JPH08501093A - ４−オキソ−アゼチジン−２−スルホン酸アミド類とその塩、その製造のための方法および用途 - Google Patents

４−オキソ−アゼチジン−２−スルホン酸アミド類とその塩、その製造のための方法および用途

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JPH08501093A JP6506898A JP50689894A JPH08501093A JP H08501093 A JPH08501093 A JP H08501093A JP 6506898 A JP6506898 A JP 6506898A JP 50689894 A JP50689894 A JP 50689894A JP H08501093 A JPH08501093 A JP H08501093A
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マンディッチ，ゾーラ
ルキーチ，イレーナ
トミーチ，ミリャーナ
ブルキーチ，ジンカ
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プリヴァ・ハンデルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
プリヴァ ファルマツェウツカ，ケミィスカ，プレフラムベーナ・イ，コズメティチュカ・インダストリヤ，ディオニチュコ・ドルシュトゥヴォ
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Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉの4-オキソーアゼチジン-2-スルホン酸アミド 類とその塩。 ［式中、基(radicals)は次の意味をもつ。R1: 水素、ハロゲン；R2: 水素、ハロゲン、NH2、フェニル-CH2CONH、フェニルOCH2CONH、フタルイミド、o-Me NHCOC6H4CONH 、イソオキサゾリルカルボニルアミノ；R3：水素、Me2C =C-C00Me、H2C=C(Me)-CH-CO0Me、Me2C=C-COOCH2フェニル、H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C=C-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C=C-COOCH，C6H4Me-m、H2C=C(Me)-CHCO-OCH2C6H4Me-m、Me2C=C-COOH；R4：水素またはナトリウム、およびR5：水素、アルキル、べンジル、または例えばイソオキサゾール、ピラゾールなどのような複素環式化合物。］前記4-オキソ-アゼチジン-2-スルホン酸アミド類の製法、ならびにそれらをβ-ラクタム類似体合成における中間体化合物または抗菌処理用製剤の製造における活性成分としての用途。

Description

【発明の詳細な説明】4-オキソ-アゼチジン-2-スルホン酸アミド類とその塩、その製造のための方法お よび用途 本発明は、新規な4-オキソ-アゼチジン-2-スルホン酸アミド類（4-Oxo-azetid ine-2-sulfonic acid amides）とその塩、それらの製造のための方法、および医 薬品の製造にそれらを用いる方法に関する。 多数の4-オキソ-アゼチジン-スルホン酸類（4-Oxo-azetidine-sulfonicacids ）はすでに記述されており、もっとも有名なものは、4-オキソ-アゼチシン-1-ス ルホン酸類［Chemistry inBritain (1983) 302］であり、このグループには、β -ラクタム抗菌性アズトレオナム(the beta-lactam antibiotic Aztreonam)が含 まれている[Drugs of the Future 8(1983)295] 。 そのような化合物の多くは、二環式分子(bicyclic molecules)を分解すること [Angew.Chem.95(1983)912]によって、または4-オキソ-アゼチジン-2-スルホン酸 が得られるような適当な4-オキソ-アゼチジン-2-スルフィン酸誘導体(4-Oxo-aze tidine-2-sulfinic acid derivatives)を酸化すること[ユーゴスラビア特許出願 P-240/91;ユーゴスラビア特許出願 P-1390/91;ヨーロッパ特許出願 92102335 .4/92]によって得られてきた。 さらに、多数の4-オキソ-アゼチジン-2-スルホン酸誘導体、例えば、酸塩化物 類[ドイツ特許出願 2556071/76]、-エステル類 [Croat.(クロアチア)Chem. Ac ta 62(1989)521-527]、 およびチオエステル類 [J.Chem.Soc.Chem.Commun.23( 1972)1304-1305]が当業界で知られている。 当該技術の水準について本出願人の知るところによれば、 4-オキソ-アゼチジン-2-スルホン酸アミド類とそれらの塩は、まだ知られていな い。 本発明の目的は、一般式Ｉの新規な4-オキソ-アゼチジン-2-スルホン酸アミド 類とその塩である。 ［式中、基(radicals)は次のものを表す。 R1：水素、ハロゲン； R2：水素、ハロゲン、NH2、フェニル-CH2CONH、フェニルOCH2CONH、フタルイ ミドo-MeNHCOC6H4CONH、イソオキサゾリルカルボニルアミノ； R3：水素、Me2C=C-COOMe、H2C=C(Me)-CH-COOMe、Me2C=C-COOCH2フェニル、H2C =C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C=C-COOCH2C6H4NO2-p、MeC=C-COOCH2C6H4Me-m 、H2C=C(Me)-CHCO-OCH2C6H4Me-m、Me2C=C-COOH； R4 :水素またはナトリウム、および R5：水素、アルキル、ベンジルまたは複素環式化合物、例えばイソオキサゾー ル(Isoxazol)、ピラゾール(Pyrazol)など。］ 本発明の別の目的は、一般式Ｉで表され式中の基は前出の意味をもつ本提案の 4-オキソ-アゼチジン-2-スルホン酸アミド類を一般式IIの4-オキソーアゼチジン- 2-スルフィン酸アミド類の酸化によって製造する方法である。 ［式中、基は次のものを表す。 R1：水素またはハロゲン； R2：水素、ハロゲン、フェニルCH2CONH、フェニルOCH2CONH、フタルイミド、o -MeNHCOC6 H4 CONH、イソオキサゾリルカルボニルアミノ； R3：Me2C=C-COOMe、H2C=C(Me)-CH-COOMe、Me2C=C-COOCH2フェニル、H2C=C(Me) -CH-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C=C-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C=C-COOCH2C6H4Me-m、H2C= C(Me)-CHCOOCH2C6H4Me-m； R4：水素、および R5：水素、アルキル、ベンジル、または複素環式化合物、例えばイソオキサゾ ール、ピラゾールなど。］ 酸化は、有機化学で通常行われている酸化方法において用いられている薬剤、 例えば過酸化水素、過アセト酢酸 (Peraceto acetic acid)、m-クロロ過安息香 酸や過マンガン酸カリウムを用い、酸性または中性の水性または水−有機系の媒 体中で、そして０から100℃の温度で行われる。すべての反応は、通常の反応条 件下で、通常のモル比で、標準化された分離方法を用いて行われる。使用する酸 化剤のタイプ、モル比および反応温度により、4-オキソ-アゼチジン-2-スルホン 酸アミドのさまざまな誘導体が、以下の個々の実施例に示すように得られる。採 用する処理および分離の方法により、4-オキソ-アゼチジン-2-スルホン酸アミド 類が遊離のアミド類またはそれらの無機塩のいずれかの形で得られる。アミノと カルボキシルの保護基は、慣用方法により分離される。 一般式IIのスルホンアミド類(sulfonamides)は、米国特許 No. 4052387(1977) に記載されているように、適当な塩化スルフィニル類(sulfinyl chlorides)をア ミン類と反応させることにより得られる。この塩化スルフィニル類は、米国特許 No. 4081440(1978)に記載されているように、ペニシリンスルホキシド類(penici llin sulfoxides)から、または、Croat.Chem.Acta 62(1989)521に記載されてい るように、スルフィン酸類(Sulfinic acids)からその場所で(in situ)得られる 。本発明のさらに別の目的は、種々のβ-ラクタム類似体(analogs)、特に新規な 二環系(bicyclic systems)の製造における中間化合物としての本提案の新規化合 物の用途である。 本発明のさらに別の目的は、抗菌性を持つ製剤の製造における活性成分として の本提案の化合物の用途である。 本発明を次の実施例により説明する。実施例 １． (2R,3R)1-(1'-メチルオキシカルボニル-2'-メチルーブロブ-1'-エニル)-2-ベンジ ルアミノスルホニル-3- フェノキシアセトアミド-4-オキソ-アゼチジン [(2R,3R)1-(1'-Methyloxycarbo nyl-2'-methyl-prop-1'-enyl)-2-benzylaminosulfonyl-3-phenoxyacetamido-4-o xo-azetidine] (5R,6R)6-フェノキシアセトアミド-ペニシラネート-スルホキシド-メチルエス テル[(5R,6R)6-Phenoxyacetamido-penicillanate-sulfoxide-methylester)](1.9 g、 5mmol)の無水トルオール 溶液 (215mL)を、酸化カルシウム(1.65g, 28.4mm ol)およびN-クロロスクシンイミド(0.85g, 6.4mmol)と混合し、つぎに、得られ た反応混合物を窒素気流中で、沸騰温度で1.5時間攪拌する。この内容物を０℃ まで冷却し、そしてベンジルアミン(2.26g, 21mmol)を添加、さらに２時間撹拌 する。それから、当該反応混合物をろ過後、生成物を水で洗浄し(90mL×2)、乾 燥(Na2SO4)、ろ過、真空中で濃縮する。それから、この残渣を塩化メチレンとメ タノールの混合溶媒（塩化メチレン:メタノール=20:1)を用いてシリカゲルカラ ムから溶離する。その結果得られる(2R,3R)1-(1'-メチル-オキシカルボニル- 2'-メチル-ブロブ-1'-エニル)-2-ベンジル-アミノスルフィニル-3-フェノキシ- アセトアミド-4-オキソアゼチジンのエピマー混合物(epimerous mixture)(1.8g 、 74.4%)［過剰異性体(Excess isomer)1H NMR(CDCl3)δ：2.13および2.26(6H,2 s,CMe2), 3.75(3H,s,OMe),4.13-4.50(5H,m,CH2N,CH2O,SNH),4.95(1H,d,J 5.0Hz, C2H),5.87(1H,dd,J 5.0 Hzおよび10.0 Hz,C3 H),6.75-7.37(5H,m,C6H5O),8.47(1 H,d,J 10.0 Hz,CONH)ppm ］を塩化メチレン(35mL)とギ酸(7mL)に溶かし、30%のH2 O2水溶液(28m L)と混合し、この反応混合物を室温で６時間攪拌する。有機抽 出液を分離し、水で洗浄後、乾燥(Na2SO4)、ろ過、その後濃縮する。泡状の生成 物が残る。(1.98g、95%) Rf=0.55(CH2Cl2:MeOH=20:1) IR(KBr) 3420-3230m,1785s,1735m,1690s,1605m,1530s,1495m,1440m,1370m,1335 m,1225s,1162s,1065s,995w(cm-1)1 H NMR(CDCl3)δ:2.09および2.25(6H,2s,CMe2),3.69(3H,s,OMe),4.09-4.41 (5H, m,CH2,N,CH2,O,SNH),4.80(1H,d,J 5.3 Hz,C2H),5.83(1H,dd,Jおよび10.8 Hz,C3H ),6.87-7.44(5H,m,C6H5O), 7.77(1H,d,J 10.8 Hz,CONH)(ppm)実施例 ２． (2R,3R)1-(1'-メチルオキシカルボニル-2'-メチルーブロブ-2'-エニル)-2-[(5' -メチル-イソオキサゾール-3'-イル)アミノスルホニル ]-3-フェノキシアセトア ミド-4-オキソ−アゼチジン (5R,6R)6-フェノキシアセトアミドペニシラネート-スルホキシド-メチル-エス テル(1.9g、 5mmol)を、実施例１の記載と同様に、N-クロロスクシンイミドと反 応させ、次いで、ベンジルアミンの代わりに3-アミノ-5-メチルイソオキサゾー ル (3-Amino-5-methylisoxazol)(2.06g 、 21mmol)と混合する。この反応混合物 を攪拌、処理後、(2R,3R)1-(1'-メチルオキシカルボニル-2'-メチル-ブロブ-2'- エニル)-2-[(5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル)-アミノスルフィニル ]-3- フェノキシアセトアミド-4-オキソ-アゼチジンのエピマー混合物を分離する。こ のトルオール溶液を濃縮し、融点185-190℃にあるエピマーを結晶化させる。[1H NMR (CDCl3)δ: 1.99(3H,s,Me),2.15(3H,s,Me-イソオキサゾール),3.85(3H,s,O Me),4.43(2H,bs,OCH2),5.05(1H,s,NCHCO),5.09および5.27(2H,2bs,=CH2),5.37(1 H,d,J 4.5Hz,C2H),5.79(1H,s,CH-イソオキサゾール),5.84(1H,dd,J 4.5および9. 5 Hz,C3H),6.95-7.34(5H,m,C6H5O)，7.70 (1H，d，J 9.5 Hz，CONH)，8.29(1H， s，SNH) ppm]分析:C21H23O8 N4 S 測定：C,52.42;H,5.82;N，12.02;S,6.34% 計算：C,52.93;H,5.08;N，11.76;S,6.73% 取り出された結晶を塩化メチレンとギ酸に溶解する。そして、酸化を、実施例 １の記載と同様に過酸化水素で行う。この方法により、泡状生成物が得られる。 Rf=0.20 (CH2Cl2:MeOH=20:1) IR(KBr)3400-3000m，1795vs，1750s，1690m，1620m，1605m，1535-1494s，1465m ，1440m，1245s，1165s (cm -1)1 H NMR (CDCl3 ) δ:1.91 (3H,s,Me), 2.18(3H,s,Me-イソオキサゾール),3.79( 3H,s,OMe),4.44 (2H,bs,OCH2 ),4.90 (1H,s,NCHCO),5.00 および5.17 (2H，2bs,=CH2 ),5.46 (1H,d,J 5.0 Hz，C2 H),6.01 (1H,dd,J 5.0および10 .3 Hz，C3H),6.82-7.41 (5H，m，C6 H5 O),7.75 (1H,d,J 10.3 Hz，CONH) (ppm ) 実施例 ３． (2R,3R)1-(1'-メチルオキシカルボニル-2'-メチルーブロブ-1'-エニル）-2-[(5'- メチルーイソオキサゾール-3'-イル)アミノスルホニル]-3-フェノキシアセトアミ ド-4-オキソ-アゼチジン 実施例２に従って作成したスルフィンアミド (融点185-190C)を塩化メチレン に溶解し、それからトリエチルアミンとともに室温で２時間攪拌する。得られた 反応混合物をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー によって処理した のち、 (2R，3R)1-(1'-メチルオキシカルボニル-2'ーメチル-プロブ-1'-エニル)- 2 -[(5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル)-アミノスルフィニル]-3-フェノキ シアセトアミド-4-オキソ-アゼチジンが80％の収率で得られる。［1 H NM R(C DCl3 ) δ:2.06 および2.19 (6H，2s，CMe2 )，2.25 (3H,s,Me-イソオキサゾー ル),3.76 (3H,s,OMe)，４．３１および4.40 (2H,ABq,J15.0 Hz,OCH2 ),5.34 (1H ,d,J 5.0 Hz，C2 H),5.80 (1H,s,CH-イソオキサゾール),5.60 (1H,dd,J 5.0お よび8.8 Hz，C3 H),6.84-7.32 (5H，m，C6 H5 O ,7.92 (1H,d,J 8.8 Hz，CONH ),8.43 (1H,s,SNH=) ppm ］ 実施例１に記載したと同様に、それを過酸化水素で 酸化する。泡状の生成物か８５％の収率で得られる。 Rf=0.24 (CH2 Cl2 :MeOH=20:1); IR (KBr) 1790s，1735m，1700s，1620m，1540-1495s，1465m，1440m，1380m ，1230s，1165s (cm -1) 1 H NMR (CDCl3 ) δ:2.09および2.22 (6H，2s，CMe2 )，2.26 (3H,s,Meーイ ソオキサゾール),3.71 (3H,s,OMe),4.46および4.57 (2H,ABq,J １5.0 Hz,OCH2 )，4.57 (1H,s,SNH),5.54 (1H,d,J5.2 Hz，C2 H),6.07 (1H,s，CH-イソオキサゾ ール),6.06 (1H,dd,J 5.2および10.4 Hz，C3 H),6.95-7.37(5H，m，C6H5 O),7.7 6(1H,d,J 10.4 Hz，CONH) ppm実施例４． (2R，3R)1-(1'-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロブ-2'-エ ニル)-2-[(5'-メチルーイソオキサゾール--3'-イル)アミノスルホニル]-3-フタル イミド-4-オキソーアゼチジン[ (2R，3R)1-(1'-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2'met hyl-prop-2'-enyl)2- [(5'-methyl-isoxazol-3'-yl)aminosulfonyl ] -3-phthal imido-4-oxo-azetidine] （5R，6R）6-フタルイミドベニシラネート-スルホキシド-p-ニトロベンジルエ ステル［（5R，6R）6-Phthalimidopenicillanate-sulphoxide-p-nitrobenzylest er ) (1.5g ,3mmol）を、実施例１に記載のように、Ｎ-クロロスクシンイミド (0.4g、3mmol) と反応させ、それから、３-アミノ-５-メチルイソオキサゾ-ル ( 1.18g、12mmol)と混合し、得られた反応混合物を10℃で４時間撹拌する。このト ルオ-ル溶液にデカンテ-ションを行い、水で洗浄し、乾燥、ろ過、その後真空中 で濃縮する。（2R，3R）1-（1’-ニトロベンジルオキシカルボニル-2’-メチル- プロブ-2'-エニル）-2-［（5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル）-アミノスル フィニル］-３-フタルイミド-４-オキソ-アゼチジン0.88gが塩化メチレン：酢酸 エチル(4:1)溶媒系でシリカゲルを使用したクロマトグラフィーにより得られる 。 1H NMR（CDCI3）δ:1.90（3H,ｓ,Me），2.27（3H,s,Me-イソオキサゾール）,4 .76(1H,bs,NCHCO),4.92および5.06(2H,2bs,=CH2),5.25(2H,bs,OCH2),5.67(1H,d, J 5.4 Hz, C2 H),6.09(1H,d,J 5.4 Hz, C3 H), 7.20(1H,bs,CH-イソオキサゾ ール),7.52および8.20 (4H,2d,J 9.04 Hz，C6H4 NO2),7.71-7.95(4H,m,フクル イミド)および8.05(1H,bs,SNH)ppm ]実施例１に述べたように、塩化メチレン(15 mL)とギ酸(2mL)中で、過酸化水素(12mL,30％水溶液）と反応させ、0.63ｇのスル ホンアミドを得る。 Rf0.58(CH2Cl2:Me0H=9:1) IR(KBr)18O5s，179Os，1735vs，1615m，1525m，1475m，1390s，1350ｓ，1270 ｗ，1170w，1110w，720m ｃｍ-1；1 H NMR(CDCI3)δ:2.02(3H,s,Me)，2.22(3H,s,Me-イソオキサゾール),4.98(1H,s ,NCHCO),5.09-5.35(4H,m,=CH2),OCH2),5.57(1H,d,J 4.5 Hz,C2 H),5.76(1H,d,J 4.5 Hz,C3 H),5.97（1H,s.CH-イソオキサゾール）,7.51および8 .15(4H,2d,J 8.4 Hz,C6 H4 N02 ),7.69-8.05(4H,m,フタルイミド)(ppm)実施例 ５. (2R,3R)２-べンジルアミノスルホニル-３-フェノキシアセトアミド-４-オキ ソ-アゼチジン 実施例１に述べたように、（5R，6R）６-フェニルアセトアミドペニシラネー ト-スルホキシド-ｐ-ニトロ-べンジルエステル（2.10ｇ、4.3mmol）をN-クロロ スクシンイミド (0・72g 、 5.4mmoI)と反応させる。ベンジルアミン(1.5mL)を使 用し、（2R,3R）1-(1'-p-ニトロ-べンジルオキシカルボニル-2'-メチル- ブロブ-1'-エニル）-2-べンジル-アミノ-スルフィニル-3-フェニルアセトアミド -４-オキソ-アゼチジン （1.78g、69.4%）のエビマー混合物を得る。 ［過剰のエビマー(Excess Epimer) 1H NMR (DMSO-d6） δ:2.11および2.25( 6H,2s,CMe2)，3.53(2H,s,CH2CO)3.81-4.36(3H,m,SNHCH2)，4.78(1H,d, J 5.4Hz ,C2 H),5.24(2H,bs,OCH2),5.70(1H,d,J 5.4 および9.0 Hz, C3 H),6.65(1H,d,J 9.0 Hz,CONH),7.07-7.35(10H, m, 2C6 H5),7.44および8.17(4H, 2d,J9.0 Hz,C6 H4 NO2)(ppm)]生成物を酢酸エチル(25mL)と80%酢酸(25mL)に溶解し、それに、 ４％過マンガン酸カリウム水溶液(50mL)を、温度０℃で１時間かけて加えする。 30%過酸化水素溶液を、過マンガン酸塩の色が消えるまで加える。有機抽出分を 分離し、NaHCO3水溶液と水で洗浄、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮する。融点13 5-137℃を有するスルホンアミド0.3g(23.5%）が、シリカゲルカラムを用いたク ロマトグラフィーにより分離され、塩化メチレン：酢酸エチル(4:1)溶媒系で溶 離される。 Rf=0.92(n-BuOH:HOAｃ:H2 0=4:1:1); IR(KBr)3360m，3290m，1770vs，1655s，1515m，1320s，1135s，720s(cm -1)1H NMR(DMSO-d6) δ:3.56(2H,bs,CH2CO),4.15-4.20(2H,m,NCH2）,4.85(IH,d,J 4 .7 Hz,C2 H),5.57(1H,dd,J 4.7および9.5 Hz,C3H)、7.25および7.38(10H，2bs ，2C6H5),7.87-7.93(1H, m,SNH),8.49(1H,d,J 9.5 Hz, CONH),9.24(1H,bs,N1H)p pm； 分析.C13H19N3 04 S 測定:C,57.70;H,5.90;N, 11.74;S,8.47％ 計算:C,57.89;H,5.13;N，11.25;S,8.59%実施例 ６. (2R，3R)1-(1'-カルボキシル-2'-メチル-プロブ-1'-エニル)-2-［(5'-メチル- イソオキサゾール-3'-イル）アミノ-スルホニル-3-フェニルアセトアミド-4-オ キソ-アゼチジン (5R，6R)６-フェニルアセトアミドペニシラネート-スルホキシド-p-ニトロ-べ ンジルエステル(3.0g 、6.2mmoI)を実施例１に記載したと同様にN-クロロスクシ ンイミド(1.0g 、7.5mmoI)と反応させ、3-アミノ-5-メチル-イソオキサゾール(2. 4g、25mmol)と混合し、その混合物を５℃で３時間撹拌する。そのトル オール溶液のデカンテーションを行い、水で洗浄し、乾燥、その後真空中で濃縮 する。1.43gの(2R，3R)1-(1'-p−ニトロベンジル-オキシカルボニル-2'-メチル- ブロブ-2'-エニル)-2-［(5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル)-アミノ-スルフ ィニル］-3-フェニルアセト-アミド-4-オキソ-アゼチジン［融点 157-160℃；1H NMR(CDCI3)δ:1.93(3H,s,Me)，2.35(3H,s,Me-イソオキサゾール),3.61(2H,s， CH2CO),4.94(1H,bs,NCHCO),5.07および5.19(2H，2bs,=CH2),5.13(1H,d,J 4.8 Hz ，C2H)，5.28(2H,bs，0CH2)，5.57(1H,bs．CH-イソオキサゾール),5.77(1H,dd,J 4.8および9.0 Hz，C3H),7.22(5H,bs，C6H5)，7.44(1H,d,J 9.0 Hz，CONH),7.49 および8.21(4H，2d,J 8.8 Hz，C6 H4 N02)ppm］を得る。そして、当該物質をト リエチルアミンと塩化メチレン中で攪拌することにより、(2R，3R)1-(1'-ｐ-ニ トロベンジルオキンカルボニル-2'-メチル-プロブ-1'-エニル)-2-[(5'-メチル- イソオキサゾール-3'-イル)アミノスルフィニル]-3-フェニルアセトアミド-４- オキソ-アゼチジンを得る。［1H NMR(CDCI3) δ:2.18および2.22(6H，2s，CMe2 )，2.34(3H,s,Me-イソオキサゾール),3.61(2H,s，CH2CO)，5.11(1H，d，J 4.9 H ｚ，C2H)，5.2(2H，s,OCH2)，5.64(1H,dd，J 5.0 および8.4 Hz，C3 H),5.63(1H ,s，CH-イソオキサゾール)， 7.24(5H,s，C6H5)，7.26(1Hd,J 8.4 Hz，CONH)，7.47および8.18(4H，2d，J8.5 Hz，C6 H4 NO2)ppm］を得る。得られたスルフィンアミドを実施例１に記載され たように過酸化水素で酸化することにより、(2R，3R)1-(1'-ｐ-ニトロべンジル- オキシカルボニル-2'- メチル-ブロプ-1'-エニル)-2-[(5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル)アミノス ルフォニル]-3-フェニルアセトアミド-４-オキソ-アゼチジンを得る。 [Rf=0.57(CH2 CI2 :MeOH=8:1) IR(KBr)3680-2500m，1785s，1730m，1665s，1615m，1520s，1350s，1215m，11 60m(cm -1) 1H NMR(CDCI3) δ：1.99および2.15(6H，2s，CMe2)，2.2(3H，s，Me-イソオ キサゾール）,3.59(2H,s，CH2 CO)，5.19(2H,s，OCH2)，5.44(1H,d,J 5.3 Hz，C2 H),5.81(１H,s，CH-イソオキサゾール）,5.84(1H,dd,J 5.3 および9.9 Hz，C3 H),6.84(1H,d,J 9.9 Hz，CONH)，7.28(5H,s，C6 H5)，7.45および8.17(4H，2d ，J8.9 Hz，C6 H4 NO2)ppm］つぎに、得られたスルホンアミド(O.35g、O.6mmoI) をメタノール25mLに溶かし、10%バラジウム含有する炭素50mgとともに、2.4バー ルの圧力で２時間水 和させる。この反応混合物をろ過し、生成物を真空中で濃縮する。この残渣を塩 化メチレン20mLと水20mLに溶解し、重炭酸カルシウムを加えてpH8.5に調整する 。水性抽出分を分離し、それから、純塩化メチレンで抽出する。さらに塩化メチ レンを15mL加え、塩酸を添加することによりpH2.2に調整する。有機抽出分を分 離し、乾燥（Na2SO4)、ろ過、それから、真空中で濃縮する。0.14g(52.4%)の生 成物が得られる。 Rf=O.48(CH2 Cｌ2 :Me0H=3:2) IR(KBr)3660-2300bm，2910m，1790s，1680bs，1620s，1465m，1270m，1165m， 930w(cm -1) 1H NMR(CDCL3)δ:1.93および2.07(6H，2s，CMe2)，2.35 (3H，s，Me-イソオキ サゾール），3.67(2H，s，CH2 CO)，5.68(1H，d，J 5.2 Hz, C,H),6.O(1H，dd， J 5.2および9.3 Hz，C3H)，6.12(1H，s，CH-イソオキサゾール）,6.63(1H，d，J 9.3 Hz，CONH)，7.27-7.31(5H，m，C6H5)ppm実施例 7. (2R，3R)1-(1'-ｍ-メチルベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-ブロブ-2'-エ ニル)-2-[(5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル)アミノスルホニル]-3-[(3'-ｏ -クロロフェニル-5'-メチル-イソオキサゾール-４-イル）カルボキサミド(carbo xamido)]-4-オキソ-アゼチジン 実施例１に示されているように、(5R，6R)6-(3'-ｏ-クロロフェニル-5'-メチ ル-イソオキサゾール-4'-イル)-カルボキサミド-ぺニシラネート-スルホキシド- ｍ-メチルベンジルエステル(2.0g、3.6mmoI)をN-クロロスクシンイミドと反応さ せ、次に3-アミノ-5-メチル-イソオキサゾール(1.lg、llmmol)を添加する。その 反応混合物を室温で３時間攪拌する。その混合物をろ過し、生成物を水(60mL×3 )を用いて抽出し、乾燥(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮する。このようにして 、(2R，3R)1-(1'-m-メチル-べンジルオキシカルボニル-2'-メチル-ブロブ-2'-エ ニル)-2-[(5'-メチル-イソオキサゾール-3-イル)アミノスルフィニル]-3-[(3-ｏ -クロロフェニル-5'-メチル-イソオキサゾール-4'-イル)カルボキサミド]-4-オ キソ-アゼチジン[塩化メチレン：酢酸エチル(4:1)中でRfが0.40および0.26]のエ ピマー混合物(1.92g)を得る。実施例１に記載されているように、その生成物を 塩化メチレンとギ酸に溶解し、過酸化水素で酸化する。粗製物をシリカゲルカラ ムを用 いたクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンと酢酸エチルの混合溶媒で溶離す る。スルホンアミドが収量0.62g(44%)で得られる。 Rf=0.55(CH2Cl2:Me0H=10:1); IR(KBr)3405w，1795vs，1745s，1680vs，1620s，1520s，1465s，1385m，1340m ，1265m，1160m，770m cm-1; 1H NMR(CDCL3)δ: 1.79(3H,s,Me)，2.31(3H,ｓ,フェニル-Me)，2.35および2.72 (6H，2s，2Me-イソオキサゾール),4.85(1H,ｓ,NCHCO),4.90 および5.10(2H，2s= CH2),5.08および5.13(2H,ABq,J 12.0 Hz，OCH2 )，5.44(1H,d,J 5.0Hz，C2 H)， 5.95(1H,dd,J 5.0および9.6 Hz，C3 H)，6.04(1H,s，CH-イソオキサゾール),6.3 7(1H,d，J9.6 Hz，CONH)，7.01-7.26および7.41-7.55(8H，2m，2C6H4）ppm実施例８． (2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-ベン ジルアミノスルホニル-3,3-ジブロモ-4-オキソ-アゼチジン 実施例１に記載されているように、(5R)6,6-ジブロモペニシラン酸塩-スルホ キシド-ベンジルエステル(7.0g、15mmol)をN-クロロスクシンイミドと反応させ 、次いでベンジルアミン(4mL、37.5mmol)と反応を続ける。反応混合物を取り出 し、生成物を水洗、乾燥（Na2SO4）、ろ過し、真空中で濃縮する。粗製物をシリ カゲルを用いたクロマトグラフィーで処理し、塩化メチレン：酢酸エチル(6:1) の混合溶媒で溶離し、それにより(2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチ ル-プロプ-1'-エニル）-2-ベンジルアミノ-スルフィニル-3,3-ジブロモ-4-オキ ソ-アゼチジン［1H NMR(CDCL3)δ;1.84および2.26(6H,2s,CMe2)，3.68-4.40(3H, m,SNHCH2)，5.07および5.24(2H,ABq,J12 Hz,OCH2)，5.09(1H,s，C2 H)，7.10-7. 30(10H，m，2C6 H5)ppm］の3.08g(36%)を得、それをクロロホルム中でm-クロロ 過安息香酸(1.2g、6mmol)により酸化する。その反応混合物を-10℃で20分間、そ れから室温で１時間撹拌する。この混合物を次にIM重亜硫酸ナトリウム(36mL，6 mmol)と混合する。その有機層を分離、水洗し、乾燥（Na2SO4）、ろ過し、真空 中で濃縮する。 残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカラムを通して導き、融点120-122 ℃の白色結晶性生成物2.1g(59%)を得る。 Rf=0.88(CH2 Cl2/Et0Ac=4:1); IR(KBr): 3250vs，1780vs，1730vs，1640s，l444vs，1370b，1255s，1200s， 1165vs，1055vs，755vs，700vs(cm-1); 1H NMR(CDCl3)δ:2.09および2.28(6H，2s，CMe2），4.09(2H，d，J5.8Hz,NCH2 フェニル)，4.63(1H,t,J 5.8 Hz，SNH)，5.08および5.34(2H,ABq,J 11.7Hz,OCH2 )，5.32(1H,s，C2 H)，7.29-7.35(10H，m，2C2 H2)ppm実施例 ９． (2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-ブロブ-1'-エニル）-2- ［ (5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル)アミノ-スルホニル］ -3,3-ジブロモ-4- オキソ-アゼチジン (A) (5R)6,6-ジブロモペニシラネート-スルホキシド-ベンジルエステル(7.0g、15m mol)を、実施例１に記載されたように、N-クロロスクシンイミドと反応させ、そ れから3-アミノ-5-メチル-イソオキサゾール(4.47g、45mmol)と混合する。その 反応混合物を20℃で３時間攪拌する。その沈殿物を取り出し、乾燥し、塩化メチ レン30mL中に溶解し、トリエチルアミン(1.5mL)と共に温度２０℃で１時間撹拌 する。反応混合物を0.1N塩酸(pH1-2)と水で洗浄する。有機抽出分を乾燥(Na2SO4 )、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣は、1.85gの(2R)1-(1'-ベンジルオキシカル ボニル-2'-メチル-ブロブ-1'-エニル)-2-［(5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イ ル)アミノ-スルフィニル］-3,3-ジブロモ-4-オキソ-アゼチジン［融点58-60℃;R f 0.51(CH2 Cｌ2 :Et0Ac=4:1);1HNMR(CDCｌ3) δ:1.88および2.13(6H，2s，CMe2 )，2.31(3H，s，Me-イソオキサゾール），5.13 (2H,s,OCH2)，5.56(1H,s，C2 H)，5.67(1H,s，CH-イソオキサゾール），7.35(5H ,s，C6 H5)および8.32(1H,s，SNH)ppm］から成り、それを、実施例８に記載され ているように、m-クロロ過安息香酸で酸化する。粗製物をシリカゲルカラムを用 いたクロマトグラフイーにかけ、塩化メチレン：酢酸エチル(4:1)の混合溶媒で 溶離して、融点168-170℃をもつ白色結晶性生成物(52.6%)を得る。 Rf 0.25(CH2 Cｌ2 :Et0Ac=4:1); IR(KBr: 3160m，1780vs，1765vs，1625s，1500s，1395vs，1383s，1220s，117 5vs(cm -1) 1H NMR(CDCl3)δ:2.06および2.15(6H，2s，CMe2)，2.37(3H,s，Me-イソオキサ ゾール），5.05(2H,s,OCH2)，5.70(1H,s，C2 H)，6.07(1H,s，CH-イソオキサゾ ール），7.31(5H,s，C6 H5)ppm (B) 上述の方法によって生成したスルフィンアミド(0.85g、1.5mmol)を塩化メチレ ン5mLとギ酸5mLに溶解し、過酸化水素(0.56mL)と共に沸点で１時間かけて酸化す る。冷却した反応混合物を水と混合し、有機層を分離し、NaHCO3 ５％溶液およ び水と共に攪拌し、Na2 SO4 で乾燥、ろ過し、濃縮する。方法(A)で述べられた ものと同じ生成物が得られる。実施例 １０． (2R)1-(1'-カルボキシル-2'-メチル-ブロブ-1'-エニル)-2-ベンジルアミノ-ス ルホニル-3,3-ジブロモ-4-オキソ-アゼチジン 三塩化アルミニウム(0.4g、3mmol)を塩化メチレン(15mL)中に懸濁させ、氷冷 した懸濁液を窒素気流中で(2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-ブ ロブ-1'-エニル)-2-ベンジルアミノスルホニル-3,3-ジブロモ-4-オキソ-アゼチ ジン(0.59g、1mmol)およびアニソール(0.65g、6mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液 と共に混合し、室温で３０分間撹拌する。反応溶液を酢酸エチル(l5mL)および0. 1N塩酸(5mL)と共に混合する。得られた二層を分離し、酢酸エチル層を重炭酸ナ トリウムの5%溶液(20mL×2)で抽出する。得られた二層を再び分離する。0.1N塩 酸でもって水抽出分のpHを１に調整し、それから純酢酸エチル(20ml)および食塩 と共に混合し、十分に振りまぜる。得られた酢酸エチル層を分離し、再び塩飽和 溶液で洗浄、乾燥し、真空中で濃縮する。つぎの生成物が得られる： 0.49g(98%); 融点 47-50℃： Rf 0.66(Et0Ac:MeOH=3:1); IR（フィルム）：3300m，2960-2930m，1805vs，1700s，1625m，1425m，1350s ，1160s cm-1； 1H NMR(DMSO-d6)δ： 1.98および2.23(6H，2s，CMe2），4.09および4.20(2H ，ABX，J5.7，6.0および15.2 Hz，CH2Ph)，5.51(1H，s，C2H)，7.29-7.39(5H，m ，C6H5)，8.49(1H，dd，J5.7および6.0HZ，NH)，13.5(1H，b，COOH)ppm実施例 １１． (2R)1-(1'-カルボキシル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-ベンジルアミノ-スル ホニル-4-オキソ-アゼチジン (2R)1-1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-4-オキソ -アゼチジン-2-スルフィン酸(3.23g、10mmol)を塩化チオニル(20mL)に溶解する 。次にその溶液を25℃で１時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧下で濃縮し て、油状の残渣とし、それを塩化メチレン 50mLに溶解する。この溶液を10℃まで冷却し、その攪拌および冷却のあいだに、 5%ベンジルアミンの塩化メチレン溶液と混合してそのpHを7.0とする。その温度 で更に３０分間撹拌する。分離したベンジルアミン塩酸塩を取り出し、塩化メチ レンで洗浄する。その生成物を水50mLと混合し、得られる混合物を10%塩酸でpH1 .3と酸性にして、複数の層を溶解する。その後、有機層を再び水で洗い、硫酸ナ トリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥する。その結果、Rf値0.64および0.72(CH2 Cl2:Et0Ac=2:1)をもつ(2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ- 1'-エニル)-2-ベンジルアミノスルフィニル-4-オキソ-アゼチジンのエピマー混 合物(3.85g、 93%)を得る。それをシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィ ーによって分離する。［Rf値0.64をもつ物質： IR(CH2Cl2): 3020vs，2980s，1 760vs，1700m，1415m，1260vs，1210s，1070m，900s，cm-1; 1H NMR(CDCl3)δ： 1.95および2.24(6H，2s，CMe2)，3.11(1H，dd，J5.0および15.3Hz，αC3H)，3.3 9(1H，dd，J2.6および15.3Hz，βC3H)，4.0-4.3(3H，m，NHCH2)，4.77(1H，2d， J2.6および5.0Hz，C2H)，5.08および5.29(2H，ABq，J12.0Hz，CH2フェニル)，7. 32(10H，s，2C6H5)ppm］; ［Rf値0.72をもつ物質： IR(CH2Cl2): 3025vs，29 80s，1755vs，1700m，1420m，1260vs，1210s，1075m，900s cm-1;1H NMR(CDCl3) δ： 2.08および2.21(6H，2s，CMe2)2.94および3.16(2H，2d，J3.2および4.7Hz，βC3 Hおよびα C3H)，4.19(3H，b，NHCH2)，4.77(1H，dd，J3.2および4.7Hz，C2H)， 5.06 および5.28(2H，ABｑ，J12.3Hz， CH2フェニル），7.32(10H，s，2C6H5)pp m］ 実施例５に記載されているように、得られたスルフィンアミド(1.65g、4mmol) を過マンガン酸カリウムと反応させる。過マンガン酸カリウムの色が短時間溶液 中に残り、そして反応が終わる。得られた生成物は、1.32g(77%)の(2R)1-(1'-ベ ンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-ベンジルアミノスル ホニル-4-オキソ-アゼチジンであり、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフ ィーによって、精製され、CH2Cl2:Et0Ac(=2:1)の混合溶媒を用いて、溶離される 。 ［Rf 0.62（ベンゾール:Et0Ac=2:1）; 融点92-94℃; IR(KBr): 3300vs，1775vs，1650vs，1430m，1350s，1335s，1290vs，1200m，115 0s，1070w cm-1; 1H NMR(CDCl3）δ： 2.05および2.23(6H，2s，CMe2）， 3.16(2H，d，J3.8Hz，αC3H およびβC3H)，4.08(2H，d，J5.9Hz，NCH2)，4.50 (1H，t，J5.9Hz，NH)，4.89(1H，t，J3.8Hz，C2H)，5.09および5.18(2H，ABq，J 12.0Hz，CH2フェニル），7.25および7.34(10H，2s，2C6H5)ppm］ 得られたスルホンアミド(0.4g、1.16mmol)を、実施例６に記載されているよう に、水和し処理して、その酸0.36gを得る。 Rf 0.88(n-BuOH:HAc:H2O)=4:1:1); IR(KBr):3260s，1760vs，1700s，1630m，1430m，1330s，1170s 1070m cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ： 2.09および2.26(6H，2s，CMe2)，3.17(2H，d，J4.1Hz，C3 H)，4.26(2H，s，NCH2)，4.98(1H，ｔ，J4.1Hz，C2H)，7.30(5H，s，C6H5)ppm実施例１２． (2R)2-ベンジルアミノスルホニル-4-オキソ-アゼチジン (A) (2R)1-(1'-メチルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-4-オキソ- アゼチジン-2-スルフィン酸(5.0g、20mmol)を塩化チオニル(20mL)に溶解し、実 施例１１に記載されているように処理をして、その結果、Rf値0.20および0.27(C H2Cl2:Et0Ac=2:1)をもつ(2R)1-1'-メチルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1 '-エニル)-2-ベンジルアミノスルフィニル-4-オキソ-アゼチジンのエピマー混合 物(5.4g、80.4%)を得、それをクロマトグラフィーによってシリカゲル上で分離 する。［Rf値0.20をもつ物質： IR(CH2Cl2): 3200-3300m，2930m，1760vs，171 5s，1220s，1080s，cm -1； 1H NMR(CDCl3）δ： 1.99および2.23(6H，2s，CM e2)，3.17(1H，dd，J5.0および15.2Hz，αC3H)，3.46(1H，dd，J2.6および15.2H z，βC3H)，3.75(3H，s，OCH3)，4.15-4.30(1H，b，NH)，4.23(2H，s，CH2フェ ニル），4.92(1H，2d，C2H J2.6および5.0Hz)，7.31(5H，s，C6H5)ppm; Rf値0.2 7をもつ物質： IR(CH2Cl2): 3300m，2950m，1775vs，1720s，1360s，1220s，10 80scm -1； 1H NMR(CDCl3）δ： 2.07および2.20(6H，2s，CMe2），2.97(1H， dd，J3.1および15.5Hz，βC3H)，3.25(1H，dd，J5.0および15.5Hz， αC3H)， 3.73(3H，s，OCH3)，4.15-4.33(1H，b，NH)，4.26(2H，s，CH2Ph)，4.83(1H， 2d，J3.1および5.0Hz，C2H)，7.32(5H，s，C6H5)ppm］実施例５に記載のように 、そのスルフィンアミド(3.36g、10mmol)を過マンガン酸カリウムと反応させる 。得られた油状生成物(2.5g)をエーテル(30mL)と混合し、得られたゼラチン状物 を室温で８時間撹拌する。分離した結晶性生成物を取りだし、エーテルで洗浄す る。 融点 111-130℃； Rf 0.10（ベンゾール:Et0Ac=3:1）; IR(KBr):3300vs，1790vs，1740vs，1430s，1330s，1300s，1120s，1070scm-1; 1H NMR(DMSO-d6）δ:2.96(3H，dd，J2.1および15.2Hz，βC3H)，3.29(1H，dd ，J4.7および15.2Hz，αC3H)，4.23(2H，d，J5.9Hz，NCH2)，4.71(1H，dd，J2.1 および4.7Hz，C2H)，7.33(5H，s，C6H5），7.96(1H，t，J5.9Hz，SNH)，8.92(1H ，s，N1H)ppm (B) 実施例１１に従った方法にこより得られた(2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル -2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-ベンジルアミノスルホニル-4-オキソ-アゼチ ジンを、方法(A)と同様にして、過マンガン酸カリウムと反応させ、その結果、 同じ生成物を得る。実施例１３． (2R)1-(1'-カルボキシル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル）-2-［(5'-メチル-イソ オキサゾール-3'-イル）アミノスルホニル］-4-オキソ-アゼチジン (2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-4-オキ ソ-アゼチジン-2-スルフィン(3.23g、10mmol)を塩化チオニル10mLに溶解する。 その溶液を25℃で１時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧下で濃縮し、油状 の残渣とし、それを塩化メチレン50mLに溶解する。3-アミノ-5-メチル-イソオキ サゾール(2.94g 、 30mmol )と混合し、室温で３時間撹拌する。反応混合物を 水50mlと混合し、10%塩酸の添加によりそのpHを1.5に調整する。それから、二層 を分離する。有機層を再び水(50mL)で洗浄し、再び水50mLと混合し、重炭酸ナト リウムの飽和溶液でpHを8.0に調整する。層を分離し、有機層 を再び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾燥する。その結果、Rf値 0.29および0.35(CH2Cl2:Et0Ac=2:1)をもつ(2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル -2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-［(5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル)-ア ミノスルフィニル］-4-オキソ-アゼチジンのエピマー混合物(3.80g、 92.6%)を 得、それをクロマトグラフィーによりシリカゲルカラム上で分離する。［Rf値0. 29をもつ物質： IR(CH2Cl2): 1780vs，1720m，1620s，1465s，1360s，1290m， 1215s，1100s，1080m cm-1; 1H NMR(CDCl3）δ：1.98および2.20(6H，2s，CMe2 )，2.34(3H，s，Me-イソオキサゾール），3.28(1H，dd，J4.7および15.5Hz，αC3 H)，3.54(1H，dd，J2.6および15.5Hz，βC3H)，5.06(1H，dd，J2.6および4.7Hz ，C2H)，5.19(2H，s，CH2フェニル），5.82(1H，s，CH-イソオキサゾール），7. 33(5H，s，C6H5)，8.40(1H，s，NH)ppm;Rf値0.35をもつ物質; IR(CH2Cl2)1780vs ，1725m，1630s，1470s，1360m，1290m，1220s，1100s cm -1; 1H NMR(CDCl3) δ:2.09および2.24(6H，2s，CMe2)，2.36(3H，s，Me-イソオキサゾール），3.04 (1H，dd，J2.9および15.5Hz，βC3H)，3.30(1H，dd，J5.0および15.5Hz，αC3H) ，5.11(1H，dd，J2.9およびJ5.0Hz，C2H)，5.21 (2H，s，CH2Ph)，5.80(1H，s ，CH-イソオキサゾール），7.26(5H，s)ppm］ スルフィンアミド(4.03g、 10mmol)、m-クロロ過安息香酸(4.30g、 25mmol) および酢酸エチル(50mL)から成る溶液を室温で24時間攪拌する。反応終了後チオ 硫酸ナトリウム水溶液(15mmol)を添加し、更に30分間攪拌を続ける。5%重炭酸ソ ーダ水溶液を添加し、反応混合物のpHを8.5に調整し、相分離させる。水性の部 分を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル(30mL×3)を用いて抽出する。合わせ た有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾燥をする 。ナトリウム塩の形で粗製物3.5g、79%を得る。その粗製物を；水に溶解し、10% 塩酸溶液でpH2.0の酸性として、(2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチ ル-プロプ-1'-エニル)-2-［(5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル)アミノ-スル ホニル］-4-オキソ-アゼチジンを得る。［融点 141-143℃（エーテルから結晶 化）;Rf 0.40(CH2Cl2:Et0Ac=2:1); IR(KBr): 3200s，1790vs，1720vs，1620s， 1465s，1395s，1300s，1175s cm-1; 1H NMR(CDCl3）δ: 2.02および2.14(6H， 2s，CMe2)，2.37(3H，s，Me-イソオキサゾール)，3.32(2H，d，J3.5Hz，αC3Hお よびβC3H)，5.10(2H，s，CH2Ph)，5.28(1H，t，J3.5Hz，C2H)，6.10(1H，s，CH - イソオキサゾール)，7.25(5H，s，C6H5)ppm 分析: C19H21N3O6S; 測定: C，54.21; H，5.34; N，9.96，S，8.23%; 計算: C，54.41，H，5.05，N，10.02，S，7.64%］ 得られたスルホンアミド（419mg、lmmol）を、実施例６の記載と同様に、水和 および処理をして、次の化合物227mg(69%)を得る。 Rf 0.91(n-BuOH:HAc:H2O=4:1:1); IR(KBr):3600-3000b，3175s，1795vs，1760s，1680vs，1620vs，1520m，1470v s，1400vs，1310s，1270m，1180vs，1080m，1045m cm-1 1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.89および2.13(6H，2s，CMe2)，2.35(3H，s，Me-イソオ キサゾール)，3.21(1H，dd，J1.8および15.3Hz，β C3H)，3.55(1H，dd，J4.5 および15.3Hz，αC3H)，5.34(1H，dd，J1.8および4.5Hz，C2H)，6.07(1H，s，CH -イソオキサゾール)，11.32(1H，bs，NH)，13.05(1H，b，COOH)PPm実施例１４． (2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル）-2-[(3'， 4'-ジメチル-イソオキサゾール-5'-イル)アミノスルホニル]-4-オキソ-アゼチジ ン (2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-ブロブ-1'-エニル）-4- オ キソ- アゼ チジン-2- スルフィン酸(3.23g、10mmol)を塩化チオニル10mLに溶解 する。その溶液を25℃で１時間攪拌する。過剰の塩化チオニルを減圧下で濃縮し て、油状残渣とする。その濃縮された残渣を塩化メチレン50mLに溶解し、5-アミ ノ-3,4-ジメチル-イソオキサゾール(3.78g、 30mmoI)と混合し、実施例１３に記 載された方法で処理する。その結果、Rf値0.31および0.38(CH2Cl2:EtOAc=2:1)を もつ(2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-ブロブ-1'-エニル)-2-[(3 '，4'- ジメチル-イソオキサゾール-5'-イル)アミノ-スルフィニル］-4-オキソ-アゼチ ジンのエビマ-混合物(3.20g、76.7%)を得る。それをシリカゲルカラムを上でクロ マトグラフィーにより分離する。 ［Rf値0.31をもつ物質: IR(KBr): 1790vs，1730m，1710s，1650s，1370m， 1300m，1225vs，1100m cm-1; 1H NMR(CDCl3)δ： 1.82，1.97，2.16，2.20(12H ，4s，4Me)，3.17(１H，d，J 4.1Hz, αC3H), 3.45(1H，d，J 3.2Hz，βC3H)， 5.04(1H，dd, J 3,2 および4.1Hz，C2H)，5.24(2H，s，CH2Ph)，7.35 (5H，s，C6 H5)，7.87(1H，s，NH)ppm; Rf値0.38の物質: IR(KBr): 1785vs，1730ｓ，1700s，1650s，1370m，1300m，123 0s，1100s cm-1;1 H NMR(CDCl3)δ：1.81，2.10，2.17，2.24（12H，4s，4Me)，3.09(1H，d，J 2. 9 Hz,β C3H)，3.34(1H，d，J 5.0 Hz, α C3H)，5.05(1H，dd，J 2.9および5.0 Hz，C2H)，5.20-5.30(3H，m，CH2フェニルおよびNH)，7.35(5H，s，C6H5)，ppm ］ スルフィンアミド(4.17g 、10mmol)、メタ-クロロ安息香酸(4.3g 、25mmol) および酢酸エチル(50mL)から成る溶液を室温で24時間攪拌し、実施例１３の記載 と同様に処理する。3.2g(70%)の生成物が融点160℃をもつナトリウム塩の形で得 られる。 Rf 0.44(EtOAc); IR(CH2Cl2): 1790vs，1730m，1365s，1220s，1170s，1070m cm-1; 1H NMR(CDCl3)δ: 1.90，2.03，2.21，2.23(12H，4s，4Me)，3.29(2H，d，J 4 .0 Hz，αC3HおよびβC3H)，5.17(1H，t，J 4.0 Hz，C2H)，5.24(2H，s，CH2 フ ェニル)，7.35(5H，s，C6H5)ppm実施例１５． (2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-ブロブ-1'-エニル）-2-［(2'- フェニル−ピラゾール-3'-イル）アミノスルホニル］-4-オキソ-アゼチジン (2R)1'-(1-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-ブロブ-1'-エニル）-4- オ キソ- アゼ チジン-2- スルフィン 酸(10mmol)を塩化チオニル(3.23g、10mL)に 溶解し、実施例１３の記載と同様に処理する。本実施例では、3-アミノ -5- メ チル-イソオキサゾールの代わりに2-フェニル-3- アミノ-ピラゾール(2-Phenyl- 3-amino-pyrazol)(4.77g、30mmol)を添加し、Rf値0.44および0.50(CH2Cl2:EtOAc =2:1)をもつ(2R)1-(1'-ベンジルオキシカルボニル-2'-メチル−プロポ-1'-エニ ル)-2-[(2'-フェニル- ピラゾール -3'-イル)アミノ-スルフィニル ］-4-オキソ -アゼチジン のエビマ-混合物(4.04g、86%) を生成する。その混合物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって分 離する。 ［Rf値0.44をもつ物質: IR(KBr): 1780vs，1720s，1600m，1500s，1455m，136 0m，1290m，1215vs，1080m cm-1; 1H NMR(CDCl3)δ: 1.93および2.16(6H，2s ，CMe2)，2.96(1H，dd，J 4.9および15.3 Hz， αC3H)，3.07(1H，dd，J 2.5お よび15.3 Hz，βC3H)，4.79(1H，dd，J 2.5 および4.9 Hz，C2H)，5.14(2H，s， CH2フェニル），6.22 および7.57(2H，2d，J1.9 Hz，=CH-CH=)，7.26-7.45(1OH ，m，2C6H5)ppm; Rf値0.50をもつ物質: IR(KBr): 1780vs，1720s，1600m，1500 s，1455m，1385m，1360m，1290m，1220s，1100s，1070mcm-1; 1H NMR(CDCl3)δ : 2.01および2.13(6H，2s，CMe2），2.80(1H，dd，J 2.3および15.5 Hz， βC3 H)，2.92(1H，dd，J 5.3および15.5 Hz，α C3H)，4.80(2H，b，C2H)，5.09およ び5.18(2H，ABq，J 12.4 Hz，CH2 フェニル)，6.21および7.58(2H，2d，J 1.6 H z =CH-CH=)，7.20-7.40(1OH，m，2C6H5)ppm ］スルフィンアミド(4.64g、10mmol )、ｍ-クロロ 過安息香酸(4.3g 、 25mmol)および酢酸エチル(50mL)から成る溶 液を室温で24時間攪拌し、実施例１３の記載と同様に処理する。ナトリウム塩の 形で、生成物3.4gまたは67%が得られる。 Rf 0.47(Et0Ac); IR(CH2Cl2): 3340w，1785s，1725m，1700m，1500s，1390s，1360s，1290m，1 215s，1170s，1075m cm-1; 1H NMR(CDCl3)δ: 1.96および2.16(6H，2s，CMe2），2.88(1H，dd，J 5.2およ び15.5Hz，αC3H)，3.00(1H，dd，J 2.3 および15.5 Hz， βC3H)，4.92(1H， dd， J 2.3および5.2，C2H)，5.07および5.18(2H，ABq，J 12.1 Hz，CH2 フェニ ル)，6.20 および7.56(2H，2d，J1.7 Hz，=CH-CH=)，7.20-7.40(10H，m，2C6H5) ppm実施例 １６． (2R，3R)1-(1'-m-メチルベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エ ニル-2-［(5'メチル-イソオキサゾール-3'-イル)アミノスルホニル］-3-［(3'-o- クロロフェニル-5'-メチル-イソオキサゾール-4'-イル）カルボキサミド］-4-オ キソ-アゼチジン 実施例７に記載された方法に従って生成されたスルフィンアミド(2.24g)のエ ビマ-混合物を塩化メチレン10mLに溶解し、トリエチルアミン(0.48mL)と共に室 温で２時間攪拌する。それを初め0.1N塩酸(5mL)で次に水(10mL)で抽出する。そ れから有機抽出分を乾燥(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮する。粗製物2.23g(99 .5g)を得、それからシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーおよびCH2Cl2:E tOAcの混合溶媒での溶離を用いて、 (2R，3R)1-(1'-m-メチルベンジルオキシルカルボニル-2'-メチル-ブロブ-1'-エ ニル）-2-［(5'-メチル−イソオキサゾール-3'-イル）アミノスルフィニル］-3- ［(3'-o-クロロフェニル-5'-メチル-イソオキサゾール-4'-イル)カルボキサミド ］-4-オキソ-アゼチジン を得る。［Rf 0.21 (CH2Cl2:Et0Ac=4:1); 融点94-96 ℃;1 H NMR(CDCL3)δ:1.95および2.22(6H，2s，CMe2)，2.33および2.35(6H，2s，2M e-イソオキサゾール)，2.77(3H，ｓ，Me- フェニル)，4.96(1H，d，J 4.5 Hz， C2H)，5.13(2H，bs，OCH2)，5.61 (1H，dd，J 4.5および8.5 Hz，C3H)，5.72(1H ，s，CH-イソオキサゾール)，6.69(1H，d，J 8.5 Hz，CONH)，7.04-7.55(8H，m ，2C6H4)ppm］次にそれを実施例に記載されているように過酸化水素で酸化して スルホンアミド85.5%を得る。： Rf=0.55(CH2Cl2，:MeOH=10:1); IR(フィルム) 3410w，3160vw，3070vw，1795vs，1735w，1685bs，1620s，1640 m，1580bs，1420w，1300m，1270m，1220m，1170m，1120m，1060m，770m，740mcm-1 ; 1H NMR(CDCL3)δ: 1.84および2.11 (6H，2s，CMe2)，2.26および2.33(6H，2s ，2Me-イソオキサゾール），2.72(3H，s，Me-フェニル），5.01 (2H，bs，OCH2) ，5.36(1H，d，J 5.0 Hz，C2H)，5.71-5.92(2H，m，C3HおよびCH-イソオキサゾ ール），6.41(1H，d，J 10 Hz，CONH)，7.01-7.62(8H，m，2C6H4)ppm実施例 １７． (2R，3R)1-(1'-カルボキシル-2'-メチル-プロプ-1-エニル）-2-［(5'メチル- イソオキサゾール-3'-イル)アミノスルホニル］-3-フタルイミド-4-オキソ-アゼ チジン (A) (2R，3R)1-(1'-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-2-エニ ル）-2-［(5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル)アミノスルフィニル］-3-フタル イミド-4-オキソ-アゼチジンを塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミンと共に こ攪拌して、(2R，3R)1-(1'-p'-ニトロベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プ ロプ-1'-エニル）-2'-［(5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル)アミノスルフィ ニル］-3-フタルイミド-4-オキソ-アゼチジン を得る。［1H NMR(CDCL3) δ;2.1 4(6H，bs，CMe2)，2.31 (3H，ｓ，Me-イソオキサゾール)，5.80 および 5.23( 2H，ABq，J13.5 Hz，OCH2)，5.58(1H，ｄ，J 5.4 Hz，C2H)，5.71 (1H，bs，CH- イソオキサゾール)，6.0(1H，d，J 5.4 Hz，C3H)，7.45および8.16(4H，2d，J9. 0 Hz，C6H4NO2)．7.70-7.94(4H，m，フタルイミド)ppm］それを、実施例１に記 載と同様に過酸化水素で酸化すると、(2R，3R)1-(1'-p-ニトロベンジルオキシカ ルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-［(5'-メチル-イソオキサゾール-3'- イル)アミノスルホニル］-3-フタルイミド-4-オキソ-アゼチジンを生じる。［Rf =0.60(CH2Cl2:MeOH=9:1); IR(KBr): 1790bs，1730vs，1615m，1520m，1465m，1 385s，1350m，1290w cm-1; 1H NMR(CDCL3)δ：2.12および2.26(6H，2s，CMe2) ，2.32(3H，s，Me-イソオキサゾール)，5.21 (2H，bs，OCH2)，5.73(1H，d，J 5 .4 Hz，C2H)，5.83(1H，d，J 5.4 Hz，C3H)，6.05(1H，bs，CH-イソオキサゾー ル)，7.50 および 8.18(4H，2d，J 9.0 Hz，C6H4NO2)．7.60-7.86(4H，m，フ タルイミド）ppm］ スルホンアミド(840g、1.38mmol)を、メタノール25mLに溶解、水和し、実施例 ６の記載の方法に従って処理する。有機抽出物を室温で攪拌することによって、 融点１６０-165℃をもつその酸が分離される。 IR(KBr): 3515m，3200m，1795s，1780s，1735vs，1685m，1625m，1525w，1475 m，1415m，1390vs，1310w，1180 cm-1; 1H NMR(DMSO-d6) δ： 2.17(6H，s，CMe2)，2.27(3H，s，Me- イソオキサゾー ル)，3.31 (2H，bs，SNH，COOH，HOH)，5.68(1H，d，J 4.9，Hz，C2H)，5.82(1H ，d，J 4.9 Hz，C3H)，5.89(1H，s，CH-イソオキサゾール)，7.92(4H，s，フタ ルイミド)ppm (B) 実施例４に従って得られるスルホンアミド(0.63g)を塩化メチレン10mLに溶解 し、トリエチルアミン(0.1g)と共に10℃で５時間かけて攪拌する。シリカゲルカ ラム上のクロマトグラフィーによって濃縮された残渣から生成するスルホンアミ ド0.57gは、パラグラフ(A)に記載の化合物と同じであり、加水分解されてその酸 を生ずる。実施例 １８． (2R，3R)1-(1'-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エ ニル）-2-［(5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル)アミノスルホニル］-3-アミ ノ-4-オキソ-アゼチジン 実施例１７に従って得られたスルホンアミドを、Croat．Chem．Acta 49(1977) 779に記載されているように、硫化ナトリウム、次にジシクロヘキシルカルボジ イミド(Dicyclohexylcarbodiimide)および最後にメチルヒドラジンと反応させる 。ニンヒドリン-ポジティブ反応(Ninhydrin-positive reaction)を示す泡状の生 成物が得られる： Rf 0.48(CH2Cl2:MeOH=9:1) IR(KBr): 1785s，1735m，1710m，1620m，1525s，1465w，1400w，1150s，1300w ，1275w，1220m，1165m cm-1; 1H NMR(CDCL3)δ：2.13および2.25(6H，2s，CMe2)，2.39(3H，s，Me-イソオキ サゾール)，4.66(1H，d，J 5.2 Hz，C2H)，5.21 (1H，d，J 5.2 Hz，C3H)，5.22 および5.29(2H，ABq，J12.8 Hz，OCH2)，6.12(1H，s，CH-イソオキサゾー
ル)， 7.49 および 8.22(4H，2d，J 8.5 Hz，C6H4NO2)ppm］実施例１９． (2R，3R)1-(1'-カルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-メチルアミノスル ホニル-3-0-メチル-アミノカルボニル-フェニルカルボキサミド-4-オキソ-アゼ チジン (5R，6R)6-フタルイミドペニシラネート-スルホキシド-p-ニトロベンジルエステ ル(1.5g 、 3mmol)を、実施例１の記載と同様に、N-クロロスクシンイミド(0.4g 、3mmol)と反応させ、次に反応溶液を５℃まで冷却し、トルオール4mL中のメチ ルアミン1mLと混合する。反応混合物を５℃で３時 間攪拌し真空中で濃縮する。その残渣を塩化メチレン15mL中に懸濁する。不溶部 分を取り出し、生成物を真空中で濃縮する。(2R，3R)1-(1'-ニトロベンジルオキ シ-カルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-メチルアミノスルフィニル-3-o -メチルアミノ-カルボニルフェニルカルボキサミド-4-オキソアゼチジン1.53gの エピマ-混合物が得られる。［IR(フィルム): 3250bm，3065w，2950w，1780s，17 30sh，1715vs，1650m，1605w，1525s，1350s，1295m，1220m，1185s，1060m，88 5w，820w，740m cm-1］ それを実施例１に記載と同様に過酸化水素で酸化する 。 (2R，3R)1-(1'-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニ ル)-2-メチルアミノスルホニル-3-o-メチルアミノカルボニル-フェニルカルボキ サミド-4-オキソ-アゼチジン1.23gが得られる。［Rf=0.81 (CH2Cl2:MeOH=9:1); 1H NMR(CDCL3)δ：2.15および2.31 (6H，2s，CMe2)，2.86(3H，d，J 4，5，Hz ，CONMe)，2.98(3H，d，J 4.9 Hz，SO2NMe)，5.16(1H，d，J 4.9Hz，C2H)，5.31 および5.38(2H，ABq，J13.2 Hz，OCH2)，5.94(1H，dd，J4.9および10.4 Hz，C3 H)，6.38(1H，m，SO2NH)，6.97(1H，d，H10.4 Hz，CONH)，7.18(1H，q，J 4.9 Hz，CONH)，7.44-7.52(4H，m，OCC6H4CO)，7.54 および8.25(4H，2d，J 8.7 Hz，C6H4NO2)ppm］それを実施例１７の記載と同様 に加水分解によって、融点142℃（分解）をもつその酸(0.68g)を得る。 IR(KBr):3410m，3370m，3170m，2960m，1785vs，1720s，1680s，1615s，1600w ，1560w，1515m，1440w，1415w，1375w，1330s，1315s，1285s，1210s，1185w， 1155w，1080m，735m，700m cm-1; 1H NMR(DMSO-d6)δ： 2.01および2.19(6H，2s，CMe2)，2.64(3H，d，J 4.5 Hz ，CONMe)，2.75(3H，d，J,4.7 Hz，SO2NMe)，5.24(1H，d，J 5.0，Hz，C2H)，5. 65(1H，dd，J 5.0および8.7 Hz，C3H)，7.17(1H，q，J 4.7 Hz，SO2NH)，7.84-7 .56(4H，m，C6H4)，8.38(1H，q，J 4.5 Hz，CONH)，9.07(1H，d，J，8.7 Hz，CO NH)ppm実施例２０． (2R，3R)1-(1'-カルボキシル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-ベンジルアミ ノ-スルホニル-3-フェニル-アセトアミド-4-オキソ-アゼチジン (5R，6R)6-フェニルアセトアミドペニシラネート-スルホキシド-p-ニトロベン ジルエステル(3.0g、 6.2mmol)を、実 施例１の記載と同様に、N-クロロスクシンイミド(1.0g、 7.5mmol)と反応させ、 次にベンジルアミン(1.3mL，12.4mmol)と混合し、その反応混合物を５℃で２時 間攪拌する。そのトルオール溶液のデカンテーションを行い、水洗、乾燥し、真 空中で濃縮する。酢酸エチルの添加によって(2R，3R)1-(1'-p-ニトロベンジルオ キシカルボニル-2'-メチル-プロプ-2'-エニル)-2-ベンジルアミノ-スルフィニル -3-フェニル-アセトアミド-4-オキソ-アゼチジン1.82g ［1H NMR(CDCL3)δ: 1.9 1 (3H，s，Me)，3.48(2H，s，CH2CO)，3.95-4.32(3H，m，SNHCH2)，4.80-5.14(4 H，m，NCHCO=CH2，C2H)，5.26(2H，bs，OCH2)，5.87(1H，dd，J 5.0および9.8 H z，C3H)，6.52(1H，d，J 9.8 Hz，CONH)，7.12-7.37(1OH，m 2C6H5)，7.47およ び8.22(4H，2d，J 8.8 Hz，C6H4NO2)ppm］が得られる。それを取り出し、塩化メ チレン中のトリエチルアミンで異性化して(2R，3R)1-(1'-p-ニトロベンジルオキ シカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-ベンジル-アミノ-スルフィニル- 3-フェニルアセトアミド-4-オキソ-アゼチジン(1.66g) とし、実施例１の記載と 同様に過酸化水素で酸化する。この方法によって(2R，3R)1-(1'-p-ニトロベンジ ルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-ベンジルアミノ-スルホニ ル-3-フェニルアセトアミド-4-オキソ-アゼチジン(1.57g)が生ずる。Rf=0.60(CH2 Cl2:EtOAc=4:1); ［1H NMR(CDCL3)δ: 2.06，2.24(6H，2s，CMe2)，3.59-3.98( 5H，m，CH2CO，SNHCH2)，4.67(1H，d，J 5.0 Hz，C2H)，5.21 (2H，bs，OCH2)， 5.73(1H，dd，J 5.0および10.3 Hz，C3H)，6.68(1H，d，J10.3 Hz，CONH)，7.00 -7.36(10H，m，2C6H5)，7.42および8.19(4H，2d，J 8.8 Hz，C6H4NO2)PPm］それ を、次に、実施例６の記載と同様に、中和する。生成物0.91gが単離される。 Rf=0.38(CH2Cl2:MeOH=4:1); IR（フィルム）：3500-2300bm，1785s，1740-1600bs，1525m，1340s，1270m， 1210m，1160s，1070m，740m，705s cm-1; 1H NMR(CDCL3)δ：2.07 および2.25(6H，２ｓ，CMe2)，3.56 および3.64(2H ，ABq，J14.8 Hz，CH2CO)，3.98-4.02(3H，m，SNHCH2)，4.94(1H，d，J 5.2 Hz ，C2H)，5.84(1H，dd，J 5.2および10.3 Hz，C3H)，6.77(1H，d，J10.3 Hz，CON H)，7.11-7.37(10H，m，2C6H5)ppm実施例２１． (2R，3R)1-(1'-カルボキシル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-メチルアミノ- スルホニル-3-フェニルアセトアミド-4- オキソ-アゼチジン (5R，6R)6-フェニルアセトアミドベニシラネート-スルホキシド-p-ニトロベンジ ルエステル(3.0g、6.2mmol)を、実施例１の記載と同様に、N-クロロスクシンイ ミド(1.0g、 7.5mmol)と反応させ、メチルアミン(1mL)と混合し、反応混合物を ５℃で２時間攪拌する。沈殿を取り出し、その生成物を水洗、乾燥し真空中で濃 縮する。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより(2R，3R)1-(1'-p-ニト ロベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-メチル-アミノ- スルフィニル-3-フェニル-アセトアミド-4-オキソ-アゼチジン(1.63g)［1H NMR( CDCL3)δ:2.12 および 2.26 (6H，2s，CMe3)，2.47(3H，d，J 5.4 Hz，NMe)，3. 63(2H，ABq，J 14.9 Hz，CH2CO)，4.68(1H，ｄ，J 5.0Hz，(C2H)，5.28(2H，s， OCH2)，5.80(1H，dd，J 5.0および9.9 Hz，C3H)，7.19(1H，d，J 9.9 Hz，CONH) ，7.26-7.38(5H，m，C6H5）．7.50および8.24(4H，2d，J 8.7 Hz，C6H4NO2)ppm ］を得る。それを実施例１の記載と同様に過酸化水素で酸化する。(2R，3R)1-(1 '-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-メチル アミノ-スルホニル-3-フェニル-アセトアミド-4-オキソ-アゼチジン(0.98g) ［IR(KBr): 3460-3140bw，1785s，1730m，1700-1675bm，1610w，1525s，1350s， 1220m，1155m，1070m，850w cm-1;1 H NMR(CDCL3)δ:2.09 および2.26(6H，2s，CMe2)，2.46(3H，d，J 5.0Hz，NMe )，3.17(1H，q，J 5 Hz，SNH)，3.55 および3.69(2H，ABq，J14.5Hz，CH2CO)， 4.97(1H，d，J 5.0 Hz，C2H)，5.27 および5.33(2H，ABq，J13.2 Hz，OCH2)，5 .80(1H，dd，J 5.2および10.3 Hz，C3H)，6.58(1H，d，J10.3 Hz，CONH)，7.32- 7.51 (5H，m，C6H5)，7.50 および8.23(4H，2d，J 8.7Hz，C6H4NO2)ppm］が得 られる。 得られたスルホンアミドを、実施例６の記載と同様に、水和させそして加水分解 によって得られたその酸(0.43g)を単離する。 ［IR(KBr): 3660-2440bm，1785s，1740-1620bm，1335m，1160m，1075w，740w ，705w cm-1; 1H NMR(CDCL3)δ：2.07 および2.25(6H，2s，CMe2)，2.25(3H，d，J4.5 Hz， NMe)，3.63(2H，ABq，J15.1Hz，CH2CO)，4.16(1H，m，SNH)，5.24(1H，d，J 5.2 Hz，C2H),5.88(1H，dd，J 5.2および10.3 Hz，C3H) ，6.84(1H，d，J10.3 Hz，CONH)，7.26-7.40(5H，m，C6H5)ppm実施例２２． (2R，3R)1-(1'-カルボキシル-2'-メチル-プロプ-1'-エニル)-2-［(5'-メチル- イソキサゾール-3-イル)アミノスルホニル］-3-フェノキシアセトアミド-4-オキ ソ-アゼチジン (5R，6R)6-フェノキシアセトアミドペニシラネート-スルホキシド-p-ニトロベン ジルエステル(5.0g、10mmol)を、実施例１の記載と同様に、Ｎ-クロロスクシン イミド(1.7g、13mmol)と反応させ、3-アミノ-5-メチル-イソキサゾール-(4.1g、 40mmol)と混合し、反応混合物を０℃で２時間攪拌する。 そのトルオール溶液のデカンテーションを行い、水洗、乾燥し真空中で濃縮する 。その結果、(2R，3R)1-(1'-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2'-メチル-プ ロプ-2'-エニル)-2-［(5'-メチル-イソオキサゾール-3'-イル)-アミノスルフィ ニル］-3-フェノキシアセトアミド-4-オキソ-アゼチジンから成るエピマ-混合物 (5.0g 、83.6%)が得られる。［融点196-198℃をもつ主要なエピマ-; IR(KBr): 3 310w，1775s,1755m，1665m，1625m，1520s，1350s，1240m，1170m，1100ｓ，915 w，855w，755w cm-1; 1H NMR(CDCL3) δ:2.02(3H，s，Me)，2.25(3H，s，Me-イ ソオキサゾール）， 4.45 および 4.54(2H，ABq，J 15.1，OCH2CO)，5.07(1H，b s，NCHCO),5.07 および5.19(2H，2bs，＝CH2)，5.39(1H，d，J5.1Hz，C2H)，5. 35(2H，bs，0CH2)，5.76(1H，bs，CH-イソオキサゾール），5.85(1H，dd，5.0お よび9.0Hz，C3H），6.91-7.36(5H，m，C6H5)．7.49(1H，d，CONH)，7.49および8 .21(4H，2d，J8.8Hz，C6H4NO2)ppm］得られたエピマ−混合物を、実施例１の記 載と同様に過酸化水素で酸化し、塩化メチレン中のトリエチルアミンで異性化し て、(2R，3R)1-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2’-メチル-ブロブ-1’- エニル)-2-(5’-メチル-イソオキサゾール-3’-イル）-アミノ-スルホニル-3− フェニルアセトアミド-4-オキソ-アゼチジン(3.5g、 68.2％)が得られる。Rf=0. 67(CH2，Cl2，:Me0H=9:1); IR(KBr): 3410-2700m，1795s,1735m,1700s,1620m，1 525s，1500m，1465m，1400m，1355s，1300m，1220s，1165m，1065-1110cm -1： 1H NMR(CDCL3)δ:2.11 および2.20(6H，2s，CMｅ2)，2.24(3H，s，Me-イソオ キサゾール）， 4.35 および 4.50(2H，ABq，J，15.1Hz，OCH2CO)，5.26(2H，S ，OCH2），5.59(1Ｈ，d，J 5.2 Hz，C2H)，6.00(1H，s，CH-イソオキサゾール） ，6.03(1H，dd，J5.2および10.5 Hz，C3H)，6.90-7.35(5H，s，OC6H5)，7.52お よび 8.22(4H，2d，J 8.8 Hz，C6H4NO2)ppm ］得られたスルホンアミド (0.56 g 、 0.91mmol)は、次に実施例６の記載と同様に加水分解される。その生成物0.23 g(52.5％)が単離される： Rf=0.35(CH2Cl2:MeOH=1.5:1.0); IR(KBr): 3600-2400bm，1795s，1700bs，1620m，1500-15500s，1235s，1170s ，1065-1090m，940m cm -1: IH NMR(CDCL3)δ:2.05 および2.19(6H，2s，CMe2)，2.27(3H，s，Me-イソオキ サゾール）， 4.50 および 4.59(2H，ABq，J，15.0 Hz，OCH2CO)，5.78(IH，d ，J 4.8 Hz，C2H)，6.09(1H，dd，J 4.8および10.5 Hz，C3H)，6.23(1H，s，CH- イソオキサゾール），6.91-7.40(5H，m，OC6H5).7.78(1H，d，J10.5 Hz，ＣＯＮ
Ｈ）ｐ ｐｍ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２０５ 7602−4Ｃ (72)発明者 コヴァチェヴィッチ，ミーチェ クロアチア共和国，41000 ザグレブ，ス ラヴェンスコグ ６ (72)発明者 ヘラーク，ユーレ・イ. クロアチア共和国，41000 ザグレブ，ス ロヴェンスカ ２／ヴ (72)発明者 マンディッチ，ゾーラ クロアチア共和国，41000 ザグレブ，ヴ ラムチェーヴァ 11 (72)発明者 ルキーチ，イレーナ クロアチア共和国，41000 ザグレブ，ヴ ェスラチュカ ６ (72)発明者 トミーチ，ミリャーナ クロアチア共和国，41000 ザグレブ，マ リャノヴィチェヴ・プリラーズ ６ (72)発明者 ブルキーチ，ジンカ クロアチア共和国，41000 ザグレブ，ガ イニーチェ 14

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ ［式中、基は次のものを表す。 R1：水素、ハロゲン； R2：水素、ハロゲン、NH2、フェニル-CH2 CONH、フェニルOCH2 CONH、フタル イミド、o-MeNHCOC6H4CONH、イソオキサゾリルカルボニルアミノ； R3：水素、Me2C=C-C00Me、H2C=C(Me)-CH-COOMe、Me2C=C-COOCH2フェニル、H2C =C(Me)-CH-C00CH2C6H4NO2-p、Me2C=C-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C=C-COOCH2C6H4Me-m 、H2C=C(Me)-CH-COOCH2Ｃ6Ｈ4Me-m、Me2C=C-COOH； R4：水素またはナトリウム、および R5：水素、アルキル、ベンジル、または複素環式化合物、例えばイソオキサゾ ール、ピラゾール。］ で表される4-オキソ-アゼチジン-2-スルホン酸アミド類とその塩。 ２．R1が水素を表し、R2が水素を表し、R3がMe2C=C-COOCH2フェニルを表し、R4 が水素を表し、そしてR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請求の範囲第１ 項の化合物。 ３．R1が水素を表し、R2が水素を表し、R3がMe2 C=C-COOCH2フェニルを表し、R4 がナトリウムを表し、そしてR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請求の範 囲第１項の化合物。 ４．R1が水素を表し、R2が水素を表し、R3が水素を表し、R4が水素を表し、そし てR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請求の範囲第１項の化合物。 ５．R1が臭素を表し、R2が水素を表し、R3がMe2 C=C-COOCH2フェニルを表し、R4 が水素を表し、そしてR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請求の範囲第１ 項の化合物。 ６．R1が水素を表し、R2が臭素を表し、R3がMe2 C=C-COOCH2フェニルを表し、R4 が水 素を表し、そしてR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請求の範囲第１項の 化合物。 ７．R1が臭素を表し、R2が臭素を表し、R3がMe2C=C-COOCH2フェニルを表し、R4 が水素を表し、そしてR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請求の範囲第１ 項の化合物。 ８．R1が臭素を表し、R2が臭素を表し、R3がMe2C=C-COOCH2 フェニルを表し、R4 がナトリウムを表し、そしてR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請求の範 囲第１項の化合物。 ９．R1が水素を表し、R2が水素を表し、R3がMe2 C=C-COOCH2フェニルを表し、R4 が水素を表し、そしてR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イルを表すことを特徴 とする請求の範囲第１項の化合物。 10．R1が水素を表し、R2が水素を表し、R3がMe2 C=C-COOCH2フェニルを表し、R4 がナトリウムを表し、そしてR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イルを表すこ とを特徴とする請求の範囲第１項の化合物。 11．R1が臭素を表し、R2が臭素を表し、R3がMe2C=C-COOCH2 フェニルを表し、R4 が水素を表し、そしてR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イル を表すことを特 徴とする請求の範囲第１項の化合物。 12．R1が水素を表し、R2が水素を表し、R3がMe2C=C-COOCH2 フェニルを表し、R4 が水素を表し、そしてR5が3,4-ジメチル-イソオキサゾール-5-イルを表すことを 特徴とする請求の範囲第１項の化合物。 13．R1が水素を表し、R2が水素を表し、R3がMe2C=C-COOCH2フェニルを表し、R4 がナトリウムを表し、そしてR5が3,4-ジメチル-イソオキサゾール-5-イルを表す ことを特徴とする請求の範囲第１項の化合物。 14．R1が水素を表し、R2が水素を表し、R3がMe2C=C-COOCH2フェニルを表し、R4 が水素を表し、そしてR5が2-フェニル-ビラゾール-3-イルを表すことを特徴とす る請求の範囲第１項の化合物。 15．R1が水素を表し、R2が水素を表し、R3がMe2C=C-COOCH2フェニルを表し、R4 がナトリウムを表し、そしてR5が2-フェニル-ピラゾール-3-イルを表すことを特 徴とする請求の範囲第１項の化合物。 16．R1が水素を表し、R2がフェニル-OCH2CONHを表し、R3がMe2C=C-COOMeを表し 、R4が水素を表し、そしてR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請求の範囲 第１項の化合物。 17．R1が水素を表し、R2がフェニル-OCH2CONHを表し、R3がH2C=C(Me)CH-COOMeを 表し、R4が水素を表し、そしてR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イルを表すこ とを特徴とする請求の範囲第１項の化合物。 18．R1が水素を表し、R2がフェニル-OCH2CONHを表し、R3がMe2C=C-COOMeを表し 、R4が水素を表し、そしてR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イルを表すことを 特徴とする請求の範囲第１項の化合物。 19．R1が水素を表し、R2がフタルイミドを表し、R3がH2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4N O2-pを表し、R4が水素を表し、そしてR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イルを 表すことを特徴とする請求の範囲第１項の化合物。 20．R1が水素を表し、R2がフタルミドを表し、R3がMe2C=C-COOCH2C6H4NO2-pを表 し、R4が水素を表し、そしてR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イルを表すこと を特徴とする請求の範囲第１項の化合物。 21．R1が水素を表し、R2がフェニル-CH2CONHを表し、R3が水素を表し、R4が水素 を表し、そしてR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請求の範囲第１項の化 合物。 22．R1が水素を表し、R2がフェニル-CH2CONHを表し、R3がMe2C=C-COOCH2C6H4NO2 -p を表し、R4が水素を表し、そしてR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イルを表 すことを特徴とする請求の範囲第１項の化合物。 23．R1が水素を表し、R2がフェニル-CH2CONHを表し、R3がMe2C=C-COOHを表し、R4 が水素を表し、そしてR5がメチル-イソオキサゾール-3-イルを表すことを特徴 とする請求の範囲第１項の化合物。 24．R1が水素を表し、R2が水素を表し、R3がMe2C=C-COOHを表し、R4が水素を表 し、そしてR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請求の範囲第１項の化合物 。 25．R1が水素を表し、R2が3-o-クロロフェニル-5-メチル-イソオキサゾール-4- イルを表し、R3がH2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4Me-mを表し、R4が水素を表し、そし てR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イルを表すことを特徴とする請求の範囲第 １項の化合物。 26．R1が水素を表し、R2が3-o-クロロフェニル-5-メチル-イソオキサゾール-4-イル を表し、R3が Me2C=C-COOCH2C6H4Me-mを表し、R4が水素を表し、そしてR5が5-メチル-イソオキ サゾール-3-イルを表すことを特徴とする請求の範囲第１項の化合物。 27．R1が水素を表し、R2がフタルミドを表し、R3がMe2C=C-COOHを表し、R4が水 素を表し、そしてR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イルを表すことを特徴とす る請求の範囲第１項の化合物。 28．R1が水素を表し、R2がアミノを表し、R3がMe2C=C-COOCH2C6H4NO2-pを表し、 R4が水素を表し、そしてR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イルを表すことを特 徴とする請求の範囲第１項の化合物。 29．R1が水素を表し、R2がO-MeNHCOC6H4CONHを表し、R3かMe2C=C-COOCH2C6H4NO2 -p を表し、R4が水素を表し、そしてR5がメチルを表すことを特徴とする請求の 範囲第１項の化合物。 30．R1が水素を表し、R2がO-MeNHCOC6H4CONHを表し、R3がH2C=C(Me)-CH-COOCH2C6 H4NO2-p を表し、R4が水素を表し、そしてR5がメチルを表すことを特徴とする 請求の範囲第１項の化合物。 31．R1が水素を表し、R2がO-MeNHCOC6H4CONHを表し、R3がMe2C=C-COOHを表し、R4 が水素を表し、そしてR5がメチルを表すことを特徴とする請求の範囲第１項の 化合物。 32．R1が水素を表し、R2がフェニル-CH2CONHを表し、R3がMe2C=C-COOHを表し、R4 が水素を表し、そしてR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請求の範囲第 １項の化合物。 33．R1が水素を表し、R2がフェニル-CH2CONHを表し、R3がMe2C=C-COOCH2C6H4NO2 -p を表し、R4が水素を表し、そしてR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請 求の範囲第１項の化合物。 34．R1が水素を表し、R2がフェニル-CH2CONHを表し、R3がMe2C=C-COOCH2C6H4NO2 -p を表し、R4が水素を表し、そしてR5がメチルを表すことを特徴とする請求の範 囲第１項の化合物。 35．R1が水素を表し、R2がフェニル-CH2CONHを表し、R3がMe2C=C-COOHを表し、R4 が水素を表し、そしてR5がメチルを表すことを特徴とする請求の範囲第１項の化合 物。 36．R1が水素を表し、R2が水素を表し、R3がMe2C=C-COOHを表し、R4が水素を表 し、そしてR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イルを表すことを特徴とする請求 の範囲第１項の化合物。 37．R1が臭素を表し、R2が臭素を表し、R3がMe2C=C-COOHを表し、R4が水素を表 し、そしてR5がフェニル-CH2を表すことを特徴とする請求の範囲第１項の化合物 。 38．R1が水素を表し、R2がフェニル-OCH2CONHを表し、R3がMe2C=C-COOHを表し、 R4が水素を表し、そしてR5が5-メチル-イソオキサゾール-3-イルを表すことを特 徴とする請求の範囲第１項の化合物。 39．基が請求の範囲第１項で指定された意味をもつ一般式Ｉの4-オキソ-アゼチ ジン-2-スルホン酸アミド類とその塩の製造方法において、 ［式中、基は次のものを表す。 R1：水素またはハロゲン： R2：水素、ハロゲン、フェニル-CH2CONH、フェニルOCH2CONH、フタルイミド、 o-MeNHCOC6H4CONH、イソオキサゾリルカルボニルアミノ： R3：Me2C=C-COOMe、H2C=C(Me)-CH-COOMe、Me2C=C-COOCH2フェニル、H2C=C(Me) -CH-COOCH2C6H4NO2-P、Me2C=C-COOCH2C6H4NO2-P、Me2C=C-COOCH2C6H4Me-m、H2C= (Me)-CHCOOCH2C6H4Me-m： R4：水素および R5：水素、アルキル、ベンジル、または複素環式化合物、例えばイソオキサゾ ール、ピラゾール］で表される4-オキソ-アゼチジン-2-スルフィン酸アミド類が 例えば過酸化水素、過アセト酢酸、m-クロロ安息香酸および過マンガン酸カリウ ムのような有機化学において知られている酸化方法で通常用いられている薬剤で 、酸性または中性の、水性または水−有機系媒体中で０〜100℃の温度で酸化さ れ、それに引き続いて保護基の分離、反応混合物の処理および生成物の分離が慣 用方法により行われることを特徴とす る製造方法。 40．β-ラクタム類似体、特に二環系の合成のための中間化合物としての請求の 範囲第１項の化合物の用途。 41．抗菌処理用製剤の製造における活性成分としての請求の範囲第１項の化合物 の用途。
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