CZ54595A3 - Amides of 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and salts thereof, process of their preparation and use - Google Patents

Amides of 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and salts thereof, process of their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CZ54595A3
CZ54595A3 CZ95545A CZ54595A CZ54595A3 CZ 54595 A3 CZ54595 A3 CZ 54595A3 CZ 95545 A CZ95545 A CZ 95545A CZ 54595 A CZ54595 A CZ 54595A CZ 54595 A3 CZ54595 A3 CZ 54595A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
phenyl
amide
methyl
cooch
Prior art date
Application number
CZ95545A
Other languages
English (en)
Inventor
Mice Kovacevic
Jure J Herak
Zora Mandic
Irena Lukic
Mirjana Tomic
Zinka Brkic
Original Assignee
Pliva Handels Gmbh
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Handels Gmbh, Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Handels Gmbh
Publication of CZ54595A3 publication Critical patent/CZ54595A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Amidy 4-oxo-azetidin-2-sulfonových kyselin a jejich soli» způsob jejich výroby a jejich použití λ rr~
Oblast techniky
TI < 2 r- O > 2 • (»» < ¢. ~ s>
o 2 o -H z;
i—
-· X . o σ
o <A.
Předložený vynález 2-sulfonových kyselin a jich použití pro výrobu se týká nových amidů 4^3xe«ais£i<á5n- j jejich solí» způsobu jejich výroby a jeléčiv.
Dosavadní stav techniky
---Jsou-popsány některá 4-oxo-azetidin-sulfonové kyseliny» z nichž ie nejznámější jsou 4-oxo-azetidin-l-sulfonové kyseliny /Chemistry in Britain /1983/.302/; k nim patří beta-laktamové antibiotikum Aztreonam /Drugs of Future 8 /1983/ 295/.
Jsou také známy 4-oxo-azetidin-2-sulfonové kyseliny, které jsou připravovány odbouráním bicyklických molekul /Angew.Chem. 95/1983/ 912/, nebo oxidací odpovídajících derivátů 4-oxo-azetidín-2-sulfinových kyselin /YU patentová přihláška Ρ-240/91» YU patentová přihláška P-1390/91 a EU patentová přihláška 91 10 23 35.4/92/.
? ' '
Rovněž jsou známy některé deriváty kyseliny 4-oxoazetidin-2-sulfonové jako např. chloridy kyseliny /DE patentová přihláška 2556071/76/,-estery /Croat.Chem.Acta 62 /1989/ 521-527/ a thioestery /J.Chem.Soc.Chem.Commun. 23/1972/ 1304-1305/.
Ϊ ' Podle poznatků přihlašovatele, týkajících se stavu techniky nejsou dosud amidy 4-oxo-azetidin-2-sulfonové kyseliny a její soli známé.
•ř
Podstata vynálezů''
Podstatou předloženého vynálezu/jsou nové amidy 4-oxoazetidin-2-sulfonové kyseliny a její sole obecného vzorce
I
kde mají substituenty následující význam:
R1 znamená vodík, halogen,_:_
R znamená vodík, halogen, NH2, fenyl-C^CONH, fenylOCí^CONH, ftalimido o-MeNHCOC.-H.CONH, isoxazolylkarbonylamino,
- 0 4
R znameria vodík, Me2C=C-COOMe, H2C=C(Me)-.CH-COOMe,
Me2C=C-COOCH2fenyl, H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2_p,
MeoC=C-COOCH,CcH .N0_ , MenC=C-COOCH„Ci-H .Me-m, λ 264 2-p 2 264
H2C=C(Me)-CHCO-OCH2CgH4Me-m, Me2C-C-COOH, i A
R* znamená vodík nebo sodík a y
Jv znamená alkyl, benzyl nebo heterocyklus, např.
isoxazol, pyrazol atd.
Další podstatou předloženého vynálezu je způsob výroby nových amidů 4-oxo-azetidin-2-sulfonových kyselin obecného vzorce I, kde uvedené substituenty mají výše uvedený význam, pomocí oxidace amidů 4-oxo-azetidin-2-sulfinových kyselin obecného vzorce II
R
/11/
-3ve kterém mají substituenty následující významy:
R3- znamená vodík nebo halogen,
R znamená vodík, halogen, fenylC^CONH, fenylOC^CONH, ftalimido, o-MeNHCOCgH^CONH, isoxazolylkarbonylami.no,
R3 znamená Me2C=C-C00Me, H2C=C(Me)-CH-COOMe,
Me2C-C-COOČH2fenyl, H2C=C(Me)-CH-COOCH2CgH4NO2_p,
Me-C=C-COOCH_CcH.NO- . Me-C=C-COOCH-CcH.Me-m,
2 6 4 2-p 2 2 6 4
H-C-C(Me)-CHCOOCH-C-H.Me-m,
6 4 _R_znamená-vod-í-k— a—:-----R znamena alkyl, benzyl nebo heterocyklus, např.
isoxazol, pyrazol atd.
Oxidace se provádí prostředky obvyklými pro oxidaci v organické chemii, jako např. peroxidem vodíku, kyselinou peroctovou, kyselinou m-chlorperbenzoovou a manganistanem draselným, ve vhodném kyselém nebo neutrálním, vodném nebo vodně-organickém mediu a při teplotě O až 100 °C. Všechny reakce se provádějí za obvyklých reakčních podmínek a molárních poměrů a pomocí standardních izolačních kroků. Podle typu oxidačního činidla, v závislosti na molárních poměrech a reakční teplotě se získají různé deriváty amidu kyseliny 4-oxo-azetidin-2-sulfonové, jak je uvedeno v jednotlivých příkladech. Podle typu zpracování a izolace je možno amidy 4-oxo-a2etidin-2-sulfonové kyseliny získat ve formě volných amidů nebo jejich anorganických solí. Chránící skupiny amino- a karboxyskupiny se odštěpí pomocí obvyklých známých metod.
Sulfonamidy obecného vzorce II se vyrobí reakcí odpovídajících sulfinylchloridů s aminy, jak je popsáno v US patentu č. 4052387 /1977/. Sulfinylchloridy jsou získatelné -in-šitu tak, že- se vychází z pehicilinsulfoxidů, jak je popsáno v US patentu č. 4081440 /1978/, nebo ze sulfinových kyselin, jak je popsáno v Croat.Chem.Acta 62 /1989/ 521. Další podstatou předloženého vynálezu je použití
-4nových sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziproduktů při výrobě různých beta-laktamových analogů, zejména nových bicyklických systémů.
Další podstatou předloženého vynálezu je použití sloučenin podle vynálezu jako účinných látek při výrobě preparátů s antimikrobiálním účinkem.
Vynález- je-ilustrován- n'á^ie73iíji'c_ími—příkiady·;
Příklady provedení vynálezu (2R,3R) l-(l'-Methylkarbonyl-2'-methyl-prop-Í'-enyl)-2benzylaminosulfonyl-3-fenoxyacétamido-4-oxo-azetidin
Roztok methylesteru (5R,6R)-6-fenoxyacetdmidopenicilanátsulfoxidu /1,9 g, 5 mmol/ v bezvodém toluenu /215 ml/ se smísí s oxidem vápenatým /1,65 g, 28,4 mmol/ a N-chlorsukcinimidem /0,85 g, 6,4 mmol/ a reakční směs se míchá v proudu dusíku při teplotě varu 1,5 hodiny. Obsah se ochladí na 0 C, smísí se s benzylaminem /2,26 g, 21 mmol/ a míchá se dále 2 hodiny, reakční směs se odfiltruje, matečný louh se promyje vodou /2 x 90 ml/, suší /síran sodný/, filtruje a odpaří se ve vakuu. Zbytek se eluuje ze sloupce silikagelu směsí rozpouštědel methylenchloridímethanol /20:1/. Získaná směs /1,8 g, 74,4 %/ epimerního (2R,3R)1- (1'-methyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)2- benzyl-aminosulfinyl-3-fenoxyacetamido-4-oxo-azetidin /isomer v přebytku iH NMR (CDCip 2,13 a 2,26 /6H, 2s, CMe2/,
3,75 /3H, s, OMe/, 4,13-4,50 /5H, m, CH2N, CHjO, SNH/, 4,95 /Ifl, d, J 5,0 HZ, CH2/, 5,87 /1H, dd, J 5,0 a 10,0 Hz, C-jH/, 6,75-7,37 /5H,m, C^O/, 8,47 /1H, d; J 10,0 Hz CONH/ ppm/ se rozpustí v methylenchloridu /35 ml/ a kyselině mravenčí /7 ml/, smíchá se s vodným /30%/ roztokem peroxidu vodíku /28 ml/ a reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě
-5místnosti. Organický extrakt se oddělí, promyje vodou a.suší /síran sodný/, filtruje a odpaří. Zbyde pěnovítý produkt /1,98 g, 95 %/: Rf 0,55 /CH2C12:MEOH= 20:1/,
IR /KBr/ 3420-3230m, 1785s, 1735m, 1690s, 1605m, 1530s,
1495m, 1440m, 1370m, 1335ra, 1225s, 1162s, 1065s, 995w cm 1, XH NMR /CDC13/^: 2,09 a 2,25 /6H, 2s, CMe2/, 3,69 /3H, s, OME/, 4,09-4,41 /5H, m, CH2N, CH2O, SNH/, 4,80/lH d j 5 3
H2, C2H/, 5,83 /1H, dd, J a 10,8 Hz, C3H/, 6,87-7,44 /5H, m, CgH^O/, 7,77 /1H, d, J 10,8 Hz, CONH/ ppm.
. Příklad 2 (2R,3R)-1-(1'-Methyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-2'-enyl)2-/(5'-methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfonyl/-3-fenoxyacetamido-4-oxo-azetidin
Methylester (5R,6R)-6-fenoxyacetamidopenicilanátsulfoxidu /1,9 g, 5 mmol/ se uvede do reakce s N-chlorsukcinimidem jako v příkladu 1, a potom se místo s benzylaminem smísí se 3-amino-5-methyrisoxazolem /2,06 g, 21 mmol/ Po míchání a zpracování reakční směsi se izoluje epimerní směs (2R,3R)-1-(1'-methyloxykarbonyl-2'-methy1-prop-2 ' enyl )-2-/(5 '-methyl-isoxazol-3'-yl) -aminosulfiny1/-3- ·* fenoxyacetamido-4-oxo-azetidinu. Po odpaření roztoku toluenu krystaluje epimer s teplotou tání: 185-190 °C /XH NMR (CDC13) á: 1,99 /3H, s, Me/, 2,15 /3H, s, Me-isoxazol/, 3,85 /3H, S, OME/, 4,43 /2H, šs, OCH2/, 5,05 /1H, s, NCHCO/, 5,09 a 5,27 /2H, šs, =CH2/, 5,37 /1H, , d, J
4,5 Hz, C2H/, 5,79 /1H, s, CH-isoxazol/, 5,84 /1H, dd, J
4,5 a 9,5 Hz, CjH/, 6,95-7,34 /5H, m, CgHjO/, 7,70 /1H, d, J= 9,5 Hz, CONH/, 8,29 /1H, s, SNH/ ppm,
- Elementární analýza přoC21H23°8N4S: vypočteno 52,93 % C, 5,08 % H, 11,76 % N, 6,73 % S nalezeno 52,42 % C, 5,82 % H, 12,02 % N, 6,34 % S.
-6Odsáté krystaly se rozpustí v methylenchloridu a kyselině mravenčí a provede se oxidace peroxidem vodíku jako v příkladu 1, přičemž se získá pěnovitý produkt: 0,20 /CH2C12:MeOH= 20:1/.
IR /KBr/ 3400-3000m, 1795vs, 1750S, 1690m, 1620m, 1605m, 1535-1494S, 1465m, 1440m, 1245s, 1165s cm1, XH NMR /CDClg/ i i 1,91 /3H, s, Me/, 2,18 /3H, s, Me-isoxazol/, 3,79 /3H, s, OMe/, 4,44 /2H, šs, OCH2/, 4,90 /IH, s, NCHCO/, 5,00 a 5,17 /2H,2šs, =CH2/, 5,46 /IH, d, J 5,0 Hz, C2H/, 6,01 /IH, dd, J 5,0 a
10,3 Hz, CgH/, 6,82-7,41 /5H, m, CgHgO/, 7,75 /IH, d, J 10,3 Hz, CONH/ ppm.
Příklad 3 {2R,3R) 1-(1'-methylkarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2/(5'-methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfonyl/-3-fenoxacetamido4-oxo-azetidin
Sulfinamid vyrobený podle příkladu 2 /teplota tání 185 až 190 °C/ se rozpustí v methylenchloridu a míchá se s triethylaminem 2 hodiny při teplotě místnosti. Po zpracování reakční směsi pomocí chromatografie na sloupci silikagelu se získá (2R,3R) l-(l'-methyloxykarbonyl-2'-methylprop-1'-enyl)-2-/5'-methyl-isoxazol-3'-yl)-aminosulfinyl/-3-fenoxyacetamido-4-oxo-azetidin ve výtěžku 80 %.
’-Η NMR /CDCl3/£ : 2,06 a 2,19 /6H, 2s, CMey, 2,25 /3H, s, Me-isoxazol/, 3,76 /3H, s, OMe/, 4,31 a 4,40 /2H, ABq, J 15,0 Hz, OCH2/, 5,34 /IH, ď, J 5,0 Hz, C2H/, 5,80 /IH, s, CH-isoxazol/, 5,60 /IH, dd, J 5,0 a 8,8 Hz,C3H/,
6,84-7,32 /5H, m, CcHcO=, 7,92 /IH, d, J 8,8 Hz, CONH/, o o
8,43 /IH, s, SNH= ppm/, který šě potom oxiduje peroxidem vodíku, jak je uvedeno v příkladu 1. Získá se pěnovitý produkt ve výtěžku 85 %. R^ q,,24 /CH2C12 :MeOH=20:1/,
-ΊIR /KBr/ 1790s, 17351η, 1700s, 1620m, 1540-1495s, 1465m, 1440m, 1380m, 1230s, 1165s cm \ XH NMR /CDClg/iý : 2,09 a 2,22 /6H, 2s, CMe2/, 2,26 /3H, s Me-isoxazol/, 3,71 /3H, s, OMe/, 4,46 a 4,57 /2H, ABq J 15,0 Hz, OCH2/, 4,57 /1H, s, SNH/, 5,54 /1H, d, J 5,2 Hz, C2H/, 6,07 /1H, s, CH-isoxazol/, 6,06 /1H, dd, J 5,2 a 10,4 Hz, CgH/, 6,95-7,37 /5H, m, CgHgO/, 7,76 /1H, d, J 10,4 Hz, CONH/, ppm.
Příklad 4 (2R,3R) 1-(l-p-Nitrobenzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-2'enyl)-2-/(5'-methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfonyl/-3-ftalimido-4-oxo-azetidin (5R,6R) 6-ftalimidopenicilanát-sulfoxid-p-nitrobenzylester /1,5 g, 3 mmol/ se uvede do reakce s N-chlorsulcinimidem /0,4 g, 3 mmol/, jako v příkladu 1, potom se smísí se 3-amino-5-methyl-isoxazolem /1,18 g, 12 mmol/ a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 10 °C. Toluenový roztok se slije, promyje se vodou, suší, filtruje a odpaří se ve vakuu. Pomocí chromatografie na sloupci silikagelu s rozpouštědlovým systémem methylenchlorid:ethylacetát /4:1/ se získá 0,88 g (2R>3R) l-ď-nitrobenzyloxykarbonyl-2'methyl-prop-2'-enyl)-2-/5'-methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfinyl/-3-ftalimido-4-oxo-azetidinu /¼ NMR (CDClg) F'
1,90 /3H, š, Me/, 2,27 /3H, s, Me-isoxazol/, 4,76 /1H, šs, NCHCO/,
4,92 a 5,06 /2H, 2šs, *=CH2/, 5,25 /2H, šs, OCH2/, 5,67 /1H, d, J 5,4 Hz, C2H/, 6,09 /1H, d, J 5,4 Hz, CgH/, 7,20 /1H, šs, CH-isoxazol/, 7>52 a 8,20 /4H_ _ Q nA
Hz, CgH^NOj/, 7,71-7,95 /4H, m, ftalimido/ a 8,0 /1H, šs,
-SNH/ ppm/.- Reakce š peroxidem vodíku /12 ml 30% vodného roztoku/ v methylenchloridu /15 ml/ a kyselinou mravenčí /2 ml/, jak je uvedeno v příkladu 1, poskytne 0,63 g sulfonamidu:
-8Rf 0,58 /CH2C12:MeOH= 9:1/,
IR /KBr/ 1805s, 1790s, 1735vs, 161'5m, 1525m, 1475m, 1390s, 1350s. 1270w, 1170w, lllOw, 720m cm 1H NMR /CDC13/í : 2,02 /3H, s, Me/, 2,22 /3H, s, Me-isoxazol/, 4,98 /1H, s, NCHCO/,. 5,09-5,35 /4H, m, =CH2, OCH2/, 5,57 /1H, d, J 4,5 H2, CjH/, 5,76 /1H, d, J
4,5 Hz, C^H/, 5,97 Tlí, s, CH-isoxazol/, 7,51 a 8,15 /4H, 2d, J 8,4 Hz, CgH4NO2/, 7,69-8,05 /4H, m, ftalimido/ ppm/.
Příklad 5 (2R,3R) 2-benzylaminosulfonyl-3-fenylacetamido-4-oxoazetidin (5R,6R) 6-Fenylacetamidopenicilanát-sulfoxid-p-. nitrobenzylester /2,10 g, 4,3 mmol/ se podrobí reakci s chlorsukcinimidem /0,72 g, 5,4 mmol/ jak je popsáno v příkladu 1 a potom se reakcí s benzylaminem /1,5 ml/ vyrobí epimerní směs (2R,3R) l-{l'-pnitrobenzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop1'-enyl)-2-benzyl-amino-sulfinyl-3-fenylacetamido-4-oxoazetidinu /1,78 g, 69,4 %/, /epimer v přebytku NMR /DMSO-dg// : 2,11 a 2,25 /6H, 2s, CMe2/, 3,53 /2H, s, CH2CO/, 3,81-4,36 /3H, m SNHCH2/; 4,78'/1H,' d, J 5,4 Hz, C2H// 5,24 /2H, šs, OCH2/, 5,70 /1H, d, J 5,4 a 9,0 Hz, C3H/, 6,65 /1H, d, J 9,0 Hz, CONH/, 7,07-7,35 /10H, m, 2CgH5/,7,44 a 8,17 /4H, 2d, J 9,0 Hz, CgH4NO2/ ppm/. Produkt se rozpustí v ethylacetátu /25 ml/ a 80% kyselině octové /25 ml/ a během 1 hodiny se přikape vodný 4% roztok manganistanu draselného /50 ml/ při teplotě 0 °C. Přikapává se 30% roztok peroxidu vodíku až do vymizení manganistanového zabarvení. Organický extrakt-se-oddělí, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se /síran sodný/ a odpaří se ve vakuu. Pomocí chromatografie na sloupci silikagelu za eluce systémem
-9methylenchlorid:ethylacetát /4:1/ se oddělí 0,3 g /23#5 %/ sulfonamidu s teplotou tání 135 až 137 °C.
Rf 0,92 /n-BuOH;HOAc:H20=4:1:1/
IR /KBr/ 3360m, 3290m, 1770vs, 1655s, 1515m, 1320s, 1135s,
720s cm \ 1H NMR /DMSO-dg/^: 3,56 /2H,šs, CH2CO/, 4,15-4,20 /2H, m, NCH2, 4,85 /1H, d, J 4,7 Hz, C2H/, 5,57 /1H, dd,
J 4,7 a 9,5 Hz, CgH/, 7,25 a 7,38 /10H, šs, 2CgH5/, 7,87-7,93 /1H, m, SNH/, 8,49 /1H, d, J 9,5 Hz, CONH/,
9,24 /1H, šs, N^H/ ppm.
Elementární analýza pro cigHigN3°4S: vypočteno 57,89 % C, 5,13 % H, 11,25 % N, 8,59 % S nalezeno 57,70 % C, 5,90 % H, 11,74 % N, 8,47 % S.
Příklad 6 (2R,3R) 1-{1'-Karbonyl-2'-methy1-prop-l'-enyl)-2-/(5methyl-isoxazol-3'-yl)amino-sulfonyl/-3-fenylacetamido4-oxo-azetidin (5R, 6R) 6-Fenylacetamidopenicilanát-sulfoxid-p-nitrobenzylester /3,0 g, 6,2 mmol/ se podrobí reakci s N-chlorsukcinimidem /1,0 g, 7,5 mmol/ jako v příkladu 1, potom se smísí se 3-amino-5-methyl-isoxazolém /2,4 g, 25 nunol/ a reakční směs se míchá 3 hodiny při 5 °C. Roztok toluenu se slije, promyje se vodou, suší a odpaří sě ve vakuu. Získá se 1,43 g (2R,3R) l-/(l'-p-nitrobenzyl-oxykarbonyl-2'methyl-prop-2'-enyl)— 2—/(5'-methyl-isoxazol-3 '-yl)-aminosulfinyl/-3-fenylacet-amido-4-oxo-azetidinu /teplota tání 157 až 160 °C, 1H NMR /CDClg/^: 1,93 /3H, s, Me/, 2,35 ,s, Me-isoxazol/, 3,61 /2H, s, CH2CO/, 4,94 /1H, šs, NCHCO/, 5,07 a 5,19 /2H,2šs,. ť=CH2/,..5,13./1H, d·, J 4,8 Hz, C2H/, S,28 ‘ /2H, šs, 0CH2/, 5,57 /1H, šs, CH-isoxazol/, 5,77 /1H, dd,
J 4,8 a 9,0 Hz, ^H/, 7,22 /5H, šs, CgHg/, 7,44 /1H, d,
J 9,0 Hz, CONH/, 7,49 a 8,21 /4H, 2d, J 8,8 Hz, CgH4NO2/ppm/,
-10který se za míchání v triethylaminu a methylenchloridu převede na (2R,3R) l-{l'-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2'methyl-prop-1'-enyl)-2-/(5'-methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfinyl/-3-fenylacetamido-4-oxo-azetidin /¼ NMR /CDCl^/ : 2,18 a 2,22 /6H, 2s, CMe2/, 2,34 /3H, s, Me-isoxazol/, 3,61 /2H, s, CH2CO/,5,11 /1H, d, J 4,9 Hz, C2H/, 5,25 /2H, s, 0CH2/, 5,64 /1H, dd, J 5,0 a 8,4 Hz, C3 5 g3 /1H s, CH-isoxazol/, 7,24 /5H, s, CgH5/, 7,26 /lH, d, J 8,4 Hz, CONH/, 7,47 a 8,18 /4H, 2d, J 8,5 Hz, C6H4NO2 /ppm/. Získaný sulfinamid se oxiduje peroxidem vodíku, jak je uvedeno v příkladu 1, na (2R,3R) l-(l'-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2-(5'-methylisoxazol-3'-yl)aminosulfonyl-3-fenylacetamido-4-oxoazetidin.
/Rf 0,57 (CH2C12:MeOH=8:1) IR/KBr/ 3680-2500m, 1785s,
1730m, 1665s, l£13m, 1520s, 1350s, 1215m, 1160m cm-1.
NMR /CDC13/O : 1,99 a 2,15 /6H, 2s, CMe2/, 2,28 /3H, s, Me-isoxazol/, 3,59 /2H, s, CH2CO/, 5,19 /2H, s, OCH2/,
5,44 /1H, d, J 5,3 Hz, C2H/, 5,81 /lH, s, CH-isoxazol/, 5,84 /1H, dd, J 5,3 a 9,9 Hz, C3H/, 6,84 /1H, d, J 9,9 Hz,
CONH/, 7,28 /5H, s, CgH5 7r45 * 8,ιγ /4H, 2<J, j g,g
Hz, CgH^NOj/ ppm/. Získaný sulfonamid /0,35 g, 0,6 mmol/ se potom rozpustí v methanolu /25 ml/ a hydrogenuje se-2 hodiny při tlaku 2,4 bar s 10 % palladia na uhlí /50 mg/. Reakční směs se filtruje a matečný louh se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu /20 ml/ a vodě /20 ml/ a nastaví se na hodnotu pH 8,5 přídavkem hydrogenuhličitanu sodného. Vodný extrakt se oddělí, vytřepe se s čerstvým methylen chloridem, přidá se nový podíl methylenchloridu /15 ml/ a hodnota pH se upraví na 2,2 přídavkem kyseliny chlorovodíkové. Organický, extrakt se. oddělívysuší ./síran . sodný/, odfiltruje a odpaří se ve vakuu. Získá se 0,14 g /52,4 %/ produktu.
-11Rf 0,48 /CH2Cl2:MeOH=3:2/
IR /KBr/ 3660-2300šm, 2910m, 1790s, 1680ŠS, 1620s., 1465m,
1270m, 1165m, 930w cm”\ XH NMR /CDCl3/0 : 1,93 a 2,07 /6H, 2s, CMe2/, 2,35 /3H, s, Me-isoxazol/, 3,67 /2H,s, CHjCO/, 5,68 /lH, d, J
5,2 Hz, C2H/, 6,0 /ÍH, dd, J 5,2 a 9,3 Hz, CjH/,
6,12 /ÍH, s, CH-isoxazol/, 6,63 /1H, d, J 9,3 Hz, CONH/, 7,27-7,31 /5H, m, CgH^/ ppm·
Příklad 7 (2R,3R) 1-(1'-m-Methylbenzyloxykarbonyl-2'-methy1-prop-2'enyl)-2-/(5'-methyl-isoxazol-3'-ylJaminosulfonyl/-3-/(3o-chlorfenyl-5 '-methyl-isoxazol-4 '-yl }karboxamido/-4-oxoazetidin (5R,6R) 6-(3'-o-Chlorfenyl-5'-methyl-isoxažol-4'-y1)karboxamido-penicilanát-sulfoxid-m-methylbenzylester /2,0 g, 3,6 mmol/ se podrobí reakci s N-chlorsukcinimidem jako v příkladu 1, a potom se přidá 3-amino-5-methyl-isoxazol /1,1 g, 11 mmol/ a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odfiltruje, matečný louh se extrahuje vodou /3x 60 ml/, suší /síran sodný/, filtruje a odpaří se ve vakuu. Získá se epimerní směs /1,92 g/ (2R,3R) 1-{1'm-methy1-benzyloxykarbony1-2'-methyl-prop-2'-enyl)-2-/(5'methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfonyl/-3-/(3'-o-chlorfenyl5'-methyl-isoxazol-4'-yl)karboxamido/-4-oxo-azetidinu /R^
0,40 a 0,26 v methylenchloridu:ethylacetátu /4:1//. produkt se rozpustí v methylenchloridu a provede se oxidace peroxidem vodíku jako v příkladu 1. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu a elucí směsí rozpouštědel methylenchlorid:ethylacetát se získá 0,62 g /44 %/ sulfonamidu.
Rf 0,55 /CH2C12:MEOH=10:1/
-12IR /KBr/ 3405w, 1795vs, 1745s, 1680vs, 1620s, 1520s, 1465s, 1385m, 1340m, 1265m, 1160m, 770ra cm \ 1H NMR /CDClg/^: 1,79 /3H, s, Me/, 2,31 /3H, s, fenyl-Me/, 2,35 a 2,72 /6H, 2s, 2Me-isoxazol/, 4,85 /1H, s, NCHCO/, 4,90 a 5,10 /2H, 2s, =CH2/, 5,08 a 5,13 /2H, ABq, J 12 0 Hz, OCH2/, 5,44 /lH, d, J 5,0 Hz, C2H/, 5,95 /1H, dd, J 5,0 a 9,6 Hz, CgH/, 6,04 /1H, s, CH-isoxazol/, 6,37 /1H, d, J 9,6 Hz, CONH/, 7,01-7,26 a 7,41-7,55 /8H, 2m, 2CgH4/ ppm.
Příklad 8 (2R) 1-(1'-Benzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl) -2benzylaminosulfonyl-3,3-dibrom-4-oxo-azetidin (5R) 6,6-dibrompenicilanát-sulfoxid-benzylester /7,0 g, 15 mmol/ se podrobí reakci s N-chlorsukcinimidem jako v příkladu 1 a potom se dále provede reakce s benzylaminem /4 ml, 37,5 mmol/. Reakční směs se odsaje, matečný louh se promyje vodou, suší /síran sodný/, filtruje a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za eluce směsí rozpouštědel methylenchlorid: ethylacetát /6:1/, přičemž se získá 3,08 g /36 %/ (2R) l-(l'-benzyloxykarbonyl-2'-methyÍ-prop-l'-enyl)-2benzylamino-sulfinyl-3,3-dibrom-4-oxo-azetidinu /^H NMR (CDClg) d: 1,84 a 2,26 /6H, 2s, CMe2/, 3,68-4,40/3H, s, SNHCH2/, 5,07 a 5,24 /2H, ABq, J 12 Hz, OCH2/, 5,09 /lH, a, C2H/, 7,10-7,30 /10H, m, lCgHs / ppm/, který se v chloroformu oxiduje kyselinou m-chlor-perbenzoovou /1,2 g, 6 mmol/. Reakční směs se míchá 20 minut při -10 °C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti.. Smíchá se s 1M rozto kěm'hýďřogehsiřičitáríu sodného'/36 ml; 6' mmol/·, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší /síran sodný/, filtruje a odpaří se ve vakuu.
-13Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a zavede na sloupec silikagelu, elucí se získá 2,1 g /59 %/ bílého krystalického produktu s teplotou tání 120 až 122 °C:
Rf 0,88 /CH2Cl2/EtOAc= 4:1/,
IR /KBr/: 3250vs, 1780vs, 1730vs, 1640vs, 1444vs, 1370Š,
1255s, 1200s, 1165vs, 1055vs, 755vs, 700vs cm \
NMR /CDC13/Í 2,09 a 2,28 /6H, 2s, CMe2/, 4,09 /2H, d, J 5,8 Hz, NCH2fenyl/, 4,63 /1H, t, J 5,8 Hz, SNH/, 5,08 a 5,34 /2H, ABg, J 11,7 Hz, OCH^,
5,32 /1H, s, C2H/, 7,29-7,35 /10H, m, 2CgH5/, ppm.
Příklad 9 (2R) 1- {1 '-Benzyloxykarbonyl-2 '-raethyl-prop-1 '-enyl .)-2/{5'-methyl-isoxazol-3'-yl)amino-sulfonyl/-3,3-dibrom4-oxo-azetidin a/ (5R) 6,6-Dibrompenicilanát-sulfoxid-benzylester /7,0 g, 15 mmol/ se podrobí reakci s N-chlorsukcinimidem jak je uvedeno v příkladu 1, potom se smísí se 3-amino-5-methylisoxazolem /4,47 g, 45 mmol/ a reakčni směs se míchá při teplotě 20 °C po 3 hodiny. Sraženina se odsaje, suší, rozpustí v methylenchloridu /30 ml/ a míchá ses triethylaminem /1,5 ml/ 1 hodinu při teplotě 20 °C. Reakčni směs se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou /hodnota pH 1-2/ a vodou, organický extrakt se suší /síran sodný/, filtruje a odpaří se ve vakuu. Zbytek tvoří 1,85 g (2R) 1-(1'benzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2-/(5'-methylisoxazol-3 '-yl)amino-sulfinyl/-3,3-dibrom-4-oxo-azetidin /teplota tání 58 až 60 °C, Rf 0,51 /CH2Cl2:EtOAc=4:l/, ΛΐΙ-NMR /CDC13/^ : 1,88 a 2,13 /6H, 2s, CMe2/, 2,31 ’/3H, s, Me-isoxazol/, 5,13 /2H, s, OCH2/, 5,56 /1H, s, C2H/, 5,67
-14/1H, s,CH-isoxazol/, 7,35 /5H, s, Cgí^/ a 8,32 /lH, s, SNH/ ppm/, který se oxiduje m-chlorperbenzoovou kyselinou, jak je popsáno v příkladu 8. Surový produkt se chromatogra fuje na sloupci silikagelu za eluce směsí rozpouštědel Methylenchlorid:ethylacetát /4:1/, přičemž se získá bílý krystalický produkt /52,6 %/, t.t. 168 až 170 °C:
Rf 0,25 /CH-Cl^i EtOÁc=4:l)
IR /KBr/: 3I60m, 1780vs, 1765vs, 1625s, 1500s, 1395vs, 1383s, 1220s, 1175 vs cm ΧΗ NMR /CDC13/^: 2,06 a 2,15 /6H, 2s, CMe2/, 2,37 /3H, s, Me-isoxazol/, 5,05 /2H, s, OCH2/, 5,70 /lH, s, Ο'Η/, 6,07 /1H, s, CH-isoxazol/, 7,31 /5H, s, CgHg/ ppm.
b/ Výše uvedeným.způsobem vyrobený sulfinamid /0,85 g, 1,5 mmol/ se rozpustí v methylenchloridu /5 ml/ a kyselině mravenčí /5 ml/ a oxiduje se peroxidem vodíku /0,56 ml/ v průběhu 1 hodiny při teplotě varu. Ochlazená reakční směs se smísí s vodou, organická vrstva se oddělí, vytřepe se s 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší /síran sodný/, filtruje a odpaří. Získá se produkt, který je identický s produktem podle způsobu a/.
Příklad 10- .
{2R) l-{l'-Karboxyl-2-methyl-prop-l'enyl)-2-benzylaminosulfonyl-3,3-dibrom-4-oxo-azetidin
Ledem ochlazená suspenze chloridu hlinitého /0,4 g, mmol/ v methylenchloridu /15 ml/ se v proudu dusíku smísí s roztokem (2R) l-(l'-benzyloxykarbonyl-2'-methyl-propl'-enyl)-2-benzylaminosuTfonyl-3,3-dibrom-4-oxo-azsti- dinu /0,59 g, 1 mmol/ a anisolem /0,65 g, 6 mmol/ v methylenchloridu /15 ml/ a 30 minut sě míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se smísí s ethylacetátem /15 ml/ a 0,lN kyselinou chlorovodíkovou /5 ml/. Vrstvy se oddě-15lí a ethylacetátová vrstva se extrahuje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného /2 x 20 ml/. Vrstva se znovu oddělí. Vodný extrakt se upraví na hodnotu pH 1 pomocí 0,lN kyseliny chlorovodíkové, smísí s čerstvým ethylacetátem /20 ml/ a chloridem sodným a dobře se vytřepe. Ethylacetátová vrstva, se oddělí, znovu se promyje nasyceným solným roztokem, potom se suší a odpaří se ve vakuu. Získá se produkt: 0?č9 g /98%/, t.t. 47 až 50 °C.
Rf 0,66 /EtOAc:MeOH=3:1/
IR /film/: 3300m, 2960-2930m, 1805vs, 1700s, 1625m, 1425m, 1350s, 1160s cm \ ΤΗ NMR /DMSO-d6/í : 1,98 a 2,23 /6H, 2s, CMe2/, 4,09 a
4,20 /2H, ABX, J 5,7, 6,0 a 15,2 Hz, CH2Ph/, 5,51 /1H, s, C2H/, 7,29 -7,39 /5H, m CgHg/,
8,49 /1H, dd, J 5,7 a 6,0 Hz, NH/, 13,5 /1H, b, COQH/ ppm.
Příklad 11 (2R) 1-(1'-Karboxyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2-benzylaminosulfonyl-4-oxo-azetidin
Kyselina (2R) 1-(1'-benzyloxykarbony1-2'-methylprop-1 '-enyl)-4-oko-azetidin-2-súlfinová /3,23 g, 10 mmol/ se rozpustí ve thionylchloridu /20 ml/ a roztok se míchá- 1 -hodinu- při25· °e. Přebytek thiohyrčhlóridu se”” odpaří za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, rozpustí se v methylenchloridu /50 ml/, roztok se ochladí na 10 °C a za míchání se smísí s 5% roztokem benzylaminu v methylenchloridu až na hodnotu pH 7,0 a při této teplotě se dále míchá 30 minut. Vyloučená sůl hydrochloridu benzyl-aminu -se odsaje-a promyje- -se- -methylenchloridem. Matečný louh se smísí s vodou /50 ml/, směs še okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 1,3 a vrstvy se oddělí, organická vrstva se znovu promyje vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se dosucha. Získá se směs epimerních (2R) l-(l'-benzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-16l'-enyl)-2-benzylaminosulfinyl-4-oxo-azetidinů /3,85 g, %/ s Řf-hodnotami 0,64 a 0,72 /CH2Cl2:EtOAc=2:l/, které se dělí pomocí chromatografie na sloupci silikagelu. /Substance s Rf hodnotou 0,64: IR /CH2Cl2/: 3020vs, 2980s, 1760vs, 1700m, 1415m, 1260vs, 1210s, 1070m, 900s cm 1, 1H NMR /CDCl^/ i : 1,95 a 2,24 /6H, 2s, CMe2/, 3,11 /lH, dd, J 5,0 a 15,3 Hz, alfa C3H/, 3,39 /IH, dd, J 2,6 a 15,3 Hz, β C3H/, 4,0-4,3 /3H,ra, ŇHCH2/, 4,77 /lH, 2d, J 2,6 a 5,0 Hz, C2H/, 5,08 a 5,29 /2H, ABq, J 12,0 Hz, CH2fenyl/,
7,32 /10H, s, 2CgHg/ ppm, /substance s R^hodnotou 0,72:
IR /CH2C12/: 3025vs, 2980s, 1755vs, 1700m, 1420m, 1260vs,
1210s, 1075m, 900s cm1, NMR /CDCl3/^: 2,08 a 2,21 /6H, 2s, CMe2/,2,94 a 3,16 /2H, 2d, J 3,2 a 4,7 Hz, β C3H a alfa C3H/, 4,19 /3H, b, NHCH2/, 4,77 /IH, dd, J 3,2 a 4,7 Hz, C2H/, 5,06 a 5,28 /2H, ABq, J 12,3 Hz, CH2fenyl/,
7,32 /10H, s, 2CgHg/ ppm/. Sulfinamid /1,65 g , 4 mmol/se podroKd reakcí s manganistanem draselným jako v příkladu 5.
Po krátkém setrvání barvy manganistanu draselného je reakce ukončena. Získá se 1,32 g /77 %/ (2R) l-(l'-benzyloxykarbonyl-2 *-methyl-prop-l'-enyl)-2-benzylaminosulfonyl-4-oxo-azetidinu, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu pomocí eluce směsí rozpouštědel CH2C12: EtOAc=2:l. /Rf0,62 (benzen:EtOAc=2:l),t.t.: 92 až 94 °C,
IR /KBr/: 3300vs, 1775vs, 1650vs, 1430m, 1350s, 1350s,
1335s, 1290vs, 1200m, 1150s, 1070w οη1,^ NMR /CDC^/^:
2,05 a 2,23 /6H, 2s, CMe2 j, 3zl6 /2H, d, j 3,g HZ/ alfa
C3H/, 4,08 /2H, d, J 5,9 Hz, NCH2/, 4,50 /IH, t, J 5,9 Hz,
NH/? 4,89 /IH, t, J 3,8 Hz, C2H/, 5,09 a 5,18 /2H, ABq,
J 12,0 Hz, CH2fenyl/, 7,25 a 7,34 /10H, 2s, 2CgHs/ppm/.
Získaný sulfonamid /0,4 g, 1,16 mmol/ se hydrogenuje jak je popsáno v příkladu 6 a stejně tak se zpracuje, získá se 0,36 g kyseliny:
Rf 0,88 /n-BuOH:HAc:H2O=4:l:l/
-17IR /KBr/: 3260s, 1760vs, 1700s, 1630m, l430m, 1330s, 1170s, 1070 cm1, 1H NÍ4R /CDC13/^ : 2,09 a 2,26 /6H, 2s, CMe2/, 3,17 /2H, d, J 4,1 Hz, C3H/, 4,26 /2H, s, NCH2/, 4,98 /1H, t, J 4,1 Hz, C2H/, 7,30 /5H, s, ΟθΗ^/ ppm.
Příklad 12 (2R) 2-Benzylaminosulfonyl-4-oxo-azetidin a/ Kyselina (2R) l-(l'-Methyloxykarbonyl-2'-methyl-propl'-enyl)-4-oxo-azetidin-2-sulfinová /5,0 g, 20 mmol/ se rozpustí v thionylchloridu /20 ml/ a zpracuje se jak je popsáno v příkladu 11. Získá se směs /5,4 g, 80,4 %/ epimerních (2R) l-(l'-methyloxykarbonyl-2*-methyl-prop-l'-enyl)-2benzylaminosulfonyl-4-oxo-azetidinň s R^-hodnotami 0,20 a 0,27 /CH2Cl2:EtOAc=2:l/, která se rozdělí na sloupci silikagelu /substance s Rfhodnotou 0,20: IR /CH2C12/: 3200-3300m, 2930m, 1760vs, 1715s, 1220s, 1080s cm, XH NMR /CDCl3/ť: 1,99 a 2,23 /6H, 2s, CMe2/, 3,17 /ÍH, dd, J 5,0 a 15,2 Hz, alfa C3H/, 3,46 /ÍH, dd, J 2,6 a
15,2 Hz,D C3H/, 3,75./3H, s, OCHy, 4,15-4,30 /lH, b, NH/,
4,23 /2H, s, CH2fenyl/, 4,92 /ÍH, 2d, Cy J 2,6 a 5,0 Hz/,
7,31 /5H, s, cyy ppm, substance s Rf-hodnotou 0,27: - ·· IR /CH2C12/: 3300m, 2950m, 1775vs, 1720s, 1360s, 1220s,
1080s cm ~,H NMR /CDCiyý : 2,07 a 2,20 /6H, 2s, CMey,
2,97 /ÍH, dd, J 3,1 a 15,5 Hz,fl cy/, 3,25 /lH,dd, J 5,0 a 15,5 Hz, alfa Cy/? 3,73 /3H, s, OCHy, 4,15-4,33 /ÍH, b, NH/, 4,26 /2H, s, CHyh/, 4,83 /lH, 2d, J 3,1 a 5,0 Hz, C2H/, 7,32 /5H, s, Cyy ppm/. Sulfinamid /3,36 g, 10 mmol/ se zpracuje jako v příkladu .5 s manganistanem draselným. Olejovitý produkt /2,5 g/ se smísí s etherem .
/30 ml/ a získaná gelovitá hmota se míchá při teplotě místnosti 8 hodin. Vyloučený krystalický produkt se odsaje a pro myje se etherem.
Teplota tání 111 až 130 °C, Rf 0,10 /benzen:EtOAc=3:1/,
-18IR /KBr/: 3300 vs, 1790vs, 1740vs, 1430s, 1330s, 1300s, 1120s, 1070s cm-1, XH NMR /DMSO-dg/^: 2,96 /3H, dd, J 2,1 a 15,2 Hz, B C-gH/,
3,29 /IH, dd, J 4,7 a 15,2 Hz, alfa C3H/, 4,23 /2H, d, J 5,9 Hz, NCH2 4f71 /1h, dd, σ 2fl a 4,7 Hz, C2H/, 7,33 /5H, s, CgHg/, 7,96 /IH, t, J 5,9 Hz, SNH/, 8,92 /lH, s, N.
H/ ppm.
b/ (2R) l-(l'-Benzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)2-benzylaminosulfonyl-4-oxo-azetidin, vyrobený jako v příkladu 11, se podrobí reakci s manganistanem draselným analogicky způsobu a/ a získá se přitom identický produkt.
Příklad 13 (2R) 1-(1'-Karboxyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2-/(5'-methylisoxazol-3 '-yl)aminosulfonyl/-4-oxo-azetidin
Kyselina (2R) l-(l'-benzyloxykarbonyl-2'-methylprop-1 '-enyl)-4-oxo-azetidin-2-sulfinová /3,23 g, 10 mmol) se rozpustí v thionylchloridu. Roztok se míchá 1 hodinu při 25 °C.Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Zbytek se.rozpustí„v methylen- „ chloridu /50 ml/, smísí se se 3-amino-5-methyl-isoxazolem /2,94 g, 30 mmol/ a 3 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se smísí s vodou /50 ml/ a hodnota pH se upraví na 1,5 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí. Organická vrstva se znovu promyje vodou /50 ml/. Organická vrstva se znovu smísí s vodou /50 ml/ a hodnota pH se upraví nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na 8,0. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se znovu promyje vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se dosucha.
-19Získá se směs /3,80 g, 92,6 %/ epimerních (2Ř) l-(l'-ben~ zyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2-/(5'-methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfinyl/-4-oxo-azetidinů s Rf hodnotami 0,29 a 0,35 /CH2Cl2:EtOAc=2:l/, které se dělí pomocí chromatografie na sloupci silikagelu.
/Substance s Rf hodnotou 0,29: IR /CH2C12/ 1780vs, 1720m, 1620s, 1465s, 1360s, 1290ro, 1215s, HOs, 1080m cm“1, 1H NMR /CDCL3/o i 1,98 a 2,20 /6H, 2s, CMe2/, 2,34 /3H, s, Me-isoxazol/, 3,28 /1H, dd, J 4,7 a 15,5 Hz, alfa C3H/,
3,54 /1H, dd, J 2,6 a 15,5 Hz, β C3H/, 5,06 /1H, dd, J 2,6 a 4,7 Hz, C2H/, 5,19 /2H, s, CH2fenyl/, 5,82 /1H, s, CHisoxazol/, 7,33 /5H, s, CgHj/, 8,40 /1H, s, NH/ ppm; substance s Rp hodnotou 0,35: IR /CH2C12/ 1780vs, 1725ffl, 1630s, 1470s, 1360m, 1290m, 1220s, IlOOs cm’1;
XH NMR /CDC13/ : 2,09 a 2,24 /6H, 2s, CMe2/, 2,36 /3H, s, Me-isoxazol/, 3,04 /1H, dd, J 2,9 a 15,5 Ηζ,β C3H/,
3,30 /1H, dd, J 5,0 a 15,5 Hz, alfa C3H/, 5,11 /1H, dd,
J 2,9 a J 5,0 Hz, C2H/, 5,21 /2H, s, CH2Ph/, 5,80 /1H, s, CH-isoxazol/, 7,26 /5H, s/ ppm/.
Roztok tvořený sulfinamidem /4,03 g, 10 mmol/, kyseliny m-chlorperbenžoové /4,30 g, 25 mmol/ a ethylacetátu /50 ml/ se míchá 24 hodin, při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se přikape vodný roztok thiosulfátu sodného /15 mmol/ a míchá se dalších 30 minut. Reakční směs se upraví na hodnotu pH 8,5 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a oddělí se vrstvy. Vodný podíl se nasytí chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem /3 x 30 ml/. Spojené organické vrstvy še promyjí solnou vodou /30 ml/, suší se nad síranem sodným a odpaří se dosucha. Získá se /3,5 g, 79 %/ surového produktu ve formě sodné soli... Rozpuštěním-surového produktu” vě vodě a okyselením 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové až na pH hodnotu 2,0 se získá (2R) Í-(l'-benzyloxykarbonyl2'-methyl-prop-1'-enyl)-2-/(5'-methyl-isoxazol-3'yl)amino-sulfonyl/-4-oxo-azetidin /t.t. 141 až 143 °C (krystal.z etheru/, Rf 0,40 /CH2Cl2:EtOAc = 2:1/, IR/KBr/:
-203200s, 1790vs, 1720vs, 1620s, 1465s, 1395s, 1300s, 1175s cm-1, NMR /CDC13/ $ Ϊ 2,02 a 2,14 /6H, 2s, CMe2/, 2,37 /3H, s, Me-isoxazol/, 3,32 /2H, d, J 3,5 Hz, alfa C3H a fl C3H/, 5,10 /2H, s, CH2Ph/, 5,28 /1H, t, J 3,5 Hz, C2H/, 6,10 /1H, s, CH-isoxazol/, 7,25 /5H, s, CgHg/ ppm. Elementární analýza pro C^gH2^N30gS:
nalezeno 54,21 % C, 5,34 %. H, 9,96 % N, 8,23 % S vypočteno 54,41 % C, 5,05 % H, 10,02 % N, 7,64 % S.
Získaný sulfonamid /419 mg, 1 mmol/ se hydrogenuje a zpracuje jak je uvedeno v příkladu 6. Získá se 227 mg /69 %/:
Rp 0,91 /n-BuOHíHAc:H2O=4:1:1/
IR /KBr/: 3600-3000b, 3175s, 1795s, 1760s, 1680vs, 1620vs, 1520m, 1470vs, 1400vs, 1310s, 1270m, 1180vs, 1080m, 1045m, cm'^, XH NMR /DMSO-dg/S* : 1,89 a 2,13 /6H, 2s, CMe2/, 2,35 /3H, s, Me-isoxazol/, 3,21 /1H, dd, J 1,8 a 15,3 Hz, B C3H/, 3,55 /1H, dd, J 4,5 a 15,3 H2, alfa C3H/, 5,34 /1H, dd, J 1,8 a 4,5 Hz, CjH/, 6,07 /lH,s, CH-isoxazol/, 11,32 /1H, šs, NH/, 13,05 . /1H, Š, COOH/ ppm.
Příklad 14 - r ‘ ‘ (2R) 1-(1'-benzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2/(3',4'-dimethyl-isoxazol-5'-ylJaminosulfonyl/-4-oxoazetidin
Kyselina (2R) 1-(1'-benzyloxykarbonyl-2'-methylprop-1 '-enyl )-4-oxoazetidin-2-sulfinová /3,23 g, 10 mmol/ se rozpustí ve thionylchlořiďu /10 ml/. Roztok se míchá
1-hodinu při- 25-°C. .Přebytečný, thionylchlorid. se.za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, odpařený zbytek se rozpustí v methylenchloridu /50 ml/, smísí se s 5-amino-3,4dimethyl-isoxazolem /3,78 g, 30 mmol/ a zpracuje jak je uvedeno v příkladu 13. Získá se směs /3,20 g, 76,7 %/ epi-21merních (2R) l-(l'-benzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-l'enyl)-2-/(3',4'-dimethyl-isoxazol-5'-yl)amino-sulfinyl/4-oxo-azetidinů s Rf hodnotami 0,31 a 0,38 /CHjC^ :EtOAc= 2:1/, která se dělí sloupcovou chromátografií na silikagelu /substance s R^ hodnotou 0,31: IR /KBr/: 1790vs, 1730m,
1710s, 1650s, 1370m, 1300m, 1225vs, IlOOm cm“1,1H NMR /CDClg/^ : 1,82, 1,97, 2,15, 2,20 /12H, 4s, 4Me/, 3,17 /1H, d, J 4,1 Hz, alfa C3H/, 3,45 /1H, d, J 3,2 Hz, fl C3H/, 5,04 /1H, dd, J 3,2 a 4,1 HZ, CjH/, 5,24 /2H, s,
CH2Ph/, 7,35 /5H, s, CgHg/, 7,87 /1H, s NH/ ppm; substance s Rf hodnotou 0,38: IR /KBR/: 1785vs, 1730s, 1700s, 1650s, 1370m, 1300m,1230s, IlOOs cm“1; 1H NMR /CDCl3/^i 1,81,
2,10, 2,17, 2,24 /12H, 4s, 4Me/, 3,09 /1H, d, J 2,9 Hz, fl C3H/, 3,34 /1H, d, J 5,0 Hz, alfa C3H/, 5,05 /1H, dd,
J 2,9 a 5,0 Hz, C2H/, 5,20-5,30 /3H, m,CH2fenyl a NH/,
7,35 /5H, s, CgH3/ ppm/.
Roztok tvořený sulfinamidem /4,17 g, 10 mmol/ kyselina meta-chlorbenzoová /4,3 g, 25. mmol/ a ethylacetátem /50 ml/ se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a zpracuje se jak je popsáno v příkladu 13. Získá se 3,2 g /70 %/ produktu ve formě sodné soli a teplotou tání 160 °C:
Rf 0,44 /EtOAc/,
IR /CH2C12/: 1790vs, 1730m, 1365s, 1220s, 1170s, 1070m αα1,2^ NMR /CDCI^/ť*: 1,90, 2,03, 2,21, 2,23 /Ϊ2Η,, 4s, . .. .
-4Me/, 3,29/2H, d, J 4,0 Hz/alfa C3H a Q C3H/, 5,17 /1H, t, J 4,0 Hz, C2H/, 5,24 /2H, s CH2fenyl/, 7,35 /5H, s, CgHg/ ppm.
Příklad 15 (2R) l-(1'Benzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2/(2'-fenyl-pyrazol-3'-yl)aminosulfonyl/-4-oxo-azetidin
Kyselina (2R) 1-(1'-benzyloxykarbonyl-2'-methylprop-1 '-enyl)-4- oxo-azetidin-2-sulfinová /10 mmol/ se rozpustí v thionylchloridu /3,23 g, 10 ml/ a zpracuje jak
-22je popsáno v příkladu 13, přičemž se místo 3-amino-5-methyl isoxazolu přidádá 2-fenyl-3-amino-pyrazol /4,77 g, 30 mmol/. Získá se směs /4,04 g, 86 %/ epimerních (2R) 1»(Γbenzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2-/{2'-fenylpyrazol-3'-yl)aminosulfinyl/-4-oxo-azetidinů s hodnotami 0,44 a 0,50 /CH2Cl2:EtOAc =2:1/, která se dělí pomocí chromatografie na sloupci silikagelu /substance s R^ hodnotou 0,44: IR /KBr/: 1780vs, 1720s, 1600m, 1500s, 1455m, 1360m, 1290m, 1215vs, 1080 m cm-1, XH NMR /CDC13/ :
1,93 a 2,16 /6H, 2s, CMe2/, 2,96 /1H, dd, J 4,9 a 15,3 Hz, alfa C3H/, 3,07 /1H, dd, J 2,5 a 15,3 Hz, 8 C3H/, 4,79 .
/1H, dd, J 2,5 a 4,9 Hz, C2H/, 5,14 /2H, s, CHjfenyl/, 6,22 a 7,57 /2H, 2d, J 1,9 Hz, =CH-CH=/, 7,26-7,45 /10H, m,
2CgHg/ ppm, substance s hodnotou R^ 0,50: IR /KBr/:
1780vs, 1720vs, 1600m, 1500s, 1455m, 138510; 1360m, 1290m, 1220s, IlOOš, 1070m cm1; NMR /CDC13/ £ : 2,01 a 2,13 /6H, 2s, CMe2/, 2,80 /1H, dd, J 2,3 a 15,5 Hz, B C3H/,
2,92 /1H, dd, J 5,3 a 15,5 Hz, alfa C3H/, 4,80 /2H, š, C2H/, 5,09 a 5,18 /2H, ABq, J 12,4 Hz, CHjfenyl/, 6,21 a 7,58 /2H, 2d, J 1,6 Hz =CH-CH=/, 7,20-7,40 /10H, m, 2CgH,./ ppm. Roztok skládající se ze sulfamidu /4,64 g, 10 mmol/, kyseliny m-chlorperbenzoové /4,3 g, 25 mmol/ a ethylacetátu /50 ml/ se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a zpracuje ’*se jak je popsáno v příkladu 13. Získá se 3,4 g /67 %/ produktu ve formě sodné soli:
Rf 0,47 /EtOAc/,
IR /CH2C12/: 3340w, 1785s, 1725m, 1700m, 1500s, 1390s,
1360s, 1290m, 1215s, 1170s, 1075m cm“1, ΤΗ NMR /CDC13/ý : 1,96 a 2,16 /6H, 2s, CMe2/, 2,88 /1H, dd, J 5,2 a 15,5 Hz, alfa C3H/, 3,00 /1H, dd,
J 2,3 a 15,5 Hz, 6 C3H/, 4,92 /1H, dd, J
2,3 a 5,2, C2H/, -5-,07 a 5,18 /2H,~ ABq, J 12,1 Hz, CH2fenyl/, 6,20 a 7,56 /2H,. 2d, J 1,7 Hz, =CH-CH=/, 7,20-7,40 /10H, m, 2CgH5/ ppm.
-23Příklad 16 (2R,3R) l-(l'-m-Methylbenzyloxykarbonyl-2'-methyl-propl'-enyl-2-/(5'-methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfonyl/-3/(3'-o-chlorfenyl-5'-methyl-isoxazol-4'-yl0karboxamido/-4oxoazetidin
Epimerní směs sulfinamidu /2,24 g/, který byl vyroben podle způsobu popsaného v příkladu 7, se rozpustí v methylenchloridu /10 ml/ a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti s triethylaminem /0,48 ml/. Extrahuje se 0,lN kyselinou chlorovodíkovou /5 ml/ a potom vodou /10 ml/ a organický extrakt se suší /síran sodný/ a odfiltruje a odpaří, se ve vakuu. Získá se 2,23 g /99,5 %/ surového produktu, ze kterého se pomocí chromatografie na sloupci silikagelu a za eluce,směsí rozpouštědel CH2Cl2:EtOAc získá (2R,3R) 1-(1'-m-methylbenzyloxykarbonyl-2'-methy1-propl'-enyl)-2-/(5'-methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfinyl/-3/(3'-o-chlorfenyl-5'-methyl-isoxazol-4'-ylJkarboxamido/-4-oxo-azetidin /Rf 0,21 /CH2C12:EtOAc=4:1/, t.t. 94 az 96 °C, XH NMR /CDC13/ 1,95 a 2,22/6H, 2s, CMe2/, 2,33 a 2,35 /6H, 2s, 2Mě-isoxazol/, 2,77 /3H, s, Me-fenyl/,
4,96 /1H, d, J 4,5 Hz, C2H/, 5,13 /2H, šs, OCH2/, 5,61 /1H, =dd, J 4,5 á 8,5 Hz, cJh/7 5,72 /1H, s, CH-isoxazol/, 6,69 /1H, d, J 8,5 Hz, CONH/, 7,04-7,55 /8H, m,
2CgH^/ ppm/, který se potom oxiduje peroxidem vodíku jak je popsáno v příkladu 1. Získá se sulfonamid ve výtěžku 85,8 %.
Rf 0,55 /CH2C12:MěOH=10 ·. 1/,
IR /film/ 3410w, 3160vw, 3070vw, 1795 vs, 1735w, 1685 šs, 1620s, 1640m, 1580šs, 1420w, 1300m, 1270m, 1220m,1170m, l-120m>- 106Om,~ 770m,' 740m cm X,'' ’ XH NMR /CDCl-j/S : 1,84 a 2,11 /6H, 2s, CMe2/, 2,26 a 2,33 /6H, 2s, 2Me-isoxazol/, 2,72 /3H, s, Me-fenyl/, 5,01 /2H, ss, OCH2/, 5,36 /1H, d, J 5,0 Hz, C2H/, 5,71-5,92 /2H, m, C3H a CH-isoxazol/, 6,41 /1H, d, J 10 Hz, CONH/, 7,01-7,62 /8H, m, 2CgH^/ ppm.
-24Příklad 17 (2R, 3R) l-(l'-Karboxyl-2'-methyl-prop-l'-enyl)-2-/(5'methylisoxazol-3'-yl)aminosulfonyl/-3-ftalimido-4-oxoazetidin a/ Podle příkladu 4 získaný (2R,3R) 1-(1'-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2 '-methyl-prop-2'-enyl)-2-/(5'-methyl-isoxazol-3 '-yl)aminosulfinyl/-3-ftalimido-4-oxo-azetidin se rozpustí v methylenchloridu a míchá se s triethylaminem, přičemž se získá (2R,3R) l-ď-p-nitrobenzyloxykarbonylr2'-methyl-prop-1'-enyl)-2'-/(5'-methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfinyl/-3-ftalimido-4-oxo-azetidin /¼ NMR /CDClg/^: 2,14 /6H, šs, CMe2/, 2,31 /3H, s, Me-isoxazol/, 5,08 a
5,23 /2H, ABq, J 13,5 Hz, OCH2/, 5,58 /1H, d, J 5,4 Hz,
C2H/, 5,71 /1H, šs, CH-isoxazol/, 6,0 /1H, d, J 5,4 Hz,
CgH/, 7,45 a 8,16 /4H, 2d, J 9,0 Hz, ΟθΗ4Ν02/, 7,70 7,94 /4H, m, ftalimido/ ppm/, který se oxidací peroxidem vodíku, jak je uvedeno v příkladu 1, převede na (2R,3R)
1-(1'-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl) -2/(5'-methyl-isoxazol-3'-yl)- aminosulfonyl/-3-ftalimido-4-oxo-azetidin /R^ 0,60 /CH2Cl2:MeOH= 9il/, IR /KBr/: 1790šs, 1730vs, 1615m, 1520m, 1465m, 1385s, 1350m,
129Ow cm“1? 1H NMR ^/CDClg/o^: 2,12 a 2,26 /6H, 2s, CMe2/,’
2,32 /3H, s, Me-isoxazol/, 5,21 /2H, šs, OCH2/, 5,73 /1H, d, J 5,4 Hz, C2H/, 5,83 /1H, d, J 5,4 Hz, CgH/, 6,05 /1H, šs, CH-isoxazol/, 7,50 a 8,18 /4H, 2d, J 9,0 Hz, CgH4NO2/, 7,60- 7,96 /4H, m, ftalimido/ ppm/. Sulfonamid /840 mg,
1,38 mmol/ se rozpustí v methanolu /25 ml/, hydrogenuje a zpracuje jak je popsáno v příkladu 6. Mícháním organického extraktu při teplotě místnosti se vyloučí kyselina /490 mg, 75 %/ o teplotě tání160 až 165 °C:~IR /KBr/
-253515m, 3200m, 1795s, 1780s, I735vs, 1685n, 1625m, 1525w, 1475m, 1415m, 1390vs, 1310w, 1180 m cm -1, 1H NMR /DMSO-dg/í ·. 2,17 /6H, s, CMe2/, 2,27 /3H, s, Meisoxazol/, 3,31 /2H,šs, SNU, COOH, HOH/, 5,68 /lH, d,
J 4,9 Hz, C2H/, 5,82 /ÍH, d, J 4,9 Hz, C3H/, 5,89 /ÍH, s, CH-isoxazol/, 7,92 /4H, s, ftalimido/ ppiru b/ Podle příkladu 4 vyrobený sulfonamid /0763 g/ se rozpustí v methylenchloridu /10 ml/ a míchá se s triethylaminem /0,1 g/ při 10 °C po 5 hodin. Chromatografií na sloupci silikagelu se získá z odpařeného zbytku 0,57. g sulfonamidu, který je identický s látkou popsanou ad a/ a který poskytne po hydrogenolýze kyselinu.
Příklad 18 (2R,3R) l-(l'-p-Nitrobenzyloxykarbonyl-2'-methy1-prop1'-enyl)-2-/{5'-methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfonyl/-3amino-4-oxo-azetidin
Sulfonamid vyrobený podle příkladu 17 se podrobí reakci se sirníkem sodným, potom s dicyklohexylkarbodiimidera a nakonec s methylhydrazinem, jak je popsáno v Croat..v.
“ ’ Chem.Acta 49 /1977/ 779. Získá se pěnovitý produkt, který vykazuje ninhydrin-pozitivní reakci:
Rf 0,48 /CH2C12:MEOH= 9:1/
IR /KBr/ 1785s, 1735m, 1710m, 1620m, 1525s, 1465w, 1400w, 1150s, 1300w, 1275w, 1220m, 1165m cm“1, 'XH NMR /CDC13/^: 2,13 a 2,25 /6H., 2s, CMe2/, 2,39 /3H, s, Me-isoxazol/, 4,66 /ÍH, d, J 5,2 Hz, C2H/, 5,21 /lH, d, J 5,2 Hz, C3H/, 5,22 a 5,29 /2H, ABq, J 12,8 Hz, OCH2/,
- - 6,12/1H, s; CH-isbxázol/,'7,49 a 8,22 /4H, 2d, J 8,5 Hz,
CgH4NO2/ ppm.
Příklad 19 (2R,3R) 1-(1'-Karbony1-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2-methyl-264-oxo-azetidin (5R,6R) 6-Ftalimidopenicilanát-sulfoxid-p-nitrobenzylester /1,5 g, 3 mmol/ se podrobí reakci s N-chlorsukcinimidem /0,4 g, 3 mmol/ jako je uvedena vjpříkladu 1, potom se reakční roztok ochladí na 5 °C a smísí s methylaminem/1 ml/ v toluenu /4 ml/. Reakční směs se 3 hodiny míchá při 5 °C a odpaří se ve vakuu. Zbytek se suspenduje v methylenchloridu /15 ml/, nerozpustný podíl se odsaje, a matečný louh se odpaří ve vakuu. Získá se epimerní směs (2R,3R) l-(l'-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop- . l'enyl)-2-methylaminosulfinyl-3-o-methylaminokarbonylfenylkarboxamido-4-oxo-azetidinu /IR (film): 3250šm, 3065w, 2950w, 1780s, 1730sh, 1715vs, 1650m, 1605w, 1525s, 1350s, 1295m, 1220m, 1185s, 1060m, 855w, 820w, 740 m cm”1/, který se oxiduje peroxidem vodíku jak je uvedeno v příkladu 1. Získá se 1,23 g (2R,3R) l-(l'-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2-methylaminosulfonyl3-o.methylaminokarbonylfenylkarboxamido-4-oxo-azetidinu /Rp 0,81 /CH2C12:MEOH = 9:1/, XH NMR /CDC13/ á*: 2,15 a
2.31 /6H, 2s, CMe2/, 2,86 /3H, d, J 4,5 Hz, CONMe/, 2,98 /3H, d, J 4,9 Hz, SO2NMe/, 5,16 /1H, d, J 4,9 Hz, C2H/,
5.31 a 5,38 /2H, ABq, J 13,2 Hz, OCH2/, 5,94 /1H, dd,
J. 4,9 a 10,4 Hz, C3H/, 6,38 /1H, m, SO2NH/, 6,97 /lH, d, H 10,4 Hz,CONH/, 7,18 /lH, q, J 4,9 HZ,· CONH/, 7,447,52 /4H, m, OCCg^CO/, 7,54 a 8,25 /4H, 2d, J 8,7 Hz, CgH4NO2/ ppm/, který po hydrogenolýze, jak je popsána v příkladu 17, poskytne kyselinu /0,68 g/ o teplotě tání 142 °C /rozklad/.
IR/KBr/: 3410m, 3370ni, 3170m, 2960m, 1785vs, 1720s, Í680s, 1615s, 1600w, 1560w, 1515m, 1440w, 1415w, 1375w, 1330s, 1315S, 1285s, 1210s, 1185w; 1155w> 1080m, 735m, 700m cm 1, ΧΗ NMR /DMSO-dg/ : 2,01 a 2,19 /6H, 2s, CMe2/, 2,64 /3H, d, J 4,5 Hz, CONMe/, 2,75 /3H, d, J 4,7 Hz, SO2NMe/,
-275,24 /1H, <3, J 5,0 Hz, C2H/, 5,65 /1H, dd, J 5,0 a 8,7 Hz, CgH/, 7,17 /1H, q, J 4,7 Hz, SO2NH/, 7,48-7,56 /4H, m, CgH4/, 8,38 /1H, q, J 4,5 Hz, CONH/, 9,07 /1H, d, J 8,7 Hz, CONH/ ppm.
Příklad 20 (2R,3R} l-{1*-Karbonyl-2'-methy1-prop-l'-enyl5-2-benzylaminosulf ony l-3-fenyl-acetamido-4-oxo-azetidin (5R,6R) 6-Fenylacetamidopenicilanát-sulfoxid-pnitrobenzylesetr /3,0 g, 6,2 mmol/ se podrobí reakci s N-chlorsukcinimidem /1,0 g, 7,5 mmol/, jak je popsána v příkladu 1,potom se smísí s benzylaminem /1,3 ml,12,4 mmol/ a reakční směs se míchá 2 hodiny při 5 °C, Toluenový roztok se slije, promyje se vodou, suší a odpaří se ve vakuu. Přídavkem ethylacetátu se získá (2R,3R) 1{1*-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-2'-eny1)2- benzylamino-sulfinyl-3-fenyl-acetamido-4-oxo-azetidin, který se odsaje /1,82 g/ /¼ NMR /CDCl-j/cH 1,91 /3Ή, s, Me/, 3,48 /2H, s, CH2CO/, 3,95-4,32 /3H, m, SNHCHj/, 4,80-5,14 /4H, m,NCHC0=CH2, C2H/, 5,26 /2H, šs, OCH2/, 5,87 /1H, dd, J 5,0 a 9,8 Hz, CgH/, 6,52 /1H, d, J 9,8 Hz, CONH/, 7,12-7,37 /10H, m, lCgHg/, 7,47 a 8,22 /4H,
2d, J 8,8 Hz, CgH4NO2/ ppm/ , triethylaminem v methylenchloridu se isomeruje na (2R,3R) l-(l'-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2-benzylamino-sulfinyl3- fenylacetamido-4-oxo-azetidin /1,66 g/ a oxiduje se peroxidem vodíku jak je popsáno v příkladu 1. Získá se (2R,3R) 1-(1'-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop1'-enyl)-2-benzylaminosulfonyl-3-fenylacetamido-4-oxo-.
ažetidin /1,57 g/: Rf 0,60 /CH2Cl2iEtOAc=4:l/, H NMR /CDClg/ý: 2,06 ve 2,24 /6H, 2s, CMe2/, 3,59-3,98 /5H, m, CH2CO, SNHCH2/, 4,67/1h, j 5,θ βζ, c^H/i 5/2l /2H, šs, OCH2/, 5,73 /1H, dd, J 5,0 a 10,3 Hz, CgH/, 6,68 /lH,d, J 10,3 Hz, CONH/, 7,00-7,36 /10H, m, 2CgH5/, 7,42 a 8,19 /4H, 2d, J 8,8 Hz, CgH4NO2/ ppm/, který se nakonec hydrogenuje jak je popsáno v příkladu
6. izoluje se 0,91 g produktu.
Rf0,38 /CH2Cl2sMEOH =4:1/
IR /film/: 3500-2300šm, 1785s, 1740-1600 šs, 1525m, 1340 s, 1270m, 1210m, 1160s, I070m, 740m, 705s cm XH NMR /CDCl3/á : 2,07 a 2,25 /6H, 2s, CMe2/, 3,56 a 3,64 /2H, ABq, J 14,8 Hz, CH2CO/, 3,98-4,02 /3H, m, SNHCH2/, 4,94 /1H, d, J 5,2 Hz, C2H/, 5,8.4 /1H, dd, J 5,2 a 10,3 Hz, CgH/, 6,77 /1H, d, J 10,3 Hz, CONH/, 7,11-7,37 /10H, m,2CgH5/ ppm.
Příklad 21 (2R, 3R) 1- (1 '-Karboxyl-2 '-methyl-prop-1' -enyl,) -2methylaminosulfonyl-3-fenylacetamido-4-oxo-azetidin (5R,6R) 6-Fenylacetamidopenicilanát-sulfoxid-pnitrobenzylester /3,0 g, 6,2 mmol/ se podrobí reakci s N-chlorsukcinimidem /1,0 g, 7,5 mmo/, jak je uvedeno v příkladu 1, potom se smísí s methylaminem /1 ml/ a reakční směs se míchá 2 hodiny při 5 °C. Sraženina se odsaje, matečný louh.se promyje vodou, suší a odpaří se ve vakuu. Chromatografií na sloupci silikagelu se získá (2R,3R) l-(l'-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2'-methylprop-l'-enyl)-2-methylamino-sulfinyl-3-fenylacetamido4-oxo-azetidin /1,63 g/, 1H NMR /CDClg/ ý : 2,12 a 2,26 /6H, 2s, CMe2/, 2,47 /3H, dr J 5,4 Hz ,--NMe/, 3,63-/2H, ABq, J-14,9 -Hz ,- CH2CO/,
4,68 /1H, d, J 5,0 Hz, C2H/, 5,28 /2H, s, OCH2/, 5,80 /1H, dd, J 5,0 a 9,9 Hz, CgH/, 7,19 /1H, d, J 9,9 Hz,
CONH/, 7,26-7,38 /5H, m, ΟΕΗΕ/, 7,50 a 8,24 /4H, 2d, J o o
-298,7 Hz, CgH4NO2/ ppm, který se potom oxiduje peroxidem vodíku jak je popsáno v příkladu 1, Získá se (2R,3R) 1-ďp-nitrobenzyloxykarbonyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2methylamino-sulfonyl-3-fenyl-acetamido-4-oxo-azetidin /0,98 g/ /IR /KBr/: 3460-3140ŠW, 1785s, 1730m, 17001675 šm, 1610w, 1525s, 1350s, l220m, 1155m, 1070m, 850w cm’1 ; 1H NMR /CDC^/^ ϊ 2,09 a 2,26 /6H,2s, CMe2/, 2,46 /3H, d, J 5,0 Hz, NMe/, 3,17 /lH, q, J 5Hz, SNH/, 3,55 a 3,69 /2H, ABq, J 14,5 Hz, CH2CO/, 4,97 /1H, d, J 5,0 Hz, C2H/, 5,27 a 5,33 /2H, ABq, J 13,2 Hz, OCH2/, 5,80 .
/1H, dd, J 5,2 a 10,3 H2, C3H/, 6,58 /1H, d,. J 10,3 Hz, CONH/, 7,32-7,51 /5H, m, CgHg/, 7,50 a 8?23 /4H, 2d,
J 8,7 Hz, CgH4NO2/ ppm/. Získaný sulfonamid se hydrogenuje jak je uvedeno vpříkladu 6 a izoluje se hydrogenolýzou vzniklá kyselina /0,43 g/.
IR /KBr/: 3660-2440šra, 1785s, 1740-1620šm, 1335m, 1160m, 1075w, 740w, 705w cm 1, hí NMR /CDCl3/·^: 2,07 a 2,25 /6H, 2s, CMe2/, 2,53 /3H, d, J 4,5 Hz, NMe/, 3,63 /2H, ABq, J 15,1 Hz, CH2CO/,
4,16 /1H, m, SNH/, 5,24 /1H, d, J 5,2 Hz, CjH/, 5,88 /1H, dd, J 5,2 a 10,3 Hz, C3H/, 6,84 /lH, d, J 10,3 Hz, CONH/, 7,26-7,40 /5H, m, CgHg/ ppm.
Příklad 22 {2R,3R) 1-(1'-Karboxyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2-/(5 methyl-isoxazol-3-yl)aminosulfonyl/-3-fenoxyacetamido4-oxo-azetidin (5R,6R) 6-fenoxyacetamidopenicilanát-sulfoxid-pnitrobenzy_les.ter-/5.,-0-g-,-—l-O^mmo-l-/—se—ipodrobl reakci-š N-chlorsukcinimidem /1,7 g, 13 mmol/, jak je uvedeno v příkladu 1, potom se smísí se 3-amino-5-methyl-isoxazolem /4,1 g, 40 mmol/ a reakční směs se míchá 2 hodiny při
-300 °C. Roztok toluenový se slije, promyje vodou, suší a odpaří se ve vakuu. Získá se epimerní směs /5,0 g, 83,6 %/ sestávající ze (2R,3R) l-(l-p-nitrobenzyloxykarbonyl2'-methyl-prop-2'-enyl)-2-/(5'-methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfinyl/-3-fenoxyacetamido-4-oxo-azetidinů /převažující epimer s t.t. 196 až 198 °C, IR /KBr/: 3310w, 1775s 1755ra, 1665m, 1625m, 1520s, 1350s, 1240m, 1170m, IlOOs, 915w, 855w, 755w cm1? 1H NMR /CDCl-j/ $ : 2,02 /3H, s, Me/
2,25 /3H, s, Me-isoxazol/, 4,45 a 4,54 /2H, ABq, J 15,1 OCH2CO/, 5,07 /1H, šs, N.CHCO/, 5,07 a 5,19 /2H, šs, =CH2/, 5,39 /1H, d, J 5,1 Hz, C2H/, 5,35 /2H, šs, OCHj/, 5,76 .. /1H, šs,: CH-isoxazol/, 5,85 /1H, d, J 5,0 a 9,0 Hz, C3H/, 6,91-7,36 /5H, m, CgH5/, 7,49 /1H, d, CONH/, 7,49 a
8.21 /4H, 2d, J 8,8 Hz, CgH4NO2/ ppm/.
Získaná epimerní směs se oxiduje peroxidem vodíku jak je uvedeno v příkladu 1 a podrobí še isomeraci s triethyl aminem v methylenchloridu, po ní se získá /3,5 g, 68,2 %/ (2R,3R) 1-(1'-p-nitrobenzyloxýkarbonyl-2'-methyl-prop1'-enyl)-2-(5'-methyl-isoxazol-3'-yl)-aminosulfony13-fenoxyacetamiďo- 4-oxo-azetidin /R^0,67 CH2Cl2:MeOH= 9:1/, IR /KBr/: 3410-2700m, 1795s, 1735m, 1700s, 1620m, lS25s, 1500m, 1465m, 1355s, 1300ra, 1220s, 1165m, 1065lllOm cm1, 1H NMR /CDCl-g/ : 2,11 a 2,20 /6H, 2s,
CMe2/, 2,24 /3H, s, Me-isoxazol/, 4,35 a 4,50 /2H, ABq,
J 15,1 Hz, OCH2CO/, 5,26 /2H, s, OCH2/, 5,59 /1H, d, J
5,2 Hz, C2H/, 6,00 /1H, s CH-isoxazol/, 6,03 /1H, dd,
J 5,2 a 10,5 Hz, C3H/, 6,90-7,35 /5H, s , OCgHg/, 7,52 a
8.22 /4H, 2d, J 8,8 Hz, CgH4NO2/ ppm/.
Získaný sulfonamid /0,56 g, 0,91 mmol/ se potom podrobí hydrogenolýze jak je popsáno v příkladu 6 a izoluj se 0,23 g /52,5 %/ produktu:
Rf hodnota 0,35 /CH2Cl2:MeOH= 1,5:1,0/
IR /KBr/ 3600-2400šm, 1795s, 1700šs, 1620m, 1500-1550s,
1235s, 1170s, 1065-1090m, 940m cm1,
-311H NMR /CDCl3/5 : 2,05 a 2,19 /5H, 2s, CMe2/, 2,27 /3H, s, Me-isoxazol/, 4,50.a 4,59 /2H, ABq, J 15,0 Hz, OCH2CO/, 5,78 /IH, d, J 4,8 Hz, C2H/, 6,09 /IH, dd, J 4,8 a 10,5 Hz, C-gH/,
6,23 /IH, s, CH-isoxazol/,6,91-7,40 /5H, m, OCgHg/, 7,78 /lH, d, J 10,5 Hz, CONH/ ppm.
££?£!Í?SEKVX» Praha &s.

Claims (36)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidy 4-oxo-ázetidin-2-sulfonových kyselin a jejich soli obecného vzorce I
    SO -N^ 2 ^R5 /1/ kde substituenty mají následující význam:
    R1 znamená vodík, halogen,
    R znamená vodík, halogen, NH2, fenyl-CI^CONH, fenyl-OCH^CONH, ftalimido, o-MeNHCOCgí^CONH, isoxazolylkarbonylamino,
    R3 znamená vodík, Me2C=C-COOMe, H2C(Me)-CH-COOMe,
    Me2C=C-COOCH2fenyl, H2C=C(Me)-CH-COOCH2CgH4NO2_p,
    MenC=C-COOCH_C-H .NO- , Me„OC-COOCH_C,H .Me-m,
  2. 2 2 6 4 2-p 2 2 6 4
    H2C=C(Me)-CH-COOCH2CgH4Me-m, Me2C=C-COOH, znamená vodík nebo sodík a r5 znamená alkyl, benzyl nebo heterocyklus, například isoxazol, pyrazol.
    1 2
    2. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík, R
  3. 3 4 znamená vodík, R znamená Me2C=C-COOCH2fenyl, R* znamená vodík a R3 znamená fenyl-CH2*
    1 2
    3-i Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík, R
    3 4 znamená vodík, R znamená Me_C=C-COOCH_fenyl, R znamena
    5 í 4 sodík a R znamená fenyl-CH2·
    -331 2
  4. 4. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík, R
    3 4 znamená vodík, RJ znamená vodík, κ znamená vodík a R5 znamená £enyl-CH2.
    1 o
  5. 5. Amid podle nároku 1, kde R znamená brom, R
    O Λ znamená vodík, RJ znamená Me9C=C-C00CH-fenyl, κ znamená > 5 z z vodík a R znamená fenyl-CHj.
    1 2
  6. 6» Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík, R zna, 3 > 4 měna brom, R znamena Me-C=C-COOCHofenyl, R znamená vodík a R znamená fenyl-CHj.
    1 2
  7. 7. Amid podle nároku 1, kde R znamená brom, R , 3 znamena brom, R znamená Me-C=C-COOCH_fenyl,
    4 5 *
    R znamena vodík a R znamená fenyl-CH2·
    1 2
  8. 8. Amid podle nároku 1, kde R znamená brom, R
    3 4 znamená brom, R znamená Me2C=C-COOCH2fenyl, R4 znamená sodík a r5 znamená fenyl-CH2· i 2
  9. 9. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík, R zna
    3 4 raená vodík, R znamená Me2C=C-COOCH2fěnyl, R znamená vodík a znamená 5-methyl-isoxazol-3-yl.
  10. 10. Amid podle nároku 1» kde R^ znamená vodík,
    2 ^ 3
    R znamená vodík, R znamená Me„C=C-C0OCHofenyl,
    4 . 5 z z
    R znamená sodík a R znamená 5-methyl-isoxazol-3-yl.
    1 2
  11. 11. Amid podle nároku 1, kde R znamená brom, R
    3 4 znamená brom, R znamená Me2C=C-COOCH2fenyl, R znamená vodík a R$ znamená 5-methyl-isoxazol-3-yl.
    l ....... 2
  12. 12. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík, R
    3 4 znamená vodík, R znamená Me2C=C-COOCH2fenyl, R znamená vodík a r5 znamená 3,4-dimethyl-isoxazol-5-yl.
    -3413. Amid podle nároku 1, kde R 2namená vodík,
    2 3 4
    R znamená vodík, R znamená Me2C=C-COOCH2fenyl, R znamená sodík a R^ znamená 3,4-dimethyl-isoxazol-5-yl.
  13. 14. Amid podle nároku 1, kde R4 znamená vodík,
    2 3
    R znamená vodík, R znamená Me2C=C-COOCH2fenyl,
    R4 znamená vodík, a R5 znamená 2-fenyl-pyrazol-3-yl.
  14. 15. Amid podle nároku 1, kde R4 znamená vodík,
    2 3
    R znamená vodík, R znamená Me„C=C-COOCH~fenyl,
    4 5 4 *
    R znamená sodík a R znamená 2-fenyl-pyrazol-3-yl.
    1 2
  15. 16. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená fenyl-OCHoCONH, R znamena Me~C=C-COMe,
    4 4 5 4
    R znamená vodík a R znamená fenyl-CH2.
  16. 17. Amid podle nároku 1, kde R^ znamená vodík,
    R2 znamená fenyl-OCH-CONH, znamená H~C=C/Me/CH-COOMe,
    4 5 Z
    R znamená vodík a R znamená 5-methyl-isoxazol-3-yl.
    1 2
  17. 18. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík, R
    3 4 znamená fenyl-OCHjCONH, R znamená Me2C=C-COOMe, R znamená vodík a R 5 znamená 5-methyl-isoxazol-3-yl.
  18. 19. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík,
    R2 znamená ftalimido, R^ znamená H2C=C/Me/-CH-COOCH2ČgH4NO2_p, R4 znamená vodík a R$ znamená 5-methyl-isoxazol-3-yl.
  19. 20. Amid podle nároku 1, kde R^ znamená vodík,
    2 3
    R znamená ftalimido, R znamená Me2C=C-COOCH2CgH^NO2_ ,
    A
    R znamená vodík a R. znamená S-methyl-isoxazol-3-yl.
  20. 21. Amid podle nároku 1, kde R4 znamená vodík,
    2 3 , 4
    R znamená fenyl-CH_CONH, R znamená vodík, R znamena
    5 Z vodík a R znamená fenyl-CH2·
    -3522. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík,
    2 3
    R znamená feny1-CH-CONH, R znamená
    -4 5
    Me2C-C-COOCH2CgH4NO2_p, R znamená vodík a R znamená
    5-methyl-isoxazol-3-yl.
    1 2
  21. 23. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík, R
    3 4 znamena fenyl-CH-CONH, R znamená Me_C=C-COOH, R z5 Z znamená vodík a R znamená methyl-isoxazol-3-yl.
  22. 24. Amid podle nároku 1, kde R1 znamená vodík,
    2 3 4
    R znamená vodík, R3 znamená Me_C=C-COOH, R4 znamená
    5 z vodík a R znamená fenyl-CHj.
    , 1 2
  23. 25. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená 3-0“Chlorfenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl, R1 znamená H2C=C/Me/-CH-COOCH2CgH4Me-m, R znamená vodík a r5 znamená 5-methyl-isoxazol-3-yl.
  24. 26. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík,
    R znamená 3-o-chlorfenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl,
    R^ znamená Me„C=C-COOCH_Cz_H .Me-m, R4 znamená vodík,
    5 2 2 6 4 a R3 znamená 5-methyl-isoxazol-3-yl.
  25. 27. Amid podle nároku 1, kde R1 znamená vodík,
    2 3 4
    R znamena ftalimido, R znamená Me-C=C-COOH, R , 5 znamena vodík a R znamená 5-methyl-isoxazol-3-yl.
    1 * 2
  26. 28. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená amino, R znamená Me-C=C-COOCHxC-H.NO- ,
    4 .5 2 6 4 2—p
    R znamená vodík a R znamená 5-methyl-isoxazol-3-yl.
  27. 29. Amid podle nároku 1, kde R. znamená vodík,
    2 3
    R znamená o-MeNHCOC,H.CONH, R znamená 6 44 5
    Me~C=COOCH-C,.H .NO- . R znamená vodík a R znamená 2 264 2-p methyl.
    -3630. Amid podle nároku 1, kde R1 znamená vodík,
    2 3
    R znamená o-MeNHCOC,H.CONH, R znamená 64 4
    H-C=C/Me/-CH-COOCHnC£-H .NO, , R znamená vodík a Zg Z O 4 Z“p
    R znamená methyl.
    1 2
  28. 31. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená o-MeNHCOC,H.CONH, R2 znamená Me,C=C-COOH,
    4 6 45 2
    R znamená vodík a R znamená methyl.
  29. 32. Amid podle nároku 1, kde R1 znamená vodík,
    2 3
    R znamená fenyl-CH,CONH, R znamená Me,C=C-COOH,
    4 o *
    R znamená vodík a R znamená fenyl-CH2·
  30. 33. Amid podle nároku 1, kde R1 znamená vodík,
    2 3
    R znamená fenyl-CH-CONH, R znamená
    Z q
    Me,C=COOCH,C,H.NO, , K znamená vodík a R znamená 2 2 o 4 2-p fenyl-CH2·
  31. 34. Amid podle nároku 1, kde R1 znamená vodík,
    2 3
    R znamená fenyl-CH,CONH, R znamena *4 5
    Me_C=C-COOCH,C-H.NO. , R znamená vodík a R
    2 264 2-p znamená methyl.
  32. 35. Amid podle nároku 1, kde R1 znamená vodík,
    R2 znamená fenyl-CH2CONH, R2 znamená Me2C=C-COOH,
    R4 znamená vodík a R^ znamená methyl.
  33. 36. .Amid podle nároku 1, kde R1 znamená vodík,
    2 3 4 „
    R znamená vodík, R znamená Me_C=C-COOH, R znamená
    5 Z vodík a R znamená 5-methyl-isoxazol-3-yl.
  34. 37. Amid podle nároku 1, kde R1 znamená brom,
    2 3 4
    R znamená brom, R znamená Me,C-C-COOH, R znamená
    5 z vodík a R znamená fenyl-CH2· f
    -3738. Amid podle nároku 1, kde R znamená vodík,
    2 3
    R znamená fenyl-OCH„CONH, R znamená
    4 2 5
    Me2C=C-COOH, R znamena vodík a R znamená 5-methyl-isoxazol-3-yl.
    i 39. Způsob výroby amidů 4-oxo-azetidin-2-sulfonových kyselin a jejich solí obecného vzorce I, kde substituenty mají význam uvedený v nároku l,v y z n a čující se tím, že se amid 4-oxo-azetidin
    2-sulfinové kyseliny obecného vzorce IX /11/ kde substituenty mají následující význam
    R1 znamená vodík nebo halogen,
    R znamená vodík, halogen, fenylCH2CONH, fenylOCHjCONH, ftalimido, o-MeNHCOCgH^CONH, isoxazolylkarbonylamino,
    R3 znamená Me2C=C-COOMe, H2=C/Me/-CH-COOMe, Me2C=C-COOCH2fenyl, H2C=C/Me/-CH-COOCH2CgH4NO2_p, Me2C=C-COOCH2CgH4NO2_p, Me2C-COOCH2CgH4Me-m,
    H-C=C/Me/-CHCOOCH-C,H.Me-m, 24 2 6 4
    R znamená vodík a
    R3 znamená alkyl, benzyi nebo heterocyklus, např. isoxázol, pyrazol, prostředky, které jsou v organické chemii známé pro oxidaci, jako například peroxid vodíku, kyselina peroctová, kyselina m-chlorbenzoová a manganistan draselný, v kyselém nebo neutrálním, vodném nebo vodně-organickém mediu a při teplotě 0 až 100 °C, oxiduje a potom se odštěpí chránící skupiny a zpracování reakční směsi a f
    -38a izolace produktu se provádí obvyklým způsobem.
  35. 40. Použití amidu podle nároku 1 jako meziproduktu pro syntézu beta-laktamových analogů, zejména bicyklických systémů.
  36. 41. Použití amidu podle nároku 1 jako účinné látky pro výrobu příptavků pro antimikrobiální terapii.
CZ95545A 1992-09-08 1993-09-08 Amides of 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and salts thereof, process of their preparation and use CZ54595A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4230053A DE4230053A1 (de) 1992-09-08 1992-09-08 4-Oxo-azetidin-2-sulfonsäureamide und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ54595A3 true CZ54595A3 (en) 1995-12-13

Family

ID=6467533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95545A CZ54595A3 (en) 1992-09-08 1993-09-08 Amides of 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and salts thereof, process of their preparation and use

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5466686A (cs)
EP (1) EP0659177B1 (cs)
JP (1) JPH08501093A (cs)
CN (1) CN1042130C (cs)
AT (1) ATE187441T1 (cs)
BG (1) BG62135B1 (cs)
CA (1) CA2142275A1 (cs)
CZ (1) CZ54595A3 (cs)
DE (2) DE4230053A1 (cs)
ES (1) ES2142350T3 (cs)
GR (1) GR3032702T3 (cs)
HR (1) HRP930613A2 (cs)
HU (1) HU217979B (cs)
PL (1) PL173895B1 (cs)
PT (1) PT659177E (cs)
RO (1) RO115256B1 (cs)
RU (1) RU2124003C1 (cs)
SK (1) SK29295A3 (cs)
WO (1) WO1994005632A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP921292A2 (en) * 1992-11-17 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 5-thia-1,4-diazabicyclo (4.2.0.)octane -3,8-dioxo analogs of beta-lactams, the process for the preparation and use thereof
HRP970146A2 (en) * 1997-03-13 1998-10-31 Mice Kovacevic Epoxi-azetidines, preparation and use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR59922B (en) * 1974-12-24 1978-03-20 Lilly Co Eli Process for preparing 3-methylene cepham
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
US4436596A (en) * 1982-11-16 1984-03-13 Eli Lilly And Company N-Substituted-2-(R)-(sulfinic acid)-3-(S)-(acylamido)-4-oxo-azetidines and process
HU212573B (en) * 1991-02-12 1996-08-29 Pliva Pharm & Chem Works Process for producing 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994005632A1 (de) 1994-03-17
PT659177E (pt) 2000-04-28
BG99296A (bg) 1995-12-29
PL307851A1 (en) 1995-06-26
RU95111375A (ru) 1997-03-20
BG62135B1 (bg) 1999-03-31
HUT73528A (en) 1996-08-28
EP0659177A1 (de) 1995-06-28
PL173895B1 (pl) 1998-05-29
HU9500694D0 (en) 1995-04-28
EP0659177B1 (de) 1999-12-08
ES2142350T3 (es) 2000-04-16
DE4230053A1 (de) 1994-03-10
CN1042130C (zh) 1999-02-17
US5466686A (en) 1995-11-14
ATE187441T1 (de) 1999-12-15
SK29295A3 (en) 1995-09-13
RU2124003C1 (ru) 1998-12-27
CN1099750A (zh) 1995-03-08
GR3032702T3 (en) 2000-06-30
CA2142275A1 (en) 1994-03-17
JPH08501093A (ja) 1996-02-06
HRP930613A2 (en) 1998-06-30
HU217979B (hu) 2000-05-28
DE59309898D1 (de) 2000-01-13
RO115256B1 (ro) 1999-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1029726C2 (nl) Triazolopyridinylsulfanylderivaten als remmers van p38-MAP-kinase.
US4066641A (en) Method for cyclization to give cephem ring
JPWO2000032606A1 (ja) イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニウムメチル基を有する広域セフェム
CN106255681B (zh) 用于制备取代的环丝氨酸的方法
CA3219259A1 (en) A novel process for the preparation of anthranilic diamides
CA2225627A1 (en) Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
CS243499B2 (en) Method of new beta-lactams production
US5539102A (en) Production method for sulfamide
CZ54595A3 (en) Amides of 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and salts thereof, process of their preparation and use
WO1986006380A1 (fr) Composes antibacteriens, utilisation et preparation
US4851422A (en) Antibiotic 2-(3-oxo-2-isoxazolidinyl)-5-oxo-2-tetrahydrofuran-carboxylates
JPS61176563A (ja) ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法
JPS6023363A (ja) Ｎ−（置換メチル）−アゼチジン−２−オン類
SI9300003A (sl) Amidi 4-okso-azetidin-2-sulfonskih kislin in njihove soli, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba
EP0256763B1 (en) Process for azetidinones
HU197014B (en) Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient
PL114624B1 (en) Process for preparing novel cephem derivatives
WO1987000527A1 (fr) Composes antibacteriens, leur utilisation et procede de preparation
KR810001820B1 (ko) 세펨 화합물 유도체의 제조 방법
HU197575B (en) Process for production of derivatives of i-substituated 2,3-dihydro-pirasole-o /1,2-a/-pirasole
LiBassi et al. SEMISYNTHETIC β-LACTAM ANTIBIOTICS. II PENICILLINS FROM α-HYDRAZINOARYLACETIC ACIDS
JP2664865B2 (ja) ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製法
JPH0347186A (ja) セファロスポリン系化合物
JP2005232000A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
WO1991014692A1 (en) Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic