CZ393997A3 - Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu - Google Patents

Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu Download PDF

Info

Publication number
CZ393997A3
CZ393997A3 CZ973939A CZ393997A CZ393997A3 CZ 393997 A3 CZ393997 A3 CZ 393997A3 CZ 973939 A CZ973939 A CZ 973939A CZ 393997 A CZ393997 A CZ 393997A CZ 393997 A3 CZ393997 A3 CZ 393997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
coor
groups
bond
conhr
Prior art date
Application number
CZ973939A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298024B6 (cs
Inventor
Martin Paul Kunstmann
Irwin Jack Hollander
Philip Hamann
Arthur Kunz
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ393997A3 publication Critical patent/CZ393997A3/cs
Publication of CZ298024B6 publication Critical patent/CZ298024B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

* Vynález se týká způsobů přípravy monomerních konjugátů í nosiče a derivátu calicheamicinu.
Dosavadní stav techniky
Od objevení metodologie přípravy monoklonových protilátek, která byla publikována v sedmdesátých letech :· (G.' Kohler a C. Milstein, Nátuře 256:495 (1975)), se provedla celá řada pokusů, jejichž cílem bylo selektivní použití těchto proteinů pro výrobu cílených protinádorových činidel působících proti nádorům. (Například viz T. Ghose· a
A. H. Blair, CRC Critical Rev. Drug Carrier Systems 3:263,j
1987, G.A. Koppel, Bioconjugate Chem. JL:13, 1990, a J.
Upeslacis a L. Hinman, Ann. Rep. Med. Chem. 23:151, 1988.) Ačkoliv vývoj v této oblasti stále ' pokračuje, nej klasičtější protinádorová činidla produkují konjugáty protilátek, která jsou z ' celé řady důvodů relativně I neúčinná. Mezi důvody jejich neúčinnosti patří nedostatečná účinnost při chemoterapii.
Účinná rodina antibakteriálních a protinádorových činidel, známých jako calicheamiciny nebo jako komplex LLE33288, je popsána v patentu US 4,970,198 (1990).
Nejúčinnější činidla jsou označena jako γι' a zde budou označována pouze jako gama. Tyto sloučeniny obsahují methyltrisulfid, který může reagovat s vhodnými thioly za ·« »··* vzniku disulfidů při současném zaváděni funkční skupiny, jakou je hydrazid nebo další funkční skupiny, která se používá pro navázání calicheamicinového derivátu na nosič. Příklady této reakce s calicheamiciny jsou uvedeny v patentu US 5,053,394, který rovněž popisuje cílené formy calicheamicinů.
Faktorem, který omezoval použití výše zmíněných konjugátů je jejich zvýšená tendence tvořit agregáty, ve kterých se množství 'calicheamicinového derivátu, který je konjugován s nosičem (tj. obsah účinné látky) zvýšené. Je žádoucí navázat na . nosič množství účinné látky, které odpovídá zachycení afinity nosného proteinu, protože vyšší množst.v.!_účinné_lá.t.k.y^.z.v_yš.u_j,e_inhe.r.entni_ potenci konjugátu. Přítomnost agregátu, který musí být odstraněn při terapeutických aplikacích, rovněž problematizuje výrobu těchto konjugátů v průmyslovém měřítku a snižují výtěžek produktů. Množství calicheamicinů, -naneseného na nosném proteinu (koncentrace účinné látky), množství agregátu, který vzniká v průběhu konjugační reakce a výtěžek konečného vyčištěného monomerniho konjugátu, který lze získat, jsou tedy na sobě závislé. Proto je třeba udělat kompromis mezi vyšší koncentrací účinné látky nanesené na nosiči a výtěžkem konečného monomeru, který se provede tak, že se nastaví množství reakčního calicheamicinového derivátu, které se přidalo do konjugační reakce.
Tendence calicheamicinových derivátů, tvořit agregáty je problémem zejména v případě, kdy se provádějí konjugační reakce se spojkami (vazebnými činidly), popsanými v evropské patentové přihlášce č. 0689845. V tomto případě se velké procento vyprodukovaných konjugátů bude nacházet ve formě agregátů, což představuje závažný problém, spojený s čištěním v případě terapeutického podání. V případě ·· « některých nosičů je zcela nemožné připravit konjugáty, ani s rozumnými koncentracemi účinné látky, s výjimkou laboratorního měřítka. Proto je velmi potřebné vyvinout způsoby konjugace cytotoxických účinných látek, například calicheamicinů, na nosiče, které by minimalizovaly stupeň agregace a umožňovaly tedy připravit produkt co možná nejvyšší koncentraci účinné látky v rozumném výtěžku. Aktuální koncentrace účinné látky, potřebná pro dosažení dobré biologické účinnosti, množství agregátu, které může být ještě během čištění úspěšně odstraněno a konečný výtěžek konjugátu, který lze získat je potřeba stanovit -— j-edno tl-± vě—p ří-pa d- o d- -p ř-í-p a d u ·. —— '........——— ------·---Podstata vynálezu
Konjugáty calicheamicinových derivátů a nosiče podle vynálezu mají obecný vzorec
Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
Pr znamená proteinový nosič,
X znamená vaznou skupinu, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která, může reagovat s proteinovým nosičem,
W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltrisulfidové skupiny; a m znamená číslo od 0,5 do 15.
Způsob přípravy monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vysokým obsahem účinné • · * · · látky, vysokým výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat podle vynálezu zahrnuje:
(1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilnim, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH, pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje (a) ko-rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující propylenglykol, ethanol, DMSO a jejich kombinace a (b) aditivo, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37 °C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištěni konjugátu připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
Alternativní provedení způsobu přípravy monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšší koncentrací účinné látky a výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat podle vynálezu zahrnuje:
(1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilnim, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje jako ko-rozpouštědlo t-butanol, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konjugátu' připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
Konjugáty podle vynálezu zahrnují terapeutické činidle/ • I ·ΦΦ· * « • « • · Φ ♦ • · ·
φ · ·· Φ spojené s vaznou látkou, která obsahuje libovolnou reakční^ skupinu, která reaguje s proteinovým cíleným nosičem.
Použití příslušných ko-rozpouštědel a aditiv podporuje vznik monomerní formy, která je opakem aglomerátu těchto konjugátů a umožňuje přítomnost vyšší koncentrace účinné látky v produktu a dosažení vyššího výtěžku produktu bez zvýšené aglomerace. Monomerní forma má terapeutickou hodnotu.
Nosiče
Nosiči podle vynálezu jsou výhodně-proteinové--nosiče— .
____Nosnými molekulami jsou růstové faktory, protilátky, fragmenty protilátek a jejich geneticky nebo enzymaticky připravené protičásti, zde označené jednotlivě nebo jako skupina nosičů. Podstatnou vlastností nosiče je jeho schopnost rozpoznat antigen nebo receptor, související s nežádoucími buňkami. Příklady nosičů uvádí patent US 5,053,394 a tyto nosiče jsou rovněž vhodné pro vynález. Výhodnými nosiči pro předložený vynález jsou lidské nebo humanizované protilátky.
Specifické příklady zde použitých nosičů jsou protilátky P67,6, A33, CT-M-01 (rovněž známé jako 7F11C7) a Waldmanova protilátka „anti-Tac. Tyto protilátky se zde používají ve dvou formách: myší formě, označené pomocí „m (např. m-P67,6) a geneticky připravené, humanizované formě, označené pomocí „h (např. h-P67,6). Základní technologie humanizace protilátky je popsána Winterem v patentu US 5,225,539 (1993) a Adairem v PCT publikaci WO 91/09967 (1991). m-P67,6 je popsán I.D. Bernsteinem a kol. v I.
Clin. Invest 79:1153 (1987) a I.D. Bernsteinem a kol., J.
Immunol. 128:867-881 (1992) a rozpoznává antigen CD33, * · ··♦ · •· ·*·· « · • · · · « * « · · · · »*· ··· ···· ·· ♦ který je prevalentni v určitých lidských myeloidních nádorech, zejména u akutní nelymfocytní leukémie (ANLL). Další protilátkou, která může být použita je MOPC-21, která je necílenou protilátkou, a její konjugáty se použiji jako kontrolní vzorky, na jejichž základě jsou-posuzovány cílené účinky konjugátu ostatních protilátek. Tato myši protilátka je popsána F. Melchersem v Biochem. J. 119: 765-772 (1970).
Evropská patentová přihláška 068945 popisuje DNA kódující a předpovězené sledy aminokyselin různých oblastí, _________zejména h-P67,6, které jsou pro vynález zvláště výhodné. Rámcem pro tuto protilátku je EU rámec pro lidský IgGí, viz -----—Gott-l-ieb—a—ko-l——B-i-ochem-is-tr-y—9.:.3.115.,^_1.9_7_0_._^P. rot ilátka se_____ připraví za použití obecné strategie popsané v PCT. publikaci WO 91/09967.
Protilátka m-CT-M-01 je popsána v evropské patentové přihlášce 86401482,4/0208615 a rozlišuje polyepitelový mucinový (PEM) antigen, přítomný v mnoha lidských pevných nádorech, zejména nádorech plicních, žaludečních a nádorech vaječníků. Humanizovaná verze této protilátky, h-CT-M-01, je popsána v PCT publikaci WO 93/06231 (1993). Protilátka m-A33 je popsána v patentu US 5,160,723 a 5,431,897 a představuje myší protilátku, která rozpozná glykoproteinový antigen, přítomný ve střevních rakovinových buňkách. Humanizovaná verze této protilátky, h-A33, je popsána v PCT patentové přihlášce WO 94/13805 (23. června 1994). Anti-Tac popisuje T. A. Waldman a kol. v J. Immunol. 126:1393 (1981), a představuje myší protilátku, reagující s IL-2 receptorem, který se nalézá na aktivovaných a funkčně dospělých T buňkách, včetně abnormálně aktivovaných leukemických buněk.
•Φ ·*··
• · ♦ *· · * · · « · · • 9 · · · f * « · * ···♦·♦
Terapeutická činidla
Terapeutickými činidly, která jsou vhodná pro předložený vynález, jsou cytotoxická antibiotika, která se váži na DNA a přerušuji ji. Výhodnými cytotoxickými činidly jsou calicheamiciny, kterými jsou methyltrisulfidová protinádorová . antibiotika. Příklady calicheamicinů, vhodných pro předložený vynález, jsou popsány například v í patentu US.5,053,394. Viz rovněž patent US 4,671,958;
4,970,198; 5,037,651; a 5,079,233. Výhodnými calicheamiciny jsou gama calicheamicin N-acetyl gama calicheamicinů. Struktura N-acetyl gama-calicheamicinu v konjugované formě je znázorněna níže. ' o
o i
Konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče
Konjugáty podle vynálezu mají obecný vzorec
Pr(X-S-S-W)m ve kterém ιί ··»♦ v* «
« · Φ *
Pr znamená proteinový nosič,
X znamená vaznou skupinu, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
W znamená calicheamicinový radikál vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltrisulfidové skupiny; a m znamená číslo od 0,5 do 15.
Výhodně má X obecný vzorec Z-Sp, ve kterém:
Sp znamená divalentní nebo trivalenťní radikál s přímým nebo větveným řetězcem asi až^l'8 atomy uKrtkUT cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl, N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, ohinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až . 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a znamená
-NHC(=O}-,
-CH=NNHC(=0)
-CH2NHNHC(=0) -,
-CH=NNHC(=S)NH-,
-OC(=0)“, -SS-,
-CH2NHNHC(=O)NH-CH=NNHC(=0)NH-,
-CH2NHNHC(=S)NH-,
-CH=N-,
-CHZNH-,
---NHCOCHj---ch
I nebo
COOH
Alternativně má X obecný vzorec __——(-GO-A-l-k—-—Sp—-_Ar-^·—Sp?_-_.Al.k?—=_C_(-Z1)_^_Q_^^Sp_).
v e—kt er-ém-—................ ; .
Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
Sp1 znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N (CH2CH2) 2N- nebo -X-Ar'-Y-(CH2) n’Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NRZ-, -S- nebo -O- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
n znamená celé číslo od 0 do 5;
R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo trialyklammonium-A s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve kterém A znamená farmaceuticky přijatelný aniont doplňující sůl;
Ar 'znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR',
-S(CH2)nCOOR', -0 (CH2) nC0NHR' , -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-,
1.,.6^,_1.,_7tl,_l.,_8n,_2.,_3jl,_2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo
přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR',’ -0 (CH2) nCOOR', -S(CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR' , ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
«··* e ♦· ♦· ·*·· « v · *··♦·* · • · i«t · · · · * «· · ·#···· • · · · * · · ·· ««* ·♦·· ·· ·
Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR' , -0 (CH2) nCOOR' ,
-S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloa-l-k-y-l-a-l-k-y-lov-ý—rad ikál—S-—1—a ž_1.8^a.t.om.y__u hlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a
Q znamená =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO~,
Výhodně Alk1 znamená větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku; Sp' znamená vazbu, -S-, -0, -C0NH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' již definovaný význam pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu;
·· ·*·Φ ♦ · · • · ··· • · · • · · v* ···
Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nC00R', -0 (CH2) nCONHR', -S (CH2) nCONHR'·, ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,
1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, ťhidal-koxyskupinami— s—1— až—4—atomy—uhlíku,- atomy—halogenu.,—______ nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR',
-S (CH2)nCOOR', -0 (CH2) nCONHR' nebo -S (CH2) nCONHR'. ' “
Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR7,
-0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , nebo S (CH2) nCONHR' ;
Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu; a
Sp a Q mají poslední definované významy.
Calicheamicinové deriváty mohou být například navázány na lysinový zbytek protilátky. Lysinové navázání, které je popsáno v patentu US 5,053, 394-, poskytuje konjugáty, které jsou za normálních fyziologických podmínek stabilní vůči hydrolýze.
Patent US 5,053,394 je dalším patentem, který popisuje konjugáty, v nichž nukleofilní calicheamicinový derivát, například hydrazid, reaguje za mírně kyselých podmínek s «· φφ·· • · * φφφ • ΦΦΦΦ jodistanem oxidovanými Sacharidy na protilátce. Tato reakce produkuje Schiffovu bázi nebo její deriváty, například hydrazon, který lze dále, pokud je to žádoucí, redukovat například pomocí kyanoborohydridu za vzniku hydrolyticky stabilního konjugátu.
Evropská patentová přihláška 0689845 popisuje další vazebná činidla, která lze použít spolu s nukleofilními činidly, zejména hydrazidy, a příbuznými nukleofily připravenými z calicheamicinů. Tato vazebná činidla se používají v případech (např. P67,6), kdy se dosáhne lepší účinnosti tím, že je vazba vytvořena mezi účinnou látkou a vazebným činidlem hydrolyzovatelná. Tato vazebná činidla ———-obsahu-j-í—dvě—fun-kěn-í—s-k-up-i-n-y-__Jednou—skupinou—j.e_zp.r.a.v.idl.a.
karboxylová kyselina, která se použije pro reakci s nosičem. Kyselinová funkční skupina, pokud se správně aktivuje, může vytvořit amidovou vazbu s volnou aminoskupinou použitého nosiče, například s aminem v bočním řetězci lysinu nosiče monoklonálniho protilátky. Další funkční skupinou je obecně karbonylová skupina, tj. aldehyd nebo keton, který bude reagovat s vhodně modifikovaným terapeutickým činidlem.' Karbonylové skupiny mohou reagovat s hydrazidovou skupinou na účinné látce za vzniku hydrazonové vazby. Tato vazba je hydrolyzovatelná na cílené buňce, čímž se dosáhne uvolnění terapeutického činidla z konjugátu.
Nejvýhodnějším dvoufunkčním vazebným činidlem,' použitelným v rámci vynálezu, je kyselina 4-(4acetylfenoxy)butanová (AcBut). Toto vazebné činidlo umožní připravit výhodný produkt, ve kterém je konjugát tvořen gama calicheamicinem nebo N-acetyl gama calicheamicinem funkcionalizovaným uvedením do reakce s hydrazidem kyseliny
3-merkapto-3-methylbutanové, vazebné činidlo, jakým je ···· »«·« 4·
4 4 ·· ♦ ♦ ♦ •4444 V« * * 4 4 4 4 44
4 « 44 • 4 44· ····»· ' 14 kyselina 4-(4-acetylfenoxy)butanová (AcBut), a cílený nosič lidské nebo humanizované monoklonální protilátky.
Monomerni konjugace
Přirozená hydrofobní povaha calicheamicinů činí problémy při přípravě monomerních konjugátů s dobrou koncentrací účinné látky a rozumnými výtěžky, které jsou nezbytné pro klinické aplikace. Zvýšená hydrofobicita vazby, kterou poskytují vazebná činidla, například AcBut vazebné činidlo, kterou popisuje evropská patentová přihláška 0689845 stejně, jako zvýšená kovalentní vzdálenost separuj ící-”-terapeutické” 'činiďTo ž monokríhaTní“ protilátky (MoAb), obnovují tento problém.
Ke vzniku agregace konjugátů calicheamicinů a nosiče s vyššími koncentracemi účinné látky dochází v důsledku hydrofobní povahy calicheamicinů. Aby se získalo rozumné množství monomerního produktu, je třeba často omezit koncentraci účinné látky. V některých případech, například pokud se při použití reakčních podmínek, popsaných v patentu US 5,053,394, použijí konjugáty, popsané v evropské patentové přihlášce 0689845, je často nemožné, z důvodu nadbytečné agregace, připravit konjugáty v použitelném výtěžku a s koncentrací účinné látky, použitelnou pro terapeutické aplikace. Tyto reakční podmínky zahrnují použití DMF jako ko-rozpouštědla při konjugační reakci. Je tedy třeba vyvinout způsoby, které by umožnily připravit produkt s vyššími koncentracemi účinné složky a vyšším výtěžkem bez toho, že by u nich docházelo k agregaci a inherentní ztrátě materiálu.
Pro humanizované nosiče zahrnující neomezujícím způsobem proteiny, například lidské nebo humanizované monoklonální protilátky, které se použiji pro zacílení
9·· fc· · · ·· « · ·· « · fc · fc · • · ♦ «······ ·· ·« *!« cytotoxických terapeutických činidel, například P67/6, a další humanizované, zde popsané, monoklonální protilátky se zjistilo, že použití nenukleofilního, s proteinem slučitelného, pufrovaného roztoku obsahujícího (i) propylenglykol (PG) jako ko-rozpouště.dlo a (ii) aditivum obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu a 6 až 18 atomy uhlíku, poskytne monomerní konjugáty calicheamicinu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky a vyšším výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat, které mají vynikající účinnost. Výhodnými kyselinami jsou kyseliny se 7 až 12 —— -atomy—uh-l-í-k-u—a—ne-j-v-ýhodně-j-š-í—kyse-l-inou—je—kyselina—oktanová(kaprylová) (CA). Výhodnými pufrovacími roztoky pro konjugáty, připravené z OSu esterů nebo dalších srovnatelně“ účinných esterů, jsou fosfátem pufrovaný solný roztok (PBS) nebo'kyselina N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonová (Hepesův pufr), zatímco výhodnými pufrovacími roztoky pro konjugáty, připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátek, je octan sodný. Pufrovaný roztok, použitý v těchto konjugačních reakcích, nemůže obsahovat volné aminy nebo nukleofily. Přijatelné pufry pro další typy konjugátů není pro odborníka v daném oboru obtížné určit. Alternativně se rovněž zjistilo, že použití nenukleo-filního, s proteinem slučitelného pufrovaného roztoku, obsahujícího pouze tbutanol bez dalšího aditiva, umožňuje produkovat monomerní konjugáty nosiče a. calicheamicinového derivátu s vyšším obsahem účinné - látky, vyšším výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat.
Množství ko-rozpouštědla, použité podle vynálezu, představuje množství, účinné pro monomerní konjugaci a odborník v daném oboru může toto množství stanovit na základě svých zkušeností a vědomostí, bez nutnosti provádět •9 9999
9 * ··· • 9· *
9·
9»»·♦
99*
9· •9 · ·999 »9
99
99
99«♦ •9
9*· další experimenty. Množstvím adítiva je množství, účinné pro zlepšení monomerní konjugace. Rovněž toto množství může odborník v daném oboru stanovit bez nutnosti provádět další experimenty. Do konjugační reakce, jejímž cílem je připravit monomerní konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky ve větším výtěžku a se sníženou tendencí aglomerovat, se přidá přibližně 10 obj. % až 60 obj. %, výhodně přibližně 10 obj. % až 40 obj. % a nejvýhodněji přibližně 30 obj. % propylenglykolu (PG), vztaženo k celkovému objemu roztoku, a aditivum, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku,
-výhodně—ky-se-l-i-nu—kapr-ylo-vou—v—množst-ví-,—pohyb.u_j.í.cím___s.e.
přibližně v rozmezí od 20 mM do 100 mM, výhodně od 40 mM do 90 mM a nej výhodněji přibližné od-Ίο0~mňl ČašT PG^korozpouštědla nebo celé PG .ko-rozpouštědlo se použije pro přenesení účinné látky do konjugační směsi. Pokud se pro přenos účinné látky použije 10 obj. % ko-rozpouštědla nebo méně, vztaženo k celkovému objemu konjugační směsi, je případně možné nahradit toto množství ko-rozpouštědla ethanolem nebo DMSO.
Alternativně lze koncentraci karboxylové kyseliny s 6 až 18 atomy uhlíku, výhodně kyseliny kaprylové, zvýšit na 150 až 300 mM a ko-rozpouštědlo může být nakapáno do 1 až 10 % propylenglykolu, ethanolu nebo DMSO a výhodné je, pokud se použije 200 mM kyselina kaprylová a 5 % propylenglykol nebo ethanol.
U dalšího provedení se může do konjugační reakce, jejímž cílem je připravit monomerní konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky ve větším výtěžku a se sníženou tendencí aglomerovat, přidat přibližně 10 obj. % až 25 obj. %,
99 • · φ · · výhodně přibližně 15 obj. % t-butanolu, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
V předcházejících reakcích se koncentrace MoAb pohybuje přibližně v rozmezí od 1 do 15 mg/ml a koncentrace účinné složky, například AcBut calicheamicinu, činí přibližně 0,025 až 1 mg/ml. Reakce se provádějí v PBS nebo acetátovém pufru při pH přibližně 4,0 až 8,5, v závislosti na typu připravovaného konjugátu při teplotě, pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C (pokojová teplota) do 37 °C, po dobu přibližně 15 minut až 24 hodin. Konjugáty lze izolovat a čistit běžně používanými metodami, například za použití HPLC nebo FPLC nebo SEPHACRYLu Ξ-200. Vyčištěné konjugáty__jsou monomerní a obsahují přibližně__2__až. 6 molů MoAb/mol účinné látky.
Přidání ko-rozpouštědla a/nebo aditiva může způsobit změnu pH hodnoty pufrovaného roztoku, takže může být nezbytné upravit pH hodnotu tak, aby se ocitla v rozmezí přibližně od 4,0 do 8,5. Hodnota pH pufrovaného roztoku, výhodně obsahující ko-rozpouštědlo a aditivum, by se měla výhodně pohybovat přibližně v rozmezí od 7,0 do 8,5 pro konjugáty připravené z OSu esterů, nebo přibližně v rozmezí od 4,0 do 6,5 pro konjugáty, připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátky, pH pufrovaného roztoku obsahujícího ko-rozpouštědlo a aditivum, by mělo mít výhodně hodnotu 7,7 pro konjugáty připravené z OSu esterů, nebo přibližně 5,5 pro konjugáty připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátky. Určení přijatelných pH rozmezí pro další typy konjugátů nepředstavuje pro odborníka v daném oboru žádný problém.
Zjistilo se, že použití dalších kombinací výše zmíněných aditiv pro myší monoklonální protilátky zvyšuje «· Φ·Φ· ί*·· • * · ·· ·· • v··· ·· • ♦ · · V * * • * · ·· ·· «·« ·««·«·» obsah účinné látky a výtěžek monomerniho konjugátu a je zřejmé, že pro dosaženi optimálních výsledků může libovolný konkrétní proteinový nosič vyžadovat určité malé změny, pokud jde o reakční podmínky nebo volbu aditiv.
Příklady provedeni vynálezu
Cílem níže uvedených pracovních příkladů je blíže ilustrovat předložený vynález bez toho, že by byl jakkoliv omezen, rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.____________________
Příklad 1
Konjugace v DMF: Různé varianty DMF koncentrace, poměru účinné látky a proteinu a použitých pufrů
První řada experimentů se prováděla za použití N-acetyl gama calicheamicinů funkcionalizovaného uvedením do reakce s hydrazidem kyseliny 3-merkapto-3-methylbutanové navázané na spojce, kterou je kyselina 4-(4acetylfenoxy)butanová, a aktivovaného jako OSu ester (zde označen jako AcBut calicheamicin) jak na myším, tak lidském P67,6 při různých DMF koncentracích, poměrech účinné látky a proteinu a pufrech. Výsledky ukázaly, že tyto „standardní podmínky poskytují monomem! konjugát s obsahem účinné látky 1,5 až 3 moly účinné látky/mol proteinu, ve 20 až 30 % výtěžku, přičemž tento nízký výtěžek byl způsoben ztrátou materiálu ve formě to ···· • to · · • · · to » • · toto ·· · v« to·· · aglomerátu. Tyto výsledky ukázaly na potřebu změnit reakční podmínky.
Do proteinového roztoku 4,5 až 5 mg/ml proteinu v PBS pufru (50 mM fosforečnanu sodného), 100 mM NaCl, pH 7,4) se přidalo 6 molárních ekvivalentů účinné látky v DMF (3,3 mg/ml) spolu s další částí DMF, která doplnila konečnou koncentraci DMF na 25 %. Tato směs se inkubovala přes noc ža mírného protřepáváni při pokojové teplotě. Konjugovaný protein se následně čistil v případě objemu menšího než 0,5 ml pomocí FPLC Superose a v případě větších objemů pomocí SEPHACRYLu S-200.
Tento způsob a tyto podmínky poskytly v případě mP67,6 (průmyslové měřítko) 32 % proteinový výtěžek monomeru s obsahem účinné látky 1,9 M/M a v případě hP67,6 26 % výtěžek monomerního proteinu s obsahem účinné látky 2,9 M/M. Takže i když je obsah účinné látky na monomeru přijatelný, lze náročnost čištění a nízké výtěžky, způsobené ztrátou materiálu v důsledku agregace, považovat za nepřijatelné pro další vývoj a pro průmyslové měřítko.
Rovněž se provedla studie, jejímž úkolem bylo porovnat závislost obsahu účinné látky na výtěžku monomeru v 30 % DMF za použití hP67,6 v PBS pH 7,4 a různých ekvivalentů (5 až 9,5 M/M) účinné látky. Všechny vzory se inkubovaly přes noc při pokojové teplotě a přemístily do PBS v PD10 sloupcích a posléze se u vzorků spektrofotometricky stanovil proteinový výtěžek a obsah účinné látky. Vzorky se dále analyzovaly pomocí HPLC na Zorbaxu GF-250 v 0,2M fosforečnanu sodném, pH 7, a Superose 12 v PBS, pH 7,4. Potom následovalo čištění na FPLC Superose v PBS. Výsledky: maximální dosažitelný obsah účinné látky dosahoval 3 až
3,5 M/M, ale výtěžek byl příliš nízký (<20%) .
• * « · ·
Dále se provedlo podobné studium objemů účinné látky, ale s tou výjimkou, že se namísto PBS pufru použil Hepesův pufr (100 mM, pH 7) . Získané výsledky; nebyly pozorovány žádné rozdíly s tou výjimkou, že se zdálo, že se přítomný agregát vysrážel nebo nalepil na kolonu a proto se již dále v průběhu konečného čištění neobjevil. Dále následovala, jak již bylo uvedeno v předcházejícím případu, studie obsahu účinné látky, ale tato studie se prováděla za použití 0,5 M NaC104, který se přidal do pufru a který představoval možné solubilizační činidlo pro účinnou látku. Výsledky: nebylo dosaženo žádného přínosu.
Další studie se prováděly spíše než v PBS v Hepesově pufru (50 mM, pH 7,4). Výsledky: nebylo dosaženo žádného přínosu.
Příklad 2
Optimalizace humanizovaných protilátek
IPokusy týkající se štěpeni agregátů
V tomto bodě nebylo zjištěno žádné zlepšení oproti původní metodologii. Byla přezkoumávána možnost, zda je možné použít podmínky, které způsobují redukci množství agregátu na zvýšení obsahu účinných složek a/nebo zvýšení výtěžku čištěného monomeru. Protože všechno naznačovalo tomu, že' agregované konjugáty byly asociativní, nekovalentni a pravděpodobně způsobené hydrofobními interakcemi, rozhodlo se, že studie jejich vlastností by byla pouze informativní. Takže první pokusy byly zaměřeny na nalezení aditiva, které by mohlo rozbít již vytvořené agregáty. Rovněž byla vzata v úvahu skutečnost, že aditivum * · · · · · · ·· ««* ······· ·· · s touto vlastnosti by mohlo v případě, že by se použilo v průběhu konjugace, rovněž sloužit jako činidlo, bránící vzniku agregátů (a tak zvyšovalo výtěžek monomeru). Použitá reakční činidla byla zvolena na základě posudku, vypracovaného Federálním orgánem, pověřeným sledováním bezpečnosti a účinnosti léčiv a rovněž aditiv, která lze v léčivech použít na základě jejich možného účinku na rozpustnost hydrofobních částí a/nebo na základě jejich slučitelnosti s proteiny. Tyto studie vedly k identifikaci tří potenciálně použitelných aditiv.
Pro rozštěpení agregátů se použilo dvanáct permutací různých aditiv. Frakce agregátu, získaná z hP67,6-AcBut calicheamicinového konjuqačniho čištěni, která obsahovala ~25 % dimeru se zahustila na 0,7 mg/ml proteinu. Do jednotlivých podílů dimerem obohaceného hP67,6-AcBut se přidala různá aditiva: PBS, O, 3M glycinu, 0,2M glycinu + 2 % maltozy, O,1M glycinu + O,1M histidinu, 1 % pluronického F-68, 80 mM kyseliny kaprylové (kyseliny oktanové), 40 mM kyseliny kaprylové; 6 mM N-acetyltryptofanu, 1¾ benzylakoholu, 0,5% benzoátu sodného, 33%· propylenglykolu a 25% glycerolu. Každý ošetřený podíl se inkuboval při pokojové teplotě přes noc a následně analyzoval gelovou filtrací HPLC na Zorbaxu GF-250 a Superose 12 za použití dvou detektorů při 280 a 333 nm. Analýza se provedla jak pro poměr agregátu (neboli dimeru) ku monomeru, tak pro celkový izolovaný monomer. Výsledky: ukázalo se, že propylenglykol (PG) kyseliny kaprylové a glycerol jsou lepšími aditivy než ostatní aditiva, pokud jde o snižování dimeru bez toho, že by došlo ke snížení výtěžku proteinů. Jmenovaná aditiva snížila obsah agregátů o 50 až 90 %, zatímco ostatní aditiva neměla většinou žádný efekt.
Přiklad 3
- --·- il
Konjugace za použiti protiagregačních činidel
Na základě těchto výsledků se PG, CA a glycerol použily v průběhu konjugace. Kromě toho se vyzkoušely rovněž isopropanol a t-butanol. Isopropanol a t-butanol, pokud se použily s proteiny jako ko-rozpouštědla v nízkých procentických koncentracích, neměly žádné škodlivé účinky (osobní pozorování).
Konjugace hP67,6 na AcBut-calicheamicinu se provedla v —~ ' pří“tomňos ťi“^2“5““% P“G, δ’Ο’ΙϊΐΜ lyce rolu? 25 % isopropanolu (IPA) , 25 % t-butanolu, nebo 25 % PG + 80 mM , __________________, . . . ______________________________-i —:. --------------------------i--.------------ i— — 11 “Γ—
CA. Všechny pokusy se prováděly za použití 3,25 mg/ml proteinu v PBS, pH 7,4 a 6 molů účinné látky na mol MoAb. Všechny konjugace se porovnaly s kontrolní konjugací, prováděnou v 25 % DMF, zatímco všechny testované roztoky obsahovaly 5 % DMF ze zásoby účinné látky. Kontrolní konjugace se provedla za použití 4 M/M účinné látky v 25 % PG nebo 25 % DMF. Všechny vzorky se inkubovaly přes noc při pokojové teplotě, přemístily do PBS v PD10 kolonách a analyzovaly pomocí spektrometrie, jejímž cílem bylo stanovit obsah účinné látky a proteinový výtěžek. Vzorky.se ; dále analyzovaly pomocí HPLC na Zorbaxu a Superose.
Konjugáty, vzniklé v průběhu konjugační reakce, se čistily na FPLC Superose. Výsledky: Zdá se, že všechna tato aditiva jsou přínosná s výjimkou glycerolu (nízký obsah účinné látky). Pokud jde o výtěžek konjugátu, obsah účinné látky a minimalizaci agregátu, zdá se, že PG + CA jsou lepší.
Dále následovala řada studií testujících kombinaci CA s dalšími aditivy, optimalizaci PG koncentrace a přímá srovnání s t-BuOH.
Vzhledem k tomu, že se, jak již bylo diskutováno výše, zdá, že CA přidané do PG zvyšuje proteinový výtěžek a obsah účinné látky a minimalizuje agregaci, prováděla se konjugace na hP67,6 za použití PG, t-BuOH- nebo IPA (v každém případě 25 %), přičemž v. každém případě- se provedl pokus s CA a bez CA (80 mM), aby se zjistilo, zda může CA přinést spolu s .dalšími aditivy synergický výsledek. V ýsledky: t-BuQH__a CA byly v__p.o.u ž i.t ý.ch^_ko.nc.en.t racích slučitelné, zatímco IPA nepřinesl tak dobrý výsledek jako 'PG',-pokud-j^de-o_z'výšéní—vyťězku a sníženi agregáTĚň ’
Cílem provedených konjugací, ve kterých se použilo 10, 15 nebo 20 % a CA při 40 nebo 80 mM, bylo optimalizovat PG + PA podmínky. Analýza se provedla stejným způsobem jako v předcházejících případech. Výsledky: kombinace 20 % PG a 80 mM CA,' která poskytla nejlepší výsledky, produkovala více než 60 % proteinu s obsahem účinné látky 3 až 3,8. Závěr: t-BuOH byl stejně účinný jako kombinace PG a CA a proto se více pokusů věnovalo potvrzení těchto pozorování a optimalizaci podmínek pro použití t-BuOH.
Konjugáty se připravovaly spolu s hP67,6 v PBS za použití 5 až 20 % t-BuOH a 6 až 10 ekvivalenty účinné látky. Výsledky: 10 % t~BuOH se zdálo být dostatečným množstvím pro 6 ekvivalentů účinné látky pro přípravu konjugátů s obsahem 2,3 M/M a s malým obsahem agregátu v surovém produktu. Ukázalo se, že Hepesův pufr jako náhrada PBS není přínosný.
Μ · 4 « ·
4 4 Φ · · · *9
Φ 4 Φ 4 4 · · · · 4
4 «4 « 4 4 4 4 4 4 » 4 4 · · · 4
4 4 4 ·4««44· 44 4
Dále se provedly konjugace srovnávající kombinaci propylenglykolu (PG) při 20 % a 80 mM kyseliny kaprylové (CA) s 15 % t-BuOH. Porovnávající aditiva se testovala s 6, 9 a 12 moly účinné látky na mol hP67,6 v PBS. Výsledky: kombinace PG + CA se zdála být lepši ve smyslu proteinového výtěžku při přípravě produktu s vyšším obsahem účinné látky, zatímco v případě přípravy produktů s nižším obsahem účinné látky poskytla obě testovaná aditiva přibližně stejné výsledky.
Na tomto místě je třeba uvést, že použiti 20 % PG spolu s 80 mM CA se jevilo jako poněkud lepší aditivum než 15 % t-BuOH, ale obě testovaná aditiva představovala pods-ta-tné—z-l-epšen-í— op-rot-i— z-n-ámým—podmí-n-kám—Nicméně— zatímco^ t-BuOH nemá na pH proteinu v PBS žádný vliv, u při PG poklesne pH ze 7,4 na přibližně 6,9. K tomuto zjištění se dospělo na základe zjištění délky trvání jednotlivých reakcí, zatímco t-BuOH reakce byly ukončeny během 1 až 3 hodin, PG/CA reakce trvaly přes noc.
Příklad 4
Konjugace PG/CA při různých pH hodnotách
V tomto příkladu se provedla řada konjugací s 30 % PG/80 mM a s nebo bez nastaveni pH hodnoty ha 7,4. Konjugace se rovněž provedly za použiti 25 % vs. 30 % t-BuOH, v nepřítomnosti DMF. Výsledky: pH nastavení přispívá k lepšímu zabudování účinné látky.
Je zřejmé, že konjugace v PG + CA s pH nastaveným na
7,4 poskytuje mnohem lepší výsledky než konjugace v t-BuOH pro generování konjugátů s vysokým obsahem účinné látky.
• ·· ·
Pro obsahy ~2 M/M, tyto dva způsoby poskytují podobné výtěžky, ale zatímco obsahy účinné látky se při zvyšování poměru účinné látky ku proteinu zvyšovaly, výtěžky se v případě použití t-BuOH podstatně snížily až na 25 % výtěžku, dosaženého při použiti kombinace PG a CA (například obsah 5 M/M).
Příklad 5
Přípravy v .průmyslovém měřítku
V tomto příkladu se provedly zkušební přípravy v .p.rům.yslpvém_mě.řít.ku_T( z.a_p_ou.ž.ití__20_a.ž_4_0_mg_p.r.o_t.e.i.nu_s.píšcL______ .
než 0,5 až 1 mg na vzorek použitý pro experimentální ;
měřítko). Cílem tohoto pokusu bylo určit průmyslové využití nových podmínek a vyrábět konjugáty s širokým rozmezí obsahů účinné látky. Tyto konjugáty se analyzovaly in vivo na xenoimplantátových nádorech s cílem potvrdit oprávněnost aditiv při produkci konjugátu, které jsou účinné, a toho, že konjugáty s vyšším obsahem účinné látky jsou účinnější než konjugáty s nižším obsahem účinné látky.
Příprava pH67, 6-AcBut v průmyslovém měřítku se provedla (30 mg použitého proteinu) za použití pouze
4. molárních ekvivalentů účinné látky a 20 % PG/80 mM CA, 5 % DMF a pH nastaveného na 7,5. Za těchto podmínek vzniklo daleko méně agregátu než při použití známých způsobů přípravy. Konečný čistý monomer obsahoval 1,9 M/M účinné látky a proteinový výtěžek představoval 67 ·%.
Pro získání konjugátu s vyšším obsahem účinné látky se použily stejné podmínky jako v předcházejícím případě ale s tou výjimkou, že se namísto 4 molárních ekvivalentů účinné *·««· · ·· • · · · · · ♦ · · · ····· · · · · · • « * · · ·*···· • · · · · · · ·· φ»4 ··· ···· ·· · látky použilo 9 molárních ekvivalentů. Tím se dosáhlo pouze o něco větší agregace, ale získal se monomerni konjugát s obsahem účinné látky 3,2 M/M a proteinovým výtěžkem pouze o něco nižším, přibližně 60 %.
Přípravy v průmyslovém měřítku (30 mg proteinu) se sice podstatně zlepšily oproti původním výsledkům, ale stále poskytovaly o 30 až 40 % menši obsah účinné látky než by se dalo očekávat na základě výsledků dosažených v laboratorním měřítku. Předpokládalo se, že tento problém způsobilo mírné zvýšení množství DMF použité v průmyslovém měřítku.. Takže se provedl nespočet laboratorních studií s vyššími koncentracemi DMF, jejichž úkolem bylo potvrdit. zmínčnou^domněnkuT---“—'---'—“---~
Příklad 6
Vliv malých množství DMF během konjugace
Konjugace se prováděly v 10 % t-BuOH s 4 M/M účinné látky a koncentracemi DMF zvolenými z rozmezí od 1 % do 7 %. Zásobu účinné látky zde tvořilo 10 mg/ml DMF, které umožnilo použít nižší koncentrace DMF v průběhu konjugace. Výsledky: zdálo se, že zvýšení množství DMF způsobuje nižší zabudováni účinné látky.
Konjugace v laboratorním měřítku se provedly za použití 6,4 M/M účinné látky a 30 % PG/80 mM CA, ale za použití 0 až 8 % DMF vs. 25 % t-BuOH se 2 % a 8 % DMF.
Zásoby účinné látky se připravily v PG s cílem lépe kontrolovat koncentraci DMF. Výsledky: zjistilo se, že DMF zvyšuje agregaci (a snižuje tedy monomerni výtěžek) jak v případě PG/CA, tak v případě t-BuOH (více v kombinaci φφ «φφφ φ φ φ· φ· φφ « φ φφ
Φ · ι·ι· φ
Φ·Φ · φ φ φφ φ
PG/CA), přičemž pro konjugaci byla opět lepší kombinace PG/CA než t-BuOH.
Potom se provedla příprava v průmyslovém měřítku bez DMF, aby se potvrdily výsledky laboratorních pokusů. Konjugace začala při 30 % PG/80 mM CA a 6,1 M/M účinné látky. Provedené testy ukázaly, že tyto podmínky umožňují získat produkt s obsahem účinné látky 3,2 M/M, který se očekával na základě testů, prováděných v . laboratorním měřítku, což potvrdilo . potřebu vyloučit DMF jako ko-rozpouštědlo z reakční směsi.
Tato konjugace se ošetřila dalšími třemi ekvivalenty __________účinně látky, které produkovaly konečný čistý monomer s obsahem účinné látky 4,4 M/M a proteinovým výtěžkem 46 %.
Takže celkem se uskutečnily tři konjugace v průmyslovém měřítku, které poskytly konjugáty s 1,9, 3,2 a
4,4 moly účinné látky na mol proteinu, které se hodnotily in vitro a in vivo. Kombinace PG a CA se ukázala jako nej lepší reakční aditivo, zatímco DMF byl pro reakci nežádoucí.
Příklad 7
Konečná optimalizace
Za účelem nalezení optimálních- koncentrací PG as CA, optimální hodnoty pH, pořadí přidání a vhodných náhrad DMF jako rozpouštědel pro účinnou látku se provedla celá řada testů.
Všechny konjugace, prováděné v. laboratorním měřítku, se provedly ve 30 % PG/80 mM CA, ale s měnícím se pořadím ·· * »· <* přidání MoAb, PG, CA a zásobní účinné látky připravené v PG, EtOH nebo DMSO. Výsledky: nej lepším pořadím přidáni bylo pořadí MoAb, potom PG, následně CA (nastavené pH) a následně zásobní účinné látky připravené v PG, EtOH a DMSO se ukázaly jako přijatelné alternativní náhrady PG pro zásobní účinnou látku.
Studie konjugace se prováděly za použití 40, 55, 75 a 80 mM CA, ' a ve všech případech se použilo 25 % PG. Výsledky: zjistilo se, že nejlepších výsledků lze dosáhnout při 55 mM CA, pokud jde o proteinový výtěžek a obsah účinné _____ látky. _______ _ · ______ __
Další konjugačni studie se provedly za použití 40, 50, 60 a 70 mM CA s 25 % PG, Výsledky: Zjistilo se, že nej lepší výsledky poskytuje 60 mM CA, pokud jde o proteinový výtěžek a obsah účinné látky.
Rovněž se provedly konjugačni studie s 25 % PG + 80 mM CA a 0,2 nebo 4 % DMF. Tyto studie.se provedly proto, aby se ukázalo, zda-li jsou škodlivé i nízké koncentrace DMF. Výsledky: nebyly pozorovány žádné velké rozdíly, z čehož lze usuzovat, že problematické jsou pouze koncentrace vyšší než 4 %.
Dále se provedly konjugace s různou rychlostí míchání v průběhu konjugace. Výsledky: nebyly pozorovány žádné rozdíly.
Další konjugace se prováděly s účinnou látkou přidanou v EtOH namísto v PG. Výsledky: nebyly pozorovány žádné podstatnější změny oproti použití účinné látky v PG.
Řada konjugací se provedla v PG/CA a 6 M/M účinné látky za nastavení různých pH hodnot. Vývoj reakce a obsah φφ φφφφ • φ
Φ Φ Φ Β • 9 Β Φ Β · • · · · φ
Φ Φ · Β Φ ΦΦΦΦ··
ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ φφ Φ·* ····»·· ΦΦ Φ účinné látky se sledoval měřením reakčních složek a produktů hydrolýzy (pomoci RP-HPLC) . Výsledky: všechny experimenty ukázaly, že čím vyšší je pH hodnota, tím rychlejší je reakce, přičemž doba reakce se pohybovala v rozmezí od 12 hodin při pH 7 až do doby kratší než 45 minut při pH 8,5. Určilo se, že pH vyšší než 7,5 produkuje nejvyšši výtěžek a obsah účinné látky.
Stejný postup za použití PG/CA aditiv se použil pro konjugaci AcBut-calicheamicinu na dva další humanizované MoAbs, CT-M-01 a A33. Při použití těchto humanizovaných __ MoAbs se získaly podobné obsahy účinné látky a výtěžky jako_ při použití humanizovaného P67,6 a to jak v laboratorním, — ----------t'a'k-v-průmysÍovém~měři~t~ku'·'1 —1--·----·—'—1----------1------—------—
Přiklad 8
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 5 mg humanizované CT-M-01 monoklonální protilátky v přítomnosti 25 % propylenglykolu (PG) a 80 % kyseliny kaprylové. Reakce se prováděla přes noc (přibližně 24 hodin) při pokojové teplotě (25°C). Produkt se analyzoval pomocí HPLC.
Výsledky: získalo se 75 % monomeru s obsahem účinné látky 1,9 M/M.
*
Přiklad 9
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 36,6 mg hCT-M-01 monoklonální protilátky v přítomnosti 30 % PG a 60 mM CA. Reakce se prováděla 2 hodiny přibližně při 25°C. Produkt se analyzoval pomocí HPLC.
·· «·· • to * » · · · · ·· · · «
Výsledky: 60 % monomeru s obsahem účinné látky
2,2 M/M. Příklad 10
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 1 mg humanizované A33 MoAb v přítomnosti 30 % PG a 60 mM CA.
Výsledky: získalo se přibližně 50 % monomeru s obsahem účinné látky 1,8 M/M. Poslední experiment nám ukázal, že hA33 je složitým proteinem, pokud jde o práci s ním, vzhledem ke zvýšené tendenci jeho konjugátů tvořit agregáty
Příklad 11
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 50 mg hP67 v přítomnosti 200 mM a 5 % ethanolu (ze zásobní účinné látky). Inkubace trvala 2 hodiny při 25°C.
Výsledky: získalo se ~95 % monomeru s obsahem účinné látky 2,1 M/M a proteinovým výtěžkem 65 %.
Zjistilo se tedy, že dobré výsledky lze získat, pokud se podstatně zvýší koncentrace CA a sníží množství ko-rozpouštědla
1· • ·· · 3 ·· ·· »·· ·
• ♦ * ·« · « • 9 •
«1 1 • ·♦ • · c · •
P ♦ e. φ • · · 4»v •
• • ♦ « • 1
··· ♦ · · ···· *) * •
Přiklad 12
Konečný postup pro humanizované protilátky
Na základě všech výše zmíněných výsledků se doporučil následující konečný postup pro vývoj hP67,6 konjugace na AcBut-calicheamicin: použilo se pět zásobních roztoků: hP67,6 při -6,5 mg/ml v PBS (50 mM fosforečnanu sodného, 100 mM NaCl, pH 7,4), propylen glykol (PG), 1M NaOH, 1M kyseliny kaprylové (CA) v PBS, pH 7,4, a účinná látka v PG (-6 mg/ml). Konečné koncentrace během konjugace byly --n-á-s-l-eduj-í-eá-:—30—%-PG—(-5-%—PG-by-l-o—ze—zásobní—účinné—látky-}..,~ 60 mM CA, přibližně 4 mg/ml p67,6 a 6 molů účinné látky na mol hP67,6. PG se přidal do hP677~6_li důkladně promícHarT Dále se přidala CA a směs se opět důkladně promíchala. Alternativně se CA přidala do 200 mM konečné koncentrace a 5 % PG (nebo EtOH) se získalo z přidání účinné látky (AcBut-calicheamicinu). Přidáním přibližně 10 ml NaOH/ml roztoku se nastavilo pH 7,7 až 7,8. Posléze se přidala účinná látka a roztok se intenzívně míchal. Roztok se inkuboval při 25°C za stálého protřepávání 3 hodiny. Po inkubaci následovala filtrace přes filtry Millex HV, která měla odstranit nerozpustný materiál. Konjugát se následně čistil pomocí gelové filtrace ne SEPHACRYLu S-200 v PBS (pH 7,4) za použití méně než přibližně 1 % zatížení, pro malé konjugace, <0,5 ml, se použila Superose 12 FPLC v PBS.
Konečný monomerní (<4 % dimeru) konjugát byl připraven v proteinovém výtěžku vyšším než 60 % a obsah účinné látky činil >2,5 molů účinné látky/mol proteinu.
Tento postup se zdál být účinný u tří testovaných humanizovaných MoAbs: A33, CT-M-01 a p67,6, které představují dva různé isotypy (IgGi, IgG<, resp. IgGJ .
• · ·
Příklad 13
Optimalizace podmínek pro myší protilátky
Pokud se stejné postupy aplikovaly na myší MoAbs, potom poskytly určitá zlepšení oproti použití DMF jako jediného ko-rozpouštědla, ale byly obecně méně účinné proti agregaci než v případě humanizovaných protilátek, jak bude patrné z následujících příkladů. Výsledky získané pro jednotlivé MoAb se značně liší, což opět ukazuje, že nejlepší konjugační postup je pro. každý konjugát calicheamicinu a nosiče jiný, ale že varianty obecných postupů počTle vynáTěžtT vykazují ve všech Testovaných případech podstatná zlepšení oproti výsledkům dosaženým za použití DMF jako jediného ko-rozpouštědla.
Výše popsané konjugační postupy využívající kombinaci PG/CA poskytly produkty s následujícími obsahy účinné látky:
MoAb Obsah
Anti-Tac 0,7
M5/114 1,2
Campath II 1,4
MN-1 1,2 ·
LC-1 1,0
LK-2 6 1,2
TH-69 1,0
A33 1,1
účinné látky (M/M) fa · fa fa fa β ♦ fa · «
• fa · · fa fa
• fa fa·'· ···· *>· fa
Při koncentraci 20 až 40 % se získaly pouze nízké proteinové výtěžky. Pokud se mA33 konjugovalo za použití 8 M/M účinné látky, potom konečný obsah v monomeru činil pouze 1,1 až 1,3 M/M. Konjugát protilátky Anti-Tac s obsahem 0,7 M/M se rekonjugoval v přítomnosti 20 % t-BuOH, protože toto aditivum bylo nej lepším aditivem, pokud jde o zlepšeni zabudování účinné látky do konjugátu. Tato rekonjugace zvýšila obsah účinné látky na 2,0 M/M, ale ve výtěžku pouhých 23 %.
Konjugace za použití PG + t-BuOH A-g-]^QP£y-p’Gy’CA SyS^-gm poskytoval pouze mírné zlepšení v kombinaci s výše zmíněnými MoAbs, použití t-BuOH/(t-Bu/PG) PG se zdálo býti slibné. Následující studie popisují konjugace, ve kterých se použily PG a t-BuOH v kombinaci. To vedlo k závěru, ze PG/t-BuOH systém je více vhodný pro zmíněné myší MoAbs, zatímco systém PG/CA je lepší pro humanizované MoAbs, které byly analyzovány.
Konjugace se prováděly s různými variantami koncentrací t-BuOH a PG. Zjistilo se, že PG je v přítomnosti AcBut calicheamicinu a t-BuOH použitelný, pro rozpouštění konjugačních roztoků, pro celou, řadu myších MoAbs. Pokud se Anti-Tac konjuguje ve 20 % t-BuOH, 10 % PG a 6 M/M účinné látky, potom se získá 40 % monomeru s , obsahem účinné látky 1,3 M/M. Pokud se konjugace provede v 15 % t-BuOH, 15 % PG a 6,7 M/M účinné látky, potom se získá 50 % produktu s obsahem účinné látky 1,4 M/M, což je mírné zlepšení oproti předcházejícímu pokusu, ale podstatně lepší výsledek v porovnání s přibližně 20 % výtěžkem produktu s obsahem účinné látky 0,7 M/M, který se získal v PG/CA. Pokud se použily stejné podmínky, ale koncentrace proteinu «
♦ !
·.
se zvýšila na 2,8 mg/ml (u přibližně 2 mg/ml), potom se konečný obsah účinné látky zvýšil na 2,2 M/M.
V případě mA33, proteinu, o kterém se ví, že práce s ním je často problematická, nebyly nalezeny podmínky, které by mohly přinést podstatně vyšší obsah účinné látky než 1,0 M/M, ale výše popsaná kombinace t-BuOH a PG (s 8 M/M účinné látky) poskytla konjugát v 60 % výtěžku a to dokonce lij i v průmyslovém měřítku. Tři IgGi myší MoAbs (u kterých se . předpokládá, že budou podobně chemicky reagovat) ΜΟΡΟ, M44 a M67, pokud konjugovaly za v podstatě identických podmínek (15 % t-BuOH, 10· až 20 % PG, 6,7 M/M účinné látky) produkovaly monomer s obsahem účinné látky přibližně 1,0, ______________ale ve výtěžku pohybujícím se od 14 do 45 %. V případě MOPC. . . zvýšení proteinové koncentrace na 2,8 mg/ml (jako v případě Anti-Tac) a za použití 8 M/M účinné látky v 15 % t-BuOH, 20 % PG pufrovém systému zvýšilo obsah účinné látky na
1,7 M/M při přibližně 50 % výtěžku.
Konečný postup pro myší protilátky
Na základě této řady konjugací se určil postup pro konjugaci těchto podstatně lišil od postupu, doporučený který se . testované myších MoAbs, navrženého pro toho se získané optimální účinné látky v případě MoABs značně lišily, což humanizované protilátky. Kromě proteinové výtěžky a obsahy jednotlivých testovaných myších naznačuje, že určitá optimalizace podmínek může být pro nalezení nejlepších podmínek pro libovolný proteinový nosič žádoucí.
Jako pufr se použil PBS při pH 7,4, ale MoAb zásobní roztok obsahoval 4 až 5,5 mg/ml. Jako další ko-rozpouštědlo se použil t-BuOH, ale nikoliv CA. Zásobní roztok účinné *· ···· · *· · ···, *·· ·*·«<* • · ··· · . . , • ϊ · · ’ · · ··· t ·· ··. (Μ ···« c· I látky (8 až 10 mg/ml) se připravil v DMSO nebo DMF. Konečné ' reakční podmínky představovaly 15 % t-BuOH, přibližně 20 % propylenglykolu (nebo více, pokud je to nezbytné pro vyčištěni roztoku), 2 až 4 % DMSO (ze zásobního roztoku účinné látky) a 6 až 8 molů účinné látky na mol proteinu. Konjugaci předcházela inkubace při 25°C za stálého míchání, která trvala 3 až 20 hodin. Čištění se provádělo stejným způsobem jako v případě výše popsaných humanizovaných konjugátů. Konečné proteinové výtěžky se pohybovaly v rozmezí od 25 % do 60 % a obsahy účinné látky se pohybovaly od 1 do 2,2 molů účinné látky na mol MoAb, v závislosti na ——j_e dno-tí-i-v-ý e h-M o Ab-.— -—-----————— ——————-— -Příklad 14
Vliv t-BuOH na sacharidové konjugáty
MOPC-21 se oxidoval v pH 5,5 acetátovém pufru pomocí 15 mM NaJOí 45 minut při pokojové teplotě. Pufrovaný MOPC-21 se posléze přemístil do čerstvého acetátového pufru, čímž se měla odstranit vyčerpaná oxidační činidla. Část této zoxidované protilátky se ošetřila disulfidem, který vznikl jako výsledný produkt uvedení N-acetyl gamacalicheamicinu do reakce s hydrazidem kyseliny 3-merkapto-
3-methylbutanové (GAD), v přítomnosti 15 % DMF. Druhá část se ošetřila stejnou koncentrací GAD v přítomnosti 5 % DMF a 15 % t-BuOH. Obě reakce se nechaly probíhat 17 hodin při pokojové teplotě. V obou případech .došlo k výměně pufru, jehož cílem bylo dosažení pH 7,4 PBS. Množství agregátu v případě konjugační reakce s t-BuOH bylo nižší, než v případě reakce s pouhým DMF (4,1 % vs. 7,3 %). Po vyčištění pomocí gelové vylučovací chromatografie obsahoval konjugát, ·♦ ··· který byl připravený reakcí používající pouze DMF, 3,2 M/M účinné látky a 3 % zbytkového agregátu, zatímco konjugát, který se připravil v přítomnosti t-BuOH obsahoval 5,1 M/M účinné látky a zbytkový agregát byl nezjistitelný.
Příklad 15
Vi
Vliv PG/CA na vznik nehydrolyzovatelného konjugátu h-CT-M-01 se ošetřil OSu esterem disulfidu, získaného jako produkt uvedeni N-acetyl gama-calicheamicinu do reakce s kyselinou 4-merkapto-4-methylpentanovou, v přítomnosti ____15 % DMF v Hepesově pufru. Druhá konjugace se provedla za použiti 30 % PG a 80 mM CA namísto DMF. Obě reakce se nechaly probíhat 2 hodiny při pokojové teplotě. V obou případech došlo k výměně pufru, jehož cílem bylo dosažení pH 7,4 PBS. Ačkoliv množství agregátu (přibližně 2 %) a obsah účinné látky (3,95 M/M s DMF vs. 4,12 M/M ,s PG + CA) bylo v případě obou reakcí srovnatelné, v případě reakce používající PG + CA se dosáhlo vyššího výtěžku (60 % vs. 50 %) .
V závěru je třeba uvést, že výše uvedená příkladná provedení mají pouze ilustrativní charakter a nikterak
I» neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Claims (33)

  1. monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vysokým obsahem účinné látky, vysokým výtěžkem a sníženou aglomerací, které mají obecný vzorec
    Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
    Pr znamená proteinový nosič,
    X znamená spojku, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
    W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltri-sulfidové skupiny; a
    m znamená číslo od 0,5 do 15, vyznačený t í m , že zahrnuje: (1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilním, s proteiny
    slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH, pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje (a) ko-ro'zpouštedlo zvolené ze skupiny zahrnující propylenglykol, ethanol, DMSO a jejich kombinace a (b) přísadu, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konjugátu připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že X má obecný vzorec Z-Sp, ve kterém
    Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní neb o-—t r-i-va l e n-tn-í^— c-y-k-l-oa-l-k-y-1- a-l-k-y-l-o-v-ý-—n eb© —be-t e-r o c-y-k-l-© - alkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a
    Z znamená -NHC(=O)-, -CH=NNHC(=0)-,
    -CH2NHNHC(=O)NH-,
    -CH=N-, -CH2NH-,
    -CH2NHNHC(=O)-, -CH=NNHC(=0)NH-,
    -CH=NNHC(=S)NH-, ' -CH2NHNHC(=S)NH-,
    -0C(=0)-, -SS-, o
    ---NHCOCHj---CH
    I nebo (CH^.,
    CCOH
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že X má obecný vzorec (CO-Alk1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alk2 - CťZ1) = Q = Sp) ve kterém
    Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
    Sp1 znamená vazbu, -Ξ-, -0-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
    -N (CH2CH2) 2N- nebo -X-Ar'-Y- (CH2)n _Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NR'-, -S- nebo -O- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z' musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
    1,4-fenylen připadne substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2)nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
    n znamená celé číslo od 0 do 5;
    R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s uhlíku, nebo trialyklammonium-A’ s alkylovém zbytku, ve kterém A přijatelný aniont doplňující sůl;
    atomy uhlíku,.
    1 až 3 atomy
    1 až
    I
    ,.y halogenu, 3
    3 atomy uhlíku v znamená farmaceuticky
    Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenýlen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nC00R', -0 (CH2) nCONHR', -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, _________ 1,5-,_1, 6-,_1,7-, 1,8-,_2,_3^z_2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo.......
    přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5’ atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nC0NHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
    Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
    « v . • « · w •· · · *· • • 9 • · • Φ Φ · fe • *·» • ♦ » • • » • • · · · · i 9. ** • « * *4
    Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR' , -CONHR', -0 (CH2) nCOOR',
    -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
    Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocyklo,a 1 ky la.l.k y lo.v_ýL—r.a.d i-kál— s—l__a-ž——1-8—a-tomy—uh-l-í-k-u—n ebodivalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále, substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s. 1 až 5 atomy uhlíku; a
    Q znamená =NHNCO~, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO-.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že Sp' znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' již definovaný význam pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu;
    Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', I -S (CH2)nC00R' , -0 (CH2)nCONHR', -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a
    Rř mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, ' 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, ———------feh-i-oaikox-ys-kupi-nami— s^l— až—4— atOmy^uhTíkuT-atomy Halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2) „COOR', “ ’ \ -Š7ČH2) nCOOR', -O (CH2) nCONHR' nebo -S (CH2) nCONHR';
    Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2) nCOÓR' , -S(CH2)nCOOR' , nebo S (CH2) nCONHR' ; a
    Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu.
    •
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačený t i1 m , že Sp1 znamená -0-, Alk1 znamená alkylen se 3 atomy uhlíku,
    Ar znamená 1,4-fenylen a Z1 znamená alkyl s 1 atomem uhlíku.
  6. 6. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že Q znamená =NHNCO- a Sp znamená -CH2C (CH3) 2Φ· ···· • · ·.
    » « · ·· \
  7. 7. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že Z znamená -NHC(=O)- a Sp znamená -CH2CH2C (CH3) 2-.
  8. 8. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že Z znamená -CH=NNHC(=0)7 a Sp znamená -CH2C (CH3) 2-.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, ___.__že. _ ca 1 i.che ami c i nový—de-r-i-v á-t—obs-a-huje-^-gama~c aŤibhě ami c írf nebo N-acetyl gama calicheamicinový derivát.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že calicheamicinový derivát je přítomen v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně od 0,025 mg/ml do 1,0 mg/ml.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že proteinový nosič obsahuje humanizovanou monoklonální protilátku.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že humanizovaná'monoklonální protilátka je· přítomna v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 1 mg/ml do 15 mg/ml.
    ·· • ♦ ···* * • ·» ·· ·' Φ ··· • • Φ «« • · b ·’ • ♦ • • · * · ·· ' b • 9 • * ♦ 4 • · • ·
  13. 13. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že přísada je v kroku (1) přítomna v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 20 do 300 mM.
  14. 14. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlo obsahuje propylenglykol v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 10 % do 60 %, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
    •ř
  15. 15. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 20 mM do 100 mM.
  16. 16. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlem v kroku (1) je polypropylenglykol v množství tvořícím 30 % objemu roztoku a přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství 60 mM.
  17. 17. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlo je přítomno v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 1 % do 10 % objemu roztoku a přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 150 mM do
    300 mM.
  18. 18.
    Způsob podle nároku
    ·· ··♦ · • · • ·· « · i *> « • JÍ •f • ·♦· • ·: · • • * • · • * • · ··· ··· «»··
    17, vyznačený že zmíněným ko-rozpouštědlem je ethanol.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačený tím, že ethanol je přítomen v kroku (1) v množství představujícím 5 % objemu roztoku a kyselina oktanová je v kroku (1) přítomna v množství 200 mM.
  20. 20. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že^ko^rozpouštědlem v kroku (1) je propylenglykol, který je přítomen v množství představujícím 5% objemu roztoku a kyselina oktanová je v kroku (1) přítomna v množství 200 mM.
  21. 21. Způsob přípravy monomerních konjugátů calicheamicinóvého derivátu a nosiče s vyšší koncentrací účinné látky a výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat, které mají obecný vzorec
    Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
    Pr znamená proteinový nosič,
    X. znamená spojku, která' představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
    W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltri-sulfidové skupiny; a
    ««·· • ·♦ • · 9' ·· · · • ♦. ♦ • · »♦· • · · « • e • · · · · • · · « • · • ♦ · · · ·· ··« ······· « · ·
    m znamená číslo od 0,5 do 15, vyznačený t i m , že zahrnuje: (1) inkubaci calicheamicínového derivátu a
    proteinového nosiče v nenukleofilním, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje jako ko-rozpouštědlo t-butanol, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konju gá.t u. _př ip r a-veného—v— -k-r oku—tl·)— z-avzniku monomernich konjugátů.
  22. 22. Způsob, podle nároku 21, vyznačený tím, že X má obecný vzorec Z-Sp, ve kterém
    Sp znamená divalentni nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentni nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentni nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se * 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl,
    N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud
    Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a .47
    Z znamená -NHC(=0)-,
    -CH2NHNHC(=0)~, -CH=NNHC(=0)NH-,
    -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-,
    -0C(=0)-, -SS-,
    « · ···· • ·· ·· ··· · • • • «« · • *1 * • • ··· ♦ · • * • • • · • · · ·· · • • • • · • • ·· ν·« ··« ·*·· •
    -CH=NNHC(=0)
    -CH2NHNHC(=0)NH-,
    -CH=N~, -CH2NH-,
  23. 23. Způsob podle nároku 21,vyznačený tím, že X má obecný vzorec (CO-Alk1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alk2 - C(ZX) = Q = Sp) ve kterém
    Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
    Sp1 znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHC0-, -NR'-,
    -N(CH2CH2)2N- nebo -X-Ar'-Y- (CH2) n-Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NR'-, -S- nebo -0- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
    1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami • · ·· » ί· ···· ♦ ♦ ·· •· ··· «9· * • 99 ·* ··· « s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
    n znamená celé číslo od 0 do 5;
    R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku,_nebo__t.rialy.klammonium-A-— s—1—až—3—atomy—uhrtiku- v alkylovém zbytku, ve kterém A“ znamená farmaceuticky přijatelný aniont doplňující sůl’;
    Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nC00R', -S (CH2) nCOOR' , -0 (CH2) nCONHR' , -Ξ (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-,
    1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s' 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy
    toto toto·· • ·· toto · ·« i ♦ · to · · *i i • · ·♦· • · to ♦ * • to · · * · to ··· * • to · * · ·· · · to ··· ···♦ *to * 49 uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinamí, -COOR', -CONHR', -O(CH2) nCOOR' ,
    -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
    Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
    Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 — ----atomy—uh-lrku^al-koKýškupTnami' s l~~a ž 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinamí, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR',
    -Ξ (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
    Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylóvý radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methýlpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl,
    N-methylkarbazoyl, aminókourmarinyl nebo fenazinyl a pokud
    Sp znamená trivalentní radikál, potom může být' dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a • · · · · 99
    9 9 999 9f • · 9 9 9
    9 9 9 99 •9 999 ll« 9999
    ů· £ Q znamena =NHNCO-, =NHNCS-, -NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO“. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že Sp' znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' význam definovaný v nároku 23 pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu; Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma_ nebo_tř.emi_alkyl.o.v-ými-s-kup-l·Ham-is 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0 (CH2) nCONHR' , -S (CH2) nC0NHR' , ve. kterých n a R' význam definovaný v nároku 23 nebo Ar znamená 1,2-, 1,3, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR', -S (CH2)nCOOR' , -O(CH2)nCONHR' nebo -S (CH2)nC0NHR' ; Alk2 znamená větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku; Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
    • ·· · • « ·· · · · · * • · · · · «·*«*» • · · · · * · • · ··· ··♦ ··«» ·· * atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR',
    -O (CH2) „COOR', -S (CH2)nCOOR', nebo Ξ (CH2) „CONHR' ;
    Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu.
  24. 25. Způsob podle nároku 24,vyznačený tím, že Sp1 znamená -0-, Alk1 znamená alkylen se 3 atomy uhlíku, Ar znamená 1,4-fenylen a Z1 znamená alkyl s 1 atomem uhlíku.
  25. 26. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že Q znamená =NHNCO- a Sp znamená ~CH2C (CH3) 2-.
  26. 27. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že Z znamená -NHC(=O)- a Sp znamená -CH2CH2C (CH3) 2-.
  27. 28. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že Z znamená -CH=NNHC(=0)- a Sp znamená -CH2C (CH3) 2~.
  28. 29. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, £ že calicheamicinový derivát obsahuje gama calicheamicin nebo N-acetyl gama calicheamicinový derivát.
    t
  29. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačený tím, že calicheamicinový derivát je přítomen v kroku (1) v
    44 4·»· • 44 44 4 4 4 * • 4 • ·· · 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 ♦ · • 4 4 4 4 4 V 4 4 • 4 4 4 f ·· • 4 4 4*· »444 4 4 4
    množství pohybujícím se přibližně od 0,025 mg/ml do
    1,0 mg/ml.
  30. 31. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že proteinový nosič obsahuje humanizovanou monoklonální protilátku.
    £
  31. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačený tím, že humanizovaná monoklonální protilátka je přítomna v kroku
    ------—-------- v~mnóžs’ťvi pbh'ýbuj”icím~”~se— ^přibližně v rozmezí od 1 mg/ml do 15 mg/ml.
  32. 33. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že t-butanol je přítomen v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 10 % do 25 %, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
    i,
  33. 34. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že t-butanol je přítomen v kroku (1) v množství představujícím 15 % objemu roztoku.
CZ0393997A 1995-06-07 1996-05-10 Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu CZ298024B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/475,005 US5712374A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ393997A3 true CZ393997A3 (cs) 1998-03-18
CZ298024B6 CZ298024B6 (cs) 2007-05-30

Family

ID=23885856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0393997A CZ298024B6 (cs) 1995-06-07 1996-05-10 Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5712374A (cs)
EP (1) EP0837698B1 (cs)
JP (2) JPH11508232A (cs)
KR (1) KR100499648B1 (cs)
CN (1) CN1094063C (cs)
AR (1) AR002360A1 (cs)
AT (1) ATE204180T1 (cs)
AU (1) AU703862B2 (cs)
BG (1) BG63492B1 (cs)
BR (1) BR9608564A (cs)
CA (1) CA2223329A1 (cs)
CY (1) CY2355B1 (cs)
CZ (1) CZ298024B6 (cs)
DE (1) DE69614551T2 (cs)
DK (1) DK0837698T3 (cs)
ES (1) ES2160818T3 (cs)
GR (1) GR3036930T3 (cs)
HU (1) HU221246B1 (cs)
IL (1) IL118565A (cs)
IN (1) IN182139B (cs)
MX (1) MX9709316A (cs)
NO (1) NO324609B1 (cs)
NZ (1) NZ307926A (cs)
PT (1) PT837698E (cs)
PY (1) PY0101651A (cs)
TW (1) TW419377B (cs)
WO (1) WO1996040261A1 (cs)
ZA (1) ZA964614B (cs)

Families Citing this family (651)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6914130B2 (en) * 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20050159588A1 (en) * 1999-06-02 2005-07-21 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AR024464A1 (es) 1999-06-25 2002-10-02 Genentech Inc Anticuerpos anti-erbb2 humanizados.
PT2857516T (pt) 2000-04-11 2017-08-28 Genentech Inc Anticorpos multivalentes e utilizações dos mesmos
KR20030033007A (ko) * 2001-05-31 2003-04-26 코울터 파머수티컬, 인코포레이티드 세포독소, 약물전구체, 링커 및 이에 유용한 안정화제
CA2447695C (en) 2001-06-01 2015-02-24 Cornell Research Foundation, Inc. Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US7803915B2 (en) * 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP1409549A4 (en) 2001-06-20 2007-10-24 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF TUMORS
US20060073141A1 (en) * 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
NZ573739A (en) 2001-09-18 2010-07-30 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly colorectal tumor - TAT201
US20030228319A1 (en) 2002-04-16 2003-12-11 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP1575571A4 (en) 2002-01-02 2008-06-25 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF A TUMOR
US8093357B2 (en) * 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20100311954A1 (en) * 2002-03-01 2010-12-09 Xencor, Inc. Optimized Proteins that Target Ep-CAM
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
AU2015246156B2 (en) * 2002-05-02 2017-06-29 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
GB0210121D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
BR122019027966B8 (pt) * 2002-05-02 2021-07-27 Wyeth Corp conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina/anti-corpo anti-cd22 e uso dos mesmos
AU2012244218C1 (en) * 2002-05-02 2016-12-15 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
CA2832136C (en) 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8388955B2 (en) * 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
DK1641822T3 (da) 2003-07-08 2013-07-22 Genentech Inc Heterologe il-17-a/f-polypeptider og terapeutiske anvendelser deraf.
JP2007501011A (ja) * 2003-08-01 2007-01-25 ジェネンテック・インコーポレーテッド 制限多様性配列を有する結合型ポリペプチド
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US8101720B2 (en) * 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
NZ576411A (en) 2003-11-17 2010-04-30 Genentech Inc Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
PT1718677E (pt) 2003-12-19 2012-07-18 Genentech Inc Fragmentos de anticorpo monovalentes úteis como agentes terapêuticos
TW200539855A (en) * 2004-03-15 2005-12-16 Wyeth Corp Calicheamicin conjugates
CN1961003B (zh) * 2004-03-31 2013-03-27 健泰科生物技术公司 人源化抗TGF-β抗体
US7691962B2 (en) * 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
BRPI0510909A2 (pt) * 2004-05-19 2008-12-16 Medarex Inc composto de ligaÇço fÁrmaco-ligante citotàxico, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula e mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de tumor
EP3342782B1 (en) 2004-07-15 2022-08-17 Xencor, Inc. Optimized fc variants
SI1771474T1 (sl) 2004-07-20 2010-06-30 Genentech Inc Inhibitorji angiopoetinu podobnega proteina kombinacije in njihova uporaba
KR101222254B1 (ko) 2004-07-26 2013-01-16 제넨테크, 인크. 간세포 성장 인자 활성화를 조정하기 위한 조성물 및 방법
AU2004224925C1 (en) * 2004-08-30 2011-07-21 Biotest Ag Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
ES2377979T3 (es) * 2004-09-03 2012-04-03 Genentech, Inc. Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos
TR201808537T4 (tr) 2004-09-23 2018-07-23 Genentech Inc Sistein değiştirilmiş antikorlar ve konjugatlar.
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US20070135620A1 (en) * 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US9200079B2 (en) 2004-11-12 2015-12-01 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) * 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8802820B2 (en) * 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
DK1841793T3 (da) 2005-01-07 2010-07-19 Diadexus Inc Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP3698807A1 (en) 2005-01-21 2020-08-26 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
ES2386366T3 (es) * 2005-02-18 2012-08-17 Medarex, Inc. Anticuerpo monoclonal humano contra el antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA)
RS53128B (sr) 2005-02-23 2014-06-30 Genentech Inc. Produžavanje vremena progresije bolesti ili preživljavanja kod pacijenata obolelih od kancera jajnika korišćenjem pertuzumaba
US20060204505A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Sliwkowski Mark X Methods for identifying tumors responsive to treatment with HER dimerization inhibitors (HDIs)
EP1868647A4 (en) 2005-03-24 2009-04-01 Millennium Pharm Inc OV064 BINDING ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE
CA2604844A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Cancer-related genes
AU2006235276A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. CACNA1E in cancer diagnosis, detection and treatment
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
WO2006132788A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Genentech, Inc. Transgenic models for different genes and their use for gene characterization
WO2007094842A2 (en) * 2005-12-02 2007-08-23 Genentech, Inc. Binding polypeptides and uses thereof
US20070003559A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Wyeth Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies
WO2007008943A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
EP1995321A2 (en) 2005-08-15 2008-11-26 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
EP1937311A2 (en) 2005-09-30 2008-07-02 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Methods and compositions for modulating immune tolerance
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
BRPI0619331A2 (pt) 2005-10-26 2011-09-27 Medarex Inc método para fazer um composto para preparar um análogo de cbi cc-1065, método para preparar um análogo de cbi cc-1065 e composto
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
WO2007081608A2 (en) 2005-11-21 2007-07-19 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
JP2009518314A (ja) 2005-12-02 2009-05-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｉｌ−２２に結合する抗体およびｉｌ−２２ｒに結合する抗体を含む、サイトカインシグナリングに関連する疾患および障害の処置のための組成物および方法
WO2007064919A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
JP2009518418A (ja) * 2005-12-06 2009-05-07 ワイス インターロイキン１１組成物および使用法
EP1973948B1 (en) 2005-12-15 2015-02-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting polyubiquitin
US8101365B2 (en) 2006-01-05 2012-01-24 Genentech, Inc. Anti-EphB4 antibodies and methods using same
CA2638821A1 (en) 2006-02-17 2007-10-11 Genentech, Inc. Gene disruptons, compositions and methods relating thereto
TW200806685A (en) 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
WO2007103522A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Wake Forest University Health Sciences Soluble monomeric ephrin a1
SG170091A1 (en) 2006-03-10 2011-04-29 Wyeth Corp Anti-5t4 antibodies and uses thereof
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
EP2004221A2 (en) 2006-03-23 2008-12-24 Novartis Pharma AG Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
CA2647277A1 (en) 2006-04-05 2007-11-08 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
KR20090010194A (ko) 2006-04-13 2009-01-29 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스, 인크. 암의 치료, 진단 또는 검출 방법
CA2649387A1 (en) 2006-04-19 2008-03-27 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
PT2032606E (pt) 2006-05-30 2014-02-05 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados e respetivas utilizações
RS53263B (sr) 2006-08-14 2014-08-29 Xencor Inc. Optimizovana antitela usmerena na cd19
EP2061906B1 (en) 2006-09-12 2011-08-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
PT2845866T (pt) 2006-10-27 2017-08-09 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados e utilizações dos mesmos
AU2007325283B2 (en) 2006-11-27 2012-08-30 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 梅達雷克斯有限責任公司 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
US7834154B2 (en) 2007-02-09 2010-11-16 Genentech, Inc. Anti-ROBO4 antibodies and uses therefor
JP2010519310A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 メダレックス インコーポレイテッド 単一のアミノ酸を有する化学リンカーおよびその複合体
MX2009008981A (es) 2007-03-02 2009-09-02 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her.
WO2008112988A2 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Novartis Ag Apcdd1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
CA2693053C (en) * 2007-05-30 2021-01-05 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
PE20090309A1 (es) * 2007-06-04 2009-04-18 Wyeth Corp Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina
PE20140625A1 (es) 2007-07-16 2014-05-29 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b E INMUNOCONJUGADOS HUMANIZADOS
PT2474557E (pt) 2007-07-16 2014-12-03 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados anti-cd79b e métodos de utilização
ES2687808T3 (es) 2007-09-26 2018-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
AU2008321016B2 (en) * 2007-11-12 2013-03-28 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
US20110033476A1 (en) * 2007-11-12 2011-02-10 Theraclone Sciences Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
US9446146B2 (en) * 2007-12-26 2016-09-20 Biotest Ag Methods and agents for improving targeting of CD138 expressing tumor cells
US9011864B2 (en) * 2007-12-26 2015-04-21 Biotest Ag Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates
ES2475201T3 (es) * 2007-12-26 2014-07-10 Biotest Ag Agentes dirigidos contra CD138 y usos de los mismos
KR101616758B1 (ko) 2007-12-26 2016-04-29 젠코어 인코포레이티드 ＦｃＲｎ에 대한 변경된 결합성을 갖는 Ｆｃ 변이체
PL2242772T3 (pl) * 2007-12-26 2015-05-29 Biotest Ag Immunokonjugaty nakierowane na CD138 i ich zastosowanie
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
DK2657253T3 (en) 2008-01-31 2017-10-09 Genentech Inc Anti-CD79b antibodies and immune conjugates and methods of use
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
JP5544309B2 (ja) 2008-03-10 2014-07-09 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド サイトメガロウイルス感染の治療および診断のための組成物および方法
NZ601815A (en) * 2008-03-31 2014-10-31 Genentech Inc Compositions and methods for treating and diagnosing asthma
WO2009126688A2 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
WO2009140684A2 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Genentech, Inc. Use of biomarkers for assessing treatment of gastrointestinal inflammatory disorders with beta7integrin antagonists
DK2318832T3 (da) 2008-07-15 2014-01-20 Academia Sinica Glycan-arrays på PTFE-lignende aluminiumcoatede objektglas og relaterede fremgangsmåder
MX2011002928A (es) 2008-10-01 2011-04-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso.
JP2012512261A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス併用療法
SG172789A1 (en) 2009-02-11 2011-08-29 Novozymes Biopharma Dk As Albumin variants and conjugates
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
TWI544077B (zh) 2009-03-19 2016-08-01 中外製藥股份有限公司 Antibody constant region change body
KR20150036824A (ko) 2009-03-20 2015-04-07 제넨테크, 인크. 이중특이적 항-ｈｅｒ 항체
ES2549769T3 (es) 2009-03-25 2015-11-02 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-FGFR3 y métodos que emplean los mismos
CN103755808B (zh) 2009-03-25 2016-02-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-α5β1抗体及其应用
MA33256B1 (fr) 2009-04-01 2012-05-02 Genentech Inc Anticorps et immunoconjugués anti-fcrh5 et procédés d'utilisation
BRPI1014089A2 (pt) 2009-04-02 2016-04-19 Roche Glycart Ag anticorpos multiespecíficos que compreendem anticorpos de comprimento completo e fragmentos fab de cadeia simples
RU2595379C2 (ru) 2009-04-16 2016-08-27 АббВай Биотерапеутикс Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ TNF-α И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US9296785B2 (en) 2009-04-17 2016-03-29 Wake Forest University Health Sciences IL-13 receptor binding peptides
CA2759506A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Theraclone Sciences, Inc. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies
MX2011012047A (es) 2009-05-13 2011-12-14 Genzyme Corp Inmunoglobulinas humanas anti-cd52.
CA2762302A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
EP2437785B1 (en) 2009-06-04 2015-02-25 Novartis AG METHODS FOR IDENTIFICATION OF SITES FOR IgG CONJUGATION
RU2567639C2 (ru) 2009-06-17 2015-11-10 АббВай Биотерапеутикс Инк., Антитела против vegf и их применения
ES2513292T3 (es) 2009-07-31 2014-10-24 Genentech, Inc. Inhibición de metástasis tumoral usando anticuerpos anti-G-CSF
JP5887270B2 (ja) 2009-09-02 2016-03-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄおよびその使用方法
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CN102712696A (zh) 2009-09-16 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含卷曲螺旋和/或系链的蛋白质复合体及其用途
WO2011045396A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Novartis Ag Biomarkers of tumor pharmacodynamic response
CA2771817A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Genentech, Inc. Modulators of hepatocyte growth factor activator
EP2491059B1 (en) 2009-10-22 2015-02-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods using same
RU2539772C2 (ru) 2009-10-22 2015-01-27 Дженентек, Инк. Способы и композиции для модуляции гепсином стимулирующего макрофаги белка
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
US8658175B2 (en) 2009-10-28 2014-02-25 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-EGFR antibodies and their uses
AU2010311332B2 (en) 2009-10-30 2015-04-23 Albumedix Ltd. Albumin variants
KR101968766B1 (ko) 2009-11-05 2019-04-12 제넨테크, 인크. 이종 폴리펩티드의 분비를 위한 방법 및 조성물
TWI507524B (zh) 2009-11-30 2015-11-11 建南德克公司 診斷及治療腫瘤之組合物及方法
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
CA2781682A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods
DK2510010T3 (en) * 2009-12-10 2015-12-14 Hoffmann La Roche Antibodies that bind to human CSF1R extracellular domain 4 and their use
US8486397B2 (en) 2009-12-11 2013-07-16 Genentech, Inc. Anti-VEGF-C antibodies and methods using same
EP2513148B1 (en) 2009-12-16 2016-08-31 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-her2 antibodies and their uses
MX2012007379A (es) 2009-12-23 2012-08-31 Genentech Inc Anticuerpos anti-bv8 y usos de los mismos.
WO2011089211A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Synimmune Gmbh Anti-cd133 antibodies and methods of using the same
ES2519348T3 (es) 2010-02-18 2014-11-06 Genentech, Inc. Antagonistas de neurregulina y uso de los mismos en el tratamiento del cáncer
AU2011221226A1 (en) 2010-02-23 2012-08-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
RU2617971C2 (ru) 2010-03-05 2017-04-28 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела против csf-1r человека и их применение
CN102918061B (zh) 2010-03-05 2016-06-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
WO2011113019A2 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Abbott Biotherapeutics Corp. Ctla4 proteins and their uses
KR101899835B1 (ko) 2010-03-24 2018-09-19 제넨테크, 인크. 항-ｌｒｐ６ 항체
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
KR20130070576A (ko) 2010-04-09 2013-06-27 노보자임스 바이오파마 디케이 에이/에스 알부민 유도체 및 변이체
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
WO2011133886A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins
CN102958941A (zh) 2010-05-03 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
HRP20171095T4 (hr) 2010-05-25 2022-07-22 F. Hoffmann - La Roche Ag Postupci pročišćavanja polipeptida
NZ701208A (en) 2010-06-03 2016-05-27 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses thereof
CA3220104A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
CN103080136B (zh) 2010-06-18 2015-08-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗Axl抗体及使用方法
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
EP2598530A2 (en) 2010-07-29 2013-06-05 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
KR20130045914A (ko) 2010-08-03 2013-05-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 만성 림프구성 백혈병(cll) 생체지표
EP2603237A4 (en) 2010-08-12 2014-05-21 Theraclone Sciences Inc ANTI-HEMAGGLUTININE ANTIBODY COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
CN104474546A (zh) 2010-08-13 2015-04-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于疾病治疗的针对IL-1β和IL-18的抗体
BR112013002444A2 (pt) 2010-08-13 2016-05-24 Roche Glycart Ag anticorpo, polinucleotídeo e polipeotídeo isolados, composição, vetor, cécula hospedeira, conjulgado de anticorpo, formulação farmacêutica, uso do anticorpo, métodos para produzir um anticorpo, tratar um indivíduo, induzir a lise celular de uma célula tumorosa e diagnosticar uma doença em um indivíduo
PE20171512A1 (es) 2010-08-13 2017-10-20 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti-fap
CN103068846B9 (zh) 2010-08-24 2016-09-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体
CA3201524C (en) 2010-08-31 2026-01-13 International Aids Vaccine Initiative Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
WO2012034039A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Apexigen, Inc. Anti-il-1 beta antibodies and methods of use
ES2874306T3 (es) 2010-09-29 2021-11-04 Agensys Inc Conjugados de anticuerpos y fármacos (CAF) que se unen a las proteínas 191P4D12
US9228023B2 (en) 2010-10-01 2016-01-05 Oxford Biotherapeutics Ltd. Anti-ROR1 antibodies and methods of use for treatment of cancer
US8481680B2 (en) 2010-10-05 2013-07-09 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
AU2011326564A1 (en) 2010-11-10 2013-05-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for neural disease immunotherapy
KR101615420B1 (ko) 2010-12-16 2016-04-26 제넨테크, 인크. Th2 억제에 관한 진단 및 치료
AU2011349443B2 (en) 2010-12-20 2015-12-24 Genentech, Inc. Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates
CN103261230A (zh) 2010-12-22 2013-08-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗pcsk9抗体及使用方法
EP2655413B1 (en) 2010-12-23 2019-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
AR085138A1 (es) 2011-02-04 2013-09-11 Genentech Inc VARIANTES DE Fc Y METODOS PARA SU PRODUCCION
US20140088019A1 (en) 2011-02-11 2014-03-27 Zyngenia, Inc. Monovalent and Multivalent Multispecific Complexes and Uses Thereof
AU2012217867A1 (en) 2011-02-14 2013-09-05 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
CN103502274B (zh) 2011-03-03 2016-01-06 埃派斯进有限公司 抗-il-6受体抗体及其使用方法
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
AU2012229188A1 (en) 2011-03-15 2013-09-26 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
LT2691417T (lt) 2011-03-29 2018-10-25 Roche Glycart Ag Antikūno fc variantai
CA2828890A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
RU2013150331A (ru) 2011-04-20 2015-05-27 Рош Гликарт Аг СПОСОБ И УСТРОЙСТВА ДЛЯ рН-ЗАВИСИМОГО ПРОХОЖДЕНИЯ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА
KR102037432B1 (ko) 2011-04-29 2019-11-27 아펙시젠, 인코포레이티드 항-cd40 항체 및 사용 방법
WO2012158704A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Genentech, Inc. Fgfr1 agonists and methods of use
DK2714738T3 (en) 2011-05-24 2019-01-28 Zyngenia Inc MULTIVALENT AND MONOVALENT MULTISPECIFIC COMPLEXES AND THEIR APPLICATIONS
EP2714737A1 (en) 2011-05-27 2014-04-09 Glaxo Group Limited Bcma (cd269/tnfrsf17) -binding proteins
RU2013155695A (ru) 2011-06-30 2015-08-10 Дженентек, Инк. Препараты антител против с-мет
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
WO2013025446A2 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
JP2014525412A (ja) 2011-08-17 2014-09-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 難治性腫瘍における血管新生の阻害
BR112014003431A2 (pt) 2011-08-17 2017-06-13 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor
KR101886983B1 (ko) 2011-08-23 2018-08-08 로슈 글리카트 아게 2 개의 ｆａｂ 단편을 포함하는 fc-부재 항체 및 이용 방법
KR101870555B1 (ko) 2011-08-23 2018-06-22 로슈 글리카트 아게 T 세포 활성화 항원 및 종양 항원에 대해 특이적인 이중특이적 항체 및 이의 사용 방법
WO2013033069A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (hrv) antibodies
CN103930781A (zh) 2011-09-15 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 促进分化的方法
AU2012312515A1 (en) 2011-09-19 2014-03-13 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists
HK1200850A1 (en) 2011-09-23 2015-08-14 罗氏格黎卡特股份公司 Bispecific anti-egfr/anti igf-1r antibodies
US20130089562A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Genenthech, Inc. Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists
DK2766392T3 (da) 2011-10-10 2019-10-07 Xencor Inc Fremgangsmåde til oprensning af antistoffer
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
MX355128B (es) 2011-10-14 2018-04-06 Genentech Inc Péptidos inhibidores de bace1 y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades o trastornos neurológicos.
PE20141562A1 (es) 2011-10-14 2014-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-htra1 y metodos de uso
US9358250B2 (en) 2011-10-15 2016-06-07 Genentech, Inc. Methods of using SCD1 antagonists
KR20140097205A (ko) 2011-10-28 2014-08-06 제넨테크, 인크. 흑색종을 치료하는 치료 조합물 및 방법
US9441042B2 (en) 2011-11-02 2016-09-13 Apexigen, Inc. Anti-KDR antibodies and methods of use
KR20140091721A (ko) 2011-11-02 2014-07-22 제넨테크, 인크. 오버로드 및 용리 크로마토그래피
HK1200842A1 (en) 2011-11-18 2015-08-14 Albumedix Ltd Proteins with improved half-life and other properties
SG11201402485UA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Genentech Inc Purification of anti-c-met antibodies
US10117932B2 (en) 2011-12-08 2018-11-06 Biotest Ag Uses of immunoconjugates targeting CD138
MX356337B (es) 2011-12-15 2018-05-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
WO2013096812A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
US20140050720A1 (en) 2012-01-09 2014-02-20 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
EP2802601B1 (en) 2012-01-09 2019-11-13 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
SG10201601747XA (en) 2012-01-18 2016-04-28 Genentech Inc Anti-LRP5 Antibodies And Methods Of Use
RU2014133547A (ru) 2012-01-18 2016-03-10 Дженентек, Инк. Способы применения модуляторов fgf19
MX2014009565A (es) 2012-02-10 2014-11-10 Genentech Inc Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros.
BR112014019741A2 (pt) 2012-02-11 2020-12-22 Genentech, Inc Usos de um antagonista da via wnt, uso de uma terapia anticâncer, método de identificação de um indivíduo com câncer, métodos para prever, método de inibição da proliferação de uma célula de câncer, uso de um antagonista da translocação de r-spondina e antagonista da translocação de r-spondina isolado
KR102069397B1 (ko) 2012-02-15 2020-01-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｆｃ-수용체 기재 친화성 크로마토그래피
EP3330283A3 (en) 2012-03-16 2018-07-11 Albumedix A/S Albumin variants
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
KR20150006000A (ko) 2012-05-01 2015-01-15 제넨테크, 인크. 항-pmel17 항체 및 면역접합체
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
AR091462A1 (es) 2012-06-15 2015-02-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso
ES2597228T3 (es) 2012-06-27 2017-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la selección y la producción de entidades de objetivación, como dianas, altamente selectivas y multiespecíficas, personalizadas, las cuales contienen por lo menos dos entidades de unión diferentes, y utilización de éstas
CA2871386A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for the selection and production of tailor-made, selective and multi-specific therapeutic molecules comprising at least two different targeting entities and uses thereof
KR20150030744A (ko) 2012-06-27 2015-03-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 표적에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 단위를 포함하는 항체 Ｆｃ－영역 접합체의 제조 방법 및 그의 용도
SG11201407420RA (en) 2012-07-04 2015-02-27 Hoffmann La Roche Covalently linked antigen-antibody conjugates
EP2869837B1 (en) 2012-07-04 2016-09-14 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-theophylline antibodies and methods of use
MX354303B (es) 2012-07-04 2018-02-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos de anti-biotina y metodos de uso.
SI3495387T1 (sl) 2012-07-13 2021-12-31 Roche Glycart Ag Bispecifična protitelesa proti VEGF/proti ANG-2 in njihova uporaba pri zdravljenju bolezni očesnih žil
US9914956B2 (en) 2012-08-18 2018-03-13 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
TR201900694T4 (tr) 2012-08-23 2019-02-21 Agensys Inc 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc).
RU2648141C2 (ru) 2012-09-19 2018-03-22 Эббви Биотерапьютикс Инк. Способы идентификации антител с пониженной иммуногенностью
MX2015003616A (es) 2012-10-08 2015-06-05 Roche Glycart Ag Anticuerpos sin fc que comprenden dos fragmentos fab y metodos de uso.
CA2888763A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 Apexigen, Inc. Anti-cd40 antibodies and methods of use
EP2914628A1 (en) 2012-11-01 2015-09-09 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin An antibody that binds cd269 (bcma) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases
CA2890766A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
CN104755500B (zh) 2012-11-08 2020-10-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 结合HER3 β-发夹的HER3抗原结合蛋白
BR112015010817A8 (pt) 2012-11-13 2018-01-23 Genentech Inc anticorpos anti-hemaglutinina isolado, método de tratamento, inibição ou prevenção de infecções, composição, composição farmacêutica, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de anticorpos e uso do anticorpo anti-hemaglutinina
JP2015537212A (ja) 2012-11-15 2015-12-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド イオン強度媒介のｐｈ勾配イオン交換クロマトグラフィー
US10131682B2 (en) 2012-11-24 2018-11-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
KR102391731B1 (ko) 2013-01-14 2022-04-27 젠코어 인코포레이티드 신규한 이형이량체 단백질
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2014113510A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
WO2014128235A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
MX2015010789A (es) 2013-02-26 2015-11-26 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti-pcsm.
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
MX2015010777A (es) 2013-03-14 2016-04-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-b7-h4.
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
AU2014233478A1 (en) 2013-03-15 2015-09-24 Abbvie Biotechnology Ltd. Anti-CD25 antibodies and their uses
HK1214533A1 (zh) 2013-03-15 2016-07-29 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
KR20150131269A (ko) 2013-03-15 2015-11-24 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
EP3587448B1 (en) 2013-03-15 2021-05-19 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
MX2015013163A (es) 2013-03-15 2016-04-04 Zyngenia Inc Complejos multiespecificos multivalente y monovalentes y sus usos.
ES2699599T3 (es) 2013-03-15 2019-02-11 Abbvie Biotherapeutics Inc Variantes de Fc
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP2970489A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 AbbVie Biotechnology Ltd Anti-cd25 antibodies and their uses
MX374811B (es) 2013-03-15 2025-03-06 Ac Immune Sa Anticuerpos anti-tau y métodos de uso.
BR112015021521A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-10 Genentech Inc anticorpos anti-crth2 e métodos para seu uso
MX2015011444A (es) 2013-03-15 2015-12-16 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento del cancer hepatico.
AR095199A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Genzyme Corp Anticuerpos anti-cd52
EP3421495A3 (en) 2013-03-15 2019-05-15 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
CA2904805A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
WO2014179657A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
SG11201509566RA (en) 2013-05-20 2015-12-30 Genentech Inc Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
WO2014210397A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
EP3013347B1 (en) 2013-06-27 2019-12-11 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
KR102251127B1 (ko) 2013-07-12 2021-05-11 제넨테크, 인크. 이온 교환 크로마토그래피 입력 최적화의 설명
WO2015017146A2 (en) 2013-07-18 2015-02-05 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
JP6687520B2 (ja) 2013-07-18 2020-04-22 トーラス バイオサイエンシズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 極めて長い相補性決定領域を有するヒト化抗体
AR097161A1 (es) 2013-08-01 2016-02-24 Agensys Inc Conjugados de fármacos anticuerpo (adc) que se unen a las proteínas cd37
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
EP3041593B1 (en) 2013-09-05 2025-01-29 F. Hoffmann-La Roche AG Method of cleaning a chromatography material for its reuse
EP3041484B1 (en) 2013-09-06 2021-03-03 Academia Sinica Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
BR112016004450A2 (pt) 2013-09-17 2017-10-17 Genentech Inc métodos para tratar uma doença, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir desenvolvimento da reincidência e/ou resistência de uma doença, para aumentar a sensibilidade a um inibidor, para estender o período de sensibilidade a um inibidor e para estender a duração de resposta a um inibidor
CR20160156A (es) 2013-10-11 2016-11-01 Oxford Biotherapeutics Ltd Anticuerpos conjugados contra ly75 para el tratamiento del cáncer
US20150147333A1 (en) 2013-10-18 2015-05-28 Genentech, Inc. Anti-rspo antibodies and methods of use
RU2016119491A (ru) 2013-11-04 2017-12-11 Пфайзер Инк. Конъюгаты антитела к efna4 с лекарственным средством
AR098743A1 (es) 2013-12-13 2016-06-08 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd33
UA118113C2 (uk) 2013-12-16 2018-11-26 Дженентек, Інк. Пептидоміметичні сполуки та їх кон'югати антитіла з лікарським засобом
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
EP3089758B1 (en) 2014-01-03 2021-01-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof
BR112016014945A2 (pt) 2014-01-03 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag conjugado, formulação farmacêutica e uso
WO2015101586A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
KR20160104727A (ko) 2014-01-16 2016-09-05 아카데미아 시니카 암의 치료 및 검출을 위한 조성물 및 방법
WO2015112909A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
US20170044232A1 (en) 2014-02-04 2017-02-16 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
SI3105253T1 (sl) 2014-02-12 2018-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa anti-Jagged1 in načini njihove uporabe
JP2017507939A (ja) 2014-02-21 2017-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１３／ｉｌ−１７二重特異性抗体及びその使用
JP6417421B2 (ja) 2014-02-28 2018-11-07 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 荷電連結体及び共役体のためのその使用
SG11201607519VA (en) 2014-03-14 2016-10-28 Genentech Inc Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
RU2688349C2 (ru) 2014-03-21 2019-05-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг In vitro прогнозирование времени полужизни антител in vivo
TWI731535B (zh) 2014-03-21 2021-06-21 美商艾伯維有限公司 抗-egfr抗體及抗體藥物結合物
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
TWI797430B (zh) 2014-03-27 2023-04-01 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
PL3122781T3 (pl) 2014-03-28 2020-06-15 Xencor, Inc. Dwuswoiste przeciwciała, które wiążą się z CD38 i CD3
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
SG11201607969XA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use
CA2943299A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Medimmune, Llc Bispecific her2 antibodies
PL3140392T3 (pl) 2014-05-06 2023-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Produkcja białek heteromultimerycznych z wykorzystaniem komórek ssaków
JP2017522861A (ja) 2014-05-22 2017-08-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｇｐｃ３抗体及びイムノコンジュゲート
KR20170005016A (ko) 2014-05-23 2017-01-11 제넨테크, 인크. MiT 바이오마커 및 그의 사용 방법
KR20170010003A (ko) 2014-05-27 2017-01-25 아카데미아 시니카 박테로이드 기원의 푸코시다제 및 이의 사용 방법
EP4116329A1 (en) 2014-05-27 2023-01-11 Academia Sinica Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof
JP2017518989A (ja) 2014-05-27 2017-07-13 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 抗ｃｄ２０糖操作抗体群およびその使用
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
JP7063538B2 (ja) 2014-05-28 2022-05-09 アカデミア シニカ 抗ＴＮＦα糖操作抗体群およびその使用
WO2015191986A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
CN106687476B (zh) 2014-06-26 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 抗brdu抗体及使用方法
EP3166627A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Notch pathway inhibition
US20160060360A1 (en) 2014-07-24 2016-03-03 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
DK3186284T3 (da) 2014-08-28 2022-05-09 Bioatla Inc Betinget aktive kimæriske antigenreceptorer til modificerede t-celler
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
EP3191500A4 (en) 2014-09-08 2018-04-11 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS
JP2017531620A (ja) 2014-09-12 2017-10-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド システイン操作抗体及びコンジュゲート
MA40579A (fr) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech Inc Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués
TW201625689A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 建南德克公司 抗－ｂ７－ｈ４抗體及免疫結合物
SI3191135T1 (sl) 2014-09-12 2021-01-29 Genentech, Inc. Anti-HER2 protitelesa in imunokonjugati
CA2979671C (en) 2014-09-23 2020-03-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
RU2715905C2 (ru) 2014-10-01 2020-03-04 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Способ конъюгации полипептида
JP2017536102A (ja) 2014-10-16 2017-12-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗アルファ−シヌクレイン抗体及び使用方法
CN107148283A (zh) 2014-10-31 2017-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 抗il‑17a和il‑17f交叉反应性抗体变体、包含其的组合物及其制备和使用方法
KR20170086540A (ko) 2014-11-03 2017-07-26 제넨테크, 인크. T 세포 면역 하위세트를 검출하기 위한 검정 및 그의 사용 방법
CA2966507A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
CA2961439A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same
PT3215528T (pt) 2014-11-06 2019-10-11 Hoffmann La Roche Variantes da região fc com ligação modificada ao fcrn e métodos de utilização
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
JP6929771B2 (ja) 2014-11-10 2021-09-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗インターロイキン−３３抗体及びその使用
EP3221364B1 (en) 2014-11-19 2020-12-16 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
JP6779876B2 (ja) 2014-11-19 2020-11-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法
EP3221361B1 (en) 2014-11-19 2021-04-21 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
JP6696982B2 (ja) 2014-11-26 2020-05-20 ゼンコー・インコーポレイテッドＸｅｎｃｏｒ、 Ｉｎｃ． Ｃｄ３および腫瘍抗原に結合するヘテロ二量体抗体
HK1245171A1 (zh) 2014-11-26 2018-08-24 Xencor, Inc. 结合cd3和cd38的异二聚体抗体
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
MX386587B (es) 2014-12-05 2025-03-19 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b Y MÉTODOS DE USO.
SG11201703750XA (en) 2014-12-10 2017-06-29 Genentech Inc Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use
MX2017005774A (es) 2014-12-19 2017-07-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos antimiostatina, polipeptidos que contienen regiones fc variantes, y metodos de uso.
EA201791366A1 (ru) 2014-12-19 2018-02-28 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитела к c5 и способы их применения
US10428155B2 (en) 2014-12-22 2019-10-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US20160208018A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1
US20180016327A1 (en) 2015-01-22 2018-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A Combination of Two or More Anti-C5 Antibodies and Methods of Use
TWI710571B (zh) 2015-01-24 2020-11-21 中央研究院 腫瘤標記及其使用方法
AU2015378564A1 (en) 2015-01-24 2017-07-13 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
CN107636170A (zh) 2015-02-04 2018-01-26 健泰科生物技术公司 突变型Smoothened及其使用方法
CN114773469B (zh) 2015-02-05 2025-12-19 中外制药株式会社 包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体，fc区变体，il-8-结合抗体及其应用
US10227411B2 (en) 2015-03-05 2019-03-12 Xencor, Inc. Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions
EP3286315B1 (en) 2015-04-24 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of identifying bacteria comprising binding polypeptides
CA2980189A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Genentech, Inc. Multispecific antigen-binding proteins
EP3778640A1 (en) 2015-05-01 2021-02-17 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
CN116196414A (zh) 2015-05-11 2023-06-02 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
DK3294770T4 (da) 2015-05-12 2024-05-21 Hoffmann La Roche Terapeutiske og diagnostiske fremgangsmåder til cancer
ES2823033T3 (es) 2015-05-28 2021-05-05 Genentech Inc Ensayo basado en células para detectar homodímeros anti-CD3
EP3303632B2 (en) 2015-05-29 2023-05-10 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP3302563A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
EP3310811B1 (en) 2015-06-16 2021-06-16 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
US10323094B2 (en) 2015-06-16 2019-06-18 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use
ES3043088T3 (en) 2015-06-17 2025-11-24 Hoffmann La Roche Anti-her2 antibodies and methods of use
JP7021955B2 (ja) 2015-06-24 2022-03-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｅｒ２及び血液脳関門受容体に特異的な三重特異性抗体及び使用方法
AU2016282334B2 (en) 2015-06-24 2022-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
WO2017004091A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Genentech, Inc. Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
CA2991973C (en) 2015-07-12 2021-12-07 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
MY188405A (en) 2015-08-05 2021-12-08 Janssen Biotech Inc Anti-cd154 antibodies and methods of using them
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
BR112018003179A2 (pt) 2015-08-20 2018-09-25 Albumedix As conjugados e variantes de albumina
EP4477269A3 (en) 2015-09-20 2025-03-19 The United States of America, as Represented By the Secretary, Department of Health and Human Services Monoclonal antibodies specific for fibroblast growth factor receptor 4 (fgfr4) and methods of their use
JP6959912B2 (ja) 2015-09-23 2021-11-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｖｅｇｆ抗体の最適化変異体
ES2768957T3 (es) 2015-09-24 2020-06-24 Abvitro Llc Composiciones de anticuerpos contra el VIH y métodos de uso
SG10202007764TA (en) 2015-09-25 2020-09-29 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
PE20181367A1 (es) 2015-09-30 2018-08-27 Janssen Biotech Inc Anticuerpos agonistas que se unen especificamente a cd40 humana y metodos de uso
MA43028B1 (fr) 2015-10-02 2021-09-30 Hoffmann La Roche Anticorps bispécifiques pour pd1 et tim3
MX2018003822A (es) 2015-10-02 2018-06-22 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso.
SI3356404T1 (sl) 2015-10-02 2021-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa proti PD1 in postopki uporabe
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
JP6852065B2 (ja) 2015-10-20 2021-03-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド カリケアマイシン−抗体−薬物コンジュゲート及び使用方法
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
SI3368579T1 (sl) 2015-10-30 2022-04-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Tečajni modificirani fragmenti protitelesa in metode priprave
PT3370768T (pt) 2015-11-03 2022-04-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos que se ligam especificamente ao pd-1 e seus usos
WO2017079768A1 (en) 2015-11-08 2017-05-11 Genentech, Inc. Methods of screening for multispecific antibodies
EP3387013B1 (en) 2015-12-07 2022-06-08 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and psma
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
IL313608A (en) 2015-12-09 2024-08-01 Hoffmann La Roche Antibody against CD20 type II to reduce the formation of antibodies against drugs
CN108401431B (zh) 2015-12-18 2022-01-25 中外制药株式会社 抗-c5抗体及使用方法
EA201891420A1 (ru) 2015-12-18 2019-02-28 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитела к миостатину, полипептиды, содержащие варианты fc-областей, и способы их применения
EP3408671B1 (en) 2016-01-25 2023-11-01 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for assaying t-cell dependent bispecific antibodies
RU2018128784A (ru) 2016-01-27 2020-02-27 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Способы получения антител с заданным профилем гликозилирования
AU2017213826A1 (en) 2016-02-04 2018-08-23 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2017151502A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN109195996A (zh) 2016-03-08 2019-01-11 中央研究院 N-聚醣及其阵列的模组化合成方法
CN109641037B (zh) 2016-04-13 2022-09-06 西安奥瑞单抗生物技术有限公司 抗psma抗体及其用途
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
EP4656204A3 (en) 2016-04-15 2026-06-03 BioAtla, Inc. Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
CN109069633A (zh) 2016-04-15 2018-12-21 宏观基因有限公司 新颖的b7-h3-结合分子、其抗体药物缀合物及其使用方法
PL3443350T3 (pl) 2016-04-15 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby monitorowania i leczenia nowotworu
JP6675017B2 (ja) 2016-05-02 2020-04-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ コントースボディ−単鎖標的結合物質
WO2017196847A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens
JP7089483B2 (ja) 2016-05-11 2022-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法
EP4122958A1 (en) 2016-05-13 2023-01-25 BioAtla, Inc. Anti-ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
CN109313200B (zh) 2016-05-27 2022-10-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于表征位点特异性抗体-药物缀合物的生物分析性方法
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
WO2017214182A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
CN109641962A (zh) 2016-06-08 2019-04-16 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
MX2018015272A (es) 2016-06-08 2019-08-12 Abbvie Inc Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
WO2017214452A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Xencor, Inc. Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b
JP2019526529A (ja) 2016-06-08 2019-09-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
WO2017214456A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
RS61828B1 (sr) 2016-06-08 2021-06-30 Abbvie Inc Anti-b7-h3 antitela i antitelske konjugacije lekova
CA3026151A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
TWI760396B (zh) 2016-06-17 2022-04-11 日商中外製藥股份有限公司 抗肌抑素抗體及使用方法
RU2019102008A (ru) 2016-06-28 2020-07-28 Ксенкор, Инк. Гетеродимерные антитела, которые связывают рецептор соматостатина 2-го типа
MA45784A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Juno Therapeutics Inc Anticorps anti-idiotypes dirigés contre anti-cd19 anticorps
AU2017305170A1 (en) 2016-08-02 2019-02-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof
CN116271014A (zh) 2016-08-05 2023-06-23 中外制药株式会社 用于预防或治疗il-8相关疾病的组合物
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
PL3896091T3 (pl) 2016-08-10 2024-04-29 Legend Biotech Ireland Limited Chimeryczne receptory antygenowe nakierowane na bcma i sposoby ich zastosowania
CN115598231B (zh) 2016-08-15 2025-11-18 豪夫迈·罗氏有限公司 定量包含非离子表面活性剂和多肽的组合物中非离子表面活性剂的层析方法
CA3034057A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 CHO Pharma Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
EP3504239B1 (en) 2016-08-25 2024-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
CN116731197A (zh) 2016-09-19 2023-09-12 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
KR102804118B1 (ko) 2016-10-06 2025-05-09 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
MX2019004327A (es) 2016-10-14 2019-10-14 Xencor Inc Proteinas de fusion heterodimericas biespecificas que contienen proteinas de fusion fc il-15/il-15ra y fragmentos de anticuerpo pd-1.
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
KR20220147719A (ko) 2016-11-14 2022-11-03 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
EP3541843A1 (en) 2016-11-15 2019-09-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
CA3036983A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Cureab Gmbh Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
EP3559038B1 (en) 2016-12-21 2022-12-14 The United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof
CN110072553B (zh) 2016-12-22 2023-09-15 豪夫迈·罗氏有限公司 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗
CN116715775A (zh) 2017-02-10 2023-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 抗类胰蛋白酶抗体、其组合物及其用途
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
TWI791519B (zh) 2017-04-27 2023-02-11 美商提薩羅有限公司 針對淋巴細胞活化基因-3（lag-3）之抗體藥劑及其用途
US11389480B2 (en) 2017-05-19 2022-07-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibody targeting TNFR2 for cancer immunotherapy
AR111963A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Univ California Método y moléculas
JP2020521791A (ja) 2017-06-02 2020-07-27 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のためのｉｉ型抗ｃｄ２０抗体及び抗ｃｄ２０／ｃｄ３０二重特異性抗体
WO2019005208A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY
AU2018291497A1 (en) 2017-06-30 2020-01-16 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra and antigen binding domains
WO2019006280A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Lentigen Technology, Inc. HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO CD33 AND METHODS OF USE
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP7232190B2 (ja) 2017-10-20 2023-03-02 中外製薬株式会社 細胞への分子の取り込みを測定する方法
US10882915B2 (en) 2017-10-24 2021-01-05 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the depletion of CD117+ cells
IL274071B2 (en) 2017-10-30 2025-10-01 Hoffmann La Roche Method for generating in vivo multispecific antibodies from monospecific antibodies
CN111295392A (zh) 2017-11-01 2020-06-16 豪夫迈·罗氏有限公司 Compbody–多价靶结合物
MA49911A (fr) 2017-11-01 2020-06-24 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b
BR112020008031A2 (pt) 2017-11-01 2020-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
AU2018366199A1 (en) 2017-11-08 2020-05-28 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-PD-1 sequences
EP4640703A3 (en) 2017-11-14 2026-04-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c1s antibodies and methods of use
AU2018374283B2 (en) 2017-11-29 2025-09-18 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the depletion of CD5+ cells
JP7765181B2 (ja) 2017-12-19 2025-11-06 ゼンコア インコーポレイテッド 改変されたｉｌ－２ ｆｃ融合タンパク質
JP7314146B2 (ja) 2017-12-28 2023-07-25 中外製薬株式会社 細胞傷害誘導治療剤
US12247060B2 (en) 2018-01-09 2025-03-11 Marengo Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered T cells for the treatment of diseases
EP3740505A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CN111699004A (zh) 2018-02-06 2020-09-22 豪夫迈·罗氏有限公司 眼科疾病的治疗
CR20200391A (es) 2018-02-08 2020-10-19 Genentech Inc Moléculas biespecíficas de unión al antígeno y métodos de uso
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
EP3765517A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
TWI827585B (zh) 2018-03-15 2024-01-01 日商中外製藥股份有限公司 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法
WO2019192432A1 (zh) 2018-04-02 2019-10-10 上海博威生物医药有限公司 结合淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抗体及其用途
CN112469477A (zh) 2018-04-04 2021-03-09 Xencor股份有限公司 与成纤维细胞活化蛋白结合的异源二聚体抗体
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
KR20210003814A (ko) 2018-04-18 2021-01-12 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα Fc-융합 단백질 및 TIM-3 항원 결합 도메인을 함유하는 TIM-3 표적화 이종이량체 융합 단백질
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
CA3097593A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
WO2019222296A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof
US20210130430A1 (en) 2018-05-14 2021-05-06 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
MX2020012251A (es) 2018-05-14 2021-04-28 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptidos de interleucina-2 activables y metodos de uso de los mismos.
MX2020012598A (es) 2018-05-24 2021-05-27 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes del psma y usos de estos.
FI3817770T3 (fi) 2018-07-02 2026-07-06 Amgen Inc Antigeeniä sitova anti-steap1-proteiini
WO2020010250A2 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
JP7459043B2 (ja) 2018-07-12 2024-04-01 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 親和性成熟ｃｄ２２特異的モノクローナル抗体およびその使用
EP3826625A4 (en) 2018-07-23 2022-08-24 Magenta Therapeutics, Inc. USE OF ANTI-CD5 ANTIBODY DRUG CONJUGATE (ADC) IN ALLOGENE CELL THERAPY
CA3106544A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Mitchell Ho High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof
MX2021001431A (es) 2018-08-10 2021-05-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union al antigeno anti grupo de diferenciacion 137 (cd137) y su uso.
WO2020052543A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against cd33 and constructs thereof
CA3111401A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
CN113286812B (zh) 2018-09-27 2025-05-30 西里欧发展公司 掩蔽型细胞因子多肽
KR102884523B1 (ko) 2018-10-03 2025-11-10 젠코어 인코포레이티드 IL-12 이종이량체 Fc-융합 단백질
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
CN119033684A (zh) 2018-10-29 2024-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体制剂
BR112021010908A2 (pt) 2018-12-06 2021-08-31 Genentech, Inc. Método para tratamento de linfoma difuso de grandes células b, kit e imunoconjugado
CN113227131B (zh) 2018-12-20 2025-03-04 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰的抗体Fc及其使用方法
WO2020127968A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Marino Stephen F Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3
BR112021012631A2 (pt) 2018-12-26 2021-12-14 Xilio Dev Inc Anticorpos anti-ctla4 e métodos de uso dos mesmos
AU2020206308B2 (en) 2019-01-08 2026-02-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors
SG11202107981VA (en) 2019-01-22 2021-08-30 Genentech Inc Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use
WO2020154150A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use
WO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2020-07-30 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
EA202192103A1 (ru) 2019-01-29 2021-12-15 Джуно Терапьютикс, Инк. Антитела и химерные антигенные рецепторы, специфичные к орфанному рецептору типа рецеторной тирозинкиназы 1 (ror1)
JP7579795B2 (ja) 2019-02-21 2024-11-08 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド ＮＫｐ３０に結合する抗体分子およびその使用
AU2020226893B2 (en) 2019-02-21 2025-02-27 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
CN113710706A (zh) 2019-02-27 2021-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药
EP3930850A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
MA55296A (fr) 2019-03-14 2022-03-23 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2
JP7813582B2 (ja) 2019-04-18 2026-02-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体力価試験
KR20220002967A (ko) 2019-04-19 2022-01-07 제넨테크, 인크. 항 mertk 항체 및 이의 사용 방법
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
BR112021022666A2 (pt) 2019-05-14 2022-03-29 Werewolf Therapeutics Inc Frações de separação e seus métodos e uso
BR112021022815A2 (pt) 2019-05-14 2021-12-28 Genentech Inc Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina
CA3137649A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method
AR119264A1 (es) 2019-06-05 2021-12-09 Genentech Inc Método para reutilización de cromatografía
JP7359864B2 (ja) 2019-07-10 2023-10-11 中外製薬株式会社 クローディン６結合分子およびその使用
WO2021010326A1 (ja) 2019-07-12 2021-01-21 中外製薬株式会社 抗変異型ｆｇｆｒ３抗体およびその使用
AU2020351734A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-TIGIT and anti-PD-L1 antagonist antibodies
CR20220166A (es) 2019-10-18 2022-06-15 Genentech Inc Métodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes
CA3156761A1 (en) 2019-10-22 2021-04-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity nanobodies targeting b7h3 (cd276) for treating multiple solid tumors
IL292458A (en) 2019-11-06 2022-06-01 Genentech Inc Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer
BR112022009110A2 (pt) 2019-11-14 2022-07-26 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptídeos de citocina ativáveis e métodos de uso destes
WO2021113780A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods
WO2021113776A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods
EP4041769A1 (en) 2019-12-12 2022-08-17 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof
CR20220330A (es) 2019-12-13 2022-08-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y métodos de uso.
MY202559A (en) 2019-12-27 2024-05-08 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-ctla-4 antibody and use thereof
WO2021138474A2 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
IL295382B1 (en) 2020-02-12 2026-08-01 Chugai Seiyaku Kk Anti-CD137 antigen-binding molecule for use in cancer treatment
EP4118114A1 (en) 2020-03-13 2023-01-18 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
CA3169626A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Genentech, Inc. Isoform-selective anti-tgf-beta antibodies and methods of use
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
MX2022013198A (es) 2020-04-24 2022-11-14 Genentech Inc Metodos de uso de inmunoconjugados anti-cd79b.
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
EP4149632A1 (en) 2020-05-14 2023-03-22 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind msln and cd3
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
JP2023535302A (ja) 2020-07-13 2023-08-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド ポリペプチドの免疫原性を予測するための細胞ベースの方法
JP7846667B2 (ja) 2020-07-16 2026-04-15 レジェンド バイオテック アイルランド リミテッド Ｃｄ２０結合分子及びその使用
CA3186065A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Xiaohu FAN Cd19 binding molecules and uses thereof
US20230296612A1 (en) 2020-07-29 2023-09-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for measuring pharmacokinetics of agent labeled with non-radioactive substance
KR20230095918A (ko) 2020-08-05 2023-06-29 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ror1-표적 결합 도메인에 대한 항이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법
WO2022031948A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Genentech, Inc. T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
TW202221016A (zh) 2020-08-07 2022-06-01 美商建南德克公司 Ｆｌｔ３配位體融合蛋白及使用方法
MX2023002191A (es) 2020-09-18 2023-03-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti antigenos de leucocitos humanos (hla) isoforma dq2.5 y su uso para el tratamiento de la enfermedad celiaca.
TW202446417A (zh) 2020-10-05 2024-12-01 美商建南德克公司 用抗 fcrh5/抗 cd3 雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2022093745A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
CA3199623A1 (en) 2020-10-27 2022-05-05 Vor Biopharma Inc. Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy
JP7716473B2 (ja) 2020-11-04 2025-07-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の皮下投薬
WO2022098638A2 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4240493A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
EP4251187A4 (en) 2020-11-25 2025-09-10 Xilio Dev Inc TUMOR-SPECIFIC CLASSIBLE LINKERS
CN116723861A (zh) 2020-12-02 2023-09-08 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗GARP/TGFβ抗体及使用方法
WO2022129120A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hla-g antibodies and use thereof
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
MX2023008909A (es) 2021-01-28 2023-10-23 Janssen Biotech Inc Proteínas de unión a psma y usos de estas.
TW202317612A (zh) 2021-03-01 2023-05-01 美商艾希利歐發展股份有限公司 用於治療癌症的ｃｔｌａ４及ｐｄ１／ｐｄｌ１抗體之組合
WO2022187272A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
EP4305067A1 (en) 2021-03-09 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
US11859012B2 (en) 2021-03-10 2024-01-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and GPC3
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
WO2022232612A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
WO2022228706A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
EP4337266A1 (en) 2021-05-12 2024-03-20 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
EP4342984A4 (en) 2021-05-19 2025-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for predicting in vivo pharmacokinetics of molecule
CA3220227A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Matthew Bruce Combination therapies for treating cancer
JP2024520261A (ja) 2021-06-04 2024-05-24 中外製薬株式会社 抗ｄｄｒ２抗体およびその使用
CA3216228A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors
CN117616123B (zh) 2021-06-25 2024-11-08 中外制药株式会社 抗ctla-4抗体
IL308633B2 (en) 2021-06-25 2025-12-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Use of anti-ctla-4 antibody
US11807685B2 (en) 2021-08-05 2023-11-07 The Uab Research Foundation Anti-CD47 antibody and uses thereof
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
WO2023026235A1 (en) 2021-08-27 2023-03-02 Janssen Biotech, Inc. Anti-psma antibodies and uses thereof
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
EP4412713A1 (en) 2021-10-05 2024-08-14 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Combination therapies for treating cancer
EP4413998A4 (en) 2021-10-08 2026-02-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd METHOD FOR PREPARING A PRE-FILLED SYRINGE FORMULATION
CN117980327A (zh) 2021-11-03 2024-05-03 杭州多禧生物科技有限公司 抗体的特异性偶联
WO2023091887A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
CN118488965A (zh) 2021-12-17 2024-08-13 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗ox40抗体、多特异性抗体及其使用方法
AU2022411573A1 (en) 2021-12-17 2024-06-27 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-ox40 antibodies and methods of use
UY40097A (es) 2022-01-07 2023-07-14 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b
US20230414750A1 (en) 2022-03-23 2023-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
KR20240163119A (ko) 2022-03-25 2024-11-18 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-msln 항체 및 사용 방법
EP4504148A1 (en) 2022-04-01 2025-02-12 Genentech, Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose derivatives to stabilize polypeptides
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023198727A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and methods of use
TW202545564A (zh) 2022-04-13 2025-12-01 美商建南德克公司 治療性蛋白質之醫藥組成物及使用方法
US20230346862A1 (en) 2022-05-02 2023-11-02 Athanor Biosciences, Inc. Cancer eradicating - bio-nanoparticles (ce-bnp)
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
JP2025523387A (ja) 2022-06-07 2025-07-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニストおよび抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を含む、肺がん治療の有効性を判定するための方法
IL316871A (en) 2022-06-17 2025-01-01 Genentech Inc Using kosmotropes to improve the throughput of the affinity chromatography purification step
CN119585308A (zh) 2022-07-13 2025-03-07 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行的治疗的给药
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
CN119654349A (zh) 2022-07-22 2025-03-18 基因泰克公司 抗steap1抗原结合分子及其用途
EP4581366A1 (en) 2022-09-01 2025-07-09 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024073751A1 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Vor Biopharma Inc. Methods and compositions for gene modification and enrichment
JP2026500084A (ja) 2022-10-25 2026-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性骨髄腫の治療方法および診断方法
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods
US20260207667A1 (en) 2022-12-13 2026-07-23 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
WO2024168312A1 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Vor Biopharma Inc. Methods for treating hematopoietic malignancy
WO2024218345A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for antibody-drug conjugates and bispecific antibodies
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025019228A1 (en) 2023-07-20 2025-01-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fully human monoclonal antibodies and chimeric antigen receptors against cd276 for the treatment of solid tumors
EP4509142A1 (en) 2023-08-16 2025-02-19 Ona Therapeutics S.L. Fgfr4 as target in cancer treatment
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2025151752A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Xilio Development, Inc. Masked il-2 cytokines and methods of use thereof
AU2025218272A1 (en) 2024-02-07 2026-06-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind the juxta-membrane region of mesothelin and uses thereof
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
US20260109780A1 (en) 2024-10-21 2026-04-23 Sonnet BioTherapeutics, Inc. Docking peptides and related antibody-based drug conjugates
WO2026102349A1 (en) 2024-11-08 2026-05-15 Genentech, Inc. Anti-interleukin-23 receptor vhh antibodies and uses thereof
WO2026165109A1 (en) 2025-01-28 2026-08-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Tem8 monoclonal antibodies and their use

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040506B1 (en) * 1980-05-21 1986-08-20 Teijin Limited Reactive polymer and process for the preparation thereof
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
CA1203164A (en) * 1982-03-09 1986-04-15 Thomas J. Mckearn Antibody conjugates
US4671958A (en) * 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US4466951A (en) * 1982-11-12 1984-08-21 University Of California Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents
US4530835A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Warner-Lambert Company CL-1577 Antibiotic compounds and their production
DE3577843D1 (de) * 1984-09-10 1990-06-28 Ajinomoto Kk Biphenyldiesterverbindungen und fluessigkristallkompositionen die diese enthalten.
US4970198A (en) * 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5431897A (en) * 1985-04-19 1995-07-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
US5160723A (en) * 1985-04-19 1992-11-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
FR2584293B1 (fr) * 1985-07-04 1989-03-17 Ire Celltarg Sa Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5037651A (en) * 1987-01-30 1991-08-06 American Cyanamid Company Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
DE3735871A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Schoeller F Jun Gmbh Co Kg Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung
US5053394A (en) * 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
EP0313874B1 (en) * 1987-10-30 1994-04-13 American Cyanamid Company Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents
EP0329184A3 (en) * 1988-02-19 1990-05-23 Neorx Corporation Antimers and antimeric conjugation
US5094849A (en) * 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
US5028697A (en) * 1988-08-08 1991-07-02 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
IL93733A (en) * 1989-04-14 1996-01-19 American Cyanamid Co Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group and targeted forms thereof
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5155210A (en) * 1990-09-11 1992-10-13 Brunswick Corporation Methods of conjugating actinomycin d
GB9120467D0 (en) * 1991-09-26 1991-11-06 Celltech Ltd Anti-hmfg antibodies and process for their production
WO1994013805A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-23 Celltech Limited Humanised antibodies directed against a33 antigen
US5461068A (en) * 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture
US5773001A (en) * 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990022453A (ko) 1999-03-25
DE69614551D1 (de) 2001-09-20
ES2160818T3 (es) 2001-11-16
JP2009073832A (ja) 2009-04-09
NZ307926A (en) 1999-09-29
IL118565A (en) 2004-06-20
EP0837698A1 (en) 1998-04-29
DK0837698T3 (da) 2001-11-12
JPH11508232A (ja) 1999-07-21
US5712374A (en) 1998-01-27
GR3036930T3 (en) 2002-01-31
AR002360A1 (es) 1998-03-11
KR100499648B1 (ko) 2006-04-21
IL118565A0 (en) 1996-10-16
CZ298024B6 (cs) 2007-05-30
IN182139B (cs) 1999-01-09
BG102100A (bg) 1998-08-31
CN1094063C (zh) 2002-11-13
ZA964614B (en) 1997-12-04
HU221246B1 (en) 2002-09-28
BR9608564A (pt) 1999-07-06
WO1996040261A1 (en) 1996-12-19
PY0101651A (es) 2001-12-03
HUP9901351A3 (en) 2000-02-28
CA2223329A1 (en) 1996-12-19
NO975706D0 (no) 1997-12-05
CN1186442A (zh) 1998-07-01
DE69614551T2 (de) 2002-04-11
AU703862B2 (en) 1999-04-01
EP0837698B1 (en) 2001-08-16
ATE204180T1 (de) 2001-09-15
PT837698E (pt) 2001-12-28
MX9709316A (es) 1998-02-28
NO975706L (no) 1997-12-05
TW419377B (en) 2001-01-21
NO324609B1 (no) 2007-11-26
CY2355B1 (en) 2004-06-04
BG63492B1 (bg) 2002-03-29
AU5742396A (en) 1996-12-30
HK1016871A1 (en) 1999-11-12
HUP9901351A2 (hu) 1999-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5712374A (en) Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5053394A (en) Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
EP0317957B1 (en) Drug-monoclonal antibody conjugates
EP2707031B1 (en) Protein-active agent conjugates and method for preparing the same
PL172824B1 (pl) Nowe koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL
IL303707A (en) Camptothecin antibody-drug conjugates and methods of using them
JP2013506709A5 (cs)
CN120076831A (zh) 抗ror1抗体和抗体缀合物、包含抗ror1抗体或抗体缀合物的组合物、以及制备和使用抗ror1抗体和抗体缀合物的方法
HU193737B (en) Process for preparing transferrin-indole-dihydroindole alkaloid derivatives
FI95204B (fi) Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi
CN110759940A (zh) 连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途
CZ293228B6 (cs) Substituovaný disulfid, jeho konjugát s nosičem a způsoby přípravy tohoto disulfidu a konjugátu
Arnon Department of Chemical Immunology

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100510