroaril-, ili heteroaril Ci-C4alkil;
i kada je R<1>vodonik i R<3>je 4-metoksifenil ili 4-fenoksifenil, R<3>i R<4>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani su 4-mctilcikloheksil;
i kada je R<1>vodonik i R<5>je 4-fenoksifenil, 4-(4-bromofenoksi)fenil, 4-(4-hlorofenoksi)fenil, ili 4-(4-fluorofenoksi)fenil,
R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani čine 1-(ciklopropilmetil)piperidin-4-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
ili je jedinjenje formule I
4-[4-(4-hlorofenoksi)femlsulfomlmeti Mdroksikarboksamid),
2-[4-[4-(4-hlorofenoksi)-fenilsulfomlmeul]-l-pikolilpiperidin-4-il]-N-hidroksikarboksamid,
N-hidroksi-2-[4-(4-fenoksifenilsulfonil)-1 -(3-pikolil)pipeirdin-4-il} -acetamid,
ili 2-[4-[4-(4-hlorofenoksi)fenilsulfonilmetil]-N-hidroksi-1 -nikotinoilmetilpiperidin-4-il}-karboksamid,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
ili je jedinjenje formule I
(R)-2-(CBZ-valinaniido)-N-Wdroksi-3-(4-fenoksifenilsulfonil)-propionamid,
ili (R)-N-hidroksi-2-valinamido-3-(4-fenoksifenilsulfonil)-propionamid;
gde se pojam
" aril " odnosi na monovalentni aromatični karbociklični radikal sa jednim prstenom ili dva spojena prstena, koji po slobodnom izboru mogu da budu mono-, di- ili tri-supstituisani nezavisno sa hidroksi, karboksi, Ci-C6alkil, C3-Cgcikloalkil, C3-Cgcikloalkiloksi, Ci-Cćalkoksi, hloro, fluoro, trifluorometil i/ili cijano; gde prsten(ovi)
mogu alternativno da budu po slobodnom izboru monosupstituisani sa grupom R<*->Z-,
gde je Z kiseonik, sumpor, -CH=CH-, -CH2-, karbonil, a kovalentna veza ili azot po slobodnom izboru supstituisani sa Ci- Ce alkil, i gde R<*>predstavlja monovalentni aromatični karbociklični, heteroaril ili heterociklo radikal, ili njihovu kombinaciju, sa 1 ili 2 prstena, gde su prsten(ovi) predstavljeni sa R<*>po slobodnoom izboru mono-ili disupstituisani sa hidroksi, karboksi, Ci-Cealkil, Ci-C6alkoksi, halo, trufluorometil i/ili cijano;
" heteroaril " odnosi na monovalentni aromatični karbociklični radikal sa jednim ili dva prstena koji sadrže jedan, dva ili tri heteroatoma koja su odabrana od N, O, S
unutar prstena, koji po slobodnom izboru može da bude mono, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa OH, COOH, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, halo, trifluorometil i/ili cijano;
" heterociklo " odnosi na monovalentni zasićeni karbociklični radikal, koji se sastoji ili od 5 do 7-očlanog monocikličnog prstena ili 9 do 14-očlanog bicikličnog prstena, koji je supstituisan sa jednim, dva ili tri heteroatoma izabranih od N, O ili S, po slobodnom izboru spojenih za supstituisani ili nesupstituisani benzenov prsten, koji je po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cgalkilamino, Ci-Cgalkilamino Ci-Cgalkil, -C(O)- Ci-Cćalkil, valil, Ci-Cgalkilsulfonil, di(Ci-Cg)alkilamino, heteroaril, Ci-Cgalkoksikarbonil(CH2)i-3-, i amino zaštitna grupa; ili " heterociklo " odnosi na tetraMdrotiopiranil-1,1 -dioksid.
Drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljivu so ili estar koji je izmešan sa najmanje jednim farmacetuski prihvatljivim ekscipijentom. Treći aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupke za lečenje sisara sa bolesnim stanjima koja su uzrokovana inhibiranjem matriks metaloproteza, davanjem efikasnih količina jedinjenja formule I, ili njene farmaceutske kompozicije, sisarima. Ta stanja bolesti obuhvataju artritična oboljenja (reumatoidni arthritis i osteoartritis), multipla sklerozu, koštano resorptivno oboljenje (kao što je osteoporoza), pojačanu razgradnju kolagena u vezi sa dijabetesom, hroničnu obstruktivnu bolest pluća, moždano krvavljenje u vezi sa moždanim udarom, periodentalno oboljenje kornealna ili gastrična ulceracija, ulceraciju na koži, i metastaze tumora.
Četvrti aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupke za dobijanje jedinjenja formule
I.
Kako je definisano ranije, unutar familije jedinjenja iz datog pronalaska, poželjna grupa obuhvata jedinjenja gde R<1>predstavlja vodonik i R<5>predstavlja aril. Jedna poželjna grupa unutar ove grupe obuhvata jedinjenja gde je R<2>vodonik i R<3>aralkil, naročito benzil, i gde je R<4>vodonik i R<5>je po slobodnom izboru supstituisani fenil ili naftil, još posebnije kada je R<5>4-metoksifenil, feniltiofenil, fenoksifenil ili bifenil.
Jedna poželjna podgrupa unutar ove grupe obuhvata jedinjenja gde R<3>i R<4>zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni grade cikloalkil grupu, naročito ciklopentil i cikloheksil, posebno u kombinaciji gde je R<5>4-metoksifenil ili 4-fenoksifenil.
Još jedna poželjna podgrupa unutar ove grupe obuhvata jedinjenja gde R<3>i R<4>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani grade heterociklo grupu, posebno po želji supstituisani piperidinil ili tetrahidropiranil, naročito piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il, l-(ciklopropilmetil)piperidin-4-il, ili tetrahidropiranil, još posebnije u kombinaciji gde je R<5>4-fenoksifenil, 4-(4-hlorofenoksi)fenil, 4-bromofenoksi)-fenil ili 4-(4-fluorofenoksi)fenil.
Još jedna poželjna grupa unutar te kategorije obuhvata jedinjenja u kojima je R<2>- NR<6>R<7>,R<1>, R<3>i R<4>su vodonik, a R<5>je aril. Jedna poželjna podgrupa unutar te grupe obuhvata jedinjenja u kojima je R<5>4-fenoksifenil, 4-(4-hlorofenoksi)-fenil ili 4-(fluorofenoksi)-fenil, posebno gde je R<6>vodonik a R<7>je CBZ-valinamido ili dimetilaminosulfonil.
Još jedna poželjna grupa unutar ove kategorije obuhvata jedinjenja gde R<l>i R<2>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani grade heterociklo grupu. Poželjna podgrupa unutar ove grupe obuhvata jedinjenja gde R<3>i R<4>predstavljaju vodonik i R<1>i R<2>zajedno za ugljenikom za koji su vezani grade heterociklo grupu, još posebnije supstituisani piperidinil ili tetrahidropiranil, naročito piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il, l-(ciklopropilmeitl)piperidin-4-il, ili najpoželjnije tetrahidropiranil, još poželjnije u kombinaciji gde je R<s>4-fenoksifenil, 4-(4-hlorofenoksi)fenil, 4-(4-bromofenoksi)fenil, 4-(fluorofenoksi)fenil, 4-(tiofen-2-il)fenoksi)fenil, 4-(tiofen-3-il)fenoksi)fenil, 4-(tiazol-2-il)fenoksi)fenil, 4-(2-piridiloksi)fenil, ili 4-(5-hloro-2-piridiloksi)fenil.
Još jedna poželjna grupa unutar ove kategorije obuhvata jedinjenja u kojima R<1>i R<2>oba predstavljaju alkil, a R<3>i R<4>predstavljaju vodonik. Jedna poželjna podgrupa obuhvata jedinjenja u kojima je R<5>4-fenoksifenil, 4-(4-bromofenoksi)fenil, 4-(4-hlorofenoksi)fenil, ili 4-(4-fluorofenoksi)fenil.
Još jedna grupa unutar ove kategorije obuhvata jedinjenja u kojima R<2>i R<3>zajedno sa ugljenicima za koji su spojeni grade cikloalkilgrupu i gde je R<s>aril. Poželjno je da cikloalkil grupa bude ciklopentil ili cikloheksil i R<5>da bude 4-fenoksifenil, 4-(4-bromo-fenoksi)fenil, 4-(4-hlorofenoksi)fenil, ili 4-(4-fluorofenoksi)fenil. Poželjna jedinjenja su: N-mdroksi-2-[4-(4-fenoksifenilsulfoni^ 2-{4-[4-(4-Morofenoksi)-fenilsulfonil]-tetraM^ 2-{4-[4-(4-lfuorofenoksi)-fenilsulforil]-te^ N-hidroksi-2-[4-(4-fenoksifenilsulfoml)-piperidin-4-il]-acetamid; 2-{4-[4-(4-hlorofenoksi)-fenilsulfonil]-piperidm-4-il}-N-hidroksiacetami 2-{4-[4-(4-fluorofenoksi)-fenilsulfonil]-pipeirdm-4-il}-N-Wdroksiacetarm N-Wdroksi-2-[l-metil-4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid; N-hidroksi-2- {1 -metil-4-[4-(4-hlorofenoksi)-femlsulfonil]-pipeirdln-4-il]-acetamid; N-Wdroksi-2-{l-metil-4-[4-(4-fluorofenoksi)-fenilsulfonil]-pipeirdin-4-il]-acetamid; 2-[l-ciklopropilmetil-4-(4-fenoksifenilsmfonil)-piperidin-4-il]-N-hidroksiacetamid; 2-{l-ciklopropilmenl-4-[4-(4-hlorofenoksi)-fenilsulfonil]-piperidin-4-il}-N-hidroksiacetamid;
2- [l-ciklopropilmetil-4-[4-(4-fluorofenoksi)-fenilsulfonil]-piperidin-4-il}-N-hidroksiacetamid;
4-[4-(4-Morofenoksi)feiulsulfonilmeuT|-teto^ 4-[4-(4-bromofenoksi)fenilsmfomlmetil]-tetrahidVophan-4-(N-hidro 4-[4-(4-fluorofenoksi)ferulsulfonilmetU]-tetrahidropiran-4-(N-hidrok^ 3- [4-(4-Uorofenoksi)femlsulfonil]-2,2-dimetU-N-Mdroksi-propionamid; 4- [4-(4-Uorofenoksi)fenilsmfonilmetil]-l-(ciklopropilmetil)piperidin-4-(N-hidroksikarboksamid);
4-[4-(4-(fenoksi)fenilsulfonilmetil]-l-(riikotmoil)-piperidin-4-(N-hidroksikarboksamid);
4-[4-(fenoksi)fenilsulfonilmetil]-tetrahia^opiran-4-(N-MdYoksikarboksamid); 4-[4-(4-(tiofen-2-il)-fenoksi)fenilsulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid);
4-[4-(4-uofen-3-il)-fenoksi)fe^ hidroksikarboksamid);
4-[4-(4-(furan-2-il)-fenoksi)fenilsulfo hidroksikarboksamid);
4-[4-(4-(benzofuran-2-il)-fenoksi)fento Mdroksikarboksamid);
4-[4-(4-(tiazol-2-il)-fenoksi)fenilswforilmeti hidroksikarboksamid);
4-[4-(4-(itazol-4-il)-fenoksi)fenUsulfomta^ hidroksikarboksamid);
4-[4-(4-(itazol-5-il)-fenoksi)femIsm^ hidroksikarboksamid);
4-[4-(4-(imidazol-l-il)-fenoksi)femlsuIfomlmetil]-tetraWdro hidroksikarboksamid);
4-[4-(4-(imidazol-2-il)-fenoksi)fenUsulfonilmetil]-tetraWdropiran-4-(N-Mdroksikarrjoksamid);
4-[4-(5-hloro-2-piridiloksi)femlsmfonilmeul]-tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid);
3-[4-(5-Uoro-2-piirdiloksi)femlsmfonil]-2,2-dimetil-N-Mdroksipropion (R)-2-(CBZ-vdmamido)-N-Mdrokosi-3-(4-fenoksife^
(R)-N-Wdroksi-2-valinamido)-3-(4-fenoksifenilsiUfoml)-propionamid; (R)-2-dimetilarru^o-N-Mdrokosi-3-(4-fenoksifem^^
(R)-2-dimetilarrunosulfonilamido-N-hidro^ i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
DEFINICIJE
Navedene su sledeće definicije radi ilustrovanja i definisanja značenja i obima različitih upotrebljenih naziva za opis pronalaska.
« Alkil« označava razgranati ili nerazgrananti zasićeni ugljovodonični lanac sa 1 do 8 atoma ugljenika, ko što su metil, etil, propil, terc-butil, n-heksil, n-oktil i slično. Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam « niži alkil « označava razgrananu" ili nerazgrananti zasićeni ugljovodonični lanac sa 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, n-butil, n-heksil, i slično.
Pojam « heteroalkil « odnosi se na razgrananti ili nerazgrananti ciklični ili aciklični zasićeni organski radikal koji sadrži ugljenik, vodonik ijedan ili više heteroatoma koji sadrže supstituente izabrane nezavisno od OR<a>, NR*Rb, i S^R* (gde je n 0,1 ili 2) i
R<*>je vodonik, alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil ili acil, R<b>je vodonik, alkil, cikloalkil, aril, aralkil, acil, alkilsulfonil, karboksamido, ili mono- ili di -alkilkarbamoil. Reprezentativni primeri obuhvataju hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, ariloksimetiL N-acilaminoalkiL tieniltiometil i slično.
« Acil « se odnosi na grupu -C(0)-R'. gde je R' niži alkil.
« Alkilen « se odnosi na zasićene ili nezasićente lance dvovalentnih radikala koji se sastoji samo od ugljenika i vodonika, koji nisu zasićeni i koji imaju od jednog do šest atoma ugljenika, kao što su na primer, metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, butileni2-eulbutilen, heksilen, i slično.
« Niži alkoksi« označava grupu -O-R', gde je R' niži alkil.
Kako je ovde definisano, « alkoksikarbonil « označava grupu RO-C(O)- gde je R alkil.
Kako je ovde definisano, « alkoksikarbonilalkil « označava grupu ROC(0)(CH2)n-gde je R alkil i gde je n 1, 2 ili 3.
« Aril « se odnosi na jedno valentni aromatični karbociklični radikal sa jednim prstenom (na primer, fenil) ili dva spojena prstena (na primer, naftil), koji po slobodnom izboru može da bude mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa hidroksi, karboksi, niži alkil, cikloakil, cikloalkiloksi, niži alkoksi, hloro, fluoro, trifluorometil i/ili cijano. Prstenovi mogu alternativno da budu monosupstituisani sa grupom R<*->Z-, gde je Z kiseonik, sumpor, -CH=CH-, -CH2-, karbonil, kovalentna veza ili azot, po slobodnom izboru supstituisani sa nižom alkil, i R<a>je monovalentni aromatični karbociklični, heteroaril ili heterociklo radikal, ili njihova kombinacija sa 1 ili 2 prstena, na primer fenil, piridil, tienil, imidazolil, ruranil, pirimidinil, benzotiofen,
azanaftalen, indolil, fenil-(furan-2-il), fenil-(tien-2-il), fenil-(tien-3-il), fenil-(imidazol-2-il), fenil-(tiazol-2-il), fenil-(morfolin-2-il), i fenil<oksazol-2-il), (prsten(ovi) označeni sa R<s>po slobodnom izboru su mono- ili disupstituisani sa hidroksi, karboksi, niži alkil niži alkoksi, halo, trifluorometil, i/ili cijano). Primeri aril grupe supstituisane sa R<*->Z- su benzoil, difenilmetan, bifenil, 6-metoksibifenil, 4-(4-metil-fenoksi)fenil, 4-fenoksifenil, 2-tiofenoksifenil, 4-piridetenilfenil, 4-(tiofen-2-il)fenoksifenil, 4-(tiofen-3-il)fenoksifenil, 4-(2-piridiloksi)fenil, 4-(5-hloro-2-piridiloksi)fenil, 4-(tiazol-5-iI)fenoksifenil, 4-(imidazol-2-il)fenoksifenil, i slično.
« Heteroaril « se odnosi na monovalentni aromatični karbociklični radikal sa jednim do dva prstena koji sadrže po jedan, dva ili tri heteroatoma (odabranih iz N, O, ili S) unutar prstena, kakvi su tiazol, oksazol, imidazol, tiofen, hinolil, benzofuranil, piridil, i indolil, koji mogu po želji da budu mono, di- ili tri-supstituisani, nezavisno sa OH, COOH, niži alkil, niži alkoksi, halo, trifluorometil i/ili cijano.
« Aralkil « se odnosi na radikal formule R<b->R<c>, u kojoj R<b>ima ranije definisano značenje i R<c>je ranije definisani alkilen, na primer, benzil, feniletilen, 3-fenilpropil, bifenilpropil.
« Benziloksikarbonil« odnosi se na radikal formule R<d>CH20C(0)-, gde je R<d>fenil. « Benziloksikarbonilamino « odnosi se na radikal formule R<d>CH2OC(0)NH-, gde je R<d>fenil.
« Cikloalkil « označava zasićeni monovalentni monociklični ugljovodonični radikal sa 3-8 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentiL cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
Kako je ranije definisano, « cikloalkilalkil « označava cikloalkil spojen sa gorepomenutim alkilenskim radikalom.
« Halo « se odnosi na bromo, hloro ili fluoro.
Kako je definisano ranije, « heteroalkil « se odnosi na radikal formule R<e>R<e->, gde je R<e->heteroaril koji je ranije definisan kao i R° koji predstavlja alkilen.
« Heterociklo « se odnosi na monovalentni zasićeni karbociklični radikal, koji se sastoji ili od 5 do 7-očlanog monocikličnog prstena ili od 9 do 14-očlanog bicikličnog prstena, supstituisanog sa jednim, dva ili tri heteroatoma odabranim od N, O, ili S, i po želji spojenih u supstituisani ili nesupstituisani benzenov prsten. Primeri heterociklo radikala su morfolino, piperazmil, piperidinil, piroUdinil,
tetrahidrotiopiranil, tetrahidrotiopiranil-1,1 -dioksid, tetrahidropiranil i slično, koji po slobodnom izboru mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od grupe koju sačinjavaju niži alkil, niži alkoksi, alkilamino, alkilaminoalkil, acil valil, alkilsulfonil, diaklilamino, heteroaroil, alkoksikarbonilalkil i zaštićene amino grupe gde to odgovara (na primer, CBZ, na primer, 1-CBZ-piperidin-4-il). Medjutim, jasno je da se definicija « R<6>i R<7>zajedno sa azotom za
koji su vezani predstavlja heterociklo grupu « može odnositi samo na heterociklo grupu sa barem jednim atomom azota.
« Hidroksilamino « se odnosi na grupu -NHOH.
« BOC « se odnosi na terc-butoksikarbonil.
« CBZ « se odnosi nabenziloksikarbonil.
« DCC « se odnosi na 1,3-dicikloheksilkarbodiimid.
« Valin amid « se odnosi na radikal (CH3)2CHCH(NH2)C(0)NH-.
Pojmovi « po slobodnom izboru « ili « opciono « , označavaju da se u daljem opisani dogadjaj može ali ne mora desiti i da ovaj opis uključuje slučajeve, u kojima se pomenuti dogadjaj ili okolnost dešava i slučajeve u kojima se ne dešava. Na primer, pojam « po želji supstituisani fenil ili aril « označava da fenil ili aril delovi prstena mogu ili ne moraju da budu supstituisani i ovaj opis obuhvata i supstituisani i nesupstituisani fenil. Izraz « farmaceutski dodaci po želji « ukazuje na to da kompozicija ili dozni oblik, opisani na taj način, mogu ali ne moraju da sadrže farmaceutske dodatke osim onih, koji su eksplicitno navedeni kao prisutni, i da je formulacija ili doza u takvim slučajevima sa dodacima po želji, ili bez istih.
« Zaštitna amino grupa « kako se ovde primenjuje odnosi se na one organske grupe koje su namenjene zaštiti atoma azota protiv neželjenih reakcija tokom postupaka sinteze, i uključuje, ali bez ograničenja, benzil, acil, benziloksi-karbonil (karbobenziloksi), p-metoksi-benziloksi-karbonil, p-nitrobenziloksi-karbonil, terc-butoksikarbonil, trifluoroacetil, i slično.
"Baza", kako je ovde primenjena, uključuje i jake neorganske ba-ze, kao natrijum hidroksid, litijum hidroksid, amonijum hidroksid, kalijum karbonat i si., tako i organske baze, kao piridin, diizopropiletilamin, 4—metilmorfolin, trietilamin, Dimetilamino-piridin, i si.
"Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli, koje za-državaju biološku delotvornost i osobine slobodnih baza ili slobodnih kiselina i koje nisu biološki ili na neki drugi način ne-poželjne. Ako jedinjenje postoji kao slobodna baza, željena ki-sela so se može pripremiti postupcima, poznatim osobama uobiča-jeno obučenim za struku, kao što je obrada jedinjenja neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i si.; ili organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, pirolna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarska kiselina, fumama kiselina, tartarna kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, rae-tansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluolsulfonska kiselina, salicilna kiselina, i si. Ako je jedinjenje u obliku slobodne kiseline, željena bazna so može se takodje pripremiti poznatim postupcima, kao što je obrada jedinjenja organskom ili neorganskom bazom. Soli dobijene od neorganskih baza uklju-čuju, ali bez ograničenja, natrijumove, kalijumove, litijumove, amonijumove, kalcijumove, magnezijumove, gvozdene, cinkove, ba-karne, manganove, aluminijumove soli i si. Soli od organskih ba-za uključuju, bez ograničenja, soli primarmih, sekundarnih i ter-ci jernih amina, uključujući prirodno supstituisane amine, ciklič-ne amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su izopropila-min,, trimetilamin, dietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2--dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, trimetamin, diciklo-heksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidraba-min, holin, betain, etilendiamin, glikozamin, metilglikamin, teo-bromin, purin, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliamin-ske smole, i si.
"Farmaceutski prihvatljivi ester", kako se ovde primenjuje, odnosi se na pr. na one netoksične estre jedinjenja sa formulom I u kojima je R<1>hidroksi, i dobijene reakcijom takvih jedinjenja,
postupcima poznatim u struci, sa odgovarajućim alkanolom sa 1-8 atoma ugljenika, na pr. metanolom, etanolom, n-propanolom, izo-propanolom, n-butanolom, terc.butanolom, i-butanolom (ili 2-me-tilpropanolom), n-pentanolom, n-heksanolom, i si.
Izrazi "inertni organski rastvarao" ili "inertni rastvarao" oz-načavaju rastvarač u uslovima reakcije opisane u vezi ovog postupka, uključujući, na pr. benzol, toluol, acetonitril, tetrahidrofuran ("TEF"), N,N-dimetilformamid ("DMF"), hloroform ("CHClj"). metilen hlorid (ili dihlormetan ili "CHgClg"^ dietiletar, etil acetat, aceton, metiletil keton, metanol, etanol, propanol, izo-propanol, terc.butanol, dioksan, piridin, i si.,Osim ako nije na-glašeno suprotno, rastvarači za korišćenje u reakcijama prema o-vom pronalasku, su inertni rastvarači.
Jedinjenja.prema ovom pronalasku mogu imati jedan ili više asi-metričnih centara; takva se jedinjenja stoga mogu proizvoditi kao mešavine stereoizomera ili kao pojedinačni (R)- ili (S)-stereoizomeri. Pojedinančni enatiomeri mogu se dobiti razdvajanjem racemične ili neracemične smeše medjuproizvoda na nekom odgova-rajućem koraku sinteze. Podrazumeva se da su pojedinačni (R)- i (S)- stereoizomeri, kao i racematske smeše i druge smeše stereoizomera u okviru ovog pronalaska.
Korišćenje simbola "(R)" ili "(S)" ispred nekog supstituenta o-značava apsolutnu stereohemiju toga supstituenta prema Kan-Ingold-Prelogovim pravilima /v.Cahn et al., Angew.Chem.Inter.Edit. 5,385(1966) errata p.5H; Cahn et al., Angew.Chem.78,4-13 (1966); Cahn and Ingold, J.Ohem.Soc., (London), 612(1951); Cahn et al, Experientia, 12,81 (1956);Cahn J., Chem.Educ.,4-1, 116(1964). Usled medjuveza označenog supstituenta sa drugim supstituentima u nekom jedinjenju, koje ima prefikse a ili 3, označavanje apso-lutne konfiguracije jednog supdtituenta fiksira apsolutnu konfi-guraciju svih supstituenata u jedinjenju i tako i apsolutnu kon-figuraciju jedinjenja kao celine.
"Stereoizomeri" su izomeri koje se razlikuju samo po rasporedu atoma u prostoru.
"Enantiomeri" su par stereoizomera, koji se ne preslikavaju ogledalski medjusobno. Enantiomeri zakreću ravan polarizovane svetlosti u supritnim pravcima. Enantiomer koji zskreće ravan
ulevo, naziva se izomer levo i označava sa (-). Enantiomer koji zakreće ovu ravan udesno naziva se dekstro izomer i označava sa (<+>)<.>
"Diastereoizomeri" su stereoizomeri, koji nisu ogledalski liko-vi medjusobno.
"Racematske smeše11 označavaju smeše koje sadrže jednake delove pojedinačnih enantiomera. "Neracematske smeše" su smeše koje sa-drže nejednake delove enantiomera.
"Sisari" obuhvataju sve ljude i domaće i divlje životinje, uklju-čujući, bez ograničenja, goveda, konje, svinje, ovce, koze:, pse, mačke, i si.
"Tretman" ili "tretiranje" se ovde koristi za opis obrade bolesnog stanja sisara, posebno čoveka, i obuhvata ju:
(i) sprečavanje (prevenciju) bolesnog stanja da se pojavi kod sisara, posebno kad je taj sisar naklonjen (predisponiran) tom bo-lesnom stanju, ali još nije postavljenja dijagnoza da ga ima; (II) inhibiranje bolesnog stanja, tj. zaustavljanje njegovog raz-voja; ili (iii) slabljenje bolesnog stanja, tj. uzrokovanje povlačenja tog bolesnog stanja.
Izraz "terapeutski delotvorna količina" se odnosi na onu količi-nu jedinjenja sa formulom I, koja je dovoljna za tretman, kako je gore definisano, kada se daje nekom sisaru, kome je taj tretman potreban. Terapeutski delotvorna količina će se menjati u zavosnosti od subjekta i tretiranog bolesnog stanja, ozbiljnosti zahvatanja bolešću i načina davanja, i može se odrediti rutinski pomoću uobičajenog znanja iz struke.
Nomenklatura
Jedinjenja sa formulom I, prikazana niže, imaće nazive prema datom označavanju oznakama:
Jedinjenje sa formulom I, u kojoj je Y N-hidroksil amino; R^- i
R<2>su vodonik, R<3>je benzil; R4 je vodonik; R5 je 4-metoksifenil; nje 2, i naziva se 3-benzil-(4-metoksifenilsulfonil)-N-mdroks^^
Jedinjenje formule I u kojoj je Y N-Udroksilamino;R<1>i R<2>su vodonik; R<3>iR<4>
zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni predstavljaju tetrahidropiran-4-il; R5 je 4-(4-fluoro-fenoksi)fenil; i n je 2, i naziva se derivat sirćetne kiseline, tj. 2-{4-[4-(4-fluorofenoksi)-ferulsulfonil-terxaMdio<p>iran-4-il-il} -N-hidroksi-acetamid.
Jedinjenje formule I u kojoj je N-hidroksilamino; R i R zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni predstavljaju tetrahidropiran-4-il; R<5>i R<4>su vodonik, R<5>je 4-(4-hloro-fenoksi)fenil; i n je 2, i naziva se 4-[4-(4-Uorofenolcsi)-femlsulfomlrnetil]-tetraMdropiran-4-(N-hidroksi-karboksamid).
Parametri za reakcije sinteze
Osim ukoliko nije drugačije odredjeno, ovde opisane reakcije dešavaju se na atmosferskom pritisku unutar temperaturnog opsega od 5 do 100°C (po mogućstvu od 10<0>C do 50°C; najpreporučivije na « sobnoj « ili « okolnoj « temperaturi, tj. na 20°C). Dalje, osim ukoliko drugačije nije odredjeno, reakciona vremena I uslovi treba da budu približno jednaki, na primer, da se odigravaju na atmosferskom pritisku unutar temperaturnog opsega od oko 5oC do ko lOOoC (preporučivo od lOoC do 50
oC; najbolje oko 20oC) tokom perioda od 1 do oko 10 časova (po mogućstvu 5
časova). Parametri dati u primerima treba da budu specifični a ne približni.
Sprezanje amida u okviru formiranja jedinjenja formule I generalno se izvodi postupkom karbodiimiđa sa reagensima kao što su 1,3-dicikloheksilkarbodiimid ili N<1->etil-N'-(3-dimetilammopropil)-karbodiimid hidrohlorid, ili alternativno l-(3-dimetilammopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), u prisustvu 1-hidroksibenzotriazolhidrata (HOBT) u inertnom rastvaraču, kakvi su N,N-dimetilamid (DMF) ili metilen hlorid (CH2C12).
Drugi postupci za stvaranje amidne ili peptidne vezi uključuju, bez ograničenja, sintetičke puteve preko kiselinskog hlorida, acil azida, mešanog anhidrida ili aktiviranog estra kao što je p-nitrofenil estar. U najvećem broju slučajeva, dešavaju se amidna sprezanja (kuplovanja) u tečnoj fazi sa ili bez peptidnih fragmenata.
Izbor amino zaštitnih grupa koje se koriste kod dobijanja jedinjenja formule I, delom je diktiran pod posebnim uslovima amidnog sprezanja, a delom komponentama koje se koriste u postupku sprezanja. Amino zaštitne grupe, koje se obično koriste, obuhvataju one, dobro poznate u struci, kao što su na primer, benziloksikarbonil (karbonilbenziloksi) (CBZ), p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, N-terc-butoksikarbonil (BOC) i slično. Preporučljivo je da se koriste ili BOC ili CBZ kao zaštitna grupa za a-amino grupu zbog relativne lakoće uklanjanja slabih kiselina u slučaju BOC, na primer, trifluorosirćetoom kiselinom (TFA) ili hlorovodoničnom kiselinom u etil acetatu; ili uklanjanje katalitičkog bidrogenizacijom u slučaju CBZ-a.
PRIPREMA JEDINJENJA SA FORMULOM I
Postupak pripremanja jedinjenja formule I, u kojoj posebno R<1>predstavlja vodonik ili niži alkil; R<2>je vodonik, niži alkil, aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, ili heterociklo; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su spojeni predstavljaju cikloalkil ili heterociklo grupu; R<3>je vodonik, niži alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aralkil, heteroaralkil, ili niži alkoksi; R<4>je vodonik ili niži alkil; ili R<2>i R<3>zajedno sa ugljenicima za koji su vezani predstavljaju cikloalkil ili heterociklo grupu; ili R<3>i R<4>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju cikloalkil ili heterociklo grupu; i R<5>je niži alkil, aril, aralkil, heteroaril, ili heteroaralkil; obuhvata reakciju jedinjenja
formule:
sa oksidacionim sredstvom. Pogodni uslovi za oksidaciju dati su u reakcionoj šemi VIII niže.
Jedan postupak pripremanja prekusora jedinjenja formule I gde je n 0, R<1>je vodonik i gde R<2>nije -NR<6>R<7>je iz odgovarajuće nezasićene kiseline formule (4), čije dobijanje je prikazano niže u reakcionoj šemi I:
Aldehidi i ketoni formule (1) su komercijalno dobavijivi, na pr. od Aldrich Chemical Co., ili se mogu pripremiti kako je pokazano niže, ili postupcima dobro poznatim iz struke. Ilidi formule (2) su komercijalno dobavljivi, na pr. (terc.butoksikarbonilme-tilen)trifenilfosforan je dobavijiv od Aldrich-a, ili se može pripremiti standardnim postupcima, poznatim veštima u struci,
na pr. reakcijom odgovarajućeg dffiTivata broma formule R pCHBrCOg-(terc.butil) sa trifenilfosfinom, i reakcijom dobijenog derivata trifenilfosfonijura bromida sa nekom jakom bazom.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom ( 3)
U opštem slučaju, rastvor jednog aldehida ili ketona sa formulom (1) dovodi se u reakciju, u inertnom organskom rastvaraču, n?pr. benzolu, sa jedinjenjem formule (2) (ili, alternativno, odgovarajućim fosfatom, na pr. trimetil fosfonacetatom), u toku 8 do 4-8 sati na 15 do 30°C (aldehidi), preporučljivo na 20°C, ili 70 do 90°C (ketoni), preporučljivo na 80°C, dok se polazni materijal ne potroši. Proizvod reakcije, enolni estar formule (3) , izdvaja se i prečišćava na uobičajeni način.
Korak 2 - Priprema , jedin, ien, ia s<g>formulom ( 4-)
3ada se jedinjenje formule (3; hidrolizuje pod kiselim usloviraa, po želji u prisustvu inertnog r-istv^rača, na pr. obradjuje se
trifluorsirćetnom kiselinom u metilen hloridu u trajanju od oko 20 minuta do 3 sata. Reakcija se vodi u temperaturnom opsegu od 0 do 40°C, preporučljivo na sobnoj temperaturi. U slučaju kada je trimetil fosfonacetat korišćen u Koraku 1, dobija se metil estar, koji se može hidrolizovati na uobičajen način u bazičnim uslovima, na pr. u natrijum hidroksidu u vodenom rastvoru metanola ili etanola. Proizvod reakcije, enolna kiselina formule (4-) izdvaja se i prečišćava na uobičajeni način.
Priprema jedinjenja sa formulom Q), u kojoj su R' i R^ zajedno
sa ugljenikom, za koji su vezani i daju derivat piperidina
Priprema jedinjenja sa formulom (4-; u kojoj su R^ i R^ zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i daju derivat piperidina, dat niže kao jedinjenje sa formulom (4-a;, u opštem slučaju zahteva zašti-tu NH grupe. Primer je dat niže u Reakcionoj šemi II.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom ( b)
U opštem slučaju, rastvor jednog hidroksipiridin jedinjenja sa formulom (a) zaštićuje se reakcijom (a) u nekom inertnom organskom rastvaraču, na pr. tetrahidrofuranu, u prisustvu viška ne-ke tercijarne baze, na pr. trietilamina, sa ekvimolarnom koli-činom benzil hlorformata. Reakcija se vodi u temperaturnom opsegu od oko 0 do 40°C, preporučljivo na oko 25°0, u toku 10 do 30 sati, preporučljivo 18 sati. Proizvod reakcije sa formulom (b)
se izdvaja i prečišćava na uobičajeni način.
Korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom (la)
Jedinjenje sa formulom (la) je jedinjenje sa formulom (1), kod koga su R^ i R^ zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja zaštićeni derivat piperidina.
D opštem slučaju rastvor jedinjenja sa formulom (b) oksidiše se
u keton sa formulom (la) u inertnom organskom rastvaraču, na pr. metilen hloridu, pomoću sredstva za oksidaciju, na pr. piridinum hlorhromatom, preporučljivo u prisustvu nekog inertnog oslonca, na pr. Oelite-a. Reakcija se vodi u temperaturnom opsegu od oko 0 do 40°C, preporučljivo na oko 25°0, u toku 10 do 30 sati, pre-poručljivo oko 18 sati. Proizvod reakcije sa formulom (la) se izdvaja i prečišćava na uobičajeni način.
Alternativno, reakcija komercijalno dobavljivog 4-piperidon monohidrat hidrohlorida sa benzil hlorformatom pod uslovima Schot-ten-Baumann-a, daje jedinjenje sa formulom (.la) u jednom koraku.
Priprema jedinjenja sa formulom (. 4) u kojoj su R i R zajedno
sa ugljenikom za koji su vezani i daju derivat piperidina
Jedinjenje sa formulom (4-) u kojoj su R^ i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, daju derivat piperidina koje je predstav ljen formulom (4a).
Zaštićeni keton piperidina sa formulom (.la) prevodi se u (3a), koji se hidrolizu je u (4a), kako je opisano u Reakcionoj šemi I, Korak 1 i 2. Jedinjenje sa forraulom (4a) se zatim prevodi u jedinjenje sa formulom I u kojoj je n 0, kako je opisano u Reakcionoj šemi III niže. Benziloksiksrbonil zaštitna grupa (CBZ) se uklanja katalitičkom hidrogenizacijom i dobija se jedinjenje sa formulom I u kojoj su B<r>i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavljaju piperidin.
Priprema jedinjenja sa formulom ( 4) u kojoj su R? i R zajedno
sa ugljenikom za koji su vezani i daju derivat pirana
Jedinjenja sa formulom (4) u kojoj au Ir i S zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju derivat tetrahidropirana, dat formulom (4b) i pripremaju se slično gore datom postupku, polazeći od odgovarajućeg 4-oksotetrahidropirana. Reakcija je prikazana Reakcionom šemom III niže i opisana je u Primeru 3.
Derivat tetrahidropirana sa formulom (4b) se zatim prevodi u od-govarajuće jedinjenje sa formulom I, tj. u jedinjenje sa formulom I gde je n 0, kako je opisano u Reakcionoj šemi VII.
Priprema jedinjenja sa formulom ( 4) u kojoj su r 3 i li 4 zajedno
sa ugljenikom za koji vezani i daju derivat tetrahidrotiopiran-
-1,1-dioksida.
Jedinjenja sa formulom (4) u kojoj su e' i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju derivat tetrahidropiran-1,1--dioksida i pripremaju se slično postupku datom gore, polazeći od odgovarajućeg 4-oksotetrahidrotiopirana.Derivat tetrahidrotiopi-ran-1,1-dioksida sa formulom (4) se zatim prevodi u odgovarajuće jedinjenje sa formulom I u kojoj je n 0, kako je opisano u Reakcionoj šemi III.
Alternativno pripremanje jedinjenja sa formulom I
Još jedan postupak za pripremanje jedinjenja sa formuloml u ko-
2 6 7 3 4
joj R nije ni -NR R',a dok su R^ i R oba vodonik je od odgova-rajućeg laktona sa formulom (10), čija priprema je prikazana ni-že Reakcionom šemom IV.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom ( 8)
Polazne komponente za jedinjenje sa formulom (.7) su komercijalno dobavljivi ili se mogu pripremiti postupcima poznatim u struci, polazeći od dietil malonata, v.na pr., Gibson and Johnson, J. Ohem.Soc.,p 2525 (1930), (ostali diestri mogu se po želji koristiti umesto dietil estra). U opštem slučaju, rastvor jedinjenja sa formulom (7) se rstvara u nekom inertnom aromatičnom rastva-rača, preporučljivo u benzolu ili toluolu, i hladi na oko -40
do -20°C, preporučljivo na oko -30°0. Ovom hladnom rastvoru se dodaje odgovarajuća prigušeno sredstvo za redukciju, preporučlji-vo diizobutilaluminijum hidrid u nekom inertnom aromatičnom ras-tvaraču, održavajući temperaturu ne višu od 25°C. Pošto je dodavanje završeno, reakcija se održava na oko 15°C sve dok se sav polazni materijal ne utroši. Posle oko 10 minuta reakcija se pre-kida dodavanjem protičkog rastvarača, preporučljivo etanola, o-državajući temperaturu ne višom od oko -15°C Po želji se dodaje natrijum borhidrid, ali je preporučljivo da se prosto ostavi da se reakciona srneša zagreje na sobnu temperaturu. Proizvod reakcije sa formulom (8) se izdvaja i prečišćava uobičajenim postupcima.
Korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom ( 9)
U opštem slučaju, jedinjenje sa formulom (.9) se hidrolizuje nekom bazom radi dobijanja hidroksimetil kiseline sa formulom (9)»
Jedinjenje sa formulom (8) se rastvara u vodenom protičkom rast-varaču, preporučljivo vodenom rastvoru metanola, i vodi reakcije sa oko 3 molarna ekvivalenta baze, na pr. natrijum hidroksida ili litijum jodida, a zatim natrijum cijanida. Reakcija se vo-di u temperaturnom opsegu od oko 80 do 120 U, preporučljivo na temperaturi refluksa smeše rstvarača tokom 8 sati. Proizvod reakcije sa formulom (9) se izdvaja i prečišćava na uobičajeni na-čin.
Korak 3~Priprema jedinjenja sa formulom ( 10)
U opštem slučaju, jedinjenje ss formulom (9) se dehidrira radi formiranja laktona sa formulom (10).
Smeši jedinjenja sa formulom (9) i oko 2 molarna ekvivalenta ter-ci jerne baze, na pr. preporučljivo trietilamina, po želji u prisustvu 4-dimetilaminpiridina u nekom inertnom rastvaraču, na pr. dietil etru ili dihlormetanu, na oko -20°C, dodaje se oko 1 molarni ekvivalent sredstva za dehidriranje, na pr. trifluormetan-sulfoničnog anhidrida, metansulfoničnog anhidrida, metansulfonil-nog anhidrida, p-toluolsulfonil hlorida, benzolsulfonil hlorida, preporučljivo benzolsulf onil hlorida. Reakcija se vodi na oko -10°C, u trajanju od oko 10 minuta do 4- sata, preporučljivo oko 30 minuta. Proizvod reakcije sa formulom (10) se izdvaja i bez prečišćavanja koristi dalje u sintezi.
Priprema jedinjenja sa formulom ( 10) u kojoj su R 1 i R<2>
zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i daju derivat
tetrahi dropirana
Sa ciljem davanja specifičnog primera, priprema jedinjenja sa formulom (10) u kojo su R^"i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i daju derivat tetrahidropirana (predstavljenog formulom (10a)), prikazana je niže Reakcionom šemom V i opisana u Primeru 5«
Polazno jedinjenje sa formulom (7a) se bilo nabavlja komercijalno, bilo priprema prema Primeru 31A. Koraci 1-3 izvode se na is-ti način, kako je prikazano naReakcionoj šemi IV.
Priprema jedinjenja sa formulom ( 10) u kojoj su R^ i R^
kako je definisano u jedinjenjima sa formulom I
Priprema jedinjenja sa formulom (10) u kojoj su R- i E<*>kako je definisano u jedinjenjima sa formulom I, predstavljeno formulom (10b), prikazana je niže Reakcionom šemom VI i opisana u Primeru 5.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom (. 11)
Jedinjenje sa formulom (11) u kojoj je K Et, može se pripremiti od jedinjenja sa formulom (7) dekarboksiliranjem. U opštem slu-čaju, diestar se dovodi u reakciju sa smešom litijum jodida i natrijum cijanida na oko 130 do 14-0°C u pogodnom rastvaraču, na pr. N,N-dimetilformamidu, u toku od 24- sata.
Korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom ( 9b)
U opštem slučaju, jedan anjon jedinjenja sa formulom 1,11), u kojoj je R H ili niža alkil, dovodi se u reakciju sa jedinjenjem formule RV3 R 4-0=0 i dobij a se hidroksikiselma ili hidroksi estar sa formulom (,9b).
Rastvor jedinjenja sa formulom (11) u anhidridnom etarskom rast-varaču, preporučljivo tetrahidrofuranu, dodaje se 1,1 molarnom ekvivalentu (kada je R niža alkil) ili 2 molarna ekvivalenta (kada je R vodonik) jedne prigušene baze, preporučljivo litijum diizopropilamidu, u anhidridnom eatrskom rastvaraču, preporuč-ljivo tetrahidrofuranu, na oko 0°C. Kada je ovo dodavanje završe-no, po želji se dodaje mala količina polarnog rastvarača, prepo-ručljivo heksametilfosforamida. Ovoj smeŠi se dodaje višak jedinjenja sa formulom R^r\/=0. Dodavanje se obavlja u temperaturnom opsegu od oko -78 do +10°C, preporučljivo na oko -$8°C kada su
%u. o
Bri R vodonik, ili bolje 0 C za ketone, a zatim se dovodi u reakciju na sobnoj temperaturi 2-24- sata, preporučljivo 10 sati. Kada je R u polaznom materijalu formule (11) vodonik, proizvod reakcije sa formulom (9b) se izdvaja i prečišćava na uobičajeni način. Kada je R u polaznom materijalu sa formulom (11) niža alkil, proizvod reakcije sa formulom (9b), gde R = H, dobija se hidrolizom estra, koji je proizveden, pomoću jedne baze, prepo-ručljivo litijum hidroksidom, kako je opisano gore, a zatim se obavlja izdvajanje i prečišćavanje na uobičajeni način.
Korak 3~Priprema jedinjenja sa formulom ( 10b)
Jedinjenje sa formulom (9b) se zatim prevodi u jedinjenje sa formulom (10b) na isti način kako je opisano u Reakcionoj šemi
IV.
Postupak prema Reakcionoj šemi VI možese primeniti, na pr.,zapripremu jedinjenja sa formulom (10) u kojoj su R1<i><R>^ zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, kao tetrahidropiran-4~il, pola-zeći od 4—karboksitetrahidropirana ili njegovog estra, na pr. etil estra. Slično se jedinjenja sa formulom (10), u kojoj su R<1>i R<2>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, kao piperidin--4-il, ili njegovi derivati, mogu pripremati polazeći od 1-benziloksikarbonil-4—karboksipiperidina, N-(terc.butoksikarbonil)--4—karboksipiperidina, ili njegovog estra, na pr. etil estra.
Alternativne pripreme jedinjenja sa formulom I
Jedinjenja sa formulom I mogu se takodje pripremati od jedinjenja sa formulom (13), čija je priprema data niže u Reakcionoj šemi Via, i opisana u Primeru 5A.
gde je R vodonik ili niža alkil a X je halo ili -p-tosil.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom ( 13) od ( 11)
Polazna jedinjenja sa formulom (13) su komercijalno dotoavljiva, na pr., estar komercijalno dobavijive hlorpivalne kiseline može se pripremiti na uobičajen način, ili se jedinjenja sa formulom (13) mogu pripremiti postupcima dobro poznatim u struci, na pr., Gibson and Johnson,J.Chem.Soc.,p 2525 (1930). U opštem slučaju, jedan anjon jedinjenja sa formulom (11) se dovodi u reakciju sa alkil dihalidom i dobij a se halo-supstituisani hidroksi kiseli estar sa formulom (13).
Rastvor jedinjenja sa formulom (11) u anhidridnom eatrskon ras-tvaraču, preporučljivo u THP-u, dodaje se 1,1 molarnom ekvivalentu (kada je R niža alkil) ili oko 2 molarna ekvivalenta (.ka-da je R vodonik; jedne prigušene baze, preporučljivo litijum diizopropilamidu, u anhidridnom etarskom rastvaraču, preporučljivo u THP-u, na oko -100 do 0°C, preporučljivo na oko -78°C. Ovoj smeši se dodaje višak alkil dihalida, preporučljivo dijodmetana. Dodavanje se obavlja u temperaturnom opsegu od -5 do +50 C u trajanju od 1-5 sati. Proizvod reakcije sa formulom (15) izdvaja na uobičajeni način i preporučljivo je da se koristi u sledećem koraku sinteze bez daljeg prečišćavanja. •Jreba napomenuti da se jedinjenja sa formulom (13) gde je X p-tosil dobijaju tosilacijom, na uobičajeni način od jedinjenja sa formulama (8) ili (9b).
Priprema jedinjenja sa formulom I
Medjuproizvodi sa formulama (4), (10) i (13) mogu se prevesti u jedinjenja sa formulom I, u kojoj je Y hidroksi a n je 0, ozna-čene kao jedinjenja sa formulom la, kako prikazuje Reakciona še-ma VII niše.
gde je R vodonik ili niža alkil grupa.
Jedinjenja sa formulom (4) su bilo komercijalno dobasrljiva na pr. od Aldrich-a, ili se mogu pripremiti prema postupcima poznatim veštiraa u struci, na pr., kako je prikazano od Mannich and Rister, Ghem.Ber.,5711116.(1924), za kiseline u kojima je R^ i R 4 Vodonik, ili mogu da se pripreme kako je opisano gore, ili u Primeru 3»Jedinjenja sa formulom (5) su komercijalno dobavljiva, na pr. od Aldrich-a, Pluka, itd., ili se mogu preipremiti prema postupcima, poznatim veštima u struci, na pr., kako je opisano u Primeru 4.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom la od ( 4)
Jedinjenja sa formulom I u kojoj je n 0 a T hidroksi, označena kao jedinjenja sa formulom la, mogu se pripremiti zagrevanjem enolne kiseline sa formulom t4) sa ekvimolarnom količinom tiola sa formulom (5) u prisustvu približno ekvimolame količine jednog sekundarnog amina, preporučljivo piridina. Reakcija se vodi u temperaturnom opsegu od oko 70do 120°C, preporučljivo na oko 100°C, u toku 1 do 24 sata, preporučljivo 3 sata. Proizvod reakcije u obliku sulfida, jedinjenje sa formulom la, izdvaja se i prečišćava na uobičajeni način.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom la od ( 13)
Jedinjenja sa formulom I u kojoj je n 0 a Y hidroksi ili niža alkoksi, označena kao jedinjenja sa formulom la, mogu se pripremiti reakcijom enoičnog kiselog estra sa formulom (13) sa oko 1,1 molarnog ekvivalenta jednog anjona tiola sa formulom (5)
(dobijenog reakcijom (5) sa alkalnim metalnim hidridom, prepo-ručljivo natrijum hidridom u polarnom rastvaraču, preporučljivo u N,N-dimetilformamidu). Reakcija se vodi u rastvaraču u temperaturnom opsegu od oko 30 do 120°0, preporučljivo na oko 80°0 u trajanju od oko 10 minuta. Proizvod reakcije u obliku sulfida, jedinjenje sa formulom la, izdvaja se i prečišćava na uobičaje-ni način.
Prevodjenje jedinjenja sa formulom la u jedinjenja
sa formulom I
Jedan postupak prevodjenje jedinjenja sa formulom la u jedinjenja sa formulom I prikazan je niže Reakcionon šemom VIII
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom lb
u opštem slučaju, jedinjenja sa formulom I u kojoj je n 0 a Y je tero.BuOHH, označena kao jedinjenja sa formulom lb, pripremaju se reakcijom jedinjenja aa formulom la sa viškom 0-(terc.butil)-hidroksilamin nidrohlorida i N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid nidrohlorida (ili drugih derivata karbodiimida), u orisustvu 1-hidroksibenzotriazol .hidrata i jedne tercijarne ba-ze, na pr. dimetilaminopiridina, trietilamina, 4—metilmorfolina, piridina, ili smeše takvih baza. Reakcija se vodi u inertnom ra-stvaraču, preporučljivo u metilen hloridu, u temperaturnom opsegu od oko O do 40°0, preporučljivo oko 25°C, u toku 10 do 30 sa-ti, preporučljivo 18 sati. Proizvod reakcije, jedan N-terc.buto-ksi, jedinjenje sa formulom lb, izdavaja se i prečišćava na uo-bičajeni način.
Korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom Ic u kome je n 1
U opštem slučaju, jedinjenja sa formulom I u kojoj je n 1 a Y terc.BuOKH, (tj.sulfoksidi) , označena kao jedinjenja sa formulom Ic, pripremaju se od jedinjenja sa formulom lb reakcijom sa blagim oksidacionim sredstvom, na pr. natrijum periodatom ili sa jednim ekvivalentom<n>OXONE"-S (natrijum peroksimonosulfata, Aldrich Chemical Co.), sve dok nije moguće naći više polaznog materijala. Reakcija se vodi u inertnom rastvaraču, preporučljivo u vodenom rastvoru acetona, u temperaturnom opsegu od oko 0 do 4-0°0, preporučljivo oko 25°C, u trajanju od oko 10 minuta do Si-sata, preporučljivo oko 30 minuta. Proizvod sulfoksid, jedinjenje sa formulom Ic, u kojoj je n 1, izdvaja se i prečišćava na uobičajeni način.
Korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom Ic u kome je n 2
U opštem slučaju, jedinjenja sa formulom I u kojoj je n 2, a Y terc.BuONH i R<1>vodonik (tj. sulfoni), označena kao jedinjenja sa formulom Ic, pripremaju se od jedinjenja sa formulom lb reakcijom sa oko 1-3 molarna ekvivalenta, preporučljivo oko 1,5 molarna ekvivalenta, jednog jakog oksidacionog sredstva, na pr. m-hlorperbenzol kiseline ili 0X0NE-a. Reakcija se vodi u inertnom rastvaraču, preporučljivo u protičnom rastvaraču, preporuč-ljivo u vodenom rastvoru metanola, u temperaturnom opsegu od oko 0 do 4-0°u, preporučljivo 25°C u toku 10 minuta do 4- sata, preporučljivo oko 2 sata. Sulfonski proizvod, jedinjenje sa formulom Ic u kojoj je n 2, izdvaja se i prečišćava na uobičajeni način.
Korak 3 - Priprema jedinjenja sa formulom Id
U opštem slučaju, jedinjenja sa formulom I u kojoj je Y HONH-, označena keo jedinjenja si formulom Id, pripremaju se hidrolizom jedinjenja sa formulom lb ili Ic tipa N-terc.butoksi, pod kiselim uslovima, sličnim onima opisanim za pripremu jedinjenja sa formulom (4), ili korišćenje kiselog hlorovodoničnog gasa u zaptivenoj cevi i u inertnom rastvaraču, na pr., 1,2-dihloretanu. Hidroksiamino proizvod reakcije, jedinjenje sa formulom Id u kojoj je Y HONH-, izdvaja se i prečišćava na uobičajeni način.
Alternativni način uvodjenja R^ i R^ u jedinjenja sa
formulom ! I
Alternativni način uvodjenja grupa R^ i R^ u jedinjenja sa formulom I prikazan je niže Reakcionom šemom Vllla.
gde je R vodonik ili niža alkil grupa.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj je n 2, a
R^ je definisan u jedinjenjima sa formulom I ali nije vodonik
prekusor
jedinjenja sa formulom I u kojoj je n 2, 1 hidroksi ili alkoksi, R^ je definisan u jedinjenjima sa formulom I ali nije vodonik,
12 4
a R , R i R su definisani u jedinjenjima sa formulom I, ozna-čena kao jedinjenja sa formulom Iw, pripremaju se alkilacijom jedinjenja sa formulom I, u kojoj su i E<r>i R vodonik.
Rastvor jedinjenja sa formulom Iw u vodenom rastvoru etarskog rastvarača, preporučljivo THP-u, dodaje se jednoj prigušenoj ba-zi, preporučljivo litijum diizopropilamidu, na način sličan prikazanom u Reakcionoj šemi VIA. Ovoj smeši se zatim dodaje oko 1 molarni ekvivalent alkila ili aralkil halida. Dodate sraeša se meša 1-3 sata, a zatim se meša još 1-5 sati, preporučljivo još
3 sata, približno na sobnoj temperaturi. Proizvod reakcije se
izdvaja i prečišćava na uobičajeni način.
R se moze uvesti na isti način, kako je pokazano više.
Jedinjenja sa formulom Iw mogu se prevoditi u jedinjenja sa formulom I kako je ranije pokazano.
Preporučljivi postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom
Id od jedinjenja sa formulom la
Preporučljivi postupak prevodjenja jedinjenja sa formulom la u
jedinjenja sa formulom I prikazan je niže Reakcionom še-mom IX*
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom Iba
Jedinjenje sa formulom la dovodi se u reakciju sa halogenacio-nim sredstvom, na pr. sa oksalil hloridora, oksalil bromidom, fosfor oksihioridom, fosfor trihloridom, fosfor pentahloridom, tio-nil hloridom, preporučljivo sa oksalil hloridom u prisustvu male količine N,N-dimetilformamida kao katalizatora. Reakcija se vo-di u inertnom rastvaraču, preporučljivo u metilen hloridu, u temperaturnom opsegu od oko 0 do 40°C, preporučljivo oko 25°C, u toku 10 do 30 sati, preporučljivo oko 18 sati. Reakciohi proizvod, kiseli halid, jedinjenje sa formulom (12), izdavaja se na uobičajeni način.
Korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom lba
Jedinjenja sa formulom I u kojoj je n 0 a Y je HONH-, označena kao jedinjenja a formulom Iba, mogu se pripremiti reakcijom jedinjenja sa formulom (12) sa oko 1-5 molarna ekvivalenta, preporuč-ljivo sa 3»5molarna ekvivalenta N,0-bis(trimetilsilil)-hidroksilamina, ili još preporuči j ivi je sa vodenim rastvorom hidroksilamina, rastvorenog u odgovarajućem rastvaraču, na pr. u smeši terc.butanol^tetrahidrofurana. Reakcija se vodi u nekom inertnom rastvaraču, preporučljivo u metilen hloridu, u temperaturnom opsegu od oko 0 do 25°C, preporučljivo oko 25°0, u toku 1-10 sa-ti, preporučljivo oko 3 sata za N,0-bis(trimetilsilil)hidroksilamin, ili oko 1,5 sati za vodeni rastvor hidroksilamina. Kiseli proizvod reakcije, N-hidroksamova kiselina, jedinjenje sa formulom Iba, izdvaja se i prečišćava na uobičajeni način.
Korak 3 - Priprema jedinjenja sa formulom Id
Jedinjenje sa formulom Iba prevodi se u jedinjenje sa formulom Id u kojoj je n 1 ili 2 na isti način, kako je prikazano Reakcionom šemom VIII gore, koraci 2 i 3«
Alternativna priprema jedinjenja sa formulom I
Treba napomenuti da je redosled koraka u gornjoj reakcionoj šemi za pripremu jedinjenja sa formulomld izmenljiv. To znači, jedinjenje sa formulom la se može prvo oksidovati u sulfon, a zatim prevesti u karboksi grupu i hidroksiamino, kako je gore pokazano i ako se tako želi.
Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj je R^ bifenil
Jedinjenja sa formulom I u kojoj je R-<*>po želji supstituisani bifenil preporučljivo se pripremaju od jedinjenja sa formulom la, gde je R^ po želji supstituisani bromofenil. Na pr., jedinjenja u kojima je 5 4~bifenil, mogu se pripremiti od jedinjenja sa formulom Iaa, kako je prikazano niže Reakcionom šemom X.
Korak 1 - Priprema jedinjenja3a formulom Ie
U opštem slučaju, jedinjenja sa formulom I u kojoj n = 2, a Y je hidroksi, R^ je bromfenil, i K1, R^, R^ i R^ kako je definisano u jedinjenjima sa formulom I, označena su kao jedinjenja sa formulom Ie, pripremaju se od jedinjenja sa formulom Iaa reakcijom sa nekim jakim oksidacionim sredstvo, na isti način, kako je pokazano u Reakcionoj šemi VIII, korak 2.
Korak 2 - Priprema jedinjen. la sa formulom If
U ošštem slučaju, jedinjenja sa formulom I, u kojoj n = 2, Y je
5 12-54
hidroksi, R^ je bifenil, i R ,R ,Ir i R su kako je definisano u jedinjenjima sa formulom I, označena su kao jedinjenja sa formulom If, pripremaju se reakcijom jedinjenja ss formulom Ie sa fenilboronskom kiselinom u prisustvu nula-valentnog katalizatora, preporučljivo tetrakis(trifenilfosfin;paladijuma. Reakcija se
vodi u protičkom rastvaraču, preporučljivo smeši etanola i benzola, u temperaturnom opsegu od oko 30 do 100°C, preporučljivo oko 80°0. Kada se željena temperatura dostigne, dodaje se vodeni rastvor 2H natrijum karbonata, pa se reflukeovanje nastavi još 1-8 sati, preporučljivo još 2 sata. Proizvod reakcije, jedinjenje sa formulom lf, izdvaja se uobičajenim načinom i preporuč-ljivo je da se prečisti preparativnim 3?LC-om.
Korak 3 - priprema jedinjenja sa formulom Ih
U opštem slučaju, jedinjenja sa formulom I u kojoj n = 2, Y je HONH-, K? je bifebil, a R^R2,^ i R^ su definisani u jedinjenjima sa formulom I, označavaju se kao jedinjenja sa formulom Ih i mogu se pripremiti od odgovarajućih jedinjenja sa formulom If na isti način kako je prikazano Reakcionom šemom VIII, ili pre-poručljivo kako je prikazano Reakcionim šem.ama IX ili X.
Radi pripremanja jedinjenja sa formulom I u kojoj je R-<*>supstituisani bifenil, jedinjenje sa formulom Iaa po želji se supsti-tuiše na prstenu 4-bromfenila reakcijom sa po želji supstitui-sanom bornom kiselinom na isti način kako je prikazano više.
Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj je R^ difenilsulfid
Jedinjenja sa formulom I u kojoj je R^ po želji supstituisani difenilsulfid, preporučljivo je da se pripremaju od odgovaraju-ćih jedinjenja sa formulom Ie, tj. jedinjenja sa formulom I u kojoj je R^ po želji supstituisani 4-bromfenil, pripremljen prema Reakcionoj šemi X. na pr., jedinjenja u kojima je 4-difenilsulfid mogu ae pripremati od jedinjenja sa formulom Ie, kako je prikazano niže Reakcionom šemom XI.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom li
u oSštem slučaju, jedinjenja sa formulom I u kojoj n = 2, ¥ je
c -i pt. 2L
hidroksi, R-^ je 4-difenilsulfid, a R ,R ,i R su definisani u jedinjenjima sa formulom I, označena kao jedinjenja sa formulom Ie, zagrevanjem jednog anjona tiofenola vpreporučljivo pripremljenog in situ, na pr., obradom tiofenola natrijum ili ka-lijuro hidridom, preporučljivo kalijura hidridom, u polarnom ras-tvaraču, preporučljivo N,N-diraetilformaraidu. Reakcija se vodi u temperaturnom opsegu od oko 30 do 100°C, preporučljivo 75°0,
u toku 4-48 sati, preporučljivo oko 18 sati. Proizvod reakcije izdvaja se obično i preporučljivo prečišć^vs pomoću TLC-e.
Korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom Ij
U opštem slučaju, jedinjenja aa formulom I u kojoj n = 2, Y je HONH-, r<5>je 4-difenilsulfid, a R1,!?2,!*5 i R<4>su definisani u jedinjenjima sa formulom I, označena kao jedinjenja sa formulom Ij, pripremaju se od odgovarajućih jedinjenja sa formulom li na isti način kako je bilo prikazano gore Reakcionom šemom VIII, ili preporučljivo kako je prikazano na Reakcionim šemama IX ili
X.
Radi pripreme jedinjenja sa formulom I, u kojoj je R^ supstituisani 4~difenilsulfid, jedinjenje sa formulom Ie, po želji sup-stituisano anjonom tiofenola na isti način kako je prikazano go-re.
Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj je R'
4-/ 4-( tiofen- 2- iljfenoksifenil
Jedinjenja sa formulom I, u kojoj je R^ po želji supstituisani 4—/4~(4-tiofen-2-il)fenoksifenil, pripremaju se od odgovaraju-ćih jedinjenja sa formulom I, u kojoj je R^ po želji supstituisani 4—(4—bromfenoksi)fenil. Ova reakcija je prikazanaReakcio-nom šemom XIA.
Priprema jedinjenja sa formulom Ifb
4-bromo grupa jedinjenja sa formulom (Ifa), koja se može pripremiti postupcima analognim već prikazanim ranije, ili kako je opisano u Primeru 16D, pomera se i dobija jedinjenje sa formulom Ifb, uz korišćenje istog postupka opisanog u Reakcionoj še-mi X, korak 2.
Jedinjenje sa formulom (Ifa) dovodi se u reakciju na sličan na-čin, radi uvodjenja drugih arml ili heteroaril grupa.
Redukcijom jedinjenja sa formulom Ifa paladijumom i vodonikom, bromo grupa se zamenjuje vodonikom.
Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj je R~<*>
1, 2- difeniletilen
Jedinjenja sa formulom I u kojoj je R^ po želji supstituisani 1,2-difeniletilen, preporučljivo je pripremati od odgovarajućih jedinjenja ss formulom I u kojoj je R-* po želji supstituisani 4-bromfenil, kako je prikazano Reakcionom šemom X. Na pr., jedinjenja u kojima je R^ 4—difeniletilen mogu se pripremati od jedinjenja sa formulom Ie, kako je prikazano Reakcionom šemom
XII.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom Ik
U opštem slučaju, jedinjenja sa formulom I, u kojoj je Y hidroksi, R? je 4-(l,2-dif eniletilen), a R<1>,R<2>,R^ i R^ su kako je def i nisano u jedinjenjima sa formulom I, označena kao jedinjenja sa formulom Ik, pripremaju se reakcijom jedinjenja sa formulom Ie sa po želji supstituisanim stirenom u prisustvu prigušene terci-jerne organske baze, na pr. diizopropiletilamina, i paladijum di acetata i trimetilfenilfosfina ili drugih trifenilfosfina i derivata, preporučljivo trimetilfenilfosfina ili tetrakis(trifenil fosfin)-paladijuma(O). Reakcija se vodi u temperaturnom opsegu od 30 do 100°C, preporučljivo oko 80°C, u toku 4—48 sati, prepo-ručljivo oko 16 sati. Proizvod reakcije, jedinjenje sa formulom Ik, izdavaja se uobičajenim načinom i preporučljivo prečišćava preparativnim TI/3-om.
Prevodjenje karboksilne kiseline sa formulom Ik u njen ekvivalent hidroksiamino obavlja se na isti način kao što je prikazano Reakcionom šemom VIII, ili, preporučljivo kako je prikazano Reakcionim šemama IX ili X.
Priprema jedinjenja sa formulom I, u kojoj su lr 3 i R 4 za-
jedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavljaju
N- supstituisani derivat piperidina
Priprema jedinjenja sa formulom I, u kojoj su R<1>ili R<2>ili R^
i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, predstavljaju N-supstituisani derivat piperidina i pripremaju se od odgovarajući supstituisanih derivata piperidina. Ovaj postupak se pokazuje
primerice sa pozivom na jedinjenje sa formulom I, u kojoj se R^ i R nalaze zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavljaju N-supstituisani derivat piperidina, označena kao jedinjenja sa formulom II i prikazana Reakcionom šemom XIII.
. Korak 1 - Priprema . jedinjenja sa formulom Im
1 2 Jedinjenja sa formulom I u kojoj je Y t-BuONH-, R i R su ka-ko je definisano u jedinjenjima sa formulom I, aTr 3i R 4 su zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, označavaju se kao jedinjenja sa formulom Im.
U opštem slučaju, jedinjenja sa formulom Im pripremaju se reakcijom jedinjenja sa formulom II sa jedinjenjem formule RX, gde je R niža alkil, cikloalkil, acil, alkoksikarbonilalkil, piko-lil, -S02R<a>, gde je R<a>niža alkil ili -NR<b>R<c>, gde su R<b>i R°
nezavisno vodonik ili niža alkil; i si., a X. je hloro, bromo ili jodo; na pr., RX može biti metil jodid, ciklopropilmetil bromid, 3-pikolil hlorid, etil bromacetat, bromacetamid, ace-til hlorid, dimetilaminosulfonil hlorid, u prisustvu jedne ba-ze, na pr. trietilamina ili kalijum karbonata. Reakcija se vodi u polarnom rastvaraču, preporučljivo u N,N-dimetilformamidu, u temperaturnom opsegu od oko 0 do 50°C, preporučljivo oko 25°0,
u toku 4 do 48 sati, preporučljivo oko 16 sati..Proizvod reakcir. je, jedinjenje sa formulom Im, izdvaja se na uobičajeni način i preporučljivo je da se koristi dalje bez preči šćavan|gu Alternativno, može se sprovesti redukciona alkilacija jedinjenja sa formulom II radi dobijanja jedinjenja sa formulom Im. Na pr., redukcijom jedinjenja sa formulom II u acetonu u prisustvu jednog katalizatora, na pr. paladijuma na:ugljeniku i pod vodonikom, daje derivat N-izopropila sa formulom Im.
Korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom In
Jedinjenja s formulom I u kojoj jeI" HONH-, R<1>i R<2>su kako je definisano u jedinjenjima sa formulom I, a R" i R su zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, predstavljaju N-supstituisani
derivat piperidina, i označavaju se jedinjenjima sa formulom In.
U opStem slučaju, jedinjenja sa formulom In se pripremaju od jedinjenja sa formulom Im reakcijom sa nekom jakom kiselinom, pre-poručljivo sa hlorovodoničnom kiselinom. Reakcija se vodi u za-tvorenoj cevi u inertnom rastvaraču, preporučljivo u 1,2-dihloretanu, u temperaturnom opsegu od oko 0 do 45°C, preporučljivo o-ko 20°C, u toku 10 do 72 sata, preporučljivo 48 sati. Proizvod reakcije, jedinjenje sa formulom In, izdvaja se uobičajenim postupkom i prečišćava preporučljivo, hromatograf ijom.
Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj je R<2>- NR6R?
Jedinjenja sa formulom I u kojoj j<e>R<2>-NR^R^, gde je R^ vodonik a R? je CBZ (benziloksikarbonil), a R<1>, R? i R<*>su vodonik, pokazano niže, na pr., kao formule lp i Iq, pripremaju se na raz-ličit način, kako prikazuju Reakcione šeme XIV, XV i XVI. Ovaj način daje jedinjenja sa formulom Iab, optički čista ili kao racematske smeše, zavisno od čiralnosti polaznog laktona.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom Iab
U opštem slučaju, jedinjenja sa formulom la, u kojoj je Y hidroksi, R<2>je -NR^R<?>, gde je R<6>vodonik a R<?>CBZ (benziloksikarbo-ml), a R 1, R 3 i R 4 su vodonik, označena kao jedinjenja sa formulom Iab, pripremaju se zagrevanjem jednog anjona tiola sa formulom (5) (preporučljivo in situ, na pr., obradom formule (5)
sa natrijum ili kalijum hidridom, preporučljivo kalijum hidridom, u polarnom rastvaraču, preporučljivo uN,N-dimetilformamidu) sa 1aktonom formule (6). Reakcija se vodi u polarnom rastvaraču, preporučljivo N,N-dimetilformamidu, u temperaturnom opsegu od
oko 0 do 40°U, preporučljivo oko 25°C, u toku 5 minuta do 10 sa-ti, preporučljivo 30 minuta do 6 sati. Sulfid kao proizvod reakcije, jedinjenje sa formulom Iab, izdvaja se na uobičajeni način i koristi direktno bez prečišćavanja u sledećem koraku.
Priprema jedin. 1en. ja sa formulom I u kojoj . je R<2>- NR^ R7
Jedinjenja sa formulom I u kojoj je R<2>-NR^R<?>, u kojoj j<e>R<6>
7 13 4
vodonik a R' CBZ (benziloksikarbonil), a R tSr i R su vodonik, pripremaju se od jedinjenja sa formulom Iab, prikazano niže u Reakcionoj šemi XV.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom Io
Jedinjenja aa formulom I, u kojoj je Y terc.-butiloNH, R2 je -NHCBZ (CBZ=benziloksikarbonil), a R"*",R^ i R* su vodonik, ozna-čena kao jedinjenja sa formulom Io, pripremaju se kako je prikazano, na isti način iz Reakcione šeme VIII, ili preporučljivo iz Reakcionih šema IX i X.
Korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom lp
Jedinjenja sa formulom lp, u kojoj n=2, Y je terc.BifiONH-, R 2 je -NB3BZ (CBZ=benziloksikarbpnil), a E1,^ i R su vodonik, ozna-čene kao jedinjenja sa formulom lp, pripremaju se na isti način kako je prikazano Reakcionom šemom VIII, ili preporučljivo kako je prikazano Reakcionim šemama IX ili X.
Korak 3 - Priprema jedinjenja sa formulom Iq
Jedinjenja sa formulom I u kojoj n=2, Y je HOHH-, R<2>je -NH3BZ (CEZ=benziloksikarbonil), a r\r2±r4 su kako je definisano u jedinjenjima sa formulom I, označena kao jedinjenja sa formulom Irj, pripremaju se hidrolizom jedinjenja sa formulom lp na isti način kako je prikazano Reakcionom šemom VIII, preporučljivo Reakcionim šemama IX ili X.
. Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj je R 2 - NR 6 R7'
Jedinjenja sa formulom I u kojoj je R<2>-NR^R*'', gde su R<6>i R^ o-ba vodonik, a R ,R^ i R vodonik, pripremaju se od jedinjenja sa formulom lp kako prikazuje Reakciona šema XVI dole.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom Ir
U opštem slučaju, jedinjenja sa formulom I u kojoj n=2, Y je terc.BuONH-, R<2>je -NH"2, a R1,^ i R^ su vodonik, označena kao jedinjenja sa formulom Ir, pripremaju se redukcijom jedinjenja sa formulom lp uz koiršćenje metalnog katalizatora, preporučlji-vo paladijuma na ugljeniku. Reakcija se vodi pod vodonikom pritiska oko 1 at (bar), u protičkom rastvaraču, preporučljivo etanolu, u temperaturnom opsegu od oko 0 do 40°C, preporučljivo 25°C, u toku 4 do 48 sati, preporučljivo oko 18 sati. Proizvod reakcije tipa N-terc.butoksi, jedinjenje sa formulom Ir, izdvaja se i prečišćava na uobičajeni način.
Korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom Is
U opštem slučaju, jedinjenja sa formulom I u kojoj n=2, Y je HONH-, R<2>je -Nn^,, a R?,R? i R^ su vodonik, označena kao jedinjenja sa formulom Is, pripremaju se reakcijom jedinjenja sa formulom Ir sa nekom jakom kiselinom, preporučljivo sa hlorovodoničnom kiselinom. Reakcija se vodi u zaptivenoj cevi i inertnom rastvaraču, preporučljivo u 1,2-dihloretanu, u temperaturnom opsegu od oko -10 do +40°C, preporučljivo oko 25°C, u to-ku 4 do 48 sati, preporučljivo oko 18 sati. Hidroksiamino proizvo reakcije, jedinjenje sa formulom Is, izdvaja se uobičajenim nači-nom i prečišćava uobičajenim načinom, preporučljivo kao njegova so hidrohlorida.
2 6 7
Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj je R -NR R'
Alternativno, jedinjenja sa formulom Ir mogu se koristiti za pripremu drugih jedinjenja sa formulom I, gde je R^ i/ili R<7>kako je definisano u Apstraktu pronalaska, ali oba nisu vodonik. Na pr., priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj je R 2 valin amid, prikazana je niže u Reakcionoj šemi XVII.
Korak 1 - Priprema jedinjenja sa formulom It
U opštem slučaju, jedinjenja sa fromulom I, u kojoj n=2, Y je terc.BuOH-, R je 2-(S)-CBZ-valin amid, tj. gde je sr vodonik i R<?>je 2-(S)-CBZ-3-metil-l-butanoil, (CBZ = benziloksikarbonil), označavaju se kao jedinjenja sa formulom It i pripremaju se reakcijom jedinjenja sa formulom Ir sa CBZ-(S)-valinom u prisustvu N-eti-N'-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimida i 1-hidroksibenzo-triazola i malim viškom jednog tercijarnog amina, preporučljivo trietilamina. Reakcija se vodi u jednom inertnom rastvaraču, pre-poručljivo u metilen hloridu, u temperaturnom opsegu od oko0do 40°C, preporučljivo oko 25°0, u toku 6-48 sati, preporučljivo 16 sati. Proizvod reakcije, jedinjenje sa formulom It, izdvaja se u-običajenim postupkom i preporučljivo je da se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Korak 2 - Priprema jedinjenja sa formulom Iu
U opštem slučaju, jedinjenja sa formulom I u kojoj n=2, I je terc.BuONH-, R2 je 2-(S)-amino-valin amid, tj. gde je R<6>vodonik a R<7>je 2-(S)-amino-3-metil-l-butanoil, a R1,^ i R^su vodonik, označavaju se jedinjenjima sa formulom It i pripremaju redukcijom jedinjenja sa formulom It uz korišćenje metalnog katalizatora, preporučljivo paladijuma na uglju. Reakcija se vodi pod vodonikom na pritisku od oko 1 bara, u protičkom rastvaraču, pre-poručljivo smeši metanola i etanola, u temperaturnom opsegu od o-ko 0 do 40°C, preporučljivo oko 25°C, u toku 1 do 8 sati, prepo-ručljivo oko 3 sata. Proizvod reakcije, jedinjenje sa formulom Iu, izdvaja se i prečišćava na uobičajeni način, preporučljivo hrom at og raf i j om.
Korak 3 - priprema jedinjenja sa formulom IV
U opštem slučaju, jedinjenja sa formulom I, u kojoj n=2, Y je HONH-, K<2>je 2-(S)-amino-3-metil-l-butanoil, a R<X>,R<5>i R<4>su vodonik, označavaju se kao jedinjenja sa formulom Iv i pripremaju reakcijom jedinjenja sa formulom Iu sa nekom jakom kiselinom, preporučljivo sa hlorovodoničnom kiselinom. Reakcija se vodi u zaptivenoj cevi u inertnom rastvaraču, preporučljivo i 1,2-dihloretanu, u temperaturnom opsegu od oko -20 do +40°C, preporuč-ljivo na oko 25°C, u toku 4 do 48 sati, preporučljivo oko 24 sa-ta. Proizvod reakcije hidroksiamin, jedinjenje sa formulom Iv izdvaja se i prečišćava na uobičaji način, preporučljivo kao
njegova so hidrohlorid.
2 6 7
Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj je R - HR R'
Na način sličan prikazanom gore, jedinjenja sa formulom I u kojoj
? 6 7 6 7
je R -NR R', u kojoj su i R i R' metil, pripremaju se reakcijom jedinjenja sa formulom Ir u jednom polarnom rastvaraču, pre-poručljivo N,N-dimetilformamidu, sa oko 2 ekvivalenta metil jodida, u prisustvu jedne baze, preporučljivo kalijum karbonata,
a zatim obrade tog proizvoda sa hlorovodoničnom kiselinom u gasnom stanju, kako je prikazano u Koraku 3 gore.
Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj R 2 je - NR 6 R7'
Na način sličan prikazanom gore, jedinjenja sa formulom I u kojoj jeR2-NR<6>R<7>, R<6>je vodonik a R<7>je -NHSO^CCH^, pripremaju se reakcijom jedinjenja sa formulom Ir sa oko 1 ekvivalentom dimetil sulfamoil hlorida u nekom inertnom rastvaraču, preporučljivo me-tilenhloridu, u prisustvu jedne baze, preporučljivo piridina, a zatim obradom proizvoda hlorovodoničnom kiselinom u gasnom stanju, kako je prikazano u Koraku 3 gore.
Slično, jedinjenje sa formulom Ir se može koristiti za proizvodnju drugih jedinjenja sa formulom I, u kojoj su R i/ili R' kako je definisano u apstraktu ovog pronalaska, ali oba nisu vodonik, na isti način kako je prikazano Reakcionom šemom XVII gore.
Izdavajanje i prečišćavanje jedinjenja
Izdvajanje i prečišćavanje jedinjenja i njihovih medjuproizvoda, opisanih ovde, mogu se sprovoditi, ako se želi, bilo kojim postupkom izdvajanja i prečišćavanja, kakvi su, na pr., filtriranje, ekstrahovanje, kristalizacija, hromatografija u koloni, tanko-slojna hromatograf i ja, debeloslojna hromatograf i ja, preparativna tečna hromatografija niskog ili visokog pritiska, ili kombinacija ovih postupaka. Posebne ilustracije pogodnih postupaka izdvajanja mogu se sagledati pozivom na niže Primere. Medjutim, drugi ekvivalentni postupci izdvajanja svakako se mogu upotrebiti.
Soli jedinjenja sa formulom I
Neka od jedinjenja sa formulom I mogu se prevesti u so odgovara-jućim dodavanjem kiseline, usled prisustva baznih atoma azota. Ovo prevodjenje se sprovodi obradom sa bar jednom stehiometrij-skoa količinom odgovarajuće kiseline, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i si., i organske kiseline kao što su sirčetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, pirolna kiselina, oksalna kiselina, malinska kiselina, malonska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, tartarna kiselina, limunska kiselina, bemzoeva kiselina, cimetna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluolsulfonska kiselina, salicilna kiselina i si. Tipično se slobodna baza rastvara u inertnom organskom rastvaraču, kakvi su dietil etar, etil acetat, hloroform, etanol ili metanol i si.,
a kiselina se dodaje u sličnom rastvaraču. Temperatura se održa-va izmedju 0 i 50°G. Dobijena so spontano se istaloži ili se iz-vlači iz rastvora pomoću nekog slabije polarnog rastvarača.
Ukratko, jedinjenja prema ovom pronalasku proizvode se postupcima, izloženim niže: 1. Postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom I u kojoj jeR<1>vodonik, obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja s a formulom:
u kojoj su R ,R-^ i R definisani u jedinjenjima sa formulom I, o-2 6 7 sim što R ne može biti -HR R'; sa jedinjenjem sa formulom R^SH, gde je R^ definisano u jedinjenjima sa formulom I, u prisustvu jedne sukundarne baze. 2. Alternativno, postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom I obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja sa formulom:
1 2 3 4 S u kojoj su R ,R ,R^ i R i R-' kako je definisano u jedinjenjima sa formulom I, sa blagim oksidacionim sredstvom, na pr., sa natrijum priodatom. 3. Alternativno, postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom I koji obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja aa formulom:
u kojoj su R<*>,R<2>,R^,R^ i R^ definisani u jedinjenjima sa formulom I, sa jakim oksidacionim sredstvom, na pr., sa OXONE-om ili m-hlor-perbenzoevom kiselinom. 4. Alternativno, postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom I, u kojoj n=2 i obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja sa formulom:
12 3 4 5 u kojoj su R ,R ,R ,R i R definisani u jedinjenjima sa formulom I, sa jakim oksidacionim sredstvom, na pr., sa OXONE-om ili in-hlorperbenzoevom kiselinom. 5. Alternativno, postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom I, koji obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja sa formulom:
u kojoj su R T ,R O ,R X ,R lL i R^ definisani u jedinjenjima sa formulom I, sa 0-(terc.butil)hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu jednog karbodiimida, na pr., N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid hidrohloridom, i jednim tercijernim aminom. 6. Alternativno, postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom I, koji obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja sa formulom:
ukojoj sun,R<1>,R2, R<3>, R<4>i R<3>k ako je definisano u jedinjenjima formule I,
sa W<froksilarninom ili N,0-bistrimetilsilil Mdroksilaminom.
7. Alternativno, postupak za rm<p>remanje jedinjenja sa formulom I obuhvata:
reakciju jedinjenja formule:
u kojoj su n,R<1>,R<2>, i R<3>kako je definisano u jedinjenjima formule I, osim što R<2>ne može da bude-NHV,
sa jedinjenjem formule RX, u kojoj je R niža alkil, cikloalkil, acil,
alkoksikarbonilalkil, acetamido, pikolil, -SC^R<8>, gde je R" niža alkil ili -NR1!?.0, gde su R<b>i R<c>nezavisno vodonik ili niža alkil; a X je hlor, brom ili jod.
8. Alternativno, postupak za pripremanje jedinjenje sa formulom
I obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja sa formulom: 12 5 u kojoj su n,R ,R iRrkako je definisano u jedinjenjima sa formulom I, osim što R P ne može biti -NR 6 R 7, sa acetonom pod vodonikom u prisustvu nekog katalizatora, na pr. paladijuma na uglju, i dobija se derivat N-izopropila. 9. Alternativno, postupak za pripremanje kedinjenja sa formulom I obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja sa formulom:
sa jednim anjonom jedinjenja sa formulom R^SH, gde je R' kako je definisano u jedinjenjima sa formulom I.
10, Alternativno, postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom I obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja sa formulom:
u kojoj je R^ kako je definisano u jedinjenjima sa formulom 1, sa sredstvom za acilaciju, na pr. CBZ-(S)-valinom u prisustvu W-etil-N'-(3-dimetilaminopropii;-karbodiimida i 1-hidroksiben-zotriazola i jednog tercijernog amina, ili sredstva za alkila-ciju, na pr., metil jodida, u prisustvu jedne baze ili sulfamoil halida, kao što je dimetilsulfamoil hlorid, u prisustvu jedne baze. 11 . Alternativno, postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom I obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja sa formulom:
12 3 4-u kojoj su R ,R ,R^ i R kako je definisano u jedinjenjima sa formulom I, osim što R ne može biti -NR R', sa jedinjenje formule R^SH, gde je R" kako je definisano u jedinjenjima sa formulom I, u prisustvu jedne sekundarne baze. 12. Alternativno, postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom I obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja sa formulom:
sa jednim anjonom jedinjenja formule R^SH, gde je R^ kako je definisano u jedinjenjima sa formulom I. 13. Alternativno, postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom I obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja sa formulom:
sa jednim alkil ili aralkil halidom u prisustvu jedne prigušene baze.
1^. Alternativno, postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom I obuhvata:
dovodjenje u reakciju jedinjenja sa formulom: _
sa jedinjenjem formule Ei:LB(OH)2 ili E^A H^H11 je aril ili heteroaril, u prisustvu tetrakis(trif enilf osf in)-paladijunia(O).
Jedinjenja sa formulom I inhibiraju matričnu metaloproteazu kod sisara, kao što je stromelizin, želatinaze, matrilizin i kolagenaze, i stoga su korisna kao teraputski aktivne supstance, posebno za tretman oboljenja vezanih za prekomernu degradaciju ma-tričnih i vezivnih tkiva, uzazvanu dejstvom MMP-a kod sisara, na pr. artritična oboljenja (reumatski artritis i osteoartritis), multipla skleroza, oboljenja resorpcije kostiju (kao osteoporoza), pojačano uništavanje kolagena u vezi sa dijabetesom, kro-ničnim plućnim opstniktivnim oboljenjima, moždano krvavljenje u vezi sa moždanim udarom, oboljenja desni, gnojavo zapaljenje žuljeva, ulceracija kože, razvoj tumora i metastaze, i aberantna angiogeneza.
Jedinjenja sa formulom I značajno inhibiraju ispuštanje faktora nekroze tumora (TNF) iz ćelija i stoga su korisna za tretman stanja, uzrokovanih sa TNF-om, na pr., zapaljenja, groznica, kardio-vaskularni efekti, krvavljenje, koagulacija i ostale akutne faze, kaheksija i anoreksija, akutna zapaljenja, stanja šoka, resti-noza, aneurizmi, reakcije tkiva na implante i oboljenja autoimu-niteta.
Jedinjenja sa formulom I takodje inhibiraju ispuštanje drugih biološki aktivnih molekula iz ćelija, uključujući rastvorljive receptore (CD30 i receptore TNF-a (p55 i p75), IL-6, IL-1 i TSH), adhezionih molekula (tj. L-selekcije, ICAM-1, fibronektina) i drugih faktora rasta i citokineze, uključujući Tas ligand, TGF-o(, EGF, HB-EGF, SGF i M-CSF. Inhibicija ispuštanja ili rasipanja takvih proteina čini ova jedinjenja korisnim za tretman čitavog niza oboljenja, na pr. reumatskog artritisa, multiple skleroze, vaskularnih oboljenja, dijabetesa tipa II, HlV-a, kaheksije, pso-rijaze, alergije, hepatitisa, zapaljenja stomačne šupljine, i raka.
Sposobnost jedinjenja sa formulom I da inhibiraju aktivnost ma-trične metaloproteaze, kao što je aktivnost kolageneze-1, -2 i -3, stromelizina-1, želatinaza A i B, i matrilizina, mogu se demonstrirati različitim testovima in vitro, poznatim veštima u struci, kao što je test opisan u .Enzimatskom testu MMP, u FEBS,
296, 263 (.1992) ili u njihovim modifikacija. Sposobnost jedinjenja sa formulom I da inhibiraju procese izazvane sa MMP in vivo mogu se testirati uz korišćenje testa interleukin-1 sa stimula-cijom eksplanta rskavice and testa implantacije čepa rskasrice.
sposobnost jedinjenja sa formulom I da inhibiraju ispuštanje TNF prikazano je u Primerima 45 do 47.
Ovaj pronalazak se odnosi i na farmaceutske preparate sa sadrža-jem farmaceutski prihvatljivih netoksičnih dodataka i terapeutski oelotvorne količine jedinjenja sa formulom I.
Davanje jedinjenja sa formulom I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u čistom obliku ili u odgovarajućem farmaceut-skom preparatu, može se obaviti pomoću bilo kojeg prihvaćenog na-čina davanja ili pomoću sredstava koje služe istoj svrsi. Tako, davanje može biti oralno, nazalno, parenteralno, topično, potkož-no, ili rektalno, u obliku čvrstom, polu-čvrstom, liofilizovanog praška, ili u tečnim dozama, kao što su, na pr. tablete, supozitorije, pulule, meke ili tvrde želatinske kapsule, praškovi, rastvori, suspenzije, ili aerosoli, i si., preporučljivo u jedi-ničnim dozama, pogodnim za jednostavno davanje i tačno dozira-nje. Preparati sadržavaju uobičajene farmaceutske nosače ili dodatke i jedinjenje sa formulom I kao jedan/jedan od aktivni sas-tojak, i, pored toga, mogu sadržavati druge medicinske agense, nosače, dodatke, itd.
U opštem slučaju, zavisno od željenog načina davanja, sadržavaće od oko 1# do oko 99$ (tež.) jedinjenja sa formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i 99# do1%(tež.) odgovara-jućeg farmaceutskog dodatka. Preporučljivo, preparat će se sas-tojati od 5 do 75 tež#. jedinjenja sa formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je ostatak pogodni farmaceutski dodaci.
Preporučljivi način davanja je oralni, uz korišćenje pogodne dnevne doze, koja se može podesiti u zavosnosti od ozbiljnosti stanja oboljenja, koje se tretira. Za takvo oralno davanje, farmaceutski prihvatljivi preparat sa sadržajem jedinjenja sa formulom I, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, priprema se u-ključivanjem u bilo koji od normalno korišćenih dodataka, kao što su, na pr., farmaceutske vrste manitola, laktoze, štirka, preželatinizovani štirak, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, derivati etra celuloze, glikoza, želatin, sukroza, citrat, propil galat, i si. Ovakvi preparati se formiraju kao rastvori, suspenzije, tablete, pilula, kapsule, praškovi, preparati sa pro-duženim dejstvom, i si.
Preporučljivo je da se ovi preparati oblikuju kao kapsule, kaple-ta ili tableta i stoga će uvek sa ržavati neki razredjivač, kao laktozu, sukrozu, dilalcijum fosfat, i si.; jedan disintegrant, kao natrijum krstaste karmeloze ili derivati; jedan podmazivao, kao magnezijum stearat i si.; i jedno vezivo, kao štirak, smola akacije, polivinilpirolidin, želatin, derivati celuloznog etra,
i si.
Jedinjenja sa formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se formulisati i kao supozitorije, na pr. sa oko 0,5 do 50$ aktivne materije u nosaču, koji se polako rastvara unutar tela, na pr. polioksietilen glikoli i polietilen glikoli (PEG), na pr. PEG 1000 (96 %) i PEG 4000 (4 %).
Tečni preparati za farmaceutsku primeni mogu da se pripremaju, na pr., rastvaranjem dispergovanjem, itd. jednog ili više jedinjenja sa formulom I (sa oko 0,5 do oko 20 %), ili od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i po želji farmaceutskih dodataka u nosaču, kao što su, na pr., voda, sola, vodeni rastvor dekstroze, glicerol, etanol o si., čime se formira rastvor ili suspenzija.
Ako se želi, farmaceutski preparat prema pronalasku može da sa-drži i manje količine pomoćnih sastojaka, kao što su sredstva za vlašenje ili emulgovanje, sredstva za podešavanje pH, antioksi-danti, i si«, kao što su, na pr., limunska kiselina, sorbitan
monolaureat, trietanolamin oleat, butilisani hidroksitoluol, itd.
Stvarni postupci za pripremanje ovakvih oblika preparata su poz-nati, ili će biti jasni veštima u struci; na pr., v. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publ.Oo., Easton, Pennsvlvania (1990)*Preparat za davanje će u svakom slučaju sa-državati terapeutski delotvornu količinu jedinjenja sa formulom I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za tretman bolesnog stanja, uzrokovanog inhibicijom aktivnosti matrične metaloproteaze u skladu sa učenjem ovog pronalaska.
Jedinjenja sa formulom I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u terapeutski delotvornim količinama, koje zavise od čitavog niza faktora, uključujući aktivnost specifične prime-njene supstance, metabolične stabilnosti i dužine delovanja jedinjenja, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, ishrane, načina i trajanja davanja, količine izlučivanja, kombinacije lekova, ozbiljnosti odredjenog bolesnog stanja, i od primaoca terapije, u opštem slučaju, terapeutski delotvorna dnevna doza je od 0,014 mg do oko 14,3 mg/kg telesne težine i po danu, jedinjenja sa formulom I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; preporučljivo od oko 0,07 do oko 5 mg/kg telesne težine i po danu; najpreporučljivije, od oko 0,14 do oko 1,4 mg/kg telesne težine dnevno. Na pr. davanje osobi težine 70 kg može da varira od oko 1 mg do oko 1,0 g dnevno, jedinjenja sa formulom I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prepo-ručljivo od oko 5 do 300 mg dnevno, najpreporučljivije od oko 10 do oko 100 mg dnevno.
P R I M E R I
Sledeći preparati i primeri dati su da bi omogućili veštima u struci da jasnije razumeju i da prenesu u praksu ovaj pronalazak. Oni ne treba da se shvate kao ograničenje obima pronalaska, već samo kao ilustrativne i reprezentativne za isti.
PRIMER 1
Priprema jedinjenja sa formulom Cl)
1A, Priprema ( 1) kada su r 3 i R 4 zajedno sa ugljenikom za koji
su vezani i predstavlja N- CBZ- piridin
1. Rastvor benzil hlorformata (35 ml, 247 mmol) u tetrahidrofuranu (70 ml) dodat je ledeno hladnom rastvoru 4-hidroksipiperi-dina (25 g, 247 mmol) i trietilamina (45 ml, 321 mmol) u tetrahidrofuranu (350 ml), »meša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen u 5%"RUhlorovodoničnu kiselinu i etil acetat, pa je organski sloj opran solom, osušen preko magnezijum sulfata, a rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijen je 4-hidroksi-N-CBZ-piperidin kao bledo žuto ulje. 2. Celit (66 gj dodavan je rastvoru 4-hidroksi-N-CBZ-piperidina { 18 g, 76,5 mmol) u metilen hloridu (500 ml), a zatim piridinium hlorhromatu (35 g, 155 mmol;. Smeša je mešana preko noći a zatim je dodat izopropil alkohol 1,12 ml; u toku 3 sata. Reakciona smeša je profiltrirana kroz silika gel i ostatak u filteru je nekoliko puta opran metilen hloridom i etil acetatom. Kombinovani filtrati ispareni su pod smanjenim pritiskom. Hromatografija preko silika gela uz korišćenje 50 #-nog etil acetat/heksana, dala je 4—okso-N-CBZ-piperidin u obliku žutog ulja.
PRIMER 2
Priprema jedinjenja sa formulom (3) —2— 3 4"—
2A. Priprema ( 3) u kome je R vodonik, a R"i R su zajedno sa
ugljenikom za koji su vezani i predstavlja N- CBZ- piperidin
Terc.-(butoksikarbonilmetilen)trifenilfosforan (28 g, 74,4 mmol) dodat je 4-okso-N-GBZ-piperidinu (14,2 g, 61,3 mmol) u benzolu (150 ml), pa je rastvor mešan u refluksu preko noći. Rastvor je zgusnut, pa je ostatak triturisan heksanom (500 ml). Filtrira-njem i zgušnjavanjem filtrata dobijen je 4-terc.butoksikarbonil-metilen-N-CBZ-piperidin u vidu bezbojnog ulja.
. 2 3 4
2B. Priprema ( 3) uz menjanje R , R-^ 1 R
Na sličan način, a prema postupcima opisanim gore u Primeru 2A, ali zamenjujući 4-okso-N-CBZ-piperidin sa: f ormaldehidom; acetonom; propionaldehidom; ciklopentanonom; cik-loheksanonom; 1,4-cikloheksandion mono-etilen ketalom; 4-metil-cikloheksanonom; fenilacetaldehidom; 4-(bifen-4-il)butiraldehi-dom; ciklopentilacetaldehidom; tetrahidropiranonom; i tetrahid-rotio-piranom; i po želji zamenjujući terc.-(butoksikarbonilmetilen)trifenil-fosforan sa: terc.-butil-3-fenilpropionat-2-trifenilfosforanom; terc.-butil-propionat-2-trifenilfosforanom; i terc.-butil-3-metilpropionat-2-trifenilfosforanom; dobijaju a sledeća jedinjenja sa formulom (3): l-(terc.-butoksikarbonil)-l-benzileten; l-(terc.-butoksikarbonil)-2,2-dimetileten; l-(terc.-butoksikarbonil)-l-metil-2-etileten; terc.-butoksikarbonilmetilenciklopentan; terc.-butoksikarbonilmetilencikloheksan; terc.-butoksikarbonilmetilan-4-metilcikloheksan; l-(terc,-butoksikarbonil;-2-benzileten; l-(terc.-butoksikarbonil)-l-izopropil-2-benzileten; 1-(tere,-butoksikarbonil)-2-/3-(bifen-4-il)/propileten; l-(terc,-butoksikarbonil;-2-ciklopentilmetileten; 4—(terc.-butoksikarbonilmetilen)-tetrahidropiran; i 4-(terc.-butoksikarbonilmetilen)-tetrahidrotiopiran.
, . 2 3 4
2G. Priprema ( 3), uz menjan. je R , Ry i R
Slično, prema postupcima Primera 2A gore, ali po želji zamenjuju-ći 4-okso-N-CBZ-piperidin sa drugim jedinjenjima sa formulom(l), i po želji zamenjujući (.terc.-butoksikarbonil-metmlen)trifenil--fosforan sa drugim jedinjenjima formulp (2), mogu se pripremiti druga jedinjenja sa formulom (3)«
PRIMER 3
Priprema jedinjenja sa formulom ( 4-)
3A. Priprema ( 4) kada je R 2 vodonik, a R? 3 i R 4 su zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja N- CBZ- piridin, jedinjenje sa formulom ( 4- a)
Trifluorsirćetna kiselina (10 ml) dodata je 4~terc.-butoksikarbonil-metilen-N-CBZ-piperidinu (20 g, 60,3 mmol) u metilen hloridu (30 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1,5 sata. Posle isparavanja rastvarača, ostatak je triturisan dietil etrom i dobijen je 4-karboksimetilen-N-CBZ-piperidin u vidu kristalne bele čvrste materije.
3B. Priprema ( 4) kada je R ? vodonik, a R? 3 i R 4 su zajedno s a ugljenikom za koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran, jedinjenje sa igormulom ( 4b)
Metanol (204 ml) dodavan je lagano suspenziji natrijum hidrida (5,48 g, 228,2 mmol) u tetrahidrofuranu (204 ml) na 0°c.Kada je ovo dodavanje završeno, smeši je dodat trimetilfosfonacetat (34,22 ml, 211,4 mmol) takvom brzinom, da se temperatura održa-vala ispod 12°C. Mešanje je nastavljeno još 10 minuta. Ovoj reakcionoj smeši dodat je rastvor 2,3,5>6-tetrahidropiran-4-ona (16,28 g, 163 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml), održavajući temperaturu ispod 30°C. Pošto je dodavanje završeno, mešanje je nastavljeno još 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat metanol (100 ml) i 2M natrijum hidroksid (326 ml), pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zaostali rastvor je zgusnut na polovinu polazne zapremine, i zakišeljen do pH 1,2
sa 6M hlorovodoničnom kiselinom (108 ml). Reakcions smeša je podeljena u etil acetat i vodu, kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijen je 4-(karboksi-metilen)-2,3,5,6-tetrahidropiran (22,62 g), koji je korišćen dalje bez prečišća-vanja.
3C. Priprema ( 4) uz menjanje R , R? i R
Slično, po postupcima iz Primera 3A gore, ali uz zamenu 4-(terc. -butoksikarbonilmetilen)-N-CBZ~piperidina sa drugim jedinjenjima formule (3), pripremljena su sledeća jedinjenja sa formulom (4): 1-benzil-l-karboksiet an; l-karboksi-2,2-dimetiletan; 1- karboksi-2-etil-l-metiletan; karboksimetilenciklopentan; karboksimetilencikloheksan; karboksimetilen-(4-metilcikloheksan) 4-karboksimetilencikloheksanon mono-etilen ketal; 2- benzil-l-karboksietan; 2-/3-(bifen-^-il)propil/-l-karboksieta 2-benzil-l-karboksi-l-izopropiletan; l-karboksi-2-ciklopentilmetiletan;
4-karboksimetilen-tetrahidropiran; i
4-karboksimetilen-(tetrahidrotiopiran)-l,1-dioksid).
, x 2 3 4
3D»Priprema ( 4) ug menjanje R , R-^ i R
Slično, koristeći postupke iz Primera 3A gore, ali uz zamenu 4-(terc.butoksikarbonilmetilen)-N-CBZ-piperidina sa drugim jedinjenjima formule (3), pripremaju se druga jedinjenja sa formulom (4), ili se mogu pripremati na načine dobro poznate veštima u struci. Alternativno, oni su i komercijalno dobavljiva, na pr., 1-ciklopentan karboksilna kiselina i 1-cikloheksan karboksilna kiselina se mogu nabaviti od Lancaster Sjnthesis Inc.
PRIMER 4
Priprema jedinjenja sa formulom ( 5)
4A. Priprema ( 5) gde je R^ 4- fenoksifenil
Rastvor natrijum tiometoksida (25 g) i 4-bromdifenil etra (25 g) u N,N-dimetilformamidu (DI-IF) (150 Ml) držan je na refluksu preko noći. Rastvor je ohladjen i dodat vodenom rastvoru natrijum hidroksida. Vodeni sloj opran je etrom radi uklanjanja nuzproizvo-da i zakišeljeno je hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod, 4-(fenoksi)tiofenol, ekstrahovan je etrom, pa je etarski sloj isparen i dobijen je 4-(fenoksi)tio-fenol (19-20 g) u vidu crvenog ulja. Ovaj materijal može se koristiti dalje bez prečišćavanja.
4B. Alternativna priprema ( 5) gde je R^
4-( 4- bromfenoksi) fenil
Rastvor 4-bromfenil etra (50 g, 200,7 mmol) u metilen hloridu (118 ml) ohladjen je do 0°C pa je dodata hlorsulfonska kiselina (14,7 ml, 220,8 mmol) kap po kap u toku 20 minuta. Rastvor je me-šan još 10 min., zagrejan na sobnu temperaturu i mešan još 1 sat. Ovoj smeši dodat je oksalil hlorid (25,6 ml, 270,9 mmol), a zatim N,N-dimetilformamid (1,5 nil) kao katalizator, pa je smeša refluksovana 2 sata. Smeša je zatim ohladjena na sobnu temperaturu i dodato je još oksalil hlorida (25,6 ml, 270,9 mmol); smeša je refluksovana 3 sata, ohladjena na sobnu temperaturu i mešana još 12 sati. Rastvor je zgusnut u ulje, azeotropisan više puta uz ko-rišćenje metilen hlorida i stavljena pod visoki vakuum (1 tor; u toku više s:ati sve dok se smeša potpuno ne stegne. Ovakva smeša se odmah stavlja i rastvara u metilen hloridu (160 ml), pa je dodata kap po kap rastvoru trifenilfosfina (157,0 g, 602 mmol) u metilen hloridu (.160 ml) sa M,n-dimetilformamidom (4 ml, 52,2 mmol). Smeša je mešana 2 sata, razredjena sa IM hlorovodoničnom kiselinom (300 ml) i mešana još 1 sat. Vodeni sloj je odvojen, ekstrahovan metilen hloridom (200 ml), pa su organski slojevi kombinovani, oprani u 200 ml sole, osušeni (MgSO^) u zgusnuti u vakuumu. Dobijena čvrsta materija je dalje prečišćena trituraci-jom sa 750 ml heksana. Čvrsta materija je zatim rastvorena u 750 ml dietil etra, ekstrahovana sa 2M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (2 x 350 ml), pa je bazni vodeni sloj ponovo ekstrahovan dietil etrom (2 x 400 ml). Vodeni sloj je podešen na pH 2, ekstrahovan dietil etrom (3 x 200 ml) pa su korabinnvani organski slojevi osušeni <J4gS0^) i zgusnuti i dobijen je 4-(4-bromfenoksi -tiofenol (45,6 g, 81 #).<1>HNMR (CDClj) 5 3,43 (s,lH), 6,86 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,9 Hz, 2H).
Odgovarajući 4-hlor- i 4-fluor- analogoni dobijeni su na sličan način od odgovarajućih komercijalno dobavijivih 4-halodifenil e-tara, respektivno;
4-(4-hlorfenoksi)tiofenol:<1>HNHR (CDCl^) S 3,43 (s, IH), 6,90 (mc, 4H), 7,27 (mc, 4H).
4-(4-fluorfenoksi)tiofenol:<1>HNHR (CDCl^) S 3,41 (s,lH), 6,85 (d, J=8,7 Hz,2H), 7,00 (mc,4H), 7,26 (d, J=8,7,2H). 4-(4-piridiloksi)tiofenol: ^HNMR (CDClj) S 7,05 (d, J=9,0Hz,2H), 7,29 (d, J=7,3 Hz,2H), 7,44 (d, J=8,8Hz,2H), 8,70 (d,J=7,3Hz,2H) EIMS (M<+>): 203.
4-(5-hlor-2-piridloksi)tiofenol:<1>HNMR (CDClj)S6,87 (d,J=8,5Hz, IH), 7,01 (d,J=8,7 Hz,2H), 7,32 (d, J=8,7 Hz,2H), 7,63 (d,J=8,5Hz IH), 8,15 (d, J=2,8 Hz,IH).
PRIMER 5
W .,.-,11 .—i.-
Priprema jedinjenja sa formulom ( 10)
5A. Priprema jedinjenja sa formulom ( 8) u kojoj su R 1 i R<2>
zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavljaju
tetrahidropiran, jedinjenje sa formulom ( 8a)
Rastvor 1,5M diizobutilaluminijum hidrida (DIBAL-H) (419 ml,
629 mmol) u toluolu dodat je u 3-L Morton-ov sud (retorta), opremljen uvodom azota, mehaničkim mešačem, termometrom za nis-ku temperaturu, prostorom od 500 ml za izjednačavanje pritiska, sa tetrahidropiran-4,4-dikarboksilnom kiselinom-dietil estrom (.70,78 g, 307,4 mmol) u toluolu (.600 ml) na -40°C, brzinom dodavanja, koja je održavala unutarnju temperaturu ispod -25°0. Sme-ša je mešana još 10 minuta pa je dodat bezvodni etanol (595 nil) kap po kap u toku 20 minuta, održavajući unutarnju temperaturu ispod -15°G. Zatim je dodat čvrst natrijum bcrhidrid (11,6 g, 307,4 mmol) u tri porcije u toku 15 minuta, rashladno kupatilo je uklonjeno, smeša je ostavljena da se ugreje na sobnu temperaturu u toku 1 sata, pa je dodat vodeni rastvor natrijum sulfataV325 ml) (zasićen) u toku 15 minuta. Smeša je ohladjena na -15°Gi
pa je etil acetat (,250 ral) dodat i paperjasti beli talog izfil-triran kroz komad celita. Ovaj komad celita opran je etil acetatom (7 x 4-50 ml), filtrat je opran solom (200 ml), osušen preko magnezijum sulfata i skoncentrisan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u najmanje mogućoj količini etil acetata, profiltriran kroz levak od sinterovanog stakla sa silika gelom (4-0 g) uz eluiranje etil acetatom, pa je filtrat zgusnut u vakuumu i dobijen je hidroksiestar, etil estar 4-(hidroksimetil)tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline, u vidu bledo žutog ulja (48,5 g, 84 #).
533. Alternativno pripremanje jedinjenja sa formulom ^ 8) u
kojoj su R i R zajedno sa ug! jenz. kom za koji su vezani i
predstavlja tetrahidropiran
1. Rastvoru dietil estra tetrahidropiran-4,4-dikarboksilne kiseline (400 mg, 1,74 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml), dodat je litijum jodid (1,16 g, 8,66 mmol), a zatim i natrijum cijanid (94 mg, 1,91 mmol). Smeša je grejana na 130°C u toku 7 sati, i. na 140°C u toku 25 sati, posle čega je tjC analiza pokazala da je reakcija završena sa 95f>.Smeša je podeljena na 33fodietil et-ra/heksana (100 ml) i solu (25 ml). Organski sloj je opran dodatnom solom (25 ml), osušena (MgSO^) i zgusnuta u vakuumu i dobijen je etil estar tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (253 mg, 92 #). Napomena: Supstitucija 2 ekvivalenta natrijum aoetata sa 1,1 ekvivalentom natrijum cijanida u ovoj reakciji i uz zagreva-nje duže 12 sati, daje identične rezultate. 2. Litijum diizopropilamid preipremljen je dodavanjem 2,5M N-butil litijuma (30,3 ml, 75,6 mmol) u heksanu rastvoru diizopropilamina (10,6 ml, 75,6 mmol) u tetrahidrofuranu (244 ml) na 0°C i uz mešanje u toku 20 minuta. Zatim je dodat rastvor etil estra tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (10 g, 63,2 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) rastvoru litijum diizopropilamida u toku 15 minuta na -78°G. Dobijeni rastvor je mešan još 50 minuta, pa je dodat čvrst paraformsddehid (10 g) odjednom. Smeši je dozvoljeno da se lagano zagreje na sobnu temperaturu tokom 9 sati,
pa je razredjena vodenim rastvorom 2M hlorovodonične kiseline (100 ml) i profiltrirana kroz komad celita, koji je ispran dietil etrom (2 x 200 ml). Vodeni sloj filtrata opran je dodatnom količinom dietil etra (2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani jedanput sa vodenim rastvorom 2M hlorovodonične
kiseline (,100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata { 100 ml), osušeni su preko magnezijum sulfata i zgusnuti u vakuumu i dobijen je dosta nečist proizvod etil estar 4-(hidroksimetil)tetrahidropiran-4—karboksilne kiseline (11,5 g, 97 , koji je iskorišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. IR (čist; 5455 (br), 1726 cm"<1>;<1>HNMR (CDCl^)$ 1,30(t, J=7,lHz, 3H), 1,57 (ddd, J=13,8, 10,1, 4,4 Hz, 2H), 2,07 (dm,J=13,8 Hz, 2H), 2,30-2,4-5 (br s, IH), 3,56 (ddd, J=ll,9, 10,3, 2,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,82 (dt, J=ll,9, 4-,2 Hz, 2H), 4,24- (q, j=7,2 Hz, 2ii);<15>CNMR (CDC15) <S 14,25 (q), 30,54 (t), 46,63 (s), 61,04 (t), 64,79 (t), 69,02 (t), 175,24 (s); HEMS Srač. za G^ E^ O^ : 188,104S Nadjeno: 188,1053.
50. Priprema jedinjenja sa formulom ( 8) u kojoj su R 1 i R 2 zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
piperidin, jedinjenje sa formulom ( 8)
Litijum diizopropilamid je pripremljen dodavanjem 1,6M N-butil litijuraa (29,1 ml, 46,6 mmol) u heksanu rastvoru diizopropilamina (6,5 ml, 46,6 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml) na 0°C uz me-šanje u toku 20 minuta na -78°C. Zatim je dodat rastvor čistog N-(terc,-butoksikarbonil)-piperidin-4-karboksilne kiseline etil estar (10 g, 38,9 mmol) u toku 5 minuta i dobijeni rastvor je me-šan još 50 minuta. Čvrst paraformaldehid (13,5 g, 155,4 mmol) dodat je odjednom, pa je smeša ostavljena da se lagano zagreje na sobnu temperaturu u toku 9 sati. Smeša je razredjena sa 2M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (100 ml), profiltrirana kroz komad celita, oprana dietil etrom (2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi oprani su jedanput sa 2M vodenim rastvorom hlo-rovodonične kiseline (100 ml), sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušeni preko magnezijum sulfata i zgusnuti u vauumu. Hromatograf i jom preko silika gela i uz eluiranje sa 50 #-nim etil acetat/heksanom, dobijen je donekle ne-čist etil estar N-(terc.-butoksikarbonil)-4-(hidroksimetil)piperi din-4-karboksilne kiseline (10,57 g, 95 ?0 u vidu bledo žutog u-lja, koje je odmah upotrebljeno u reakciji hidrolize. (LiOH) :<1>H NMR (CDC13) S 1,26 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,40-1,53 (m,2H), 1,46 (s,9H), 2,00-2,12 un,2H), 3,05-3,16 (m,2H), 3,65 (s,2H), 3,70-3,83 (m,2H), 4,23 (q, J=7,2Hz, 2H).
5D. Priprema jedinjenja sa formulom ( 9) kada su R 1iR<2>
zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
tetrahiropiran, jedinjenje sa formulom ( 9a)
Litijum hidroksid monohidrat (16,7 g»393,5 mmol) dodat je rastvoru 4-(hidroksimetil)tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline e-til estru (25,0 g, 132,8 mmol) u 4,5:1 metanol/vodi (220 ml). Smeša je zagrevana do temperature refluksa 40 minuta pa je metanol uklonjen u vakuumu, zgušnjavanjem u kupatilu sa temperaturom višom od 45°u. Zatim je vodeni sloj ekstrahovan dietil etrom (4 x 100 ml) a kombinovani etarski slojevi oprani su 2 puta natrijum hidroksidom (15 ml). Kombinovani slojevi vodene sonove ohla-djeni su do 0°G, zakišeljeni do pH 3,0 sa 8M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićeni čvrstim natrijum hloridom i ekstrahovan! etil acetatom (8 x 25o ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i zgusnuti u vakuumu, Beli paperjasti praškasti ostatak je izkristalisan iz minimalne količine metilen hlorida/heksana, i dobijena je čista 4-(hidroksimetil)tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina (17,05 g 80 #).
5E. Alternativna priprema jedinjenja sa formulom (9) u kojoj
T2—
su R i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran
Litijum diizopropilamid pripremljen je dodatkom 2,45M N-butil litijuma (16,5 ml) u heksanu i dodat u rastvor diizopropilamina (5,80 ml, 41,4 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml) na 0°0 uz mešanj< u trajanju 20 minuta. Zatim je dodat rastvor tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (2,5 g, 19,2 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) rastvoru litijum diizopropilamida u toku 15 minuta i dobijena je kaša, a zatim je dodat heksametilfosforamid (2 ml). Dobijeni rastvor mešan je 25 minuta, a zatim odmah zagrejan na sobnu temperaturu, pošto je kroz rastvor propuštena struja gasnog formaldehida (pripremljenog zagrevanjem 4 g paraformaldehida na 175-200°C u toku 5-10 minuta). Kaša je pažljivo zgusnuta na sobnoj temperaturi, zakišeljena do pH 3 8M hlorovodoničnom kiselinom, zasićena čvrstim natrijum hloridom i ekstrahovana e-til acetatom (8 x 100 ml), Kombinovani organski slojevi su osu-šeni preko magnezijum sulfata i zgusnuti u vakuumu. Hromatografijom preko silika gela (80 g) uz eluiranje sa 10 #-nim metanol/raetilenhloridom, dobijena je 4-(hidroksimetil)tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina u vidu bele čvrste materije (1,30 g, 58 #). Tačka topljenja (t.t.) 113,7-115°C; IR (KBr) 3420,
1724 cm"<1>;<1>HNMR (DHS0-d6) S 1,43 (ddd, J=13,5, 11,0, 4,4 Hz, 2H) 1,85 (dm, J=13,4 Hz, 2H), 3,37 (td, J-11,3, 3,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,71 (dt, J-11,6, 3,9 riz, 2H), 4,91 (br,s, IH), 12,24 (s,lil)<15>CNMR (DMS0-d6) S 30,42 (t), 46,38 (s;, 64,35 (t), 68,15 (t),
176,02 (t), 176,08 (s); tiMRS Sračunato za C7H1204: 160,0735, pronadjeno: 160,0731. Analit.srač. zaC-^H-^O^: 0,52,49; H,7,55; pronadjeno: 0,52,50; H, 7,62.
5P. Priprema jedinjenja sa formulom ( 9) u kojoj su R 1 i R<2>
zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
piperidin, jedinjenje sa formulom ( 9b)
Litijum hidroksid monohidrat (6,95 g, 165,6 mmol; dodat je rastvoru etil estra w-(terc.butoksikarbonil;-4-(hidroksimetil)piperidin-4-karboksilne kiseline (9,52 g, 33,1 mmol) u 2:1 metanol/vo-di (100 ml). Smeša je zagrevanra u refluksu 30 minuta, metanol je uklonjen u vakuumu zgušbjavanjem u kupatilu sa temperaturom do 45°u. Vodeni sloj je ohladjen na 0°C, zakišeljeno je do pH 3,0 6M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, i ekstrahovano e-til acetatom (4 x 75 ml). Kombinovani vodeni, organski slojevi o-sušeni su preko magnezijum sulfata i zgusnuti u vakuumu, pa re-kristalizovani iz dihlormetan/heksana i dobijena je N-(terc ,butoksikarbonil)-4-(hidroksimetil ;piepridin-4-karboksilna kiselina (8,59 g, 100 %).
50. Alternativna priprema jedinjenja sa formulom ^ 9) u kojoj
T p"
su R i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavljaju piperidin
Litijum diizopropilamid pripremljen je dodavanjem 2,45M N-butil-litijuma (69 ml, 168,8 mmol) u heksanu rastvoru diizopropilamina (24 ml, 171,2 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml) na 0°G uz mešanje od 20 minuta. Zatim je dodat rastvor N-(terc.butoksikarbonil)--piperidin-4-karboksilne kiseline (18 g, 78,5 mmol) u tetrahidrofuranu (35 ml) u toku 15 minuta i dobijena je kaša, a zatim je dodat haksametilfosforamid (2 ml). Dobijena smeša se meša 25 minuta a zatim je kroz rastvor propuštena struja gasnog formaldehida (pripremljenog zagrevanjem paraformaldehida (16,4 g, 189 mmol) na 175-200°C u toku 5-10 minuta), posle čega je odmah ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Kaša je zgusnuta na sobnoj temperaturi, zakišeljena do pH 4 sa 6M hlorovodoničnom kiselinom, zasićena čvrstim natrijum hloridom i ekstrahovana e-til acetatom (8 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osuše-ni preko magnezijum sulfata i zgusnuti u vakuumu. Hromatografijom preko silika gela uz eluiranje 1 %-nira metanol/raetilen hloridom, dobijena je N-(terc.butoksikarbonil)-4-(hidroksimetil)piperidin-4-karboksilna kiselina u vidu bele čvrste materije (4g,20$) T.t. 156,6-157,5°C;<1>HHHR (DMSO-d6) <S 1,25-1,57 (m,2H), 1,38 (ra, 9H), 1,85 (dm, J=13,7 Hz,2H), 2,78-2,94 (brm,2H), 3,41 (s,lH), 3,41 (s,lH), 3,70 (dm, J=12,8 Hz,2H), 4,87 (br s, IH), 12,34 (s, IH). Analit.srač, za C-^H^NO^: C, 55,58; H, 8,16; N, 5,40. Pronadjeno: C, 55,72; H, 8,10; H, 5,53.
5H, Priprema ( 10) u kojem su R 1 i R 2 zajedno sa ugljenikom
za koji su vezani i predstavlja tetrahidropira, jedinjenje
, sa formulom ( 10a)
Anhidrid trifluormetansulfona (11,1 ml, 66,2 mmol), sa trietilaminom (17,8 ml, 127,4 mmol) dodati su kaši 4-(hidroksimetil)tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (10,20 g, 63,68 mmol) u bezvodnom dietil etru^ohladjenom na 0°C (115 ml). Ovaj dvofazni rastvor je mešan 20 minuta, zagrejan na sobnu temperaturu pa me-šan još 2 sata. Slojevi su izdvojeni taloženjem, pa je donji sloj razredjen 2^-nim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ral)
i ekstrahovan metilen hloridom (4 x 200 ml). Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa još 2%-nog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (100 ml), osušeni preko magnezijum sulfata i zgusnuti u vakuumu i dobijen je 2,7-dioksa-spiro/3,5/nonan-l-on, u vidu bledo žutog ulja (10,8 g). IR (KBr; 1821 cm<-1>;<1>HNMR (OD^-Cl3) S 1,92 (ddd, J= 13,4, 8,1, 4,0 Hz, 2H), 2,10 (dddd, J=13,4, 8,1, 4,0 Hz,2H), 3,70 (ddd, J=ll,8, 6,3, 3,9 Hz,2H), 3,92 (ddd, J=ll,8, 7,9, 3,4Hz,2H), 4,15 (s,2H); 15CNMR (CD^Cl,) S 30,78 (t), 55,78 (s), 64,46 (t), 71,50 (t), 173,42 (s), MS(EI) m/e = 142. MS(OI) M+ = H, m/e = k43, H+ +HNH4m/e = 160.
51. Priprema jedinjenja sa formulom ( 10) u kojoj su R 1 i R<2>
zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
piperidin, jedinjenje sa formulom ( 10b)
Amhidrid trifluormetansulfona (2,60 ral, 15,39 mmol), a zatim trietilamin (4,30 ml, 3^,78 mmol) dodato je kaši N-(terc.butoksi--karbonil)-4- hidroksimetilpiperidin-4-karboksilne kiseline (3,8g, 14,65 mmol) u bezvodnom dietil etru (27 ml) ohladjeno je na 0°C. Bifazni rastvor mešan je 25 sata, zagrejan na sobnu temperaturu, mešan još 1 sat, pa je gornji sloj dietil etra odvojen talože-njem. JJonji sloj je ekstrahovan dodatnim količinama dietil etra (2 x 100 ml), pa su kombinovani organski ekstrakti oprani vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 50 ml), osušeni preko magnezijum sulfata i zgusbuti u vakuumu i dobijen je 7-(butoksikarbonil)-2-oksa-7-azaspirol/3,5/nonan-l-on u vidu bledo žutog ulja (2,88 g, 82 %).<1>HNMR (CDClj) $ 1,48 (s,9H), 1,79-1,89 (m,2H), 2,02-2,10 (m,2H), 5,48-5,66 (m,4H), 4,13^s, 2H).
PRIMER 6
Priprema jedinjenja sa formulom ( 15)
6A. Priprema ( 13) u kojem su R 1 i R 2 zajedno sa ugljenikom
za koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran, a X je jodo
Litijum diizopropilamid pripremljen je dodavanjem 2,5M N-butil litijuma (5,6 ml, 13,9 mmol) u heksanu rastvoru siizopropilami-na (1,95 ml, 15,9 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) na 0°C uz me-šanje od 20 minuta. Zatim je dodat rastvor etil estra tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (2 g, 12,7 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml) rastvoru litijum diizopropilamida na temperaturi od
-78°C u toku 15 minuta. Dobijeni rastvor je mešan još 50 minuta, pa je dodat dijodmetan (1,14 ml, 14,2 mmol). Dobijena smeša me-šana je još 50 minuta, zagrejana na sobnu temperaturu u toku 30 minuta, a zatiim ponovo ohladjena na 0°C. Smeša je razredjena sa IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (25 ml), ekstrahovana dietil etrom (2 x 100 ml) i oprana dodatnim količinama dietil etra (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi oprani su jedanput sa IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfita (100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i o-sušeni preko magnezijum sulfata, pa zgusnuti u vakuumu. Ostatak je profiltriran kroz levak sa silika gelom, uz eluiranjem redom, sa heksanom i etil acetatom, i uz uklanjanje viša sredstva za alkilisanje pranjem heksanom, i dobijen je čist etil etar 4-(jodmetil)tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline u vidu bledo žutog ulja, koji je korišćen direktno u sledećem
koraku reakcije bez prečišćavanja (3,2o g, 85 . IR (KBr) 1732cm"<1>;<1>HNMR (CDCl^) 1,31 U, J=7,3 tiz,5H), 1,56 (ddd, J=14,6, 10,9, 4,5 nz,2H), 2,17 (ddd, j=14,6, 5,7, 5,3 Hz,2H), 3,31 (s, 2H), 3,51 (ddd, J=ll,7, 11^1, 2,5 Hz,2H), 4,24^q, J=7,l Hz,2H);<15>CNHR(CDC13) S 14,33 (q), 15,04 (t), 34,70 (t), 42,26 (s), 61,34 (t), 65,22 (t), 172,89 (s); EIHRMS Srač.za CgH-^IOj(H+):298,0066. Pronadjeno: 298,0066. Analit.srač.za C^H^IO^: 0, 36,2( H, 5,07. Pronadjeno: C, 36,56; H, 5,09.
6B. Priprema ( 15) u kojem su R 1 i R 2 zajedno sa ugljenikom
za koji su vezani i predstavja tetrahidropiran, uz menjanje X
Na sličan način, zamenjujući dijodmetan dibrommetanom ili brom-hlormetanom, pripremljena su sledeća jedinjenja sa formulom (13)
4-(brommetil)tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina etil estar: IR (čist) 1732 cm<-1>;<1>HNMR (CDC15) 1,30 (q, J=7,l Hz,3H), 1,59 (ddd, J=14,6, 10,9, 4,5 riz,2H), 2,17 (dm, 0=14,7,2H), 3,48 (s, 2H), 3,53 (dt, J=ll,9, 4,5 Hz,2H), 3,84 (dt, J=ll,9, 4,5 Hz,2H), 4,23 (q, J=7,lHz,2H);<15>CNMR (ODClj)S14,27 (q), 33,17 (t), 40,16 (t), 46,05 (s), 61,29 (t), 64,97 (t), 172,91 (s); CIMS
(M<+>+NH^+) 268.
Etil estar 4-(hlormetil)tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline: IR (čist) 1734 cm"<1>;^-HNMR (CDC13) 1,30 (q, J=7,l nz,3H), 1,59 (ddd, J=14,6, 10,9, 4,5 Hz, 2H), 2.16 (dm, J=14,7 Hz,2H), 3,53 (dt, J=ll,9, 4,5 Hz,2H), 3,61 (s,2H), 3,84 (dt, J=ll,7, 4,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J=7,lHz,2H);<15>CNMR (CDCl^) 5 14,24 (q), 32,14 (t), 51,40 (t), 61,29 (t), 64,85 (t;, 173,01 (s); CIMS (M<+>+H) : 207. Alanlit.sračun.za C^R^CIO^: C, 52,31; H, 7,32. Pronadjeno: C, 52,51; H, 7,30.
6C. Alternativna priprema jedinjenja sa formulom ( 13) u
Ikojoj su R1 i R^ zajedno sa ugljenikom za koji su vezani
i predstavljaju tetrahidropiran, a X je p- tosil
Rastvoru etil estra tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline
(820 mg, 4,356 mmol; u piridinu (10 ml) na 0°C, dodat je p-toluolsulfonil hlorid (997 mg, 5,23 mmol), pa je smeša ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu u toku 1 sata. Smeša je meša-na 36 sati i podeljena u metilen hlorid (150 ml; i 3N vodeni rastvor hlorovodoniSne kiseline (50 ml), organski sloj je opran sa 25 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata,
osušen preko MgSO^, zgusnut a ostatak je hromatografisan preko silika gela, uz eluiranje 30 %- nxm etil acetat/heksanom, i dobijen je tosilat u vidu bele čvrste materije (1,03 g, 69 #). T.t. 87,7-88,6°C; IR (KBr) 1717 cm<-1>; NHR (CDClj) Š 1,21 (q, J=17,l, 3H), 1,52 (ddd, J=13,4, 10,"6, 4,1 Hz,2H), 2,00 (dm, J»13,4Hz, 2H), 2,46 (s,3H), 3,49 (ddd, J=ll,7, 10,6, 2,5 Hz,2H), 3,76 (dt,J=ll,9, 4,1 Hz,2H), 4,03 (s,2H), 4,13 U, J=7,l Hz,2H), 7,35;<15>CNMR (CBOlj) S 14,10 (q), 21,67 (q), 30,43 (t), 44,93 (s), 61,37 (t), 64,43 (t), 74,65 (t),127,95 (d), 129,89 (d), 132,67 (s), 145,05 (s), 172,57 (s);;HRMS Srač.za 016H22<0>6: 343,1212. Pronadjeno: 343,1217. Anal.srač.za C16<H>22<0>6<:><C,><5>6,12; H, 6,48. Pronadjeno: 0, 56,22; H, 6,46.
PRIMER 7
Priprema jedinjenja sa formulom la
12 3 4
7a. Priprema la u kojem su R i R vodonik , i R zajedno sa
u<g>ljenikom za koji su vezani i predstavlja piperidin, a
Br je difenietar, iz jedinjenja sa formulom ( 4)
1. 4-fenoksitiofenol (7,4 g, 36,6 mmol), 4-karboksimetilen-N--CBZ-piperidin (10 g, 36,3 mmol) i piperidin (1,8 ml, 36,3 mmol) mešani su preko noću na 100-110°C u zaptivenoj boci. Posle hladjenja, sirova reakciona smeša je podeljena u etil acetat i IN hlorovodničnu kiselinu, organski slojevi su oprani solom, osuše-ni preko magnezijum sulfata, profiltrirani i zgusnuti u vakuumu i dobijena je žuta čvrsta materija. Ova materija je triturisana u 1:1 etil etar/heksanu (500 ml) i dobijena je 2-/4-(4-fenoksi-feniltio)-N-CBZ-piperidin-4-il/-sirćetna kiselina u vidu bele čvrste materije. 2. Rastvor 2-/4-(4-f enoksif eniltio)-N-CBZ-piperidin-4-il/-sir-ćetne kiseline (150 mg, 0,29 mmol) u suvom 1,2 dihloretanu (3 ml) pod azotom ohladjen je na -10°C i zasićen gasnom hlorovodo-ničnom kiselinom u toku 15 minuta. Reakcioni sud je zatim zaptiven pa je rastvor mešan dva dana na 25°C. Cev je zatim ohladjena na -10°C pre otvaranja radi ispuštanja gasne hlorovodonične kiseline, a zatim je ostavljeno da se zagreje na 25 0. Rastva-rač je uklonjen u vakuumu, pa je proizvod triturisan etil acetatom i dobijen je hidrohlorid 2-/4-(4-fenoksifeniltio)-piepridin--4-il)/~sirćetne kiseline u vidu belog praška. 1HNMR (CD^OD): 7,93 (d,2H), 1,45 (t,2H), 7,27 (t,lH), 7,14 (t,4H), 3,52 (m,2H), 3,25 (m,2H), 2,70 (s,2H), 2,35 (m,4H).
12 3 4
7B. Priprema la u kojem su R i R vodonik , Ir i R su zajedno
sa ugljenikom ta koji su vozani i predstavlja ciklopentil,
a R'je difeniletar, od jedinjenja sa formulom ( 4)
Smeša ciklopentilidensirćetne kiseline (2 mmol) i p-(fenoksi)--tiofenola (2 mmol) zagrevana je na 110°G pod azotom u prisustvu piperidina (100/uL) u toku 24 sata. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i opran razredjenom hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj je izdvojen, osušen i isparen pod smanjenim pritiskom i dobijena je sirova 2-/l-(4-fenoksifeniltio)-ciklopent-l-il/-sir-ćetna kiselina, koja se može koristiti u sledećoj reakciji bez prečišćavanja. 12 4
70. Priprema la u kojem su R i R vodonik , R je benzil ,
a R^ je 4- bromfenil
Smeša E-2-benzilakrilne kiseline (1 g) i p-bromtiofenola (1,12 g) mešana je preko noći na 110°C u prisustvu piperidina (300yuL). Ostatak je podeljen u etil acetat i razredjenu hlorovodoničnu kiselinu. Organski sloj je izdvojen, osušen i isparenim pod smanjenim pritiskom i dobijena je 3-benzil-3-(4-bromfeniltio)-propionska kiselina (Iaa), koja je korišćena u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.
1 2
7D. Priprema la u kojem su R i R zajedno sa ugljenikom
za koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran, R<r>i R
su vodonik, a R^ je 4-( 4- hlorfenoksi) fenil, od jedinje-
nja sa formulom ( 10)
2,7-dioksa-spiro/3,5/nonan-l-on (10,8 g), dobijen kako je opisano u Primeru 5H, odjednom je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (95 ml) i lagano dodavan rastvoru sa natrijumovom soli 4-(4-hlorfenoksi)tiofenola (dobijenog dodavanjem praška natrijum hidrida (2,14 g, 89,2 mmol) rastvoru 4-(4-hlorfenoksijtiofeno-la (15,83 g, 66,8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (19 ml) na 0°C i uz mešanje u trajanju od 15 minuta. Dobijena kaša je zagrejana na 40°C, mešana 5 minuta, dodat je terc.butanol (2 ml), pa je smeša ohladjena na sobnu temperaturu u toku 20 minuta. Većina a,N-dimetilformamida uklonjena je u vakuumu, pH je podešeno na 9,2, dobijena kaša je razredjena sa 30 #-nim dietil etar/heksan
(120 ml) i profiltrirana. Filtrat je opran dodatnim količinama etra (3 x 70 ml), zakišeljen do pH 3,5 sa 2N vodenim rastvorom hlorovodnične kiseline i ekstrahovan u metilen hloridu (4 x 350 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO^i zgusnuti u vakuumu. Čvrsti ostatak je rekristalizovan iz najmanje količine metilen hlorid/heksana i dobijena je čista 4-/4-(4—hlorf enoksi)f eniltiometil/-tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina u vidu bele kristalaste čvrste materije (19,5 g)»T.t. 140,6-141?9°U; IE (KBr) 3429 (br), 1732 cm<-1>;<1>HHME (DMSO-dg) S I, 54 (ddd, J=14,2, 1U,0, 4,2 Hz,2ii), 1,95 i,dm, J=14,2nz,2H), 3,19 (s,2H), 3,56 (ddd, J=ll,u, 10,0, 4,2 Hz,2H), 3,70 (dt, J= II, 8, 4,2 Hz,2H), 6,98 (d, J=8,8 nz,2H), 7,02 (d, J=8,9 Hz,2H), 7,42 (d, J=9,0Hž,4H), 12,66 (s,lH);<13>CNMR (DMSO-d&) 8 33,06 (t), 43,56 (t), 45,03 (s), 64,13 (t), 119,43 (d), I2u,ll (d), 11043 (d), 127,35 (s), 129,80 (d), 131,09 (s), 131,59 (d;, 154,90 (s), 155,5<J (s), 175,25 (s); HBMS Srač.za C-^H-^SO^Cl: 378,0693- Pronadjeno: 378,0685. Anal.srač.za C^Ej^SO^Cl 0,25 Hs0: 0,59,53;
H, 5^13. Pronadjeno: C, 59,53; H, 5,07.
Na sličan način, zamenjujući 4-(4-hlorfenoksi)tiofenol sa 4-(4--bromfenoksi)tiofenolom i 4-(4-fluorfenoksi)tiofenolom, pripremljena su sledeća jedinjenja: 4-/4-(4-bromfenoksi)feniltiometil/tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina: t.t. 143,7-144,5°C; IR (KBr) 3434 (br), 1732 cm"<1>;<1>HNMR (DMS0-d6) S 1,54 (ddd,J=13,8, 10,1, 4,3 Hz,2H), 1,94 (dm, J=13,5 Hz,2H), 3,19 (s,2H), 3,37 (ddd, J=ll,8, 10,1, 2,5Hz,2H), 3,70 (dt, 0=11,8, 4,0Hz,2H), 6,96 (d, J=9,2Hz,2H), 6,98 (d, J= 8,8Hz,2H), 7,41 (d, J=8,8Hz,2H), 7,55 (d, J=9,OHz,2H), 12,68 (s, IH);<15>CNMR (DHS0-d6)833,04 (t), 43,34 (t), 45,00 (s), 64,10 (t), 154,71 (s), 156,06 (s), 175,28 (s); EU>1S (M<+>):424. Analit. sračun.za O-^H^SO^Br:C, 53,91; H, 4,52. Pronadjeno: C, 53,53; H, 4,54.
4-/4-(4-f luorf enoksi)f eniltiometil/tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina: t.t. 143,0-143,4°C; IR (KBr) 3436 (br), 1721 crn"<1>; 1HNMR (DMS0-d6)S1,54 (ddd,J=13,5, 10,1, 4,0Hz,2H), 1,94 (dm, J=13,5Hz,2H), 3,17 (s,2H), 3,38 (td, J=ll,8, 2,5Hz,2H), 3,70 (dt, J-11,8, 4,0Hz,2H), 6,93 (d, J=8,8Hz,2H), 7,05 (dd, J=9,2r4,6Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9,l, 8,4Hz,2H), 7,40 (d, J=8,8Hz,2H), 12,65 (S,1H);<15>CNMR(CDCl 3)833,05 (T), 43,65 <.t), 45,49 (s),
64,12 (t),116,53Ud,<J>c_F<=>23,2Hz),118,71 (d), 120,65 (dd,<J>0_p=8,5Hz), 130,31 (s), 131,69 (d;, 152,38 (s), 152,38 (s), 155,85 (s), 158,29 (<d,><J>c_F=239,9Hz), 175,23 (s); 2IMS (H<+>):362. Anslit.srač.zaG^&^ SO^ p':C, 62,97; H, 5,28. Pronadjeno: G, 62,79; H, 5,26.
1 2
7E. Alternativna priprema la u kojem su i R i R metil,
B<?>i R su vodonik, a R<?>je 4-( 4- hlorfenoksi) fenil
Prašak natrijum hidrida (0,86 g, 35,8 mmol) dodat je smeši 4-(4--hlorfenoksi)tiofenola (3,55 g, 15 mmol) u N,h-dmmetilformamidu (12 ml) na 0°0. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu u toku 5 minuta, mešana još 20 minuta, pa je dodata čvrsta hlorpivalna kiselina (1,64 g, 12,0 mmol) odjednom. Ova smeša je zagrejana na 80°u i držana tako 18 sati, ohladjena na sobnu temperaturu i dodata je voda (1 ml). Ostatak je podeljen u metilen hlorid (50 ml] 2N hlorovodničnu kiselinu (25 ml). Vodeni sloj je izdvojen i opran dodatnim metilen hloridom (2 x 25 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO^, zgusnuti u vakuumu. Hromatograf i j om preko silika gela uz eluiranje sa 5 fo- nim metanol/metilen hloridom, dobijena je donekle nečista 3-/4-(4-hlorfenoksi)-feniltio/-2,2-dimetil propionska kiselina (4 g, 99 #). Ovaj materijal je rekristalizovan iz minimalne količine dietil etra/heksana i dobijena je analitički čista kiselina u vidu bele čvrste materije (3,20 g, 80 #). T.t. 84,4-84,9°C; IR (KBr) 3433 (br),
1732cm"<1>;1HKMR (DMS0-d6) o 1,19 (s,6H), 3,14 (s,2H), 6,97 (d, J=8,7Hz,2H), 7,01 (d, J=8,9Hz,2H), 7,40 (d, <J=8,8Hž,2H), 12,36 (br s,lH). EIMS (M<+>): 378. Analit.srač.za C-^E^SO^Cl: 0, 60,62; H, 5,09. Pronadjeno :C, 60,31; H, 4,96.
1 2
7P. Priprema la u kojem su R i R zajedno sa ugljenikom
za koji su vezani i predstavlja H- BOO- piperidin, Br i R
su vodonik a R^ je 4-( 4- hlorfenoksi) fenil iz jedinjenja
sa formulom ( 10b)
7-(terc.butoksikarbonil)-2-oksa-7-azaspirol/3,5/nona-l-on, dobije u Primeru 51 gore, odjednom je rastvoren u N,N-dimetilformami-du (4 ml), a zatim lagano dodavan rastvoru natrijumove soli 4--(4-hlorfenoksi)tiofenola (dobijene dodavanjem natrijum hidrida u prašku (340 mg, 14,17 mmol) rastvoru 4. (4-hlorfenoksi)tiofenola (3,00 g, 12,7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (19 ml), na 0°C
i uz mešanje od 30 minuta) u toku 10-15 minuta, pa je mešan još 15 minuta. Dobijena kaša je zagrejana na 80°C, mešana 5 minuta, dodat je terc.butanol (2 ml), pa je smeša ohladjena na sobnu temperaturu u toku 20 minuta. Veći deo N,N-dimetilformamida je uklonjen u vakuumu, pH je podešeno na 3*5pomoću 2M vodenog rastvora hlorovodnične kiseline i ekstrahovano je u etil acetatu (4 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO^, zgusnuti u vakuumu a ostatak je hromatograf i san preko silika ge-la, uz eluiranje sa 1-10 #-nim metanol/metilen hloridom, i dobijena je piperidinska kiselina, 4—/4-(4-hlorfeniksi)fenilmetiltio-metil/-N-(tere.butoksikarbonil)-piperidin—4-il karboksilna kiselina, u vidu bledo žutog ulja (5 g, 89 #). 1HNMR (OH nije posmat-rano; CDClj)S1,37 (s,9H), 1,55 (mc,2H), 2,10 (mc,2H), 3,05 (mc, 2H), 3,06 (s,2H), 3,72 UC,2H), 6,81 Cd, J=8,8Hz,2H), 6,85 (d, J=8,9Hz,2H), 7,21 (d, J=8,9Hz,2H), 7,30 (d, J=8,7Hz,4H).
7G. Priprema la u kojem su R1 i R ^ zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran , i E4
su vodonik, R-^ je 4— ( 4— hlorfenoksi) fenil, iz jedinjenja
sa formulom la, gde R etil
Rastvoru 4-/4—(4~hlorfenoksi)feniltiometil/-tetrahidropiran-4--karboksilna kiseline etil estar (70 mg, 0,17 mmol) u etanolu (2 ml), sa 2 kapi vode,, dodat je natrijum hidroksid (58,3 mg, 1,04 mmol). Smeša je refluksovana 13 sati, ohladjena na sobnu temperaturu, zakišeljena do pH 4, i ekstrahovana etil acetatom (4 3C 50 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni se preko MgS0^rzgusnuti i dobijena je 4-/4-(4-hlorfenoksi)-feniltiometil/-tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina (66 mg, 100 #), koja je spek-troskopski identična izdvojenoj prema postupku iz Primera TD.
1 2
7H. Priprema la u kojem su R i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran , R ^ i R^~
su vodonik, R^ je 4-( 4- bromfenoksi) fenil iz jedinjenja
aa formulom la, gde je R etil
Slično, prema postupku iz Primera 7G gore, pripremljene su 4-/4-(4-bromf enoksi )f eniltiometil/-tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina i 4-/4-(4-f luorf enoksi) feniltiometil/-tetrahidropiran--4-karboksilna kiselina.
71. Priprema la u kojem su R 1 i R 2 zajedno sa ugljenikom
—j~-
za koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran,rci R
su vodonik,B<?>je 4-( 4- hlorfenokspfenil, a R je metil iz
odgovarajuće karboksilne kiseline
Rastvoru 4-/4-(4—hlorfenoksi)feniltiometil/-tetrahidropiran-4~-karboksilne kiseline (580 mg, 1,53 mmol) i katalizatora H,N-di-metilformamida (22/uL) u metilen hloridu (15 ml) na 0°C, dodat je oksalil hlorid (0,33 ml, 3,83 mmol), kap po kap u toku 10 minuta. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu u toku 1 sata, de-limična kaša je mešana još 12 sati i zgusnuta u vakuumu, sve dok nije dobijena teoretska masa kiselog hlorida. Ostatak je suspen-dovan u tetrahidrofuranu (7,5 ml) i metanolu (0,19 ml, 4-, 59 mmol) a zatim je dodat trietilamin (0,64 ml, 4,59 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu 14 sati, zgusnuta i dobijeni ostatak je podeljen u metulen hlorid (150 ml) i IM vodeni rastvor hlorovodonič-ne kiseline (50 ml). Vodeni sloj je povratno ekstrahovan dodatnim količinama metilen hlorida (2 x 30 ml), kombinovani ekstrak-titi su osušeni preko MgSO^i zgusnuti i dobijen je sirov metil estar 4—/4-(4-hlorfenoksi)feniltiometil/-tetrahidropiran--4-karboksilne kiseline, koji je prenet direktno u sledeću reakciju bez prečišćavanja.<1>HNMR (CDCl^)81,62 (mc,2H), 2,15 (dm, J=13,6Hz,2H), 3,13 (s,2H), 3,47 (td, J=ll,9, 2,4Hz,2H), 3,59 (s, 3H), 3,81 (dt, J=12,0, 4,lHz,2H), 6,92 (d, J=8,9Hz,2H), 7,29 (d, J= 8,8Hz,2H), 7,36 (d, J=8,8Hz,2H).
1 2
7«J. Priprema la u kojem su R i R zajedno sa ugljenikom
za koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran, R-^ i R
pu vodonik, a R^ je 4-( 4- hlorfenoksi) fenil, a R je etil,
iz jedinjenja sa formulom ( 15)
4-(jodometil)tetrahidropiran-4-karboksiln© kiseline etil estar (300 mg, 1 mmol) dodato je rastvoru sa natrijumovom soli 4-(4—
-hlorfenoksi)tiofenola (dobijenog dodavanjem praška natrijum hidrida (36 mg, 1,5 mmol; rastvoru 4-(4-hlorfenoksi)tiofenola (262 mg, 1,1 mmol; u N,N-dimetilformamidu (2 ml) na 0°C i uz mešanje u trajanju 30 minuta). Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu u toku 5 minuta, mešana još 20 minuta, ohladjena na sobnu temperaturu, pa je dodat IM vodeni rastvor hlorovodnične kiseline (5 ml), Zatim je smeša podeljena u etil acetat (100 ml) i 2M bloro-vodoničnu kiselinu (25 ml). Vodeni sloj je izdvojen i opran sa
dodatnim etil acetatom (2 x 50 ml). Organski ekstrakti su kombinovani, oprani IM natrijum hidrohloridom (2 x $0 ml), osušeni preko MgSO^i zgusnuti u vakuumu. Hromatografijoa preko silika gela, uz eluiranje sa 20 #-nim etil acetat/heksanom, dobijen je čist etil estar 4-/4-(4-hlorfenoksi)feniltiometil/-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (570 mg, 91 #), a zatim nečist etil estar 4— /4-(4- hlorf enoksi )-f eniltiometil/-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (40 mg). IR (KBr) 1728 cm<-1>; 1HNMR (CDClj) 1,25 (q, J=7,lHz,5H), 1,56 (ddd, J=14,6, 10,9, 4,4Hz,2H), 1,63 (ddd, J= 14,6, 5,7, 5,3Hz,2H), 3,13 (s,2H), 3,51 (ddd, J=ll,8, 11,1, 2,4Hz, 2H), 3,80 (dt, J=ll,8, 4,lHz,2H), 4,07 (q, J=7,lHz,2H), 6,91 (d, J=8,9Hz,2H), 6,92 (d, J=8,9 Hz,2H), 7,29 (d, J=9,0Hz,2H), 7,39 (d,J=8,9Hz,2H);<15>CffiE(ODCl^) S 14,20 (q), 33,72 (t), 45,72(s), 46,07 (s), 60,92 (t), 65,06 (t), 119,29 (d), 120,20 (d), 128,43 (s), 129,85 Cd), 130,57 (s), 133,05 (s), 155,40 (s), 156,21 (s), 174,02 (s); EIHRMS Srač.za C^H^SO^Cl (M<+>): 406,1006. Pronadjeno: 406,1008. Analit.srač.za C^H^SO^Cl: 0, 61,98; H, 5,70. Pronadjeno: 0, 61,86; H, 5,68.
1 2
7K. Priprema la u kojem su R i R zajedno sa ugljenikom
■za koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran, R^ i R
su vodonik, R^ je 4-( 4- bromfenoksi) fenil, a R je etil iz
jedinjenja sa formulom ( 13)
Slično, zamenjujući 4-(4-hlorfenoksi)tiofenol sa 4-(4-bromfenoksi) tiof enolom, i prema postupku Primera 7J gore, dobijen je etil estar 4-/4-(4-bromfenoksi)fenilmetil/-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (2,10 g, 93 #). IR (KBr) 1728 cm"<1>;<1>HNMR (CDCl^)S1,22 (q, J=7,lHz,3H), 1,60 (ddd, J=14,6, 10,9, 4,5Hz,2H), 2,14 (ddd, J=14,6, 5,7, 3,3Hz,2H), 3,13 (s,2H), 3,81 (ddd, J=ll,8, 11,1, 2,4Hz,2H), 4,07 (q, J=7,lHz, 2H), 6,87 (d, J=9,OHz,2H), 6,92 (d, J=8,8Hz,2H), 7,37 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,43 (d, J=9,0Hz,
2H);<15>CNMR (CDC15) 8 14,20 (q), 33,71 (t), 45,69 (t), 46,05 (s), 65,05 (t), 116,06 (s), 119,40 (d), 120,59 (d), 130,69 (s), 132,81 (d), 133,03 (s), 156,04 (s), 156,16 (s), 174,01 (s); EIHRMS Srač. za C21<H>23<S0>4Br (M<+>):450,0500. Pronadjeno: 450,0505. Analit.srač. za C21H25SO401: C, 55,88; H, 5,14. Pronadjeno: C, 55,22; H, 5,09«
Slične reakcije sprovedene su polazeći od jedinjenja sa formullom (13), gde je X jodo, bromo, i hloro, i dobijeni su srednji do dob-rih učinaka u svim slučajevima.
12-5 4- 5
7L. Priprema la , uz menjanje 33 , 11 , 13 , 33 i R
Na sličan način, po želji zamenjujući 4-karboksimetilen-N-CBZ--piperidin sa drugim N-zaštićenim jedinjenjima sa formulom (4) i prema postupcima iz Primera 7A (1) i (2) gore, ili po želji zamenjujući ciklopentilidensirćetnu kiselina sa drugim jedinjenjima sa formulom (4) i prema postupcima iz Primera 7B gore, i po želji zamenjujući p-fenoksitiofenol sa drugim jedinjenjima sa formulom (5), pripremljena su jedinjenja sa formulom la kako sledi: 2-/4-(4-metoksifeniltio)-N-CBZ-piperidin-4-il/-sirćetna kiselina; 2-/4-(4-metoksifeniltio)-piperidin-4-il)/-sirćetna kiselina; 2-benzil-3-(3-metoksifeniltio)-propionska kiselina; 2- benzil-3-(4-metoksifeniltio.)-propionska kiselina; 3- benzil-3-(4-metoksifeniltio)-propionska kiselina; 3,3-dimetil-3-/(4-hlorfenoksi)feniltio/-propionska kiselina; 2-/4-/4-(4-f luorf enoksi ;feniltio/-piperidin-4-il// -sirćetna kiselina; 2- //4 -/4-(4-fluorfenoksi;feniltio/-N-CBZ-piperidin-4-il// --sirćetna kiselina; 3- benzil-3-/(4-feniltiofenil)tio/-propionska kiselina; 3-benzil-3-(feniltio)-propionska kiselina; 3-benzil-3-(4-fenoksifeniltio)-propionska kiselina; 3-benzil-3-/(4-bifenilJtio/-propionska kiselina; 3-benzil-3-(2-naftiltio)-propionska kiselina; 3-benzil-3-(4-metoksistirilfeniltio^-propionska kiselina; 3-ciklopentilmetil-3-(4-metoksifeniltio)-propionska kiselina; 3-ciklopentilmetil-2-izopropil-3-(4-raetoksifeniltio)-propionska kiselina; 3-metil-2-metil-3-(4-metoksifeniltio)-propionska kiselina; 3,3-dimetil-(4-metoksifeniltio)-propionska kiselina; 2-/l-(4-metoksifeniltio)-ciklopent-l-il/-sirćetna kiselina; 2-/4-(4-metoksifeniltio;-cikloheksanon-4-il/-sirćetna kiselina 2-/l-(4-metoksifeniltio;-(.4-metilcikolheks-l-il/-sirćetna kiselina; 2-/l-(4-fenoksifeniltio)-cikloheks-l-il/-sirćetna kiselina; 2-/4-(4-fenoksifeniltio)-^etrabidropiran~4-il/-sirćetna kiseli]// 4-/4-(4-benzo/b/tiofen-2-il-fenoksi)feniltio)-tetrahidropiran-4-il/-sirćetna kiselina;2-// 4V4-(4--fenilmetil)feniltio/-tetrahidropiran-4--il//-sir-ćetna kiselina;2-// 4-/4-(4-f luorf enoksi) feniltio/-tetrahidropiran-4-il//--sirćetna kiselina;
2-// 4-/4-(4-Morf enoksi)f eniltio/-tetrahidropiran-4-il// --sirćetna kiselina: t.t. 138,5-138,8°C;<1>HNMR (CDCl^, OH nije zapaženo) S 1,73 (d, J=14,7,2H), 1,91 (ddd, J=14,7, 10,1, 4,3Hz, 2H), 2,58 (s,2H), 3,76 (dt, J=ll,8, 4,lHz,2H), 4,02 (dt, J=ll,8, 2,6Hz,2H), 6,94 (d, J=8,8Hz,2H), 6,98 (d, J=8,9Hz,2H), 7,33 (d, J=8,9Hz,2H), 7,53 (d, J=8,8Hz,4H); FAHMS (M<+>): 379,2. Analit.srač za C-L<g>H^SO^l: 0, 60,23; H, 5,05. Pronadjeno: C, 60,39; H, 5,01;
2-//'4-/4-(4-hlorfenoksi)feniltio/-tetrahidropiran-4-ily/'-sirćetna kiselina;
2-// 4-/4-(4-bromfenoksi)feniltio/-tetrahidropiran-4-il/-
sirćetna kiselina;
2- / 4-(4-tenoksifeniltio)-tetrahidropiran-l,l-dioksid-4-sirćetna kiselina;
trans-2-(4-metoksifeniltio)-ciklopentankarboksilna ktselina.
2 - (4 - m e t o k s i f e n i U i o ) - c i k Lolh ej£ aJ# 0 .k SJ> Š n a kiselina.
7M. Priprema la uz menjanje ]^, R , R ^, R i R -*
Na sličan način, po želji zamenjujući 2,7-dioksa-spiro/3,5/no-nan-l-on sa drugim jedinjenjima sa formulom (10) i prema postupcima iz Primera 7D gore, i po želji zamenjujući 4-(4-hlorfenoksi tiofenol sa drugim jedinjenjima sa formulom (5), pripremljena su. sledeća jedinjenja sa formulom la: 4-/4-(4-fluorfenoksi)feniltiometil/tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina;
4-/4- (4-b romf enoksi )f enilt iometil/tetrab.idropiran-4-karboksilna kiselina;
3_(4-benzoilfeniltio)-2,2-dimetil propionska kiselina;
3- /4-(4-hlorfenoksi)feniltio/-2,2-dimetil propionska kiselina 4- /(4-fenoksi<p>irid-4-il)tiometil/tetrahidro<p>iran-4-karboksiln
kiselina:<1>HNMR (OH nije zapaženo; CDCl^) 8 1,65 (mc,2H), 2,16 (dm, J=14,2Hz,2H), 3,20 (s,2H), 3,57 (tm, ll,4Hz,2H), 3,84 (dm, J=12,0Hz,2H), 6,87 (d, J=6,2Hz,2H), 7,00 (d, J=8,6Hz,2H), 7,47 (d, J=8,9Hz,2H), 8,43 (d, J=6,0Hz,2H).
12 5 4 5
7N. Priprema la uz menjanje R , R , R , R i R'
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 7 gore,
pripremljena su druga jedinjenja sa formulom la.
PRIMER 8
Priprema jedinjenja sa formulom Iba
^ 1 2
8A. Priprema Iba u kojem su R i R zajedno sa ugljenikom za koji
su vezani i predstavlja tetrahidropiran, r i S su vodonik, a R^
je 4-( 4- hlorfeniksi) fenil
Oksalil hlorid (37,5 ml, 429,5 mmol) dodavan je kap po kap u toku 10 minuta suspenziji 4-/4-(4~hlorfenoksi)feniltiometil/-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (65,1 g, 171,8 mmol) i N,N-dimetil-formamid katalizatora (2 ml) u metilen hlorid (1 litar) na 0°C. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu u toku 1 sata i dobijena delimična kaša je mešana još 20 sati, zgusnuta je pod smanjenim pritiskom sve dok nije postignuta teorijska masa kiselog hlorida. Ova smeša je rastvorena u metilen hloridu (600 ml), ohladjena na 0°C, pa je kap po kap dodat N,0-bis(trimetilsilil)hidroksil amin (109,1 ml, 510,45 mmol) u toku 10 minuta. Smeša je odmah zagreha-na sobnu temperaturu, mešana 3 sata, i ponovo ohladjena na 0°C. Ovom rastvoru dodat je 2,4M rastvor hlorovodonične kiseline (400 ml, 960 mmol), što je prouzrokovalo taloženje hidroksamičnog kiselog proizvoda u toku nekoliko minuta posle dodavanja. Kaša je me-šana još 30 minuta i profiltrirana. Filtrat je opran vodom (3 x 30 ml) i sa 50 #-nim dietiletar/heksanom i osušen, i dobijen je 4-/4-(4-hlorfenoksi)feniltiometil/-tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid) (61,8 g, 92 %). T.t. 146,6-148,0°C; IR (KBr) 3426 (br), 1636 cm"<1>;<1>HNMR (DMSO-dg) 5 1,54 (ddd, J=13,8, 10,2, 4,0Hz, 2H), 2,00 (dm, J=13,8Hz,2H), 3,16 (s,2H), 3,39 (m,2H), 3,66 (dt, J=ll,7, 3,8Hz,2H), 6,98 (d, J=8,8Hz,2H), 7,02 (d, J=9,0Hz,2H), 7,40 (d, J=8,8Hz,2H), 7,41 (d, J=8,9Hz,2H), 8,78 (s,lH), 10,63 (s,lH);<15>0NMR (CDCl^) & 32,79 (t), 43,60 (s), 63,93 (t), 119,56 (d), 120,07 (d), 127,19 (s), 129,85 (d), 131,24 (d), 131,34 (s), 154,62 (s), 155,59 (s), 169,69 (s); i'ABHRMS Srač.za C^fl^NSO^Cl (M<+>+H): 394,0880. Pronadjeno: 378,0872. Analit.srač. za C19H20NS04C1: C, 57,9^; H, 5,12; N, 3,56. Pronadjeno: C, 57,98; H, 5,04; N, 3,68.
8B. Alternativno pripremanje Iba u kojem su R 1 I R p za-
jedno sa ugljeniko za koji su vezani i predstavlja
x znk
tetrahiropiran, R" i R su vodonik, a R-^ je
4-( 4- hlorf enoksi) fenil
Oksalil hlorid (37,5 ml, 429,5 mmol) dodavan je kap po kap u toku 10 minuta rastvoru 4-/4-(4-hlorfenoksi)fehiltiometil/-dimetilfor-mamida kao katalizatora (2 ml) u metilen hloridu (1litar) na 0°C Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu u toku 1 sata, pa je dobijena kaša mešana još 20 minuta i zgusnuta u vakuumu, sve dok teorijska masa kiselog hlorida nije postignuta. Rastvor ovog hlorida (650 mg, 1,68 mmol) u metilen hloridu (5,4 ml) dodavan je kap po kap u toku 2 minuta rastvoru 50 #-nog vodenog hidroksilami na (556 mg) u 2:1 tetrahidrofuran/terc.butanolu (5,1 ml). Smeša je mešana 1,5 sati i zgusnuta približno do ostatka zapremine 1 ml vodenog rastvora. Kaša je profiltrirana, oprana sa 1:1 dietil e-tar/heksanom (3 x 15 ml), pa je suvi ostatak osušen preko noći na 70°C u vakuumskoj peći, i dobijen je 4-/4-(4-hlorfenoksi)fe-niltiometil/-tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid) (584 mg, 91 %), t.t. 146,6-148,0°C; IR (KBr) 3426 (br;, 1636 cm~<1>;<1>HNMR (DMSO-dg) § 1,54 (ddd, J=13,8, 10,2, 4,0Hz,2H), 2,00 (dm, J= 13,8Hz,2fi), 3,16 (s,2ii), 3,39 (m,2H), 3,66 (dt, J=ll,7, 3,8Hz,2H) 6,98 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,02 (d, J=9,0Hz,2H), 7,4u (d, J=8,8Hz,2H) 7,41 (d, J=8,9Hz, 2H), 8,78 (s,lH), 10,63 (s,lH);130NMR (CDCl^) 6" 32,79 (t), 43,60 (s), 43,70 (t), 63,93 (t), 119,56 (d), 120,07 (d), 127,19 (s), 129,85 (d), 131,24 (d), 131,34 (s;, 154,62 (s), 155,59 (s;, 169,69 (s); JfABHRMS Srač.za C-^H^NSC^Cl (M<+>+H): 394,0880. Pronadjeno: 378,0872. Analit.srač.za C-^H^NSO^Cl: G, 57,94; H, 5,12; N, 3,56. Pronadjeno: C, 57,98; H, 5,04; N, 3,68. 12 5 4 5
80. Priprema Iba, uz menjanje R , R , R , R i R<v>
Na sličan način, zamenjujući 4-/4-(4-hlorfenoksi)fenil-tiometil/--tetrahidropiran-4-karboksilnu kiselinu sa drugim jedinjenjima sa formulom la i prema postupcima iz Primera 8A gore, pripremljena su sledeća jedinjenja sa formulom Iba: 4-/4-(4-fluorfenoksi)feniltiometil/tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid;: t.t. 146,2-146,5°0; IR (KBr; 3431 (br;, 1628 cm"<1>;<1>Htn-lR (CDClj); NH i OH nisu zapaženi; S 1,35 (ddd, .1=13,8, 10,2, 4,0Hz,2H), 1,83 (dm, J=13,8Hz,2H), 2,85 (s,2H), 3,23 (m,2H), 3,46 (dt, J=ll,9, 3,9hz,2h), 6,85 (d, J=8,8Hz,2H), 6,57 Cd, J= 8,8Hz,2H), 6,64-6,78 (m,4H), 7,06 (d, J=8,8Hz,2H);<15>CNHR (CDCl^) 6*32,99 (t), 44,27 (s), 45,49 (t), 64,63 (t), 116,28 (dd, Jc_p= 23,2Hz), 118,64 (d), 120,49^ (dd, Jc_p=8,5Hz), 130,41 (s), 132,49 (d), 152,46 (s), 156,49 (s)1, 160,29 (d, Jc_F=241,9Hz), 170,23(s); FAEMS (M<+>+H):378. Analit.srač.za C^H^NSO^F: C, 60,46; H, 5,34 N, 3,71. Pronadjeno: C, 60,08; H, 5,29; N, 3,65.
4-/4-(4-bromfenoksi)feniltiometil/tetrahidropiran-4-N-hidroksikarboksamid: t.t. 153,1-154,0°C; IE (KBr) 3434 (br), 1634 cm<-1>;<1>HNMR (CDG15) (NH i OH nisu zapaženi) S 1,68 (dd, J=14,0, 10,0, 4,0Hz,2H), 2,13 (dm, J=14,0Hz,2H), 3,15 (s,2H), 3,55 (ddd, J= 12,0, 10,2, 2,5Hz,2H), 3,76 (dt, J=12,0, 3,lHz,2H), 6,87 (d, J= 9,0Hz,2H), 6,90 (d, J=8,8Hz,2H), 7,57 (d, J=8,8Hz,2H), 7,43 (d, J=9,0Hz,2H);<15>CKMR (CDClj) S 33,01 (t), 44,32 (s), 45,40 (t),
64,65 (t), 115,95 (s), 119,50 (d), 120,53 (d), 130,67 (s), 132,76 (d), 132,80 (d), 155,92 (s), 156,16 (s), 170,60 (s); FABMS (M<+>+H): 438. Analit.srač.za C-^H^NSO^Br: C, 52,06; H, 4,60; N, 3,20. Pronadjeno: C, 51,84; H, 4,52; N, 3,54.
3-(3-benzilf eniltio ) -2,2-dimetil-N-hidroksipropionamid;
3-/4-(4-hlorf enoksi )feniltio/-2,2-dimetil-N-hidroksi-propionamid: t.t. 114,7-115,3°C;<1>HNMR (CDCl5) S 1,30 (s,6H), 3,14 (s,2H), 6,90 (d, J=8,8Hz,2H), 6,92 (d, J=8,8Hz,2H), 7,29 (d, J=8,9Hz,2H), 7,37 (d, J==8,8Hz,lH); FABHRMS srač.za C-^H^NSO^Cl (M<+>+H) : 352,0772. Pronadjeno: 352,0774. Analit.srač.za C-^H-^NSO^Cl: 0, 58,03; H, 5,16; N, 3,98. Pronadjeno: C, 57,85; H, 5,10; N, 4,12.
3,3-dimetil-3-/(4-hlorf enoksi)f eniltio/-N-hidroksipropionamid;
// 4-/4-(4-benzo/b/tiopen-2~il-f enoksi)f eniltio )-tetrahidropiran--4-il//-N-hidroksiacetamid;
2-// 4-/4-(f enilmetil )f eniltio/-tetrahidro<p>iran-4-il/ -N-hidroksiacetamid;
2-// 4-/4-(4- hlorf enoksi )feniltio/-tetrahidropiran-4-il/ -N-hidroksiacetamid; i
2-// 4-/4-(4-bromf enoksi)f eniltio/-tetrahidropiran-4-il/-4-hidroksiacetamid.
1 O X ILS
8D. Priprema Iba uz menjanje H , R , r , R i R
Na sličan način, zamenjujući 4-/4-(4~hlorfenoksi)feniltiometil/--tetrahidropiran-4-karboksilnu kiselinu sa drugim jedinjenjima sa formulom la i prema postupcima iz Primera 8A gore, pripremaju se druga jedinjenja sa formulom Iba, na pr. : 4-(4-f enoksif eniltiometil) te traMdropiran-4—(N-hidroksikarboksamic 4-/4-(4-fluorfeniksijfeniltiometil/tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid; 4-/4-(4-hlorf enoksi )f eniltiometil/piperidin-4-(N-hidroksikarboks--amid; 4-/4-( 4-hlorf enoksi )f eniltiomet il/-l-metilpiperidin-4-(N-hidroksikarboksamid) ; 4-/4-(4-hlorf enoksi )f eniltiometil/-l-(ciklopropilmetil)piperidin--4-(N-hidroksikarboksamid); 4-/4-(4-hlorf enoksi )f eniltiometil/-l-acetilpiperidin-4—(N-hidro-ksokarboksamid); 4-/4-(4-hlorf enoksi Jf eniltiometil/-l-(3-piridil )-piperidin-4--(N-hidroksikarboksamid); 4-/4-(4-hlorf enoksi )f eniltiometil/-l-(3-piridoil)-piperidin-4--(N-hidroksikarboksamid); 2-/4-(4-metoksif eniltio )-N-CBZ-piperidin-4-il/-N- hidroksi scet amid 2-/4-(4-metoksif eniltio )-piperidin-4-il)/-N-hidroksiacet amid; 2-benzil-3-(3-metoksif eniltio)-N-(hidroksipropionamid); 2- benzil-3-(4-metoksif eniltio )-N-( hi droksipropionamid) ; 3- benzil-3-(4-metoksif eniltio)-N-(hidroksipropionamid); 2-// 4-/4- (4-f luorf enoksi )feniltio/-piperidin-4-il/ -N-hidroksiacetamid;2- // 4-/4-(4-f luorf enoksi )feniltio/-N-CBZ-piperidin-4-il/ -N--hidroksiacetamid;
3- benzil-3-/(4-f eniltiof enil)tio/-N-hidroksipropionamid;
3-benzil-3-(feniltio)-N-hidroksipropionamid;
3-benzil-3 - ( 4-f enoksif eniltio) -N-hidroksipropionamid; 3-benzil-3-/(4—bifenil)tio/-N-hidroksipropionamid; 3-banzil-3-(2-naf tiltio) -N-hidroksipropionamid; 3-benzil-3-(4—matoksistririlf eniltio)-N-hidroksipropionamid; 3-ciklopentil-3--(4-metoksifeniltio)-N-hidrokpropionamid; 3-ciklopentilmetil-2-izopropil-3-(4-metoksif eniltio)-N-hidroksi-propionamid;
3-etil-2-metil-3-( 4-metoksifeniltioj-H~hidroksipropionamid;
3,3-dimetil-(4-metoksifeniltio )-i;-hidroksipropionamid; 2-/1-(4-metoksif eniltio ;-cikiopent-l-il/-N-hidroksiacetamid; 2-/4-(4-metoksif eniltio )-cikloheksanon-4-il/-N-hidroksiacet amid etilen ketal;
2-/1-(4-metoksifeniltio)-(4-raetilcikloheks-l-il/-N-hidroksiacetamid;
2-/1-(4-f enoksif eniltio ) -cikloheks-l-il/-N-hidroksi acet amid;
2-/4-(4-f enoksif eniltio ;-tetrahidropiran-4-il/-N-hidroksi acet amid;
2-//4-/4-(4-fluorfenoksi)feniltio/-tetrahidropiran-4-il/-N- hidroksi acet amid;
2-/4-(4-f enoksif eniltio j-tetrahidropiran-1, l-dioksid-4-il/-N-hidroksiacetamid;
trans-2-(4-metoksifeniltio)-ciklopentan karboksilna kiselina; i 2-(4-metoksifeniltio)-cikloheksan karboksilna kiselina.
PRIMER 9
Priprema jedinjenja sa formulom lb
12 5 4
9-4. Priprema lb kada su R i i<r>vodonik,P<r>iR su zajedno
sa ugljenikom2a koji su vezani i predstavlja ciklopentil,
aR?je 4- fenoksifenil
2-/1-(4-fenoksifeniltio)-ciklopent-l-ilj-sirćetna kiselina, dobijena u Primeru 5»rastvorena je u metilen hloridu (8 ml) i obradjena 4-dimetilaminpiridinom (180 mg), 0-terc,butil)-hidroksilamin hidrohloridom {.360 mg), trietilaminom (540^uL),piridinom (400^*11), i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (750 mg). Posle mešanja preko noći reakciona smeša je podeljena u etil acetat i vodu, organski sloj je izdvojen, a Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Preparativna TLO ostatka uz eluiranje sa 2:1 heksan/etilacetatom dali su N-(terc.butoksi;--2-/l-(4-fenoksifeniltio;-ciklopent-l-il/-acetamid (270 mg) u vi-du bele pene, koja se može koristiti u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja.
9B. Priprema lb u kojem suR<1>jR<2>vodonik,U? iR<4>su
zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
tetrahidropiran, aičje 4- fenoksifenil
0-4;ere.butil) hidroksilamin hidrohlorid (9,57 g), 4-metilmorfolin
(15,64- ml), hidroksibenzotriazol (6,87 g) i l-(3-diraetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (19,5 g) dodati su rastvoru 2-/4-(4-fenoksifeniltio)-tetrahidropiran-4-il/-sirćetne kiseline (17,5 g) u metilen hloridu_,(200 ml). Posle mešanja od 3 sata na sobnoj temperaturi, dodata je 0,5M hlorovodnična kiselina (200 ml pa je smeša emstrahovana metilen hloridom. Rastvarač je uklonjen iz kombinovanih ekstrakata pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom preko silika gela ostatka uz eluiranje sa 35-80 $-nim etil acetat/heksanom, dobijen je N-terc .butoksi-2-4-(4-fenoksifenil-tio)-tetrahidropiran-4-iL/-acetamid (15,3 g) u vidu ulja, koje se može koristiti u sledećoj reakciji bez prečišćavanja. 3 4 12
90. Priprema lb u kojem su Pr i R vodonik , a R i R su
zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja N- BOC- piperidin, a R- 3 je 4-( 4- hlorfenoksi) fenilT
4-metilmorfolin (2,60 ml, 23,68 mmol) dodat je kap po kap rastvoru 2-/74-/4-(4-hlorf enoksi) f eniltiometil/-N-B0C-piperidin-4-il//--karboksilne kiseline, dobijene kao u Primeru 6 (2,83 g, 5,92 mmol), 0-(terc.butil)hidroksilamin hidrohlorid (2,23 g, 17,76
mmol), i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (2,27 g, 11,84 mmol) u bezvodnom metilen hloridu (25 ml) i ohladjeno na 0°C. Pošto je dobijena smeša ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu u toku 1 sata i pošto je mešana 12 sati, smeša je podeljena u dietil etar/lN vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (300 ml). Kiseli sloj je ponovo ekstrahovan dietil etrom
(2 x 100 ml), i kombinovani ekstrakti etra osušeni su preko MgSO^i zgusnuti. Hromatogtafijom preko silika gela uz eluiranje 25 %-nim etil acet at /heksanom, dobijen je ]N-(terc.butG>ksi)-2-// 4-/4--(4-hlorfenoksi) £eniltiometil/-N-B0C-piperidin-4-il^- karboksamid (2,88 g, 89 %).<1>HNMR (ODGlj) S 1,31 (s,9H), 1,45 (s,9H), 1,58 (mc,"H), 2,10 (br d, J=14,2Hz, 2H), 3,13 (s,2H), 3,19 (mc,2H), 5,73 (mc,2H), 6,93 (d, J=8,8Hz,2H), 6,95 (d, J=8,9Hz,2H), 7,30 (d, J=8,9Hz,2H), 7,38 (d, J=8,7Hz,2H), 8,15 (br s, IH).
9D. Priprema lb uz menjanje R1, R2, R3, R^ i
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 9A gore, ali zame-njujući 2-/1-(4-f enoksif eniltio )-ciklopent-l-il/-sirćetnu kiselinu drugim jedinjenjima sa formulom la, dobijena su sledeća jedinjenja sa formulom lb: N-terc.-butoksi-2-A-(4-f enoksif eniltio;-N-CBZ-piperidin-4-il )/--acetamid; N-terc,-butoksi-2-/4-(4-metoksifeniltio;-W-UBž.-piperiđin-4-il)/--acetamid; N-terc.-butoksi-2-// 4-/4-(4-flurofenoksi)feniltio/-H-CBZ-piperidin-4-il//-acetamid; N-terc.-butoksi-2-// 4-/4-(4-fluorfenoksi)feniltio/-piperidin-4-- x\//-acetamid; N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifeniltio)-piperidin-4-il)/-acetamid; fl-terc.-butoksi-2-/4-(3-metoksifeniltio)-piperidin-4-il)/-acetamid; N-terc.-butoksi-2-/4-(4-metoksifeniltio)-piperidin-4-il)/-acetamid; N-terc.-butoksi-2-benzil-3-(feniltio)-propionamid; N-terc.-butoksi-3-benzil-3-(feniltio)-rpopionamid; N-terc.-butoksi-3-benzil-3-(4-metoksifeniltio)-propionamid; n-terc.-butoksi-3-benzil-3-/(4-feniltiofenil)tio/-propionamid; N-terc.-butoksi-3-benzil-3-(4-fenoksifeniltio;-propionamid; N-terc.-butoksi-3-benzil-3-/(4-bifenil;tio/-propionamid; N-terc.-butoksi-3-benzil-3-(3-naftiltio)-propionamid; N-terc.-butoksi-3-benzil-3-(2-neftiltio;-propionamid; M-terc.-butoksi-3-benzil-3-(4-metoksistirilfeniltio;-propionamid; N-terc.-butoksi-3-ciklopentilmetil-3-(4-metoksifeniltio;-propionamid; N-terc.-butoksi-3-ciklopentilmetil-2-izopropil-3-(4-metoksife-niltio)-propionamid; N-terc,-butoksi-3-etil-2-metil-3-(4-metoksifeniltio)-propionamid; N-terc .-butoksi-3,3-dimetil-(4-metoksifeniltio;-propionamid; N-terc.-butoksi-2-/l-(4-metoksifeniltio)-ciklopent-l-il/-acetamid; N-terc.-butoksi-2-/l-(4-metoksifeniltio)-(4-metilcikloheks-l--il/-acetamid; N-terc ,-butoksi-2-/4-(4-f enoksif eniltio;-ciki obeksanon-4-il/--acetamid etilen ketal; N-terc.-butoksi-2-/l-(4-fenoksifeniltio;-tcikloheks-l-il/- acetamid; N-terc. -butoksi-2-/4-(4-metoksif eniltio ;-JN-CBZ-piperidin-4-il)/--acetamid; N-terc.-butoksi-2-/4-(4-metoksif eniltio ;-piperidin-4-il;/-acetamid; N-terc.-butoksi- 2-// 4-/4-(4-fluorfenoksi)feniltio/-tetrahidropiran-4--acetamid; N-terc.-butoksi-2-// 4-/4-(4-hlorfenoksi)feniltio/-tetrahidropiran-4-il//-acetamid; N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifeniltio )-tetrahidropiran-l ,1-dioksid-4-il/-acetamid; N-terc .-butoksi-4-/4-(4-piridiloksi) £eniltiometil/-tetrahidropiran-karboksamid:<1>HNMR (CDCl^; 8 1,31 (s,9H), 1,70 (mc,2H), 2,14 (dm, J=ll,8Hz,2n;, 3,21 (s,2n), 3,63 (mc,2n), 3,82 (mc,2H), 6,84 (d, J=6,4Hz,2H), 7,03 (d, J=8,6Hz,2H), 7,44 (d,J=8,4nz, 2a),8,20 (s,lH), 8,48 (d, J=5,8Hz,2ti).
N-terc.-butoksi-4-/4-(5-hlor-2-piridiloksi;feniltiometil/-tetrahidropiran-karboksamid: t.t. 100,5-102,7°C; IR (KBr) 3438 (br), 1657 cm<-1>;<1>jhimmr (DMS0-d6; 1,19 (s,9h), 1,57 (ddd, J=13,5, 10,1, 4,0Hz,2H), 2,05 (dm, J=13,5Hz,2il), 3,43 (s,2HJ, 3,42 (mc2n), 3,65 (dm, J=ll,6iiz,2H), 7,09 (d, J=8,8Hz,2H), 7,10 (d, J=8,8Hz, 2a), 7,41 (d, J=8,7hz,2h;, 7,95 (dd, J=8,8, 2,7Hz,lH), 8,19 (d, J=2,7Hz,lH), 10,37 (S,1H);<15>0NMK(DMSO-dg)826,66 (qj, 33,03 (t), 43,20 (t), 44,25 (s), 64,10 (t), 80,78 (s), 113,00 (d), 121,88 (d;, 124,88 (s;, 130,43 (d), 132,67 (s;, 139,93 (dj, 145,51 (d), 151,89 (s), 161,58 (s;, 171,64^ s) ;i)'ABHKMS Srač.za<U>22<H>28W2S04C1 (?M? +H^: 451,1458. Pronadjeno: 451,1461. Analit. srač.za O^H^<N>j<SO>^Cl:C, 58,59; H, 6,03; N, 6,21. Pronadjeno: C, 58,70; H, 6,05; JN, 6,43. ri-terc. -butoksi-3-/4-( 5-hlor-2-piridiloksi )f eniltio-2,2-dimetil--N-hidroksipropionamid: t.t. 90,8-91,9°^; IR (KBr; 3438 (br),1651cm<-1>;<1>HNI'iR (Di-iSO-d6;81,18 (s,9£U, 1,21 (s,6ii), 3,20 (s, 2n), 7,08 (mcV3H), 7,40 (d, J=8,7Hz,2H), 7,93 (dd, J=8,7, 2,7Hz, IH), 8,17 (d, J=2,7hz,1h),,~1ui17 (s,lri;;<15>CNMR (DH30-d6; 8 24,67 (q), 26,48 (q), 44,31 (t), 80,62 (s), 112,95 (d;, 121,79 (d;, 125,28 (s;, 130,32 (d;, 133,31 (s), 139,85 (d), 145,48 (d), 151,77 (s;, 161,58 (s), 173,77 (s;; Jf SHt<I- Y6 Srač.za CgoHggHgSOjCl (H<+>+H); 409,1553. Pronadjeno: 409,1354. Annlit.sreč.za ^20^25" -NgSOjCl: C, 58,74; II, 6,16; H, 6,85- Pronadjeno: C, 58,91;
H, 6,13; N, 7,07.
N-terc .-butoksi-2-( 4-metoksif enilkerkspto)-cikloheksaiikarboksamid i.
N-terc. -butoksi-trans-2-(4-metoksif enilmerkapto )-ciklopent ankar-boksamid.
2 3 4- 5
9E. Priprema lb uz menjanje R , R , R i R
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 9A gore, ali zamenju-jući 2-/1-(4-fenoksifeniltio)-ciklopent-l-il/-sirćetnu kiselinu sa dragim jedinjenjima sa formulom la, pripremljena se druga jedinjenja sa formulom lb.
PRIMER 10
Priprema jedinjenja sa formulom Id
12 3
10A. Priprema Id u kojem je n 0, R i R su vodonik, R^ i
. R su zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
ciklopentil, a R^ je 4- fenoksifenil
N-terc.-butoksi-2-/l-(4-f enoksif eniltio) -ciki opent-l-il/-acetamid rastvoren je u trifluorsirćetnoj kiselini (6 ml) i ostavljeno je da stoji 24 sata. Kiselina je isparena pod smanjenim pritiskom i proizvod je prečišćen preparativnom TLC, uz eluiranje sa 6,5 %-nim metnaol/metilen hloridom i dobijen je N-hidroksi-2-/l-(4--fenoksifeniltio)-ciklopent-l-il/-acetamid (100 mg).
12 5 4 5
10B. Priprema Id u kojem se menjajiu R , R , R , R i R-% a n- 0
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 10A gore, ali zame-njujući N-terc. -butoksi-2-/l-(4-f enoksif eniltio) -ciklopent-l-il/ acetamid sa drugim jedinjenjima sa formulom lb, pripremljena su sledeća jedinjenja sa formulom Id u kojoj n = 0: N-hidroksi-2-/4-(4-f enoksif eniltio)-N-CBZ-piperidin-4-il/-acetamid; N-hidroksi-2-/4-(4-metoksifeniltio)-N-0BZ-piperidin-4-il/-acetamid; 3-/ 4-/4-(4-f luorf enoksi )f eniltio/-N-CBZ-piperidin-4-il/ -H-hidroksi-acetaraid; 2- // 4-/4- (4-f luorf enoksi )f eniltio/-piperidin-4-il/ -N-hidroksi--acetamid; 3- benzil-N-hidroksi-3-(3-metoksif eniltio )-propionamid; N-hidroksi-2-/4-(4-f enoksif eniltio)-piperidin-4-il/-acet amid; N-hidroksi-2-/4-(4-metoksifeniltio)-piperidin-4-il)/-acet amid; 2-benzil-N-b.idroksi-3-(f eniltio )-propionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-(f eniltio)-propionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-(4-metoksifeniltio)-propi onamid; 3-benzil-N-Mdroksi-3-/(4-feniltiofenil)tio/-propionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-(4- f enoksif eniltio) -propionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-/(4-bifenil)tio/-propionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-(2-naftiltio)-propionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3- (4—met oksistirilf eniltio ) -propionamid; 3-ciklopentilmetil-N-hidroksi-3-(4—metoksif eniltio) -propionamid; 3-ciklopentilmetil-N-hidroksi-2-izopropil-3-(4-metoksif eniltio )--propionamid; 3-etil-N-hidroksi-2-metil-3-(4~metoksif eniltio)-propionamid; 3,3-dimetil-N-hidroksi-(4—metoksif eniltio)-propionamid; N-hidroksi-2-/l-(4—met oksif eniltio )-ciklopent-l-il/-acet amid; N-hidroksi-2-/l-(4-metoksif eniltio )-(4-metilcikloheks )-l-il/~ -acetamid; K-hidroksi-2-/i-(4~f enoksif eniltio )-cikloheks-l-il/-acet amid; W-hidroksi-2-/4-(4-metoksifeniltio)-N-CBZ~piperidin-4-il)/-acetamid; N-hidroksi-2-/4-(4-metoksif eniltio )-piperidin-4-il)/- acet amid; N-hidroksi-2-/4-(4-f enoksif eniltio) -tetrahidropiran-4-il/-acetamid;
2-// 4-/4-( 4-hlorf enoksi )-f eniltio/-tetrahidropiran-4-il// -N-hidroksi-acetamid;
2-// 4-/4-(4-f luorf enoksi )f eniltio/-tetrahidropiran-4-il// -N-hidroksi-acetamid, t.t. 50-55 0; i
N-hidroksi-2-/4-(4-f enoksif eniltio )-tetrahidropiran-l, 1-dioksid--4-il/-acetamid. 1 2 3 4 5 100. Priprema Id u kojen n=0 , i uz menjanje R , R , R , R i Na sličan način, prema postupcima iz primera 10A gore, ali zame-njujući N-terc .-butoksi-2-/l-(4-f enoksif eniltio) -ciki opent-1--il/-acetamid sa drugim jedinjenjima sa formulom lb, pripremljene su druga jedinjenja sa formulom Id, u kojoj n=0.
PRlftSR 11
Priprema jedinjenja sa formulom Id
12 3 4
HA. Priprema Id u kojem n=l , R i R su vodonik , R ^ i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja ciklopentil,
a) Pje fenoksifenil
Rastvor N-hidroksi-2~/l-(4-fenoksfeniltio)-ciklopent-l-il/-acet-amida (45 mg) u acetonu (4 ml) obradjen je natrijum periodatom (260 mg) u vodi (2 ml). Tokom 24 sata dodate su još dve količine natrijum periodata (260 mg). Posle potpunog nestanka polaznog materijala, rastvor je razredjen metilen hloridom, profiltriran, osušen, pa je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom. Preparativnom TLO preko silika gela uz eluiranje sa 10 #-nim metanol/metilen hloridom dobijen je N-hidroksi-2-/l-(4-fenoksifenilsulfi-nil)-ciklopent-l-il/-acetamid (15 mg);<1>HNMR (CDCl^) 7,64 (d,2H), 7,44 (t,2H), 7,50-7,05 (m,5H), 2,97 (d,lH), 2,53 (d,lH), 2,15-1,65 (m,8H).
12 3 4
11B. Priprema Id u kojem n=l, R i R su vodonik, R i R su
zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran- 4- il, a R^ je 4-( 4- fluorfenoksi)- fenil.
2-// 4-/4-(4-f luorf enoksi )f eniltio/-tatrahidropiran-4-il// -N-hidroksiacetamid (500 mg) rastvoren je u metanolu (25 ml). Dodat je 0X0N (400 mg) u vodi (5 ml). Posle mešanja u trajanju od 30 minuta, smeša je podeljena u metilen hlorid i vodu. Preparativnom TLC preko silika gela i uz eluiranje 10 #-nim metanol/metilen hloridom dobijen je 2-//4-/4-(4-fluorfenoksijfenilsulfinil/-tetrahidropiran-4-il//-N-hidroksiacetamid (402 mg, t.t. 120°C).
12 3 4- S
110. Priprema Id u kojem n=l, uz menjanje R , R , R , R i R
Na sličan način, prema postupcima iz primera HA i 11B gore, ali zamenjujući N-hidroksi-2-/l-(4-fenoksifeniltio)-ciklopent-l-il/~acetamid sa drugim jedinjenjima formule Id, u kojoj n=0, dobijena su druga jedinjenja. sa formulom Id, u kojoj n=l, na pr. : N-hidroksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfinil)-N-CBZ-piperidin-4-il)/- acetamid; N-hidroksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfinil)-piperidin-4-il)/-avet-amid; N-hidroksi-2-/4-(4-metoksifenilsulfinil)-N-CBZ-piperidin-4-il)/- acetamid; 2-/ 4-/4-(4-flurofenoksi)fenilsulfinil/-piperidin-4-il/ -N-hidroksiacetamid; N-hidroksi-2-/4-(4-metoksifenilsulfinil)-piperidin-4-il)/-acetamid; 2- benzil-l-;-hidroksi-3-(4-metoksif enilsulf inil) -propionamid; 3- benzil-Ii-hidroksi-3-(3-metoksif enilsulf inil)-propionamid: 3-benzil-N-hidroksi-3-(4-metoksifenilsulfinil)-prnpionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-/(4-feniltiofenil )sulfinil/-propionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-(4-fenoksifenilsulfinil)-propionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-/(4-T3d.f enil)sulfinil/-propionamid; 3-hidroksi-N-hidroksi-3-(2-naftilsulfinil)-propionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-(4-metoksistirilfenilsulfinil)-propionamid; 3-ciklopentilmetil-N-hidroksi-3-(4-metoksifenilsulfinil)-propionamid; 3-ciklopentilmetil-N-nidroksi-2-izopropil-3-(4-metoksifenilsulfi-nil)-propionamid; 3- etil-N-hidroksi-2-metil-3-(4-metoksifenilsulfinil)-propionamid; 3,3-dimetil-N-hidroksi-(4-metoksifenilsulfinil)-propionamid; N-hidroksi-2-/l-(4-metoksif enilsulf inil )-ciklopent-l-il/-acetamid N-hidroksi-2-/l-( 4-metoksif enilsulf inil)-4(4-metilcikloheks-l-il/ acetamid; N~hidroksi-2-/l-(4-f enoksif enilsulf inil) -cikloheks-l-il/-acetamid JM-hidroksi-2-/4-(4-metoksif enilsulf inil )-N-CBZ-piperi din-4-il/- acetamid; N-hidroksi-2-/4-(4-metoksifenilsulfinil)-piperidin-4-il)/-acetamid; N-hidroksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf inil )-tetrahidropiran-4-il/- acetamid; 4- /4-(4-hlorfenoksi )f enilsulfinilmetil/-tetrahidropiran-4-(N-Hidroksikarboksamid) : t.t. 141,3-142,1°C; IR ( KBr) 3436 (br), 1649cm<-1>; ^-HNMR (DMSO-dg) 8 1,67 (dm, J=13,9Hz,lH), 1,79 (dm, J=13,9 Hz,IH), 3,07 (d, J=13,7Hz,lH), 3,33-3,54 (mc,2H), 3,69 (m0,2H), 7,12 (d, J=8,9Hz,2H), 7,21 (d, J=8,8Hz,2H), 7,48 (d, J=8,9Hz,2žl), 7,66 (d, J=8,8Hz,2H), 8,87 (brS,1H), 10,76 (s,lH);<13>CNMR (Dr4S0-d6)S32,43 (t), 33,71 (t), 42,69 (s), 63,65 (t), 67,12(t), 118,90 (d), 121,07 (d), 126,11 (d), 128,19 (s), 130,07 U), 139,51 (s), 154,62 (s), 158,72 U), 169,68 (s); FABHRM3 Srač.za<C>19<H>21NS05C1 (.M? +H): 410,0829. Pronadjeno: 426,0825. Analit. srač.za C-j^gH<g>^SO^Ol: C, 55,68; H, 4,92; JN, 3,42. Pronadjeno: C, 55,70; H, 4,93; N, 3,64.2-// 4-/4-(4-hlorfenoksi)-fenilsulfinil/-tetrahidropiran-4-il//--N-hidroksikarboksamid; i JN-hidroksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfinil)-tetrahidropiran-l,1-dioksid-4-il/-acetamid.
PRIMAR 12
Priprema jedinjenja sa formulom id
12A. Priprema Id u kojem n=2 , R i R ~ su vodonik , r i R
su zajedno sa ugljenikom z- a koji su vezani i predstavlja
ciklopentil, a R- 3 je 4- fenoksifenil
Rastvor N-hidroksi-2-/l--( 4-f enoksifeniltio)-ciklopent-l-il/-acet-araida (45 mg) u metanolu (4 ml) obradjen je rastvorom OXONE-a (260 mg) u vodi (2 ml). Smeša je mešana 1 sat, zatim je podeljena u metilen hlorid i vodu. Organski sloj je izdvojen i rastva-rač uklonjen pod smanjenim pritiskom. Preparativnom TLC preko silika gela uz eluiranje 10 $-nim metanol/metilen hloridom dobijen je N-hidroksi-2-/l-(4-fenoksifenilsulfonil)-ciklopent-l-il/-a-oetamid (20 mg), m/e = 595 (MNH"J, CIMS).
1 2
12B*Priprema Id u kojem n=2, R i R su zajedno sa ugljenikom
za koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran, ~ Br i R
su vodonik a R- 3 je 4-( 4- hloafenoksi) fenil
Mehanički mešanoj suspenziji 4-/4-(4-hlorfenoksi)-fenilmetiltio/ tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamida) (59,8 g, 151,8 mmol)
u 20 #-nom tetrahidrofuran-metanolu (1570 ml) ohladjenom na 5°C, dodat je kap po kap rastvor 0X0NE-a (152 g, 247 mmol) u vodi (1 litar), održavajući unutarnju temperaturu na 15-2O°0. Smeša je mešana 5,5 sati, pa je podeljena izmedju 30 %-nog etilacetata/vo-de (3 litra). Vodeni sloj je opran etil acetatom (2 x 500 ml),
kombinovani slojevi iz etil acetata osušeni su preko MgSO^, zgusnuti pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak izkristalisan iz najmanje moguće količine metilen hlorid/heksana, i dobijen je anali-tički čist 4-/4-(4-hlorfenoksi)fenilsulfonilmetil/-tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid) u vidu belog praška (54,2 g, 84 %). T.t. 147,7-148,9°C; IR (KBr) 3429 (br), 1636 cm<-1>;<1>HNMB (DMS0-d6) S 1,70 (dm, J=13,9Hz,2H), 1,96 (dm, J=13,9Hz,2H), 3,38-3,48 (m,2H), 3,58-3,68 (m,2H), 3,58-3,68 (m,2H), 3,66 (s,2H), 7,19 (d, J=8,9Hz,2H), 7,52 (d, J=8,9Hz,2H), 7,85 (d, J=8,9Hz,2H), 8,68 (d, J=2,0Hz,lH), 10,54 (d, J=2,0Hz,lH);<1>5CNMR (DMSO-dg)S32,83 (t), 41,70 (s), 61,02 (t), 63,19 (t), 118,01 (d), 121,71 (d), 128,73 (s), 130,08 (d), 130,19 (d), 135,20 (s), 155,83 (s), 160,86 (s), 168,96 (s), PABHRMS za C^H^NSOgCl: 426,0778. Pronadjeno: 426,0774. Analit.srač.za C19H20NS06C1:C, 53,59; H,4,73; N, 3,29. Pronadjeno: C, 53,58; H, 4,70; N, 3,40. 1 2
12C. Priprema Id u kojem n=2 , R i R su zajedno sa URljenikom
za koji su vezani i predstavlja tetrahi dropiran, R^ je vodonik,
R*~ je benzil, a R^ je 4-( 4- hlorf enoksi ( fenilj
Rastvoru 3-benzil-4/4-(4-hlorf enoksi)-fenilsulfonilmetil/-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (316 mg, 0,63 mmol) i N,N-dime-tilformamidu kao katalizatoru (10^uL) u metilen hloridu (6 ml) na 0°G dodat je oksalil hlorid (200yuL, 2,20 mmol) kap po kap u toku 10 minuta. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu u toku 1 sata, delimična kaša mešana je još 8 sati i zgusnuta u vakuumu, sve dok nije postignuta teorijska vrednost mase kiselog hlorida. Ova smeša je rastvorena u metilen hloridu (8 ml), ohladjena je na 0°C, pa je čist rastvor N,0-bis(trimetilsilil)hidroksilamina (0,56 g, 3,15 mmol) dodat kap po kap u toku 5 minuta. Smeša je odmah zagrejana na sobnu temperaturu, mešana 48 sati i ponovo ohladjena na 0°0. Ovom rastvoru dodat je vodeni rastvor IM hlorovo donične kiseline (5 ml, 150 mmol), pa je rastvor mešan još 30 minuta, podeljen u etil acetat (150 mljhconc.rastvorsoii(50 ml). Organski sloj je osušen preko MgSO^, zgusnut u vakuumu, hromatografisan preko silika gela uz eluiranje sa 4 #-nim metanol/metilen hloridom i dobijena je količina od 280 mg (86 %) 3-benzil-4-/4-(4-hlorfenoksi)-fenilsulfonilmetil/-tetrani dropiran-4-(N-hidroksikar boksamid) hidroksamne kiseline, t.t. 108-113°C; IR (KBr) 3422 (br 1653 cm"<1>;<1>HNMR (CDCl^)81,76-1,86 (m,lH), 2,08-2,27 (m,2H), 2,34 (dm, J=13,8Hz,lH), 2,91 (dd, J=16,5, 7,2Hz,lH), 3,17 (dd, J=16,4, 4,0Hz,lH), 3,19-3,23 (tm, J=o,0Hz,lH), 3,43 (td, J=ll,9, 2,4Hz,2H), 6,65-6,72 (m,2H), 6,76 (d, J=8,9Hz,2H), 6,88 (d,J=8,8Hz,2H), 6,98-7,04 (m,3H), 7,30 (d, J=8,9Hz,2H), 7,49 (d, J= 8,8Hz,2H);<15>CNMR (CDOlj) S 31,76 (t), 34,23 (t), 47,30 (s), 64,07 (t), 64,66 (t), 72,68 (d), 117,50 (d), 121,64 (d), 126,47 (d;, 127,96 Cd;, 130,31 Cd;, 130,69 (d), 132,81 (s), 137,83 (s), 153,34 Cs), 162,12 Cs), 171,30 (s); FABMS (M<+>+H): 516; Analit. srač.<z>a C26H26NS06C1: C, 60,52; H, 5,08; N, 2,71. Pronadjeno: C, 60,54; H, 5,10; N, 2,55.
12D. Priprema Id u kojem n=2, uz menjanjeR 1 , R 2 , R 3 , R 4i R<5>
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 12C gore, ali zame-njujući4-/4-(4-hlorfenoksi) £eniltiometil/-tetrahidropiran-4-
-CK-nidroksikarboksamid; sa drugim jedinjenjima formule Iba, pripremljena su sledeća jedinjenja sa formulom id u kojoj n=2: 4—/4- (4-flurofenoksi;fenilsulfonilraetil/tetrahidropiran-4-(w--hidroksikarboksamid): t.t. 153,1-153,9°C ; IR (KBr) 3434 (br), 1636 cm<-1>;<1>HNMR (ODUl^ S 1,87 (ddd, J=13,6, 8,8,4,0Hz,2H), 2,22 (dm, J=13,6Hz,2H), 3,52-3,78 (m,4H;, 7,00-7,16 (m,6a;, 7,84 (d, J=8,9Hz,2H);<13>CNMR (CDClj) S 33,12 (t), 42,19 (s), 62,52 (t), 63,96 (t), 116,88 (dd, JG_F=21,3Hz), 117,30 (d), 121,97 (dd, JC_F= 8,4Hz), 130,18 (s), 134,21 (d), 150,66 (d, Jc_F=2,6Hz), 159,73 (d, Jc_F243,8Hz), 162,61 (s), 169,73 (s); FABMS (M<+>+H):410. Analit.srač.za C19H20NS06F: C, 55,74; H, 4,92; N, 3,42. Pronadjeno: C, 55,45; H, 4,91; H, 3,38. 4-/4-(4-bromfenoksi)fenilsulfonilmetil/tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid): t.t. 150,1-151,0°C; IR (KBr) 3432 (br), 1636 cm<-1>;<1>HNMR (CDCl^; NH i OH nisu zapaženi)S1,87 (ddd, J=13,6, 8,7, 3,9Hz,2H), 2,12 (dm, J=13,6Hz,2H), 3,52 (s,2H), 3,62-3,80 (m,4H), 6,97 (d, J=8,8Hz,2H), 7,06 (d, J=8,8Hz,2H), 7,52 (d, J= 8,8Hz,2H), 7,85 (d, J=8,8Hz,2H);<13>CfflR (CDClj) 5 33,10 (t), 42,16 (s), 62,49 (t), 63,93 (t), 117,66 (s), 117,83 (d), 121,93 (d), 130,20 (d), 133,17 (d), 134,61 (s), 154,13 (s), 151,79 (s), 169,52 (s); FABHRMS Srač.za C^H^NSOgBr (M<+>+H): 470,0273« Pronadjeno: 0, 48,29; H, 4,02; N, 2,94. 3-(4-benzoilfenilsulfonil)-2,2-dimetil-N-hidroksipropinoamid; 3- /4-(4-hlorfenoksi)fenilsulfonil/-2,2-dimetil-N-hidroksipropionamid: t.t. 154-156,1°C;<1>HNMR (CDCl^)S1,45 (s,6H), 3,48 (s,2H), 7,02 (d, J=8,9Hz,2H), 7,04 (d, J=8,9Hz,2H), 7,38 (d, J=8,9Hz,2H), 7,85 (d, J=8,9Hz,2H); FABMS (M<+>+H): 384,0. Analit.srač.za C17H18NS05C1: C'55*19'H'/|''75-<p>ronadjeno: C, 52,98; H, 4,69;N, 3,73. 4- (4-fenoskifenils lfonilmetil)-tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid ) : t.t. 141,8-142,9°0; IR (KBr) 3432 (br), 1636 cm"*1;<1>HNMR (DMS0-d6) 5 1,74 (ddd, J=13,8, 10,0, 3,9Hz,2H), 1,98 (dm, J=13,8Hz,2H), 3,45 (<m>c,2H), 3,64 (mc,2H), 3,65 (s,2H), 7,15 (d, J=8,8Hz,2H), 7,26 (d, J=7,5Hz,2H), 7,47 (t, J=7,5Hz,lH), 7,85 (d, J=8,8Hz,2H), 8,68 (s,lH), 10,52 (s,lH); 15CNMR (DMSO-dg) S 32,87 (t), 41,76 (sj, 61,19 (t), 63,28 (t), 117,71 (d), 119,99 (d), 124,91 (s); FABHRMS Srač.za C-^H^NSOg (M<+>+H): 392,1168. Pronadjeno: 392,1162. Analit.srač.za C^H^NSOgO^HgO: C, 56,99; H, 5,54; N, 3,50. Pronadjeno: C, 57,06; H, 5,35; N, 3,93. 4-/4—(4-tiofen-2-il)f enoksif enilsulf oni lmetil/-tet rahidropiran--4-Ul-hidroksikarbokssmid) : t.t. 172,2-176,5°C; IR (KBr): 34-28 (br), 1636 cm"<1>;<1>HNMR (DMSO-dg) 8 1,72 (dm, J=14,5Hz,2H), 1,99 (dm, J=14,5Hz,2H), 3,46 (1^,211), 3,65 (mc,2H), 3,66 (s,2H), 7,14 (dd, J=4,9, 3,6Hz,lHQ, 7,19 (d, J=8,7Hz,2H), 7,2o (d, J=8,9Hz, 2H), 7,48 (dd, J=3,6, l,2Hz,lH), 7,52 (dd, J=4,9, l,2Hz,lH;, 7,73 (d, J=8,8Hz,2H), 7,86 (d, 2=8,8Hz,2H), 8,68 (s,lH), 12,58 (s,lH); <15>CNMR (DMSO-dg) S 32,89 (t), 41,78 (s), 61,20 (t), 63,28 (t), 117.88 (d), 120,55 (d), 123,66 (d), 125,56 (d), 127,34 (d), 128,45 (d), 130,07 (d), 130,62 (s), 135,04 (s), 142,45 (s), 154,3 (s), 161,16 (s), 169,03 (s); FABHRMS Srač.za C^H^NS^g (M<+>+H): 474,1045. Pronadjeno: 474,1050. Analit.srač.za C^H^^Og: 0, 58,33; H, 4,90; N, 3,00. Pronadjeno: C, 58,18; H, 4,84; N, 3,19. 4-/4-(4-tiof en-3-il)f enoksif enilsulf onilmetil/-tetr ahidropiran--4-(N-hidroksikarboksamid): t.t. 183,5-184,4°C; IR (KBr) 3432 (br 1636 cm<-1>;<1>HNMR (DMSO-dg)81,72 (mc,2H), 1,98 (mc,2H), 3,48 (mc2H), 3,65 (mc,4H), 7,18 (mc,4H), 7,55 (dd, J=5,lHz,lH), 7,62 (d, J=4,9, 3,7Hz,2H), 7,80 (d, J=8,6Hz,2H), 7,86 (mc,3H), 8,69 (s,lH) 10,58 (s,lH);15CNMR (DMSO-dg) $ 32,88 (t), 41,79 (s), 61,19 (t), 63,28 (t), 63,28 (t), 117,71 (d), 120,42 (d), 120,81 (d), 126,09 (d), 127,10 (d), 127,97 (d), 130,06 (d), 132,10 (s), 134,89 (s), 134.89 (s), 140,54 (s), 153,86 (s), 168,85 (s); FABHRMS Srač.za<C>23<H>24NS2°6(M<+>+H): 474,1045. Pronadjeno: 474,1049. Analit.srač. za C23H25NS2Og.0,75H20: C, 56,72; H, 5,07; N, 2,88. Pronadjeno: C, 56,74; H, 4,78; N, 3,22. 3,3-dimetil-3-/(4-hlorf enoski )f enilsulf onil/-N-hidroksi-propionamid; / 4-/4-(4-benzo/b/tiof en-2-il-f enoksi ) £ enilsulf onil) -tetrahiđro-piran-4-il/-N-hidroksiacetamid; 2-// 4-/4-(fenilmetil)f enilsulfonil/-tetrahidropiran-4-il/^-K-hidroksiacetamid; 2-/ 4-/4-(4-Jnlorf enoksi)f enilsulf onil/-tetrahidropiran-4-il//-N--hidroksiacetamid; i 2-/^4-/4-(4-bromf enoksi)fenilsulfonil/-tetranidropiran-4—il/ --N-hidroksiacetamid. 12 3 4 S 12E. Priprema Id u kojem n=2 , uz menjanje R , R , R , R i Pr Na sličan način, prema postupcima iz Primera 12A, i 12 B gore, ali zamenjujući N-hidroksi-2-/l-(4-i enoksif eniltio)-ciklopent--l-il/-acetamid sa drugim jedinjenjima formule Id u kojoma n=0, pripremljena su sledeća jedinjenja sa formulon Id u kojoj n=2, na pr. : 4-(4-fenoksifenilsulfonilmetil)tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid; 4-/4-(4-f luorf enoksi )f enilsulf onilmetil/tetr ahidropiran-4-(N--hidroksikarboksamid); 4-/4-(4-hlorf enoksi )f enilsulf onilmetil/pipe ridin-4-( N-hidroksikarboksamid; 4-/4-(4-hlorf enoksi )f enilsulf onilmetil/-l-met il-pipe ridin-4--(N-hidroksikarboksaraid); 4- /4-(4-hlorf enoksi )f enilsulf onilmetil/-l-cikl opropil-metilpipe-ridin-4-(N-hidroksikarboksamid); 4-/4-(4-hlorfenoksi)fenilsulfonilmetil/-l-acetil-piperidin-4--(N-hidroksikarboksamid); 4-/4-(4-hlorfenoksi)fenilsulfonilmetil/-l-(3-piridil)-piperidin--4-(N-hidrokaikarboksamid); 4-/4-(4-hlorfenoksi)fenilsulfonilmetil/-l-(3-piridoil)-piperidin--4-(N-hidroksikarboksamid); N-hidroksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf onil )-N-CBZ-piperidin-4-il/--acetamid; N-hidroksi-2-/4-(4-metoksif enilsulf onil )-N-CBZ-piperi din-4-il/--acet amid;2-//4-/4-(4-f luorf enoksi)f enilsulf onil/-N-0.3Z-piperidin-4-il// --N-hidroksiacetamid;2-//4-/4-(4-fluorfenoksi)fenilsulfonil/-piperidin-4-il// -N--hidroksiacetamid; N-hidroksi-2-/4-(4-metoksif enilsulf onil )-piperidin-4-il)/-acetamid; N-hidroksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf onil)-piperidin-4-il )/-acetamid; 2- benzil-N-hidroksi-3-(4-metoksif enilsulf onil) -propionamid; 3- benzil-N-hidroksi-3-(3-metoksif enilsulf onil) -propionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-(4-metoksif enilsulf onil)-propionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-/(4-feniltiof enil)sulf onil/-propioamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-(f enilsulf onil )-propionamid; 3-benzil-JM-hidroksi-3-(4-f enoksif enilsulf onil )-propionemid; 3-benzil-3-/(4-bifenil)sulfonil/-ri-hidroksipropionainid; 3-benzil-N-hidroksi-3-(2-neftilsulfonil)-propionamid; 3-benzil-N-hidroksi-3-(4-metoksistirilfenilsulfonil)-propionamid; 3-(ciklopentilmetil )-i'l-hidroksi-3-(4-metoksif enilsulf onil; -propionamid; 3-(vciklopentilmetil)-^i-b.idroksi-2-izopropil-3-( 4-metoksif enilsulf onil ;-propionamid; 3-etil-M-hidroksi-3-(4-metoksifenilsulfonil)-2-metilpropionamid; 3,3-dimetil-N-hidroksi-(4-metoksifenilsulfonil)-propionamid; N-hidroksi-2-/l-(4-raetoksifenilsulfonil)-ciklopent-l-il/-acetamid; N-hidroksi-2-/l-(4-metoksifenilsulfonil)-(4-metilcikloheks-l~il/--acetamid; N-hidroksi-2-/l-fenoksifenilsulfonil)-cikloheks-l-il/-avetamid; N-hidroksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf onil )-tetrahidropiran-4-il/--acetamid;2-// 4-/4-(4-hlorf enoksi )f enilsulf onil/-tetrahidropiran-4-il// -H--hidroksiacetamid;
2-//4-/4-(4-f luorf enoksi )f enilsulf onil/-tetrahidropiran-4-il// --N-bddroksiavetamid; i
N-hidroksi-2-/4-(4~fenoksif enilsulf onil )-tetrahidropiran-l ,1-dioksid-4-il/-acetamid.
12P. Priprema Id u kojem n=2, uz menjanje R 1 , R 2 , R 3 , R 4i5
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 12A gore, ali zame-njujući N-hidroksi-2-/l-(4-f enoksif eniltio)-ciki opent-l-il/ --acetamid sa drugim jedinjenjima formule Id u kojoj n=0, pripremljena su druga jedinjenja sa formulom Id u kojoj n=2.
PRIMER 13
Priprema jedinjenja sa formulom I u kojoj Y = terc. BuONH- 12 3 3
13A. Priprema Ic u kojem n=2 , R i R su vodonik , R ^ i R -^
su zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
tetrahidropiran a R<5>.ie 4-fenoksifenil
Rashladjenom rastvoru N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifeniltio)--tetrahidropiran-4-il/-acetamida (14,1 g, 33,9 mmol) u metanolu (340 ml) dodat je rastvor 0X0NE-a (33,9 g) u vodi (170 ml). Reakoiona smeša mešana je 5 sati na sobnoj temperaturi, zgusnuta na polovinu početne zapremine pod smanjenim pritiskom, a ostatak je podeljen u etil acetat i vodu. Rastvarač je uklonjen iz ekstra kata u etil acetatu pod smanjenim pritiskom.Ostatak je hromatogra fisan preko silika gela,uz eluiranje sa 10 Jž.nim raetanol/metilen hloridom i dobijen je N-terc.-butoksi-2-/4-(4—fenoksifenilsulfo-nil)-tetrahidropiran-4-il/-acetamid u vidu bele pene.
3 4 12
13B. Priprema Ic u kojem n=2 , R i R su vodonik , R i R s u
zajedno sa • ugljenikom za koji su vezani i predstavlja N- BOC-
piperidin, a R- 3 je 4-( 4- hlorfenoksi) fenil
Rastvoru N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifeniltiometil)-N-BOC-piperidin-4-il/-karboksamida (4,96 g, 9,03 mmol) u bezvodnom metilen hloridu (70 ml) ohladjenom na 0°G, dodata je 60 #-na 3-hlor-peroksibenzoeva kiselina (4,96 g). Pošto je rezultujuća smeša o-stavlejna da se ugreje na sobnu temperaturu u toku 30 minuta i pošto je mešana još 5 minuta, dodat je 13,6M vodeni rastvor metil sulfida (1 ml, 13,62 mmol) odjednom. Smeša je mešana 10 minuta, podeljena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 50 ml), osušena preko MgSO^i zgusnuta u vakuumu. Hromatograf ijom preko silika gela uz eluiranje 25 #-nim etil acetat/heksanom, dobijen je N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil-me til)-N-B0C-piperidin-4-il/-karboksamid u vidu bele pene (4,70 g, 90 #).-*"HNMR (ODOlj) 5 1,31 (s,9H), 1,46 (s,9H), 1,59 (mc,2H), 2,18 (mc,2H), 3,42 (mc,2H), 3,45 (s,2H), 3,62 (mc,2H), 7,01 (d, J=8,9Hz,2H), 7,04 (d, J=8,8Hz,2H), 7,38 (d, J=8,8Hz,2H), 7,84 (d, J=8,8Hz,2H), 8,44 (br s,lH).
130. Priprema Ic u kojem n«2, a I je terc.- BuONH-, uz menja-
nje R , R^, R3, R^ i R^
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 13B gore, ali zame-njujući N.terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifeniltiometil)-N-BOC-piperidin-4-il/-karboksamid sa drugim jedinjenjima formule Ib,do-bijeno je sledeće jedinjenje formule ic u kojem n=2, aXje terc.-BuONH-: N-tere.-butoksi-4-/4-(4-piridiloksi)fenilsulfonilmetil/-tetrahidropiran-karboksamid: IR (KBr) 3434, 1684 cm<-1>;<1>HNMK (.OJDClj) S 1,33 (s,9HJ, 2,01 (mc,2H), 2,24 (mc,"H), 3,55 (s,2H), 3,79 (in ,4H), 6,93 (d, J=6,3Hz,2H), 7,22 (d, J=8,8Hz,2H), 7,96 (d, J=8,3nz,2H), 8,38 (,s,lu;, 8,57 (d, J=6,3Hz,2H); tfABHRHS Srač.
za C2?H28N2S06(f'I? +H) ^9»1746. Pronadjeno: 449,1757.
N-terc.butoksi-4-/4-(5-hlor-2-piridiloksi)fenilsulfonilmetil/--tetrahidropiran-karboksamid: t.t (.široko) 100,8-135,8°C ; IE (KBr) 3436, 1684 crn"1;<1>nNM7l (JjHSO-dg) 8 1,20 (s,9H), 1,72 (m , 2H), 2,03 (mc,2H), 3,48 Cmc,2H), 3,67 UC,2H), 3,76 (s,2H), 7,23 Cdd, J=8,8, 0,5Hz,lH), 7,41 Cd, J=8,8Hz,2H), 7,91 Cd, J=8,SHz, 2tt), 8^03 (dd, J=8,8Hz,lH), 8,25, J=2,7, 0,5Hz,lH), 8,30 (s,lH), 10,32 Cs,lii);<15>oi#ii-i uKSO-dg) S 26,66 (qJ, 33,09 Ct), 42,37 Cs), 61,03 Ct), 63,36 Ct), 80,64 Cs), 113,89 Cd), 121,38 Cd), 126,33 Cs), 129,53 Cd), 137 Cs), 140,34 (d), 145,74 cd;, 157,87 cs), 160,66 (s), 171,25 Cs); FABHRMS Srač.za C22<H2>8N2S06C1 CM<+>+H) : 483,1357. Pronadjeno: 483,1354. Analit.srač.za O^H^NgSOgOl: C, 54,71; H, 5,65; N, 5,80. Pronadjeno: C, 54,46; H, 5,60; N, 5,98.
N-terc.-butoksi-3-/4-(5-hlor-2-piridiloksi;fenilsulfonil/-2,2-dimetil-propionamid: t.t. (široko) 64,5-70,5°C;<1>HNMR CDMS0-d6) 8
1,19 )s,9H), 1,29 Cs,6fl), 3,65 Cs,2ti;, 7,24 cd, J=8,7hz,1h), 7,41 Cd, J=8,8Hz,2H), 7,91 Cd, J=8,8Hz,2H), 8,04 (dd, J=8,8, 2,7Hz,lH), 8,26 (d, J=2,7Hz,lH), 10,17 Cs,lH);<15>ONMH (DMSO-dg)825,01 Cq), 26,47 Cq), 40,74 (s), 63,03 (t), 80,79 (s), 113,91 (d), 121,38 (d), 126,32 (s), 129,35 (d), 130,66 (s), 140,36 Cd), 145,75 Cd),
157,72 Cs), 160,68 Cs), 173,14 Cs); FABHRMS Srač.za<0>20H26N2S05C1 CM<+>+H): 441,1251.Pronadjeno: 441,1248. Analit.srač.za C2QE2^ 0-805C1: C, 54,48; H, 5,71; N, 6,35. Pronadjeno: C, 54,37; H, 5,69;N, 6,57.
13D. Priprema Ic u kojem n=2.a Y je terc.- BuONH-, uz menjanje
R1, R2, R^, R^ i R- 3
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 13a gore, ali zame-njujući N-terc.-butoksi-/4-(4-fenoksifeniltio)-tetrahidropiran--4-il/-acetamid drugim jedinjenjima sa formulom lb, dobijena su sledeća jedinjenja sa formulom Ic, u kojoj n=2 a Y je terc.-BuONH-N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-W-CB£-piperidin--4-il/-acetamid; N-terc.-butoksi-2-/4-(4-metoksifenilsulfonil;-N-CBZ-piperidin-4--il/-acetamid;
N-terc.-butoksi-2-/</>4-/4-(4-fluorfenoksi)fenilsulfonil /-piperidin-4-il/ -acetamid; N-terc.-butoksi-2-/4- (4-metoksifenilsulfonil;-piperidin-4-il/--acetamid; N-terc.-butoksi-2-/4-(4~fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il)/--acetamid;
2- benzil-N-terc.-butoksi-3-(4-metoksifenilsulfonil)-propionamid; 3- benzil-N~terc.-butoksi-3-(3-metoksifenilsulfonil;-propionamid; 3-benzil-N-terc.-butoksi-5-(4-metoksifenilsulfonil)-propionamid; 3-benzil-N-terc.-butoksi-3-/(4-feniltiofenil)sulfonil/-propionami 3-benzil-N-terc.-butoksi-3-(fenilsulfonil)-propionamid; 3-benzil-N-terc .-butoksi-3-(4-fenoksifenilsulfonil)-propionaraid; 3-benzil-N-tere.-butoksi-/(4-bifenil)sulfonil/-propionamid; 3-benzil-N-terc.-butoksi-3-(2-naftilsulfonil)-propionamid; 3-benzil-N-terc.-butoksi-3-(4-metoksistirilfenilsulfonil^propionamid;
N-terc.-butoksi-3-(ciklopentilmetil)-3-(4-metoksifenilsulfonil)--propionamid;
N-terc.-butoksi-3-(ciklopentilmetil)-2-izopropil-3-(4-metoksife-nilsulfonil)-propionamid;
N-terc.-butoksi-3-etil-2-metil-3-(4-metoksifenilsulfonil)-propionamid;
JN-terc. -butoksi-3,3-dimetil-(4-metoksif enilsulf onil)-propionamid; N-terc.-butoksi-2-/l-(4-metoksifenilsulfonil)-ciklopent-l-il/--acetamid; N-terc.-but oksi-2-/l-( 4-metoksif enilsulf onil)- (4-raetilsikloheks--l-il/-acetamid; N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-c ikloheksanon-4-il/ -acetamid etilen ketal; N-terc.-butoksi-2-/l-(4-fenoksifenilsulfonil)-cikioheks-l-il/--acetamid; N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-tetrahidropiran-4--il/-acetamid; N-terc.-butoksi-2-// 4-/4-(4-hlorfenoksi)fenilsulf onil/-tetrahidropiran-4-il// - acetamid; N-terc.-butoksi-2-// 4-/4-(4-fluorfenoksi)flenilsulfonil/-tetrahidropiran-4-il/ -acetamid; N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-tetrahidropiran--l,l-dioksid-4-il/-acetamid; N-terc.-uutoksi-2-(4-metoksifenilsulfonil)-cikloheksankarboksamic N-terc.-butoksi-trans-2-(4-metoksifenilsulfonil)-ciklopentan-karboksamid.
12 3 4 5
13E. Priprema Ic u kojem n=2, uz menjanje R , R , S , R i R?
Ma sličan način, prema postupcima iz Primera 13<\ gore, ali uz zamenu N-terc. -butoksi-2-/4-(4-f enoksif eniltio)-xi-GBZ-piperidin-4--il/-acetamida drugim jedinjenjima sa formulom lb, dobijena su druga jedinjenja sa formulom Ic u kojoj n=2, a Y je terc.-BuONH-.
PRIMER 14
Priprema jedinjenja sa formulom Ic u kojoj Y je terc.- BuONH- 12 x 4
14A. Priprema Ic u ko . jem n=2 , R i R su vodonik , tr * i R su
zajedno sa ugljenikom za ko<j>i su vezani i predstavl. ia piperidin, a R<3>je 4- fenoksifenil
RastvoruN-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-N-CBZ-Piperidin-4-il)/-acetamida (1,2 g, 2,1 mmol; u etanolu (21 ml) dodat je 10 /S-ni paladijum na uglju (1 g) i amonijum format (6,7 g) pa je smeša refluksovana 1 sat. Smeša je profiltrirana kroz celit filtrat je opran etanolom (150 ml) a zatim sa 10 #-nim metanolom u metilen hloridu (150 ml). Rastvarač je uklonjem pod smanjenim pritiskom a ostatak je rastvoren u vrelom etil acetatu. Filtraci-jom, zgušnjavanjem filtrata, a zatim hromatografijom preko silika gela uz eluiranje sa 10 #-nim metanol/metilen hloridom, dobijen j N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il)-acetamid u vidu bezbojnog ulja.
1 2 ~*>4 S
14B. Priprema Ic u kojem n=2 , uz menjanje R , R , R , R iW
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 14a gore, ali zame-njujući N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-N-0BZ-pipe ridin-4-il;/-acetamida drugim jedinjenjima, zaštićenim sa N-CBZ, sa formulom I, dobijena su druga jedinjenja sa formulom 1 u kojoj n=2, a Y je terc.-BuONH-,
PRIMER 15
Priprema jedinjenja sa formulom Id u kojoj Y je HONH- 12 3 4
15A. Priprema Id u kojem n=2 , Ri R su vodonik , R ^ i R
Su zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
piperidin, a R? je 4- fenoksifenil
Rastvoru N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidir -4-ii;/-acetamida (27 mg, 0,05 mmol) u dihloretanu (2 ml) ohladjenom na -20°C i zasićenom gasnom hlorovodoničnom kiselinom u toku 50 minuta, zatvoren je reskeioni sud do zaptivenosti i sme-ša je mešana dva dana na 25°0.
Rastvarač je uklonjen iz reakcione snieše pod samnjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u 50 #-nom metanolu u metilen hloridu. Dodatkom heksana izazvano je taloženje N-hidroksi-2-/4-(4-fenoksi-fenilsulfonil)-piperidin-4~-il/-acet amida, m/e = 391 (MH<+>,FAB).
12 3 4 S
15B. Priprema Id u kojem n=2, uz menjanje R , PT, R , R i B<r>Na sličan način, prema postupcima iz Primera 15-4. gore, ali zame-njujući N-terc.-butoksi-2-/4-( 4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin--4-il/-acetamid drugim jedinjenjima sa formulom Ic, u kojoj je Y terc.-BuONH-, dobijena su sledeća jedinjenja sa formulom Id, u kojoj n=2, a Y je HONH-:
N-hidroksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf onil) -N-CBZ-piperidin-4-il)/--acetamid, m/e = 525 (MH<+>); N-hidroksi-2-/4-( 4-metoksifenil sulf onil )-N-CBZ-piperidin-4-il--acetamid, m/e = 463 (MH<+>, PAB);2-// 4-/4-(4-f luorf enoksi)f enilsulf onil/-piperidin-4-il//-N-hidroksiacetamid, t.t. 196-197°C;2-//4-/4-(4-hlorf enoksi)f enilsulf onil/-piperidin-4-il/ -N-hidroksiacetamid, t.t. 200-201°C;2-// 4-/4-(4-hlorfenoksi)f enilsulf onil/-tetrahidropiran-4-il// --N-hidroksi acet amid, t.t. 135,7-136,1°C ;<1>HNMR (CDCl^) S 1,60 (mc,2H), 1,83 (mc,2H), 3,00 (s,2H), 3,66 (mc,2H), 3,88 (mc,2H), 7,06 (d, J=8,8Hz,2H), 7,09 (d, J=8,8Hz,2H), 7,42 (d, J=8,9Hz,2H), 7,79 (d, J=8,9Hz,2H), 7,25 (s,lH), 9,49 (s,lH); FABHRMS Srač.za<0>19<H>2ONSO601 (M<+>+H): 426,o778. Pronadjeno: 426,0775. Analit. srač.za C^H^NSOgCl: C, 53,59; H, 4,73; N, 3,29. Pronadjeno: C, 53,30; H,4,67; N, 3,35.
2-/4-(4-cikloheksiloksif enilsulf onil/-tetrahidropiran-4-il/-N--hidroksiacetamid; t.t. 77_78°C;
N-hidroksi-2-/4-(4-metoksifenilsulfonil)-piperidin-4-)/-acetamid, m/e = 329 (MH<+>);
N-hidroksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il)/-acetamid, m/e = 391 (MH<+>);
2- benzil-N-hidroksi-3-( 4-metoksif enilsulf onil) -propionamid,
m/e = 350,2 (MH<+>);
3- benzil-w-hidroksi-3-(3-metoksif enilsulf onil) -propionamid,
m/e = 350,2 (MH<+>);
3-benzil-N-hidroksi-3-(4-metoksifenilsulfonilj-propionamid,
m/e= 350,2 (MH+); 3-benzil-N-hidroksi-3 -/(4-f enil tiof enil) sulf onil/-propionamid, m/e = 427 (rtH+); 3-benzil-N-hidroksi-3-(fenilsulfonil)-propionamid, m/e = 320 (HH<+>3-benzil-N-hidroksi-3-(4-f enoksif enilsulf onil)-propionamid, m/e = 412,2 (KH<+>); 3-benzil-N-hidroksi-3-/(4-bifenil)sulfonil/-propionamid, m/e=395(MH<+>); 3-benzil-N-hidroksi-3-(2-naftilsulfonil)-propionamid, m/e = 370,1 (MH<+>); 3-benzil-N-hi droksi-3-/(4-metoksistirilf enilsulf onil/~propionamid m/e = 452,2 (MH<+>); 3-(ciklopentil)-N-hidroksi-3-(4-metoksif enilsulf onil )-propionamid m/e = 342 (MH<+>); 3-(ciklopentilmetil)-N-hidroksi-2-izopropil-3-(4-metoksi-f enilsul fonil)-propionamid; 3-etil-N-hidroksi-2-metil-3-(4-metoksif enilsulf onil)-propi onamid, m/e = 301 (MH<+>); 3,3-dimetil-3-(4-metoksif enilsulf onil) -N-hidroksi-propionamid, elementna analiza: C^H-^N; N-hidroksi-2-/4-(4-metoksif enilsulf onil )-ciklopent-l-il/-acetamid, m/e = 313 (MH<+>); N-hidroksi-2-/4-(4-metoksif enilsulf onil)-(4-met ilcikloheks-l-il/--acetamid, m/e = 341 (MH<+>); N-hidroksi-2-/4~(4-f enoksif enilsulf onil) -cikloheks-l-il/-acetamid, m/e = 389 (MH<+>); N-hidroksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf onil )-tetrahidropiran-4-il/--acetamid, t.t. 88,5-90°C, m/e = 391 (MH<+>);2-// 4-/4-(4-hlorf enoksi)f enilsulf onil/-tetrahidropiran-4-i]//-K--hidroksiac et amid;
2-/ 4-/4-(4-fluorf enoksi)f enilsulfonil/-tetrahidropiran-4-il/ --N-hidroksiacetamid, t.t. 91-95°G;
N-hi droksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf onil )-tetrahidrotiopiran-l,l--dioksid-4-il/-acetamid, m/e = 440,1 (MH<+>);
N-hi droksi-trans-2-(4-metoksif enilsulf onil)-ciklopent ankarboks-amid, m/e = 313 (MH<+>);
N-hidroksi-trans-2-( 4-metoksif enilsulf onil )-cikloheksankarboks-amid, m/e = 327 (MH<+>); i
2-benzil-N-nidroksi-trans-2-( 4-metoksif enilsulf onil)-ciklopentan--karboksamid, m/e = 390 (MH<+>, FABI43).
12 3 4 5
15C. Priprema Id u kojem n=2, menjajući R , R , B , E i R?
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 15A gore, ali zame-njujući N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin--4-il)/-acet amid sa drugim "jedinjenjima formule Ic, a Y je terc.-BuONH-, pripremljena su druga jedinjenja sa formulom Id,
u kojoj n=2, a Y je HONH-, na pr. : 2-//4-/4-(4-f luorf enoksi)f enilsulf onil/-N-CBZ-piperidin-4-ily/ --N-hidroksiacetamid;
2-// l-metil-4-/4-(4-hlorf enoski)-f enilsulf onil/-piperidin-4-il/#--N-hidroksiacetamid;
N-hidroksi-2-/ l-metil-4-/4-(4-fluorfenoksi)-fenilsulfonil/-piperidin-4-il/-acetamid; i
2-// 4-/4-(4-bromf enoksi )-f enilsulf onil/-tetrahidropiran-4-il// -
-N-hidroksiacetamid.
12 3 4
15D. Priprema Id u kojem n=2 , R i R su vodonik , R ^ i R su
zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
cikloheksan, a R- 3 je 4- fenoksifenii
Prema postupcima iz Primera 15A, N-hidroksi-2-/4-(4-fenoksifenil-sulf onil) -cikloheksanon-4-il/-acet amid etilen ketal (400 mg) pripremljen je od odgovarajućeg N-terc.-butoksi izvornika. Gornji proizvod je rastvoren u smeši 1:1 acetona i IM hlorovodonične kiseline (40 ml) i mešan 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zgusnuta pod smanjenim pritiskom i ekstrahovana etil acetatom. Hromatografijom preko silika gela uz eluiranje 10 %- nlm metanol/metilen hloridom dobijen je 2-/4-(4-fenoksifenilsulfo-nil)cikloheksanon-4-il/-N-hidroksiacetamid u vidu bele čvrste materije, t.t. 106°C (tačno), m/e = 404 (MH<+>, FABMS).
3 4 12
15E. Priprema Id u kojem n=2 , R " i R su vodonik , R i R s u
zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja piperidin, a R- 3 je 4-( 4- hlorfenoksižfenil
U zaptivenu cev sa sadržajem slobodne baze N-terc.-butoksi-2--// 4-/4-(4-f enoksi) fenil sulf onilmetil/-piperidin-4-il// -karboksamid (780 mg, 1,62 mmol) u dihloretanu (35 ml) na -30°C, ubačena je mehuranjem gasovita hlorovodonična kiselina sve dok nije pos-tignuto zasićenje. Reakcioni sud je zatim zaptiven, pa je rastvor mešan dva dana. Pošto je sud ponovo ohladjen na -30°G i otvoren, promehurana je struja gasovitog azota kroz rastvor, koji je zatim zagrejan na sobnu temperaturu, omeša je zgusnuta i dobijen je2-//4-/4-(4-hlorfenoksi)fenilsulfonilmetil/-piperidin-4-il,j/-li--hidroksikarboksamid (74-7 mg, 100 #), t.t. 166,7-176,2°C; HNMR (CD50D) S 2,39 (mc,2H), 3,12 (mc,2K), 3,56 (mc,2H), 3,63 (s,2H), 7,12 (d, J=8,9Hz,2H), 7,15 Cd, J=8,9Hz,2H), 7,4-4- (d, J=9,0Hz,2H), 7,89 (d, J=8,9Hz,2li) ; FABMS (M<+>+H) : 452,0; Analit. srač . za C19H21N2S05C1'1,5H20: °»46'755H, 4,33; N, 5,74. Pronadjeno: C, 46,83; H, 4,66; N, 5,71.
15P• Priprema Id u kojem n=2, menjajući R 1 , R 2 , R 3 , R 4 i R^5
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 15E gore, ali zame-njujući N-terc.-butoksi-2-// 4-/4-(4-hlorfenoksi)fenilsulfonilme-til/-piperidin-4-il//' -karboksamid drugim jedinjenjima sa formulom Ic, u kojoj Y je terc.-BuONH-, pripremljena su druga jedinjenja sa formulom Id, u kojoj n=2, a Y je HONH-, na pr. :2-// 4-/4-(4-hlorf enoksi)f enilsulf onilmetil/-l-(ciklopropilmetil)-piperidin-4-il//-N-hidroksikarboksamid hidrohlorid (1,30 g, 85$), t.t. 120,5-124,0°G; IR (KBr) 3429 (br), 1582 cm"<1>;<1>HNMR (CDjOD) S 0,40-0,50 (m,2H), 0,75-0,81 (m,2H), 1,12 (mc,lH), 2,18 (m ,2H), 2,41 (d, J=14,8Hz,2H), 2,63 (d, J=14,3Hz,2H), 3,03 (m ,2H), 3,10 (mc,2H), 3,60 (mc,3H), 7,13 (mc,4H), 7,43 (d, J=8,7Hz,2H), 7,89 (d, J=8,8Hz,2H), 7,93 Cd, J=8,8Hz,2H); FABMS (M<+>+H) : 479,1. Analit.srač.za C25H21-,N2S05C1.HC1.H20: C, 51,77; H, 5,09; N, 5,25, Pronadjeno: C, 51,90; H, 5,53; N, 5,26.
2-// 4-/4-(4- hlorf enoksi )f enilsulf onilmetil/-N-hidroksi-l-nikoti-noilmetilpigeridin-4-il// -karboksamid hidrohlorid (590 mg, 89$), t.t. 160,5°0 (ključanje); IR (KBr) 3426 (br), 1638 cm<-1>;<X>HNMR
(CDjOD) 8 1,97 (mc,"H), 2,25 (mc,2H), 3,35 (mc,4H), 3,64 (s,2H), 7,10 (d, J=8,9Hz,2H), 7,13 (d, J=8,7Hz,2H), 7,43 (d, J=8,6Hz,2H), 8,12 (mc,LH), 8,61 (d, J=7,9Hz,2H), 8,92 (d, J=5,5Hz,2H), 8,98 (br s, IH); FABMS (M + +H) : 530,0. Analit.srač.za C^<H>^<N>^<SO>gCl.0,5H20: C, 51,38; H, 4,14-; N, 7,19- Pronadjeno: G, 51,80; H, 4,46; N, 7,25.
2-//4—/4-( 4-hlorf enoksi)f enilsulf onilmetil/-N-hidroksi-l -metan-sulf onilpiperidin-4-il// -karboksamid hidrohlorid (682 mg, 69 #), t.t. 107,3-112,3°C;<1>HNMR (CDClj) S 1,95 (mc,2H), 2,40 (mc?2H), 2,79 (s,3H), 3,12 (mc,2H), 3,42 (s,2H), 3,51 (mc,2H), 7,01 (d,
J=3,9Hz,2H), 7,39 (d, J=8,9Hz,2H), 7,83 (d, J=8,9Hz,2H); FABMS (:-!''' +H) : 503,2. Analit.srač.za C^K^i^SgC-jCl: C, 4-7,76; H, 4,61; K, 5,57. Pronadjeno: C, 47,32; H, 4,56; N, 5,52.
4-/4-(4-piridiloksi)f enilsiTlf onilmetil/-tetrahidropiran-3-(N--hidroksikarboksamid) hidrohlorid: t.t. 188-197°C; IR (KBr) 3431, 1638 cm<-1>;<1>RUMR (DMSO-dg) 8 1,73 (m ,2H), 2,01 (dm, J*14,7Hz,211) 3,43 (mc,2H), 3,65 (mc,2H), 3,78 (s,2H), 7,56 (mc,4H), 8,02 (d, J=8,7Hz,2H), 8,82 (d, J=6,6Hz,2H), 10,64 (s,lH);<1>5CNMR (DMZSO-d6) 5 33,01 (t), 39,78 (t), 61,13 (s), 63,26 (t), 114,48 (d), 121,81 (d), 130,87 (d), 138,41 (s), 144,92 (d), 156,14 (s), 168,4 (s), 168,8 (s); Analit.srač.za 018H21N2S06C1.HC1.0,6H20: C, 49,17 H, 5,09; N, 6,37- Pronadjeno: C, 49,16; H, 5,03; N, 6,27.
4-/4-(5-hlor-2-piridiloksi)f enilsulf onilme til/-tet rahidropiran-4--(N-hidroksikarboksamid): t.t. 141,9-142,7°C; IR (KBr) 3432, 1636 cm"<1>;<1>HNMR (DMSO-dg) 8 1,73 (m ,2H), 2,01 (dm, J=14,7Hz,2H) 3,33 (s,2H), 3,46 (mc,2H), 3,64 (mc,2H), 7,23 (dd, J=8,7, 0,4Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,8Hz,2H), 7,92 (d, J=8,8Hz,2H), 8,03 (d, J=8,7Hz 2H), 8,26 (dd, J=2,7, o,4Hz,lH), 8,69 Cs,lH), 10,62 (s,lH);<15>CNMR (DMSO-dg) 8 32,89 (t), 41,81 (s), 60,96 (t), 63,26 (t),
113,88 (d), 121,32 (d), 126,31 (s), 129,58 (d), 136,93 (s), 140,3 (s), 145,74 (d), 157,82 (s), 160,69 (s), 169,02 (s); FABHRMS Srač za C-j^<g>H-^NgSOgCl (H<+>+H) : 427,0731. Promadjeno: 427,0726. Analit. srač.za C^H^NgSOgCl.0,5H20: C, 49,49; H, 4,61; N, 6,41. Pronadjeno: 0, 49,54; H, 4,35; N, 6,47.
3-/4-( 5-hlor-2-piridiloksi)f enilsulf onil/-2,2-dimetil-N-hidroksi-propionamid: t.t. 115,8-116,6°G; IR (KBr) 3412, 1644 cm"<1>;<1>HNKR (CD30D) S 1,38 (s,6H), 3,58 (s,2H), 7,13 (d, J=8,7Hz,lH), 7,34 (d, J=8,8Hz,2H), 7,89 (dd, J=8,7, 2,7Hz,2H), 7,95 (d, J=8,8Hz, IH), 8,15 (d, J=2,5Hz,lH);<15>CNMR (CDjOD) S 25,55 (q), 41,76 (s): 65,06 (t), 114,91 (d), 122,55 (d), 128,40 (s), 130,98 (d), 138,2:(s), 141,44 (d), 146,88 (d), 159,89 (s), 162,32 (s), 174,51 Cs); FABHRMS Srač.za C16<H1>8N2S05C1 (M<+>+H) : 385,0625. Pronadjeno: 383,0625- Analit.srač.za C^H^N^O^Cl: C, 49,94; H, 4,48; H, 7,28. Pronadjeno: C, 49,58; H, 4,42; N, 7,30.
3 4 12
15G. Priprema Id u kojem n=2 , R ^ i R su vodonik , R i R
su zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
1- pikolipiperidin, a R- 3 je 4-( 4- hlorfenoksi)- fenil
Rastvor N-tero.-butoksi.-2-/' 4-/4-(4-hlorfenoksi)-f enilsulf onilae-til/-l-pikolilpiperidin-4-il// karboksaniida (342 rag, 0,566 mmol)
u trifluorsirćetnoj kiselini zagrevan je na 30°C u toku 1,5 sata, ohladjen je na sobnu temperaturu i zgusnut u vakuumu. Ostatak je
rastvoren u etil acetatu (100 ml), opran zasićenim natrijum bikar bonatora (2 x 30 ml), osušen preko MgSO^i zgusnut u vakuumu. Hromatograf i j om preko silika gela uz eluiranje 6 ?i-nim metanol/metilen hloridom, dobijen je2-// 4-/4-(4-hlorfenoksi)-f enilsulf onilme til/-l-<p>ikolil<p>i<p>eridin-4-il/ -N-hidroksikarboksamid hidrohlorid: t.t. 222,5-223,9°C; IR (KBr) 34-36 (br), 1645 cm<-1>; ^faR (DMS0-d6)82,15 (mc,3H), 2,40 (mc,2H), 3,32 (mc.,2H), 3,57 Uc, 2H), 3,97 (mc,2H), 4,44 (mc,2H), 4,51 (rac,2H), 7,19 (mc,4H), 7,50 (d, J=8,8Hz,2H), 7,87 (mc,3H), 8,49 (mc,lH), 8,85 (mc,lH), 8,99 (br s,lH); PABM3 (M<+>+H) : 516,1. Analit.srač.za C^Hj^SO^l^hC: 0. 5H20: C, 50,22; H, 4,89; N, 7,03. Pronadjeno: C, 50,17; H, 4,65 N, 7,00.
PRIMER 16
Priprema jedinjenja sa formulom Ih
16A* Priprema Ie u kojem su R^ R2 i R<3>vodonik, a R<4>je benzil Rashladhenom rastvoru 3-benzil-3-(4-bromfeniltio)-propionske kiseline u metanolu (50 ml) dodat je rastvor OXONE-a (8 g) u vodi (50 ml). Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi a zatim podeljena u metilen hlorid i vodu. Rastvarač je uklonjen iz organskog sloja pod smanjenim pritiskom, i dobijena je 3-benzil-3-(4-bromfenilsulfonil)-propionska kiselinam kao krista-lasta čvrsta materija.
16B. Priprema If u kojem su r\ r2 i R<3>vodonik, a R<4>je benzil 1. Rastvor 3-(4-bromfenil)sulfonil-4-benzilpropionske kiseline (200 mg, 0,52 mmol), fenilbome kiseline (127 mg, 1,04 mmol) i tetrakis(trif enilf osf in)paladijum(O) (24 mg, 0,021 mmol) u smeši
1:1 etanola i benzola (5 ml) zagrejano je do temperature refluksa uz mešanje. Rastvoru je dodat rastvor 2M natrijum karbonata (1 ml' pa je mešanje nastavljeno na refluksu još oko 2 sata. Smeša je ohladjena a zatim podeljena u etil acetat i vodu. Rastvarački sloj opran je solom, osušen preko MgSO^, profiltriran, pa je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografisan uz eluiranje 7 #-nim metanol/metilen hloridom, i dobijena je
3-(4-bifenil)-sulfonil-4-benzilpropionska kiselina. 1HNMR (CĐCl^) 7,75 ppm (m,14H); 3,42 ppm (dd,lH), 2,82 ppra (dd,lH), 2,77 ppn (dd,lH), 2,51 ppm (dd,lH).
-,123 4
16C. Priprema Ih u kojem su R , R i R vodonik, a R je benzil 3- (4-bifenil)sulfonil-4-benzilpropionska kiselina, pripremljena prema gornjrm, prevedena je u 3-(4-difenil)sulfonil-4-benzil-N--hidroksipropinamid, t.t. 65°0 (skuplja se uz raspadanje), kako je opisano u Primeru 10A.
1 2
16D. Priprema Ifb u kojem su R i R zajedno sa ugljenikom za
koji su" vezani i predstavlja tetrahidropiran- 4- il, R<3>i R4~
su vodonik, a R- 3 je 4-( tiofen- 2- il) fenoksifenil
Mehanički mešanoj suspenziji 4-/4-(4-bromfenoksi)feniltiometil/--tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (5,50 g, 13,0 mmol) u 20 #-nom tetrahidrofuran/metanolu (135 ml), ohlajdanoj na 15°C, dodat je rastvor 0X0NE-a (13,o g, 21,2 mmol) u vodi (86 ml) kap po kap, održavajući unutarnju temperaturu na 15-20°C. Smeša je mešana 12 sati i rastvorena u 40 $-noj smeši etil acetat/voda (1200 ml). Slojevi su podeljeni, pa je vodeni sloj ekstrahovan etil acetatom (2 x 300 ml). Kombinovani slojevi u etil acetatu su osušeni (MgSO^), zgusnuti, a ostatak je izkristalisan iz najmanje moguće količine metilen hlorida/heksana i dobijena je 4- /4-(4-bromfenoksi)-fenil-sulfoniImetil/-tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina u vidu belog praška, koja je korišćena dalje bez prečišćavanja (5,00 g, 84 #).
2. Rastvoru 4-/4-(4-bromfenoksi)fenilsulfonoilmetil/-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (1,10 g, 2,42 mmol) u N,N-dimetil-formamidu (15 ml) dodat je tetrakis(trifenil-fosfin)-paladijum(O)
(108 mg), 2-tiofen borna kiselina (857 mg, 6,70 mmol), a zatim
2M vodeni rastvor natrijum karbonata (2,7 ml, 5,4 mmol). Reakcija je zagrevana na refluksu 10 sati, ohladjena na sobnu temperaturu, pa je smeša podeljena u metilen hlorid (100 ml) i IN vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (20 ml), vodeni sloj je ekstra hovan metilen hloridom (100 ml), pa su kombinovani organski slojevi osušeni (MgSO^), i ostatak je hromatografisan preko 100 g silika gela uz eluiranje sa metilen hloridom i do 10 ^-nimmeta-nol/metilen hloridom), i rezultujuća pena je izkristalisana iz najmanje moguće količine metilen hlorid/heksana i dobijena je
4-/4-(4-tiofen-2-il)fenoksi)fenilsulfonilmetil/-tetrahidropiran--4-karboksilna kiselina (.1,04 g, 94 fi), t.t. 131,2-195,3°C; IR (KBr) 5432 (br), 1718,9 cm<-1>;<1>HMMR (DHoO-dg) 5 1,67 (ddd,J= 13,8, 9,4, 4,0Hz,2H), l,95_(dm, J=13,8Hz,2H), 3,47 (m0,2H), 3,67 (m ,2H), 7,14 (dd, J=4,9, 3,6Hz,lh), 7,20 (d,J=8,8Hz,2H), 7,22 (d, J=8,9Hz,2H), 7,50 (dd, J=3,6, l,2Hz,Lh), 7,54 (dd, J=4,9, l,2Hz,lti), 7,74 (d, J=8,8Hz,2ii), 7,87 Cd, J=8,8Hz,2H), 12,80 (smIH);<15>CHHR (DMSO-dg) 8 32,92 (t), 42,25 (s), 61,73 Ct), 63,26ct). 117,82Cd), 123,75Cd), 125,66Cd), 127,39 Cd), 128,50 (d), 130,0« (d), 130,74 (s), 134,90 (s), 142,42 (s), 154,13 Cs), 161,33Cs), 174,39Cs); FABHRMS Srač.za C23<H>24<S>2°6(M<+>+H): 459,0936. Pronadjeno: 459,0936. Analit.srač.za u23H24a2°6: C'6o»245H>^,83. Pronadjeno: C, 60,57;'H, 4,90.
1 2
16E. Priprema Ifb u kojem su R i R zajedno sa ugljenikom za
koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran- 4- il, ~ Br i R
su vodonik, R^ je 4-( tiofen- 5- il) fenoksifenil
tla sličan način, prema gornjim postupcima, dobijena su druga jedinjenja, na pr. zamenjujući 2-tiofenbornu kiselinu sa 3-tiofenbor-nom kiselinom, 4-/4-(4-tiofen-3-il)fenoksi)-fenilsulfonilmetil/--tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina: t.t. 206,6-212,4°C; IR (KBr) 3430 (br), 1719 cm<-1>;<1>HNMR (DMSO-dg) S 1,67 (m ,2H), 1,95 (mc,2H), 3,47 Cmc,2H), 3,66 Cmc,2H), 3,67 Cs,2H), 7,20 (mc,4H), 7,56 (dd, J=5,0, l,4Hz,lH), 7,64 (d, J=5,0, 2,9Hz,2n), 7,81 (d, J=8,7Hz,2H), 7,87 Cmc,2H), 7,96 (s,lH), 12,77 (s,lH);15CNMR (DMS0-d6) S 32,92 (t), 40,38Cs), 61,19Ct), 63,26 Ct), 117,66(d) 120,54 Cd), 120,87 Cd), 126,04 (d), 127,07 (d), 127,96 (d), 130,02 (d), 132,00 (s), 134,66 Cs), 140,45 Cs), 160,80 Cs), 174,3: (s); FABHRMS Srač.za G23H23S2°6(M? : 459,0936. Pronadjeno: 459,0934. Analit.srač.za C25<H>22<S>20<g>.<0,>5H20: C, 59,08; H, 4,96. Pronadjeno: C, 58,82; H, 4,69.
16F. Katalitička redukcija 4-/ 4-( 4- bromfenoksi) fenilsulfonil-
mR- h- il /-- rfatrah-i dropiran- 4- karboksilne kiseline
Rastvor 660 mg (1,45 mmol) 4-/4-(4-bromfenoksi)fenilsulfonilmetil.
-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline u 80 #-nom et anol/tetrahi-dropiranu (40 ml) hidrogenizovano je na atmosferskom pritisku u
toku 14 sati, koristeći paladijum na uglju kao katalizator, zatim je profiltrirano kroz celit uz pranje metilen hloridom i zgusnuto u vakuumu i dobijena je 4-/4-fenoksifenilsulfonilmetil/-tetrahid ropiran-4-karboksilna kiselina u vidu bledo narandžaste čvrste
materije (546 mg, 100c/ j ),koja je preneta u sledeću reakciju bez dodatnog prečišćavanja: t.t. 162,5-165?3°C; IR (KBr) 3451 (br), 1727 c<_1>;<1>HNHR (DMSO-dg) 8 1,67 (ddd, J=14,l, 10,0, 4,0Hz,2H), 1,95 (dm, J=14,lHz,2H), 3,4,7 (mc,2n), 3,65 UC,2H), 3,66 (s,2H), 7,15 (d, J=8,8Hz,2H), 7,27 (t, J=7,4Hz,lH), 7,45 (t, J=7,5Hz,2h), 7,86 (d, J=7,9HZ,2H), 12,74 (S,1H);<15>CNMR (DMSO-dg) 8 32,88 (t), 42,26 (s), 61,75 (t), 63,26 (t;, 117,64 (d), 120,11 (d), 125,03 (d), 130,04 (d), 130,39 (s), 134,69 (s), 154,69 (s), 161,53 (s), 174,39 (s;; FABHRMSSrač.za C19H21S0g (M<+>+H):377,1059. Pronadjeno: 378,1064. Analit.srač.za C19H20S060,75H20: C, 58,52; H, 5,56. Pronadjeno: C, 58,84; H, 5,19.
PRIMER 17
Priprema jedinjenja formule Ij
17A. Priprema Ij u kojem su R^, R2 i R<3>vodonik, a R<4>je benzil
Tiofenol (80 mg; mešan je 45 minuta sa natrijum hidridom (40 mg) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) i dobijen je homogen rastvor natrijum tiofenolata. Ovoj smeši je dodata 3-benzil-3-(4-brorafenilsul-fonil)-propionska kiselina (100 mg; rastvorena u JN,N-dimetilfor-mamidu (1 mi; na sobnoj temperaturi. Posle mešanja u trajanju od 16 sati na 75°C, smeša je podeljena u vodeni rastvor limunske kiseline i vodu, dajući proizvod, koji je prečišćen preprativnom TLC i dobijena je 3-benzil-3-(4-feniltiofensulfonil)-propionska kiselina (30 mg).
12 3 4
17B. Priprema Ij u kojem su R , R i R ^ vodonik , a R je benzil 3-benzil-3-(4-feniltiofenilsulfonil)-propionska kiselina, pripremljena prema gornjem, prevedena je zatim u 3-benzil-3-(4-fe-niltiofenilsulfonil)-N-hidroksipropionamid, kako je opisano u Primeru 10A.
PRIMER 18
Priprema jedinjenja sa formulom Ik
12 3 4
18A. priprema Ik u kojem su R , R i R ^ vodonik a R je benzil Smeša 3-benzil-3-(4-bromfenilsulfonil)-propionske kiseline (250 mg), p-metoksistirena (0,1 ml), diizopropiletilenmina (0,25 mg), paladijum acetata (5 mg) i tri(o-metilfenil;fosfina (16 mg) me-šano je preko noći na 80°C. Ova reakciona smeša je rastvorena u
metilen hloridu i oprana vodenim rastvorom limunske kiseline. Rastvarač je uklonjen iz rastvora u metilen hloridu, a ostatak je hromatografisan preko silika gela (preparativnom TLO uz eluiranje 10 #-nim metanol/metilen hloridom), i dobijena je 3-benzil-3-(4-stirilfenilsulfonil)-propionska kiselina (21 mg).
12-5 4
18B. Priprema Ik u kojem su R , R i ir vodonik , a R je benzil 3-benzil-3-(4-stirilf enilsulf onil )-propionska kiselina, pripremljena kao gore, prevedena je u 3-benzil-3-(4-stirilbenzilsulfo-nil)-N-hidroksipropionamid, 1SIM3 m/e=452,2 (M +H), kako je opisano u Primeru 10A.
PRIMER 19
Priprema jedinjenja sa formulom II
Priprema II u kojem n=2, R 1 i R 2 su zajedno sa ugljenikom za
' ; 2"?~ 1 c
koji su vezani i predstavlja piperidin, R i R-^ su vodonik, a R^
je 4-( 4- hlorfenoksi) fenil
Trifluorsirćetna kiselina (4 ml) dodata je rastvoru K-terc.-bu-toksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf onilmetil)-I-T-B00-piperidin-4-il/-
karboksamida (2g, 3,64 mmol) u metilen hloridu (4 ml). Heakciona smeša je mešana 1,3 sata i zgusnuta u vakuumu. Sirovi soni ostatak je rastvoren u etil acetatu (150 ml), opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 50 ml), osušen preko MgSO^, zgusnut u vakuumu, i dobijena je slobodna baza, N-terc.-butoksi--2-/4-(4-fenoksifenilsulfonilmetil)-piperidin-4-il/-karboksaraid (1,57 g, 90 %).<1>HNMR (CDC15) 8 1,28 (s,9H), 2,23 (mc,2ii), 2,56 (mc,2ii), 3,30 (mc,2h), 3,44 (mc,2H), 3,53 (mc,2H), 7,00 (d, J= 8,9^,2«;, 7,05 (d, J=8,8iiz, 2H), 7,38 (d, J=8,8Hz,2H), 7,82 (d, J=8,8Hz,2H), 8,25 (brS,1H), 8,48 cbr s,lh;.
PRIMER 20
Priprema . jedinjenja sa formulom Im
20A. Priprema Im u kojem n=2, R je etoksikarbonilmetil, R1
i R su vodonik, a R"^ je 4- fenoksifenil
Rastvor N-terc. -butoksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf onil) -piperidin--4-il)/-acetamida (750 mg) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) obradjen je etil bromacetatom (0,2 ml) i natrijum karbonatom (600 mg). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi a zatim je podeljena u etil acetat i vodu. Posle sušenja, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijen je N-terc.-but oksi-2-/5-(4-f enoksif enilsulf onil )-l-(et oksikarbonil-metil)piperidin-4-il/-acetamid, koji je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
20B. Priprema Im u kojem n=s<g>, R je izopro<p>il, R i R su
vodonik, a R- 3 je 4- fenoksifenil
Rastvoru N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksif enilsulfonil)-piperidin--4-il)/-acetamida (500 mg) u acetonu (20 ml) dodat je 10 #-ni paladijum na uglju (100 mg), pa je smeša mešana pod azotom tri da-na. Katalizator je otfiltriran, a rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografisan preko silika gela uz eluiranje 10 #-nim metanol/metilen hloridom, i dobijen je N-t-butoksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf onil)-l-( izopropil )piperidin--4-il)/-acetamid (300 mg).
200. Priprema Im u kojem n=2, uz menjanje R
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 20A gore, ali zame-njujući etil bromacetat sa 3-pikolil hloridom, pripremljen je N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-l-(3-pikolil)piperidin-4-il/-acetamid.
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 20A gore, ali zame-njujući N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksif enilsulfonil)-piperidin--4-il)/-acetamid sa N-terc.-butoksi-2-/' 4-/4-(4-flurofenoksi)-fenilsulf onil/-piperidin-4-il//-acetamidom, i zamenjujući etil bromacetat sa ciklopropilmetil bromidom, dobijen je N-terc.-bu-toksi-2-/ 4-/4-(4-f lurof enoksi )-f enilsulf onil/-l-(cikl opropilme-til)-piperidin-4-il//-acetamid.
Na sličan način pripremljen je N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksife-nilsulf onil)-l-( acet amidokarbonilmetil)piperidin-4-il/-acet amid.
20D. Priprema Im u kojem n=2, uz menjanje R
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 20A gore, ali po želji zamenjujući N-terc.-butoksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf onil)-piperid-4-il)/-acetamid sa drugim jedinjenjima formule Iy, i po želji zamenjujući etil bromacetat sa drugim jedinjenjima sa formulom RX, gde je R niža alkil, cikloalkil, acil, alkoksikarbonilalkil, pikolin, -S02R<a>, gde je R<a>niža alkil ili -NR<b>R<c>, gde su R<b>i R° nezavisno vodonik ili niža alkil grupa; i si. a X je hlor brom ili jod, pripremljena su druga jedinjenja sa formulom Im: N-terc.-butoksi-2-/l-etil-4-( 4-fenoksifenil sulf onil)-piperidin--4-il/-acetamid; N-terc.-butoksi-2-/l-metil-4-(4-f enoksif enilsulf onil)-pipe ridin--4-il/-acetamid, t.t. 152-155°C; N-terc.-butoksi-2-/l-(2-raetilpropil)-4-(4-f enoksif enilsulf onil) --piperidin-4-il/-acetamid; N-terc .-butoksi-2-/l-c iklopropilmetil-4-(4-f enoksif enilsulf onil) --piperidin-4-il/-acet amid;
N-terc.-butoksi-2-/l-ciklopropilmetil-4-/4-(4-hlorf enoksi )-f enilsulf onil/-piperidin-4-il/-acetamid; i
N-terc.-butoksi-2-/l-acetil-4-(4-f luorf enoksi )f enilsulf onil/-piperidin-4-il/-acetamid.
3 4 12
20E. Priprema Ic u kojem n=2 , R i H su vodonik , R i R su
zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
1- ciklopropilmetilpiperidin, al<P>je 4-( 4- hlorfenoksijfenil
Rastvoru slobodne baze N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsul-finilmetil)-piperidin-4-il/-karboksamid (1,28 g, 2,66 mmol) u N,N-dimetilformamidu (17 ml), dodat je ciklopropilmetil bromid (0,26 ml, 2,66 mmol), a zatim natrijum karbonat (1,84 g, 13,3 mmol). Posle mešanja reakcione smeše u trajanju od 20 sati, dodata je voda (100 ml), pa je vodeni rastvor ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su oprani solom (2 x 50 ml), osušeni preko MgSO^uz eluiranje 25 #-nim etil acetat/heksanom, i dobijen je N-terc.-butoksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf onilmetil;-l-(ciklopropil)piperidin -4-il/-karboksamid (1,30 g, 92 %).<1>HNMR (CDC13) S 0,10 (ddd, J=5,6, 4,?, 4,6Hz,2H), 0,53 (ddd, J=8,7, 4,7, 4,5Hz,2H), 0,85 (mc,lH), 1,31 (s,3H), 1,64 (m0, 2H), 2,06 (mc,2H), 2,24 (mc,2H), 2,28 (d, J=6,5HZ,2H), 2,67 (mc, 4H), 3,50 (mc,2H), 7,01 (d, J=8,8Hz,2H), 7,04 (d, J=8,8Hz,2H),
7,37 (d, J=8,8Hz,2H), 7,85 ;d, J=8,8Hz,2H), 8,33 (br s,2H); PABHS (M<+>+H): 535,2.
3 4 12
20F. Priprema Ic u kojem n=2 , R ^ i R su vodonik , R i R
su zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
l-( 3- pikolil) piperidin, a R^ je 4-( 4- hlorfenoksi) fenil
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 20E gore, ali za-menjujući ciklopropilmetil bromid sa 1,25 ekvivalenta 3-pikolil hlorid hidrohlorid, dobijen je R.terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksi-f enilsulf onilmetil)-l-(5-pikolil)piperidin-4-il/-karboksamid, t.t. 33,3-95,8°C; IK (KBr) 34-36, 1661 cm-1;<1>HHI-IS (CDClj) S 1,31 (s,9H), 2,00 (mc,2H), 2,24- (ac,2H), 2,55 (mc,4H), 3,4-3 (s,2K), 3,53 (s,2H), 7,Cl (d, J=8,9Hz,2H), 7,04 (d, J=8,9Hz,2H), 7,25 (dd, J=7,6Hz, 2H), 7,38 (dAJ=8,8Hz,2H), 7,64 (br d, J»7,8Mz,2H), 7,85 (d, J=8,9Hz,2H), 8,36 (br s,lH), 8,52 (m,2H); EABM3 (M+ +H):572,0. Analit.srač.za OggH^NjSO^l.O, 5H20: C, 59,03; H, 5,81;
N, 7,12. Pronadjeno: C, 59,37; H, 6,16; N, 7,98.
20G. Priprema Ic u kojem n=2,Ri R su vodonik, R i R
su zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
I-( nikotinoil) piperidin, aiPje 4-( 4- hlorfenoksi) fenil
Rastvoru slobodne baze N-terc,-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsul-fonilmetil)-piperidin-4-il/-karboksamid (491 mg, 1,02 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (444 mg, 2,55 mmol) u metilen hloridu ohladjen je na 0°C, pa mu je dodat nikotinil hlorid hidrohlorid (219 mg, 1,27 mmol) odjednom. Posšto je reakciona smeša mešana 3 sata, dodata je voda (30 ml), pa je zatim vodeni rastvor ekstrahovan etil acetatom (2 x 60 ml). Kombinovani organski ekstrakti oprani su solom (2 x 50 ml), osušeni preko MgSO^, i zgusnuti u vakuumu. Hromatografijom preko silika gela uz eluiranje sa 6 %-nim metanol/metilen hloridom, dobijen je N-terc.-butoksi-2-/4--(4-fenoksifenilsulfonilmetil)-l-(nikotinoil)piperidin-4-il/-karboksamid (233 mg, 39 1HNMR (ODClj) 8 1,33 (s,9H), 1,95 (m , 2H), 2,35 UC,2H), 3,45 (mc,2H), 3,49 (s,2H), 3,55 (mc,4H), 7%
(d, J=8,8Hz,2H), 7,06 (d, J=8,8Hz,2H), 7,39 (d, J=8,8Hz,2H), 7,41 (mc,2H), 7,79 (mc,2H), 7,83 (d, J=8,8Hz,2H), 8,69 (br s,lH), 8,52 (mc,2M).
20H. Priprema Ic u kojem n=2, R<3>i R<4>su vodonik, R<1>i R<2>
su zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
l-( metansulfonil) piperidin, aR- 3je 4-( 4- hlorfenoksi) fenil
Rastvoru slobodne baze N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsul-fonilmetil)-piperidin-4-il/-karboksamida (1,57 g, 3,26 mmol) u 67 #-nom metilen hlorid/piridinu (16,6 ml), ohladjenom na -78°C, dodat je rastvor metansulfonil hlorida (0,51 ml, 6,53 mmol; u metilen hloridu (2 ml). Posle mešanja reakcione smeše od 4 sata, dodat je 3N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (25 ml), pa je vodeni rastvor ekstrahovan etil acetatom (2 x 60 ml). Kombinovani organski ekstrakti oprani su solom (2 x 50 ml), osušeni preko MgSO^, i zgusnuti u vakuumu. Hromatografijom preko silika gela uz eluiranje sa 45 ;;-nim etil acetat/heksanom, dobijen je N-terc.-butoksi-2-/4-( 4—fenoksifenilsulfonilmetil)-l-(metansulfonil)piperidin-4-il/-karbok&anid (1,16 g, 64- #). ^-HNHR (CDClj) 5 1,33 Qs,9H), 2,05 (mc,2H), 2,37 (mc,2H), 2,79 (s,3H), 3,23 (mc, 2H), 3,4-3 (s,2H), 3,47 (mc,2H), 7,01 (d, J=8,9Hz,2H), 7,06 (d, J=8,9Hz,2H), 7,39 (d, J=8,9Hz,2H), 7,85 (d, J=8,9Hz,2H); FABMS (M<+H>): 559,1.
PRIMAR 21
Priprema jedinjenja sa formulom In
21A. Priprema In u kojem n=2, R j e etoksi karbonilmetil, R1
i R su vodonik, a r je 4- fenoksifenil
Proizvod iz Primera 20A, N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsul-fonilmetil)piperidin-4-il/-acetamid, rastvoren je u dihloretanu
(10 ral), ohladjen na 0°C i zasićen gasovitom hlorovodoničnom kise linom. Zatim je reakcioni sud zaptiven i rastvor mešan 2 dana na 25°0. Rastvarač je uklonjen iz reakcione smeše pod smanjenim pritiskom, a ostatak je prečišćen preparativnom TLO uz eluiranje 10 %-nim metanol/metilen hloridom, i dobijen je N-hidroksi-2-/4--(4-fenoksifenilsulfonil)-l-(etoksikarbonilmetil)piperidin-4-il/- acetamid (420 mg), m/e = 477,1 (MH<+>, FABMS).
21B. Priprema In u kojem n=2 , R je izopropil , R i R su
vodonik, a R- 7 je 4- fenoksifenil
Proizvod iz Primera 20B, N-t-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil
-l-(izopropil)piperidin-4-il)/-acetamid, doveden je u reakciju sa gasovitom hlorovodoničnom kiselinom kako je gore opisano, i dobijen je N-hidroksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-l-(izopropil)piperidin-4-il)/-acetamid (155 mg), t.t. 128°C, m/e = 432,(HH<+>,EIMS
210. Priprema In u kojem n=2, uz menjanje R
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 21A gore, ali zame-njujući etil bromacetata sa 3-pikolil hloridom, dobijen je n-hidroksi-2-/4-(4-fenoksifenil sulfonil)-l-(3-pikolil)piperidin--4-il/-acetamid, t.t. 185-192°C (raspadanje).
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 19A gore, ali zame-njujući N-terc .-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin--4-il/-acetamid sa N-terc.-butoksi-2-// 4-/4-(4-fluorf enoksi)---fenilsulfonil/-piperidin-4-il//-acetamid, i zamenjujući etil bromacetat sa ciklopropilmetil bromidom, pripremljen je N-hidroksi-2-/' 4-/4-(4-fluorfenoksi)fenilsulfonil/-l-ciklopropil-metilpiepridin-4-il/-acetamid, t.t. 104-105°G.
Na sličan način, dobijen je N-hidroksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfc nil)-l-acetamidokarbonilmetilpiperidin-4-il/-acetamid.
21D. Priprema In u kojem n=2, uz menjanje R
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 21A gore, ali po želji zamenjujući N-terc.-butoksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)--piperid-4-ii;/-acetamid drugim jedinjenjima sa formulom Iy, i po želji zamenjujući etil bromacetat drugim jedinjenjima sa formulom RX, gde je R niža alkil, cikloalkil, acil, alkoksikarbonilalkil, pikolin, -S0oRa, gde je Ra niža alkil ili -NRbR°, gde su R b i R cnezavisno vodonik ili niža alkil grupa; i si., a X je hlor, brom ili jod, dobijena su druga jedinjenja sa fromulom In: 2-/l-etil-4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il/-N-hidroksiacetamid, t.t. 182-183°C; N-hidroksi-2-/l-metil-4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il/- acetamid, t.t. 152-155°C; N-hidroksi-2-/l-(2-metilpropil)-4-(4-fenoksifenilsulfonil)-pipe-rid-4-il/-acetamid, t.t. 226-227°0;
2-/l-ciklopropilmetil-4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il/--acetamid, t.t. 210-211°C;
2-/l-ciklopropilmetil-4-/4-(4-hlorfenoksi)-fenilsulfonil/-piperidin~4-il/-N-hidroksiacetamid, t.t. 110-112°C; i 2-/l-acetil-4-/4-(4-fluorfenoksi)fenilsulfonil/-piperidin-4-il/--N-hidroksiacetamid, m/e = 450 (MH<+>).
PRIMER 22
Priprema jedinjenja sa formulom Iab
Priprema Iab u kojem R^ je 4- fenoksifenil
4-fenoksitiofenil (4,8 g) mešan je 45 minuta sa natrijum hidridom (0,98 g) u N,N-dimetilformamidu (100 ml) da bi se dobio homogen rastvor natrijum 4-fenoksitiofenolata. Lakton, (S)~3-karbo-benzil-oksiamino-2-oksetanon (5,3 g) (Arnold et al., J.Ara.Chem-Soc, 107, 7105 (2985)), rastvoren u N,N-dimetilformamidu (50 ml) dodat je posle toga na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 30
minuta izručena je smeša u vodu i ekstrahovan« etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko HgSO^, pa je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijena je (R)-2-(benziloksikarbonilamino)3-(4-fenoksifeniltio)-propionska kiselina (9,2 g). Ona se može direktno koristiti u sledećem koraku.
PRIHSR 23
Priprema jedinjenja sa formulom Io
Priprema Io u kojem R- 3 je 4- f enoksif enil
Gore pripremljena (R)-2-(benziloksikarbonilamino)-3-(4-fenoksife-niltio)-propionska kiselina rastvorena je u metilen hloridu (175 ml), ohladjena na 0°C i obradjena sa 0-(terc.-butil)hidroksilami-nom (7,7 g), 4-metilmorfolinom (9,4 ml), 1-hidroksibenzotriazolom (2,8 g) i N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimidora (7,9 g). Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, mešana je 1,5 sati, a zatim podeljena u metilen hlorid i vodu. Rastvarač je uklonjen iz organske faze pod smanjenim pritiskom, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela, uz eluiranje sa 0 do 50 %-nira etil acetat/heksanom, i dobijen je (R)-2-(benzil-oksilkarbonilamino)-N-terc.-butoksi-3-(4-fenoksifeniltio)-propion amid (7,4 g) u vidu bele pene.
PRIMER 24
Priprema jedinjenja sa formulom lp
Priprema lp u kojem n=2, abPje 4- fenoksifenil
(R)-N-terc.-butoksi-2-(benziloksikarbonilamino)-3-(4-fenoksifenil tio)-propionamid (1,5 mmol) rastvoren je u metanolu (140 ml), pa je dodat rastvor 0X0N£-a (15 g) u vodi (50 ml) uz jako mešanje.
Oksidacija se obično završava za 2 sata. Smeša je zatim- podeljena u metilen hlorid i vodu. Rastvarač je uklonjen iz osušene organske faze pod smanjenim pritiskom, i dobijen je (R)-2-(benziloksikarbonilamino)-N-tere.-butoksi-3-(4-fenoksifenilsulfonil;-propionamid (.8,3 g; u skoro kvantitativno ekvivalentnoj količini.
PRIMAR 25
Priprema jedinjenja sa formulom lq
Priprema Iq u kojem n=2, R<1>je vodonik, K<2>je - NR6R?, u ko-
jem je R vodonik a R' benziloksikarbonilamino, attrje
4- fenoksifenil
Rastvor (R)-2-(benziloksikarbonilamino ;-IT-terc. -butoksi-3--(4-fenoksifenilsulfonil;-propionamida (1,2 g;, dobijenog prema Primeru 16, u metilen hloridu (5 ml; razredjen je trifluorsirćet-noj kiselini (30 ml). Rastvor je ostavljen da stoji preko nnći, pa je rastvarač uklonjen pad smanjenim pritiskom, Ostatak je hromatografisan preko silika gela uz eluiranje 10 ^-nim metanol/metilen hloridom i dobijen je (R)-2-(benziloksikarbonilamino)-N-• -hidroksi-3-(4-fenoksifenilsulfonil;-propionamid (400 mg, t.t. 195-202°U.
PRIMER 26
Priprema jedinjenja sa formulom Ir
Priprema Ir u kojem n=2 a R^ je 4- fenoksifenil
(R)-2-(benziloksikarbonilamino;-N-terc.-butoksi-3-(4-fenoksife-nilsulfonil)-propionamid (6,0 g) dobijen prema Primeru 17, rastvoren je u etanolu (100 ml) i hidrogenisan na 1 atmosferi u prisustvu 10 #-nog paladijuma na uglju (6 g; u toku 18 sati.Katali-zator je otfiltriran, pa je rastvarao uklonjen iz filtrata pod smanjenim pritiskom i dobijen je (R)-2-amino-N-terc.-butoksi-3--(4-fenoksifenilsulfonil)-propionamid u vidu staklaste materije.
PRIMER 27
Priprema jedinjenja sa formulom Is
Priprema Is u kojem n=2, R<1>je vodonik, R? je - NRbR^, gde je R^
i R^ vodonik, aR- 3je 4- fenoksifenil
Na sličan način, prema postupcima iz Primera 25, (R)-2-amino-N--terc.-butoksi-3-(4-fenoksifenilsulfonil)-propionamid (6,0 g) rastvoren je ul,2-dihloretanu (5 ml; i ohladjen na -20°C i promehuran u toku 20 minuta gasovitom hlorovodoničnom kiselinom u zaptivenoj cevi. Zatim je boca zaptivena, pa je smeša mešana preko noći. Zatim je cev ohladjena, otvorena i ostavljena da se ugreje. Rastvor je isplaknut raetanolom, rastvarač je uklonjen iz filtrata pod smanjenim pritiskom, triturisan 1:1 heksan/etil acetatom (4 ml;. Ostatak je profiltriran i osušen i dobijen je ( R) -2-amino-N-hidroksi-3-(4-fenoksifenilsulfonil)-propionamid--hidrohlorid, t.t. 178-180°0 (raspadanje;.
PIt.p-i.iK 28
Priprema jedinjenja sa formulom It
_ -Si ' grn
Priprema It u kojem n=2, K ie vodonik, K je -NK R , u kojem
*V *TJ 2 ' 1 C
je K vodonik a K je ( jBZ-(, fc>;- valiamido, a K je 4- fenoksifenil
Rastvoru (R)-2-araino-N-terc.-butoksi-3-(4-fenoksifenilsulfonil)--propionamida (.1,9 gr) u metilem hloridu (30 ml; dodat je uBZ-(S)-valin (1,6 g;, 1-hidroksibenzotriazol (0,9 g), trietilamin cl ml; i N'-etil-N'-(3-dimetilaminopropii;-karbodiimid (1,3 g;. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, rastvor je podeljen u metilen hlorid i vodu, i pošto su organski slojevi o-sušeni preko MgSO^, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijen je (R)-N-terc,-butoksi-2-(CBZ-valinamido)-3-(4-fenok-sifenilsulfonil;-propionamid, koji je korišćen dalje bez dodatnog prečišćavanja.
PRIMAR 29
Priprema Jedinjenja sa formulom iu
Priprema Iu u kojem n=2, R1 je vodonik, R^ je~- NR^ R^, gde je
"~g ~~~~~~~nj c
R vodonik a R' je ( b;- valinamido, a R-^ je 4- fenoksifenil
Rastvor (R)-N-terc.-butoksi-2-(CBZ-valinamido j- 3-(4-fenoksifenil-sulf onil;-propionamida (pripremljenog gore; u smeši metanola (300 ml; i etanola (luO mi; mešan je pod azotom na 1 atmosferi sa paladijum na uglju kao katalizatorom (10 % Pd, 4g; u toku 3 sata. t>meša je profiltrirana, pa je filtrat isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografisan preko silika gela uz eluiranje sa0-3 ^-nim metanolom u metilen hloridu, i dobijen je (K;-N-terc.-butoksi-2-valinamido-3-(4-fenoksifenilsulfonil^propionamid (1,6 g;.
PKin&K 3u
Priprema jedinjenja sa formulom Iy
Priprema iy u kojem n=2, K je vodonik, R je - NR6R^, gde je
R^ vodonik a i? je ( S)- valinamido, a ir je 4- fenoksifenil
Rastvor (R)-N-terc.-butoksi-2-valinamido-3-(4-fenoksifenilsul-fonil;-propionamida (,1,6 g; u 1,2-dihloretanu c5u ml; ohladjen je na -20°C i promehuran u toku 15-20 minuta gasovitom hlorovo-doničnom kiselinom u cevi pod pritiskom. Zatim je sud zaptiven pa je smeša mešana 24 sata. Posle hladjenja cev je pažljivo otvorena i njen sadržaj je isparen pa je dobijena smola, koja je posle triturisanja etil acetatom dala sirovi proizvod u vidu belog praška. Proizvod je mešan preko noći sa 10 ^-nim metanol/ metilen hloridom (20 ml) i profiltriran radi uklanjanja nečisto-ća. Ovo je ponovljeno tri puta i dobijen je (R)-N-hidroksi-2-valinamido-5-(4-fenoksifenilsulfonil)-propionamid hidrohlorid C?60 mg), t.t. 214-217°0.
PRIHER 31
Priprema jedinjenja sa formulom Iw
Priprema Iv/ u kojem je n=2, Y je hidroksi ili niža alkoksi, R1
i R su zajedno sa ugljenikoa za koji su vezani i predstavlja
tetrahidropiran- 4- il, £ ~ r je vodonik, a R je benzil, dok je
R- 3 4-( 4- hlorfenoksi) fenil
1. Rastvoru 4-/4-(4-hlorfenoksi)feniltiometil/-tetrahidropiran--4-karboksilne kiseline metil estra u 20 #-nom tetrahidrofuran/ metanolu (9,5 ml), dodat je kap po kap rastvor 0X0NE-a (1,53 g, 2,49 mmol) u vodi (8 ml), uz održavanje unutarnje temperature na 15-20°C. Smeša je mešana 2 sata pa je rastvorena u 40 %- nora etil acetat/vodi (200 ml). Slojevi su podeljeni, pa je vodeni sloj ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO^, zgusnuti, pa je ostatak prečišćen preprativnom hromatograf ijom (20 x 40-1000 um ploče), uz eluiranje 50 J^nim etil acetat/heksanom i dobijen je 4-/4-(4-hlorfenoksi)fenilsulfonilmetil/-tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina metil estar (460 mg, 71 %).<1>riNHli COlJUlj) 8 1,71-1,82 cm,2u;, 2,23 (dm,J=15,6riz,2tl), 3,47 (s,2n), 3,58-3,67 (m,2u), 3,59 (s, 2H), 3,73-3,81 (m,2h), 6,97-7,10 U,4u;, 7,39 cd, j=8,7hz,2h;, 7,84 cd, j=8,7wz,2h). 2..Litijum diizopropilamid pripremljen je dodavanjem 2,5M N-butil litijuma (610 yuL, 1,53 mmol; u heksanu, rastvoru diizopropilamina c200/xL, 1,53 mmol; u tetrahidrofuranu (3 ml) na 0°G i uz mešanje od 20 minuta. Zatim je dodat rastvor 4-/4-(4-hlorfenoksi;-fenilsulfonilmetil/-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline metil estra (540 mg, 1,27 mmol; u tetrahidrofuranu Cl ml) na
-78°Li, i mešano je još 6u minuta. Benzil bromid C181^uL, 1,53
mmol; dodat je rastvoru, mešano je 50 minuta, zagrejano na sobnu temperaturu u toku 30minuta i mešano još 3 sata. ameša je zatim razredjena sa 0,1M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (25 ml) i ekstrahovana metilen hloridom (2 x 50 ml;.Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO^, zgusnuti u vakuumu,
hromatografisani preko silika gela uz eluiranje 20 #-nim etil acetat/haksanom, i dobijen je metil estar 3-benzil-4-/4-(4-hlorfenoksi)fenilsulfonil/-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (440 mg, 67 #). IR (KBr) 1736 cm"<1>;<1>HNMR (CDClj) 8 1,78 (dm,J= 13,5Hz,lH), 2,02-2,17 (m,2H), 2,39 (dm, J=13,5Hz,IH), 3,19-3,23 (m,2H), 3,37-3,45 (td, J=ll,9, 2,4Hz,2H), 3,77-3,85 (m,lH), 3,84 (s,3H), 3,88-3,98 (m,2H), 4,07-4,17 (m,2H), 6,83-6,90 (m,4H), 6,94 (d, J=8,7Hz,2H), 7,08-7,15 (m,3H), 7,37 (d, J=9,OHz,2H), 7,6 (d, J=8,7Hz,2H); FABMS (M<+>+H): 515.
PRIMER 32
Priprema jedinjenja sa formulom Ix
Priprema Ix u kojem n=2, Y je hidroksi, R i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja tetrahidropiran-4-il
Brje vodonik, R je benzil a Ir je 4-( 4- hlorfenoksi) fenil
Rastvoru 3-benzil-4-/4-(4-hlorfenoksi)fenilsulfonilmetil/-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline metil estra (410 mg, 0,80 mmol) u N,N.dimetilformamidu (4 ml), dodat je litijum jodid (1,06 g,
7,96 mmol), a zatim natrijum cijanid (78 mg, 1,59 mmol). Smeša je zagrevana na 120°C u toku 8 sati, ohladjena na sobnu temperaturu pa je N,N-dimetilformamid uklonjen zagrevanjem pod smanjenim pritiskom, ostatak je podeljen u etil acetat (150 ml) i u zasićeni
vodeni rastvor magnezijum sulfata, zgusnut je u vakuumu, prečiš-ćen preparativnom hromatografijom (20 x 40-1000 um ploča), uz eluiranje 8 ^-nim metanol/metilen hloridom) i dobijena je 3-benzil-4-/4-(4-hlorf enoksi )-f enilsulf onilmetil/-tet rahidropi-ran-4-karboksilna kiselina (317 mg, 80 %). 1HNMR (N,N-dimetilfor-mamid konatminator, CDCl^) 5 1,74 (dm, J=13,5Hz,lH), 2,05-2,18 (m,2H), 2,42 (dm, J=13,5Hz,lH), 3,22-3,26 (m,2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,78-4,18 (m,5H), 6,83-6,88 (m,4H), 6,93 (d, J=8,5Hz,2H), 7,08-7,13 (m,3H), 7,36 (d, J=8,7Hz,2H), 7,62 (d, J=8,7Hz,2H); OIMS (NHj, M<+>+NH^_) : 518.
PRIMER 55
Priprema jedinjenja sa formulom I
Priprema jedinjenja sa formulom I, u kojoj n=2, R je -NR R ,
gde su R Zp i RI' T oba metil, a R T je f enoksif enil
Rastvoru (R)-2-amino-N-terc .-butoksi-3-(4-f enoksif enilsulf onil)--propionamida (1,6 g) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) dodat je natrijum karbonat (0,5 g) i metil jodid (550 ^ul). Posle mešanja u trajanju 2,5 sata, smeša je podeljena u etil acetat i vodu, paje organski sloj osušen preko MgSC^, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografisan preko silika ge-la uz eluiranje 50 #-nim etil acetat/heksanom i dobijen je (R)-N-terc.-butoksi-2-dimetilsmino-3-( 4-fenoksifenilsulfonil)--propionamid (0,6 g).
Gornje jedinjenje, (R)-N-terc.-butoksi-2-dimetilamino-3-(4-fenok-sif enilsulfonil)-propionamid, rastvoreno je u 1,2-dihloretanu (50 ml), ohladjeno na -30°C i promehurano u toku 15-20 minuta gasovitom hlorovodoničnom kiselinom u cevi pod pritiskom. Sud je zatim zaptiven pa je smeša mešana preko noći. Posle hladjenja, cev je pažljivo otvorena i njen sadržaj isparen i dobijena je smola, koja je posle trituracije sa 2:1 heksan/etil acetatom da-la beli prašak, (R)-2-dimetilamino-N-hidroksi-3-(4-fenoksifenil-sulf onil)-propionamid hidrohlorid (0,4-3 g, t.t. 65-70°C.
PRIMER 34-
Priprema jedinjenja sa formulom I
Priprema I u kojem n=2, R je - NR R', gde je R vodonik, R'
je dimetilaminosulfonil, a R^ je 4— fenoksifenil
Rastvoru (R)-2-amino-N-terc.-butoksi-3-(4-fenoksifenilsulfonil)--propionamida (1,5 g) u metilen hloridu (20 ml) i piridinu (1,2 m dodat je dimetilsulfamoil hlorid (1 ml), pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. SmeŠa je zatim podeljena u metilen hlorid i vodu, i pošto su organski slojevi osušeni preko MgSO^, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografisan preko silika gela, uz eluiranje sa 0-4-5 #-nim etil a-ce tat/heksanom, i dobijen je ( R)-N-terc.-butoksi-2-dimetil aminosulf onamido-3-(4~f enoksif enilsulf onil )-propionamid (1,6 gj.
Ovo jedinjenje, (R)-N-terc.-butoksi-2-dimetilaminosulfonamido-3--(4-f enoksif enilsulf onil;-propionamid, rastvoreno je u trifluor-sirćetnoj kiselini (30 ml), pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi.Triflurosirćetna kiselina je uklonjena pod smanjenim pritiskom, a ostatak je hromatograf i san preko silika gela uz eluiranje sa 10 #-nim metanol/metilen hloridom, i dobijen je (R)-2-dimetil aminosulf onamido-3-(4—f enoksif enilsulf onil )-N-hidroksipropionamid hidrohlorid (550 mg;.<1>aHMR (dg-DMSO) 7,90
(d,2H), 7,4? (d,2H), 7,25 (t,lH), 7,13 (m,4H), 3,95 (m,lH), 2,6 (s,6h) .
PRM3R 55
Primer pripreme jedinjenja~ »sa formulom I na veliko - Priprema
I u kojem je n=2, R i R su zajedno sa ugljenikom za koji
su vezani i predstavlja tetrahidropiran, R^ i R<4>su vodonik
a R^ je 4-( 4- hlorfenoksi) fenil
1. Priprema jedinjenja sa formulom ( 7a)
Smeši N, N-dimetilf ormamida (56 kg) i dietil malonata (22 kg; dodat je 21 #-ni rastvor natrijum etoksida u etanolu (.45 kg;, a zatim 2-hloretil etra (19 kg). Smeša je zagrejana do 85°G, što je izazvalo isparavanje etanola iz smeše. Temperatura je podignuta na 120°C, sve dok sav etanol nije uklonjen (3 sata;, a zatim je smeša ostavljena da se ohladi na 25°C. Smeša je zatim ponovo zagrejana na 120°C i dodato je još 45 kg 21 %-nog rastvora natrijum etoksida u etanolu, takvom brzinom, da je formirani etanol izdes-tilisao. Kada je destilacija završena, smeša je ohladjena . -100°C i pošto je utvrdjeno da je reakcija završena, smeša je ohladjena na 25°G. Smeša je podeljena u toluol (80 kg; i vodu (216 kg) pa je rastvarač uklonjen iz organskog sloja destilacijom. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
2. Priprema jedinjenja sa formulom ( 8a) u kojoj su R 1 i R<2>
tzajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
tetrahidropiran
Rastvor dietil tetrahidro-4H-piran-4,4-dikarboksilata, jedinjenja sa formulom (7a) u toluolu (104 kg; ohladjeno je na izmedju -30
do -35°0, pa je dodat diizobutilaluminijum hidrid (69 kg; takvom brzinom, da se reakciona temperatura održi na -25°C. Pošto je o-vo dodavanje završeno, temperatura je podignuta na 15°G u toku 3 sata, pa je mešano sve dok sav polazni materijal nije utrošen. Smeša je zatim ponovo ohladjena na -15 0 i ostavljena da stoji preko noći. Proizvod je podeljen u etil acetat (54 kg), etanol (48 kg; i zasićeni rastvor natrijum sulfata (60 litara), pa je smeša mešana preko noći na 25°c. Istaložene soli su otfiltrirane, oprane tetrahidrofuranora, pa je filtrat opran solom i izdvojen. Organski sloj je osušen preko MgSO^ i rastvarač uklonjen pod sma. njenim pritiskom, i dobijen je etil 4-hidroksimetil/tetrahidropiran-4-/-karboksilat (3,8 kg),jedinjenje sa formulom (8a).
3. Priprema . jedinjenja sa formulom ( 9a) u kojoj su R 1 i R<2>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani i predstavlja
tetrahidropiran
Rastvoru litijum hidroksid-monohidrata (4,46 kg) u metanolu (44 litra) i vodi (11 kg) dodat je etil 4-hidroksimetil-tetrahidropiran-4-karboksilat (8,0 kg). Smeša je refluksovana 30 minuta, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Smeša je zatim ohladjena na 20°C, dodat je metil terc-butil etar (14,8 kg), me-šano je 10 minuta, i ostavljeno da se staloži. Gornji organski sloj je izdvojen. Ovo je ponovljeno još dva puta, zatim je ostatak smeše ohladjen na -10°0, pa je dodat rastvor 31 %-ne hlorovo-donične kiseline (13 kg) u vodi (3 kg), održavajući temperaturu ispod 5°?' Smeša je ekstrahovana više puta tetrahidrofuranom, pa su kombinovani organski ekstrakti osušeni preko HgSO^. Približno 90 % tetrahidrofurana je uklonjeno, a ostatak smeše je dodat sme-ši heksana (64,5 kg) i metil terc.butiletra (23,7 kg) uz mešanje. Istaloženi čvrsti materijal je otfiltriran i osušen pod smanjenim pritiskom na 60°C, i dobijena je 4-hidroksimetil-tetrahidropiran--4-karboksilna kiselina (3,7 kg), jedinjenje sa formulom (9a).
1 P
LSr>Priprema jedinjeja sa formulom la , u kojoj su R i R zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani i predstavlja
tetrahidropiran
Smeši 4-hidroksimetil-tetrahidropirana-4-karboksilne kiseline (3,84 kg), 4-dimetilaminopiridina (0,6 kg) u dihlormetanu (32 1) dodat je trietilamin (4,88 kg). Smeša je ohladjena na -20°G, pa je dodat rastvor benzolsulfonil hlorida (4,66 kg) u dihlormetanu (5 1) u toku 35 minuta, održavajući temperaturu ispod -10°C. Sme-ša je mešana na -10°G 30 minuta, a zatim je dodato 3N hlorovodonič ne kiseline (10 1) i vode (10 1) uz mešanje, pa je dozvoljeno da se slojevi izdvoje. Organksi sloj je izdvojen, vodeni sloj je opran dihlormetanom (16 1), kombinovani organski slojevi su oprani 5 #-nim vodenim ratsvorom natrijum bikarbonata (12 1), a zatim vodom (12 1) pa je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijen je 2,7-dioksaspiro/3,5/nonan-l-on, jedinjenje formule 10a.
Smeši 60 #-nog natrijum hidroda (0,92 kg) u teterahidrofuranu (26 litara) na 0°0dodat je rastvor 4-(4-hlorfenoksi)tiofenola (4,37 kg) u tetrahidrofuranu (15 1), održavajući temperaturu ispod 10°C. Zgusnuti rastvor 2,7-dioksaspiro/3,5/-l-ona dobivenog gore, dodat je lagano ovoj smeši, održavajući temperaturu ispod 10°C. Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, pa je mešana 30 minuta. Smeša je zatim obradjena 3« hlorovodoničnom kiselinom (16 lit.) i dihlormetanom (30 l)"1. Organski sloj je izdvojen, pa je vodeni sloj ekstrahovan 2 puta dihlormetanom (20 1), Kombinovani organski delovi su oprani vodom (20 1), profiltrirani, pa je 100 1 rastvarača uklonjeno pod atmosferskim pritiskom. Ostatak proizvoda reakcije dodat je acetonitrilu (60 1) i posle još 60 1 rastva-rača, uklonjenih destilacijom, ponovo je dodat acetonitril (40 1), pa je ukupna zapremina ostatka smanjena na 30 1 destilacijom. Sme-ša je zatim zagrejana do blagog refluksa (80°C), pa lagano ohladjena na 0°C. Proizvod je otfiltriran, opran heksanom i osušen na oko 60°C pod smanjenim pritiskom i dobijena je 4-/4-(4-hlorfenoksi)fe-niltiometil/tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina (5,61 kg).
5«Priprema jedinjenja sa formulom Iba u kojoj su R 1 i R 2 zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani i predstavlja
tetrahidropiran
Rastvor 4-/4-(4-hlorf enoksi )feniltiometil/tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (5,5 kg) i N,M-dimetilformamida (27 ml) u dihlormetanu (27,5 1) ohladjen je na 5°0, pa je dodat oksalil hlorid (1,4 1) lagano uz mešanje. Pošto je dodavanje završeno, smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana 2 sata i tako je stvoreno jedinjenje sa formulom (12). Smeša je ponovo ohladjena na 10°G, pa je lagano dodata smeša 50 #-nog vodenog rastvora hidroksilamina (5,4 1), terc.-butanola (12,1 1) i tetrahidrofurana (30,5 1), održavajući temperaturu ispod 21°C. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, dok reakcija nije završena. Zatim je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom sve dok 909&istog nije uklonjeno, u kom trenutku je dodato ace-tonitrila (42,5 1) pa je ostatak dihlormetana uklonjen destilacijom pod smanjenim pritiskom. Ostatak rastvora je zagrevan pod re-fluksom, pa je dodata voda (126 kg) na takav način da se refluks održi. Rastvor je hladjen na 5°C 12 sati, pa je tako dobijena čvr-sta materija otfiltrirana. Ovaj proizvod je opran vodom i osušen u vakuumu na 50°C i dobijen je 4-/4-(4-hlorfenoksi)feniltiome-til/-tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid) (5,06 kg), jedinjenje sa formulom Iba.
6. Priprema jedinjenja sa formulom Id u kojoj su R1 i R<2>
zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i predstavlja
tetrahidropiran
Rastvoru 4- /4-( 4-hlorf enok-si Jf eniltiometil/-tetrahidropiran-4--(N-hidroksikarboksamida; (5,06 kg) u teterahidrofuranu (28 1)
i metanolu (112 1) na 15°C dodat je rastvor OX0NE-a (14,25 kg)
u vodi (72 1) uz mešanje, održavajući temperaturu do 16°G. Posle završetka dodavanja, temperatura je podignuta na 20°C pa je sme-ša mešana 3 sata, zatim izručena u hladnu smešu (5°C) toluola (60 1) i etil acetata (98 1) uz mešanje. Rezultujuća smeša je profiltrirana, organski i vodeni slojevi razdvojeni, pa je vodeni sloj opran smešom etil acetata (25 1) i toluola (10 L). Ovo pranje ponovljeno je još 2 puta. Kombinovani ekstrakti i organski sloj opran je 2 puta vodom (25 1), pa je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom do zapremine od 30 1. Rastvor je ohladjen na 5°C, pa je čvrsta materija otfiltrirana, oprana etil acetat/vodom i osušena u vakuumu na 50°C, i dobijen je 4-/4-(4-hlorfenoksi)fe-nilsulfonil/-tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid) (4,3 kg). 7. Na sličan način mogu se pripremiti druga jedinjenja sa formulom I.
PRIMER 36
Ovaj primer prikazuje pripreme reprezentativnih farmaceutskih preparata za oralno davanje sa sadržajem jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na r., N-hidroksi-2-/4--(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il)/-acetamid:
Gornje komponente se mešaju i pakuju u tvrde želatinske kapsule sadržaja od po 100 mg, pri čemu jedna kapsula odgovara približno dnevnoj dozi.
Gornje komponente, sa izuzetkom magnezijum stearata kombinuju se i granuliraju pomoću vode. Preparat se zatim suši, meša sa magnezijum stearatom i formira u tablete na mašini za tabletiranje.
Jedinjenje sa formulom I se rastvara u propilen glikolu, polietilen glikolu 400 i polisorbatu 80. Zatim se dodaje dovoljna koli-čina vode uz mešanje, radi dobijanja 100 ml rastvora, koji se fil trira i pakuje u bočice.
Gornje komponente se tope, mešaju i pune u meke elastične kapsule
PRIMER 37
Ovaj primer prikazuje pripremu reprezentativnog farmaceutskog prs parata za parenteralno davanje, sa sadržajem jedinjenja sa formulom I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na pr.,
N-hidroksi-2-/4- (4— fenoksifenilsulfonil)-piperidin—4-il/-acet amid1
Jedinjenje sa formulom I rastvoreno je u propilen glikoli, polietilen glikolu 400 i polisorbatu 80. Dodata je zatim dovoljna ko-ličina 0,9 #-nog slanog rastvora uz mešanje da se dobije 100 ml intravenoznog rastvora, koji se zatim filtrira kroz membranu o-tvora 0,2p.i pakuje u sterilnim uslovima.
PRIKčR 58
Ovaj primer prikazuje pripremu reprezentativnog farmaceutskog preparata u obliku supozitorija sa sadržajem jedinjenja sa formulom I ili njegove farmaceutski-prihvatijive soli, na r., N-hidroksi--2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il)/-acetamid :
Komponente se stapaju zajedno i mešaju na parnom kupatilu, i iz-livaju u kalupe pojedinačne težine 2,5 g.
PRIMER 59
Ovaj primer prikazuje pripremu reprezentativnog farmaceutskog preparata za inhalaciju sa sadržajem jedinjenja sa formulom I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na pr., N-hidroksi-2--/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il;/-acetamid:
Komponente se melju, mešaju i pakuju u inhalator sa dozirnom pumpom.
PRIMER 40
Ovaj primer prikazuje pripremu reprezentativnog farmaceutskog preparata u obliku za umagljivanje sa sadržajem jedinjenja sa formulom I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na pr., iN-hidroksi-2-/4-(4-f enoksif enilsulf onil) -piperidin-4-il )/-acetamid:
Jedinjenje sa formulom I rastvara se u etanolu i meša sa vodom. Preparat se zatim pakuje u umagljivač sa dozirnom pumpom.
P. KIMER 41
Ovaj primer prikazuje pripremu reprezentativnog farmaceutskog pre-parata u obliku aerosola sa sadržajem jedinjenja formulom I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na pr., N-hidroksi-2-/4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il)/-acetamid :
Jedinjenje sa formulom I se disperguje u oleinskoj kiselini i po-gonskom sredstvu. Dobijena smeša se zatim sipa u aerosol bocu sa dozirnim ventilom.
PRIMER 42
42A. Izdvajanje matrične metaloproteaze ( MMP) za probe Katalitički domen humane kolagenaze-1 izražava se kao fuzioni rpo tein sa ubikitinom u E.Goli (Gehring,E.R. et al., J.Biol.Chem., 270, 22507,(1995)). Posle prečišćavanja fufcionog proteina, kata-litički domen fibroblast kolagenaze-1 otvoren je obradom sa ImM aminofenil živinog acetata (APMA) u toku 1 sata na 37°C i prečiš-ćena je cink kelat hromatografijom.
Humana kolagenaza-2 i želatinaza B izolovane su u aktivnom obliku iz debelih slojeva (Mookhtiar,K.A. et al., Biochemistrv, 29, 10620, (1990)).
Deo domena propeptida humane kolagenaze-3 izražava se u E.Coli kao N-terminalni fuzioni protein sa ubikitinom. Posle prečišća-vanja katalitički domen je postignut obradom sa 1 mM APMA u toku 1 sata na 37°C, i prečišćena je cink kelat hromatografijom.
Kolagenaza-3 pacova prečišćena je u aktivnom obliku iz kulture ćelija glatkih mišića materice (Roswit,V7.T, et al., Arch.Biochem. Biophys., 225, 285-295, (1983)).
Katalitički i slični fibronektinu delovi humane proželatinaze A i. zrašeni su kao fuzioni protein sa ubikitinom u E.Goli. Probe su
vršene u autolitički aktiviranom materijalu. Proželatinaza pacova je prečišćena iz kultura sredina interleukina-1, uz stimulisa-nje keratinocita i aktivirana obradom sa 1 mM APMA u toku 1 sata
na 37°C i posle toga dializovana sa ciljem uklanjanja viška APMA.
Humani prostromelizin-1 prečišćen je iz kulture sinovijalnih fi-broblasta afinitnora hromatografijom uz korišćenje nepokretnog mo-noklonalnog antitela. Zimogen je aktiviran obradom sa tripsinom (1,5 yUg/ml) u toku 1 sata na 23°C i dobijena je mešavina vrsta 4-5 i 28 kD. Katalitički domen humanog stromelizina pripremljen je izražavanjem i prečišćavanjem prostromelizina-1 iz E.Coli i aktiviran sa 1 mM APMA u toku 1 sata na 37°C, a zatim dializom. Prostromelizin-1 pacova izražen je u jajnim ćelijama kineskog hrčka i prečišćen je iz kultura. Aktiviran je sa 1 mM APMA u toku 1 sa-ta na 37°G, a zatim dializom.
Humani promatrilizin izražen je i prečišćen iz jajnih ćelija kineskog hrčka (Barnett,J.et al., Prot.Extres.Pur. ,5,27,(1994);. Zimogen je aktiviran obradom sa 1 mm APMA u toku 1 sata na 57°C i prečišćen je cink kelat hromatografijom.
Jedinjenja sa formulom I pokazala su sposobnost da inhibiraju kol?genaze kod ispitivanja u okviru ovih proba.
4-2B. Postupak proba in vitro
Probe su sprovedene u probnom puferu (50 mM tricina pH 7,5, 200 nu natrijum hlorida, 10 mM kalcijum hlorida, 0,005 # Brij-55) sa sa-držajem 2,5¥>metil sulfoksida (DMSO), kada su supstrat i inhibitor bili u njima rastvoreni. Spremljeni rastvori inhibitora pripremljeni su 100 #-nom DMSO. Spremljeni rastvori supstrata pripremljeni su u 100 #-nom DMSO pri koncentraciji od 2 mM.
Postupak proba zasnivao se na hidrolizi MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA--Ala-Arg-NH2(Bachem, Inc.) na 37°C (Knight, C.G.et al, FEBS,296, 263-266,(1992)). Promene fluorescencije praćene su Perkin-Elmer LS-50B fluorimetrom, koristeći talasnu dužinu od 328 nm i emisiom talasnu dužinu od 393 nm. Koncentracija supstrata kod ovih proba bila je 10 ^imol. Inhibitor je bio razredjen u probe iz rastvora u 100 #-nom DMSO, pa su kontrole zamenjivane pri jednakim zapremi-nama DMSO tako, da je završna koncentracija DMSO od inhibitora i razredjenog supstrata u svim probama bila 2,5 %- Rezultati inhibicije izražene su kao koncentracija inhibitora, koja proizvodi inhibiciju od 50%(IC,-^) aktivnosti u odnosu na kontrolu neinhi-birane reakcije.
PRIMER 45
Ova proba odredjuje sposobnost jedinjenja sa formulom I da inhibiraju degradaciju matrice kolagena (ocenjeno ispuštanjem hidroksiprolina), i proteoglikane (ocenjeno ispuštanjem sa ^S-označe-nih glikosaminoglikana) iz uzoraka rskavice.
mali uzorci rskavice (prečnika 3 mm) pripremljeni su od sveže žrt-vovanih govedjih kolenih zglobova i označeni kao 35g gij_ko_ saminoglikani (GAG-ovi; pa su deliči kolagena stavljeni u kulturu odgovarajući na dodavanje rhIL-l-alfa, koji indukuje izražavanje matrice hondrocita metaloproteaze (MMP), uključujući stromelizin i kolagenazu. Procentualna inhibicija hidroksiprolina i GAG-ova, koji su ispuštani, korigovani su spontanim ispuštanjem u odsustvu rhlL-1-alfa.
Jedinjenja sa formulom I, ispitana u ovim probama, pokazala su sposobnost da inhibiraju ispuštanje kako delica kolagena, i ^fc>-o~značenih GA&^ova iz uzoraka rskavice.
PRIMER 4- 4
Proba in vivo
Proba sa implantiranjem čepa rskavice meri uništavanje matrice kolagena u čepu rskavice, implantiranom u pacova (Bishop,J,et al,J.Pharm.Tox.Methods,3o, 19,(1993)).
Prethodno smrznuti čepovi od rskavice govedjih nozdrva, težine oko 20 mg, ubačeni su u sundjere od polivinila, impregnirane sa Myco-bacterium tuberculosis i implantirani potkožno u ženke Lewis-pacova.Doziranje je otpočeto 9 dana posle implantacije, pa su čepovi izvadjeni oko nedelju dana kasnije. Čepovi su izmereni (težina), hidrolizovani, i izmeren im je sadržaj hidroksipirolina. Efikas-nost je odredjivana uporedjivanjem grupa, tretiranih jedinjenjem sa ne tretiranim kontrolnim grupama.
Jedinjenja sa formulom i pokazala su sposobnost da inhibiraju degradaciju čepova rskavice kod ove probe.
PkIMjsjk 45
Postupci proba in vivo
45A. pdredjivanje proizvodnje xNP posle stimulacije LPS
Ženke Balb/c miševa, stare 6-8 nedelja (Jackson Labs ili Harlan)
su korišćene. Za svaku probnu grupu, korišćeno je 6-S miševa. Miševima je ubrizgano potkožno LPS (Sigma, 13129, 10-20^ug</>miš; posle tretmana jedinjenjem sa formulom I. Jedinjenje sa formulom i ili nosač, dav<p>ni su supskutano odjednom, 30-60 minuta pre dejstva LPS. Kontrolne životinje dobijale su samo nosač CMC ili CMC + 2-5¥>JUMbu. Životinjama je davana anestezija metofana 1,5 sat posle injekcije LPS, iz retro-orbitalnog pleksusa, uz korišćenje Paster-ove pipete. Krv je skupljana u mikrosud sa cevi za izdvajanje seruma (Becton Dickinson^ 5960). Secumi su izdvajani i bi-li ispitivani istog dana ili su držani na -20°C sve do probe na TNF-alfa.
4-5B. ELISA- proba na THF- alfa po Murine- u
Komplet za ispitivanje emdogenog (EM-TNFA) faktora alfa nekroze tumora kod miševa (mTNE-alfa) je inunosorbentna proba in vitro, vezana za enzime, radi kvantitativnog merenja TNF-alfa kod miše-va (Šifra narudžbe: EM-TNFA; Endogen, 30 Commerce Way, V/oburn, MA 01801-1059, USA). Standardni uzorci (liofilizovanu rekombino-vani E.coli-uzrokovan TNF-a miševa) ili uzroci seruma (svaki po 50^ul) dodati su po dva u svako udubljenje prethodno prevučene anti-mTNF-alfa ploče. Dodato je biotinilisano antitelo (50yul), ploče su inkubirane 2-3 sata na sobnoj temperaturi. Udubi jenja su oprana pet puta sa puferom za pranje pa je dodato je 100^ul razredjenog strepavidin HRP u svako udubljenje a zatim je inkubirano na sobnoj temperaturi 30 minuta. Posle pranja (5x) dodat je prethodno mešani rastvor TM'i? supstrata u svako udubljenje i plo-če su razvijane na sobnoj temperaturi u mraku u toku 30 minuta. Reakcija je zaustavljena dodatkom 100yul zaustavnog rastvora. Iz-mereno je upijanje na 4-50-575 nm pločastim čitačem (ThermoMax, Holecular Devices). Rezultati su sračunati pri pg/ml TNF-alfa uporedjivanjem sa standardnom krivom, uz korišćenje softvera Immu-nofit Beckman. Izraženi su u srednjoj vrednosti pg/mlTNF-alfa, i kao procenat inhibicije u poredjenju sa kontrolnim uzorcima (živo tinjama, kojima je ubrizgan samo LPS), što se smatra 100 % proizvodnje TNF-alfa.
Jedinjenja sa formulom I ispitana u ovoj probi, inhibirala su proizvodnju TNF-alfa.
PRIMER 46
Spregnuta proba imuniteta sa TNF
Humane Monomac 6 ćelije kultivisane su na 37°C u RPMI 1640, uz dodatak 10 ?»-nog fetalnog seruma teleta do gustine od 1 x lO^ će-lija/ml. Sve dalje inkubacije vršene su na 37°C. 230^ul ovih će-lija stavljeno je u svako udubljenje od ukupno 96 udubijenja na ploči za kultivisanje tkiva, pa su ćelije inkubirane 15 minuta. lO^ul željene koncentracije jedinjenja sa formulom I u gorjoj sredini dodato je u odgovarajuća udubljenja i inkubirano je još 15 minuta. U svako udubljenje dodato je po 10^ul mešavine LPS/PMA što je dovelo završnu koncentraciju LPS na 10 ng/ml i završnu koncentraciju PMA na 30 ng/ml. Zatim su ćelije inkubirane 2 sata, posle čega je ploča centrifugovana, njen sadržaj skinut i anali-zoran na sadržaj TNF. Analiza je uradjena koristeći imuno-probu R&D Systems TNF Quantikine, postupajući prema priručniku proizvo-djaca (R&D Systems, 614 Mckinley Place N.E., Minneapolis, MN 55413, USA; Gatalog Nr.DTA 50). IG^0je sračunato iz procenta inhibicije TNF, ispuštenog u probnu sredinu.
Pri ovoj probi je jedinjenje sa formulom I pokazalo sposobnost inhibiranja proizvodnje TNF.
PRIMER 47
Proba rasipanja imuniteta sa TNF
Humane Monomac 6 ćelije kultivisane su do gustine od 1 x 10^ će. lija/ml, na 37°C u RPMI 1640, uz dodatak 10 &-nog fetalnog seruma teleta. Sve dalje inkubacije izvršene su na 37°C. 230yUl stavljeno je u svako udubljenje od ukupno 96 udubljenja na ploči za kultivisanje tkiva, pa su ćelije inkubirane 15 minuta. Po 10^al željene koncentracije jedinjenja sa formulom I u gornjoj sredini stavljeno je u odgovarajuća udubljenja i inkubirano je još 15 minuta. U svako udubljenje je dodato po 10yul PMA do završne koncentracije od 30 ng/ml. Ćelije su zatim inkubirane 16 sati, posle čega je ploča centrifugovana, njen sadržaj je skinut i a-naliziran na sadržaj TNF receptora. Analiza je sprovedena koriste-ći imuno-probu R&D Systems TNF receptor Quantikine, prema priruč-niku proizvodjača. Merenja na svakom TNF receptoru (receptoru I
i receptoru II) obavljena su na ovaj način. IC^q je sračunato iz procenta inhibicije TNF, ispuštenog u probnu sredinu.
Jedinjenja formule I pokazala su kod ove probe sposobnost selektivne proizvodnje TNF-a.

Claims (32)

1. Jedinjenje formule: u kojoj je: n 2; Y XONH-, gde je X vodonik; R<1>je vodonik ili Ci- Ce alkil, R<2>je vodonik, Ci-Cgalkil, arilCi-C6alkil, C3-C8cikloalkil, C3-C8cikloalkil-Ci-C6alkil, heterociklo, ili -NR<6>R7, gde: R<5>predstavlja vodonik, Ci-Cćalkil, ili fenil; R<7>je vodonik, C,-C6alkil, benzil, -C(0)R<8>, -C(0)NR<8>R<9>, ili -S02NR<8>R<9>, -S02R'<0,>benziloksikarbonil, ili Cj-Csalkoksikarbonil; gde su R iR svaki za sebe vodonik ili Ci-C6alkil; i gde je R<10>Ci-Cć-alkil. aril, heteroaril, ili heterociklo; ili R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota za koji su vezani predstavljaju heterociklo grupu; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani predstavlja C3-Cgcikloalkil ili heterociklo grupu; R3 je vodonik, Ct-Cć alkil, Ca-CgcikloalkiI, C3-Cscikloalkil Ci-Cćalkil, arilCi-Cealkil, heteroarilC|-C6alkil, ili Ci-Cćalkoksi; R<4>je vodonik ili C|-C6alkil, ili R<2>i R<3>zajedno sa ugljenicima za koje su vezani predstavljaju C3-C8cikloalkil ili heterociklo grupu; ili R<3>i R<4>zajedno sa ugljenicima za koje su vezani predstavljaju C3-C8cikloalkil ili heterociklo grupu; i R3 je C|-C6alkil, aril, aril Ci-Cgalkil, heteroaril-, ili heteroaril Ci-Cgalkil; i kada je R<1>vodonik i R5 je 4-metoksifenil ili 4-fenoksifenil, R<3>i R<4>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani su 4-metilcikloheksil; i kada je R<1>vodonik i R<5>je 4-fenoksifenil, 4-(4-bromofenoksi)fenil, 4-(4-hlorofenoksi)fenil, ili 4-(4-fluorofenoksi)fenil, R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani čine 1-(ciklopropilmetil)piperidin-4-il; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; ili jedinjenje formule I 4-[4-(4-hlorofenoksi)fenilsulfonilmetil]-l-cikIopropilmetilpiperidin-4-(N-hidroksikarboksamid), 2-{4-[4-(4-hlorofenoksi)-fenilsulfonilmetil]-l-pikolilpiperidin-4-il}-N-hidroksikarboksamid, N-hidroksi-2-[4-(4-fenoksifenilsulfonil)-l-(3-pikolil)piperidin-4-il]-acetamid, ili 2-[4-[4-(4-hlorofenoksi)fenilsulfonilmetil]-N-hidroksi-l-nikotinoilm^ 4-il]-karboksamid, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; ili jedinjenje formule I (R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hidroksi-3-(4-fenoksifenilsulfonil)-propionamid, ili (R)-N-hidroksi-2-valinamido-3-(4-fenoksifenilsulfonil)-propionamid; gde se pojam " aril " odnosi na monovalentni aromatični karbociklični radikal sa jednim prstenom ili dva spojena prstena, koji po slobodnom izboru mogu da budu mono-. di- ili tri-supstituisani nezavisno sa hidroksi, karboksi, Ci-Cćalkil, C3-Cscikloalkil, C3-Cscikloalkiloksi, Ci-Cćalkoksi, hloro, fluoro, trifluorometil i/ili cijano; gde prsten(ovi) mogu alternativno da budu po slobodnom izboru monosupstituisani sa grupom R<a->Z-, gde je Z kiseonik, sumpor, -CH=CH-, -CH2-, karbonil, a kovalentna veza ili azot po slobodnom izboru supstituisani sa Ci-Cealkil, i gde R<a>predstavlja monovalentni aromatični karbociklični, heteroaril ili heterociklo radikal, ili njihovu kombinaciju, sa 1 ili 2 prstena, gde su prsten(ovi) predstavljeni sa R<a>po slobodnom izboru mono-ili disupstituisani sa hidroksi, karboksi, Ci-Cealkil, Ci-Cealkoksi, halo, trufluorometil i/ili cijano; " heteroaril " odnosi na monovalentni aromatični karbociklični radikal sa jednim ili dva prstena koji sadrže jedan, dva ili tri heteroatoma koja su odabrana od N, O ili S unutar prstena, koji po slobodnom izboru može da bude mono, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa OH, COOH, Ci-Cćalkil, Ci-Csalkoksi, halo, trifluorometil i/ili cijano; " heterociklo " odnosi na monovalentni zasićeni karbociklični radikal, koji se sastoji ili od 5 do 7-očlanog monocikličnog prstena ili od 9 do 14-očlanog bicikličnog prstena, koji je supstituisan sa jednim, dva ili tri heteroatoma izabranih od N, O ili S, po slobodnom izboru spojenih za supstituisani ili nesupstituisani benzenov prsten, koji je po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od Ci-C6alkil, C|-C6alkoksi, Ci-Cgalkilamino, Ci-C8alkilaminoCi-C8alkil, - C(0)-Ci-C6alkil, valil, Ci-Cgalkilsulfonil, di(CrC8)alkilamino, heteroaril, Cr Cgalkoksikarbonil(CH2)i-3-, i amino zaštitna grupa; ili se " heterociklo " odnosi na tetrahidrotiopiranil-1,1 -dioksid.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R<2>predstavlja - NR<6>R<7>.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R<1>predstavlja vodonik i R5 je aril ili heteroaril.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što R predstavlja vodonik i R<3>je aril Ci-Cćalkil i R<4>je vodonik.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačen time, što R<3>predstavlja benzil i što R<5>je po slobodnom izboru supstituisani fenil ili naftil.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što je R<5>fenil, 4-metoksifenil, l-(4-metoksifenil)-2-fenileten, feniltiofenil, fenoksifenil ili bifenil.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačen time, što je R<5>je 4-feniltiofenil, 4-fenoksifenil ili 4-bifenil.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što R<3>i R<4>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani grade C3-Cgcikloalkil grupu.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačen time, što je R<5>4-metoksifenil ili 4-fenoksifenil i gde cikloalkil grupa može da bude ciklopentil ili cikloheksil.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što R<3>i R<4>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani grade heterociklo grupu.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačen time, što je heterociklo grupa po slobodnom izboru supstituisani piperidin ili tetrahidropiranil.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačen time, što je heterociklo grupa piperidin-4-il i što R<3>predstavlja 4-fenoksifenil, 4-(4-bromofenoksi)fenil, 4-(4-hlorofenoksi)fenil, ili 4-(4-fluorofenoksi)fenil.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačen time, što je heterociklo grupa l-metilpiperidin-4-il i R<5>je 4-fenoksifenil, 4-(4-bromofenoksi)fenil, 4-(4-hlorofenoksi)fenil, ili 4-(4-fluorofenoksi)fenil.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačen time, što je heterociklo grupa tetrahidropiran-4-il i R5 je 4-fenoksifenil, 4-(4-bromofenoksi)fenoksi, 4-(4-hlorofenoksi)fenil, ili 4-(4-fluorofenoksi)fenil.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R<2>i R<3>zajedno sa ugljenicima za koje su vezani grade C3-Cgcikloalkil grupu i što je R<5>aril.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačen time, stoje C3-Cgcikloalkil grupa ciklopentil ili cikloheksil, R<4>je vodonik i R5 je 4-metoksifenil.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je R<2>-NR<6>R<7>, R<1>, R<3>i R<4>su vodonik, i R<3>je aril.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 17, naznačen time. što je R<5>4-fenoksifenil, 4-(4-hlorofenoksi)fenil ili 4-(4-fluorofenoksi)fenil.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R<l>i R<2>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani grade heterociklo grupu.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R<J>i R<4>oba mogu da predstavljaju vodonik i gde je heterociklo grupa po slobodnom izboru supstituisani piperidin ili tetrahidropiranil.
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, naznačen time, što je heterociklo grupa pipieridin 4-il i R<5>je 4-fenoksifenil, 4-(4-bromofenoksi)fenil 4-(4-hlorofenoksi)fenil ili 4-(4-fluorofenoksi)fenil.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, naznačen time, što je heterociklo grupa tetrahidropiran-4-il i R3 je 4-fenoksifenil, 4-(4-bromofenoksi)fenil 4-(4-hlorofenoksi)fenil ili 4-(4-fluorofenoksi)fenil, 4-(tiofen-2-il)fenoksifenil, 4-(tiofen-3-il)fenoksi-fenil, 4-(2-piridiloksi)fenil, 4-(5-hloro-2-piridiloksi)fenil.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>i R<2>oba predstavljaju Ci-C<g>alkil,R<3>i R<4>su vodonik, i R<5>je 4-fenoksifenil, 4-(4-bromofenoksi)fenil 4-(4-hlorofenoksi)fenil ili 4-(4-fluorofenoksi)fenil.
24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 iz grupe koju sačinjavaju N-hidroksi-2-[4-(4-fenoksifenilsulfonil)-tetrahidropiran-4-il]-acetamid, 2-[4-[4-(4-hlorofenoksi)-fenilsulfonil]-tetrahidropiran-4-il]-N-hidroksiacetamid, 2-[4-[4-(4-fluorofenoksi)-fenilsulfonil]-tetrahidropiran-4-il]-N-hidroksiacetamid, N-hidroksi-2-[4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid, 2-[4-[4-(4-hlorofenoksi)fenilsulfonil]-piperidin-4-il]-N-hidroksiacetamid, 2-[4-[4-(4-fluorofenoksi)fenilsulfonil]-piperidin-4-il]-N-hidroksiacetamid, N-hidroksi-2-[l-metil-4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-il]-acetamid, 2-[]-ciklopropilmetil-4-(4-fenoksifenilsulfonil)-piperidin-4-i]]-N-hidroksiacetam 2-[l-ciklopropilmetil-4-[4-(4-hIorofenoksi)-feni!sulfonil]-piperidin-4-il]-N-hidroksiacetamid,
2- {1 -ciklopropilmetil-4-[4-(4-fluorofenoksi)-fenilsulfonil]-piperidin-4-il]-N-hidroksiacetamid, (R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hidroksi-3-(4-fenoksifenilsulfonil)-propionamid, (R)-N-hidroksi-2-valinaiTiido-3-(4-fenoksifenilsulfonil)-propionamid, (R)-2-dimetilamino-N-hia^okosi-3-(4-fenoksifenil-sulfonil)propionamid; (R)-2-dimetilaminosulforulamido-N-hidroksi-3-(4-fenoksifenil-sulfonil)propionam 4-[4-(4-hlorofenoksi)fenilsulfonilmetil-tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid), 4-[4-(4-tiofen-2-il)fenoksifenil-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid),
3- [4-(4-hlorofenoksi)-fenilsulfonil]-2,2-dimetil-N-hidroksipropionamid),
4- [4-(4-(tiofen-3-il)-fenoksi)fenilsulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-(N-hidroksikarboksamid), i njene farmaceutski prihvatljive soli.
25. Postupak za pripremanje jedinjenja formule u kojoj : n ima vrednost 2; Y je XONH-, gde je X vodonik; R1 je vodonik ili Ci-Cć alkil. R<2>je vodonik, Cj-C6alkil, arilC|-C6alkil, C3-C8cikloalkil, C3-Cgcikloalkil-C|-C5alkil, heterociklo; ili. R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani predstavlja C3-C8cikloalkil ili heterociklo grupu; R<3>je vodonik, CrC6alkil, C3-C$cikloalkil, C3-C8cikloalkil CrC6alkil, arilCi-C6alkil, heteroarilCi-C8alkil, ili Ci-Cćalkoksi; R4 je vodonik ili Ci-CealkiI, ili R<2>i R<3>zajedno sa ugljenicima za koje su vezani predstavljaju C3-C8cikloalkil ili heterociklo grupu; ili R<3>i R<4>zajedno sa ugljenicima za koje su vezani predstavljaju C3-C8cikloalkil ili heterociklo grupu; i R5 je Ci-C6alkil, aril, aril Cj-Cgalkil, heteroaril-, ili heteroaril Ci-C6alkil; u kojoj su " aril " , " heteroaril " i " heterociklo " imaju ista značenja kao i u patentnom zahtevu 1; obuhvata reakciju jedinjenja formule u kojoj R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su ranije definisani, sa oksidacionim sredstvom.
26. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljivi netoksični ekscipijent i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnihi zahteva 1-24.
27. Jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-24 za upotrebu kao terapeutski aktivne supstance.
28. Jedinjenja prema bilo kojem od patentnih patentnih zahteva 1-24 za upotrebu u lečenju stanja bolesti ublaženih tretmanom inhibitorom matriks metaloproteaza. naročito kada je stanje bolesti reumatoidni arthritis i osteoartritis, peridontalno oboljenje, aberantna angiogeneza, multipla skleroza, metastaza tumora ili kornealna ulceracija.
29. Jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-24 za upotrebu u lečenju stanja bolesti koja su uzrokovana faktorom tumor nekroze, posebno ako je stanje bolesti zapaljenje, krvarenje, odbacivanje implanta ili autoimuno oboljenje.
30. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-24 u dobijanju lcka za lečenje stanja bolesti ublaženih tretmanom sa inhibitorom matriks metaloproteaze, naročito kada je stanje bolesti reumatoidni arthritis, osteartritis, osteoporoza, peridontalna bolest, aberantna angiogeneza, multipla skleroza, metastaza tumora ili kornealne ulceracije ili ako je stanje bolesti izazivano faktorom tumor nekroze, posebno ako je stanje bolesti upala, krvarenje, odbacivanje implanta ili autoimuno oboljenje.
31. Jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-24 za upotrebu u lečenju hronične obstruktivne bolesti pluća.
32. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-24 u dobijanju leka za lečenje hronične obstruktivne bolesti pluća. Nastavak sa strane 1. gde su R<8>i R<9>svaki za sebe vodonik ili CpCćalkil; i gde je R<10>CrC6-alkil, aril, heteroaril, ili heterociklo; ili R<5>i R<7>zajedno sa atomom azota za koji su vezani predstavljaju heterociklo grupu; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani predstavlja C3-C8cikloalkil ili heterociklo grupu; R3 je vodonik, CrC6 alkil, C3-Cgcikloalkil, C3-Cgcikloalkil Ci-Cćalkil, arilCi-Csalkil, heteroarilCi-Csalkil, ili Ci-Cćalkoksi; R4 je vodonik ili C]-C6alkil, ili R<2>i R<3>zajedno sa ugljenicima za koje su vezani predstavljaju C3-C8cikloalkil ili heterociklo grupu; ili R<3>i R<4>zajedno sa ugljenicima za koje su vezani predstavljaju C3-C8cikloalkil ili heterociklo grupu; i R5 je CpCćalkil, aril, aril CrC8alkil, heteroaril-, ili heteroaril Ci-C6alkil; i kada je R<1>vodonik i R5 je 4-metoksifenil ili 4-fenoksifenil, R<3>i R<4>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani kao i 4-metilcikloheksil; kada je R<1>vodonik i R5 je 4-fenoksifenil, 4-(4-bromofenoksi)fenil, 4-(4-hlorofenoksi)fenil, ili 4-(4-f 1 uorofenoksi)fenil, gde R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani čine l-( ciklopropilmetil)piperidin-4-il; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; ili jedinjenje formule I 4-[4-(4-hlorofenoksi)fenilsulfonilmetil-l-ciklopropilmetilpiperidin-4-(N-hidroksikarboksamid), 2-{ 4-[ 4-( 4-hlorofenoksi)-fenilsulfonilmetil-1 -pikolilpiperidin-4-il}-N-hidroksikarboksamid, N-hidroksi-2-[ 4-( 4-fenoksifenilsulfonil)-l-(3-pikolil)piperidin-4-il]-acetamid, ili 2-[4- 4-( 4-hlorofenoksi)fenilsulfonilmetil]-N-hidroksi -l-nikotinoilmetilpiperidin-4-il]-karboksamid, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; ili jedinjenje formule 1 (R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hidroksi-3-(4-fenoksifenilsulfonil)-propionamid, ili (R)-N-hidroksi-2-valinamido-3-(4-fenoksifenilsulfonil)- propionamid; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre koji pokazuju korisna farmaceutska svojstva, posebno za upotrebu kao inhibitora kao matriks metaloproteaze, a posebno za intersticijalne kolagenaze.
YUP-673/96A 1995-12-20 1996-12-17 Inhibitori matrix metaloproteaza RS49781B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US893995P 1995-12-20 1995-12-20
US2243996P 1996-08-07 1996-08-07
US3209696P 1996-12-04 1996-12-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU67396A YU67396A (sh) 1999-07-28
RS49781B true RS49781B (sr) 2008-06-05

Family

ID=27358753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-673/96A RS49781B (sr) 1995-12-20 1996-12-17 Inhibitori matrix metaloproteaza

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5932595A (sr)
EP (1) EP0780386B1 (sr)
JP (1) JP2921673B2 (sr)
KR (1) KR100240536B1 (sr)
CN (1) CN1177821C (sr)
AT (1) ATE225343T1 (sr)
AU (1) AU700725B2 (sr)
BR (1) BR9606134A (sr)
CO (1) CO4790091A1 (sr)
CY (1) CY2414B1 (sr)
CZ (1) CZ291478B6 (sr)
DE (1) DE69624081T2 (sr)
DK (1) DK0780386T3 (sr)
ES (1) ES2183905T3 (sr)
HR (1) HRP960612B1 (sr)
HU (1) HU225696B1 (sr)
IL (1) IL119843A (sr)
MX (1) MX9606709A (sr)
MY (1) MY117574A (sr)
NO (1) NO314845B1 (sr)
NZ (1) NZ299941A (sr)
PE (1) PE30298A1 (sr)
PL (1) PL198032B1 (sr)
PT (1) PT780386E (sr)
RS (1) RS49781B (sr)
RU (1) RU2175316C2 (sr)
SG (1) SG76490A1 (sr)
TR (1) TR199601032A2 (sr)
UY (1) UY24409A1 (sr)

Families Citing this family (385)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2233275T3 (es) * 1995-12-08 2005-06-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediarios que sirven para la preparacion de inhibidores de metaloproteinasas.
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
PT871439E (pt) * 1996-01-02 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Compostos do acido hidroxamico substituidos (arilo heteroarilo arilmetilo ou heteroarilmetilo)
WO1997049679A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP0818442A3 (en) * 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
US6566384B1 (en) 1996-08-07 2003-05-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
WO1998005635A1 (en) * 1996-08-07 1998-02-12 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
ATE226573T1 (de) * 1996-08-28 2002-11-15 Procter & Gamble Heterozyklische metalloproteaseinhibitoren
KR20000048639A (ko) * 1996-09-27 2000-07-25 로렌스 티. 마이젠헬더 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제인 베타-술포닐 히드록삼산
DE69729946T2 (de) 1996-10-15 2005-01-20 G.D. Searle Llc Verwendung von cyclooxygenase-2 inhibitoren zur behandlung und verbeugung von neoplasia
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
JP3338064B2 (ja) * 1997-01-06 2002-10-28 ファイザー・インク 環状スルホン誘導体
ATE292622T1 (de) * 1997-01-22 2005-04-15 Aventis Pharma Inc Substituierte beta-thiocarbonsäuren
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
PL334846A1 (en) * 1997-01-23 2000-03-27 Hoffmann La Roche Sulphamidic inhibitors of metaloproteases
JP2000507975A (ja) * 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
NZ337326A (en) * 1997-03-04 2001-05-25 Monsanto Co Sulfonyl divalent aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds to inhibit the activity of matrix metalloproteinases
US6638952B1 (en) 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6476027B1 (en) * 1997-03-04 2002-11-05 Monsanto Company N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
WO1998039326A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU7937298A (en) 1997-07-08 1999-02-08 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Amino acid derivatives
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JPH11199512A (ja) * 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
WO1999025687A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
BR9814147A (pt) * 1997-11-12 2000-10-03 Darwin Discovery Ltd "derivados de ácido carboxìlico e hidroxâmico tendo atividade inibitória de mmp e tnf"
US20010039287A1 (en) * 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
KR20010032319A (ko) 1997-11-21 2001-04-16 로렌스 티. 마이젠헬더 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서 β-술포닐히드록스아민산의 α-히드록시, -아미노 및 -플루오로유도체
GB9725782D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AU735929B2 (en) * 1998-01-30 2001-07-19 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6680338B2 (en) 1998-02-06 2004-01-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
PL342373A1 (en) * 1998-02-06 2001-06-04 Darwin Discovery Ltd Derivatives of hydroxamic and carboxylic acids
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
AU4074799A (en) * 1998-05-14 1999-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
EP0967201A1 (en) * 1998-05-20 1999-12-29 Roche Diagnostics GmbH Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2333554A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Chu-Baio Xue Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
EP0965592A1 (en) 1998-06-18 1999-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 3-arylsulfur hydroxamic acids
TWI245035B (en) 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
KR100633349B1 (ko) 1998-07-14 2006-10-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제
EP1129086A1 (en) 1998-11-12 2001-09-05 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
CO5150194A1 (es) * 1999-01-27 2002-04-29 Abbott Lab Inhibidores hidroxamato inversos de las metalopreteinasas matriciales
US6358980B1 (en) * 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
HRP20010660A2 (en) 1999-02-08 2005-02-28 G.D. Searle & Co Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6583299B1 (en) 1999-05-20 2003-06-24 G.D. Searle & Co. α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds
GB9912961D0 (en) * 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
US7632645B1 (en) 1999-08-16 2009-12-15 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. EGF receptor transactivation by G-protein-coupled receptors requires metalloproteinase cleavage of proHB-EGF
CA2380753C (en) * 1999-08-16 2013-10-08 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Use of proteinase inhibitor in order to inhibit the cleavage of growth factor precursor
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
IL151552A0 (en) 2000-03-17 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
DE60102137T2 (de) 2000-03-17 2004-10-21 Bristol Myers Squibb Pharma Co Beta-aminsäure-derivate zur verwendung als matrix-metalloproteasen- und tna-alpha-inhibitoren
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6683093B2 (en) * 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
EP1286994A1 (en) * 2000-05-15 2003-03-05 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
JP2003533513A (ja) 2000-05-15 2003-11-11 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ阻害活性を有するヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体
US6927216B2 (en) 2000-10-03 2005-08-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic sulfonyl compounds as inhibitors of metalloproteases
ME00502B (me) 2001-01-05 2011-10-10 Amgen Fremont Inc Antitjela za insulinu sličan receptor faktora i rasta
CA2434205A1 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Dupont Pharmaceuticals Company 1,1-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloprotease and tnf-.alpha.
AU2002246983A1 (en) 2001-01-11 2002-07-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,2-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metallorproteases and tnf-alpha
CA2439539A1 (en) 2001-03-15 2002-09-26 Matthew E. Voss Spiro-cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf-alpha converting enzyme (tage)
YU85403A (sh) * 2001-05-11 2006-03-03 Pharmacia Corporation Aromatični sulfonski hidroksamati i njihova upotreba kao proteaznih inhibitora
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2003055851A1 (en) 2001-12-27 2003-07-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
US7006585B2 (en) * 2001-12-31 2006-02-28 Texas Instruments Incorporated Recovering data encoded in serial communication channels
KR100984595B1 (ko) 2002-03-13 2010-09-30 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화 벤즈이미다졸 유도체
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
WO2003091247A2 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
JP2006502980A (ja) * 2002-06-25 2006-01-26 ファルマシア・コーポレーション アリールスルホニルヒドロキサム酸およびアミド誘導体、ならびにプロテアーゼ阻害薬としてのそれらの使用
WO2004056806A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
ATE517926T1 (de) 2003-04-04 2011-08-15 Yeda Res & Dev Antikörper zur hemmung der aktivität von mmp-2 und mmp-9
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0325836D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Celltech R&D Ltd Biological products
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
WO2005092844A1 (en) 2004-03-22 2005-10-06 Southern Research Institute Nonpeptide inhibitors of matrix metalloproteinases
US20050277897A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Ghannoum Ziad R Handpiece tip
KR20080019733A (ko) 2004-07-16 2008-03-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 항-아이지에프-1알 항체를 사용하는 비-혈액학적악성종양에 대한 조합 치료
DE602005020465D1 (de) 2004-08-26 2010-05-20 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
GB0505756D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Mars Uk Ltd Method
BRPI0609879A2 (pt) 2005-04-28 2010-05-11 Pfizer Ltd derivados de aminoácidos
ES2405785T3 (es) 2005-05-18 2013-06-03 Array Biopharma Inc. Inhibidores heterocíclicos de MEK y métodos de uso de los mismos
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
CA2623125A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
JP5269762B2 (ja) 2006-04-18 2013-08-21 アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤としてのピリドンスルホンアミドおよびピリドンスルファミド
DK2041181T3 (da) * 2006-06-08 2011-08-29 Helmholtz Zentrum Muenchen Specifikke proteaseinhibitorer og deres anvendelse i cancerterapi
AU2007265940A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Novel 6-5 System Bicyclic Heterocyclic Derivative And Its Pharmaceutical Utility
CA2672815A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives for use in treating abnormal cell growth
KR20090111847A (ko) 2007-01-19 2009-10-27 아디아 바이오사이언스즈 인크. Ｍｅｋ 억제제
CN101702906B (zh) 2007-02-23 2014-02-12 耶达研究及发展有限公司 用于抑制金属蛋白活性的抗体和含有所述抗体的药物组合物
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
JP2010520200A (ja) 2007-02-28 2010-06-10 クオナトウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 特定のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤を使用する肝疾患を治療する方法
CN101678215B (zh) 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
CA2924436A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
JP5421925B2 (ja) 2007-12-19 2014-02-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ５−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
MX2010007419A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
RU2503681C2 (ru) * 2008-09-30 2014-01-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Новое конденсированное производное аминодигидротиазина
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
RU2683325C2 (ru) 2009-02-05 2019-03-28 Иммьюноджен, Инк. Новые производные бензодиазепина
TW201041892A (en) 2009-02-09 2010-12-01 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN102448938A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
EP2459191A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
NZ599830A (en) 2009-11-05 2014-08-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel kinase modulators
KR20130009760A (ko) 2010-02-10 2013-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 Ｃｄ２０ 항체 및 이의 용도
EP4166558A1 (en) 2010-02-12 2023-04-19 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4- [(methylamino)methyl]phenyl}-1 ,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3- cd]indol-6-one
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109572A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
NZ604306A (en) 2010-05-17 2015-02-27 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EP2582727B8 (en) 2010-06-16 2017-04-19 University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
CA2813162C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
WO2012080050A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
MX2013008833A (es) 2011-02-02 2013-12-06 Amgen Inc Metodos y composiciones relacionadas con la inhibicion de receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (igf-1r).
JP5826863B2 (ja) 2011-02-15 2015-12-02 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2681209B1 (en) * 2011-03-02 2018-05-09 Aquilus Pharmaceuticals, Inc Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
PH12013502240B1 (en) 2011-05-04 2018-06-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinase
ES2683902T3 (es) 2011-06-14 2018-09-28 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de benzodiacepina
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
HK1198443A1 (en) 2011-07-19 2015-04-24 无限药品股份有限公司 Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EP2758402B9 (en) 2011-09-22 2016-09-14 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
WO2013068902A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
WO2013126617A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
CN107082779A (zh) 2012-03-30 2017-08-22 理森制药股份公司 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
WO2014004639A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
EP2890402B1 (en) 2012-08-31 2019-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising an azido group
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
AU2013337717B2 (en) 2012-11-01 2018-10-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
GB201302755D0 (en) 2013-02-15 2013-04-03 Mars Inc Horse supplement
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
MX394360B (es) 2013-03-14 2025-03-24 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso.
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
CA2914284A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SG11201602572YA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Kura Oncology Inc Inhibitors of erk and methods of use
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3055290B1 (en) 2013-10-10 2019-10-02 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CR20160497A (es) 2014-04-30 2016-12-20 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo
EP3778584A1 (en) 2014-06-19 2021-02-17 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Production process of 2-chloro-4-heteroaryl-pyrimidine derivatives
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
JP6811706B2 (ja) 2014-07-31 2021-01-13 ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー Ｅｐｈａ４に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
HK1251655A1 (zh) 2015-04-20 2019-02-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
JP7083497B2 (ja) 2015-08-03 2022-06-13 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための併用療法
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
KR20180081596A (ko) 2015-11-16 2018-07-16 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
WO2017096165A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017132615A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
PL3429591T3 (pl) 2016-03-16 2023-07-17 Kura Oncology, Inc. Podstawione pochodne tieno[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory meniny-mll i metody ich zastosowania
PH12018501955B1 (en) 2016-03-16 2024-01-24 Kura Oncology Inc Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
ES2910787T3 (es) 2016-05-12 2022-05-13 Univ Michigan Regents Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
AU2017379847B2 (en) 2016-12-19 2022-05-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
CN110366550A (zh) 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018137705A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Cd47 antigen binding unit and uses thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
AU2018273356B2 (en) 2017-05-22 2021-09-16 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
AU2018329920B2 (en) 2017-09-08 2022-12-01 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
KR20250035037A (ko) 2017-09-18 2025-03-11 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
EP3684361A4 (en) 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. SUBSTITUTED INHIBITORS OF MENIN-MLL AND METHOD OF USING
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
WO2019094773A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019236957A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
CN113207291A (zh) 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
AU2019384118B2 (en) 2018-11-19 2025-06-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3887373A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
JP7686559B2 (ja) 2018-12-20 2025-06-02 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
JP2022513967A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
KR20260008165A (ko) 2019-02-12 2026-01-15 스미토모 파마 아메리카, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
WO2020236947A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
EP3994132A1 (en) 2019-07-03 2022-05-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
EP4007756B1 (en) 2019-08-02 2025-12-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007753B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
UA129778C2 (uk) 2019-10-28 2025-07-30 Мерк Шарп Енд Доум Елелсі Низькомолекулярні інгібітори g12c-мутантного kras
US20230023023A1 (en) 2019-10-31 2023-01-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
IL322454A (en) 2019-11-04 2025-09-01 Revolution Medicines Inc ras inhibitors
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3156359A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Adrian Liam Gill Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP7837865B2 (ja) 2019-11-14 2026-03-31 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改良合成法
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
WO2022019920A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Verastem, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US20250195521A1 (en) 2020-09-03 2025-06-19 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP7849366B2 (ja) 2020-12-22 2026-04-21 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
WO2022232488A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
JP2024521399A (ja) 2021-06-10 2024-05-31 ニューレリス、インク． 小児患者における発作性障害を治療するための組成物および方法
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US20240294548A1 (en) 2021-10-12 2024-09-05 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CA3259758A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ROR1 antibodies or antibody conjugates, and methods of manufacturing and using anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates
JP2025521928A (ja) 2022-07-08 2025-07-10 ネステッド・セラピューティクス・インコーポレイテッド マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤
AU2023358792A1 (en) 2022-10-14 2025-04-17 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
CR20250420A (es) 2023-04-07 2025-11-20 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrocíclicos de ras
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
CN121464140A (zh) 2023-04-14 2026-02-03 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式、含有其的组合物及其使用方法
CN121889153A (zh) 2023-04-24 2026-04-17 耐斯泰德医疗公司 作为促分裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂的杂环衍生物
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2024358957A1 (en) 2023-10-13 2026-04-02 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
AU2024361909A1 (en) 2023-10-20 2026-03-26 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035750A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Pivot Therapeutics, Inc. Inhibitors of akt and uses thereof
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4394520A (en) * 1964-01-29 1983-07-19 Societe Anonyme Dite: L'oreal 5-Ureido-3-thia hexanedioic acid
FR1580899A (sr) * 1968-03-29 1969-09-12
US4046647A (en) * 1976-06-17 1977-09-06 M&T Chemicals Inc. Additive for improved electroplating process
JPS5527116A (en) * 1978-08-15 1980-02-27 Hokko Chem Ind Co Ltd Preparation of organic sulfur compound
US4268516A (en) * 1978-10-11 1981-05-19 Pfizer Inc. [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB9000846D0 (en) * 1990-01-15 1990-03-14 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9022117D0 (en) * 1990-10-11 1990-11-21 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1992008701A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
CA2102890A1 (en) * 1991-05-28 1992-11-29 Soumya P. Sahoo Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
AU3899193A (en) * 1992-04-07 1993-11-08 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
US5268391A (en) * 1992-07-20 1993-12-07 C. D. Searle & Co. Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
AU6575394A (en) * 1993-04-27 1994-11-21 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9320660D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
JPH08127581A (ja) * 1994-01-21 1996-05-21 Sankyo Co Ltd ジ置換チオフェン化合物
WO1995029892A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
PT871439E (pt) * 1996-01-02 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Compostos do acido hidroxamico substituidos (arilo heteroarilo arilmetilo ou heteroarilmetilo)

Also Published As

Publication number Publication date
MX9606709A (es) 1997-06-28
TR199601032A2 (tr) 1997-07-21
HU225696B1 (en) 2007-06-28
EP0780386A1 (en) 1997-06-25
CO4790091A1 (es) 1999-05-31
PL198032B1 (pl) 2008-05-30
DK0780386T3 (da) 2003-02-03
KR100240536B1 (ko) 2000-03-02
CN1177821C (zh) 2004-12-01
KR970042507A (ko) 1997-07-24
AU700725B2 (en) 1999-01-14
PT780386E (pt) 2003-02-28
DE69624081D1 (de) 2002-11-07
NZ299941A (en) 1998-05-27
JPH09249638A (ja) 1997-09-22
UY24409A1 (es) 2000-12-29
RU2175316C2 (ru) 2001-10-27
JP2921673B2 (ja) 1999-07-19
ES2183905T3 (es) 2003-04-01
ATE225343T1 (de) 2002-10-15
CN1160045A (zh) 1997-09-24
NO314845B1 (no) 2003-06-02
HRP960612B1 (en) 2003-08-31
SG76490A1 (en) 2000-11-21
PL317604A1 (en) 1997-06-23
HU9603494D0 (en) 1997-02-28
CZ374096A3 (cs) 1998-01-14
EP0780386B1 (en) 2002-10-02
CZ291478B6 (cs) 2003-03-12
PE30298A1 (es) 1998-06-18
CY2414B1 (en) 2004-11-12
IL119843A0 (en) 1997-03-18
HUP9603494A2 (hu) 1998-11-30
BR9606134A (pt) 1998-11-03
HRP960612A2 (en) 1998-02-28
DE69624081T2 (de) 2003-06-12
HK1012343A1 (en) 1999-07-30
NO965413L (no) 1997-06-23
NO965413D0 (no) 1996-12-16
HUP9603494A3 (en) 2000-08-28
AU7548296A (en) 1997-07-31
MY117574A (en) 2004-07-31
US5932595A (en) 1999-08-03
YU67396A (sh) 1999-07-28
IL119843A (en) 2002-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49781B (sr) Inhibitori matrix metaloproteaza
US6096773A (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU730127B2 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JP2002536373A (ja) スルファメトヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤
JP2001523662A (ja) 芳香族スルホンヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤
SK16252001A3 (sk) Aromatická sulfónhydroxámová kyselina ako inhibítor metaloproteiázy
KR20010031773A (ko) 방향족 술폰 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제
KR20140090166A (ko) 케모카인-매개 병태 치료에 사용되는 이치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물
JPH09509926A (ja) アンジオテンシンのａｔ１及びａｔ２レセプターが関係する疾病の治療のためのイミダゾール誘導体の使用、いくつかのこれらの化合物、それらの製造、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
JPS5815972A (ja) ピリジニル及びイミダゾリルベンゾフラン及びベンゾチオフエン
JPH09509925A (ja) インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物
JP2003500389A (ja) α−アミノ−β−スルホニルヒドロキサム酸化合物
CA2193178C (en) Matrix metalloprotease inhibitors
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
HK1012343B (en) Matrix metalloprotease inhibitors
US20030134880A1 (en) Novel cd23 inhibitors
JP2002535390A (ja) アルキニル含有ヒドロキサム酸誘導体、それらの調製法及びマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）インヒビター／ｔｎｆ−アルファ変換酵素（ｔａｃｅ）インヒビターとしてのそれらの使用
AU759154B2 (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
SA97170690B1 (ar) مثبطات مادة الميتالوبروتياز
JPH0662551B2 (ja) 置換フエノキシプロピルアミド誘導体およびその製造法
KR20020009607A (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는카복실산 유도체
MXPA01007573A (en) Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors